Abbas - Inmunología celular 10ma ed

CAPÍTULO
6
Presentación del antígeno a los linfocitos T
y función de las moléculas del complejo
mayor de histocompatibilidad
circulan constantemente linfocitos T vírgenes. Los microbios y

PROPIEDADES DE LOS ANTÍGENOS RECONOCIDOS otros antígenos suelen entrar en el cuerpo a través de super-
POR LOS LINFOCITOS T, 124 ficies cubiertas de epitelio, que forman una interfase con el
ambiente externo. Los microbios también pueden coloni-
CAPTURA DEL ANTÍGENO Y FUNCIONES zar cualquier tejido y en ellos pueden producirse antígenos.
DE LAS CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS, 125 Puesto que el número total de linfocitos en el cuerpo es finito
y el sistema inmunitario genera un gran número de clones
Propiedades generales de las células presentadoras
de linfocitos cada uno con especificidades diferentes, hay muy
de antígenos, 125 pocos linfocitos T y B vírgenes específicos frente a cualquier
Papel de las células dendríticas en la captura y presentación antígeno, en torno a 1 por 105 o 106 linfocitos. Se afirma que
del antígeno, 126 este pequeño número de linfocitos T vírgenes debe ser capaz
de localizar el antígeno extraño y de responder a él. Es impo-
Funciones de otras células presentadoras de antígenos, 129
sible que los pocos linfocitos T específicos frente a cualquier
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD, 130 antígeno patrullen constantemente por todos los posibles teji-
dos por los que los antígenos pueden entrar o producirse. El
Descubrimiento del MHC, 130 mecanismo que resuelve este problema es un sistema espe-
Genes del MHC, 131 cializado de captura del antígeno desde su lugar de entrada o
producción y el transporte del antígeno hasta los órganos lin-
Estructura de las moléculas del MHC, 135 fáticos secundarios a través de los que circulan los linfocitos T
Unión de péptidos a moléculas del MHC, 137 vírgenes. Las células que capturan y presentan antígenos a los
linfocitos T se denominan células presentadoras de antíge-
PROCESAMIENTO DE ANTÍGENOS PROTEÍNICOS, 139 nos (APC, antigen-presenting cells). Una vez que se han pro-
Vía clase I del MHC para el procesamiento y presentación ducido linfocitos T cooperadores y efectores citotóxicos, salen
de proteínas citosólicas, 139 de los órganos linfáticos y migran hasta los focos de infección,
y después reconocen los mismos antígenos que iniciaron la
Vía clase II del MHC para la presentación de proteínas degradadas respuesta, que de nuevo son presentados por células en estos
en vesículas ácidas, 143 focos. Algunos linfocitos T cooperadores migran hacia los folí-
Significado fisiológico de la presentación del antígeno asociada culos y después reconocen los mismos antígenos presentados
al MHC, 146 por los linfocitos B. Esta segunda tanda de presentación del
antígeno activa las funciones efectoras de los linfocitos T para
PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS NO PROTEÍNICOS que puedan eliminar los microbios o activar los linfocitos B.
A LOS LINFOCITOS T, 147 Los linfocitos T reconocen y responden a los antígenos
asociados a células, y no a antígenos solubles de fuera de las
RESUMEN, 148 células. Una función importante de los linfocitos T es elimi-
nar microbios que sobreviven dentro de las células. Además,
los linfocitos T cooperan con los linfocitos B para que estos
Las principales funciones de los linfocitos T son erradicar las produzcan anticuerpos que destruyen los microbios fuera de
infecciones producidas por los microbios intracelulares y activar las células. En ambos casos, los linfocitos T deben interac-
otras células, como los macrófagos y los linfocitos B. La activa- tuar con otras células activadas, como los macrófagos y los
ción y funciones de los linfocitos T tienen varias características linfocitos B. Otros linfocitos T destruyen células infectadas
que reflejan las propiedades especiales de este tipo de células. por virus y células tumorales. Los receptores del linfocito T
Para iniciar las respuestas inmunitarias, los antígenos son han evolucionado para detectar antígenos derivados de pro-
capturados en su lugar de entrada y concentrados en los órga- teínas que están dentro de las células y que son presentados
nos linfáticos secundarios (periféricos) a través de los cuales por moléculas de la superficie celular, lo que asegura que
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124 Capítulo 6 – Presentación del antígeno a los linfocitos T y función de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad
los linfocitos T reconozcan antígenos asociados a células y fisicoquímicas de los antígenos reconocidos por los linfocitos T
no antígenos libres, y que interactúen con otras células. son diferentes de los reconocidos por los linfocitos B y los
Esto contrasta vivamente con los linfocitos B, cuyos recep- anticuerpos. Este conocimiento condujo al descubrimiento
tores para el antígeno y productos secretados, los anticuer- de la forma de reconocimiento de los antígenos por los lin-
pos, pueden reconocer antígenos intactos en las superficies focitos T. El reconocimiento del antígeno por los linfocitos T
microbianas y de las células del hospedador, así como antí- tiene varias características especiales (tabla 6.1).
genos solubles fuera de las células. La tarea de presentar los La mayoría de los linfocitos T reconocen solo péptidos
antígenos asociados a la célula del hospedador a los linfoci- cortos, mientras que los linfocitos B pueden reconocer pép-
tos T CD4+ y CD8+ la realizan proteínas especializadas deno- tidos, proteínas plegadas intactas, ácidos nucleicos, glúcidos,
minadas moléculas del complejo mayor de histocompa- lípidos y sustancias químicas pequeñas. Como resultado de
tibilidad (MHC, major histocompatibility complex), que se ello, las respuestas inmunitarias mediadas por el linfocito T
expresan en las superficies de las células del hospedador. suelen estar inducidas por antígenos proteínicos extraños
Las moléculas del MHC presentan antígenos de diferentes (la fuente natural de péptidos extraños), mientras que las
compartimentos celulares a diferentes clases de linfocitos T, respuestas inmunitarias humorales las inducen proteínas y
de manera que el tipo correcto de linfocito T reconozca el antígenos no proteínicos. Algunos linfocitos T son específi-
tipo de microbio al que es más capaz de eliminar. Por ejem- cos frente a sustancias químicas pequeñas como el urusiol de
plo, la defensa contra los microbios en la circulación debe la hiedra venenosa, los anillos β-lactámicos de los antibióti-
estar mediada por anticuerpos y la producción de anticuer- cos penicilínicos e, incluso, iones metálicos, como el níquel
pos más eficaces requiere la participación de los linfoci- y el berilio. En estas situaciones, es probable que las sustan-
tos T CD4+ cooperadores. Sin embargo, si el mismo microbio cias químicas se unan a proteínas propias, como las molécu-
(p. ej., un virus) infecta una célula tisular, se hace inaccesible las del MHC, y que los linfocitos T reconozcan los péptidos
al anticuerpo y su erradicación puede requerir que linfoci- propios modificados o las moléculas del MHC alteradas. La
tos T citotóxicos (CTL, cytotoxic T lymphocytes) CD8+ maten a especificidad referida al péptido de los linfocitos T es cierta
las células infectadas y eliminen el reservorio de la infección. en los linfocitos CD4+ y CD8+; como expondremos al final
Las moléculas del MHC desempeñan una función fundamen- de este capítulo, hay algunas otras poblaciones pequeñas de
tal en la presentación de los antígenos interiorizados desde el linfocitos T que pueden reconocer antígenos no proteínicos.
exterior de la célula a los linfocitos T CD4+, y de los antígenos Los receptores para el antígeno de los linfocitos T CD4+
producidos dentro de las células a los linfocitos T CD8+. y CD8+ son específicos frente a los antígenos peptídicos que
El esclarecimiento de la biología celular y la base molecu- presentan las moléculas del MHC (fig. 6.1). La función de
lar de la presentación del antígeno ha sido un logro impresio- las moléculas del MHC propias es ligar y mostrar péptidos
nante, que se ha basado en experimentos funcionales, análisis para su reconocimiento por los linfocitos T CD4+ y CD8+.
bioquímicos y en la biología estructural. En este capítulo des- Como veremos en el capítulo 8, el reconocimiento del MHC
cribiremos cómo los antígenos son capturados y presentados es también necesario para la maduración de estos T, lo que
a los linfocitos T. En el capítulo 7 describiremos los receptores asegura que todos los linfocitos T maduros se restrinjan al
para el antígeno de los linfocitos T y en los capítulos 9, 10 y 11, reconocimiento únicamente de moléculas del MHC con antí-
la activación y las funciones efectoras de los linfocitos T. genos unidos. Las moléculas del MHC pueden ligar y presen-
tar péptidos y no otros tipos de moléculas; este es el motivo
por el que los linfocitos T CD4+ y CD8+ solo reconocen pép-
PROPIEDADES DE LOS ANTÍGENOS RECONOCIDOS tidos. Las moléculas del MHC son muy polimórficas y las
POR LOS LINFOCITOS T variaciones en las moléculas del MHC entre los individuos
influyen en el péptido que ligan y en su reconocimiento por
La investigación de la naturaleza del reconocimiento del el linfocito T. Un solo linfocito T puede reconocer un péptido
antígeno demostró ya en la década de 1960 que las formas específico presentado por solo uno entre el gran número de
TABLA 6.1 Características del reconocimiento del antígeno dependiente del MHC por los linfocitos T
Características de los antígenos

reconocidos por los linfocitos T Explicación
La mayoría de los linfocitos T reconocen péptidos Solo los péptidos se unen a las moléculas del MHC
y no otras moléculas
Los linfocitos T reconocen péptidos lineales Los péptidos lineales se unen a las hendiduras de las moléculas del MHC
y no determinantes tridimensionales de los antígenos y durante la generación de estos péptidos se pierde la estructura
proteínicos tridimensional de la proteína
Los linfocitos T reconocen antígenos asociados La mayor parte de los receptores del linfocito T reconocen solo complejos
a las células y antígenos no solubles péptido-MHC y las moléculas del MHC son proteínas de membrana que
muestran péptidos unidos de forma estable en las superficies celulares
Los linfocitos T CD4+ y CD8+ reconocen Las vías de ensamblaje de las moléculas del MHC aseguran que
preferentemente antígenos ingeridos del ambiente las moléculas clase II del MHC presenten péptidos degradados mediante
extracelular en vesículas y antígenos producidos proteolisis en vesículas en la APC y que las moléculas clase I del MHC
en el citosol, respectivamente presenten péptidos de proteínas citosólicas que son degradadas
en proteosomas citosólicos
APC, células presentadoras de antígenos; MHC, complejo mayor de histocompatibilidad.
Captura del antígeno y funciones de las células presentadoras de antígenos 125
Aminoácido linfocitos T como DC o macrófagos. Estos resultados llevaron

del péptido a la idea de que un paso fundamental en la inducción de una
que contacta respuesta de linfocitos T es la presentación del antígeno a los
con el linfocitos T por otras células y nació el nombre de APC. La
linfocito T Receptor del linfocito T primera APC identificada fue el macrófago y los linfocitos T
que respondían eran linfocitos cooperadores CD4+. Pronto
quedó claro que varias poblaciones celulares podían actuar
Aminoácido Péptido como APC en diferentes situaciones. Por acuerdo, APC es
polimórfico
todavía el término usado para referirse a las células espe-
del MHC
cializadas que presentan antígenos a los linfocitos T CD4+.
Aminoácido Como veremos más adelante en el capítulo, todas las células
de anclaje MHC nucleadas pueden presentar antígenos peptídicos a los linfo-
del péptido citos T CD8+, pero no todas se denominan APC.
«Hueco» del MHC Propiedades generales de las células presentadoras

FIGURA 6.1 Un modelo de reconocimiento de un complejo pépti- de antígenos
do-MHC por el linfocito T. Esta ilustración esquemática representa una
molécula del MHC unida a un péptido, que lo presenta, y un receptor del Diferentes tipos celulares actúan como APC activando linfoci-
linfocito T que reconoce el complejo péptido-molécula del MHC. Como se tos T vírgenes y linfocitos T efectores previamente diferenciados
expondrá más adelante en el texto, los péptidos asociados al MHC con- (fig. 6.2 y tabla 6.2). Las DC son las APC más eficaces en la acti-
tienen algunos aminoácidos que les anclan en los huecos de la hendidura vación de los linfocitos T vírgenes y, por tanto, en el inicio de
de la molécula del MHC y otros aminoácidos que son reconocidos por los las respuesatas de linfocitos T. Los macrófagos y los linfocitos B
receptores para el antígeno del linfocito T. Los aminoácidos del MHC que
también funcionan como APC, pero, sobre todo, de linfoci-
pueden variar entre los individuos (aminoácidos polimórficos) también
son reconocidos por el receptor para el antígeno del linfocito T. De esta
tos T CD4+ cooperadores previamente activados en lugar de
forma, los linfocitos T ven antígenos peptídicos y moléculas del MHC. linfocitos T vírgenes. Sus funciones como APC se describen
más adelante en este capítulo y con más detalle en los capítu-
los 10 y 12. Las DC, los macrófagos y los linfocitos B expresan
diferentes moléculas del MHC que existen. Este fenómeno moléculas clase II del MHC y son, por tanto, capaces de activar
se denomina restricción por el MHC, cuya base molecu- los linfocitos T CD4+. Por esta razón, estos tres tipos celulares
lar describiremos más tarde en el capítulo. Hay dos clases han recibido el nombre de APC profesionales; sin embargo,
de moléculas del MHC, denominadas de las clases I y II. este término se usa a veces para referirse solo a las DC, por su
Los linfocitos T CD4+ reconocen péptidos mostrados por la función única en la activación del linfocito T virgen.
clase II del MHC y los linfocitos T CD8+ reconocen péptidos Las APC exponen complejos péptido-MHC para su recono-
mostrados por la clase I. Más adelante se expondrá el meca- cimiento por los linfocitos T, y también proporcionan estímu-
nismo e importancia funcional de esta separación. los adicionales necesarios para obtener respuestas completas
Empezaremos nuestra exposición de la presentación del de los linfocitos T. El antígeno es la primera señal y estos
antígeno describiendo cómo las APC capturan antígenos y estímulos adicionales se denominan a veces segundas seña-
los transportan para los linfocitos T. les. Son más importantes para la activación de los linfocitos T
vírgenes que para la reestimulación de los linfocitos efecto-
res previamente activados y memoria. Las moléculas de la
CAPTURA DEL ANTÍGENO Y FUNCIONES APC unidas a la membrana que actúan junto a los antígenos
DE LAS CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS para estimular a los linfocitos T se conocen como coesti-
muladores. Las APC también secretan citocinas que desem-
El conocimiento de que son necesarias otras células, además peñan funciones fundamentales en la diferenciación de los
de los linfocitos T, para presentar antígenos a los linfocitos T linfocitos T vírgenes en células efectoras. Estos coestimula-
procede, en primer lugar, de estudios en los que se inyecta- dores y citocinas se describen en los capítulos 9 y 10.
ron a ratones antígenos proteínicos marcados que se sabía La función presentadora del antígeno de la APC aumenta
que desencadenaban respuestas de linfocitos T, con el fin de con la exposición a los productos microbianos. Esta es una
determinar a qué linfocitos T se unían (y, por implicación, razón por la que el sistema inmunitario responde mejor a los
reconocían). El resultado fue que los antígenos inyectados microbios que a sustancias no microbianas inocuas. Las DC y
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito
se asociaron, sobre todo, a células no linfocíticas, lo que fue los macrófagos expresan receptores tipo Toll y otros detecto-
una sorpresa dado que se sabía que los linfocitos eran las res de microbios de la inmunidad innata (v. cap. 4), que res-
células que reconocían y respondían específicamente a los ponden a los microorganismos aumentando la expresión de
antígenos extraños. A este tipo de experimento le siguieron moléculas del MHC y coestimuladores, mejorando la eficien-
rápidamente estudios que mostraban que los antígenos pro- cia de la presentación del antígeno y activando las APC para
teínicos que estaban asociados físicamente a los macrófagos producir citocinas, todo lo cual estimula las respuestas de lin-
eran mucho más inmunógenos, en una base molar, que los focitos T. Además, las DC activadas por microbios expresan
mismos antígenos inyectados en ratones en la forma soluble. receptores para las quimiocinas que facilitan su migración a
En estos primeros experimentos, las poblaciones de macró- los lugares donde hay linfocitos T vírgenes. La inducción de
fagos estudiadas incluían células dendríticas (DC, dendritic respuestas óptimas de linfocitos T frente a antígenos proteí-
cells), dado que, como se expone en el siguiente apartado, los nicos purificados sin ninguna infección requiere administrar
linfocitos T vírgenes se activan mejor con antígenos presenta- los antígenos con sustancias denominadas adyuvantes. Los
dos por DC. Experimentos posteriores con cultivos celulares adyuvantes son productos de microbios, como micobacterias
mostraron que los linfocitos T CD4+ purificados no podían res- muertas (usadas en experimentos), o sustancias que desen-
ponder a los antígenos proteínicos, pero que respondían cadenan respuestas inmunitarias innatas, como hacen los
muy bien si se añadían a los cultivos células diferentes a los microbios, y que potencian la expresión de coestimuladores
Captación Presentación
Respuesta
del antígeno del antígeno
Célula dendrítica Coestimulador
(p. ej., B7) CD28 Activación del
linfocito T virgen:
expansión clonal y
diferenciación en
linfocitos T efectores
Linfocito Linfocitos
T virgen T efectores
Macrófago Linfocito T Bacteria
Activación del
efector muerta
linfocito T efector:
activación de
macrófagos
(inmunidad celular)
Linfocito B Linfocito T Activación del

efector linfocito T efector:
activación del linfocito B
y producción de
anticuerpos
(inmunidad humoral)
Anticuerpo
FIGURA 6.2 Funciones de diferentes células presentadoras de antígenos. Los tres tipos principales
de células presentadoras de antígenos para los linfocitos T CD4+ actúan presentando antígenos en diferentes
estadios y en diferentes tipos de respuestas inmunitarias. Observe que los linfocitos T efectores activan los
macrófagos y los linfocitos B al producir citocinas y expresar moléculas de superficie; estas se describirán en
capítulos posteriores.
y citocinas, y también estimulan las funciones presentadoras numerosos capilares linfáticos que drenan la linfa desde estos
de antígenos de las APC. En estudios en animales de res- lugares hacia los ganglios linfáticos regionales. Algunos antí-
puestas inmunitarias y en las vacunas para el ser humano se genos son transportados en la linfa por las APC (sobre todo
utilizan habitualmente adyuvantes. las DC) que capturan el antígeno y entran en los vasos lin-
Las APC que presentan antígenos a los linfocitos T tam- fáticos, y otros antígenos pueden estar libres. De este modo,
bién reciben señales de estos linfocitos que aumentan la fun- la linfa contiene una muestra de todos los antígenos solubles
ción presentadora del antígeno de las APC. En particular, los y asociados a células que entran a través de los epitelios y
linfocitos T CD4+ que se activan por el reconocimiento del están presentes en los tejidos. Los antígenos se concentran
antígeno y la coestimulación expresan moléculas de superfi- en los ganglios linfáticos, que están interpuestos a lo largo de
cie, sobre todo una denominada ligando de CD40 (CD154), los vasos linfáticos y actúan como filtros que recogen mues-
que se une al CD40 en las DC y los macrófagos, y los lin- tras de la linfa antes de que llegue a la sangre (v. cap. 2).
focitos T también secretan citocinas como el interferón γ Los antígenos que entran en el torrente sanguíneo pueden
(IFN-γ), que se une a sus receptores en estas APC. La combi- captarlos las APC residentes en el bazo o ser capturados por
nación de las señales del CD40 y las citocinas activa la APC, DC circulantes y ser llevados al bazo.
lo que aumenta su capacidad de procesar y presentar antíge- Las DC son las células que mejor capturan y transportan los
nos, y aumenta su expresión de coestimuladores y la secre- antígenos para su presentación a los linfocitos T vírgenes. Las
ción de citocinas que activan los linfocitos T. Esta interacción DC se presentaron en el capítulo 2 y sus funciones como cen-
bidireccional entre las APC que presentan el antígeno y los tinelas residentes en los tejidos que reconocen los microbios y
linfocitos T que lo reconocen actúa como un asa de retro- ponen en marcha las reacciones inmunitarias innatas se anali-
alimentación positiva que desempeña una función importante zaron en el capítulo 4. En este capítulo se describe la función de
en la maximización de la respuesta inmunitaria (v. cap. 9). estas células en la presentación de antígenos a los linfocitos T.
Las DC se dividen en varias subpoblaciones de acuerdo
Papel de las células dendríticas en la captura con sus fenotipos y funciones.
y presentación del antígeno
• Las DC convencionales (o clásicas) (cDC) están presentes en la
Los microbios y los antígenos proteínicos que entran a través mayor parte de los epitelios que están en contacto con el
de los epitelios son concentrados en los ganglios linfáticos y entorno externo, como la piel y los aparatos digestivo y
los antígenos transportados por la sangre son capturados en respiratorio, y en los tejidos, y están enriquecidas en los
su mayor parte en el bazo (fig. 6.3). Las vías frecuentes a órganos linfáticos. Son la subpoblación de DC que cap-
través de las cuales antígenos extraños, como los microbios, tura antígenos y los transporta hasta los órganos linfáticos
entran en el hospedador son la piel y el epitelio de los sis- secundarios, por lo que intervienen en la presentación de
temas digestivo y respiratorio. Además, pueden producirse antígenos a los linfocitos T CD4+ y CD8+ vírgenes. Las DC
antígenos microbianos en cualquier tejido que haya sido convencionales se dividen en dos grupos.
colonizado o infectado por un microbio. La piel, el epite- ○ Las cDC tipo 1 (cDC1) son especialmente eficientes
lio de la mucosa y los órganos parenquimatosos contienen en la transferencia de los antígenos ingeridos de las
TABLA 6.2 Propiedades y funciones de la célula presentadora de antígenosa
Expresión de
Tipo celular Clase II del MHC Coestimuladores Principal función
Células dendríticas Constitutiva; aumenta con Constitutiva; expresión aumentada Presentación del antígeno en
la maduración; aumenta con señales TLR, IFN-γ, linfocitos T vírgenes en inicio
con IFN-γ y linfocitos T interacciones CD40-CD40L de respuestas de linfocitos T
(interacciones CD40L-CD40) frente a antígenos proteínicos
(cebado)
Macrófagos Baja o negativa; aumenta Expresión aumentada con señales Presentación del antígeno
con IFN-γ y linfocitos T TLR, IFN-γ, interacciones CD40- a linfocitos T CD4+ en fase
(interacciones CD40L-CD40) CD40L efectora de respuestas
inmunitarias celulares (lisis
potenciada por el linfocito T
de microbios fagocitados)
Linfocitos B Constitutiva; aumenta con Expresión aumentada con linfocitos Presentación del antígeno
IL-4, entrecruzamiento del T (interacciones CD40-CD40L), a los linfocitos T CD4+
receptor para el antígeno entrecruzamiento del receptor cooperadores en
y linfocitos T (interacciones para el antígeno las respuestas inmunitarias
CD40L-CD40) humorales (interacciones
afines entre linfocitos T y B
cooperadores)
Células endoteliales Inducible con IFN-γ; Baja; puede ser inducible Puede promover la activación
vasculares constitutiva en algunos de los linfocitos T específicos
vasos sanguíneos en seres frente al antígeno en la zona
humanos de exposición al antígeno
y en injertos de órganos
Células epiteliales tímicas Constitutiva Probablemente ninguno Selección positiva y negativa
de linfocitos T CD4+
en desarrollo
Varias células epiteliales Inducible con IFN-γ Probablemente ninguno Sin función fisiológica
y mesenquimatosas conocida; posible función
en las enfermedades
inflamatorias
aComo se menciona en el texto, las moléculas del MHC clase I se expresan en todas las células con núcleo y presentan péptidos a los linfocitos T CD8+.
IFN-γ, interferón γ; IL-4, interleucina 4; LPS, lipopolisacárido; MHC, complejo mayor de histocompatibilidad.
vesículas al citosol. Como se describirá más adelante, Las DC que residen en el epitelio y los tejidos capturan antí-
este es un paso esencial en el proceso de presentación genos proteínicos. Las cDC residentes en los tejidos expresan
cruzada, en el que los antígenos ingeridos se presentan numerosos receptores de membrana, como las lectinas tipo C,
en moléculas del MHC clase I a los linfocitos T CD8+. que se unen a los microbios. Las DC usan estos receptores
○ Las cDC tipo 2 (cDC2) son la principal subpoblación de para capturar e interiorizar por endocitosis a los microbios o
DC que presenta antígenos capturados a los linfocitos proteínas microbianas, y después procesar las proteínas inge-
T CD4+ y por ello es la subpoblación más importante ridas en péptidos capaces de unirse a moléculas del MHC.
para iniciar las respuestas de estos linfocitos T. Además de la endocitosis y la fagocitosis mediadas por el
• Las CD plasmocitoides (pDC) son la principal fuente de IFN receptor, las DC pueden ingerir antígenos por pinocitosis, un
tipo I del cuerpo y por ello son esenciales para las res- proceso que no implica receptores de reconocimiento espe-
puestas inmunitarias innatas contra los virus. Las pDC cíficos, sino que sirven para interiorizar cualquier molécula
también pueden capturar antígenos en la sangre y trans- que esté en la fase líquida en la vecindad de las DC.
portarlos hasta el bazo. Al mismo tiempo que la captura del antígeno, las DC son
• Se puede inducir el desarrollo de DC derivadas de monoci- activadas por productos microbianos para madurar en APC
tos (moDC) a partir de monocitos en condiciones inflama- que transportan antígenos capturados a los ganglios linfáti-
torias. Sus funciones en las respuestas inmunitarias no cos de drenaje (fig. 6.4). En el momento en que se capturan
están claras. antígenos microbianos, los productos de los microbios (es decir,
• Las células de Langerhans de la epidermis fueron unas de las patrones moleculares asociados a microorganismos patógenos
primeras DC que se identificaron. Estas DC se relacionan [PAMP]), diferentes de los antígenos proteínicos que recono-
con los macrófagos residentes en los tejidos y se desarro- cen los linfocitos T, son reconocidos por los receptores tipo Toll
llan en fases tempranas de la vida a partir de progenitores y otros receptores de reconocimiento de patrones innatos en
del saco vitelino o del hígado fetal, y migran hacia la piel. las DC y en otras células, lo que genera respuestas inmunitarias
Su función probablemente sea similar a la de las cDC2. innatas (v. cap. 4). Las DC se activan por estas señales y por
Piel Digestivo Aparato respiratorio la célula dendrítica activada portadora del antígeno y de los lin-
focitos T vírgenes maximiza las posibilidades de que linfocitos T
con receptores para el antígeno se encuentren con el antígeno.
La activación también convierte a las DC a partir de células
cuya función principal es capturar antígeno en células capaces de
presentar antígenos a los linfocitos T vírgenes y de activarlos.
Las DC activadas expresan grandes cantidades de moléculas
del MHC con péptidos unidos y los coestimuladores necesarios
para activar el linfocito T. De este modo, en el momento en
que estas células se convierten en residentes en los ganglios
Microbio Epitelio linfáticos, ya han evolucionado a una APC potente con la capa-
cidad de activar linfocitos T. Los linfocitos T vírgenes que recir-
culan a través de los ganglios linfáticos se encuentran con estas
APC y los linfocitos T específicos se activan frente al complejo
expuesto de péptido-MHC. Este es el paso inicial en la induc-
Antígeno Antígeno ción de respuestas de linfocitos T frente a antígenos proteínicos.
asociado que entra Sin infección ni inflamación, las DC convencionales cap-
a la célula en el torrente turan antígenos en los tejidos, pero no son activadas para
Antígeno dendrítica producir las cantidades altas de citocinas y coestimuladores
sanguíneo
libre necesarias para inducir respuestas inmunitarias eficaces. La
función de estas DC puede ser presentar antígenos propios a
Vaso
linfocitos T autorreactivos y así provocar una inactivación o
linfático Vénula muerte de los linfocitos T o generar linfocitos T reguladores.
Tejido conjuntivo Estos mecanismos intervienen en el mantenimiento de la
autotolerancia y evitan la autoinmunidad (v. cap. 15).
Los antígenos son también transportados a órganos linfá-
Al ganglio linfático A la circulación
ticos de forma soluble. Las DC residentes en los ganglios lin-
Ganglio y el bazo
fáticos y el bazo pueden capturar antígenos de transmisión
linfático linfática y hemática, respectivamente, y los productos micro-
Bazo bianos pueden inducirlas a madurar. Cuando la linfa entra
en un ganglio linfático a través de un vaso linfático aferente,
drena en el seno subcapsular y parte de la linfa entra en
los conductos de células reticulares fibroblásticas (FRC, del
inglés fibroblast reticular cells) que se originan en el seno y
atraviesan la corteza (v. cap. 2). Una vez en los conductos,
las DC que tapizan las superficies externas de los conductos
y cuyas prolongaciones se interdigitan entre las FRC, pueden
extraer los antígenos de masa molecular baja. Otros antí-
Los antígenos genos en el seno subcapsular son captados por macrófagos,
El ganglio linfático transportados por que llevan los antígenos a los folículos y los presentan a los
recolecta antígenos la sangre son linfocitos B residentes. Los linfocitos B del ganglio también
de los epitelios y del capturados por células pueden reconocer e interiorizar antígenos solubles.
tejido conjuntivo presentadoras de La recolección y concentración de antígenos extraños en
antígenos en el bazo los ganglios linfáticos se ven complementadas con otras adap-
taciones anatómicas que sirven a funciones similares. Las
FIGURA 6.3 Vías de entrada del antígeno. Los antígenos microbia- superficies mucosas de los sistemas digestivo y respiratorio,
nos suelen entrar a través de la piel y de los aparatos digestivo y respi- además de drenar en los capilares linfáticos, contienen gru-
ratorio, donde son capturados por las DC y transportados a los ganglios pos especializados de tejido linfático secundario que pueden
linfáticos regionales. Los antígenos que entran en el torrente sanguíneo tomar muestras directamente del contenido luminal de estos
son capturados por las células presentadoras de antígenos en el bazo.
órganos en busca de la presencia de material antigénico. Los
mejor caracterizados de estos órganos linfáticos mucosos son las
placas de Peyer del íleon y las amígdalas faríngeas (v. cap. 14).
citocinas, como el factor de necrosis tumoral (TNF), producidas El torrente sanguíneo está vigilado por las APC del bazo en
en respuesta a los microbios. Las DC activadas (también deno- busca de cualquier antígeno que alcance la circulación. Esos
minadas DC maduras) pierden su adhesividad al epitelio o los antígenos pueden llegar a la sangre directamente desde los
tejidos, y comienzan a expresar el receptor para quimiocinas tejidos o por medio de la linfa desde el conducto torácico.
CCR7, que es específico de dos quimiocinas, CCL19 y CCL21, Varias propiedades de las DC convencionales las convier-
que se producen en los vasos linfáticos y en las zonas del linfo- ten en las APC más eficientes para iniciar las respuestas pri-
cito T de los ganglios linfáticos. Estas quimiocinas atraen a las marias de los linfocitos T.
DC portadoras de antígenos microbianos hacia los linfáticos de
drenaje y, finalmente, a las zonas de linfocitos T de los ganglios • Las DC se localizan estratégicamente en lugares frecuen-
linfáticos regionales. Los linfocitos T vírgenes también expresan tes de entrada de microbios y antígenos extraños (en el
CCR7 y este es el motivo por el que se localizan en las mismas epitelio), y en tejidos que puedan estar colonizados por
regiones de los ganglios linfáticos donde se concentran las DC microbios.
portadoras de antígenos (v. cap. 3), aunque su vía de entrada • Las DC expresan receptores que las capacitan para captu-
en el ganglio linfático es la sangre. La localización conjunta de rar microbios y responder a ellos.
A B
Célula dendrítica Célula
Captura del antígeno residente dendrítica
por las células en tejidos activada
dendríticas (DC) en reposo
Principal función en la Captura Presentación

Activación del antígeno
activación del linfocito T del antígeno
de DC a los linfocitos T
Piel
DC residente
en tejidos en la epidermis
(célula de Langerhans)
Expresión de receptores ++ –
para el Fc y
receptores para manosa
Migración
de DC a través Expresión de moléculas – o bajo ++
de linfáticos implicadas en la
DC dérmica activación del linfocito
Linfocito T T: B7, ICAM-1, IL-12
Moléculas clase II
DC activada
del MHC
presentando
Ganglio linfático
antígeno Semivida ~10 h >100 h

linfocito T virgen Número ~106 ~7 × 106
de moléculas
de superficie
Zona de
linfocitos T
FIGURA 6.4 Papel de las células dendríticas en la captura y presentación del antígeno. A, Las células
dendríticas (DC) inmaduras de la piel (células de Langerhans) o de la dermis (dDC) capturan antígenos que en-
tran a través de la epidermis y los transportan a los ganglios linfáticos regionales. Durante esta migración, las
células dendríticas maduran y se convierten en eficientes células presentadoras de antígenos. B, La tabla resu-
me algunos de los cambios que ocurren durante la maduración de la DC que son importantes para las funcio-
nes de estas células. La semivida es una estimación del tiempo que se expresan las moléculas en las células.
La cantidad de moléculas de superficie es por cada célula que expresa moléculas clase II. ICAM-1, molécula
de adhesión intercelular 1; IL-12, interleucina 12; MHC, complejo mayor de histocompatibilidad.
• En respuesta a las quimiocinas, las DC activadas migran presentados por los macrófagos y proporcionan señales que
desde los epitelios y los tejidos a través de los vasos linfáticos aumentan las actividades microbicidas de estos macrófagos.
preferentemente hasta las zonas del linfocito T de los gan- El requisito de un reconocimiento de antígenos específicos
glios linfáticos, y los linfocitos T vírgenes también circulan a significa que los linfocitos T activan únicamente los macrófa-
través de las mismas regiones de los ganglios linfáticos. gos que contienen el microbio que es el origen del antígeno.
• Las DC maduras expresan grandes cantidades de com- En las respuestas inmunitarias humorales, los linfocitos B
plejos péptido-MHC, coestimuladores y citocinas, todas interiorizan antígenos proteínicos y presentan péptidos
necesarias para activar los linfocitos T vírgenes. derivados de ellos a los linfocitos T cooperadores. Esta fun-
• Algunas DC especializadas (cDC1) pueden transferir pro- ción presentadora de antígeno de los linfocitos B es esencial
teínas interiorizadas desde los fagosomas hacia el citosol y para la producción de anticuerpos dependiente del linfocito T
por ello son eficientes en la presentación cruzada de antí- cooperador y para mantener la especificidad de las respues-
genos a los linfocitos T CD8+. Como se describirá más ade- tas inmunitarias humorales (v. cap. 12).
lante, este proceso es esencial para iniciar las respuestas Todas las células nucleadas pueden presentar péptidos,
de los linfocitos T CD8+ frente a muchos virus y tumores. derivados de antígenos proteínicos citosólicos, a los CTL
CD8+. Todas las células nucleadas pueden sufrir infeccio-
nes víricas y mutaciones causantes de cáncer. Por tanto, es

Funciones de otras células presentadoras de antígenos importante que el sistema inmunitario sea capaz de recono-
Aunque las DC desempeñan una función fundamental en cer antígenos citosólicos, como antígenos víricos y proteínas
el inicio de las respuestas primarias de los linfocitos T, tam- mutadas, en cualquier tipo de célula. Los CTL CD8+ son la
bién son importantes APC otros tipos celulares en diferentes población celular que reconoce estos antígenos y elimina las
situaciones (v. fig. 6.2 y tabla 6.2). células en las que se producen los antígenos. Los microbios
En las respuestas inmunitarias celulares, los macrófagos fagocitados también pueden ser reconocidos por los CTL
presentan el antígeno de los microbios fagocitados a los linfo- CD8+ si estos microbios o sus antígenos se escapan de las
citos T efectores, que responden activando los macrófagos para vesículas fagocíticas hacia el citosol.
que maten a los microbios ingeridos. Este proceso es central Otros tipos de células que expresan moléculas clase II del
en la inmunidad celular (v. cap. 10). Los monocitos circu- MHC y que pueden presentar antígenos a los linfocitos T son
lantes son capaces de migrar a cualquier lugar de infección las células endoteliales y algunas células epiteliales. Las células
e inflamación, donde se diferencian en macrófagos y fago- endoteliales vasculares pueden presentar antígenos a los lin-
citan a los microbios como preludio de su destrucción. Los focitos T sanguíneos que se adhieren a las paredes vasculares,
macrófagos residentes en los tejidos tienen las mismas funcio- pero no está clara la función de este proceso en las reacciones
nes. Los linfocitos T CD4+ reconocen antígenos microbianos inmunitarias celulares. Las células endoteliales en los injertos
también son objetivo de los linfocitos T que reaccionan contra cruce de diferentes cepas de ratones, lo que indicaba que,
antígenos del injerto (v. cap. 17). Varias células epitelioides y en realidad, tenía varios genes diferentes, aunque estrecha-
mesenquimatosas pueden expresar moléculas clase II del MHC mente ligados, muchos implicados en el rechazo del injerto.
en respuesta a la citocina IFN-γ. No está establecida la relevan- La región génica que controlaba el rechazo del injerto y con-
cia fisiológica de la presentación del antígeno por estas pobla- tenía varios genes ligados se denominó complejo mayor
ciones celulares. Puesto que la mayoría de ellas no expresan de histocompatibilidad (MHC). Aunque no se sabía en
coestimuladores ni son eficientes en el procesamiento de las el momento en que se realizaron los experimentos inicia-
proteínas en péptidos unidos al MHC, es improbable que con- les, el rechazo del trasplante es un proceso mediado en gran
tribuyan de manera importante a la mayoría de las respuestas medida por los linfocitos T (v. cap. 17) y, por tanto, no es sor-
de linfocitos T. Las células epiteliales tímicas expresan de forma prendente que haya una relación entre los genes del MHC,
constitutiva moléculas del MHC y desempeñan una función que codifican moléculas del MHC que ligan péptidos que los
fundamental en la presentación de complejos péptido-MHC linfocitos T reconocen, y el rechazo del injerto.
a los linfocitos T en proceso de maduración en el timo como
parte de los procesos de selección que modelan el repertorio MHC humano (locus del antígeno leucocítico humano)
de especificidades del linfocito T (v. cap. 8). El MHC humano se descubrió buscando moléculas de la
Ahora que ya hemos descrito las funciones de las APC superficie celular en un individuo que fueran reconocidas
y cómo con capturados los antígenos del ambiente y lleva- como extrañas por otro individuo. Esta tarea se hizo facti-
dos a los órganos linfáticos, volveremos a los mecanismos de ble cuando se descubrió que los individuos que habían reci-
muestra del antígeno y, en especial, al papel de las moléculas bido múltiples transfusiones sanguíneas y pacientes que
del MHC en este proceso. habían recibido trasplantes renales tenían anticuerpos que re-
conocían células de la sangre o el riñón de los donantes, y
que las mujeres multíparas tenían anticuerpos circulantes
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD que reconocían células paternas. Las proteínas reconocidas
por estos anticuerpos se denominaron antígenos leucocíti-
El descubrimiento de la función fundamental del MHC en cos humanos (HLA) (leucocíticos porque los anticuerpos se
el reconocimiento del antígeno por los linfocitos T CD4+ y estudiaron por su unión a los leucocitos de otros individuos
CD8+ ha sido fundamental para nuestro conocimiento actual y antígenos porque las moléculas eran reconocidas por anti-
de la activación y las funciones de los linfocitos. El MHC se cuerpos). Análisis posteriores demostraron que, como en los
descubrió en estudios de trasplante de tejidos en ratones, ratones, la herencia de genes (alelos del HLA) que codifican
mucho antes de que se aclararan la estructura y la función antígenos particulares del HLA es un determinante impor-
de las moléculas del MHC. tante de la aceptación o el rechazo del injerto (v. cap. 17).
Los estudios bioquímicos dieron el resultado satisfactorio de
Descubrimiento del MHC que las proteínas codificadas por el locus H-2 del ratón y las
proteínas del HLA identificadas en los seres humanos tenían
MHC murino (complejo H-2) estructuras básicas muy similares. A partir de estos resultados,
Se sabía que los tejidos, como la piel, que se intercambia- se llegó a la conclusión de que los genes que determinan el
ban entre individuos que no eran idénticos se rechazaban, destino de los tejidos injertados están en todas las especies de
mientras que los mismos injertos entre gemelos idénticos se mamíferos y son homólogos a los genes H-2 identificados por
aceptaban. Este resultado mostró que el proceso de rechazo primera vez en los ratones; a estos se les denomina genes del
de tejidos estaba determinado por mecanismos génicos. MHC. Otros genes polimórficos que contribuyen al rechazo
A comienzos del siglo XX se crearon cepas de ratones endo- del injerto en un menor grado se conocen como genes de histo-
gámicas mediante cruces repetidos de hermanos. Los ratones compatibilidad secundarios; volveremos a ellos en el capítu-
endogámicos eran homocigotos en todos los locus génicos lo 17, cuando expongamos la inmunología del trasplante.
(es decir, tenían dos copias del mismo alelo de cada gen, una
de cada progenitor) y cada ratón de una cepa endogámica Genes de la respuesta inmunitaria
tenía la misma composición génica (singénico) que cualquier Durante casi 20 años después del descubrimiento del MHC, su
otro ratón de la misma cepa (es decir, todos expresan los mis- única función registrada era el rechazo del injerto. Esto consti-
mos alelos). Diferentes cepas pueden expresar diferentes ale- tuía un enigma para los inmunólogos, porque el trasplante no
los y se afirma que son alógenos unas respecto a las otras. En es un fenómeno natural y no había ninguna razón para que
la década de 1940, George Snell y cols. crearon subcepas de se hubiera conservado un grupo de genes a través de la evo-
ratones endogámicos denominados ratones congénicos, que lución si su única función era estimular el rechazo de injertos
eran idénticos en todos los locus excepto en uno del cromo- tisulares extraños. En las décadas de 1960 y 1970 se descubrió
soma 17. Esta diferencia permitía que una cepa congénica con que los genes del MHC tenían una importancia fundamen-
un alelo específico en el cromosoma 17 rechazara un injerto tal en todas las respuestas inmunitarias frente a los antígenos
de otra cepa que tenía un alelo diferente en este locus, pero proteínicos. Baruj Benacerraf, Hugh McDevitt y cols. encon-
que, por lo demás, era genéticamente idéntica. Puesto que traron que las cepas endogámicas de una sola especie (coba-
este locus alélico determinaba la compatibilidad de los injer- yas o de ratones) se diferenciaban en su capacidad de producir
tos de tejido entre las diferentes cepas, se lo conoció como anticuerpos contra algunos polipéptidos simples sintéticos y
locus de histocompatibilidad principal (histo, tejido). El locus que su reactividad se heredaba como un rasgo mendeliano
particular que se identificó en los ratones contenía un gen dominante. Los genes relevantes se denominaron genes de
que codifica un antígeno de grupo sanguíneo denominado la respuesta inmunitaria (Ir, immune response) y se comprobó
antígeno II y, por tanto, a esta región se le denominó histo- que todos estaban localizados en el MHC. Ahora sabemos que
compatibilidad 2, o simplemente H-2. Al principio se pensó los genes Ir son, de hecho, los genes del MHC clase II que co-
que este locus contenía un solo gen que controlaba la com- difican las moléculas del MHC clase II que se diferencian en
patibilidad tisular. Sin embargo, se producían fenómenos de su capacidad de unir y presentar péptidos derivados de varios
recombinación ocasionales dentro del locus H-2 durante el antígenos proteínicos. Las cepas respondedoras, que pueden
Complejo mayor de histocompatibilidad 131
montar respuestas inmunitarias frente a un antígeno poli- se analiza la función de estos CTL en el laboratorio, recono-
peptídico particular, heredan alelos del MHC cuyos productos cen y matan a células infectadas por virus solo si las células
pueden ligar péptidos derivados de estos antígenos, formando infectadas expresan moléculas del MHC que se expresen en el
complejos péptido-MHC que pueden reconocer los linfocitos T animal del que se obtuvieron los CTL (fig. 6.5). De este modo,
cooperadores. Estos linfocitos T ayudan entonces a los linfo- los linfocitos T deben ser específicos no solo frente al antí-
citos B a producir anticuerpos. Las cepas que no responden geno, sino también frente a moléculas del MHC, y el recono-
expresan moléculas del MHC que no son capaces de ligar pép- cimiento del antígeno por parte del linfocito T está restringido
tidos derivados del antígeno polipeptídico y, por tanto, estas por moléculas del MHC que un linfocito T ve. Estudios pos-
cepas no generan linfocitos T cooperadores ni anticuerpos teriores establecieron que el reconocimiento de antígenos por
específicos frente al antígeno. Después se observó que muchas los CTL CD8+ está restringido por moléculas clase I del MHC y
enfermedades autoinmunes se asociaban a la herencia de ale- que las respuestas de los linfocitos T CD4+ cooperadores a los
los particulares del MHC, lo que situó estos genes en el centro antígenos estaban restringidas por moléculas clase II del MHC.
de los mecanismos que controlan las respuestas inmunitarias.
Esos estudios proporcionaron el impulso para análisis más Continuaremos nuestra exposición del MHC descri-
detallados de los genes y proteínas del MHC. biendo las propiedades de los genes y después las proteínas,
y concluiremos describiendo cómo estas proteínas se unen a
Fenómeno de la restricción por el MHC los antígenos extraños y los presentan.
La prueba formal de que el MHC está implicado en el reco-
nocimiento del antígeno por los linfocitos T procede de la
Genes del MHC
demostración experimental de la restricción por el MHC de
Rolf Zinkernagel y Peter Doherty. En su estudio clásico, publi- Los locus del MHC contienen dos tipos de genes polimórficos
cado en 1974, estos investigadores examinaron en ratones del MHC, los genes clase I y la clase II del MHC, que codifi-
endogámicos el reconocimiento por parte de CTL específicos can dos grupos de proteínas homólogas, pero con estructu-
frente a virus de células infectadas por virus. Si se infecta un ras distintas, y otros genes no polimórficos cuyos productos
ratón con un virus, se activan linfocitos T CD8+ específicos participan en la presentación del antígeno (fig. 6.6). El poli-
frente al virus y se diferencian en CTL en el animal. Cuando morfismo hace referencia a las variaciones en un gen entre
Ratón de la cepa A infectado

con virus de la coriomeningitis Cepa A Cepa B
linfocítica (VCML) Péptido
del VCML
Células
Cepa A diana infectadas
por el VCML
Célula Célula
diana diana
7 días
CTL
específicos
frente
a VCML
Análisis de citotoxicidad
Cocultivo de CTL y células diana y
medida de la lisis de las células diana
CTL de Célula diana de Lisis específica

cepa A cepas diferentes
Péptido del VCML
Cepa A El CTL reconoce
infectada el péptido vírico

por el VCML + MHC propio
Sí
No se
reconoce el
Cepa B
péptido vírico
infectada
+ MHC alógeno
por el VCML
No
FIGURA 6.5 Demostración experimental del fenómeno de la restricción por el complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC) de los linfocitos T. Los linfocitos T citotóxicos (CTL) específicos frente a virus
generados a partir de los ratones de la cepa A infectados por virus matan solo células diana singénicas (cepa A)
infectadas por ese virus. Los CTL no matan dianas infectadas de la cepa B (que expresan diferentes alelos del
MHC a las de la cepa A). Mediante el uso de cepas de ratón congénicas que difieren solo en locus clase I del
MHC, se ha demostrado que el reconocimiento del antígeno por los CTL CD8+ está restringido por la clase I
del MHC propio. VCML, virus de la coriomeningitis linfocítica.
Humano: HLA
Locus clase II del MHC Locus clase I del MHC
DP DQ DR B C A
DM Genes del Proteínas del Citocinas:

proteosoma: complemento: LTβ, TNF, LTα
TAP1, 2 C4, factor B, C2
Ratón: H-2
H-2M
K I-A I-E D L
Locus Locus
Locus clase I clase II clase I del MHC
del MHC del MHC
FIGURA 6.6 Mapas esquemáticos de los locus del complejo mayor de histocompatibilidad humano
y murino. La organización básica de los genes en el locus del MHC es similar en los seres humanos y en
los ratones. Los tamaños de los genes y los segmentos interpuestos de ADN no se muestran a escala. Los
locus clase II se muestran como bloques sencillos, pero cada locus consta de varios genes. HLA, antígeno
leucocítico humano; LT, linfotoxina; TAP, transportador asociado al procesamiento de antígenos; TNF, factor
de necrosis tumoral.
individuos en una población exogámica. Las moléculas de un alelo a otro durante la meiosis. No se conocen las presio-
las clases I y II del MHC son aquellas cuya función es mostrar nes selectivas que dirigen este proceso y han conservado un
antígenos peptídicos para ser reconocidos por los linfocitos T número tan enorme de alelos en la población.
CD8+ y CD4+, respectivamente. Las moléculas no polimór- Los genes del MHC se expresan de forma codominante
ficas codificadas por el MHC no presentan péptidos para ser en cada individuo. En otras palabras, para un gen del MHC
reconocidos por los linfocitos T. determinado, cada individuo expresa los alelos que hereda
En primer lugar, se distinguieron diferentes moléculas de cada uno de los dos progenitores. En cada individuo, esto
clase I humana mediante abordajes serológicos (unión a maximiza el número de moléculas del MHC disponibles para
anticuerpos). Se identificaron diferentes moléculas clase I unirse a péptidos que pueda presentar a los linfocitos T.
mediante el uso de análisis en los que linfocitos T de un indi-
viduo activaban a células de otro individuo (lo que se conoce Locus del MHC humanos y murinos
como reacción de mezcla de linfocitos). En la actualidad se En los seres humanos, el MHC se localiza en el brazo corto
utiliza la secuenciación del ADN para distinguir diferentes del cromosoma 6 y ocupa un gran segmento de ADN, que se
alelos del MHC y las proteínas que codifican. extiende unas 3.500 kilobases (kb). En términos genéticos clá-
Los genes de las clases I y II del MHC son los genes más sicos, el locus del MHC se extiende unos 4 centimorgans, lo que
polimórficos presentes en el genoma de cualquier mamífero. significa que se producen entrecruzamientos dentro del MHC
Una característica notable que emerge de los estudios de los con una frecuencia de alrededor del 4% en cada meiosis. En la
genes del MHC humano es el grado inesperado de polimor- figura 6.7 se muestra un mapa molecular del MHC humano.
fismo. En la población, el número total de alelos del HLA con Hay tres genes clase I del MHC denominados HLA-A, HLA-B
diferentes secuencias de aminoácidos se estima en más de y HLA-C, que codifican tres tipos de moléculas clase I del MHC
14.000 y solo el locus HLA-B tiene más de 3.500 variantes. con los mismos nombres. Hay tres locus clase II del HLA deno-
Las variaciones en las moléculas del MHC (responsables del minados HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR. Cada molécula clase II
polimorfismo) se deben a la herencia de diferentes secuen- del MHC está compuesta de un heterodímero de polipéptidos
cias de ADN y no se inducen por recombinación génica α y β. Los locus DP, DQ y DR de cada cromosoma contienen
(como ocurre en los receptores para el antígeno; v. cap. 8). genes separados designados A y B, que codifican las cadenas α
Puesto que los productos de diferentes alelos del MHC se y β, respectivamente. Cada individuo tiene dos genes HLA-DP
unen y muestran diferentes péptidos, diferentes individuos (denominados DPA1 y DPB1), dos genes HLA-DQα (DQA1, 2),
en una población pueden presentar diferentes péptidos un gen HLA-DQβ (DQB1), un gen HLA-DRα (DRA1) y uno o dos
incluso del mismo antígeno proteínico. genes HLA-DRβ (DRB1 y DRB3, 4 o 5). La nomenclatura del
El elevado grado de polimorfismo del MHC confiere pro- locus del HLA tiene en cuenta el enorme polimorfismo iden-
tección a las poblaciones de mamíferos frente a una diver- tificado con los métodos serológicos y moleculares. De este
sidad prácticamente ilimitada de microbios y, por tanto, modo, con la moderna tipificación molecular, a los alelos indi-
previene la pérdida de poblaciones enteras por infecciones viduales se les pueden denominar HLA-A*0201, que se refiere
emergentes. En otras palabras, puesto que está conservado al subtipo 01 del HLA-A2, o HLA-DRB1*0401, que se refiere al
un gran número de moléculas diferentes del HLA en la subtipo 01 del gen DR4B1, y así sucesivamente.
población, siempre habrá algún individuo capaz de presen- El MHC murino, localizado en el cromosoma 17, ocupa
tar péptidos de casi cualquier microbio a sus linfocitos T. La unas 2.000 kb de ADN y los genes se organizan en un orden
evolución de nuevos alelos del MHC es un proceso conti- ligeramente diferente al MHC humano. Uno de los genes cla
nuo. Se produce por un mecanismo denominado conversión se I de ratón (H-2K) es centromérico respecto a la región
génica, que supone la copia de secuencias de nucleótidos de clase II, pero los otros genes clase I son teloméricos respecto
FIGURA 6.7 Mapa del complejo mayor de histocompatibilidad humano. Se ilustran los genes localiza-
dos dentro del locus del MHC humano. Además de los genes clases I y II del MHC, los genes HLA-E, HLA-F
y HLA-G, y los genes MIC codifican moléculas análogas a las clase I, muchas de las cuales son reconocidas
por los linfocitos NK. C4, C2 y factor B son proteínas del complemento; tapasina, DM, DO, TAP y subunidades
del proteosoma son proteínas implicadas en el procesamiento del antígeno, que se exponen más adelante en
este capítulo; LTα, LTβ y TNF son citocinas. Muchos pseudogenes y genes cuyas funciones en las respuestas
inmunitarias no se han establecido se localizan en el complejo del HLA, pero no se muestran para simplificar
el mapa. HLA, antígeno leucocítico humano; LT, linfotoxina; TAP, transportador asociado al procesamiento de
antígenos; TNF, factor de necrosis tumoral.
a la región clase II. Hay tres genes clase I del MHC murino H-2Kd I-Ad I-Ed Dd Ld. Los genes del MHC están muy ligados,
denominados H-2K, H-2D y H-2L, que codifican tres proteí- de modo que los haplotipos se heredan en bloque y los indi-
nas diferentes clase I del MHC, K, D y L. Estos genes son viduos expresarán habitualmente todos los alelos del MHC
homólogos a los genes HLA-A, B y C humanos. Los alelos del en los dos haplotipos heredados de sus progenitores.
MHC de cepas endogámicas de ratones particulares se desig-
nan con letras minúsculas (p. ej., a, b), nombradas por el Expresión de moléculas del MHC
grupo completo de genes del MHC de la cepa murina en que Puesto que las moléculas del MHC son necesarias para presen-
se identificaron por primera vez. En la jerga de los genetistas tar antígenos a los linfocitos T, la expresión de estas proteínas
que trabajan con ratones, el alelo del gen H-2K en una cepa en una célula determina si antígenos extraños (p. ej., micro-
con el MHC tipo k se denomina Kk (pronunciado K de k), bianos) en esa célula serán reconocidos por los linfocitos T. Hay
mientras que el alelo del gen H-2K en una cepa con el MHC varias características importantes de la expresión de las molé-
tipo d se denomina Kd (K de d). Se utiliza una terminología culas del MHC que contribuyen a su papel en la protección
análoga para los alelos H-2D y H-2L. Los ratones tienen dos de los individuos frente a diferentes infecciones microbianas.
locus clase II del MHC denominados I-A e I-E, que codifican Las moléculas clase I del MHC se expresan en casi todas las
las moléculas I-A e I-E, respectivamente. Estos locus son los células nucleadas, mientras que las moléculas clase II del MHC
genes Ir expuestos antes. Los genes clase II del ratón son se expresan solo en las DC, los linfocitos B, los macrófagos, las
homólogos a los genes HLA-DP, DQ y DR humanos. El ale- células epiteliales tímicas y algunos otros tipos celulares. Este
lo I-A que se encuentra en cepas murinas endogámicas con patrón de expresión del MHC está ligado a las funciones de los
los alelos Kk y Dk se denomina I-Ak (pronunciado I-A de k). linfocitos T CD8+ restringidos por la clase I y las de los linfoci-
Se utiliza una terminología parecida para el alelo I-E. Como tos T CD4+ restringidos por la clase II. Como ya se explicó, los
en los seres humanos, en realidad hay dos genes diferentes, CTL CD8+ restringidos por la clase I matan células infectadas
designados A y B, en los locus I-A e I-E que codifican las por microbios intracelulares, como los virus, así como tumores
cadenas α y β de cada molécula clase II del MHC. que expresan antígenos tumorales y cualquier célula nucleada
El grupo de alelos del MHC presente en cada cromosoma se puede albergar un virus o desarrollarse como cancerígena. Así,
denomina haplotipo de MHC. Por ejemplo, un haplotipo de la expresión de moléculas clase I del MHC en las células nuclea-
HLA de un individuo podría ser HLA-A24, B35, C3, DRB12, das proporciona un sistema de presentación de antígenos víricos
DPB1, BQB3, y así sucesivamente (usando la nomenclatura y tumorales, de modo que estos antígenos puedan ser recono-
sencilla para los alelos del HLA). Todos los individuos hetero- cidos por los CTL y las células productoras de esos antígenos
cigóticos tienen, por supuesto, dos haplotipos de HLA. Los puedan ser lisadas. Por el contrario, los linfocitos T CD4+ coope-
ratones endogámicos, que son homocigóticos, tienen un solo radores restringidos por la clase II tienen un conjunto de funcio-
haplotipo. De este modo, el haplotipo de un ratón H-2d es nes que requieren el reconocimiento del antígeno presentado
por un número más limitado de tipos celulares y las molécu-

las clase II del MHC son expresadas, sobre todo, por estos tipos APC
de células. Los linfocitos T CD4+ cooperadores diferenciados Microbio Linfocito T
actúan, sobre todo, activando (o ayudando) macrófagos para Producción CD4+
que eliminen microbios extracelulares que han sido fagocitados de IFN- Linfocito
y ayudando a los linfocitos B para que produzcan anticuerpos NK
que también eliminan a los microbios extracelulares. Para ini-
ciar una respuesta inmunitaria, los linfocitos T CD4+ y CD8+
vírgenes deben reconocer los antígenos que son capturados y
presentados por las DC en los órganos linfáticos, que expresan IFN-
moléculas del MHC de las clases I y II. Las células epiteliales
tímicas expresan también moléculas del MHC de las clases I y II,
APC en reposo
y el antígeno mostrado por estas células es importante en el
(expresión baja
proceso de selección de linfocitos T maduros (v. cap. 8).
de MHC)
La expresión de moléculas del MHC aumenta con las Expresión clase II
citocinas producidas durante las respuestas inmunitarias del MHC mediada APC activada
innata y adaptativa. Aunque las moléculas clase I del MHC por citocinas en APC (expresión alta
se expresan de forma constitutiva en las células nucleadas, de MHC)
su expresión aumenta con los IFN tipo I IFN-α e IFN-β, que Presentación
se producen al principio de la respuesta inmunitaria innata a del antígeno
muchos virus (v. cap. 4). De este modo, las respuestas inmu- aumentada
nitarias innatas a los virus aumentan la expresión de molécu-
las del MHC que presentan antígenos víricos a los linfocitos T
específicos frente a ellos. Este es uno de los mecanismos por
los que la inmunidad innata estimula las respuestas inmuni-
tarias adaptativas. La expresión de las moléculas clase I tam- Respuesta
bién se ve aumentada por el IFN-γ. aumentada
La expresión de moléculas clase II del MHC está regulada de linfocitos T
por citocinas y otras señales en células diferentes. El IFN-γ es la
principal citocina implicada en la estimulación de la expresión
de moléculas clase II en APC, como las DC y los macrófagos FIGURA 6.8 Aumento de la expresión de moléculas clase II del
(fig. 6.8). El IFN-γ pueden producirlo los linfocitos NK (natural complejo mayor de histocompatibilidad por el IFN-γ. El IFN-γ, produ-
killer) durante las reacciones inmunitarias innatas tempranas cido por los linfocitos NK y otros tipos celulares durante las reacciones
inmunitarias innatas a los microbios o por los linfocitos T durante las re-
y los linfocitos T activados por el antígeno durante las reac-
acciones inmunitarias adaptativas, estimula la expresión clase II del MHC
ciones inmunitarias adaptativas posteriores. De esta forma, la en las APC y así aumenta la activación de los linfocitos T CD4+. El IFN-γ
capacidad del IFN-γ de incrementar la expresión del MHC clase II y los IFN tipo I tienen un efecto similar sobre la expresión de moléculas
constituye un mecanismo por el que la inmunidad innata clase I del MHC y la activación de los linfocitos T CD8+. APC, célula pre-
promueve la inmunidad adaptativa, y también un mecanismo sentadora de antígeno; IFN, interferón; NK, natural killer.
de amplificación en la inmunidad adaptativa. Los linfocitos B
expresan de forma constitutiva moléculas clase II y pueden
incrementar la expresión en respuesta al reconocimiento del
antígeno y a las citocinas producidas por los linfocitos T co- juntos, el CIITA actúa como un regulador maestro de la
operadores, lo que potencia la presentación del antígeno a los expresión del gen clase II. Las mutaciones en CIITA o los fac-
linfocitos cooperadores (v. cap. 12). El IFN-γ también puede tores de transcripción asociados se han identificado como la
aumentar la expresión de moléculas del MHC en las células causa de enfermedades por inmunodeficiencia humana aso-
endoteliales vasculares y otros tipos celulares no inmunitarios; ciadas a una expresión defectuosa de moléculas del MHC.
la función de estas células en la presentación del antígeno a los El mejor estudiado de estos trastornos es el síndrome del
linfocitos T no está clara, como ya se ha mencionado. Algunas linfocito desnudo (v. cap. 21). Los ratones con genes inac-
células, como las neuronas, al parecer nunca expresan molécu- tivados que carecen del CIITA también muestran una expre-
las clase II del MHC. Los linfocitos T humanos activados, pero sión menor o nula clase II en las DC y los linfocitos B, y el
no los murinos, expresan moléculas clase II del MHC después IFN-γ no puede inducir la clase II en todos los tipos celulares.
de activarse; sin embargo, no se ha identificado ninguna cito- La expresión de muchas de las proteínas implicadas en
cina en esta respuesta y se desconoce su relevancia funcional. el procesamiento y la presentación del antígeno está regu-
La magnitud de la transcripción es el principal determi- lada de forma coordinada. Por ejemplo, el IFN-γ aumenta la
nante del nivel de la síntesis de moléculas del MHC y de su transcripción no solo de los genes clase I y clase II, sino tam-
expresión en la superficie celular. Las citocinas aumentan la bién de varios genes cuyos productos son necesarios para el
expresión del MHC, al estimular la transcripción de genes ensamblaje clase I del MHC y la presentación del péptido,
de las clases I y II en una amplia variedad de tipos celula- como los genes que codifican el transportador asociado al
res. Estos efectos están mediados por la unión de factores de procesamiento de antígenos (TAP, transporter associated with
transcripción activados por citocinas a secuencias de ADN antigen processing) y algunas de las subunidades de los pro-
de las regiones promotoras de genes del MHC. Varios factores teosomas, lo que se expone más adelante en el capítulo.
de transcripción pueden ensamblarse y unirse a una proteína Además de la regulación de la transcripción, el nivel de la
conocida como activador de la transcripción clase II (CIITA, expresión del MHC clase II está controlado por la magnitud
class II transcription activator) y todo el complejo se une al pro- de la degradación dependiente de la ubicuitinación, que se
motor clase II y promueve una transcripción eficiente del analiza más tarde en el contexto del procesamiento de los
gen. Al mantener el complejo de factores de transcripción antígenos.
TABLA 6.3 Características de las moléculas clases I y II del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)
Característica Clase I del MHC Clase II del MHC

Cadenas polipeptídicas Microglobulina α y β2 αyβ
Localizaciones de aminoácidos polimórficos Dominios α1 y α2 Dominios β1 > α1
Lugar de unión para el correceptor CD8 se une principalmente al dominio α3 CD4 se une a un hueco creado por partes
del linfocito T de los dominios α2 y β2
Tamaño de la hendidura de unión al péptido Acomoda péptidos de 8-11 aminoácidos Acomoda péptidos de 10-30 aminoácidos
o más
Nomenclatura
Ser humano HLA-A, HLA-B, HLA-C HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP
Ratón H-2K, H-2D, H-2L I-A, I-E
HLA, antígenos leucocíticos humanos.
Estructura de las moléculas del MHC esta región, diferentes moléculas del MHC ligan y presen-
tan diferentes péptidos, y son reconocidas por los recepto-
Estudios bioquímicos de moléculas del MHC culminaron res para el antígeno de diferentes linfocitos T.
en la solución de las estructuras cristalinas de las porciones • Los dominios tipo Ig no polimórficos de las moléculas
extracelulares de las moléculas de las clases I y II del MHC de las clases I y II del MHC contienen zonas de unión para
humanas. Después se han cristalizado y analizado con deta- las moléculas CD4 y CD8 del linfocito T, respectivamente.
lle muchas moléculas del MHC con péptidos unidos. Debido El CD4 y el CD8 se expresan en distintas subpoblacio-
a estos avances, ahora sabemos cómo las moléculas del MHC nes de linfocitos T maduros y participan, junto con los
se unen a los péptidos y los presentan. En este apartado receptores para el antígeno, en las respuestas a los com-
resumiremos, en primer lugar, las características bioquími- plejos péptido-MHC. Por esta razón, al CD4 y al CD8 se
cas importantes que son comunes a las moléculas de las cla- les denomina correceptores del linfocito T (v. cap. 7). El
ses I y II del MHC. Después describiremos las estructuras de CD4 se une selectivamente a moléculas clase II del MHC
las proteínas de las clases I y II, con hincapié en sus similitu- y el CD8 se une a moléculas clase I del MHC. Los linfoci-
des y diferencias principales (tabla 6.3). tos T CD4+ cooperadores reconocen moléculas clase II del
MHC que presentan péptidos, mientras que los linfoci-
Propiedades generales de las moléculas del MHC tos T CD8+ reconocen moléculas clase I del MHC con pép-
Todas las moléculas del MHC comparten algunas caracterís- tidos unidos. Dicho de otro modo, los linfocitos T CD4+
ticas estructurales que son fundamentales para su papel en están restringidos por la clase II del MHC y los linfocitos T
la presentación del péptido y el reconocimiento del antígeno CD8+ están restringidos por la clase I del MHC.
por los linfocitos T.
Moléculas clase I del MHC
• Cada molécula del MHC consta de una hendidura extra- Las moléculas clase I del MHC consisten en dos cadenas de
celular de unión al péptido, seguida de un dominio tipo polipéptidos unidas de forma no covalente, una cadena α
inmunoglobulina (Ig) y dominios transmembranario y de 44 a 47 kDa codificada por el MHC (o cadena pesada) y
citoplasmático. Las moléculas clase I del MHC están com- una subunidad de 12 kDa no codificada por el MHC deno-
puestas de una cadena polipeptídica codificada en el MHC minada microglobulina β2 (fig. 6.9). Alrededor de tres cuar-
y una segunda cadena no codificada por el MHC, mien- tas partes del polipéptido de la cadena α son extracelulares;
tras que las moléculas clase II del MHC están compuestas un segmento hidrófobo corto atraviesa la membrana plas-
de dos cadenas polipeptídicas codificadas por el MHC. mática y los aminoácidos carboxilo terminales se localizan
A pesar de esta diferencia, las estructuras tridimensionales en el citoplasma. Los segmentos amino terminales α1 y α2
de las moléculas de las clases I y II son similares. de la cadena α, cada uno de unos 90 aminoácidos de longi-
• Los aminoácidos polimórficos de las moléculas del MHC se tud, interactúan para formar una plataforma de una lámina
localizan en la hendidura de unión al péptido y al lado de plegada en β antiparalela de ocho hebras que apoya a dos
ella. Esta hendidura (también denominada surco) está for- hebras paralelas de hélice α. Esto forma la hendidura que se
mada por el plegado de los amino terminales de las proteínas une al péptido en las moléculas clase I del MHC. Su tamaño
codificadas por el MHC y está compuesta de dos hélices α, es lo suficientemente grande (∼25 × 10 × 11 Å) para alber-
que forman las dos paredes de la hendidura, apoyadas gar péptidos de 8 a 11 aminoácidos en una conformación
en un suelo compuesto de una lámina plegada en β de flexible y extendida. Los extremos de la hendidura ligadora
ocho hebras. Los aminoácidos polimórficos, que son los del péptido clase I están cerca, de modo que no puede aco-
aminoácidos que varían entre diferentes alelos del MHC, modar péptidos grandes. Por tanto, las proteínas globulares
se localizan en el suelo y las paredes de esta hendidura. deben convertirse en fragmentos que sean suficientemente
Esta porción de la molécula del MHC se une a los péptidos pequeños y que dispongan de una forma lineal extendida
para presentarlos a los linfocitos T y los receptores para para que puedan unirse a moléculas del MHC y ser reco-
el antígeno de los linfocitos T interactúan con el péptido nocidas por linfocitos T (lo que se describirá más adelante).
presentado y con las hélices α de las moléculas del MHC Los aminoácidos polimórficos de las moléculas clase I del
(v. fig. 6.1). Debido a la variabilidad de los aminoácidos en MHC se limitan a los dominios α1 y α2, donde contribuyen
Hendidura de Péptido peptídico a la hendidura formada por los segmentos α1 y α2

unión al péptido y, por el contrario, la unión del péptido se fortalece por la
interacción de la microglobulina β2 con la cadena α. Puesto
α α
α α que los péptidos son necesarios para estabilizar las molécu-
las del MHC y los complejos inestables se degradan, solo se
expresan en las superficies celulares las moléculas del MHC
cargadas con péptidos potencialmente útiles.
La mayoría de los individuos son heterocigotos respecto a
N los genes del MHC y, por tanto, expresan seis moléculas dife-
N
α rentes clase I del MHC en cada célula, que contienen cade-
α nas α codificadas por los dos alelos heredados de los genes
HLA-A, HLA-B y HLA-C.
β m
Moléculas clase II del MHC
Las moléculas clase II del MHC están compuestas de dos ca-
Microglobulina Sitio de
unión a CD8 denas polipeptídicas unidas de forma no covalente, una
β2 cadena α de 32 a 34 kDa y una cadena β de 29 a 32 kDa
C
(fig. 6.11). Al contrario que las moléculas clase I del MHC,
Enlace disulfuro los genes que codifican las dos cadenas de moléculas clase II
del MHC son polimórficos y se localizan en el locus del MHC.
Región Dominio de Ig Los segmentos amino terminales α1 y β1 de las cadenas
transmembranaria clase II interactúan para formar la hendidura de unión al
C
péptido, que tiene una estructura parecida a la hendidura de
FIGURA 6.9 Estructura de una molécula clase I del complejo mayor las moléculas clase I del MHC. Cuatro hebras del suelo de la
de histocompatibilidad. El diagrama esquemático (izquierda) ilustra las hendidura y una de las paredes de hélice α están formadas
diferentes regiones de la molécula del MHC (no dibujado a escala).
por el segmento α1 y las otras cuatro hebras del suelo y la
Las moléculas clase I del MHC están compuestas de una cadena α po-
segunda pared están formadas por el segmento β1. Los amino-
limórfica unida de forma no covalente a la microglobulina β2 no polimór-
fica (β2m). La cadena α está glucosilada; no se muestran los residuos ácidos polimórficos se localizan en los segmentos α1 y β1, en
glucídicos. El diagrama de cintas (derecha) muestra la estructura de la y alrededor de la hendidura de unión al péptido, como las mo-
porción extracelular de la molécula de HLA-B27 con un péptido unido, léculas clase I del MHC (v. fig. 6.10). En las moléculas humanas
resuelto por cristalografía de rayos X. HLA, antígeno leucocítico humano; clase II del MHC, la mayor parte del polimorfismo está en la
Ig, inmunoglobulina. (Por cortesía del Dr. P. Bjorkman, California Institute cadena β. Los extremos de la hendidura de unión al péptido
of Technology, Pasadena.) de las moléculas clase II del MHC están abiertos, de modo
que puede ligar péptidos de 10 a más de 30 aminoácidos.
Los segmentos α2 y β2 de las moléculas clase II del MHC,
a variaciones en la unión al péptido clase I entre diferentes como el α3 clase I y la microglobulina β2, están plegados en
alelos y en el reconocimiento por el linfocito T (fig. 6.10). El dominios de Ig y no son polimórficos, es decir, que no varían
segmento α3 de la cadena α se pliega en un dominio de Ig entre los alelos de un gen particular clase II. Los dominios
cuya secuencia de aminoácidos está conservada entre todas α2 y β2 de las moléculas clase II del MHC contribuyen a la
las moléculas clase I del MHC. Este segmento contiene la concavidad que acomoda la parte sobresaliente de la pro-
mayor parte del lugar de unión al CD8, pero también con- teína CD4, lo que permite de este modo que se produzca la
tribuyen la microglobulina β2 y una pequeña parte de la unión. Los extremos carboxilo terminal de los segmentos α2
porción carboxilo terminal no polimórfica del dominio α2. y β2 continúan en regiones de conexión cortas seguidas de
En el extremo carboxilo terminal del segmento α3 hay un tramos de unos 25 aminoácidos hidrófobos transmembrana.
tramo de unos 25 aminoácidos hidrófobos que atraviesa la En ambas cadenas, las regiones transmembrana acaban con
bicapa lipídica de la membrana plasmática. Inmediatamente grupos de aminoácidos básicos, seguidos de colas citoplas-
después de esto hay unos 30 aminoácidos localizados en el máticas hidrófilas cortas.
citoplasma, que abarcan un grupo de aminoácidos básicos La molécula clase II del MHC completamente ensamblada
que interactúan con grupos de cabeza fosfolipídicos de la es un trímero que consiste en una cadena α, una cadena β
hoja interna de la bicapa lipídica y anclan la molécula del y un péptido antigénico unido, y la expresión estable de las
MHC en la membrana plasmática. moléculas clase II del MHC en las superficies celulares requiere
La microglobulina β2, la cadena ligera de las moléculas la presencia de los tres componentes del complejo. Como en las
clase I del MHC, la codifica un gen situado fuera del MHC moléculas clase I del MHC, esto asegura que las moléculas del
y que se denomina así por su movilidad electroforética (β2), MHC que acaban en la superficie celular sean las moléculas
su tamaño pequeño (micro) y su solubilidad (globulina). que ejercen su función normal de muestra de péptidos.
Esta interactúa de forma no covalente con el dominio α3 Los seres humanos heredan, de cada progenitor, un gen
de la cadena α. Como el segmento α3, la microglobulina β2 DPA1 y uno DPB1 que codifican, respectivamente, las cade-
tiene una estructura homóloga a un dominio de Ig y no varía nas α y β de una molécula de HLA-DP; un gen funcional DQA
entre todas las moléculas clase I del MHC. y un gen DQB; un gen DRA, y uno o dos genes DRB. De este
El ensamblaje completo de la molécula clase I del MHC modo, cada individuo heterocigoto expresa de seis a ocho
es un complejo trimérico que consiste en una cadena α, la pares de moléculas con cadenas α y β clase II del MHC (un
microglobulina β2 y un péptido unido, y la expresión estable grupo de DP y DQ, y uno o dos de DR). Lo habitual es que no
de las moléculas clase I del MHC en las superficies celulares haya mucho emparejamiento de proteínas del MHC de dife-
requiere la presencia de los tres componentes del complejo. rentes locus (es decir, DRα con DQβ, y así sucesivamente)
La razón de esto es que la interacción de la cadena α con y cada haplotipo tiende a heredarse como una sola unidad.
la microglobulina β2 se estabiliza por la unión del antígeno Sin embargo, puesto que algunos haplotipos contienen locus
Clase I del HLA Clase II del HLA

HLA-DR HLA-DQ
! !
!#
!" $ $
Vista superior Vista superior
FIGURA 6.10 Aminoácidos polimórficos de las moléculas del complejo mayor de histocompatibili-
dad. Los aminoácidos polimórficos de las moléculas de las clases I y II del MHC se localizan en la hendidura de
unión a los péptidos y en las hélices α que hay alrededor de las hendiduras. Las regiones de mayor variabilidad
entre los diferentes alelos del antígeno leucocítico humano (HLA) se indican en rojo, las de variabilidad interme-
dia en verde y las de menor variabilidad en azul. (Reproducido con autorización de Margulies DH, Natarajan K,
Rossjohn J, McCluskey J: Major histocompatibility complex [MHC] molecules: structure, function, and gene-
tics. In Paul WE [ed]: Fundamental immunology, 6th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2008.)
DRB extra que producen cadenas β que se ensamblan con Unión de péptidos a moléculas del MHC
moléculas DRα y algunas DQα codificadas en un cromosoma
pueden asociarse a moléculas DQβ producidas en el otro Tras la demostración de que la inmunogenicidad de las proteí-
cromosoma, el número total de moléculas clase II del MHC nas depende de la capacidad de sus péptidos para presentarse
expresadas en las células de algunos individuos puede ser en las moléculas del MHC, se han realizado esfuerzos consi-
mayor de ocho. derables para aclarar la base molecular de las interacciones
entre el péptido y el MHC, y las características de los péptidos
que les permiten unirse a las moléculas del MHC. Estos estu-
dios iniciales se apoyaron en análisis funcionales de linfocitos T
cooperadores y CTL que responden a APC incubadas con
Hendidura de unión diferentes péptidos. La unión directa de moléculas del MHC
Péptido y péptidos se ha estudiado con moléculas del MHC purifica-
al péptido
das y péptidos marcados con radioactividad o fluorescencia
α β en solución, usando métodos como la diálisis de equilibrio
α β y la filtración en gel. El análisis cristalográfico por rayos X
de complejos péptido-MHC ha proporcionado la información
definitiva sobre cómo se asientan los péptidos en las hendi-
NN duras de las moléculas del MHC y sobre los aminoácidos de
cada una de ellas que participan en esta unión. Esta informa-
α
ción se ha usado para generar algoritmos informáticos que
α β β pueden predecir péptidos de cualquier proteína determinada
que tienen más probabilidades de unirse a moléculas del
MHC. Esta información se podría utilizar teóricamente para
desarrollar vacunas específicas para proteínas microbianas o
Sitio de proteínas tumorales mutadas (v. cap. 18). En el apartado que
unión a CD4 sigue resumiremos las características clave de las interaccio-
Región nes entre los péptidos y las moléculas clases I o II del MHC.
transmembranaria
Enlace disulfuro Características de las interacciones entre el péptido
y la molécula del MHC
Dominio de Ig Las moléculas del MHC muestran una especificidad amplia
en su unión a los péptidos, al contrario de la especificidad
C C fina del reconocimiento del antígeno por los receptores para
FIGURA 6.11 Estructura de una molécula clase II del complejo el antígeno de los linfocitos. En otras palabras, un solo alelo
mayor de histocompatibilidad. El diagrama esquemático (izquierda) del MHC (p. ej., HLA-A2) puede presentar muchos péptidos
ilustra las diferentes regiones de la molécula del MHC (no dibujado a es- diferentes a los linfocitos T, pero un único linfocito T recono-
cala). Las moléculas clase II del MHC están compuestas de una cadena α cerá solo uno de estos posibles complejos HLA-A2/péptido.
polimórfica unida de forma no covalente a una cadena β polimórfica.
Las interacciones entre las moléculas del MHC y los péptidos
Ambas cadenas están glucosiladas; no se muestran los residuos glucídi-
cos. El diagrama de cintas (derecha) muestra la estructura de la porción
antigénicos tienen varias características importantes.
extracelular de la molécula de HLA-DR1 con un péptido unido, resuelta
por cristalografía de rayos X. HLA, antígeno leucocítico humano; Ig, in- • Cada molécula clases I y II del MHC tiene una sola hen-
munoglobulina. (Por cortesía del Dr. P. Bjorkman, California Institute of didura de unión al péptido que liga un solo péptido de
Technology, Pasadena.) una vez, pero cada molécula del MHC puede ligar varios
péptidos diferentes. Una de las primeras líneas de traba- linfocito T. Esto representa menos del 0,1% del número
jo que apoyó esta conclusión fue el resultado experimental total de moléculas clase II que haya probablemente pre-
que mostraba que diferentes péptidos que se unen a la sente en la superficie de la APC.
misma molécula del MHC pueden inhibir de forma com- • Las moléculas del MHC de un individuo pueden ligar y mos-
petitiva la presentación entre sí, lo que implica que solo trar péptidos extraños (p. ej., los derivados de las proteínas
hay una hendidura de unión al péptido en cada molécula microbianas) y péptidos derivados de las proteínas de ese
del MHC. La solución de las estructuras cristalinas de las individuo (antígenos propios). De hecho, la mayoría de los
moléculas clases I y II del MHC confirmó la presencia de péptidos que las APC muestran derivan normalmente de
una sola hendidura de unión al péptido en estas molé- proteínas propias. La incapacidad de las moléculas del MHC
culas (v. figs. 6.9 y 6.11). No es sorprendente que una de discriminar entre péptidos propios y extraños plantea la
sola molécula del MHC pueda unirse a múltiples pépti- cuestión de por qué no producimos normalmente respues-
dos, porque cada individuo tiene solo unas pocas molé- tas inmunitarias contra las proteínas propias. La respuesta a
culas diferentes del MHC (6 clase I y 8 o unas pocas más esta cuestión es que los complejos péptido propio-MHC no
moléculas clase II en un individuo heterocigoto) que inducen autoinmunidad, porque los linfocitos T específicos
deben ser capaces de presentar péptidos procedentes de frente a ellos fueron eliminados o inactivados. De hecho,
un número enorme de antígenos proteínicos con los que los linfocitos T con receptores frente a antígenos propios
puede encontrarse. deben reconocer péptidos propios mostrados por molécu-
• Los péptidos que se unen a las moléculas del MHC comparten las del MHC propias con el fin de ser eliminadas o perder
características estructurales que promueven esta interac- su reactividad. Estos procesos aseguran que los linfocitos T
ción. Una de estas características es el tamaño del péptido: sean normalmente tolerantes (v. cap. 15).
las moléculas clase I del MHC pueden alojar péptidos de
8 a 11 aminoácidos de longitud y las moléculas clase II
del MHC, péptidos que pueden tener de 10 a 30 amino- Base estructural de la unión del péptido a las moléculas
ácidos de longitud o incluso más, y la longitud óptima para del MHC
que quepan en la hendidura clase II del MHC es de 12 a La unión de los péptidos a las moléculas del MHC es una
16 aminoácidos. Además, los péptidos que se unen a una interacción no covalente mediada por aminoácidos presentes
molécula particular del MHC contienen aminoácidos que en los péptidos y en las hendiduras de las moléculas del MHC.
permiten interacciones complementarias entre el péptido Como expondremos más adelante, los antígenos proteínicos
y esa molécula del MHC. Más tarde se describirán algunos son escindidos mediante enzimas en la APC para generar los
de los aminoácidos que promueven la unión a molécu- péptidos que se unirán a las moléculas del MHC y se presen-
las del MHC, cuando expongamos la base estructural tarán. Estos péptidos se unen a las hendiduras de las molé-
de las interacciones entre el péptido y el MHC. Los amino- culas del MHC en una conformación extendida. Una vez
ácidos de un péptido que se unen a las moléculas del MHC unidos, los péptidos y sus moléculas de agua asociadas llena-
son diferentes de los que reconocen los linfocitos T. rán las hendiduras, lo que determinará contactos extensos
• Las moléculas del MHC adquieren su carga peptídica con los aminoácidos que forman las hebras β del suelo y las
cuando se sintetizan y ensamblan dentro de las células. hélices α de las paredes de la hendidura (fig. 6.12).
Por tanto, las moléculas del MHC muestran péptidos deri- En la mayoría de las moléculas del MHC, las hebras β del
vados de antígenos microbianos que están dentro de las suelo de la hendidura contienen huecos a los que se unen
células del hospedador y este es el motivo por el que los las cadenas laterales de aminoácidos de los péptidos. Muchas
linfocitos T restringidos por el MHC pueden reconocer moléculas clase I del MHC tienen un hueco hidrófobo que
microbios que infectan o son ingeridos por células. Los reconoce uno de los siguientes aminoácidos hidrófobos —
mecanismos y la relevancia de estos procesos se exponen valina, isoleucina, leucina o metionina— en el extremo C
más adelante en este capítulo. terminal del péptido. Algunas moléculas clase I muestran
• La asociación entre péptidos y moléculas del MHC es una predilección por péptidos con un aminoácido básico (lisina
interacción saturable con un desprendimiento muy lento. o arginina) en el extremo carboxilo terminal. Además, otros
En una célula, varias chaperonas y enzimas facilitan la aminoácidos de un péptido pueden contener cadenas late-
unión de los péptidos a las moléculas del MHC (descrito rales que se fijen en huecos específicos y se unan a amino-
más adelante). Una vez formados, la mayoría de los com- ácidos complementarios situados en la molécula del MHC
plejos péptido-MHC son estables y las constantes de su a través de interacciones electrostáticas (puentes salinos),
cinética de disociación indican semividas largas que van enlaces de hidrógeno o interacciones de van der Waals. Los re-
de horas a muchos días. Este desprendimiento extraordi- siduos de aminoácidos del péptido que encajan en los
nariamente lento del péptido de las moléculas del MHC huecos del MHC se denominan aminoácidos de anclaje,
asegura que, después de que una molécula del MHC haya porque contribuyen más a la unión o anclaje del péptido en
adquirido un péptido, este se exponga el tiempo sufi- la hendidura de la molécula del MHC. Cada péptido unido
ciente para que las posibilidades de que un linfocito T al MHC suele contener uno o dos aminoácidos de anclaje,
particular se encuentre con él, pueda reconocerlo e inicie y esto permite, probablemente, una mayor variabilidad en
una respuesta sean máximas. los demás aminoácidos del péptido, que son los que reco-
• Un número muy pequeño de complejos péptido-MHC noce el linfocito T específico. En el caso de algunos pépti-
es capaz de activar linfocitos T específicos. Puesto que dos unidos a moléculas del MHC, especialmente moléculas
las APC presentan continuamente péptidos deriva- clase II del MHC, las interacciones específicas de los péptidos
dos de todas las proteínas con que se encuentran, solo con los lados helicoidales α de la hendidura del MHC tam-
una fracción muy pequeña de complejos péptido-MHC bién contribuyen a la unión del péptido al formar enlaces
de la superficie celular contendrá el mismo péptido. Se de hidrógeno o interacciones de carga. Las moléculas clase II
calcula que solo 100 complejos de un péptido particular del MHC acomodan péptidos mayores que las moléculas
con una molécula clase II del MHC en la superficie de clase I del MHC. Estos péptidos más largos se extienden en
una APC pueden iniciar una respuesta específica de un cualquiera de los extremos más allá del suelo del surco.
Procesamiento de antígenos proteínicos 139
A expone desde la parte superior abierta de la hendidura de la

molécula del MHC y las cadenas laterales de los aminoácidos de
esta porción del péptido son reconocidas por los receptores para
el antígeno de los linfocitos T específicos. El mismo receptor del
Molécula
linfocito T interactúa también con aminoácidos polimórficos de
clase I
hélices α de la molécula del MHC propio (v. fig. 6.1). Es prede-
del MHC Péptido cible que variaciones en el antígeno peptídico o en la hendidura
de unión al péptido de la molécula del MHC alteren la presen-
tación de ese péptido o su reconocimiento por los linfocitos T.
Puesto que las moléculas del MHC pueden unirse solo
a péptidos lineales, pero los antígenos microbianos y otros
antígenos proteínicos son moléculas grandes con diversas
conformaciones con plegamiento, debe haber algún meca-
nismo por el que estas proteínas se conviertan en péptidos
que puedan unirse a moléculas del MHC. El mecanismo se
Molécula denomina procesamiento del antígeno y es el objetivo
clase II
del MHC Péptido del resto del capítulo.
PROCESAMIENTO DE ANTÍGENOS PROTEÍNICOS

Las vías de procesamiento del antígeno convierten los antí-
genos proteínicos presentes en el citosol o interiorizados del
B
ambiente extracelular en péptidos y los cargan en las molécu-
Péptido
las del MHC para presentárselos a los linfocitos T (fig. 6.13). El
mecanismo de procesamiento del antígeno ha evolucionado
para generar péptidos que tengan las características estructura-
les requeridas para asociarse a moléculas del MHC y colocarlos
en el mismo lugar que las proteínas del MHC recién sintetiza-
Aminoácido das que tengan disponibles hendiduras de unión al péptido. La
de anclaje unión del péptido a las moléculas del MHC se produce antes
del péptido de que se exprese en la superficie celular y es un componente
Huecos en el suelo del surco de unión integral de la biosíntesis y el ensamblaje de las moléculas del
al péptido de la molécula clase II del MHC MHC. De hecho, como se mencionó, es necesario que el pép-
FIGURA 6.12 Péptido unido a moléculas del complejo mayor tido se asocie para el ensamblaje estable y la expresión en la
de histocompatibilidad. A, Estas vistas superiores de las estructuras superficie de las moléculas estables clases I y II del MHC.
cristalinas de las moléculas del MHC muestran cómo se disponen los Las proteínas que se presentan en el citosol son degradadas
péptidos en la hendidura de unión a los péptidos. La molécula clase I del en los proteosomas para dar lugar a péptidos que son mostra-
MHC mostrada es HLA-A2 y la molécula clase II del MHC es HLA-DR1. dos en las moléculas del MHC clase I, mientras que las pro-
La hendidura de la molécula clase I del MHC está cerrada, mientras que la teínas ingeridas del ambiente extracelular y secuestradas en
de la molécula clase II del MHC está abierta. Como resultado de ello, los lisosomas (o endosomas tardíos) para generar péptidos son pre-
las moléculas clase II del MHC acomodan péptidos más largos que las sentadas en moléculas clase II del MHC (v. fig. 6.13 y tabla 6.4).
moléculas clase I del MHC. B, La vista lateral de un montaje de un pépti-
En el proceso de presentación cruzada, que se describe más
do unido a una molécula clase II del MHC muestra cómo los aminoácidos
de anclaje del péptido lo sujetan en los huecos de la hendidura de la
adelante, los antígenos son ingeridos en vesículas y después
molécula del MHC. HLA, antígeno leucocítico humano. (A, Por cortesía transportados hacia el citosol, en el que son procesados para
de Dr. P. Bjorkman, California Institute of Technology, Pasadena, Califor- ser presentados por las moléculas del MHC clase I. De este
nia. B, Tomado de Scott CA, Peterson PA, Teyton L, Wilson IA: Crystal modo, el lugar de la proteolisis es el determinante clave de las
structures of two I-Ad-peptide complexes reveal that high affinity can moléculas clase I o II del MHC a las que los péptidos generados
be achieved without large anchor residues. Immunity. 1998; 8:319-329. se unirán. Como ya hemos comentado, la función de los CTL
Copyright © 1998, con autorización de Elsevier Science.) CD8+ es matar a las células productoras de antígenos extraños
en el citosol y la función de los linfocitos T CD4+ es activar a

los macrófagos y a los linfocitos B, que pueden haber ingerido
Puesto que muchos de los aminoácidos que hay en la microbios y antígenos proteínicos. Las vías de procesamiento
hendidura de unión o del péptido de las moléculas del MHC del antígeno desempeñan una función clave en la determina-
o a su alrededor son polimórficos (es decir, se diferencian ción de los tipos de microbios y antígenos proteínicos que estas
entre varios alelos del MHC), diferentes alelos favorecen la clases de linfocitos T reconocen y a los que responden. En pri-
unión de diferentes péptidos. Esta es la base estructural de mer lugar, describiremos estas dos vías de procesamiento del
la función de los genes del MHC como genes de la respuesta antígeno y después, su significado funcional.
inmunitaria; solo los individuos cuyas moléculas del MHC
pueden unirse a un péptido particular y presentarlo a los
linfocitos T pueden responder a ese péptido. Vía clase I del MHC para el procesamiento
Los receptores para el antígeno de los linfocitos T reconocen
y presentación de proteínas citosólicas
los péptidos antigénicos y las moléculas del MHC, y el péptido
es el responsable de la especificidad fina del reconocimiento La secuencia de acontecimientos en la presentación de antíge-
del antígeno, y los aminoácidos del MHC de la restricción por nos en moléculas clase II del MHC se ilustra en la figura 6.14
el MHC de los linfocitos T. Una porción del péptido unido se y cada paso, a continuación.
Captación Procesamiento Biosíntesis Asociación de

del antígeno del antígeno del MHC péptido a MHC
Péptidos
en el citosol TAP CTL
CD8+
Proteína Clase I
citosólica del MHC
Digestión
de proteína Vía clase I del MHC
en proteosoma RE
Digestión de proteína Linfocito T
en endosomas/lisosomas CD4+
Endocitosis Cadena
de proteína invariante Vía clase II del MHC
extracelular (Ii) Clase II del MHC
RE
FIGURA 6.13 Vías de procesamiento del antígeno y presentación. En la vía clase I del MHC (esquema
superior), los proteosomas procesan los antígenos proteínicos en el citosol y los péptidos se transportan en
el RE, donde se unen a las moléculas clase I del MHC. En la vía clase II del MHC (esquema inferior), los antí-
genos proteínicos que se degradan en los lisosomas se unen a moléculas clase II del MHC. Los detalles de
estas vías de procesamiento se muestran en las figuras 6.14 y 6.15. CTL, linfocitos T citotóxicos; RE, retículo
endoplasmático; TAP, transportador asociado al procesamiento de antígenos.
TABLA 6.4 Comparación de las características de las vías de procesamiento y presentación del antígeno
de las clases I y II del complejo mayor de histocompatibilidad
Característica Vía clase I del MHC Vía clase II del MHC

Composición del complejo péptido-MHC Cadena α polimórfica, Péptido Cadenas α y β
estable microglobulina β2, polimórficas, péptido
péptido
Tipos de APC Todas las células nucleadas Células dendríticas, fagocitos

mononucleares, linfocitos B; células
endoteliales, epitelio tímico
Linfocitos T reactivos Linfocitos T CD8+ Linfocitos T CD4+
Lugar de degradación del antígeno Proteosoma Endosomas tardíos y lisosomas
Fuente de antígenos proteínicos Principalmente proteínas citosólicas (suelen Proteínas endosómicas y lisosómicas
ser sintetizadas en la célula; pueden (la mayoría interiorizadas desde
entrar en el citosol desde los fagosomas); el ambiente extracelular)
además, proteínas nucleares
y de membrana
Enzimas responsables de la degradación Subunidades β1, β2 y β5 de los proteosomas Proteasas endosómicas y lisosómicas
de la proteína (p. ej., catepsinas)
Lugar de carga del péptido en el MHC Retículo endoplasmático Endosomas tardíos/lisosomas
Moléculas implicadas en el transporte TAP, tapasina Cadena invariante, DM
de péptidos y la carga de moléculas
del MHC
APC, célula presentadora de antígenos; MHC, complejo mayor de histocompatibilidad; RE, retículo endoplasmático; TAP, transportador asociado
al procesamiento de antígenos.
Shigella dysenteriae, Vibrio cholerae y el género Chlamydia,

Fuentes de antígenos proteínicos citosólicos degradados inyectan proteínas de transmisión de señales en el citosol
en los proteosomas del hospedador para manipular la función y la inmuni-
Las proteínas microbianas presentes en el citosol que sufren dad del hospedador en beneficio del patógeno. Este es un
una degradación en el proteosoma derivan de microbios que importante mecanismo de virulencia bacteriana.
producen antígenos en el citosol de las células o cuyos antí- • Los productos de los genes mutados en los tumores pro-
genos se transfieren al citosol. Estos mismos principios se ducen antígenos en el citosol de las células tumorales. Al
aplican a los antígenos tumorales. Estos antígenos citosólicos igual que ocurre en las células infectadas por virus, la pre-
proceden de diversas fuentes. sentación de estos antígenos tumorales sobre moléculas
del MHC clase I permite que los CTL diferenciados des-
• Todos los virus se replican y sobreviven en las células infec- truyan las células tumorales.
tadas y, en consecuencia, sintetizan proteínas en el cito- • El inicio de las respuestas inmunitarias contra los virus y
plasma de la célula infectada. Este es el tipo más importante los tumores requiere la captura del antígeno por las DC
de proteínas microbianas procesadas por el proteosoma y y el transporte de las DC portadoras del antígeno hasta
presentadas en moléculas clase I del MHC. Los complejos los órganos linfáticos secundarios, en los que se pueden
MHC-péptido son reconocidos después por CTL funciona- presentar los antígenos a linfocitos T CD8+ vírgenes. Sin
les diferenciados y se destruyen las células infectadas. embargo, la mayor parte de los virus infectan células dis-
• Algunas bacterias se interiorizan en fagosomas, pero son tintas a las DC y los antígenos tumorales se producen en
capaces de dañar las membranas del fagosoma y crear las células tumorales, no en las DC. El proceso mediante
poros, a través de los cuales ellos y sus antígenos entran en el cual las DC presentan antígenos de otras células (célu-
el citosol. Por ejemplo, las cepas patógenas de Listeria mono- las infectadas por virus o células tumorales) se denomina
cytogenes producen una proteína, denominada listeriolisina, presentación cruzada (o cebado cruzado), para indi-
que hace que las bacterias puedan escapar de las vesículas car que un tipo celular (la DC) puede presentar antígenos
hacia el citosol. (Este escape es un mecanismo que la bac- procedentes de otra célula (la célula infectada por virus o
teria puede haber adoptado para resistirse a los mecanis- la célula tumoral) y cebar o activar linfocitos T específicos
mos microbicidas de los fagocitos, que se concentran en su de esos antígenos. En este proceso, las DC convencionales
mayoría en los fagolisosomas.) Una vez que los antígenos tipo 1 (cDC1) y otras APC capturan células infectadas o
de los microbios fagocitados están en el citosol, son proce- tumorales con sus antígenos en el interior de vesículas.
sados en los proteosomas como otros antígenos citosólicos. Estas vesículas se fusionan con el retículo endoplasmá-
• Algunas bacterias tienen sistemas de secreción tipo III tico (RE) y por mecanismos que están mal definidos las
que inyectan proteínas bacterianas en el citosol. Nume- proteínas procedentes de las vesículas son transportadas
rosos patógenos, como Yersinia pestis, Salmonella typhi, hasta el citosol.
Producción Transporte Ensamblaje Expresión

de proteínas Degradación de péptidos de complejos en superficie
en el citosol proteolítica desde
péptido-clase I de complejos
o transportadas de proteínas el citosol
hasta él hasta el RE en el RE péptido-clase I
Infección Vesícula Linfocito T

vírica exocítica citotóxico
ERAP CD8+
Proteína vírica ERAp57
CD8
sintetizada
TAP
Traducción Péptidos
de proteína vírica Proteosoma
Núcleo
Ubicuitinación
Célula infectada por Tapasina

virus o tumoral Golgi
Calreticulina ! 2m
Fagosoma Transporte
Chaperona Cadena "
de proteína
ingerida al del MHC
citosol clase I
Presentación cruzada
Ingestión de célula infectada por RE
virus o cancerosa, o de sus proteínas
FIGURA 6.14 La vía de presentación del antígeno clase I del complejo mayor de histocompatibi-
lidad. Las proteínas se pueden producir en el citosol de una célula infectada (o una célula tumoral, no se
muestra). Otras proteínas que se ingieren hacia el interior de vesículas se pueden translocar al citosol y procesar
como proteínas citosólicas, lo que se conoce como presentación cruzada. β2m, microglobulina β2; ERAP, pep-
tidasa asociada al retículo endoplasmático; RE, retículo endoplasmático; TAP, transportador asociado al proce-
samiento de antígenos; Ub, ubicuitina.
Además de estos antígenos microbianos, las proteínas Contiene una subunidad específica denominada β5t, que con-
presentes en el RE que no se pliegan adecuadamente o no se fiere al proteosoma la capacidad de producir péptidos que
ensamblan correctamente en este compartimento son expul- se unen débilmente a las moléculas clase I del MHC. Como se
sadas del RE y degradadas en los proteosomas. Algunas pro- describirá en el capítulo 8, en el timo estos péptidos derivan
teínas nucleares también se degradan en los proteosomas. de proteínas propias y su reconocimiento de baja afinidad es
Estos tipos de proteínas se encuentran a menudo en células importante para el proceso de selección positiva, que permite
dañadas y en tumores y pueden participar en la eliminación conservar linfocitos T en proceso de maduración que reco-
de estas células mediada por linfocitos T. nocen con intensidad antígenos extraños. Cuando no está
presente la unidad β5t (p. ej., en ratones con eliminación del
Digestión de proteínas en los proteosomas gen), los linfocitos T CD8+ no maduran. Cabe predecir que
Las proteínas citosólicas son degradadas en los proteosomas los linfocitos T CD4+ no se vean afectados, porque, como se
para generar péptidos que pueden unirse a moléculas clase I señalará después, los péptidos que son reconocidos por los
del MHC. Los proteosomas son grandes complejos enzimá- linfocitos CD4+ no se generan en el proteosoma.
ticos multiproteínicos con un abanico amplio de actividad
proteolítica que se encuentran en el citoplasma y los núcleos
de la mayoría de las células. Un proteosoma aparece como Transporte de péptidos desde el citosol hasta el retículo
un compuesto cilíndrico de una serie apilada de dos anillos β endoplasmático
internos y dos anillos α externos, cada uno compuesto de Los péptidos generados por los proteosomas pasan al citosol
siete subunidades, con una estructura parecida a una capu- por la acción de un transportador especializado en el RE,
cha en cada extremo del cilindro. Las proteínas de los anillos donde hay disponibles moléculas recién sintetizadas clase I
α externos son estructurales y carecen de actividad proteolí- del MHC para unirse a los péptidos. Este transporte está
tica; en los anillos β internos, tres de las siete subunidades (β1, mediado por una proteína dimérica localizada en la mem-
β2 y β5) son los lugares catalíticos que realizan la proteolisis. brana del RE denominada TAP, que es un miembro de la
Los proteosomas realizan una función de «cuidado de familia de proteínas transportadoras ABC, muchas de las cua-
la casa» básica en las células, al degradar muchas proteínas les median el transporte dependiente del ATP de compuestos
dañadas o mal plegadas. La síntesis de proteínas se realiza de masa molecular baja a través de las membranas celulares.
normalmente con rapidez, de manera que se incorporan de Aunque el heterodímero TAP tiene una amplia variedad de
unos seis a unos ocho aminoácidos a las cadenas polipeptí- especificidades, transporta de forma óptima péptidos de 8 a
dicas que crecen cada segundo. Este proceso tiende al error 16 aminoácidos de longitud y contiene carboxilos terminales
y se calcula que alrededor del 20% de las proteínas recién que son básicos o hidrófobos. Como se mencionó, estas son
sintetizadas están mal plegadas. Estos polipéptidos recién tra- las características de los péptidos que se generan en el pro-
ducidos, pero defectuosos, así como las proteínas que se teosoma y son capaces de unirse a moléculas clase I del MHC.
han dañado por estrés celular, se dirigen al proteosoma para
su degradación por la unión covalente de varias copias de un
pequeño polipéptido denominado ubicuitina. Las proteínas Ensamblaje de los complejos péptido-clase I del MHC
con cadenas de cuatro o más ubicuitinas son reconocidas por en el retículo endoplasmático
la capucha proteosómica y después desplegadas, retirada la Los péptidos trasladados al RE se unen a moléculas clase I
ubicuitina y enhebradas a través de los proteosomas, donde del MHC recién sintetizadas que se asocian al dímero TAP
son degradadas en péptidos. Los proteosomas tienen una es- a través de la tapasina. En el lado luminal de la membrana
pecificidad amplia por el sustrato y pueden generar una del RE, la proteína TAP se asocia a una proteína denomi-
amplia variedad de péptidos a partir de las proteínas cito- nada tapasina, que también tiene afinidad por moléculas
sólicas (aunque, por lo general, no degradan las proteínas clase I del MHC vacías recién sintetizadas. La tapasina forma
completamente en aminoácidos). parte del complejo de carga de péptidos y las otras proteínas
La composición de los proteosomas influye en los pépti- de este complejo son una tiol oxidorreductasa denominada
dos que se producen. Los proteosomas son orgánulos cuya ERp57, que puede escindir y recomponer enlaces disulfuro
función celular básica se ha adaptado a una función en la en las proteínas, y una chaperona luminal del RE denomi-
presentación de antígenos. Hay dos tipos de proteosomas nada calreticulina. En este complejo, la tapasina forma un
con funciones especializadas en el sistema inmunitario. Los heterodímero estable con enlaces disulfuro con ERp57 y
inmunoproteosomas están presentes en células inmu- lleva así el transportador TAP adyacente a las moléculas clase I
nitarias como DC y otras APC. Contienen tres subunida- del MHC que esperan la llegada de los péptidos.
des catalíticas específicas conocidas como β1i, β2i y β5i en En la síntesis y el ensamblaje de las moléculas clase I del
el anillo β. La expresión de estas tres subunidades también MHC interviene un proceso en múltiples pasos en el que la
está aumentada en respuesta a los IFN producidos en las res- unión del péptido desempeña una función clave. Las cade-
puestas inmunitarias innatas y adaptativas. La producción de nas α clase I y la microglobulina β2 se sintetizan en el RE. En
estas subunidades da lugar a un cambio en la especificidad el plegado adecuado de las cadenas α nacientes colaboran
por el sustrato del proteosoma, de modo que los péptidos proteínas chaperonas, como la chaperona de membrana cal-
producidos suelen contener aminoácidos hidrófobos en el nexina. Dentro del RE, los dímeros clase I del MHC vacíos y
carboxilo terminal, como la leucina, la valina, la isoleucina y recién formados permanecen unidos al complejo de carga de
la metionina, o aminoácidos básicos, como la lisina o la argi- péptidos. Los péptidos que entran en el RE a través de TAP,
nina. Estos tipos de extremos carboxiterminales son típicos así como los péptidos producidos en el RE, como los péptidos
de los péptidos que se unen con elevada afinidad a las molé- señal de la membrana o de proteínas secretadas, se recor-
culas clase I. Por tanto, los inmunoproteosomas desempeñan tan hasta el tamaño adecuado para que se unan al MHC
un papel importante en la generación de péptidos a partir por medio de la aminopeptidasa asociada al RE (ERAP). El
de proteínas extrañas que estimulan los linfocitos T CD8+. péptido es entonces capaz de unirse a la hendidura de la
El segundo tipo de proteosoma se denomina timoproteo- molécula clase I del MHC adyacente. El complejo de carga de
soma porque está presente en las células epiteliales tímicas. péptidos no solo transporta los péptidos hasta las moléculas
clase I del MHC recién sintetizadas, sino que también selec- complejos péptido-clase I del MHC estables que se produ-
ciona los péptidos que se unen con la máxima afinidad a las cen en el RE son guiados por chaperonas para moverse a
moléculas clase I del MHC preferentemente respecto a los través del complejo de Golgi y son transportados a la super-
péptidos de unión con baja afinidad. Este es un mecanismo ficie celular por vesículas exocíticas. Una vez expresados en
de control de calidad en el procesamiento de los antígenos. la superficie celular, los complejos péptido-clase I pueden ser
Una vez que las moléculas clase I del MHC se cargan con el reconocidos por linfocitos T CD8+ específicos frente al antí-
péptido, ya no tienen afinidad por la tapasina, de manera geno peptídico y el correceptor CD8 desempeña una función
que las moléculas clase I del MHC cargadas con un péptido esencial en la unión a regiones no polimórficas de la molé-
se liberan y son capaces de salir del RE y de ser transpor- cula clase I del MHC. Varios virus y tumores han desarrollado
tadas a la superficie celular. Sin el péptido unido, muchos mecanismos que interfieren en el ensamblaje clase I y en la
de los dímeros recién formados de cadena α-microglobuli- carga del péptido, lo que subraya la importancia de esta vía
na β2 son inestables y no pueden ser transportados de forma en la inmunidad antivírica y antitumoral (v. caps. 16 y 18).
eficiente desde el RE hasta el complejo de Golgi. Estos com-
plejos vacíos y mal plegados clase I del MHC son transporta-
dos al citosol y eliminados por digestión proteosómica. Este Vía clase II del MHC para la presentación
proceso se denomina degradación asociada al RE, pero la
de proteínas degradadas en vesículas ácidas
degradación real tiene lugar en los proteosomas del citosol.
Los péptidos transportados al RE se unen de forma pre- La generación de péptidos asociados a la clase II del MHC
ferente a moléculas clase I, pero no clase II del MHC, por a partir de antígenos introducidos por endocitosis conlleva
dos razones. Primera, las moléculas clase I del MHC recién la degradación proteolítica de proteínas interiorizadas en
sintetizadas están unidas a la cara luminal del complejo endosomas y lisosomas tardíos y la unión de los péptidos a
de carga de péptidos y capturan los péptidos con rapidez a las moléculas clase II del MHC en este compartimento vesi-
medida que el TAP los transporta al RE. Segunda, como se cular ácido. Esta secuencia de acontecimientos se ilustra en
expone más adelante, las hendiduras de unión al péptido de la figura 6.15 y a continuación se describe cada paso.
las moléculas clase II recién sintetizadas en el RE están blo-
queadas por una proteína denominada la cadena invariante. Ingestión de antígenos proteínicos en vesículas
La mayoría de los péptidos asociados a la clase II del MHC
derivan de antígenos proteínicos ingeridos y digeridos en los
Expresión en la superficie de los complejos péptido-clase I endosomas y los lisosomas en APC. Las proteínas que son inge-
del MHC ridas en vesículas suelen ser proteínas capturadas por endo-
Las moléculas clase I del MHC están unidas a péptidos con citosis, pinocitosis o fagocitosis, aunque también incluyen
estructuras estables y se expresan en la superficie celular. Los proteínas de la superficie celular que están siendo endocitadas
Captación de Procesamiento
Biosíntesis y Asociación de Expresión
proteínas de proteínas
transporte de péptidos procesados de complejos
extracelulares en interiorizadas
moléculas clase a moléculas péptido-MHC
compartimentos en vesículas
II del MHC a los clase II del MHC en la superficie
vesiculares endosómicas o
endosomas en lisosomas celular
de la APC lisosómicas
Antígeno proteínico Lisosoma
CLIP
HLA-DM
Vesícula
endocítica Clase II
Endosoma del MHC CD4
Ii
Vesícula
exocítica
Chaperona α
β
Golgi
RE
FIGURA 6.15 La vía de presentación del antígeno clase II del complejo mayor de histocompatibili-
dad. Los estadios en el procesamiento de los antígenos citosólicos se describen en el texto. CLIP, pépti-
do de la cadena invariante asociado a la clase II; HLA, antígeno leucocítico humano; Ii, cadena invariable;
RE, retículo endoplasmático.
y degradadas, y proteínas intracelulares que pueden estar uni- de activación de los linfocitos T CD4+ cooperadores espe-
das a la membrana, ser vesiculares o citosólicas y se incluyen cíficos frente a antígenos víricos.
en los autofagosomas durante el proceso de la autofagia.
Diferentes APC pueden ligar antígenos proteínicos natu- Digestión proteolítica de antígenos en las vesículas ácidas
rales de varias formas y con grados de eficiencia y especifi- Las proteínas interiorizadas las degradan enzimas de
cidades diversas. los endosomas tardíos y de los lisosomas para generar pépti-
dos capaces de unirse a la hendidura de unión al péptido de
• Las DC y los macrófagos expresan varios receptores de las moléculas clase II del MHC. La degradación de los antíge-
superficie, como las lectinas, que reconocen estructuras nos proteínicos en las vesículas está mediada por proteasas
que comparten muchos microbios (v. cap. 4). Estas APC que tienen un pH ácido óptimo. Las proteasas más abundan-
usan los receptores para unirse a microbios e interiorizar- tes de los endosomas tardíos son las catepsinas, que son tiol
los de forma eficaz. y aspartilo proteasas con elevados niveles de especificidad
• Los macrófagos también expresan receptores para las por- por el sustrato. Varias catepsinas contribuyen a la generación
ciones Fc de los anticuerpos y receptores para la proteína de péptidos para la vía clase II. Las proteínas parcialmente
del complemento C3b, que se une a los antígenos opso- degradas o escindidas se unen a las hendiduras abiertas de
nizados con anticuerpos o proteínas del complemento las moléculas clase II del MHC y son recortadas por enzimas
adheridas y potencia la interiorización de los antígenos. hasta alcanzar su tamaño final.
• Otro ejemplo de receptores específicos en las APC es la Ig
de superficie de los linfocitos B, que, debido a su elevada
afinidad por los antígenos, puede mediar eficazmente la Biosíntesis y transporte de moléculas clase II del MHC
interiorización de las proteínas presentadas en concentra- a los endosomas
ciones muy bajas en el líquido extracelular (v. cap. 12). Las moléculas clase II del MHC se sintetizan en el RE y se
transportan a los endosomas con una proteína asociada, la
Después de que los antígenos proteínicos unidos hayan cadena invariante (Ii), que ocupa la hendidura de unión al
sido interiorizados, se localizan en vesículas intracelula- péptido de las moléculas clase II del MHC recién sintetiza-
res rodeadas de membrana denominadas endosomas. La das (fig. 6.16). Las cadenas α y β de las moléculas clase II del
vía endosómica del tráfico de proteínas intracelulares se MHC se sintetizan de forma coordinada y se asocian entre sí en el
comunica con los lisosomas, que son vesículas más densas RE. El plegado y ensamblaje de las moléculas clase II del MHC
rodeadas de membrana que contienen enzimas. Los micro- se ven ayudados por chaperonas residentes en el RE, como la
bios particulados se interiorizan en vesículas denominadas calnexina. La Ii se asocia a dímeros clase II del MHC en el RE
fagosomas, que pueden fusionarse con los lisosomas, lo y dirige las moléculas recién formadas clase II del MHC del
que produce vesículas denominadas fagolisosomas. Algu- trans-Golgi a los endosomas tardíos y los lisosomas, donde las
nos microbios, como las micobacterias y Leishmania, pueden proteínas interiorizadas se han degradado mediante proteoli-
sobrevivir e, incluso, replicarse dentro de los fagosomas o los sis en péptidos. También impide que las moléculas clase II se
endosomas, lo que proporciona una fuente persistente de dirijan a la superficie celular. La Ii es un trímero compuesto
antígenos en los compartimentos vesiculares. de tres subunidades de 30 kDa, cada una de las cuales se une
Proteínas diferentes a las capturadas del medio extracelu- a un heterodímero αβ clase II del MHC recién sintetizado de
lar pueden entrar también en la vía clase II del MHC. una forma que bloquea la hendidura de unión al péptido e
impide la aceptación de péptidos. Como resultado de ello, las
• Algunas moléculas proteínicas destinadas a la secreción moléculas clase II del MHC no pueden ligar ni presentar los pép-
pueden acabar en las mismas vesículas que las moléculas tidos que se encuentran en el RE, lo que permite que esos
clase II del MHC y procesarse en lugar de secretarse. péptidos se asocien a moléculas clase I (descrito antes). Las
• Pueden procesarse y presentarse proteínas citoplasmáti- moléculas clase II del MHC se transportan en vesículas del
cas y de membrana en moléculas clase II del MHC. En RE al Golgi. Las vesículas que protruyen del trans-Golgi, que
algunos casos, esto puede deberse a la digestión enzimá- contiene el complejo clase II del MHC-Ii, son transportadas a
tica del contenido citoplasmático, proceso conocido como los lisosomas. De este modo, las moléculas clase II del MHC se
autofagia. En esta vía, las proteínas citosólicas se atra- encuentran con péptidos antigénicos que se han generado por la
pan en vesículas rodeadas de membrana denominadas proteolisis en los lisosomas de las proteínas introducidas por
autofagosomas, que se fusionan con los lisosomas y las endocitosis y en estas vesículas se asocian el péptido y el MHC.
proteínas citoplasmáticas se degradan por proteolisis. Los
péptidos generados por esta vía pueden llevarse al mismo
compartimento vesicular portador clase II que los pép- Asociación de los péptidos procesados con moléculas
tidos derivados de antígenos ingeridos. La autofagia es, clase II del MHC en las vesículas
sobre todo, un mecanismo de degradación de proteínas Dentro de las vesículas endosómicas/lisosómicas, la Ii se diso-
celulares y de reciclado de sus productos como fuentes de cia de las moléculas clase II del MHC por la acción combinada
nutrientes durante los momentos de estrés. También par- de enzimas proteolíticas y la molécula del HLA-DM, y los
ticipa en la destrucción de microbios intracelulares, que péptidos derivados de los antígenos proteínicos son entonces
están encerrados en vesículas y se dirigen a los lisosomas. capaces de unirse a la hendidura de unión al péptido dispo-
• Algunos péptidos que se asocian a moléculas clase II del nible de las moléculas clase II del MHC (v. fig. 6.16). Aunque
MHC derivan de proteínas de la membrana, que pue- las moléculas clase II del MHC son relativamente resistentes
den reciclarse en la misma vía endocítica que las proteí- a las proteasas lisosómicas, la Ii es degradada en este compar-
nas extracelulares. De este modo, incluso los virus, que timento. Las mismas enzimas proteolíticas que generan pép-
se ensamblan en el citoplasma de las células infectadas, tidos a partir de proteínas interiorizadas, como las catepsinas,
pueden producir proteínas que son degradadas en pép- actúan sobre la Ii, dejando solo un resto de 24 aminoácidos
tidos que entran en la vía clase II del MHC a través de la denominado péptido de la cadena invariante asociado a la
presentación del antígeno. Este puede ser un mecanismo clase II (CLIP, class II-associated invariant chain peptide), que se
Transporte Transporte de Expresión de

Síntesis de la Unión de péptidos
de clase II complejo péptido- complejo péptido-
clase II del MHC procesados
del MHC e Ii clase II del MHC a la MHC en la
en el RE a la clase II del MHC
a la vesícula superficie celular superficie celular
Eliminación catalizada
por HLA-DM del CLIP HLA-DM
Antígenos
CLIP peptídicos
Ii
Degradación
Clase II
proteolítica
del MHC
de Ii
Endosoma/
RE lisosoma
FIGURA 6.16 Las funciones de la cadena invariante asociada a la clase II del complejo mayor de histo-
compatibilidad y al antígeno leucocítico humano DM. Las moléculas clase II del MHC con la cadena invarian-
te o el CLIP unido son transportadas en los endosomas tardíos y los lisosomas, donde la Ii se degrada y el CLIP
que queda se elimina por la acción de DM. Los péptidos antigénicos generados en las vesículas son entonces
capaces de unirse a las moléculas clase II del MHC. Otra proteína similar a la clase II, denominada DO, puede
regular la retirada de CLIP catalizada por DM (no mostrado). Ii, cadena invariable; RE, retículo endoplasmático.
asienta en la hendidura de unión al péptido. La degradación aumentan, pero no lo hacen las de DO, lo que incrementa
enzimática de la porción transmembranaria y la cola citosó- la eficiencia del intercambio de péptidos y la presentación
lica de Ii impide que las moléculas clase II del MHC queden de antígenos. HLA-DO actúa como chaperona de HLA-DM.
ancladas a la membrana de lisosoma y esto permite que los Puesto que los extremos de la hendidura de unión al pép-
complejos clase II del MHC-péptido (y algunos complejos tido clase II del MHC están abiertos, pueden unirse péptidos
residuales clase II del MHC-CLIP) salgan por gemación de las grandes que después son «recortados» por enzimas proteo-
vesículas ácidas y pasen a la superficie celular. líticas hasta el tamaño adecuado para que los reconozca el
La molécula HLA-DM edita el repertorio de péptidos que linfocito T. Como resultado de ello, los péptidos que se pre-
se presentan y favorece la presentación de péptidos que se sentan unidos a moléculas de superficie clase II del MHC
unen con elevada afinidad a las moléculas clase II del MHC. suelen tener de 10 a 30 aminoácidos de longitud y suelen
El desplazamiento de CLIP y su sustitución por un péptido haberse generado mediante recorte.
antigénico de mayor afinidad en los lisosomas se consigue
mediante la acción de una molécula denominada HLA-DM
(también denominado DM o H-2M en el ratón), que se codifica Expresión de complejos péptido-clase II del MHC
dentro del MHC, tiene una estructura similar a la de las mo- en la superficie celular
léculas clase II del MHC y se localiza junto a moléculas Los péptidos unidos estabilizan a las moléculas clase II del
clase II del MHC en algunos endosomas. Las moléculas del MHC y los complejos péptido-clase II estables se llevan a la
HLA-DM se diferencian de las moléculas clase II del MHC superficie de la APC, donde se exponen para su reconoci-
en que no son polimórficas y no se expresan en la super- miento por los linfocitos T CD4+. Se cree que el transporte de
ficie celular. El DM se une a la cadena β de las moléculas complejos clase II del MHC-péptido a la superficie celular se
clase II del MHC en la región en la que esta cadena forma produce por la fusión de extensiones vesiculotubulares del
la hendidura de unión al péptido y expulsa de la hendidura lisosoma con la membrana plasmática, lo que da lugar a la
a los péptidos unidos laxamente. Por tanto, actúa como un colocación de los complejos clase II del MHC cargados en la
intercambiador de péptidos, lo que facilita la eliminación del superficie celular. Una vez expresado en la superficie de
CLIP y la adición de otros péptidos más afines derivados de la APC, los complejos péptido-clase II son reconocidos por
antígenos proteínicos a moléculas clase II del MHC. El DM los linfocitos T CD4+ específicos frente al antígeno peptídico
no puede desplazar los péptidos que están unidos a las molé- y el correceptor CD4 desempeña una función esencial al
culas del MHC con alta afinidad. Por tanto, la presencia del unirse a regiones no polimórficas de las moléculas clase II
DM es importante para seleccionar los péptidos que se unen del MHC.
con fuerza a las moléculas del MHC en cada individuo y para Las concentraciones de los complejos clase II del
la presentación de estos péptidos a los linfocitos T. MHC-péptido de superficie están reguladas mediante la
Otra molécula trimérica similar al MHC clase II, denomi- modulación de la degradación del MHC clase II. Las molécu-
nada HLA-DO, se une a HLA-DM en los lisosomas y regula las del MHC clase II normalmente son recicladas y degrada-
negativamente la función del DM. El DM solo puede mediar das por el sistema ubicuitina-proteosoma. Una ubicuitina E3
el intercambio de péptidos después de haber sido liberado ligasa denominada MARCH-1 reconoce la cola de las molé-
desde DO. En respuesta a las citocinas y otros estímulos pro- culas del MHC clase II y las marca para su degradación. En
ducidos durante las infecciones, las concentraciones del DM respuesta a los microbios y las citocinas producidas durante
las infecciones, las APC bloquean la expresión de MARCH-1 Los antígenos sintetizados dentro de la célula, como las pro-
y de esta forma incrementan la cantidad de complejos clase teínas víricas y tumorales, se localizan en el citosol y son
II-péptidos relevantes en la superficie celular. reconocidos por CTL CD8+ restringidos por la clase I del
MHC, que matan a las células productoras de antígenos
intracelulares. Por el contrario, los antígenos extracelulares
Significado fisiológico de la presentación suelen acabar en vesículas endosómicas y activan linfoci-
tos T CD4+ restringidos por la clase II del MHC, porque las
del antígeno asociada al MHC proteínas vesiculares se procesan en péptidos que se unen a
Hasta ahora hemos expuesto la especificidad de los linfoci- la clase II. Los linfocitos T CD4+ funcionan como coopera-
tos T CD4+ y CD8+ frente a antígenos proteínicos extraños dores que estimulan a los linfocitos B para que produzcan
asociados al MHC y los mecanismos mediante los cuales se anticuerpos y activan los macrófagos para que aumente su
producen los complejos de péptidos y moléculas del MHC. actividad fagocítica, y ambos mecanismos sirven para eli-
En este apartado consideraremos cómo la acción central del minar antígenos extracelulares. De este modo, los antíge-
MHC en la presentación del antígeno influye en la natura- nos procedentes de los microbios que residen en diferentes
leza de las respuestas de linfocitos T a diferentes antígenos y localizaciones celulares estimulan de manera selectiva las
los tipos de antígenos que los linfocitos T reconocen. respuestas de los linfocitos T, que son más eficaces para eli-
minar ese tipo de microbio. Esto es importante porque los
Naturaleza de las respuestas de los linfocitos T efectores receptores para el antígeno de los CTL y de los linfocitos T
La presentación de proteínas citosólicas frente a vesiculares cooperadores no pueden distinguir entre microbios extra- e
por la vía clase I o II del MHC, respectivamente, determina intracelulares. Al secretar péptidos derivados de estos tipos
qué subpoblación de linfocitos T reconocerá los antígenos que de microbios, las moléculas del MHC guían a las subpobla-
se encuentran en estos dos grupos de proteínas, y está liga- ciones CD4+ y CD8+ de linfocitos T a responder a los micro-
da íntimamente a las funciones de los linfocitos T (fig. 6.17). bios a los que cada subpoblación puede enfrentarse mejor.
Captación o síntesis Presentación Funciones efectoras

del antígeno del antígeno del linfocito T
A
Vía clase I del MHC: presentación de antígeno a linfocitos T citotóxicos
Linfocito T CD8+
citotóxico
Muerte de
Antígeno célula diana que
citosólico expresa el antígeno
B
Vía clase II del MHC: presentación del antígeno a linfocitos T cooperadores
Macrófago Citocinas
+
Activación del
Microbio macrófago: muerte del
extracelular Microbio en Linfocito T microbio fagocitado
+
endosoma cooperador CD4
Linfocito B
específico Secreción de anticuerpos
frente al Antígeno Citocinas por linfocito B: unión del
antígeno extracelular anticuerpo al antígeno
FIGURA 6.17 Presentación de antígenos extracelulares y citosólicos a diferentes subpoblaciones

de linfocitos T efectores. A, Los antígenos citosólicos los presentan las células nucleadas a los linfocitos T
citotóxicos (CTL) CD8+, que matan (lisan) a las células que expresan el antígeno. B, Los antígenos extra-
celulares los presentan los macrófagos o los linfocitos B a los linfocitos T CD4+ cooperadores, que activan los
macrófagos o los linfocitos B y eliminan los antígenos extracelulares.
Presentación de antígenos no proteínicos a los linfocitos T 147
expuso antes, los genes Ir que controlan las respuestas de

Inmunogenicidad de los antígenos proteínicos anticuerpos son los genes clase II del MHC. Influyen en
Las moléculas del MHC determinan la inmunogenicidad de la reactividad inmunitaria, porque varias moléculas clase II
los antígenos proteínicos en dos formas relacionadas. del MHC producidas por alelos diferentes difieren en
su capacidad para unirse a diferentes péptidos antigéni-
• Los epítopos de las proteínas complejas que desencadenan cos y, por tanto, para estimular linfocitos T cooperadores
las respuestas de linfocitos T más fuertes son los péptidos específicos. Las consecuencias de la herencia de un alelo
que se generan por proteolisis en APC y se unen con mayor determinado del MHC dependen de la naturaleza de los
avidez a las moléculas del MHC. Si se inmuniza a un péptidos antigénicos que puedan unirse a la molécula del
individuo con un antígeno proteínico, en muchos casos MHC codificada por ese alelo. Por ejemplo, si el antígeno
la mayoría de los linfocitos T que responden son especí- es un péptido procedente del polen de ambrosía, el indi-
ficos frente solo a una o muy pocas secuencias lineales viduo que expresa moléculas clase II del MHC capaces de
de aminoácidos del antígeno. A ellos se los conoce como unirse al péptido tendería de forma génica a sufrir reac-
epítopos o determinantes inmunodominantes. Las pro- ciones alérgicas contra el polen. Por el contrario, algunos
teasas implicadas en el procesamiento del antígeno produ- individuos no responden a las vacunas (como la vacuna
cen diversos péptidos a partir de las proteínas naturales con el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B)
y solo algunos de estos péptidos poseen las características probablemente porque sus moléculas del HLA no pueden
que posibilitan su unión a las moléculas del MHC pre- unirse a los péptidos principales del antígeno de la vacuna
sentes en cada individuo (fig. 6.18). Es importante defi- y mostrarlos.
nir la base estructural de la inmunodominancia, porque
esto puede permitir la manipulación eficiente del sistema
inmunitario con péptidos sintéticos. Una aplicación de PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS NO PROTEÍNICOS
ese conocimiento es el diseño de vacunas. Por ejemplo, A LOS LINFOCITOS T
podría analizarse una proteína vírica en busca de la pre-
sencia de una secuencia de aminoácidos que formaran Los linfocitos T también reconocen y reaccionan con-
epítopos inmunodominantes típicos capaces de unirse a tra pequeñas moléculas e, incluso, iones metálicos de una
moléculas del MHC con alta afinidad. Esos análisis pue- manera restringida por el MHC. De hecho, la exposición a
den hacerse de forma experimental o informática. Los algunas pequeñas moléculas que se usan como fármacos
péptidos sintéticos que contienen estos epítopos pue- terapéuticos y a metales como el níquel y el berilio conduce
den ser vacunas eficaces para desencadenar respuestas a menudo a reacciones patológicas de los linfocitos T (las
de linfocitos T contra los péptidos víricos expresados en también denominadas reacciones de hipersensibilidad;
una célula infectada. De manera similar, se analizan los v. cap. 19). Hay varias formas por las que estos antígenos no
péptidos producidos por genes mutados en los cánceres peptídicos pueden ser reconocidos por linfocitos T CD4+ y
para determinar su capacidad de unirse a las moléculas CD8+ restringidos por el MHC. Se cree que algunas de las
del MHC clase I en cada paciente con cáncer. Los que se sustancias químicas son péptidos propios o las propias molé-
unen tienen más probabilidad de estimular la inmunidad culas del MHC modificados de forma covalente, lo que crea
antitumoral en ese paciente (v. cap. 18). moléculas alteradas reconocidas como extrañas. Otras sus-
• La expresión de alelos particulares clase II del MHC en tancias químicas se unen de forma no covalente a moléculas
un individuo determina la capacidad de ese individuo del MHC y alteran la estructura de la hendidura de unión al
de responder a esos antígenos particulares. Como se péptido de modo que la molécula del MHC puede mostrar
El procesamiento
Interiorización Procesamiento Los linfocitos T
genera múltiples
del antígeno del responden al
péptidos, uno de los
en la APC antígeno epítopo peptídico
cuales puede unirse
inmunodominante
al alelo clase II
Epítopo Linfocito
T CD4+
Múltiples Epítopo
posibles epítopos inmunodominante
FIGURA 6.18 Inmunodominancia de los péptidos. Los antígenos proteínicos se procesan para generar
múltiples péptidos; los péptidos inmunodominantes son aquellos que se unen mejor a las moléculas disponi-
bles clases I y II del MHC. La ilustración muestra un antígeno extracelular que genera un péptido que se une
a la clase II, pero esto también se aplica a los péptidos de antígenos citosólicos que presentan las moléculas
clase I del MHC. APC, células presentadoras de antígenos; MHC, complejo mayor de histocompatibilidad.

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CAPÍTULO

circulan constantemente linfocitos T vírgenes. Los microbios y

Características de los antígenos

Aminoácido linfocitos T como DC o macrófagos. Estos resultados llevaron

«Hueco» del MHC Propiedades generales de las células presentadoras

Linfocito B Linfocito T Activación del

TABLA 6.2 Propiedades y funciones de la célula presentadora de antígenosa

Principal función en la Captura Presentación

antígeno Semivida ~10 h >100 h

nes víricas y mutaciones causantes de cáncer. Por tanto, es

Ratón de la cepa A infectado

CTL de Célula diana de Lisis específica

infectada el péptido vírico

DM Genes del Proteínas del Citocinas:

por un número más limitado de tipos celulares y las molécu-

Característica Clase I del MHC Clase II del MHC

Hendidura de Péptido peptídico a la hendidura formada por los segmentos α1 y α2

Clase I del HLA Clase II del HLA

A expone desde la parte superior abierta de la hendidura de la

PROCESAMIENTO DE ANTÍGENOS PROTEÍNICOS

en el citosol y la función de los linfocitos T CD4+ es activar a

Captación Procesamiento Biosíntesis Asociación de

Característica Vía clase I del MHC Vía clase II del MHC

Tipos de APC Todas las células nucleadas Células dendríticas, fagocitos

Shigella dysenteriae, Vibrio cholerae y el género Chlamydia,

Producción Transporte Ensamblaje Expresión

Infección Vesícula Linfocito T

Célula infectada por Tapasina

Transporte Transporte de Expresión de

Captación o síntesis Presentación Funciones efectoras

FIGURA 6.17 Presentación de antígenos extracelulares y citosólicos a diferentes subpoblaciones

expuso antes, los genes Ir que controlan las respuestas de

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