Enfer. Neurodegenerativas

monografía
ciclo de
conferencias y debates en
ciencias
Enfermedades neurodegenerativas
EL RETO DEL SIGLO XXI FUNDACIÓN RAMÓN ARECES
SPRINGER NATURE
En un momento en el que nuestra sociedad cada vez goza de una
mayor esperanza de vida, las enfermedades que afectan a la capacidad
cognitiva, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson
o la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), están cada vez más presentes.
Las enfermedades neurodegenerativas son un grupo muy diverso de trastornos
que se caracterizan por el fallo progresivo de la función del sistema nervioso.
En los últimos años se ha avanzado considerablemente en el conocimiento de
las bases moleculares y celulares de estas enfermedades, y en la búsqueda
de nuevas dianas, así como de biomarcadores que permitan un diagnóstico
temprano; sin embargo, estas enfermedades continúan siendo un gran reto ENFERMEDADES
neurodegenerativas
para investigadores y clínicos. Los retos que plantea el estudio de estas
enfermedades a nivel preclínico y la importancia de enfocar la investigación en
el marco del paciente, así como las barreras para trasladar nuevos avances al
ámbito clínico, son importantes para que la sociedad apoye la investigación en
este campo y se mantenga informada sobre el futuro de las terapias dirigidas
a los pacientes con enfermedades neurodegenerativas.
El reto del siglo XXI
NEURODEGENERATIVE DISEASES
A 21ST CENTURY CHALLENGE Neurodegenerative
Nowadays, when life expectancy has increased worldwide, diseases that DISEASES
A 21st Century Challenge
affect cognitive function, such as Alzheimer’s, Parkinson’s, or amyotrophic lateral
sclerosis (ALS), are increasingly prevalent. Neurodegenerative diseases are a very
diverse group of disorders characterized by a progressive failure of the nervous
system. In recent years, there has been considerable progress in understanding their
molecular and cellular bases. Although the discovery of new targets and biomarkers
that allow early diagnosis have opened new lines of research, these diseases
continue to be a great challenge for researchers and clinicians. These challenges
include the study of these diseases at the preclinical level, the importance of a
patient-centred approach in research, and barriers to the transference of new
advances from basic research into the clinic. Society needs to understand these
key issues in order to garner its support for research that will translate into future
therapies for patients with neurodegenerative diseases.
monografía
ciclo de
ciencias FUNDACIÓN RAMÓN ARECES

SPRINGER NATURE
ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
Madrid, 7 de febrero de 2017

FUNDACIÓN RAMÓN ARECES
C/ Vitruvio, 5 • 28006 Madrid
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Impreso en España – Printed in Spain
ÍNDICE
Enfermedades Neurodegenerativas
presentación
Raimundo Pérez-Hernández y Torra____________________________________________________ 7
Federico Mayor Zaragoza____________________________________________________________ 8
Soledad Santos____________________________________________________________________ 9
introducción
Erika Pastrana ___________________________________________________________________ 13
conferencias
Mecanismos patológicos de las enfermedades neurodegenerativas.
Énfasis en esclerosis lateral amiotrófica
Prof. Jeffrey D. Rothstein ___________________________________________________________ 17
Retos y avances en el tratamiento de la enfermedad de parkinson

Dr. José A. Obeso_________________________________________________________________ 21
Disfunción de los circuitos neuronales en la enfermedad de alzheimer

Prof. Dr. Arthur Konnerth __________________________________________________________ 25
Enfermedad de alzheimer - de la patología cerebral a las estrategias de tratamiento

Dr. Christian Haass _______________________________________________________________ 29
debate
Jeffrey D. Rothstein, José A. Obeso, Arthur Konnerth y Christian Haass___________________________ 35
Neurodegenerative Diseases
presentation
Raimundo Pérez-Hernández y Torra___________________________________________________ 41
Federico Mayor Zaragoza___________________________________________________________ 42
Soledad Santos___________________________________________________________________ 43
introduction
Erika Pastrana ___________________________________________________________________ 47
conferences
Pathological mechanisms of neurodegenerative disorders. particularly als
Prof. Jeffrey D. Rothstein ___________________________________________________________ 51
Challenges and advances in the treatment of parkinson’s disease

Dr. José A. Obeso_________________________________________________________________ 55
Neural circuit dysfunction in alzheimer’s disease

Prof. Dr. Arthur Konnerth __________________________________________________________ 59
Alzheimer’s disease - from brain pathology to treatment strategies

Dr. Christian Haass________________________________________________________________ 63
discussion
Jeffrey D. Rothstein, José A. Obeso, Arthur Konnerth and Christian Haass_________________________ 69
3
presentación
Raimundo Pérez-Hernández y Torra

Director de la Fundación Ramón Areces
Federico Mayor Zaragoza

Presidente del Consejo Científico
de la Fundación Ramón Areces
Soledad Santos
Directora Editorial España y Portugal,
Springer Healthcare,
a Springer Nature business
5
Presentación
L
a Fundación Ramón Areces es una institución de vocación científica que financia
proyectos de investigación en el ámbito de las Ciencias de la Vida y la Materia
y las Ciencias Sociales. Forma capital humano a través de un amplio sistema de
becas, y difunde el conocimiento y el saber científicos.
Dentro de las Ciencias de la Vida y la Materia, el Consejo Científico y su presidente,
el profesor Mayor Zaragoza, han establecido una serie de prioridades en su ámbito de
actuación. Entre estas prioridades, la principal la constituyen las enfermedades raras pero,
también, las enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, la esclerosis
lateral amiotrófica [ELA] y el Parkinson). Impulsamos muchas investigaciones en este
campo y nos involucramos con otras instituciones, como la Fundación Pascual Maragall
de lucha contra el Alzheimer, y en otros proyectos que tienen como objetivo estas
enfermedades. Por eso, hemos sido enormemente sensibles a la propuesta que en su día
se nos hizo desde Springer Nature de dedicar a las enfermedades neurodegenerativas la
9ª edición del Ciclo de Conferencias y Debates en Ciencias. ❙

Director de la Fundación Ramón Areces
7
D
esde que se iniciaron las actividades en la Fundación Ramón Areces, la bio-
medicina ha ocupado un primer lugar y, dentro de ella, ha habido dos gran-
des prioridades: por un lado, las neuropatías y, por otro lado, el desarrollo
oncológico. Estas prioridades se han hermanado con las denominadas enfermedades
raras, consideradas raras únicamente desde el punto de vista epidemiológico.
Esta 9ª edición de Ciclos de Conferencias y Debates en Ciencias, desarrollados en
colaboración con Springer Nature, se centra en los avances y en los cambios sustan-
ciales que se han producido en estos últimos años, tanto en la percepción de la pro-
pia naturaleza de las enfermedades neurodegenerativas como en el reconocimiento
de sus bases moleculares y la compleja regulación genética y epigenética de las mis-
mas, que se ha visto traducido en una mayor longevidad de los pacientes afectados.
Estos avances científicos están favoreciendo un progreso extraordinario en
patologías como el Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y el Parkinson.
Dejo para último lugar el Parkinson porque es la única alteración de la que ya años
atrás, cuando impartía clases de biología molecular, conocíamos las alteraciones
y la posibilidad de utilizar tratamientos dirigidos a compensar la dopamina.
Sin embargo, en los últimos 10-15 años se ha producido un progreso extraordinario.
Este cambio se ha extendido incluso a patologías más estrictamente psiquiátricas
como la esquizofrenia, permitiendo establecer las bases moleculares que, en última
instancia, serán la base para un tratamiento efectivo.
Siempre recuerdo que la finalidad de D. Ramón Areces, cuando creó esta Fun-
dación que lleva su nombre, fue la de abordar la ciencia precisamente para evitar o
paliar el sufrimiento humano. En este sentido, las enfermedades neurodegenerativas
cobran cada día mayor importancia, tanto a nivel exclusivamente científico como a
nivel traslacional. Son numerosas las peticiones de ayuda que recibimos en nuestra
Fundación, en el marco de los Concursos Nacionales de Ayudas a la Investigación
en Ciencias de la Vida y de la Materia, a proyectos científicos centrados en el propio
enfermo y en una aproximación cada vez más personalizada de sus alteraciones.
Por todo ello, insto a Springer Nature y a su directora editorial para España y
Portugal, Soledad Santos Suárez, a que sigamos trabajando juntos, sobre todo en
temas de esta naturaleza. ❙

Presidente del Consejo Científico de la Fundación Ramón Areces
Presentación
B
ienvenidos a esta 9ª conferencia-debate, fruto de la colaboración entre la
Fundación Ramón Areces y el grupo Springer Nature, dedicada a las
enfermedades neurodegenerativas, principalmente a la esclerosis lateral
amiotrófica, a la enfermedad de Parkinson y a la de Alzheimer.
Tras casi una década de conferencias, desde Springer Nature queremos agradecer
a la Fundación Ramón Areces esta fructífera colaboración que, durante estos años,
nos ha permitido aunar esfuerzos en nuestro objetivo común de servir a la comunidad
científica y de divulgar la ciencia. Agradecemos especialmente al Comité Científico,
representado en esta mesa por los profesores Federico Mayor Zaragoza y José María
Medina, que nos acoja cada año y colabore siempre con gran criterio en la elección de
un tema que sea del mayor interés para el público en general. Al Director General de la
Fundación, el Sr. Raimundo Pérez-Hernández y Torra, y al Sr. Manuel Azcona, Director
de Comunicación, les agradecemos que nos abran las puertas de la Fundación para
realizar estas jornadas.
Hace ya unos meses, cuando empezamos a pensar en esta conferencia, nos
preguntamos: ¿son las enfermedades neurodegenerativas el reto del siglo XXI? Con una
sociedad que cada vez goza de una mayor esperanza de vida, la prevalencia de estas
enfermedades va en aumento, y sin embargo, aún no existe cura para ninguna de ellas.
El cerebro y sus enfermedades han sido siempre difíciles de estudiar, pero gracias al
avance de las técnicas de biología molecular y las de imagen in vivo, ahora conocemos
detalles sobre la conectividad neuronal, su desarrollo y su deterioro impensables hace
una década. Creemos que las enfermedades neurodegenerativas son el reto del siglo XXI,
pero estamos convencidos de que los avances actuales y los de un futuro próximo nos
permitirán afrontar este reto permitiendo un diagnóstico precoz y un tratamiento
orientado a evitar el deterioro cognitivo que todas ellas producen.
Para conocer de primera mano los avances en este campo, contamos con la
participación de los Dres. Jeffrey Rothstein, José Obeso, Arthur Konnerth y Christian
Haass. Es para nosotros un honor que hayan aceptado participar en estas conferencias; les
estamos muy agradecidos y esperamos que sea para ellos una experiencia tan interesante
como para nosotros.
Por último, quisiera dar las gracias a Erika Pastrana, editora de la revista Nature
Communications, que este año toma las riendas de la moderación de este evento. Gracias
por tu disponibilidad y compromiso en la preparación de esta jornada.
Muchas gracias a todos; espero que disfruten de las conferencias y su debate
posterior. ❙
Soledad Santos
Directora Editorial España y Portugal,
Springer Healthcare, a Springer Nature business
9
introducción
Erika Pastrana
Editora Jefa de sección.
Nature Communications,
Nueva York, EE. UU.
Erika es licenciada en Bioquímica y Biología Molecular
por la Universidad Autónoma de Madrid y obtuvo su
doctorado en la misma universidad de la mano del
Dr. Javier Díaz-Nido, investigando los mecanismos
celulares y moleculares responsables de promover
la regeneración de axones dañados en el sistema
nervioso central de los mamíferos. Posteriormente
se trasladó a Nueva York, donde realizó estudios
posdoctorales en la Universidad de Columbia, en el
laboratorio de la Dra. Fiona Doetsch, donde estudió
la forma en la que se crean nuevas neuronas y se
incorporan a los circuitos de ciertas áreas del cerebro
de los mamíferos adultos. En 2010 se unió a la
revista Nature Methods como la editora responsable
de Neurociencias, convirtiéndose en editora sénior
en el año 2013. Después, Erika se incorporó a
Nature Communications, donde en estos momentos
supervisa al equipo editorial de Neurociencias.
11
Introducción
B
ienvenidos a todos. Hoy vamos a hablar Las tres enfermedades que abordamos hoy
sobre enfermedades neurodegenerativas. presentan características comunes como la disfun-
Las enfermedades neurodegenerativas son ción de propiedades normales de las neuronas y una
en la actualidad una prioridad dado que se tratan de sintomatología patológica que las caracteriza y que
enfermedades difíciles, se conoce poco sobre ellas y ayuda a establecer su diagnóstico. El desconocimiento
requieren de un tratamiento muy prolongado. Además, sobre su origen impide que pueda identificarse a los
son enfermedades con un gran impacto ya que afectan pacientes antes de que se desarrolle la enfermedad
a los pacientes, a sus familias y a toda la comunidad y, actualmente, no hay cura para ninguna de ellas.
implicada. Se estima que en unos 35 años se duplicará la Por tanto, ante esta situación es importante establecer
población mayor de 65 años y, por tanto, es prioritario una terapia que permita al menos frenar su evolución
que los gobiernos y la sociedad entiendan la magnitud y, para ello, es fundamental conocer los mecanismos
de estas enfermedades. implicados. ❙
13
conferencias
Mecanismos patológicos de las enfermedades
neurodegenerativas. énfasis en esclerosis lateral
amiotrófica
Prof. Jeffrey D. Rothstein
Director, Brain Science Institute y del Robert Packard Center for ALS
Research, Facultad de Medicina, Johns Hopkins University,
Baltimore, EE. UU.
Retos y avances en el tratamiento de la enfermedad

de parkinson
Dr. José A. Obeso
HM Hospitales, Centre for Integrative Neuroscience A.C., Centro de
Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas,
Instituto Carlos III, Madrid, España
Disfunción de los circuitos neuronales

en la enfermedad de alzheimer
Prof. Dr. Arthur Konnerth
Instituto de Neurociencia de Technische Universität München, Cluster
for Systems Neurology (SyNergy), Múnich, Alemania
Enfermedad de alzheimer - de la patología cerebral

a las estrategias de tratamiento
Dr. Christian Haass
Universidad Ludwig Maximilian de Múnich. Centro Alemán
de Enfermedades Neurodegenerativas, Múnich, Alemania Enfermedades Neurodegenerativas
15
Mecanismos patológicos de las
enfermedades neurodegenerativas.
Énfasis en esclerosis lateral amiotrófica
Director, Brain Science Institute y del Robert Packard Center for ALS Research, Facultad de Medicina,
Johns Hopkins University, Baltimore, EE. UU.
A
ndy Growth, el consejero delegado de INTEL,
empresa que se dedica a la elaboración de
chips, hablando del Parkinson comentó que
si viniera un meteorito que fuese a aterrizar en EE. UU.
o Europa y los astrofísicos lo detectasen nos prepara-
ríamos, ya que su impacto destruiría tierras, ciudades,
fábricas, etc. E hizo un símil con las enfermedades
degenerativas como de las que vamos a hablar hoy
aquí, ya que suponen un «meteorito» para la salud y
la economía y van a suponer una carga enorme para
nuestra sociedad. Los científicos tenemos que ser cons-
cientes de la magnitud de estas enfermedades y hacer
lo que podamos para evitar dicho impacto tratando
de esclarecer los mecanismos implicados en ellas y de
encontrar terapias eficaces.
presentan movimientos musculares involuntarios
Descripción de la patología de la (fasciculaciones), espasticidad y degeneración de las
esclerosis lateral amiotrófica neuronas motoras que afecta virtualmente a todos los
En concreto, la esclerosis lateral amiotrófica nervios corticoespinales. Se inicia en una parte del
(ELA) es una enfermedad neurodegenerativa de cuerpo como un brazo, una pierna o ambos brazos o
tipo neuromuscular que afecta a adultos entre 40 y piernas y se generaliza a todo el organismo afectando
70 años y más frecuentemente a varones. Se origina al habla, la deglución, la respiración; además, tiene un
cuando las células del sistema nervioso (SN) llamadas pronóstico mortal.
motoneuronas disminuyen gradualmente su funciona- En un principio, se creyó que esta enfermedad afec-
miento y mueren, provocando una parálisis y debilita- taba únicamente al sistema motor, pero en la actua-
miento muscular progresivo. Los pacientes afectados lidad sabemos que una proporción alta de pacientes
17
desarrolla también demencia, una demencia muy leve un hermano ELA y la hermana demencia. Además,
de la que algunos pacientes no son conscientes y que en en este caso se trata de una alteración del mismo gen
un 10-15% de los casos puede ser muy grave y solaparse con distinta manifestación fenotípica. Se ha compro-
con otra enfermedad neurodegenerativa, la demencia bado que la mutación no se produce en un solo punto,
temporal frontal. sino que se encuentra en el primer fragmento del
En la ELA, las neuronas motoras corticales de la cromosoma donde se produce una gran expansión de
corteza cerebral, que son neuronas de tracto largo, y las nucleótidos repetidos (GGGGCC)exp pudiendo repe-
neuronas que se conectan a los músculos se degeneran, tirse hasta miles de veces. Un individuo normal tiene
mueren y dan lugar a los síntomas característicos de unas 30 repeticiones, pero si se sobrepasa este número
esta enfermedad. También se ven afectadas otras pobla- (normalmente entre 80 hasta 2.000 repeticiones), la
ciones de células como las interneuronas. persona desarrollará ELA o demencia temporal frontal.
Sabemos muy poco de este gen y de la función de
Implicación de la expansión en el la proteína que regula, pero se postula que se trata
Chromosome 9, Open Reading Frame 72 de una proteína DENN (factores de intercambio de
en la esclerosis lateral amiotrófica nucleótidos de guanina para pequeñas GTPasas) que
La ELA es fundamentalmente una enfermedad interviene en el transporte de membranas, y se ha
esporádica (de origen desconocido), aunque en un demostrado que hay una relación entre el desarrollo de
5-10% de los pacientes tiene origen genético y se hereda la enfermedad y esta expansión del intrón. En el gen
de manera autosómica dominante. Los factores ambien- C9orf72 mutado, una secuencia de seis nucleótidos
tales (alimentación, factores de exposición, etc.) no se repite muchas más veces de lo normal. Estos
parecen jugar un papel relevante en esta enfermedad. tramos repetitivos de ácido desoxirribonucleico
Se han producido muchos avances genéticos en los (ADN) producen moléculas de ácido ribonucleico
últimos años que han permitido identificar genes rela- (ARN) que pueden interferir con las proteínas de la
cionados con el desarrollo de la enfermedad y, a prin- célula. Sin embargo, hasta ahora se desconocía qué
cipios de los años noventa, se descubrió por primera sistemas celulares específicos eran afectados por estos
vez un gen implicado en la patología, el gen de la supe- dos productos de la mutación; para explicarlo se
róxido dismutasa 1 (SOD1), un enzima antioxidante propusieron tres teorías. Una primera teoría consi-
que está presente en casi todas las células. Posterior- deraba que se produce una disfunción de la proteína
mente, se ha descubierto otra serie de genes implicados cuya síntesis regula C9orf72, aunque no ha sido respal-
(TDP43, FUS, etc.) aunque el avance más importante se dada por la evidencia. Una segunda teoría sostenía
produjo en 2011, cuando se descubrió el Chromosome 9, que, cuando existen grandes expansiones de ARN, este
Open Reading Frame 72 (C9orf72), que representa casi se puede combinar con determinadas proteínas, como
un 60% de los casos heredados. Más aún, este gen está ocurre en enfermedades como la distrofia y otras
presente también en el 10% de los pacientes con ELA de enfermedades musculares, y estos agregados pueden
EE. UU. sin historia familiar de afectación previa y en el generar focos repetidos de ARN en los núcleos, lo cual
20% de los afectados en Europa. se traduce en un nivel tóxico de ARN. La tercera teoría
Estudios recientes demuestran que los pacientes que consideraba que estos nucleótidos repetidos codi-
tienen esta mutación (C9orf72) también pueden desa- fican dipéptidos tóxicos (traslación RANT [Repeat
rrollar demencia temporal frontal, pudiendo presentar Associated Translation]), cuya codificación todavía no
Mecanismos patológicos de las enfermedades neurodegenerativas. Énfasis en esclerosis lateral amiotrófica | Prof. Jeffrey D. Rothstein
está muy bien esclarecida ya que carecen de codón,

pero que están presentes en el cerebro de los enfermos. «La expansión repetida de C9orf72
Una forma de estudiarlos es aislar los genes mutados interrumpe los poros nucleares y el
e inocularlos a ratones para ver si reproducen la enfer-
transporte núcleo-citoplasmático
medad, pero en el caso de la ELA la extrapolación de
produciendo una acumulación de
ratón a humano es difícil. Hace algunos años empe-
zamos a construir otros modelos de estudio a partir de
ARN en el núcleo y de la proteína
células inducidas pluripotenciales (iPS) obtenidas de la RanGAP en el citoplasma de las
piel o la sangre de los propios pacientes. Estas células neuronas»
pueden convertirse en neuronas motoras, astrocitos,
oligodendrocitos, etc., y se han validado como modelos
o plataformas para estudiar esta enfermedad. Poros nucleares y tráfico núcleo-
A partir de estos modelos, tres grupos científicos citoplasmático: un proceso celular
encontraron evidencia de que la mutación afecta el fundamental altamente coordinado
transporte nuclear en las neuronas cultivadas a partir El poro nuclear tiene un tamaño de 120 nm, está
de células de la piel de los pacientes. El equipo del constituido por más de 30 proteínas distintas pero todo
Dr. Taylor demostró que estas neuronas tienen mucho el complejo en su totalidad está constituido por unas
más ARN en el núcleo en comparación con las creadas 450 proteínas con rasgos únicos. En el poro se loca-
a partir de células control sanas, lo que implica que lizan los filamentos citoplasmáticos que contribuyen al
la mutación impide que el ARN salga del núcleo. transporte atrayendo a las proteínas que se quieren
Los otros dos grupos de investigación descubrieron transportar; estas proteínas se filtran a través de las
posteriormente que las neuronas derivadas de pacientes proteínas FG (fenilalanina-glicina). Las proteínas FG
con ELA tenían además problemas para traer ciertas presentan semividas muy largas (años), por lo que los
proteínas al núcleo. defectos en estas proteínas pueden producirse años
Empleando diferentes modelos (modelos en leva- antes de que se desarrolle la disfunción celular, que es
duras, moscas, cerebro humano, etc.) se ha demostrado característica de las enfermedades neurodegenerativas.
y corroborado en varios laboratorios que el gen C9orf72 Hay hasta 1.500 poros nucleares en cada célula
está involucrado en el transporte núcleo-citoplasmá- del mamífero y varían en cada tipo de célula. Se han
tico. La expansión repetida de este gen implicado en la utilizado modelos con mutación de C9 en ratones,
enfermedad produce una alteración en el transporte del como el C9-Bac (Ranum Lab) y el (G4C2)66 viral Tg,
citoplasma al núcleo y se han observado agregados de y se ha corroborado que estos ratones desarrollan la
RanGAP en células iPS de neuronas motoras y neuronas misma patología neurodegenerativa que la observada
corticales humanas de pacientes con ELA. Más aún, en en los pacientes con ELA. Ambos modelos desarro-
las autopsias de pacientes con ELA se ha constatado llan agregación de los polipéptidos RAN (RAs-related
una acumulación de RanGAP en los márgenes de la Nuclear protein) y focos de ARN, neurodegeneración
membrana nuclear. y gliosis, así como alteración de TDP43.
19
dios en transporte nuclear constatan que en neuronas

«Los modelos animales con iPS C9orf72 hay un defecto en la importación nuclear.
mutación de C9 desarrollan las
mismas alteraciones que las «La expresión excesiva de proteínas
observadas en células iPS dipeptídicas reduce el número de
humanas y las proteínas FG poros y altera el transporte nuclear»
del poro están alteradas»
Futuras opciones de tratamiento
Las proteínas FG son proteínas que tienen el dominio En relación con la posible aplicación de estos descu-
hidrofóbico fenilalanina-glicina repetido y dominios de brimientos en el tratamiento de la enfermedad se ha
baja complejidad (por sus siglas en inglés, LCDs), comprobado que si se bloquean estas expansiones de ARN
de tal manera que forman un hidrogel que actúa como repetidos con oligonucleótidos antisentido (ASO) puede
barrera permeable. Las proteínas LCD implicadas en la impedirse que se unan a otras proteínas de unión a ARN.
ELA (TDP-43, FUS, hnRNPA1, y hnRNPA2B) tienen Otra de las limitaciones en el desarrollo de estos trata-
todas ellas la propiedad de interaccionar con los poros mientos es que debe garantizarse que lleguen al SN y, en
nucleares. Otras proteínas implicadas en la enfermedad, este sentido, hemos comprobado que esta terapia inhibe la
como GLE1 y pom121, también regulan el transporte a expansión de ARN en el SN, aunque quedan 1-2 años para
través de los poros y cuando C9 está mutado la funcio- corroborar las posibles implicaciones clínicas. Dado que se
nalidad del poro se ve alterada observándose una agrega- pueden medir las proteínas dipeptídicas en el líquido cefa-
ción citoplasmática masiva. La patología del poro nuclear lorraquídeo (LCR) y en las células iPS, hemos corroborado
GLE1 observada en modelos de ratón se ha corroborado que la terapia con ASO elimina dichos dipéptidos.
además en el cerebro humano y esta alteración se observa En los pacientes con ELA se observa un aumento
muchos meses antes de que se manifieste la enfermedad. de estos dipéptidos en el LCR y los pacientes con muta-
ción C9 presentan estos dipéptidos antes de manifestar
Polipéptidos repetidos y alteración la enfermedad, aunque no existe correlación entre los
del transporte núcleo-citoplasmático niveles y la gravedad de la misma. Es un biomarcador
También podemos expresar de forma artificial las estable y puedo avanzar que los ensayos dirigidos a
proteínas dipeptídicas en células humanas. Así se ha pacientes se iniciarán dentro de un año.
constatado que estas proteínas dipeptídicas modi-
fican el transporte nuclear y producen una alteración «Los oligonucleótidos antisentido
del gradiente a través del poro. Se ha demostrado que (ASO) bloquean las expansiones
estos dipéptidos pueden alterar el transporte de muchas
de ARN repetidos y eliminan las
formas. En las neuronas iPS (C9orf72) no hay una
proteínas dipeptídicas en el LCR y
distribución regular de los poros nucleares que regulan
la transcripción local. En la ELA esporádica se ha obser-
en las células iPS, por lo que podría
vado una deslocalización de RanGAP y una desregula- ser una opción de tratamiento para
ción del transporte de los TDP-43 que, en vez de estar esta enfermedad»
en el núcleo, se quedan retenidos en el citoplasma. Estu-
Retos y avances en el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson
Dr. José A. Obeso
HM Hospitales, Centre for Integrative Neuroscience A.C., Centro de Investigación Biomédica en Red
de Enfermedades Neurodegenerativas, Instituto Carlos III, Madrid, España
L
a enfermedad de Parkinson, tal y como ha
comentado previamente el Prof. Mayor Zara-
goza, comparte una serie de características
generales con el resto de las enfermedades neuro
degenerativas. Sin embargo, hay una diferencia muy
notable, como es el hecho de que llevamos treinta o
cuarenta años de tratamiento sintomático y se ha
conseguido que la esperanza de vida se alargue hasta
ser muy cercana a la de la población normal. Con la
enfermedad de Parkinson se vive y se envejece y este
envejecimiento con una enfermedad neurodegene-
rativa constituye un reto neurobiológico nuevo. La
mayoría de la experimentación animal en Parkinson se
ha llevado a cabo con animales jóvenes, lo que supone Dr. José A. Obeso
una pérdida de perspectiva para abordar este aspecto.
También quiero resaltar que este año celebramos
200 años desde que James Parkinson diagnosticó
su enfermedad. Dos siglos después los pacientes pigmentadas de la sustancia nigra, por causas que
se parecen bastante, lo que es importante desde un todavía se desconocen, con el consiguiente déficit
punto de vista etiopatogénico. A continuación, vamos de dopamina.
a abordar el estado actual del Parkinson, los desafíos El tratamiento es sintomático y está basado en
ante los que nos encontramos y la hipótesis de nuestro compensar el déficit de dopamina mediante la adminis-
propio trabajo. tración de levodopa u otros fármacos dopaminérgicos.
Con esta terapia se puede alterar el proceso, pero sin
Estado actual del Parkinson detener el mecanismo neurogenerativo. Esto ha hecho
La tríada de la enfermedad de Parkinson está que los pacientes no lleguen a situaciones extremas
constituida por temblor, rigidez y acinesia. En esta como hace 20 años, en los que presentaban movi-
enfermedad se observa una pérdida de neuronas mientos involuntarios incapacitantes. Las neuronas
21
que sobreviven, un 4% aproximadamente, presentan se planteó la hipótesis de detener la enfermedad a

agregados de proteínas denominados cuerpos de nivel digestivo; esta fue criticada en una publicación
Lewy, que resultan tóxicas. Además, ahora se puede en Nature Reviews. Actualmente estamos estudiando
medir in vivo el déficit de dopamina con pruebas de esta hipótesis en un estudio con 50 babuinos a los
neuroimagen. que se administró agregados proteicos patológicos
de pacientes para desarrollar un modelo de la enfer-
Retos de la enfermedad de Parkinson medad y corroborar si desde el sistema digestivo u
Actualmente, se sabe que la tríada clásica de la otras partes del cerebro puede reproducirse esta exten-
enfermedad de Parkinson puede ir acompañada de sión del proceso.
otros síntomas motores (alteración del equilibrio,
habla, etc.) o no motores (hiposmia, depresión, alte- «El reto actual del tratamiento
raciones del sueño o deterioro cognitivo), y algunos para la enfermedad de Parkinson
de estos últimos pueden ser marcadores precoces de
es detener la enfermedad
la enfermedad.
antes de que se produzca la
Los dos hechos capitales del tratamiento sinto-
mático de la enfermedad son el descubrimiento
neurodegeneración límbico-
de levodopa como precursor de la dopamina y la cortical»
recuperación mediante cirugía por ultrasonidos. Se
ha avanzado en el tratamiento de tal manera que Investigaciones en el HM Centro
las manifestaciones motoras típicas están bastante Integral de Neurociencias A.C.
controladas. Nuestro reto actual consiste en tratar El objetivo del HM Centro Integral de Neurocien-
de detener la enfermedad, que en la fase inicial está cias A.C. (CINAC) es detener el avance de la enfer-
muy focalizada en el déficit de dopamina, y evitar la medad y para ello es importante conocer el inicio y
neurodegeneración progresiva límbico-cortical con el la progresión en la pérdida de las neuronas del SN. Se
consecuente desarrollo de trastornos serios en todo han identificado las neuronas dopaminérgicas más
el organismo, como afectación de la marcha y del vulnerables, y se localizan en el nivel ventro-lateral de
equilibrio, habla, posturas anormales, problemas la sustancia nigra y se proyectan al putamen motor.
no motores (estreñimiento, salivación, hipotensión Estas neuronas se dedican al aprendizaje y a la ejecu-
y sueño) y sobre todo trastornos cognitivos. En los ción de los procesos automáticos (habituales) que
pacientes con Parkinson se aumenta seis veces el permiten llevar a cabo varias tareas al mismo tiempo,
riesgo de desarrollar demencia. y su sobre-estimulación es causa de manifestaciones
Los patólogos alemanes Braak y su esposa desarro importantes de la enfermedad.
llaron como hipótesis un mapa de agregados (proteínas En personas jóvenes la enfermedad de Parkinson
tóxicas) y postularon que las alteraciones se inician se caracteriza por una pérdida de neuronas en la
desde el tronco del encéfalo e incluso desde el plexo sustancia nigra y por la aparición de acúmulos de
mesentérico y estos agregados van invadiendo todo el sinucleína en muchas localizaciones. Un 25-30% de los
cerebro hasta desarrollar una encefalopatía. De hecho, jóvenes desarrolla la enfermedad antes de los 30 años,
Retos y avances en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson | Dr. José A. Obeso
pero conforme se envejece aumenta la vulnerabilidad cuando realizamos tareas más complejas o cuando hay
a la enfermedad. una gran emoción. Las neuronas descritas como espe-
cialmente vulnerables son neuronas con gran arbori-
«Las neuronas dopaminérgicas zación sináptica, lo que genera gran estrés metabólico
situadas a nivel ventro-lateral de por multitarea. Estas neuronas están siempre activas,
lo que constituye una ventaja evolutiva si la esperanza
la sustancia nigra encargadas del
de vida fuera 50 años. Pero en nuestra sociedad, con
desarrollo de procesos automáticos
una esperanza de vida mucho mayor, constituye un
multitarea son especialmente grupo de neuronas especialmente vulnerables a la
vulnerables a la degeneración» neurodegeneración.
Como conclusión, el objetivo del tratamiento
La dopamina es el neurotransmisor que controla actual es parar el deterioro cognitivo del SN autónomo
las tareas motoras habituales (hablar, correr, conducir, y considero que pronto podremos establecer corta-
etc.) pero también se activa la vía de la dopamina fuegos y detener la enfermedad.
23
Disfunción de los circuitos neuronales
en la enfermedad de Alzheimer
Instituto de Neurociencia de Technische Universität München, Cluster for Systems Neurology
(SyNergy), Múnich, Alemania
E
n la enfermedad de Alzheimer se conoce mucho
sobre los mecanismos moleculares, la impor-
tancia del beta-amiloide y los síntomas
clínicos de la patología cerebral desde que los describió
Alzheimer. Sin embargo, existe un gran vacío respecto a
los problemas precisos de las funciones de las neuronas
debido a la falta de herramientas que nos permitan
conocer la función cerebral, y como alternativa la opción
que tenemos es remitirse a modelos animales. Incluso en
los modelos animales es difícil analizar en células aisladas
o cortes cerebrales la actividad eléctrica de las neuronas
de forma precisa. El objetivo de estos experimentos fue
siempre determinar qué componentes (beta-monó-
meros, oligómeros, placas, etc.) estaban implicados en la
toxicidad observada en la enfermedad de Alzheimer.
Estudios experimentales in vivo en la tasis neuronal. Mediante este método podemos teñir
enfermedad de Alzheimer diferentes células nerviosas, las placas de amiloide y
La aparición de un método de imagen óptica, las células de la glía, y analizar si la función de estas
como es la imagen de dos fotones in vivo de circuitos células está alterada cuando las placas de amiloide
neuronales, permitió que pudiésemos teñir varias están presentes.
células del tejido cerebral del ratón y medir su funcio- Para ello, hemos utilizado modelos animales con
nalidad simultáneamente. Para ello, la cabeza del ratón mutaciones en la presenilina (o proteína precursora
se fija frente a una pantalla y se analiza el cambio en la de amiloide) en los que se ha constatado la aparición de
fluorescencia, lo cual indica un cambio en la concen- placas de amiloide ya a la edad de seis meses y una
tración de calcio intracelular y en el potencial de presencia abundante de estas placas a los nueve meses.
acción, lo que, en última instancia, permite analizar Cuando analizamos la actividad neuronal, en un expe-
cómo las moléculas de amiloide alteran la homeos- rimento controlado, podemos observar que las células
25
control tienen una distribución normal de actividad, El silenciado neuronal se corresponde con un
pero en aquellas células con mutaciones en la prese- estadio tardío que requiere la presencia de placas, en
nilina se obtienen registros de hipo- o hiperactividad, el que la parte soluble está activamente implicada.
que se traducen en un silenciamiento general o una Todos estos experimentos nos llevaron a proponer
hiperactividad prolongada debido a una desregulación un modelo en el que el primer paso es un aumento
entre la excitación e inhibición neuronal. En concreto, de los niveles de beta-amiloide que inducen la hiper
se observaron neuronas hiperactivas cerca de las placas actividad. Esta hiperactividad puede producir dete-
de amiloide que dan lugar a una actividad epileptoide. rioro cognitivo de dos maneras distintas, una es la
hiperactividad fásica relacionada con la epilepsia y
otra manera es la hiperactividad tónica. En esta pato-
«Las células nerviosas mutadas logía parece ser más importante la hiperactividad
de los modelos experimentales de que la hipoactividad o muerte neuronal, dado que

la falta de función puede ser compensada por la red
Alzheimer presentan una actividad
neuronal, pero el aumento de función puede enviar
alterada caracterizada por un
una señal errática al sistema que altera el proceso
silenciamiento general o una normal de información. Estas células hiperactivas,
hiperactividad prolongada debido probablemente a la acumulación de calcio o a
debido a una desregulación través de otros mecanismos, derivan finalmente en un
entre excitación e inhibición silenciamiento y muerte celular.
de la actividad neuronal»
Deterioro de la onda lenta al desplazar
el equilibrio entre excitación/inhibición
Mecanismo celular implicado en la Analizamos a continuación cómo puede afectar el
desregulación de la actividad mal funcionamiento local a la función a largo plazo.
Respecto al mecanismo celular, tratamos de deter- Mediante estudios de resonancia funcional en pacientes
minar si existe una implicación de las placas o si la se ha visto que se produce una desincronización entre
parte implicada era la parte soluble de las moléculas determinadas áreas del cerebro y observamos una
que preceden a la formación de las placas en la zona del descomposición severa de la actividad oscilatoria de
hipocampo. Para ello, llevamos a cabo un estudio en onda lenta. Estas ondas pueden estudiarse en estados
la zona del hipocampo de estos animales y analizamos de sueño profundo y durante la anestesia, y son intrín-
el desarrollo de la enfermedad en un estadio precoz secas de la función cerebral difíciles de inhibir. Estas
(1,8 meses) sin placas y en otro más tardío (6 meses), en ondas se inician en la corteza y se proyectan al tálamo
el que ya se observaba la presencia de las mismas. En la y al hipocampo. Están presentes desde antes del naci-
etapa precoz, la actividad estaba aumentada en una frac- miento y para estudiarse pueden emplearse medios
ción de células de los ratones mutantes con Alzheimer, ópticos. En animales anestesiados puede observarse
por lo que concluimos que la hiperactividad precede a en la parte posterior de la corteza unos destellos de luz
la formación de placas en el hipocampo y otras partes que se corresponden con la actividad de los neurocitos
de la corteza. Esta hiperactividad es reversible y puede y que se propaga en el cerebro de forma coordinada al
ser tratada con inhibidores de la gamma-secretasa. córtex, el tálamo y el hipocampo, pudiendo determinar
Disfunción de los circuitos neuronales en la enfermedad de Alzheimer | Prof. Dr. Arthur Konnerth
la velocidad de propagación en menos de un segundo deterioro de la onda lenta al desplazar el equilibrio

y garantizando la adquisición de los recuerdos. Estos entre excitación/inhibición. El deterioro puede restau-
registros eléctricos se pueden correlacionar con la rarse mediante la administración de fármacos psicoac-
actividad de las concentraciones de calcio. Se observa tivos (benzodiazepinas) que reducen la excitabilidad
una gran diferencia entre los animales wild-type y los neuronal al potenciar la inhibición GABAérgica.
transgénicos. La inserción de una fibra óptica en la
parte frontal y posterior permite registrar la actividad ¿Es efectiva la inmunoterapia?
en estas zonas que se superponen en los animales wild- Se ha testado en modelos de ratones la efectividad
type. Sin embargo, en los ratones transgénicos no se de la inmunoterapia empleando anticuerpos mono-
observa ninguna correlación debido a un aumento de clonales contra el beta-amiloide. Estos anticuerpos se
la actividad y a la desaparición del sincronismo. Se ha habían utilizado en ensayos clínicos fase 3 en los que
estudiado también en humanos, mediante tomografía se comprobó que reducían la carga amiloide cerebral
por emisión de positrones (PET), electroencefalo- y se ha corroborado también en ratones. Sin embargo,
grama y resonancia funcional, y se ha corroborado el no hay evidencia de mejoría clínica. En los ratones se
inicio de estas ondas espontáneas en la corteza frontal observó hiperactividad antes de tratarse, pero después
con problemas de estabilización de la memoria y de tratarlos se produjo una reducción de amiloide en
funcionales. placa acompañada de un empeoramiento de la hiper
Este desglose puede tener un impacto directo en la actividad, lo que explicaría el fracaso de la terapia,
consolidación de las huellas recientes de la memoria, probablemente asociado a la movilización de frag-
en las que el beta-amiloide juega un papel clave en el mentos solubles tóxicos.
27
Enfermedad de Alzheimer - De la patología
cerebral a las estrategias de tratamiento
Dr. Christian Haass
Universidad Ludwig Maximilian de Múnich. Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas,
Múnich, Alemania
Cascada amiloide y enfermedad

de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la
formación de placas del péptido beta-amiloide hidró-
fobo. Estas placas se agregan con otras fibras consti-
tuyendo las denominadas tangles o marañas sobre las
neuronas y producen muerte celular.
El péptido beta-amiloide se sintetiza mediante
la acción de enzimas proteolíticos que escinden los
péptidos en determinados puntos y los separan de
sus precursores. El precursor es una proteína mucho
más grande que, tras la acción de los enzimas beta- y
gamma-secretasas, libera el péptido beta-amiloide, el Dr. Christian Haass
cual se agrega posteriormente formando las placas de
amiloide. Este no es un mecanismo patológico, sino
que se trata de un mecanismo que tienen todos los
cerebros y, por tanto, todos tenemos en teoría el riesgo «El aumento de la producción de
de presentar Alzheimer. Sin embargo, en la enfer- beta-amiloide es el mecanismo
medad de Alzheimer los péptidos amiloides están desencadenante de la enfermedad
aumentados. En personas con síndrome de Down,
de Alzheimer»
que presentan trisomía en el cromosoma 21, se ha
observado también un aumento de la producción de
amiloide que desemboca en el desarrollo de Alzheimer
a la temprana edad de 50 años.
29
Mutaciones en la enfermedad genéticamente el funcionamiento de las beta-secre-

de Alzheimer tasas provocaron una alteración de la mielinización.
Existe un 1-2% de los casos de Alzheimer de origen Recientemente, se ha demostrado que hay otra altera-
genético e inicio temprano de la enfermedad (a los ción en los pacientes con Alzheimer que altera el punto
20 años aproximadamente) en el que la transmisión se de unión de las n-secretasas a la proteína del péptido
produce de manera autosómica dominante entre fami- de amiloide y genera un fragmento más largo y otro
liares y en el que existen tres genes mutados: el gen más corto. Se ha comprobado que el fragmento más
que codifica la proteína precursora de beta-amiloide largo reduce en gran medida el funcionamiento
(mutación en el lugar de unión del enzima secretasa), neuronal.
y el gen que codifica la presenilina 1 (mutación en el En nuestro grupo estamos llevando a cabo un
centro activo de g-sec) y la presenilina 2 (mutación estudio en el que tratamos ratones con inhibidores
en el centro activo de g-sec). La primera mutación se de la beta-secretasa y hemos observado un aumento
traduce en un aumento en la síntesis de beta-amiloide dramático de los péptidos amiloides neurotóxicos y
y la consiguiente activación de las secretasas, mien- de otros 34 sustratos cerebrales adicionales de la beta-
tras que las otras mutaciones generan un aumento de secretasa, de los cuales no sabemos cuál es realmente
la segregación. Se han identificado más de 200 muta- su función. En el caso de las intervenciones sobre la
ciones en las presenilinas (gamma-secretasas) que en regulación de la gamma-secretasa, las consecuencias
última instancia contribuyen desplazando el punto son aún mayores ya que es un enzima encargado de
de corte en dos aminoácidos a la derecha, generando regular la transcripción genética y afecta a meca-
péptidos más largos, facilitando la agregación y produ- nismos de diferenciación celular.
ciendo placas de amiloide más rápidamente. Este es el
mecanismo descrito en aquellos casos de desarrollo de Opciones de tratamiento
Alzheimer a edad temprana. Otra prueba a favor de Una tercera opción sería el desarrollo de una
que el aumento de la producción de beta-amiloide vacuna frente al Alzheimer, opción que en modelos
es el mecanismo desencadenante de la enfermedad con ratones ha resultado muy eficaz. En estudios in
de Alzheimer la encontramos en Islandia, donde vitro, llevados a cabo sobre fragmentos de cerebro a
existen factores de protección frente al Alzheimer y los que se administró anticuerpos y macrófagos cere-
la demencia, que se han localizado en una mutación brales, se comprobó que las células microgliales elimi-
que protege el desarrollo de Alzheimer al reducir la naban las placas amiloides.
producción de beta-amiloide en un 30-40%. Cuando se desarrollan las placas de amiloide
hay un mecanismo por el cual las células micro-
¿Por qué fracasan los tratamientos que gliales actúan para degradar estas placas. En aque-
actúan sobre la cascada amiloide? llos pacientes con alteraciones en el gen TREM2,
El hecho de que numerosos ensayos clínicos las microglías tienen alterado este mecanismo
centrados en la regulación de este mecanismo hayan produciendo una acumulación de las mismas y un
fracasado se debe a que, al inhibir las beta-secre- desarrollo tardío de la enfermedad. La vacuna-
tasas, se afectan a numerosos mecanismos regulados ción podría prevenir esta acumulación, pero datos
por estos enzimas. Experimentos llevados a cabo en recientes señalan que la eliminación de estas placas
peces cebra y ratones en los que se había modificado no se correlaciona con una mejoría en las funciones
Enfermedad de Alzheimer - De la patología cerebral a las estrategias de tratamiento | Dr. Christian Haass
de memoria de los pacientes. Esto se debe a que la aumenta durante el envejecimiento, tanto en personas
patología empieza décadas antes de que se mani- con Alzheimer como en controles sanos, y un aumento
fiesten los síntomas clínicos. de la concentración de TREM2 se correlaciona con
Un pequeño estudio llevado a cabo en pacientes la pérdida de memoria observada en los pacientes,
todavía en la fase temprana de la enfermedad constató con la muerte celular y con el aumento de la concen-
cierta estabilización en la memoria de los pacientes tración de T-tau en el LCR. El aumento de amiloide
tras la eliminación de las placas de amiloide y, actual- en el LCR viene seguido por un aumento de T-tau y,
mente, se está desarrollando un estudio más amplio finalmente, aumentan los niveles de TREM2, lo que
para constatar estos datos preliminares. favorece la degradación de amiloide por las células de
Ante esta situación, en nuestro laboratorio microglía. Esto constituye una importante diana para
estamos reclutando familiares de pacientes afectados el tratamiento de la enfermedad, siempre teniendo
por la enfermedad de Alzheimer de transmisión en cuenta que las células de microglía se activarían
genética. Una vez constatado que presentan la muta- después de la muerte celular.
ción, el objetivo es tratarlos con inhibidores de la
beta-secretasa y determinar si podemos prevenir el
«La detección de los niveles
de TREM2, el cual favorece la
desarrollo de la enfermedad.
Por último, necesitamos biomarcadores funcio-
nales de la enfermedad de Alzheimer en su fase precoz degradación de amiloide por las
que permitan prevenirla y monitorizarla, y por eso, células de microglía, podría ser un
estamos tratando de detectar la molécula TREM2 en biomarcador de la enfermedad
el LCR de estos pacientes. Los estudios que hemos de Alzheimer en su fase precoz»
desarrollado demuestran que la molécula TREM2
31
debate
Moderadora:
Erika Pastrana
Mesa redonda:
Jeffrey D. Rothstein, José A. Obeso, Arthur Konnerth
y Christian Haass
33
Debate
Hemos oído mucho sobre los
efectos particulares de todas estas
enfermedades en las neuronas
y en la actividad neuronal, así
como que la microglía se ve afec-
tada. En los experimentos in vivo
han analizado los astrocitos y me
gustaría saber si los astrocitos y la
glía podrían estar implicados en
parte de estos efectos.
Dr. Konnerth: Nosotros no hemos
estudiado los astrocitos concre-
tamente pero sí existe evidencia
de otros investigadores que se
produce un aumento de la concen-
tración de calcio en los mismos. De izquierda a derecha: Soledad Santos (sentada), José A. Obeso, Christian Haass,
Sin embargo, este análisis adolece Federico Mayor Zaragoza, Arthur Konnerth, Jeffrey D. Rothstein y Erika Pastrana (sentada).
de considerar que la activación
glial depende en gran medida de la rentes subgrupos de astrocitos con los subtipos, los oligodendrocitos
anestesia y, por tanto, debería reali- funciones muy diferentes. también desempeñan un papel
zarse en animales no anestesiados. Dr. Haass: Las células micro- importante.
Los astrocitos presentan además gliales son importantísimas, no
el problema de que tienen unos solo porque se comen la placa de Ha enfatizado el Dr. Rothstein
cuerpos muy pequeños y unos amiloide, sino que, cuando tienen las modificaciones nucleares en
largos filamentos que no se ven con la mutación del TREM2, ya no el proceso del envejecimiento.
microscopia estándar y que están se comen dichas placas y se ve ¿Se encuentran estas anomalías
muy implicados en los procesos. afectado el metabolismo energé- también en otros tejidos metabóli-
Dr. Rothstein: Quería añadir tico de todo el cerebro, aunque el camente activos?
que en nuestras investigaciones TREM2 solo esté presente en las Dr. Rothstein: Las mutaciones que
debemos considerar que hay dife- células microgliales. Respecto a causan la ELA están en todas las
35
células, pero la composición de tau, ubiquitina, etc. Sueño con el abordar esta situación científi-
los poros nucleares varía de unas día que podamos hacer cartogra- camente? ¿Qué tendríamos que
células a otras. Por ejemplo, las fiado in vivo de estos procesos. hacer para descubrir biomarca-
mutaciones del NUX causan la Dr. Rothstein: La mayor parte dores que nos ayuden en fases más
enfermedad de Hungtinton, mien- de los neurólogos no tiene un precoces? ¿Necesitaríamos marca-
tras que la mutación en el GLI1 marcador de muerte celular. dores funcionales, conductuales?
está implicada en la ELA. El neurofilamento en el LCR Dr. Haass: Considero que los marca-
podría dar un marcador en bruto, dores de imagen son una herra-
En España han hecho pruebas pero, a diferencia de lo que ocurre mienta espectacular. Las imágenes
con síndrome de Down y las cate- en otras enfermedades como PET permiten ver los amiloides
quinas de té verde, y se ha visto el cáncer, en el que puedes ver el y saber qué está pasando. Sin
que disminuye la progresión del tumor y valorar su posible reduc- embargo, es carísimo ya que supone
Alzheimer. ¿Sabe algo al respecto? ción, nosotros no disponemos de más de 3.000 euros por paciente, y
Dr. Haass: No estoy convencido de dichos marcadores y únicamente además, dado que no hay un trata-
que el consumo de té verde detenga contamos con algunas imágenes miento, supone un gasto sin reper-
la enfermedad. También se ha de inflamación. cusión clínica para el paciente.
analizado en Parkinson. Dr. Obeso: Creo que el problema no
Dr. Rothstein: Todos mis pacientes Usted habló de los depósitos de es que sea caro, sino que, además,
me preguntan sobre nutrientes, amiloide y nosotros los vemos en las imágenes no nos permiten diag-
pero hoy en día no hay ningún las células beta de los diabéticos. nosticar la enfermedad, me refiero
alimento específico que tenga la ¿Sabe si hay alguna asociación? a la enfermedad, no al proceso.
misma potencia de un fármaco y En principio, nosotros no hemos Por ejemplo, yo acabo de ver un
que haya demostrado detener la visto ninguna asociación entre paciente esta mañana sin síntomas
enfermedad. el Alzheimer y esta enfermedad claros de Parkinson, sin ningún
metabólica. síntoma motor, pero en la imagen
En relación con los biomarcadores, Dr. Haass: La diabetes es consi- del escáner indica que tiene deple-
la presencia de tau en el LCR no derada un factor de riesgo para el ción de dopamina. No puedo
es útil para el seguimiento de los Alzheimer pero no sabemos si es asegurar que tenga Parkinson.
pacientes. ¿Hay algún marcador a través del péptido amiloide. El Dr. Rothstein: En el caso de la dopa-
en el caso del Parkinson como es motivo molecular no está claro, mina está más desarrollado, pero no
el caso de marcadores de la dopa- pero hay muchos laboratorios tenemos equivalente de neuronas
mina, ya que la neuroimagen en trabajando en ello. gabérgicas, de densidad sináptica, y
muchas ocasiones se ve compro- necesitamos poder desarrollar esas
metida para llevar a cabo un buen Quería plantear una pregunta herramientas. Puede que no sean
seguimiento? sobre los biomarcadores, que consi- útiles para hacer el seguimiento de
Dr. Obeso: En el Parkinson y el dero que son críticos. Todos habéis los pacientes, pero sí servirían para
Alzheimer nos dirigimos hacia hablado que cuando las placas se hacer estudios y alguien, como la
marcadores en la neuroimagen que desarrollan ya es tarde para frenar industria, debería implicarse en
marquen la muerte celular, como la enfermedad. ¿Cómo podríamos aportar la financiación.
Debate
Soy endocrinólogo, mi nombre es observan cambios profundos en que indican que podría retrasar la
Carlos Rodríguez y estoy intere- términos de formación de placas. enfermedad de Alzheimer.
sado en la neuropsicoendocrino- Sin embargo, estos resultados no
logía y, más concretamente, en la son replicables. En otra investi- Me gustaría saber por qué hay
relación de microbiota y enferme- gación desarrollada muy elegan- algunos enfermos con Alzheimer
dades neurodegenerativas. ¿Hasta temente en peces, se ha visto que con deterioro físico profundo y
qué punto consideran que una la microbiota afecta al proceso otros, sin embargo, no tienen dete-
alimentación mal dirigida puede de envejecimiento de los peces, rioro físico y solo presentan dete-
desencadenar estas enfermedades? de tal forma que, si regeneras la rioro cognitivo.
Me llama la atención el caso microbiota de los peces viejos Dr. Rothstein: Se debe a que hay
de Islandia, país con una base de con microbiota de peces jóvenes, diferentes subtipos dentro de estas
alimentación piscícola y la rela- los peces viejos rejuvenecen. Sin enfermedades y, de hecho, igual
ción de los ácidos grasos omega-3 embargo, todavía queda por esta- estamos tratando a todos con el
que actúa sobre la mielina y la blecer los mecanismos implicados. mismo tratamiento y estamos
fisiología de las neuronas. En el caso de Islandia, la resis- perdiendo eficacia.
Dr. Haass: Se están haciendo mu- tencia a desarrollar Alzheimer se Dr. Obeso: Todos los enfermos
chas investigaciones sobre micro- produce en algunas familias que acaban teniendo alteraciones en
biota y Alzheimer. Concretamente, tienen una mutación en la produc- las funciones básicas (presión arte-
se están llevando a cabo investiga- ción de amiloides y no sé a ciencia rial, salivación, etc.) y un deterioro
ciones en ratones con modelos de cierta si tiene relación con la dieta físico (tragar, respirar, etc.). En las
Alzheimer con modificación o no piscícola. En Japón se han llevado fases finales, el impacto de la enfer-
de la microbiota y, en aquellos en a cabo estudios sobre la relación medad sobre las funciones básicas
los que se altera la microbiota, se de la dieta y estas enfermedades es muy grave.
37
presentation

Director of Ramón Areces Foundation

President of the Scientific Board
at Ramón Areces Foundation
Soledad Santos
Editorial Director Spain and Portugal,
Springer Healthcare,
a Springer Nature Business
39
Presentation
T
he Ramón Areces Foundation is an institution with scientific vocation that
finances research projects in the fields of Life and Earth Sciences and Social
Sciences. Throughout its large system of scholarship, it promotes human
capital training and spreads scientific knowledge.
Within the Life and Earth Sciences, the Scientific Board and its President, Professor
Mayor Zaragoza, have established a number of priorities in its scope. Among these
priorities, rare diseases are the main concern, although neurodegenerative disorders
(Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and Parkinson's disease) are
also paramount. We promote many investigations in this field and we engage with
other institutions, such as Pascual Maragall Foundation devoted to fight against
Alzheimer's disease, and other projects aimed at these disorders. For this reason, we
have been very sensitive to the proposal made by Springer Nature to dedicate the 9th
Edition of the Conferences and Debates on Science to neurodegenerative disorders. ❙

Director of Ramón Areces Foundation
41
S
ince the activities in Ramón Areces Foundation started, Biomedicine has held
the first position in our priorities and within this field, neuropathy and onco-
logy development. These priorities have been included in the so-called rare
diseases, which are rare only from an epidemiological viewpoint.
This 9th Edition of Conferences and Debates on Science, developed in collabora-
tion with Springer Nature, focuses on the advances and substantial changes that have
occurred in recent years, both in the perception of the nature of neurodegenerative
disorders and in the recognition of their molecular basis and complex genetic and
epigenetic regulation, which has been translated into a greater longevity of the patients
affected.
These scientific advances are favouring an extraordinary progress in pathologies
such as Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and Parkinson's
disease. I mention Parkinson's disease last because, years ago when I was teaching
molecular biology, it was the only disorder in which the characteristics of the
changes and the possible use of treatments aimed at increasing dopamine levels
had been determined. However, extraordinary progress has been made in the last
10-15 years. This change has spread to even more strictly psychiatric pathologies such
as schizophrenia, which has allowed to establish the molecular basis that, ultimately,
will be the foundation for an effective treatment.
I always keep in mind that the purpose of Mr. Ramón Areces, when creating the
Foundation bearing his name, was to address Science in order to avoid or alleviate hu-
man suffering. In this sense, neurodegenerative disorders are becoming more important,
not only at an exclusively scientific level, but also at a translational one. In our Founda-
tion, we receive numerous support applications within the framework of the National
Competition Grants for Research in Life and Earth Sciences for funding scientific pro-
jects focused on patients and a more personalized approach to their disorders.
That is why I urge Springer Nature and its editor-in-chief for Spain and Portugal,
Soledad Santos Suárez, to continue our mutual collaboration, especially in matters of
this nature. ❙

President of the Scientific Board at Ramón Areces Foundation
Presentation
W
elcome to this ninth conference-debate, which arises as a result of the
collaboration between the Fundación Ramón Areces and the Springer-
Nature group devoted to the study of neurodegenerative diseases,
particularly amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease and Alzheimer's.
After almost a decade of conferences, Springer-Nature wants to thank Ramón
Areces Foundation for this fruitful collaboration which, over the years, has enabled
us to work together in our common goal of serving the scientific community and
popularize science. Especially, we would like to thank the Scientific Committee, repre-
sented at this table by professors Federico Mayor Zaragoza and José María Medina,
who welcome us every year and always collaborate with great discretion in the choice
of a topic that is of major interest to the public in general. We would also like to thank
the General Director of the Foundation, Mr. Raimundo Pérez-Hernández y Torra, and
Mr. Manuel Azcona, Director of Communication, for opening up the doors of the
Foundation to carry out these conferences.
A few months ago, when we began to think about this conference, we asked
ourselves if neurodegenerative diseases were the challenge of the 21st century. With
a society that increasingly enjoys a longer life expectancy, the prevalence of these
diseases is on the rise; and yet, there is still no cure for any of them. The brain and
its diseases have always been difficult to study; but thanks to the advances in mole-
cular biology techniques and in vivo imaging, we now know details of the neuronal
connectivity, its development and its deterioration, something that was unthinkable
a decade ago. We believe that neurodegenerative diseases are the challenge of the
21st century, but we are also convinced that current and near future advances will enable
us to confront this challenge, allowing diagnosis and treatment focused on preventing
the cognitive impairment they all cause.
To learn first-hand of the advances in this field, we count on the participation of
Drs. Jeffrey Rothstein, José Obeso, Arthur Konnerth, and Christian Haass. We are
honoured and grateful that they have agreed to participate in these conferences and
we hope the experience will be as rewarding for them as it is for us.
Finally, I would like to thank Erika Pastrana, editor of the Nature Communications
journal, who will be the chairperson of this event. Thank you for your availability and
commitment in the preparation of this conference.
I would like to thank you all for coming. I hope you enjoy the lectures and the
subsequent discussions. ❙
Soledad Santos
Editorial Director Spain and Portugal,
Springer Healthcare, a Springer Nature Business
43
introduction
Erika Pastrana
Team Manager-Editorial Nature
Communications, New York, USA
Erika received her degree in Biochemistry
and Molecular Biology from the Universidad
Autonoma de Madrid and obtained her PhD from
the same university with Dr Javier Diaz-Nido,
studying cellular and molecular mechanisms
responsible for promoting the regeneration of
injured axons in the mammalian central nervous
system. She later moved to New York where she
did postdoctoral studies at Columbia University
in the laboratory of Dr. Fiona Doetsch, studying
how new neurons arise and get incorporated into
circuits in certain areas of the adult mammalian

brain. In 2010 she joined Nature Methods as the
editor responsible for neuroscience, becoming
Senior editor in 2013. Erika later moved to Nature
Communications where she now oversees the
neuroscience editorial team.
45
Introduction
W
elcome you all. Today we are going to The three diseases we are dealing with today have
talk about neurodegenerative disor- common features such as a dysfunction of the nor-
ders. Neurodegenerative disorders are mal properties of neurons and a specific pathological
currently a priority since they are difficult diseases of symptomatology that helps us to establish a diagno-
which little is known and require long-term treatment. sis. The lack of knowledge about their origin pre-
Furthermore, they are high-impact diseases since not vents us from indentifying patients before the disease
only do they affect patients, but also their families develops and, currently, there is no cure for any of
and the community concerned. It is estimated that in them. Therefore, in this situation it is important to
35 years' time, the population of over 65-year-olds will establish a therapy that can, at least, slow down their
have doubled. Therefore, it is a priority that governments progression and, therefore, it is essential to know the
and society understand the magnitude of these diseases. mechanisms involved. ❙
47
lectures
Pathological mechanisms of neurodegenerative
disorders - particularly als
Director, Brain Science Institute and Robert Packard Center for ALS
Research, Faculty of Medicine, Johns Hopkins University,
Baltimore, USA
Challenges and advances in the treatment

of Parkinson’s disease
Dr. José A. Obeso
HM Hospitales, Centre for Integrative Neuroscience A.C., Center
for Networked Biomedical Research on Neurodegenerative Diseases,
Institute Carlos III, Madrid, Spain
Neural circuit dysfunction in alzheimer’s disease

Neuroscience Institute at Technische Universität München, Cluster
for Systems Neurology (SyNergy), Munich, Germany
Alzheimer’s disease - from brain pathology to

treatment strategies
Dr. Christian Haass
Ludwig Maximilian University of Munich,
German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE),
Munich, Germany
49
Pathological mechanisms of
neurodegenerative disorders
- particularly ALS
Director, Brain Science Institute and Robert Packard Center for ALS Research, Faculty of Medicine,
Johns Hopkins University, Baltimore, USA
A
ndy Growth, CEO at INTEL, a company
dedicated to the production of chips, when
speaking about Parkinson's disease, said that
if a meteorite were to crash in the USA or Europe and
astrophysicists could detect it beforehand, we would
prepare ourselves since its impact would destroy land,
cities, factories, etc. He made a comparison with dege-
nerative diseases like those we will be talking about
today, since they are a "meteorite" for our health and
economy systems and impose a huge burden on our
society. As scientists, we must be aware of the magni-
tude of these diseases and do what we can to avoid
their impact by trying to elucidate the mechanisms
involved and finding effective therapies.
Description of Amyotrophic Lateral

Sclerosis (ALS) It starts in one part of the body such as an arm, a leg,
Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a neuro- or both arms or legs and spreads to the entire body
degenerative motor neuron disease that affects adults affecting speech, swallowing, and breathing. In addi-
between 40 and 70 years of age, and is more frequent in tion, it has a fatal outcome.
men. It starts when nervous system cells called motor Initially, it was believed that this disease only affected
neurons gradually decrease their performance and die, the motor system, but we now know that a high percen-
causing progressive muscle weakness and paralysis. tage of patients also develop a very mild dementia of
Affected patients have involuntary muscle movements which some are not aware and in 10-15% of cases can be
(twitching), spasticity and degeneration of the motor very serious and hidden under another neurodegenera-
neurons that affect virtually all corticospinal nerves. tive disorder, frontotemporal dementia.
51
In ALS, cortical motor neurons in the cerebral thousands of times. A normal individual has around
cortex, which are long tract neurons, and neurons some 30 repetitions, but if this number is exceeded
connecting to muscles, degenerate and die, causing (normally between 80 to 2,000 repetitions), the person
the characteristic symptoms of this disease. Other cell will develop ALS or frontotemporal dementia.
populations, such as interneurons, are also affected. We know very little of this gene and the function
of the protein that it regulates, but it is hypothesized
Involvement of C9orf72 (Chromosome that it is a DENN protein (Rab-specific guanine nucleo-
9, Open Reading Frame 72) expansion tide exchange factors of small GTPases) involved in
in ALS the transport of membranes, and it has been shown
ALS is mainly a sporadic disease (of unknown that there is a relationship between the development of
origin), although it has a genetic origin in 5-10% of the disease and this intron expansion. In the C9orf72
patients, and is inherited in an autosomal domi- mutated gene, a sequence of six nucleotides is repeated
nant manner. Environmental factors (diet, exposure many more times than normal. These repetitive stret-
factors, etc.) do not seem to play an important role in ches of DNA produce RNA molecules that may inter-
this disease. fere with cell proteins. However, until now, the specific
In recent years, there have been many advances in cellular systems affected by these two products of the
genetics that have allowed the identification of genes mutation have been unknown; three theories have
related to the development of the disease and, at the been proposed. A first theory considered that there is
beginning of the 1990s, a disease-related gene, super a dysfunction in the protein whose synthesis regulates
oxide dismutase 1 (SOD1), an antioxidant enzyme C9orf72, although there is no evidence supporting this.
which is present in almost all cells, was discovered for A second theory stated that when major expansions of
the first time. Subsequently, a number of other genes RNA occur, this can be combined with certain proteins,
involved have also been discovered. The most impor- as happens in dystrophy and other muscle diseases,
tant breakthrough came in 2011 with the discovery of and these aggregates may generate repeated focuses of
C9orf72 (Chromosome 9 Open Reading Frame 72), RNA in nuclei, which translate into toxic levels of RNA.
which represents almost 60% of the inherited cases. The third theory was that these repeated nucleotides
Moreover, this gene is also present in 10% of ALS encode toxic dipeptides (Repeat Associated Translation
patients in the USA without family history and in 20% - RANT), whose encoding is not yet very clear since
of European patients. they lack codon, but are present in the patient's brain.
Recent studies have shown that patients with this One way of studying them is to isolate the mutated
mutation (C9orf72) can also develop frontotemporal genes and inoculate them into mice to see if they
dementia, and may have a brother with ALS and a reproduce the disease; however, for ALS, the extra-
sister with dementia. Furthermore, if this occurs, polation from mouse to human is difficult. Some
it means that there is an alteration of the same gene years ago we started to create other trial models from
with different phenotypic manifestations. It has been induced pluripotent stem cells (iPS) obtained from
proven that the mutation does not occur at a single patients’ skin or blood. These cells may turn into
point, but it is located in the first fragment of the chro- motor neurons, astrocytes, oligodendrocytes, etc. and
mosome where a great expansion of repeated nucleo- have been validated as models or platforms for stud-
tides (GGGGCC)exp occurs and can be repeated even ying this disease.
Pathological mechanisms of neurodegenerative disorders - particularly ALS | Prof. Jeffrey D. Rothstein
From these models, three scientific groups found plasmic filaments that contribute to the transport by
evidence that the mutation affected the nuclear trans- attracting the proteins that are to be transported; these
port in cultured neurons taken from patients' skin proteins are filtered through FG proteins. FG proteins
cells. Dr. Taylor’s team showed that these neurons have have very long half-lives (years), so defects in these
much more RNA in the nucleus compared with those proteins may occur years before cellular dysfunction,
created from healthy control cells, implying that the which is characteristic of neurodegenerative disorders.
mutation prevents RNA from leaving the nucleus. The There are up to 1,500 nuclear pores in each
other two research teams subsequently discovered mammalian cell and may vary in different types of
that neurons obtained from ALS patients also had cells. Mice models with the C9 mutation, such as the
problems in bringing certain proteins to the nucleus. C9-Bac (Ranum Lab) and the 66 viral Tg (G4C2),
Using several models (models in yeast, flies, human have been used and it has been verified that these mice
brain, etc.), it has been proven and corroborated in developed the same neurodegenerative disorder as
various laboratories that the C9orf72 gene is involved that observed in ALS patients. Both models developed
in the nucleocytoplasmic transport. The repeated aggregates of the RAN (RAs-related Nuclear protein)
expansion of this gene involved in the disease causes a polypeptides and RNA foci, neurodegeneration and
change in the transport of cytoplasm to the nucleus and, gliosis, as well as TDP43 changes.
furthermore, RanGAP aggregates in iPS cells of motor
neurons and human cortical neurons of ALS patients
have been observed. Moreover, an accumulation of "Animal models with C9 mutation
RanGAP on the margins of the nuclear membrane in develop the same alterations as those
autopsies of ALS patients has been confirmed.
observed in human iPS cells, and
pore FG proteins are also altered”
"The repeated expansion of C9orf72
interrupts nuclear pores and the
FG proteins are proteins that have their hydro-
nucleocytoplasmic transport causing
phobic phenylalanine-glycine (FG) domain repeated
an accumulation of RNA in the
and low complexity domains (LCDs), in such a way
nucleus and of the RanGAP protein that they form a hydrogel that acts as a permeable
in the cytoplasm of neurons" barrier. LCD proteins involved in ALS (TDP-43, FUS,
hnRNPA1, and hnRNPA2B) have the property of inte-
racting with nuclear pores. Other proteins involved
Nuclear pores and nucleocytoplasmic in the disease, such as GLE1 and pom121, also regu-
transport - a highly coordinated late the transport through the pores and when C9
essential cell process is mutated, pore functionality is altered showing a
The nuclear pore has a size of 120 nm, it is massive cytoplasmic aggregation. Nuclear pore GLE1
composed of more than 30 different proteins, although pathology observed in mouse models has also been
the complex as a whole consists of some 450 proteins confirmed in the human brain and this alteration is
with unique features. The pore also contains cyto- observed many months before the disease appears.
53
Repeated polypeptides and antisense oligonucleotides (ASOs), their binding

nucleocytoplasmic transport alteration to other RNA-binding proteins may be prevented.
We can also express dipeptide proteins artificially Another limitation in the development of these
in human cells. Thus, these dipeptide proteins have treatments is that it must be ensured that they reach the
been found to modify nuclear transport and cause nervous system and, in this regard, we have seen that
an alteration of the gradient through the pore. These this therapy inhibits RNA expansion in the nervous
dipeptides have been shown to alter the transport system, although there are 1-2 years to confirm the
in many ways. In iPS (C9orf72) neurons there is a potential clinical implications. Since dipeptide proteins
regular distribution of nuclear pores regulating local can be measured in the cerebrospinal fluid (CSF) and
transcript. In sporadic ALS, a relocation of RanGAP iPS cells, we have confirmed that antisense oligonu-
and a deregulation of TDP-43 transport have been cleotide therapy clears these dipeptides.
observed, which rather than being at the nucleus, are Patients with ALS show an increase of these dipep-
retained in the cytoplasm. Studies in nuclear trans- tides in the CSF and those patients with a mutation
port show that C9orf72 iPS neurons have a defect in in C9 have these dipeptides before presenting with
the nuclear import. the disease, although there is no correlation between
levels of dipeptides and the severity of the disease. It
is a stable biomarker and I can advise that trials in
"The excessive expression of patients will begin within a year.
dipeptide proteins reduces the

number of pores and alters nuclear
transport" "Antisense oligonucleotides (ASOs)
block RNA repeat expansions and
eliminate dipeptide proteins in
Future treatment options CSF and iPS cells, which could
Regarding the possible application of these discove- constitute a treatment option for
ries in the treatment of the disease, it has been shown this disease"
that if these RNA repeat expansions are blocked with
Challenges and advances in the treatment
of Parkinson’s disease
Dr. José A. Obeso
HM Hospitales, Centre for Integrative Neuroscience A.C., Center for Networked Biomedical Research
on Neurodegenerative Diseases, Institute Carlos III, Madrid, Spain
P
arkinson's disease, as previously mentioned
by Professor Mayor Zaragoza, shares a
number of characteristics with other neuro
degenerative disorders. However, a noticeable diffe-
rence is that we have thirty or forty years of sympto-
matic treatment, and the life expectancy of Parkinson's
disease sufferers has been extended to be very close to
that of the normal population. The aging process when
living and getting older with Parkinson's disease cons-
titutes a new neurobiological challenge. The majority
of animal experimentation in Parkinson’s has been
conducted with young animals, which represents a
loss of perspective when addressing this aspect.
I also want to emphasize that this year we cele- Dr. José A. Obeso
brate 200 years since James Parkinson diagnosed
his illness. Two centuries later, patients are very
similar, which is important from an etiopathogenic Treatment is symptomatic and is based on compen-
viewpoint. We will address the current status of sating dopamine deficiency by administering levodopa
Parkinson's disease, the challenges we face and the or other dopaminergic medications. The process
hypothesis of our own work. can be altered with this therapy but without stopping
the neurodegenerative mechanism. This means that
Current status of Parkinson’s disease patients do not reach extreme situations as happened
Parkinson's disease is characterized by a triad of 20 years ago when they experienced disabling involun-
symptoms, tremor, rigidity and akinesia. In this disease tary movements. Surviving neurons, approximately 4%,
there is a loss of pigmented neurons in the substantia have protein aggregates called Lewy bodies, which are
nigra for reasons that are still unknown, resulting in toxic. In addition, we are now able to measure dopa-
dopamine deficiency. mine deficiency in vivo using neuroimaging techniques.
55
Challenges of Parkinson’s disease protein aggregates to develop a model of the disease

It is currently known that the classic triad of symp- and verify if this extension of the process may be
toms of Parkinson's disease may be accompanied reproduced from the digestive system or other parts
by other motor symptoms (balance, speech or other of the brain.
dysfunctions) or non-motor symptoms (hyposmia,
depression, sleep disorders or cognitive impairment),
and some of the latter may be early markers of the "The current challenge of
disease. Parkinson's disease management
The two main facts of the symptomatic treatment
is to stop the disease before limbic-
of the disease are the discovery of levodopa as a
cortical neurodegeneration occurs”
precursor of dopamine and the recovery by ultrasound
surgery. Treatment has progressed in such a way that
typical motor manifestations are largely controlled.
Our current challenge is to try to stop the disease in CINAC research
the early stage where it is very focused on dopamine The aim of CINAC (HM Centro Integral de Neuro-
deficiency, and avoid progressive limbic-cortical ciencias A.C. [CINAC]) is to stop the progression of
neurodegeneration with the consequent development the disease and, for that purpose, it is important to
of serious disorders throughout the body such as gait know when the loss of nervous system neurons starts
and balance disorders, speech, abnormal postures, and its progression. The most vulnerable dopami-
non-motor dysfunctions (constipation, salivation, nergic neurons have been identified, and are located
hypotension and sleep) and, above all, cognitive in the ventro-lateral level of the substantia nigra and
impairment. The risk of developing dementia is 6-fold projected to the motor putamen. These neurons are
higher in patients with Parkinson's disease. dedicated to learning and implementation of (usual)
German pathologists, Braak and his wife, advanced automatic processes that allow performing several
an hypothesis of a map of aggregates (toxic proteins) tasks at the same time, and their overstimulation is the
and stated that alterations are initiated from the brain cause of important manifestations of the disease.
stem and even from the mesenteric plexus, and that Parkinson's disease is characterized by a loss of
these aggregates invade the entire brain resulting in neurons in the substantia nigra and the emergence
encephalopathy. In fact, it was hypothesized that the of synuclein accumulation in many locations in
disease could be stopped at a digestive level, which young people. Between 25% and 30% of young
was criticized in a publication in Nature Reviews. people develop the disease before the age of 30 but
We are currently studying this hypothesis in a study as the patient gets older the vulnerability to the
with 50 baboons that were given patients’ pathological disease increases.
Challenges and advances in the treatment of Parkinson’s disease | Dr. José A. Obeso
but the dopamine pathway is also activated when we

"Dopaminergic neurons located perform more complex tasks, or when there is excite-
at ventro-lateral level of the ment. The neurons described as particularly vulnerable

are those with large synaptic trees, which generate
substantia nigra, responsible for
great metabolic stress by multitasking. These neurons
the development of multitasking
are always active, which constitutes an evolutionary
automatic processes, are advantage if life expectancy were 50 years. But in our
particularly vulnerable to society, with a life expectancy far longer, this group of
degeneration" neurons is especially vulnerable to neurodegeneration.
We may conclude that the aim of the current
treatment is to stop the cognitive impairment of the
Dopamine is the neurotransmitter that controls autonomous nervous system, and I believe that we will
common motor tasks (talking, running, driving, etc.) soon be able to establish firewalls and stop the disease.
57
Neural circuit dysfunction in Alzheimer’s
disease
Neuroscience Institute at Technische Universität München, Cluster for Systems Neurology (SyNergy),
Munich, Germany
T
he molecular mechanism of Alzheimer's
disease, the importance of amyloid-β and
the clinical symptoms of the brain patho-
logy are well known since Alzheimer described them.
However, a huge gap in the knowledge of the precise
problems of nerve cell functions is due to the lack
of tools that allow us to learn about brain function.
Alternatively, we have the option of referring to
animal models. But even then, it is difficult to accu-
rately analyze the electrical activity of neurons in
isolated cells or brain cuts. The purpose of these expe-
riments was always to determine which components
(β-monomers, oligomers, plaques, etc.) were involved
in the toxicity observed in Alzheimer's disease. Prof. Dr. Arthur Konnerth
“In vivo” experimental studies

in Alzheimer's disease
The emergence of an optical imaging method such cells and analyze whether the function of these cells is
as in vivo imaging with two-photon excitation micros- altered when amyloid plaques are present.
copy of neuronal circuits allowed us to stain several cells To this end, we have used animal models with
of mouse brain tissue and measure their performance mutations in the presenilin (or amyloid precursor
simultaneously. To do this, the mouse head is set against protein) in which the emergence of amyloid plaques
a screen and the change in fluorescence is analyzed, occurred as soon as 6 months of age and the abun-
which indicates a change in the intracellular calcium dant presence of these plaques could be established at
concentration and in the potential action, which ultima- 9 months. When we look at the neuronal activity in
tely allows analyzing of the way in which amyloid mole- a controlled experiment, we can observe that control
cules alter neuronal homeostasis. Using this method we cells have a normal distribution of activity, but in
can dye various nerve cells, amyloid plaques and glial those cells with mutations in the presenilin, records of
59
hypoactivity or hyperactivity are obtained, which inducing hyperactivity. This hyperactivity can produce
translates into a general silencing or a prolonged hype- cognitive impairment in two different ways, seizure-
ractivity due to a deregulation between neuronal exci- related phasic hyperactivity or tonic hyperactivity. In
tation and inhibition. In particular, we observed that this pathology, hyperactivity seems to be more impor-
overactive neurons close to amyloid plaques resulted tant than hypoactivity or neuronal death since the lack
in an increased epileptoid activity. of function can be compensated by the neural network.
However, the increase in function may send an erratic
signal to the system altering the normal processing of
"Mutated nerve cells in information. These hyperactive cells, probably due to
experimental models of the accumulation of calcium or through other mecha-

nisms, finally result in silencing and cell death.
Alzheimer's disease have an
altered activity characterized by a
Deterioration of the slow wave when
general silencing or a prolonged changing the excitation/inhibition
hyperactivity due to a deregulation balance
between excitation and inhibition We analyze here below how local malfunction can
of the neuronal activity" affect long-term function. Using functional resonance
studies in patients, we have seen a desynchronization
among certain areas of the brain as well as a severe
Cell mechanism involved in activity breakdown of the oscillatory slow-wave activity. These
deregulation waves can be studied in states of deep sleep and during
Regarding the cell mechanism, we tried to determine anaesthesia, and are intrinsic to the brain function,
whether plaques or the soluble part of the molecules thus difficult to inhibit. These waves start in the cortex
preceding plaque formation in the hippocampus were and project to the thalamus and the hippocampus.
involved. Thus, we conducted a study in the hippocampus They are present before birth and optical imaging is
of these animals and analyzed the development of the required to study them. In anaesthetized animals, a few
disease in an early stage (1.8 months) without plaques flashes of light, that correspond to neurocite activity,
and in a later stage (6 months) in which the presence of can be seen in the back of the cortex, which spread in
plaques was already observed. In the early stage, activity a coordinated manner to the rest of the brain reaching
was increased in a fraction of cells of mutant mice with cortex, thalamus and hippocampus. The speed of
Alzheimer's, so we concluded that hyperactivity precedes propagation is determined in less than 1 second and
plaque formation in the hippocampus and other parts ensures the acquisition of the memories. These electric
of the cortex. This hyperactivity is reversible and can be registries can be correlated with the activity of calcium
treated with γ-secretase inhibitors. concentrations. A great difference between wild-type
Neuronal silencing corresponds to a later stage of and transgenic animals is observed. The insertion of
the disease requiring the presence of plaques and in an optical fibre in the front and back allows the recor-
which the soluble part is actively involved. All these ding of the activity in these areas that are overlapped
experiments led us to propose a model in which the in wild-type animals. However, in transgenic mice
first step was an increase in the levels of amyloid-β there is no correlation due to an increase in the acti-
Neural circuit dysfunction in Alzheimer’s disease | Prof. Dr. Arthur Konnerth
vity and the disappearance of synchronism. It has also Is immunotherapy effective?

been studied in humans, using PET, electroencephalo- The effectiveness of immunotherapy with mono-
gram and functional resonance, and the onset of these clonal antibodies against amyloid-β has been tested
spontaneous waves in the frontal cortex is related to in mouse models. These antibodies were used in
memory and functional stabilization problems. phase 3 clinical trials in which it was found that
This breakdown can have a direct impact on the they reduced brain amyloid load, which was also
consolidation of recent traces of memory, in which the confirmed in mice. However, there is no evidence of
amyloid-β plays a key role in the deterioration of the clinical improvement. Hyperactivity was observed in
slow wave when changing the balance between exci- mice before treatment, but after treatment there was
tation/inhibition. Deterioration may be restored by a reduction of amyloid in plaque accompanied by a
administering psychoactive drugs (benzodiazepines) worsening of hyperactivity, which would explain the
that reduce neuronal excitability when promoting treatment failure, probably associated with the mobi-
GABAergic inhibition. lization of toxic soluble fragments.
61
Alzheimer’s disease - from brain pathology
to treatment strategies
Dr. Christian Haass
Ludwig Maximilian University of Munich, German Centre for Neurodegenerative Diseases (DZNE),
Munich, Germany
Amyloid cascade and Alzheimer’s

disease
Alzheimer's disease is characterized by the forma-
tion of hydrophobic amyloid-β peptide plaques.
These plaques are aggregated to other fibres constitu-
ting the so-called tangles on the neurons and causing
cell death.
The amyloid-β peptide is synthesized by the action
of proteolytic enzymes that divide peptides in certain
places and separate them from their precursors. The
precursor is a much larger protein that after the action
of β enzyme and γ-secretases releases the amyloid-β
peptide, which is subsequently aggregated forming
Dr. Christian Haass
amyloid plaques. This is not a pathological mecha-
nism since every brain has it and, therefore, everyone
has, in theory, the risk of developing Alzheimer's.
However, the level of amyloid peptides is increased in Mutations in Alzheimer’s disease
Alzheimer's disease. An increase in the production of Between 1% and 2% of Alzheimer’s cases have a
amyloid has also been observed in people with Down genetic origin and an early onset (at approximately
syndrome presenting Trisomy in chromosome 21, 20 years of age), in which the transmission is auto-
which leads to the development of Alzheimer's disease somal dominant among relatives and where three
as early as 50 years of age. genes are mutated, the gene that encodes the amyloid-β
precursor protein (mutation in the binding site
of the secretase enzyme), the gene that encodes
"The increase in the production presenilin 1 (mutation in the active site of g-sec)
of amyloid-β is the triggering and presenilin 2 (mutation in the active site of

g-sec). The first mutation translates into an increased
mechanism of Alzheimer's disease"
synthesis of the amyloid-β resulting in an activation
63
of secretases, while the other mutations generate Treatment options

increased segregation. More than 200 mutations in the A third option would be the development of
presenilins (γ-secretases) have been identified, which a vaccine against Alzheimer's, which has proven
ultimately contribute by displacing the cut-off point very effective in mouse models. In studies in vitro,
in two amino acids on the right, generating longer conducted on brain fragments in which antibodies
peptides, facilitating aggregation and producing and brain macrophages were administered, it was
amyloid plaques more quickly. This is the mechanism found that microglial cells cleared amyloid plaques.
described in those cases in which Alzheimer's disease When amyloid plaques develop, there is a mecha-
occurs at an early age. We also found evidence that the nism whereby the microglial cells act degrading these
increase in the production of amyloid-β is the trigge- plaques. In those patients with alterations in the
ring mechanism of Alzheimer's disease in Iceland, TREM2 gene, microglia have altered this mechanism
where there are protective factors against Alzheimer's producing accumulation and a late development of the
and dementia that have been found in a mutation that disease. Vaccination could prevent this accumulation,
protects from the development of Alzheimer's disease but recent data indicate that the clearance of these
by reducing the production of amyloid-β by 30-40%. plaques does not correlate with an improvement in
patients’ memory function. This is because the patho-
Why do treatments targeted to the logy begins decades before clinical symptoms appear.
amyloid cascade fail? A small study conducted in patients in the early
Numerous clinical trials focused on the regu- phase of the disease found some stabilization in their
lation of this mechanism have failed because when memory after amyloid plaque clearance, and a large
inhibiting β-secretases, numerous mechanisms regu- study is currently ongoing to confirm these prelimi-
lated by these enzymes are affected. Experiments nary data.
conducted in zebra fish and mice in which the functio- Considering this situation, we are recruiting rela-
ning of β-secretases had been genetically modified, tives of patients affected by genetic Alzheimer's disease
caused altered myelination. Recently, patients with in our laboratory. Once verified that they have the
Alzheimer's disease have shown another alteration mutation, the aim is to treat them with β-secretase
that affects the binding point of n-secretases to the inhibitors and determine if we can prevent the
amyloid peptide protein, generating both a longer development of the disease.
and a shorter fragment. The longer fragment has Finally, we need functional biomarkers of
proven to greatly reduce neuronal functioning. Alzheimer's disease in its early stages that allow its
Our group is conducting a study in which mice are prevention and monitoring, and for this reason, we are
treated with β-secretase inhibitors and we have seen a trying to detect the TREM2 molecule in patients’ CSF.
dramatic increase in neurotoxic amyloid peptides and We have conducted studies showing that the TREM2
another 34 additional brain substrates of β-secretase, molecule increases during the aging process, both in
of which we do not really know the function. When people with Alzheimer's disease and in healthy controls
trying to regulate γ-secretase, the consequences are and an increase in the concentration of TREM2 corre-
even greater since this enzyme is responsible for regulates with the memory loss observed in patients, along
lating the genetic transcription and affects mecha- with cell death and the increase of T-tau concentra-
nisms of cell differentiation. tion in the CSF. The increase of amyloid in CSF is
Alzheimer’s disease - from brain pathology to treatment strategies | Dr. Christian Haass
followed by an increase of T-tau and, finally, TREM2

levels increase, which promotes amyloid degradation "The detection of TREM2 levels,
by microglia cells. This is an important target for the which promote the degradation of
treatment of the disease, always keeping in mind that amyloid by microglia cells, could
microglia cells would be activated after cell death.
be a biomarker for Alzheimer's
disease in its early stage"
65
discussion
Moderator:
Erika Pastrana
Round table:
Jeffrey D. Rothstein, José A. Obeso, Arthur Konnerth
and Christian Haass
67
Discussion
We have heard much about the
particular effects of all these
diseases in neurons and neural
activity, and that microglia is
affected. Astrocytes have been
analyzed in experiments in vivo
and I'd like to know if astrocyte-
sand glial cells may partly be
involved in these effects.
Dr. Konnerth: We have not studied
astrocytes specifically, but there is
evidence from other researchers
of an increase in their calcium
concentration. However, this
analysis does not consider that
glial activation depends greatly on From left to right: Soledad Santos (seated), José A. Obeso, Christian Haass, Federico
anaesthesia and, therefore, should Mayor Zaragoza, Arthur Konnerth, Jeffrey D. Rothstein and Erika Pastrana (seated).
be performed in non-anaesthe-
tized animals. Astrocytes also have Dr. Haass: Microglial cells are Dr. Rothstein has emphasized the
another problem, they have very very important, not only because nuclear changes that occur in the
small bodies and long filaments they “eat” the amyloid plaques, but aging process. Are these anomalies
that cannot be seen with standard because when they have TREM2 also found in other metabolically
microscopy and that are very much mutation and do not eat these active tissues?
involved in those processes. plaques, the whole brain energy Dr. Rothstein: Mutations that
Dr. Rothstein: I would like to add metabolism is affected even though cause ALS are in all cells but the
that in our investigations we must TREM2 is only present in micro- composition of nuclear pores
consider that there are different glial cells. Regarding subtypes, varies from one cell to another.
subgroups of astrocytes with very the oligodendrocytes also play an For example, mutations in NUX
different functions. important role. cause Hungtinton’s disease while
69
mutation in GLI1 is involved which you can see the tumour and Dr. Obeso: I think the problem is
in ALS. assess its possible reduction, we do not only how expensive it is but
In Spain, studies on Down not have such markers and only the images do not allow us to diag-
syndrome and the catechins of have some images of inflammation. nose the disease, I am referring
green tea have been conducted to the disease, not the process.
and it is has been seen that You have talked about amyloid For example, I just saw a patient
they decrease the progression deposits and we find them in beta this morning without clear symp-
of Alzheimer's. Do you know cells of diabetic people, Do you toms of Parkinson's or any motor
anything about this? know if there is any association? symptom but the scanner image
Dr. Haass: I am not convinced that Initially, we have not seen any showed dopamine depletion.
the consumption of green tea stops association between Alzheimer’s I cannot be sure that this patient
the disease. It was also analysed in and this metabolic disease. has Parkinson's.
Parkinson's. Dr. Haass: Diabetes is considered a Dr. Rothstein: For dopamine
Dr. Rothstein: All my patients ask risk factor for Alzheimer's disease it is more developed, but there
me about nutrients, but today there but we do not know if it is through is no equivalent to GABAergic
is no particular food with the same the amyloid peptide. The molecular neurons of synaptic density and
power of a drug that has proven to reason is not clear, but there are we need to be able to develop those
stop the disease. many laboratories working on it. tools. They may not be useful for
patients' follow-up but they would
With regard to biomarkers, the I wanted to ask a question about be useful for conducting studies
presence of Tau in the CSF is not biomarkers that I think is critical. and someone, such as the industry,
useful for patients’ follow-up. Is Everyone has said that when should provide funding.
there any marker for Parkinson's plaques are already present it
disease as it is the case with is late to stop the disease. How I'm an endocrinologist, my name
dopamine markers? Since neuroi- could we address this situation is Carlos Rodríguez and I am
maging is often compromised, scientifically? What should we do interested in the neuro-psycho-
preventing an adequate follow-up. to discover biomarkers that help endocrinology and, more specifi-
Dr. Obeso: In Parkinson's and us in earlier stages? Do we need cally, in the relationship between
Alzheimer's, we address markers functional, behavioral markers? microbiota and neurodegenera-
in the neuroimaging that show cell Dr. Haass: I think that imaging tive disorders. To what extent do
death such as Tau, ubiquitin, etc. markers are spectacular tools. you consider that a misdirected
I dream of the day when we can PET images allow you to see the diet can trigger these diseases? The
make a mapping of these processes amyloid and know what is going case of Iceland catches my atten-
in vivo. on. However, it is very expensive tion, a fish-based country and the
Dr. Rothstein: Most neurologists since it involves more than 3,000 relationship of omega-3 fatty acids
do not have a marker of cell death. euros per patient, and moreover, which acts on myelin and neuron
The neurofilament in the CSF could since there is no treatment, it is a physiology.
give a gross marker but, unlike cost without clinical benefits for Dr. Haass: Many researches on
other diseases such as cancer in the patient. microbiota and Alzheimer's are
Discussion
ongoing. Specifically, studies in blished. In the case of Iceland, whereas others only have cognitive
mice with Alzheimer’s with or resistance to develop Alzheimer's impairment.
without microbiota changes, and disease occurs in families that Dr. Rothstein: Is it because there
in those in which microbiota is have a mutation in the amyloid are different subtypes within these
altered, deep changes are seen production and I do not know for diseases and, in fact, we may be
in terms of plaque formation. sure if it is related to a fish-based treating everyone with the same
However, these results are not diet. Studies on the relationship therapy and thus losing efficiency.
replicable. In another “elegant” of diet and these diseases indica- Dr. Obeso: All patients end up
study in fish, microbiota has ting that Alzheimer's disease may with alterations in the basic
proven to affect the aging process be delayed have been carried out functions (blood pressure, saliva-
of fish, so that if you regenerate in Japan. tion, etc.) and a physical impair-
the microbiota of old fish with ment (swallowing, breathing, etc.).
microbiota of young fish, old fish I would like to know why some In the final stages, the impact of
rejuvenate. However, the mecha- patients with Alzheimer's disease the disease on the basic functions
nisms involved are yet to be esta- have major physical impairment is very serious.
71
monografía
ciclo de
ciencias
Enfermedades neurodegenerativas
EL RETO DEL SIGLO XXI FUNDACIÓN RAMÓN ARECES
SPRINGER NATURE
En un momento en el que nuestra sociedad cada vez goza de una
mayor esperanza de vida, las enfermedades que afectan a la capacidad
cognitiva, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson
o la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), están cada vez más presentes.
Las enfermedades neurodegenerativas son un grupo muy diverso de trastornos
que se caracterizan por el fallo progresivo de la función del sistema nervioso.
En los últimos años se ha avanzado considerablemente en el conocimiento de
las bases moleculares y celulares de estas enfermedades, y en la búsqueda
de nuevas dianas, así como de biomarcadores que permitan un diagnóstico
temprano; sin embargo, estas enfermedades continúan siendo un gran reto ENFERMEDADES
neurodegenerativas
para investigadores y clínicos. Los retos que plantea el estudio de estas
enfermedades a nivel preclínico y la importancia de enfocar la investigación en
el marco del paciente, así como las barreras para trasladar nuevos avances al
ámbito clínico, son importantes para que la sociedad apoye la investigación en
este campo y se mantenga informada sobre el futuro de las terapias dirigidas
a los pacientes con enfermedades neurodegenerativas.
A 21ST CENTURY CHALLENGE Neurodegenerative
Nowadays, when life expectancy has increased worldwide, diseases that DISEASES
affect cognitive function, such as Alzheimer’s, Parkinson’s, or amyotrophic lateral
sclerosis (ALS), are increasingly prevalent. Neurodegenerative diseases are a very
diverse group of disorders characterized by a progressive failure of the nervous
system. In recent years, there has been considerable progress in understanding their
molecular and cellular bases. Although the discovery of new targets and biomarkers
that allow early diagnosis have opened new lines of research, these diseases
continue to be a great challenge for researchers and clinicians. These challenges
include the study of these diseases at the preclinical level, the importance of a
patient-centred approach in research, and barriers to the transference of new
advances from basic research into the clinic. Society needs to understand these
key issues in order to garner its support for research that will translate into future
therapies for patients with neurodegenerative diseases.

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monografía

ciencias FUNDACIÓN RAMÓN ARECES

Madrid, 7 de febrero de 2017

Depósito legal: M-8999-2017

Retos y avances en el tratamiento de la enfermedad de parkinson

Disfunción de los circuitos neuronales en la enfermedad de alzheimer

Enfermedad de alzheimer - de la patología cerebral a las estrategias de tratamiento

Challenges and advances in the treatment of parkinson’s disease

Neural circuit dysfunction in alzheimer’s disease

Alzheimer’s disease - from brain pathology to treatment strategies

Raimundo Pérez-Hernández y Torra

Federico Mayor Zaragoza

Raimundo Pérez-Hernández y Torra

Federico Mayor Zaragoza

Retos y avances en el tratamiento de la enfermedad

Disfunción de los circuitos neuronales

Enfermedad de alzheimer - de la patología cerebral

está muy bien esclarecida ya que carecen de codón,

dios en transporte nuclear constatan que en neuronas

que sobreviven, un 4% aproximadamente, presentan se planteó la hipótesis de detener la enfermedad a

de los modelos experimentales de que la hipoactividad o muerte neuronal, dado que

la velocidad de propagación en menos de un segundo deterioro de la onda lenta al desplazar el equilibrio

Cascada amiloide y enfermedad

Mutaciones en la enfermedad genéticamente el funcionamiento de las beta-secre-

Raimundo Pérez-Hernández y Torra

Federico Mayor Zaragoza

Raimundo Pérez-Hernández y Torra

Federico Mayor Zaragoza

circuits in certain areas of the adult mammalian

Challenges and advances in the treatment

Neural circuit dysfunction in alzheimer’s disease

Alzheimer’s disease - from brain pathology to

Description of Amyotrophic Lateral

Repeated polypeptides and antisense oligonucleotides (ASOs), their binding

dipeptide proteins reduces the

Challenges of Parkinson’s disease protein aggregates to develop a model of the disease

but the dopamine pathway is also activated when we

at ventro-lateral level of the ment. The neurons described as particularly vulnerable

“In vivo” experimental studies

experimental models of the accumulation of calcium or through other mecha-

vity and the disappearance of synchronism. It has also Is immunotherapy effective?

Amyloid cascade and Alzheimer’s

of amyloid-β is the triggering and presenilin 2 (mutation in the active site of

of secretases, while the other mutations generate Treatment options

followed by an increase of T-tau and, finally, TREM2

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