TEMA 8.

ESTABILIZADORES DEL HUMOR

1. DEFINICIÓN DE UN ESTABILIZADOR DEL HUMOR: UNA ETIQUETA INESTABLE
 Originalmente, era un fármaco que trataba la manía y prevenía su recurrencia, “estabilizando” así el polo maniaco del
trastorno bipolar.
 Más recientemente, ha sido definido de una manera más amplia, desde “algo que actúa como el litio” hasta “un
anticonvulsivo empleado en el tratamiento del trastorno bipolar” o “un antipsicótico atípico usado en el tratamiento del
trastorno bipolar”, con la consideración de los antidepresivos como “desestabilizadores del humor”.
 Más que usar el término estabilizadores del humor, algunos autores argumentarían que lo que existen son fármacos que
tratan alguna o las cuatro fases diferentes del trastorno bipolar.
A. Así, un fármaco puede estar principalmente “orientado al polo maniaco” y “tratar desde arriba” para reducir los
síntomas de la manía y/o “estabilizar desde arriba” para prevenir recaídas y recurrencias de manía.

B. Por otro lado, hay fármacos que están predominantemente “orientados al polo depresivo” para “tratar desde
abajo” los síntomas de la depresión bipolar y/o “estabilizar desde abajo” para prevenir recaídas y recurrencias de

depresión.

 Aunque el estabilizador del humor ideal trataría tanto la manía como la depresión bipolar, a la vez que prevendría los
episodios de cada polo, en realidad no hay todavía suficiente evidencia en la actualidad que sugiera que ningún agente
alcance todos estos objetivos consistentemente.

2. LITIO, EL ESTABILIZADOR DEL HUMOR CLÁSICO

 El trastorno bipolar ha sido tratado clásicamente con litio durante más de 50 años.
 El litio es un ión cuyo mecanismo de acción no está claro. Diversos sitios de transducción de señal localizados más allá de los
receptores de los neurotransmisores son candidatos:
a) Segundos mensajeros, como el sistema del fosfatidil inositol, donde el litio inhibe a la enzima inositol
monofosfatasa.
b) Modulación de las proteínas G.
c) Más recientemente, regulación de la expresión de genes que codifican factores de crecimiento e intervienen en los
procesos de plasticidad neuronal, incluyendo la interacción con cascadas de transducción mediante la inhibición de
laglucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) y la proteína quinasa C.
 Está probada su eficacia en episodios maniacos y en la prevención de recurrencias, especialmente para episodios maniacos
y quizá, en menor medida, para episodios depresivos.
 Su empleo está bien establecido para la prevención del suicidio en pacientes con trastornos del humor.
 También se usa en el tratamiento de la depresión en el trastorno bipolar como agente de refuerzo de los antidepresivos
para la depresión unipolar (no está formalmente aprobado).
 Diversos factores han llevado a un desafortunado declive en su uso en los últimos años:
o Introducción de numerosas opciones de tratamiento.
o Efectos secundarios.
o Carga de seguimiento que conlleva su prescripción.
 El uso moderno del litio a manos de expertos parte de un uso clásico como monoterapia a altas dosis para manía eufórica,
siendo hoy utilizado como un elemento más dentro de una cartera de tratamientos y que suele permitir su administración 1
vez al día y a dosis menores cuando se combina con otros EH.
 Tiene igual o mejor eficacia en el trastorno bipolar que el valproato para episodios maniacos, depresivos o mixtos, aunque
éste suele ser prescrito más frecuentemente.
o Los anticonvulsivos que incluyen valproato han sido relacionados con conducta suicida, mientras que el litio en
realidad reduce el suicidio en pacientes con trastorno bipolar.
 Otro empleo potencial del litio surge de la noción de que la inhibición de GSK-3 podría teóricamente inhibir la fosforilación
de proteínas tau () y así ralentizar la formación de placas y ovillos en la enfermedad de Alzheimer.
o Algunos estudios sugieren que puede prevenir la progresión desde deficiencia cognitiva leve hasta esta
enfermedad y reducir los niveles de  fosforilado, especialmente si se administra durante un largo periodo de
tiempo (< 1 año), incluso a bajas dosis.
o Esto todavía resulta controvertido y necesita replicación.
 Efectos adversos:
- Síntomas gastrointestinales: dispepsia, nauseas, vómitos y diarrea.
- Aumento de peso, caída del cabello y acné.
- Temblor y descoordinación.
- Sedación.
- Reducción de la función cognitiva.
- A largo plazo: sobre el tiroides y el riñón.
 Tiene un estrecho marco terapéutico y requiere monitorización de los niveles plasmáticos del fármaco. El tratamiento
moderno suele conllevar una dosificación en el extremo más bajo y la combinación con otros EH.

3. ANTICONVULSIVOS COMO ESTABILIZADORES DEL HUMOR

 Basándose en la teoría de que la manía puede “encender” más episodios de manía, se estableció un paralelismo lógico con
los trastornos comiciales, ya que las crisis convulsivas pueden precipitar o despertar más crisis.
 De esta manera, se emplean algunos anticonvulsivantes en el trastorno bipolar, algunos con mejor eficacia que otros.
o Primeros ensayos con anticonvulsivantes (carbamacepina y ácido valproico) probaron su efectividad en el
tratamiento de la fase maniaca del trastorno bipolar.
o Desde entonces, se ha sospechado que cualquier anticonvulsivante podría ser un EH, especialmente para la manía,
pero esto no ha sido probado.

3.1.ANTICONVULSIVOS CON EFICACIA DEMOSTRADA EN EL TRASTORNO BIPOLAR

ÁCIDO VALPROICO (valproato sódico o valproato)

- Su mecanismo exacto de acción que está detrás de su acción antimaniaca es incierto (como en el caso de todos los
anticonvulsivantes). Algunas hipótesis:
A. Inhibiendo canales de sodio sensibles a voltaje
 Disminuyendo el exceso de neurotransmisión mediante la disminución del flujo de iones a través de los
canales de sodio sensibles a voltaje (VSSCs).
 Es posible que pueda cambiar la sensibilidad de los canales de sodio alterando la fosforilación de los VSSCs
uniéndose directamente al VSSCs, a sus unidades de regulación o mediante la inhibición de enzimas
fosforilantes.
 Si pasa menos sodio al interior de la neurona (reducción del influjo), se produce una disminución de
liberación de glutamato, y por tanto una menor neurotransmisión excitadora.
B. Potenciando las acciones del neurotransmisor ácido γ-amino-butírico (GABA)
 Tanto incrementando su liberación, como disminuyendo su recaptación o ralentizando su inactivación
metabólica (interfiriendo en el metabolismo a través de la GABA-T o GABA transaminasa).
 Todavía se desconoce el lugar de acción en el que causa la potenciación, pero hay evidencias de que los
efectos sobre las cascadas de segundo mensajero en última instancia resultan en una mayor actividad
GABA y, por tanto, en mayor neurotransmisión inhibitoria.
C. Regulando cascadas de transducción de señal
 Como el litio, es un posible inhibidor de la GSK-3, pero además puede actuar sobre otros lugares de las
cascadas metabólicas:
- Bloqueo de la fosfoquinasa C (PKC) y el sustrato de quinasa C rica en alanina miristoilada
(MARCKS).
- Activación de varias señales que promueven acciones de neuroprotección y plasticidad a largo
plazo (quinasa regulada por señales extracelulares o ERK quinasa, el gen de la proteína
citoprotectora del linfoma/leucemia de células B-2 o BCL2, el GAP43 y otros).
 D. También puede interactuar con otros canales iónicos, como los canales iónicos de calcio sensibles a voltaje, y
bloqueando indirectamente las acciones del glutamato.

 Su efectividad en la fase aguda maniaca del trastorno bipolar está probada. También en la migraña.
 Además, es habitualmente usado a largo plazo para prevenir la recurrencia de la manía, aunque sus efectos profilácticos no
han sido adecuadamente establecidos.
 Sus acciones antidepresivas no han sido bien establecidas. Tampoco han sido convincentemente demostradas las acciones
estabilizadoras contra episodios depresivos recurrentes.
 Algunos creen que es más efectivo que el litio para los casos de ciclación rápida y para episodios mixtos de manía.
o En realidad, tales episodios son muy difíciles de tratar y se suelen combinar dos o más EH (incluyendo litio +
valproato).
 Puede usarse también una vez al día en dosis cercanas al límite inferior del rango terapéutico, en combinación con otros EH,
para incrementar la tolerabilidad y el cumplimiento.
- Efectos adversos que pueden ser evitados disminuyendo la dosis:
o Alopecia.
o Aumento de peso.
o Sedación.
- Efectos adversos que están más relacionados con la exposición crónica que con la dosis:
o Advertencias hepáticas y pancreáticas.
o Toxicidad fetal (defectos del tubo neural).
o Aumento de peso.
o Complicaciones metabólicas.
o Posible riesgo de amenorrea y ovarios poliquísticos en mujeres fértiles  síndrome caracterizado por trastornos
de la menstruación, ovarios poliquísticos, hiperandrogenismo, obesidad y resistencia a la insulina.

CARBAMACEPINA
 Fue el primer anticonvulsivante en mostrarse efectivo en la fase maniaca del trastorno bipolar, pero no recibió la
aprobación de la FDA hasta una reciente formulación de liberación controlada y administración en dosis única diaria.
- Parece que tiene mecanismos de acción y perfiles de efectos secundarios diferentes al valproato:
o Se cree que actúa bloqueando canales de sodio sensibles a voltaje (VSSCs) en una zona interior del propio canal:
subunidad alfa de los VSSCs  puede potenciar la acción inhibitoria del ácido gamma aminobutírico (GABA).
o Podría tener acciones sobre otros canales iónicos de calcio y de potasio.
o Sí comparte esta acción con la oxcarbacepina y eslicarbacepina (su metabolito activo).
 Tiene efectividad probada en el dolor neuropático.
- Efectos secundarios:
o Efectos supresores sobre la médula ósea (requiere monitorización de recuentos sanguíneos).
o Inducción de la enzima 3A4 del citocromo P450.
o Sedación.
o Toxicidad fetal, provocando defectos en el tubo neural.

LAMOTRIGINA
 Está aprobada para la prevención de recurrencias tanto de manía como de depresión.
 Dada la preocupación por el hecho de que los antidepresivos podrían inducir manía, causar inestabilidad del ánimo e
incrementar el riesgo de suicido en trastorno bipolar, ésta los ha reemplazado extensamente y se ha posicionado como
tratamiento de primera línea para la depresión bipolar (aunque la FDA no lo ha aprobado).
 Aunque tiene algunos mecanismos de acción que se solapan con los de la carbamacepina (unión a conformación de canal
abierto de los VSSCs), no está aprobado para la manía bipolar.
o Quizá sus acciones no son lo suficientemente potentes.
o Quizá el largo periodo de ajuste requerido para iniciar el tratamiento hace que sea difícil que muestre alguna
efectividad.
- Perfil de tolerabilidad: es generalmente bien tolerada, excepto por su propensión a causar rash cutáneo, incluyendo el
síndrome de Stevens-Johnson (necrólisis epidérmica tóxica, conlleva un considerable riesgo vital).
o Puede ser minimizado con un ajuste muy lento del fármaco durante el inicio, evitando o manejando las posibles
interacciones farmacológicas (el valproato eleva los niveles de lamotrigina).
o También sabiendo cómo identificar y manejar este gravev rash cutáneo, incluyendo el ser capaz de distinguirlo de
otros tipos de rash benigno.
- Parece tener una propiedad única en su mecanismo de acción: la capacidad para disminuir la liberación del neurotransmisor
excitador glutamato.
o No está claro si esto es consecuencia del bloqueo de la activación de los VSSCs o si es una acción sináptica
adicional.
o La reducción, especialmente si esta es excesiva en la depresión bipolar, podría explicar por qué tiene este perfil
clínico.

3.2.ANTICONVULSIVOS CON EFICACIA INCIERTA O DUDOSA EN EL TRASTORNO BIPOLAR

OXCARBACEPINA/ESLICARBACEPINA
- Está estructuralmente relacionada con la carbamacepina, pero no es un metabolito suyo (no es la forma activa del fármaco),
sino un profármaco que inmediatamente es transformado en su derivado 10-hidroxi (derivado monohidroxi): licarbacepina.
o La forma activa de la licarbacepina es el enantiómero S: eslicarbacepina.
o De esta manera, la oxcarbacepina realmente actúa tras su conversión en eslicarbacepina.
- Tiene un presunto mecanismo de acción anticonvulsivante igual al de la carbamacepina: unión a la conformación del canal
abierto del VSSC en la subunidad alta.
- Sin embargo, difiere en algunos aspectos:
o Menor efecto sedante.
o Menor toxicidad medular.
o Menor interacción con el CYP 3A4.
 Es un agente mejor tolerado y más fácil de dosificar.
 Nunca ha demostrado eficacia como EH. No obstante, ha sido utilizada “fuera de ficha” por muchos clínicos, especialmente
en la fase maniaca del trastorno bipolar (dado su mecanismo de acción y mejor perfil de tolerabilidad).
- Actualmente se está investigando la fracción activa eslicarbacepina como potencial EH.

TOPIRAMATO
 Compuesto aprobado como anticonvulsivante y para la migraña, y recientemente en combinación con bupropion para la
pérdida de peso en obesidad.
- Los resultados en trastorno bipolar han sido ambiguos. Como EH no es claramente efectivo, ni por la evidencia basada en
ensayos aleatorizados controlados ni por la experiencia en la práctica clínica.
- A veces se administra como coadyuvante a otros EH que causan aumento de peso, pero esto puede causar una inaceptable
sedación en algunos pacientes.
- También se está probando en diversos trastornos por abuso de sustancias (abuso de estimulantes y alcoholismo).
- Su mecanismo de acción es diferente al de los agentes anteriores: se desconoce el lugar exacto de actuación, pero parece
potenciar la función del GABA y reducir la función del glutamato interfiriendo en los canales sensibles a voltaje tanto de
sodio como de calcio, pero de forma diferente y en un lugar distinto.
o Además, es un débil inhibidor de la anhidrasa carbónica.
 Actualmente es considerado un tratamiento coadyuvante en el trastorno bipolar, quizá útil para el aumento de peso,
insomnio o ansiedad, o posiblemente para el abuso comórbido de sustancias, pero no como EH per se.
o También se está estudiando en combinación con la fentermina, como tratamiento para la pérdida de peso en
obesidad.

GABAPENTINA Y PREGABALINA
 Parecen tener poca o ninguna acción estabilizadora del ánimo, pero son tratamientos eficaces para diversos cuadros
dolorosos, desde el dolor neuropático a la fibromialgia, y diversos trastornos de ansiedad.
- Se clasifican ahora como ligandos α 2 δ : se sabe que se unen selectivamente con una alta afinidad al sitio α 2 δ de los canales
de calcio sensibles a voltaje (VSCCs).
o El bloqueo cuando están abiertos y en uso causa mejoría del dolor pero no una estabilización del ánimo (el bloqueo
“sujeto al uso” impide la liberación de neurotransmisores como el glutamato en vías relacionadas con la ansiedad y
el dolor, y también previene convulsiones, pero no parece afectar al mecanismo que interviene en el trastorno
bipolar).
o Sin embargo, muchos pacientes bipolares experimentan dolor crónico, ansiedad e insomnio, por lo que estos
agentes pueden ser útiles tratamientos coadyuvantes a los EH efectivos.

BLOQUEADORES DEL CANAL DE CALCIO (L-TIPO)

- Los canales L localizados en el músculo liso vascular son el blanco de diversos fármacos antihipertensivos y antiarrítmicos
comúnmente denominados “bloqueadores del canal de calcio”.
- Estos canales se ubican en neuronas donde su función aún está siendo discutida, y hay cierta evidencia anecdótica que
apunta a que estos bloqueadores, especialmente del tipo dihidropiridina, podrían ser útiles para algunos pacientes con
trastorno bipolar.

RILUZOL
 Tiene acciones anticonvulsivantes en los modelos preclínicos, pero fue desarrollado para ralentizar la progresión de la
esclerosis lateral amiotrófica (ELA o enfermedad de Lou Gerhig).
- En teoría, se une a los VSSCs e impide la liberación de glutamato con un mecanismo de acción similar al de la lamotrigina
(mecanismo de acción putativo).
o Disminuyendo la liberación en la ELA se podría prevenir la supuesta excitotoxicidad que causa la muerte de
neuronas motoras.
o La excesiva actividad glutamatérgica es también una destacada hipótesis de la desregulación de la
neurotransmisión en el trastorno bipolar, pero no necesariamente tan grave.
- Ha sido ensayado en series de casos de numerosos estados resistentes al tratamiento e hipotéticamente relacionados con
un exceso de actividad glutamatérgica, incluyendo no solo la depresión bipolar, sino también la unipolar resistente al
tratamiento y en trastornos de ansiedad, con resultados prometedores en algunos casos.
- Inconvenientes: es bastante caro y su uso se asocia a anomalías de la función hepática.

4. ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS COMO EH: NO SOLO PARA LA MANÍA PSICÓTICA

 Como ya se ha comentado, dadas sus acciones antagonistas D 2, estos agentes son útiles para los síntomas psicóticos
asociados a la manía y predicen eficacia en la psicosis en general.
 Sin embargo, sí fue sorprendente que probaran su efectividad en los síntomas nucleares no psicóticos de la manía y como
tratamientos de mantenimiento para prevenir la recurrencia de manía.
o Tienen acciones similares a las de los EH como el litio o los anticonvulsivantes, actuando a través de mecanismos
muy diferentes.
 Datos recientes sugieren que algunos AA son efectivos en la depresión bipolar y en la prevención de recurrencias de
depresión.

Supuesto mecanismo de acción de los antipsicóticos atípicos en la manía y la depresión bipolar

∙ Todavía no se sabe cómo actúan. De hecho, todavía es un misterio el cómo el propio trastorno bipolar puede dar lugar a
síntomas aparentemente opuestos durante sus distintas fases, así como combinaciones de síntomas maniacos y depresivos
simultáneamente.
o Las teorías sobre la existencia de disfunciones en circuitos cerebrales en la fase depresiva del TB contrastan con las
diferentes disfunciones que en teoría se producen en los mismos circuitos, y en otros diferentes, durante la fase
maniaca.
o Más que conceptualizarlo como una actividad “demasiado baja” en depresión y “demasiado elevada” en manía, la
idea es que los circuitos disfuncionales tienen una actividad “desafinada” y caótica.
 De acuerdo con esta noción, los EH tienen la capacidad de “afinar” los circuitos disfuncionales,
aumentando la eficiencia del procesamiento de información en los circuitos sintomáticos y disminuyendo
así la producción de síntomas.
∙ Si esto es así, el antagonismo D 2 o las propiedades agonistas parciales de los AA así como de los antipsicóticos
convencionales pueden explicar la reducción de los síntomas psicóticos en manía, y las propiedades antagonistas 5 HT 2 A
de los AA pueden explicar la reducción de síntomas maniacos no psicóticos y síntomas depresivos.
o Esto podría ocurrir vía reducción de la hiperactividad glutamatérgica en neuronas piramidales excesivamente
activas (mediante antagonismo 5 HT 2 A ), reduciendo síntomas maniacos como depresivos.
o Estas acciones antiglutamato de los AA están en consonancia con los mecanismos farmacológicos conocidos de
varios anticonvulsivantes.
 Se han observado beneficios terapéuticos de la combinación de AA con anticonvulsivantes estabilizadores
del humor.
∙ Otros mecanismos posibles que explican cómo ciertos AA actúan mejorando los síntomas de la fase depresiva del TB:
o Pueden aumentar la disponibilidad de neurotransmisores monoaminas serotonina, dopamina y noradrenalina, que
son críticos en la acción de antidepresivos en la depresión unipolar.
∙ Los AA presentan propiedades farmacológicas muy diferentes, lo que podría explicar por qué algunos tienen diferentes
acciones en el TB con respecto a otros y por qué algunos pacientes bipolares responden con un AA y no a otro.
∙ Así, todos los AA están aprobados para la esquizofrenia y la mayoría para la manía, pero:
o Sólo uno está aprobado para la depresión bipolar (quetiapina).
o Otro cuenta con múltiples ensayos clínicos positivos en depresión bipolar (lurasidona).
Por ahora, estos agentes constituyen el grupo de eficacia más amplia disponible en el trastorno bipolar, ciertamente más amplia
que para la mayoría de los anticonvulsivantes y comparable o mejor que para el litio. Cada vez es más común tratar el trastorno
bipolar con dos o más agentes y que uno de ellos sea un antipsicótico atípico.

5. OTROS AGENTES EMPLEADOS EN EL TRASTORNO BIPOLAR

BENZODIACEPINAS
- No están aprobadas formalmente como EH.
- Son anticonvulsivantes, ansiolíticas, sedantes e hipnóticas, por lo que constituyen un valioso tratamiento coadyuvante a
los EH de eficacia probada.
o En situaciones de emergencia, la administración oral o intramuscular puede tener una acción tranquilizadora
rápida y proporcionar un valioso tiempo a EH con un inicio de acción más prolongado.
o Su uso intermitente puede apoyar las acciones estabilizadoras de los EH concomitantes y prevenir la irrupción de
síntomas más graves, y posiblemente impedir la rehospitalización.
- Además, son bastante útiles usadas a demanda en pacientes con agitación intermitente, insomnio o incipientes síntomas
maniacos.
- Deben administrarse con precaución, especialmente en pacientes con abuso de sustancias comórbido.
- Su mecanismo de acción sobre los receptores GABA A se expone en el CAPÍTULO 9.

MODAFINILO Y ARMODAFINILO
- Son agentes de estimulación de la vigilia.
- El armodafinilo es el enantiómero activo del modafinilo.
- Amplios ensayos multicentro de armodafinilo como tratamiento adjunto a AA en la depresión bipolar se muestran
prometedores.
- Son bloqueadores del transportador de dopamina (DAT), se expone en el CAPÍTULO 11.

HORMONAS Y PRODUCTOS NATURALES

a) Los ácidos grasos omega-3, ácido eicosapentanoico (EPA) y ácido docosahexanoico (DHA) han sido propuestos como EH o
como productos naturales que pueden potenciar las acciones de EH de eficacia probada con pocos o ningún efecto adverso.
o El EPA es un ácido graso esencial que se metaboliza a DHA; es un componente normal de una dieta rica en
pescado.
o Ambos se encuentran en grandes cantidades en el cerebro, especialmente en las membranas celulares.
o Investigaciones recientes sugieren que estos ácidos pueden inhibir la proteína fosfoquinasa C (PKC), de manera no
diferente al valproato.
o Todavía no han probado su efectividad en el trastorno bipolar.
b) El inositol es un producto natural vinculado a sistemas de segundos mensajeros y cascadas de transducción de señal,
especialmente para el fosfatidil inositol relacionado con diversos receptores de neurotransmisores como el 5 HT 2 A .
o Puede ser tan eficaz como un agente de refuerzo de antidepresivos como los EH aprobados (lamotrigina y
risperidona) para el trastorno bipolar y la depresión bipolar resistente al tratamiento.
c) L-metilfolato, la forma centralmente activa de la vitamina folato (CAPÍTULO 7), puede ser útil para potenciar la función
neurotransmisora de las trimonoaminas en el trastorno bipolar, sobre todo en la depresión bipolar.
o Sin embargo, no ha sido estudiado en la depresión bipolar como agente potenciador del tratamiento antidepresivo
de forma tan exhaustiva.
o Aun así, hay fundamentos adicionales para usarlo en el TB, ya que varios anticonvulsivantes interfieren en la
absorción o metabolismo del folato. De esta manera, pacientes parcialmente respondedores al tratamiento con
anticonvulsivantes EH o que han perdido la respuesta, pueden ser candidatos a tomar suplementos de MTHF.
d) La hormona tiroidea, especialmente T3, podría estabilizar algunos pacientes con trastorno bipolar. Esto no está bien
investigado y de alguna manera resulta controvertido, sobre todo en tratamientos a largo plazo.

6. ANTIDEPRESIVOS: ¿TE HACEN BIPOLAR?

 Parece que los antidepresivos o no funcionan correctamente o empeoran a algunos pacientes bipolares: provocando
desestabilización del estado de ánimo con inducción de manía o hipomanía, ciclación rápida o estados mixtos, o incluso
riesgo de suicidio.
 Hay un debate abierto acerca de si los antidepresivos pueden causar en ciertas personas el propio trastorno bipolar,
planteando si podría ser una complicación derivada del tratamiento antidepresivo.
o Se debate también la posibilidad de que los antidepresivos activasen el TB en pacientes con un trastorno del
espectro bipolar previo.
 A partir de la evidencia actual, parece probable que los pacientes que desarrollan el TB tras tomar un antidepresivo ya
presentaran el trastorno previamente, pero podría estar no diagnosticado o erróneamente diagnosticado, siendo entonces
“desenmascarado” pero no causado.
o Este es un asunto particularmente problemático en jóvenes que acuden primeramente con síntomas depresivos
unipolares antes de presentar algún síntoma maniaco o hipomaniaco, siendo particularmente susceptibles a
errores diagnósticos, y a activación y riesgo de suicidio inducidos por antidepresivos.
 Las recomendaciones para el uso de antidepresivos en pacientes que tienen TB, tienen riesgo o han presentado episodios
de manía inducidos por antidepresivos, están todavía en desarrollo.
o El uso debe ser considerado individualmente.
o La mayoría de expertos están de acuerdo en que el uso de antidepresivos en monoterapia debería ser evitado y el
tratamiento de la depresión bipolar debería ser iniciado con otras opciones, como lamotrigina, litio y/o un AA en
monoterapia o en combinación.
o Todavía se debate si se debería añadir o no un antidepresivo a estos agentes en pacientes con depresión bipolar
que no han obtenido una respuesta adecuada a los agentes de primera elección.
o Muchas guías aconsejan el uso de antidepresivos en combinación con EH (bupropion como mejor opción y
tricíclicos como peor), pero cuándo hacerlo es todavía controvertido.

7. ESTABILIZADORES DEL HUMOR EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

¿Cómo elegimos un estabilizador del humor?

∙ Aunque muchas monoterapias demuestran ser efectivas para una o más fases del TB, pocos pacientes con trastornos del
espectro bipolar se pueden mantener con monoterapia.
o Desafortunadamente, casi toda la evidencia de la eficacia de los EH procede de estudios en monoterapia, mientras
que la mayoría de los pacientes precisan combinaciones de agentes.
o Muchos estudios muestran que diversos AA añadidos a litio o valproato pueden reforzar la eficacia antimaniaca.
Sin embargo, hay pocos estudios de otras combinaciones.
∙ A pesar de la extensa evidencia, el TB continúa siendo un trastorno altamente recurrente, sobre todo la enfermedad
depresiva, con frecuentes comorbilidades y síntomas residuales.
∙ Para obtener los mejores resultados, debemos aprender los mecanismos de acción de los EH conocidos y putativos y de sus
tratamientos complementarios y adyuvantes, familiarizarse con su eficacia y seguridad en los ensayos en monoterapia y
después diseñar una cartera de tratamientos única para cada paciente individual.

Tratamientos de primera línea en el trastorno bipolar

∙ Los pacientes menos complicados son aquellos que se encuentran al inicio de la enfermedad y que se presentan por
primera vez en atención primaria en la fase depresiva.
o La mejor elección de tratamiento debería de ser en primer lugar no dañar y evitar prescribir antidepresivos en
monoterapia sin importar cuáles sean los síntomas actuales.
o Esto comienza con una prudente determinación de cuándo los síntomas depresivos son debidos a una depresión
bipolar y cuándo a una unipolar. Si es bipolar, se podría optar por lamotrigina o un AA, o la combinación de ambos.
∙ Debería apreciarse que “manía leve” no es un oxímoron, y algunos pacientes bipolares se presentan en este estado, lo que
sugiere que el tratamiento con valproato, litio o un AA en monoterapia o combinación puede reducir sustancialmente los
síntomas de manía.
o En atención primaria, puede haber una tendencia a evitar el empleo de valproato y litio, e incluso de lamotrigina,
debido a una falta de familiarización. Se suele empezar con un AA, con derivación a un especialista si el resultado
no es satisfactorio.

Las combinaciones de EH son el estándar para el tratamiento del trastorno bipolar

∙ Con monoterapia o secuencia de tratamientos en monoterapia , el número de pacientes que alcanzan la remisión, que
puedan mantenerla a largo plazo y que puedan tolerar el tratamiento, es decepcionante.
∙ Más que tener a un paciente con régimen de tratamiento con un único EH a altas dosis con efectos adversos pero sin
alcanzar la remisión, hoy en día es preferible llevarle a una remisión sintomática sin importar cuántos agentes tome.
∙ Además, a veces las dosis de cada agente pueden ser reducidas hasta niveles más tolerables, a la vez que la sinergia entre
los diferentes mecanismos terapéuticos aporta una eficacia más sólida que un único agente incluso a altas dosis.
∙ Las sugerencias específicas de combinación de EH o “combos” cuentan con una especial difusión, aunque para muchas en la
actualidad hay escaso respaldo con evidencia procedente de ensayos clínicos que demuestren una especial difusión.
o Debido al gran peso de la “medicina basada en la eminencia” y no de la “medicina basada en la evidencia” para las
combinaciones, algunas tienen un toque más bien de rareza o extravagancia.

 Combinaciones con mayor grado de evidencia: litio/valproato + antipsicótico atípico

o Aunque el litio, lamotrigina y valproato están disponibles desde hace mucho, es notable la escasez de estudios
controlados acerca de su empleo conjunto.
o No obstante, al tener cada uno un mecanismo de acción y perfil clínico diferente en las diversas fases del TB, puede
ser útil su combinación en la práctica clínica.

 Combinaciones con cierta evidencia basada en la práctica: li-vo, la-vo, la-li, la combinación triple la-li-vo y la lami-quel.
o Las combinaciones de lamotrigina y valproato deben monitorizarse cuidadosamente ante la posibilidad de
interacciones entre ambos, especialmente de elevación de niveles de lamotrigina y posibilidad del aumento de rash
cutáneo (incluido rash grave), si no se disminuye la dosificación de lamotrigina a la mitad.
o La carbamacepina, aunque sedante, tiene menos aumento de peso que muchos otros agentes y puede ser
combinada con lamotrigina.
 Al ser un inductor del CYP 3A4, no hay que combinarla con fármacos que sean sustratos de 3A4, como
ciertos AA (incluyendo lurasidona, clozapina, quetiapina, aripiprazol e iloperidona).
o La triple combinación también debe ser empleada con precaución.
o Lami-quel (lamotrigina y quetiapina) combina los dos agentes con probablemente la mejor evidencia como
monoterapias.
 La lamotrigina por sí sola es una estrategia “furtiva” para tratar la depresión bipolar, dados los
prolongados tiempos de ajuste (2 meses o más) y latencia de inicio de acción una vez que se alcanza la
dosificación adecuada (hasta otros 3 meses). Así, la eficacia se va consolidando poco a poco a lo largo de 3
o 4 meses en lugar de una ddrástica estimulación del humor al poco del inicio del tratamiento.
 Cuando hay una respuesta inadecuada a ésta o no se quiere esperar durante meses para que actúe sola,
en lugar de añadir un antidepresivo, una estrategia alternativa es reforzar con quetiapina o con cualquier
otro AA (lurasidona para depresión bipolar o risperidona inyectable en depot de acción prolongada para
la ciclación rápida).
o Otros fármacos pueden ser útiles como adyuvantes para ayudar a tratar los síntomas asociados, pero no para los
EH per se, incluyendo agentes para abuso de sustancias (naltrexona, acamprosato, vareniclina), pérdida de peso
(zonisamida, topiramato), dolor, ansiedad y sueño (gabapentina, pregabalina), agitación (benzodiacepinas) y otros.

 Combinaciones basadas en la geografía:

o El armodafinilo se perfila como otra alternativa potencial para combinar con AA y/o lamotrigina en pacientes con
depresión bipolar con respuesta insuficiente a estos otros agentes aislados.
o Preparado bipolar de Boston (cualquier combo SIN antidepresivos)
o Cocktail con precaución de California (cualquier combo CON antidepresivos): asociación de un antidepresivo, con
precaución, una vez agotadas otras opciones para pacientes que no han alcanzado la remisión, con uno o más EH
con eficacia sólida contra la manía y recurrencia de manía.
o Abrillantador del humor de Tennessee (AA + Antidepresivo): cuando al administrar un antidepresivo el paciente
tiene efectos adversos activadores o nos encontramos con resistencia, o se produce un cambio de diagnóstico de
unipolar a unipolar, evitando suspender el tratamiento.

 Combinaciones experimentales y “fuera de ficha” con cierta evidencia pero sin aprobación regulatoria:
o Lamotrigina + agonista dopaminérgico (pramipexol o ropinirol).
 Combinaciones en caso de haber probado todas estas opciones y seguir persistiendo la mala respuesta en depresión
bipolar:
o Refuerzo de lamotrigina.
o Lamotrigina + antidepresivo.
*Teniendo en cuenta los datos prometedores con la lurasidona y el armodafinilo, estos agentes junto con la lamotrigina
probablemente deberían ser probados antes de usar antidepresivos.

Trastorno bipolar en la mujer

Principales diferencias con respecto a los hombres:
→ El curso del trastorno bipolar suele ser más depresivo, con más intentos de suicidio, manía mixta y ciclación rápida.
→ Suelen presentar con mayor frecuencia disfunciones tiroideas.
 o Algunos expertos sostienen que el refuerzo con hormona tiroidea 3 puede mejorar la estabilidad incluso en
ausencia de disfunciones explícitas.
→ Con mayor frecuencia refieren síntomas vegetativos atípicos o invertidos durante la fase depresiva, sobre todo aumento de
apetito y peso.
→ Los trastornos de ansiedad y de TCA comórbidos son más frecuentes, al contrario que los trastornos de abuso de sustancias
(más frecuentes en hombres).

Menstruación y embarazo:
∙ Hay cierta evidencia limitada de que el trastorno bipolar puede empeorar durante la fase premenstrual en algunas mujeres,
tal y como la depresión unipolar empeora premenstrualmente.
∙ El embarazo no tiene un poder protector sobre los episodios de alteración del estado de ánimo.
∙ El posparto es un periodo de muy alto riesgo para que se desarrolle el primer episodio o una recurrencia depresiva,
maniaca, mixta y episodios psicóticos.
Menopausia:
∙ Hay pocos estudios, pero hay datos que sostienen que las recurrencias del trastorno son más comunes durante la
perimenopausia y que los estrógenos pueden estabilizar el estado de ánimo en estas mujeres.
∙ Ningún estudio muestra qué intervenciones específicas hay que llevar a cabo en mujeres bipolares perimenopáusicas con
síntomas vasomotores o en mujeres peri o posmenopáusicas que presentan síntomas de inestabilidad anímica y que no
están bajo terapia de sustitución de estrógenos.

Datos acerca de los tratamientos:

∙ No se han hallado diferencias entre géneros en cuanto a la eficacia de los EH, pero sí hay diferencias en efectos adversos:
- Posible riesgo de síndrome del ovario poliquístico con amenorrea
- Hiperandrogenismo
- Aumento de peso y resistencia a la insulina con valproato
∙ Durante el embarazo, la mayoría de anticonvulsivantes y el litio están asociados a riesgo de toxicidad fetal.
o En algunos casos, este riesgo se puede mitigar con la coadministración de folato.
o Sin embargo, se debe ser prudente a la hora de considerar estabilizarlas con AA.
o Si se decide interrumpir el tratamiento con EH durante el embarazo, no se debe hacer de forma abrupta o se
incrementará el riesgo de recurrencias.
∙ No tratar la enfermedad bipolar también tiene sus consecuencias, tanto durante el embarazo, como en el posparto y en la
lactancia (similar a consecuencias de depresión unipolar – capitulo 7, tabla 7-13).
o Se recomienda no estar en tratamiento con litio durante la lactancia, mientras que se puede considerar con
precauciones el tratamiento con valproato, lamotrigina, carbamacepina o AA, con un estrecho seguimiento del
neonato y, si es necesario, tomando los niveles de fármaco en sangre del bebé.

Niños, trastorno bipolar y estabilizadores del humor

Además del debate ya existente sobre el tratamiento de la depresión unipolar en niños y adolescentes con antidepresivos, en el caso del
trastorno bipolar incluso se debate si es una enfermedad que se pueda desarrollar en la infancia y si los síntomas atribuibles deberían ser
siquiera tratados con potentes medicaciones psicotrópicas.

 Cada vez está más claro que las manías prepuberales y en adolescencia existen y son más frecuentes de lo que se había
estimado. Sin embargo, los síntomas son diferentes a los de la manía en adultos:
- Grave irritabilidad.
- Ausencia de episodios diferenciados.
- Tormentas afectivas periódicas con graves y persistentes explosiones de violencia, comportamiento agresivo e ira.
- Los síntomas tienden a ser crónicos y continuos más que episódicos y agudos.
- El humor rara vez es eufórico, pero hay altos niveles de hiperactividad y sobreactividad.

∙ Es difícil de diagnosticar y de diferenciar del TDAH, de trastornos de la conducta y de la desregulación del temperamento.
∙ Es más característico un curso crónico caracterizado predominantemente por humor irritable y manía mixta con depresión
que la manía eufórica de curso episódico y bifásico.
 La manía de inicio en adolescencia es con más frecuencia de tipo eufórico pero tiene síntomas más característicos de la de
comienzo en la infancia que la de comienzo en la edad adulta.
 De hecho, la manía mixta (20-30% de adultos con manía bipolar) suele tener comienzo en la infancia o adolescencia, con las
características adicionales de tendencia a curso crónico, mayores tasas de suicidio, pobre respuesta al tratamiento e
historia más temprana de síntomas cognitivos indicativos de TDAH.
 De esta manera, la manía pediátrica puede desembocar en una manía mixta en la edad adulta.
 - En la infancia, los síntomas de manía se solapan considerablemente con los de TDAH y se ha estimado que más de
la mitad (y posiblemente más del 90%) de los pacientes con manía pediátrica tienen también TDAH.
- Esto no es solo debido a los síntomas diagnósticos que se solapan en ambos trastornos, sino a una verdadera
comorbilidad.
- En estos pacientes parece ser necesario estabilizar primero la manía antes de tratar el TDAH, y combinar EH con los
tratamientos del TDAH.
 En la infancia, los trastornos de conducta también están fuertemente asociados a la manía.
- La mayoría de pacientes con manía cumplen criterios para el diagnóstico de trastorno de conducta, lo que hace
esta asociación muy controvertida si da lugar al empleo de AA.
- En los casos de trastornos de conducta comórbidos con manía se da inquietud física y pobre juicio de la realidad
más común que en los casos de manía aislada.
 Los trastornos de ansiedad, especialmente trastorno de pánico con agorafobia, también son frecuentemente comórbidos
con la manía en la infancia.
∙ Para el tratamiento, las mejores opciones son las que han sido probadas en adultos, pero son necesarios muchos más
estudios.
8. FUTUROS ESTABILIZADORES DEL HUMOR
 Los nuevos EH tienden a partir de las mismas áreas que los fármacos actuales: nuevos AA y nuevos anticonvulsivos.
 La nueva investigación se está centrando también en nuevas formas para bloquear la acción glutamatérgica o unirse a la
zona de sigma-1 (σ 1). Tanto la quetamina como el dextrometorfano actúan en estas zonas (capítulo 7).