Litio

GENERALIDADES

Es un metal alcalino monovalente (Li+) que se comercializa en forma de sales (carbonato de litio, citrato de
litio). Es un estabilizador del ánimo utilizado como tratamiento de elección en la profilaxis del trastorno
bipolar. Reduce de forma significativa la frecuencia de las crisis, así como su gravedad. El efecto profiláctico
suele ser mejor frente a la recurrencia de las crisis maniacas que de las depresivas.

Al ser un catión monovalente, puede simular la función del Na+ en los tejidos excitables y es capaz de
utilizar los canales de Na+ sensibles al voltaje, responsables de la generación del potencial de acción. La
Na+/K+-ATPasa no lo expulsa del citoplasma (no es sustrato eficaz), por lo que tiende a acumularse en el
interior de las células excitables, en las que causa una perdida parcial del K+ intracelular y la
despolarización de la célula.

La manía es un periodo de estado de ánimo elevado, expansivo o irritable con coexistencia de síntomas de
mayor energía y actividad dirigida a un objetivo y disminuida la necesidad de dormir. La manía representa
un polo del trastorno bipolar, pero también puede ser inducida por medicamentos o abuso de sustancias,
principalmente cocaína y anfetaminas.

A diferencia de la esquizofrenia, para la cual la comprensión biológica de la neurotransmisión de

monoaminas ha permitido la síntesis de numerosos compuestos efectivos, no ha sido diseñada una
medicación para tratar todo el espectro del trastorno bipolar basado en hipótesis biológicas de la
enfermedad. Ningún medicamento ha superado la eficacia del litio para la profilaxis de futuras fases
maníacas y depresivas del trastorno bipolar, y ningún otro medicamento ha demostrado la reducción del
suicidio entre los pacientes bipolares.

El litio presenta un intervalo terapéutico muy estrecho (0,6 - 1 mEq/L), por lo que es fundamental la
monitorización de sus niveles plasmáticos durante el tratamiento.

MECANISMO DE ACCIÓN

Si bien no se sabe con exactitud, se propusieron varias teorías que pueden explicar su acción. Todas ellas se
centran en el impacto del litio sobre las monoaminas implicadas en la fisiopatología de los trastornos del
estado de ánimo y en mecanismos moleculares intracelulares involucrados en la transducción de señales, la
regulación de genes y la supervivencia celular. No se sabe bien por qué estas acciones son útiles en el
tratamiento porque tampoco se sabe mucho de la patología en sí.

- Inhibición de la inositol monofosfatasa (IMP), que bloquea la vía del fosfatidilinositol (PI), lo que se traduce
en la depleción de PI. El resultado es la inhibición de la formación de trifosfato de inositol (IP3) y el bloqueo
de muchos de los efectos mediados por estos receptores.
- Inhibición de las isoformas de la glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3), las cuales fosforilan diversas enzimas
clave implicadas en las vías que determinan la apoptosis y la formación de amiloide. El litio también
puede afectar a las isoformas de la GSK3 de modo indirecto, interfiriendo en su regulación por parte de la
Akt, una serina/treonina cinasa estrechamente relacionada y regulada por medio de la señalización del PI
y de las arrestinas.
- Aumenta la liberación de 5HT
- Inhibe a la adenilato ciclasa con la consecuente disminución del AMPc. Este efecto es más importante por
los efectos adversos (riñón y tiroides) que genera más que por su contribución al tratamiento de la
patología.

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Martina Laplena - Farmacología II, Cátedra II, Bignone, Lerman, Rojas
 FARMACOCINÉTICA

Absorción: se administra por vía oral y se absorbe casi por completo en el tracto gastrointestinal
(biodisponibilidad cercana al 100%).

Distribución: no se une a proteínas plasmáticas y se acumula lentamente en los tejidos (en un período de
aprox 2 semanas). Pasa BHE.

Metabolismo: ¡¡no se metaboliza!! Es un catión.

Excreción: 95% renal. Aunque la mitad de la dosis oral se elimina en unas 12 h, el resto, que presumiblemente
corresponde al litio captado por las células, se excreta en un periodo de 1-2 semanas (lo que tarda en
acumularse). Sufre reabsorción tubular (compite con el Na+). Otras vías menos relevantes son las heces y el
sudor.

INTERACCIONES

Interacciones farmacocinéticas:

- IECA: hay un aumento de las concentraciones plasmáticas de litio en pacientes que toman IECA. La
pérdida de sodio que inducen los IECAS puede disminuir el aclaramiento plasmático de litio y aumentar
sus niveles plasmáticos. La pérdida de sodio reduce la velocidad de excreción y aumenta la reabsorción
de litio en el túbulo proximal.
- AINES: disminuyen el filtrado glomerular, por lo que disminuyen la excreción de litio aumentando su
toxicidad. El AINE que más genera esto es la indometacina.
- Diuréticos tiazídicos y de asa: reducen la excreción de litio por incremento de la reabsorción a nivel del
túbulo proximal. Esto es así porque al aumentar la excreción de Na+ aumenta la reabsorción de litio.
- Ojo dietas pobres en sodio!!!

Interacciones farmacodinámicas:

- Amiodarona: hipotiroidismo por efecto aditivo (los 2 generan este efecto adverso).
- Antipsicóticos: Aumenta el riesgo de neurotoxicidad (efectos extrapiramidales principalmente).

EFECTOS ADVERSOS

Cardiotoxicidad + Neurotoxicidad + LITHIUM

L: Leucocitosis I: Diabetes insípida T: Teratogénesis y temblor H: Hipotiroidismo I: impotencia sexual

U: Urticaria M: Mental

Cardiológicos:

- ECG: Aplanamiento benigno y reversible de la onda T. A veces pueden negativizarse.

- Intoxicación: bradicardia sinusal, bloqueo A-V y posible compromiso cardiovascular.

Neurológicos y psiquiátricos:

- Temblor postural fino: es el más frecuente y aparece en dosis terapéuticas. En general se produce en las
manos y es indistinguible del temblor esencial.

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 - Con altos niveles: incoordinación, ataxia o disartria, que se pueden evitar mediante la dosificación de Li+
al acostarse.
- Convulsiones: se han observado a concentraciones terapéuticas.
- Extrapiramidalismo: junto con antipsicóticos. Aumenta la sensibilidad al bloqueo dopaminérgico.
- Psiquiátricos: fatiga mental o embotamiento cognitivo.

Renales:

- Diabetes insípida nefrogénica: el litio tiene una afinidad mayor que el Na+ por los ENaC presentes en las
superficies apicales de las células tubulares distales. Una vez en la célula, el litio es un sustrato deficiente
para la Na+/K+ -ATPasa presentes en la membrana basal, lo que lleva a su acumulación en estas células.
Las altas concentraciones intracelulares de litio inhiben la GSK-3β, lo que conduce a la insensibilidad a la
vasopresina, a la baja regulación de los canales de aquaporina-2 y al diabetes insípida nefrogénica.
Además, el receptor de vasopresina esta acoplado a proteína Gs que se ve comprometida por el bloqueo
de la adenilato ciclasa. Paciente con poliuria, polidipsia y polifagia.

Gastrointestinales: náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea.

Endócrinos:

- Hipotiroidismo: generalmente subclínico, pero puede ser manifiesto. Se trata fácilmente a través de
reemplazo exógeno y no es una razón para interrumpir la terapia. Esto se da porque al disminuir la
actividad de la adenilato ciclasa, disminuye el AMPc y por ende la señalización por proteínas Gs (el
receptor de TSH esta acoplado a Gs).
- Hiperparatiroidismo: por hipercalcemia.

Dermatológicos:

- Dermatitis, foliculitis y vasculitis

- El empeoramiento del acné vulgar, la psoriasis y otras afecciones dermatológicas
- Alopecia

Embarazo: Teratogénesis. Un balance del riesgo contra el beneficio del uso de litio en el embarazo es
importante para evaluar el riesgo de una profilaxis inadecuada para la paciente con trastorno bipolar y el
riesgo posterior que la manía represente para la paciente y feto. Si hay una necesidad imperiosa de
tratamiento con litio, se recomienda la detección ultrasonográfica para anomalías cardiovasculares.

Otros:

- Leucocitosis: aumentos inducidos por Li+ en los niveles urinarios de G-CSF y producción aumentada de G-
CSF por las células mononucleares de sangre periférica.
- Sabor metálico.

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