LAMOTRIGINA

Mecanismo de Accin
- Inhibe los canales de sodio y de calcio voltajedependientes en los terminales presinpticos, estabilizando la membrana e inhibiendo la liberacin de glutamato y aspartato. - Aumenta las concentraciones sricas de 5HT y DA. - Es un dbil antagonista 5HT3.

Farmacocintica
-Absorcin rpida y completa por V.O., la comida no modifica su absorcin y el pico plasmtico se alcanza en 1 a 2,5 hs. -Biodisponibilidad (98%) Unin a protenas plasmticas (55%) -se metaboliza por conjugacin con glucuronico, originando un metabolito inactivo. -No tiene efecto sobre el CYP450

- Su metabolismo se puede ver afectado hasta 6 veces por otras drogas. - T1/2 es de 33 horas en uso agudo y 26 en la utilizacin crnica. Asociado a carbamazepina su T1/2 disminuye a 12 hs y asociado a acido valproico aumenta hasta 100 hs. - Excrecin renal. Dosaje Plasmtico No se ha podido correlacionar claramente la concentracin plasmtica y el efecto clnico

EFECTOS ADVERSOS
Sobre el SNC Cefaleas (25%) Temblor, Ataxia (22%) Sedacin (10%) Astenia y aplanamiento cognitivo Reporte de casos de switch a la mana, estados mixtos, efecto activador con agitacin e insomnio - Meningitis Asptica
- Cefaleas, escalofros, fiebre, nauseas y vmitos, rigidez del cuello y sensibilidad a la luz.

Anticolinrgicos - En mas de la mitad de los casos sequedad bucal, visin borrosa y constipacin. Gastrointestinales - Nauseas, vmitos y diarrea (en mas del 5%) Cardiovasculares - 38% se han reportado mareos y se encontraron alteraciones en la conduccin cardiaca.

DERMATOLOGICOS - 10% pueden presentar exantema benigno, generalmente reacciones de tipo maculopapular o eritematoso. - Su uso se asocia a reacciones cutneas potencialmente mortales Sndrome de Lyell NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA Sndrome de Stevens-Johnson 0,08% en adultos con trastorno bipolar y 1 a 2% en nios (contraindicado en esta poblacin)

Factores de riesgo - Edad - Entre las 2 primeras semanas a 8 semanas de tratamiento. - Asociacin acido valproico-lamotrigina - Aumento de dosis mas rpido de lo recomendado. - Las caractersticas del rash no son decisivas para evaluar la severidad, por lo que se debe suspender el tx si aparece cualquier tipo de rash y signos de hipersensibilidad (fiebre, linfadenopatias)

- Se supone que el rash que aparece en los primeros 5 das suele ser benigno. Tienden a no ser confluentes, no se asociacin a alteraciones de laboratorio y habitualmente desaparecen en 14 o 15 das. Tx: Antihistamnicos y corticoides tpicos. - En caso de rash benigno se puede reiniciar el tx pero con menor dosis y titulacin mas lenta.

Rash severo son confluentes , de tipo purprico y predominan en el cuello y parte superior del tronco. Cualquier compromiso de mucosas, ojos, labios o boca debe ser considerado como grave. Se puede acompaar de fiebre, malestar, anorexia, faringitis, linfadenopatias y alteraciones de laboratorio (hemograma, hepatograma, creatinina, orina). Se debe controlar el compromiso de rganos internos. No se debe reiniciar el tratamiento en pacientes que sufrieron rash severo.

Hematolgicos - Raramente neutropenia, anemia hemoltica, trombocitopenia, pancitopenia o anemia aplastica. Endocrinos - Se ha reportado aparicin de alteraciones menstruales y de dismenorrea. Oftalmolgicos - 28% diplopa. - Se ha reportado nistagmus - Se acumula en tejidos ricos en melanina, incluyendo la retina. No se conocen sus efectos a largo plazo sobre la visin. Puede aparecer fotosensibilidad.

Otros efectos adversos - Puede aparecer faringitis y rinitis, raramente se produce pancreatitis. No produce aumento de peso.

INTERACCONES MEDICAMENTOSAS
Aumenta la concentracin de acido valproico en un 25%. Puede aumentar el epoxido de carbamazepina. Disminuye 40-50% si se administra con carbamazepina, difenilhidantoina o fenobarbital y se duplica con el uso de acido valproico. Sertralina aumenta su concentracin plasmtica pero no tanto como A. Valproico. Fluoxetina y litio disminuyen su concentracin. Anovulatorios orales y paracetamol. Olanzapina disminuye un 24% Inhibidores de proteasa (lopinavir y ritonavir) disminuyen 50% Potenciacin con otros frmacos depresores del SNC.

Intoxicacin Aguda Reporte de algunas muertes. En la intoxicacin aguda se puede observar ataxia, sndrome confusional, nistagmus, convulsiones, retraso en la conduccin intraventricular y coma.

Precauciones y contraindicaciones Manejo de en la conduccin de vehculos o maquinaria riesgosa Instruir al paciente acerca del rash cutneo, hipersensibilidad y adenopatas. Utilizar cuidadosamente en pacientes con disfuncin renal y/o heptica y en pacientes con alteraciones en la conducciones aurcula ventricular. Contraindicado en menores de 2 aos No comenzar en las dos semanas posteriores a una infeccin viral, a la aparicin de rash cutneo o recibido una vacuna.

Sndrome de Discontinuacin - Anhedonia - Temblor - Taquicardia - Hiperhidrosis Se debe discontinuar gradualmente a lo largo de por los menos dos semanas 1 o 2 das en caso de rash cutneo.

FORMA DE USO
No se requieren estudios previos especficos ni de seguimiento. Algunos autores sugieren control oftalmolgico En monoterapia: Durante 2 semanas 25 mg/da 3 a 5 semana 50 mg/da 5 a 6 semana 100 mg/da 6 semana 200 mg/da

SEMANA

MONOTERAPIA

LMT + CBZ

LMT + AVP

1y2 3y4

25 mg/da 50 mg/da

50 mg/da 50 mg 2 veces x da

25 mg da por medio 25 mg/da

5
6 7

100 mg/da
200 mg/da 200 mg/da

100 mg 2 veces x da
150 mg 2 veces x da 200 mg 2 veces x da

50 mg/da
100 mg/da 200 mg/da

algunos autores proponen utilizar 12,5mg a lo largo del tiempo puede variar entre 100 mg a 4000 mg dependiendo de la respuesta clnica puede no ser necesaria esta dosis y mantener la dosis de la 6 semana No aumentar mas de 100 por semana hasta un mximo de 500 mg

Paciente estabilizado con lamotrigina en combinacin con frmaco inductor o inhibidor: - si se discontinua a. valproico, se deber duplicar la dosis en incrementos semanales parejos a lo largo de 2 semanas. - si se discontinua carbamazepina, durante la primer semana se deber mantener la misma dosis de lamotrigina, y luego reducirla a la mitad en decrementos semanales parejos a lo largo de dos semanas.

Si se decide retirar lamotrigina se debe hacer lentamente a lo largo de 2 semanas, 50% por semana. Si el paciente deja de tomar la lamotrigina durante 5 o mas das, ser necesario recomenzar la titulacin.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo y lactancia El metabolismo de la lamotrigina aumenta durante el embarazo y luego del parto asciende rpidamente. No hay reportes de teratogenecidad en animales, y en hijos de epilpticas se reporto un riesgo de 1,8% de malformaciones,(podra haber una mayor incidencia de paladar hendido)

Al inhibir dbilmente la dihidrofolato reductasa, la enzima responsable de la formacin de acido flico, se debe administrar suplemento de a flico a toda mujer en edad reproductividad.

Pasaje a la leche materna, donde alcanza, una concentracin del 40 a 60% de la concentracin plasmtica, y se recomienda interrumpir lactancia, por mayor riesgo de reacciones dermatolgicas en la poblacin infantil.

Ancianos Por aumento de volumen de distribucin aumenta la T1/2 de la lamotrigina, produciendo mayor acumulacin y mayor incidencia de efectos adversos. Nios Mayor riesgo de reacciones cutneas. Contraindicado en menores de 12 aos, excepto para el Sndrome de Lennox-Gastaut y como coadyuvante en las epilepsias parciales complejas.

Enfermedad Heptica Esta aumenta la T1/2. Disminuir un 50% en alteraciones leves a moderas y un 50% en las severas. Enfermedad Renal Disminucin del cleareance de lamotrigina.

USO CLINICO
Eficacia en trastorno bipolar, cicladores rpidos y con episodios mixtos. Evidencia negativa de su uso en mana aguda. Eficacia en depresin bipolar Droga de 1 lnea en mantenimiento particularmente en profilaxis de recurrencias depresivas.

Predictores de buena respuesta Rasgos de atipicidad. Humor depresivo caracterizado frecuentemente por un vaco emocional, apata o indiferencia, con falta de motivacin. Hipomanas que se presentaran mas frecuentemente como activacin que como euforia. Antecedentes familiares de trastornos de ansiedad o abuso de sustancias (incluido el alcoholismo) Enfermedad que no cursa con episodios claramente delimitados, con persistencia de sntomas residuales Comorbilidades similares a las que se encuentran entre sus antecedentes familiares.

GABAPENTINA
Relacionado estructuralmente con el GABA y similar a la L-Leucina. Debido a su falta de evidencia contundente sobre su eficacia en el trastorno bipolar, el principal motivo de su agregado, suele ser su buena tolerabilidad y su potencial ansioltico. Fue creado como anlogo del gaba para tratar la espacticidad. Intentado darle mas liposubilidad al gaba para que atravesara la BHE resulto tener mayor accin anticonvulsiva que anti espstica.

MECANISMO DE ACCION
No acta sobre el receptor GABA. Promueve la liberacin de GABA Estimula la neurotransmisin serotoninrgicas e inhibe la liberacin de aminocidos excitatorios (glutamato). Bloquea los canales de NA y CA voltaje dependientes, y tiene efecto anti-kindling

FARMACOCINETICA
Se absorbe en el intestino a travs de un sistema de aminocidos neutros. Biodisponibilidad del 60% en dosis de 300 a 600 mg, en dosis mayores saturacin del transportador ( 1.600 mg es del 35%) Las comidas no afectan su absorcin. Pico plasmtico en 1 a 3 horas. Unin a protenas 3%. No se metaboliza, no es inductora de las enzimas hepticas y se excreta por orina. No es necesario su dosaje plasmtico

EFECTOS ADVERSOS
Sobre el SNC - Sedacin (20%) - Fatiga, alteraciones del pensamiento, amnesia, nerviosismo, ansiedad y hostilidad. - Raramente switch a mana o hipomana o depresin. - 7% temblor, ataxia e incoordinacin.

Digestivos - Nauseas y aumento de peso (hasta un 3% de los pacientes que toman dosis altas), sequedad bucal y constipacin (por efecto anticolinrgico) - Reporte de alteraciones hepticas Metablicos - En dosis altas, es frecuente que produzca aumento de peso Cardiovasculares - Mareos (17%) - Ocasionalmente hipotensin arterial, hipertensin y edema perifrico.

Dermatolgicos - Prurito Hematolgicos - Raros casos de leucopenia (1%) y de purpura. Oftalmolgicos - Diplopa (6%), nistagmus y ambliopa. Otros efectos adversos - Rinitis, faringitis, mielgas, artralgias e impotencia sexual.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
- No se une a protenas plasmticas ni tiene interacciones significativas a travs del CYP450, lo que disminuye notablemente la probabilidad de interacciones. - Puede potenciar el efecto teraputico de otros estabilizadores y tambin la sedacin inducida por otros depresores del SNC. - Los anticidos que contiene hidrxido de aluminio o de magnesio disminuyen 20% su absorcin. - Naproxeno aumenta su absorcin.

Intoxicacin Aguda - Se han reportado sobredosis de hasta 49 g; los sntomas fueron diplopa, adormecimiento, letargo y diarrea, y con tratamiento de apoyo la recuperacin fue completa. - Puede ser extrada por dilisis por su escasa unin a protenas. - Su absorcin intestinal a travs del transportador que se satura, limita la cantidad de droga que puede ingresar al organismo.

Precauciones y contraindicaciones - En personas que tomaban gabapentina se reporto el desarrollo de tumores nuevos o el empeoramiento de tumores ya existentes, pero se desconoce si el antiepilptico tuvo relacin con estos hechos. Sndrome de Discontinuacin - No causa sntomas de deprivacin - Se debe discontinuar lentamente a lo largo de una semana.

Forma de uso
1dia 300 mg 2 da 300 mg dos veces 3dia 300 mg tres veces Dosis final 900 mg a 3.600 mg. Dosis teraputica 600 a 900 mg. Debe darse en la noche para disminuir efectos adversos. En trastornos de ansiedad hasta 3.600 mg/da

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo y lactancia - Presenta teratogeneicidad en roedores. No existe informacin en humanos, por lo que no se recomienda su uso. Concentracin en leche materna similar a la plasmtica. Ancianos - Disminucin del clearance, por disminucin de la funcin renal. Se debe ajustar su dosis.

Nios - Se ha utilizado para disminuir la ansiedad y la agitacin en nios con trastorno bipolar y trastorno esquizoafectivo, y para tratar el dolor neuroptico. Efectos adversos similares a adultos. - Hubo reportes de alteraciones conductuales, hiperactividad, agresin e irritabilidad. Enfermedad Heptica No se han descripto problemas

Enfermedad Renal - Se recomienda reducir su dosis. - Los pacientes en hemodilisis debern recibir una dosis inicial de 400 m, y de 200 a 300 mg luego de cada 4 horas de hemodilisis.
CLEARANCE DE CREATININA 60-90 ml/min 30-60 ml/min 15-30 ml/min Menos de 15 ml/min DOSIS DE GABAPENTINA 400 mg 3 veces x da 300 mg 2 veces x da 300 mg/da 300 mg cada 2 das

USO CLINICO Eficacia en el trastorno bipolar - Evidencia negativa en la mana aguda y como monoterapia en depresin bipolar aguda. - De 3 lnea como frmaco de mantenimiento - Puede ser til en trastornos del sueo y ansiedad en comorbilidad con trastorno bipolar.

TOPIRAMATO
Es un monosacrido sulfamato-sustituido. Inicialmente se investigo como antidiabtico porque presumiblemente inhiba la enzima fructosa-1,6-bifosfatasa y por tanto, la gluconeognesis. Casualmente se observaron sus efectos antiepilpticos.

MECANISMO DE ACCION
Entre sus posibles acciones: - Potenciacin gabaergica (por aumento de la sntesis y liberacin del GABA, disminucin de su degradacin y aumento del efecto del neurotransmisor sobre sus receptores). - El efecto gabargico disminuir la liberacin de dopamina. - Bloqueo de los canales de NA voltaje dependientes. - Bloqueo de los receptores glutamatrgicos del subtipo AMPA/kainato.

- Inhibicin de la anhidrasa carbnica (enzima involucrada en la regulacin del pH, al inhibirla se modificara el pH intra y extracelular y se afectaran los sistemas de neurotransmisores que dependen del pH) - Bloque de los canales de CA de tipo L y N.

FARMACOCINETICA
- Se absorbe de manera rpida y completa por V.O., la comida no modifica su absorcin. La biodisponibilidad es del 80% y el pico plasmtico se alcanza en 2 a 3 horas. Se une a protenas plasmticas en un 15% y no sufre una importante metabolizacin, excretndose un 70 a un 80%. - T1/2 de alrededor de 20 horas. - No es necesario el dosaje plasmtico, la dosis se establece de acuerdo a respuesta clnica.

EFECTOS ADVERSOS
Sobre el SNC - Somnolencia frecuente (primeras 2 semanas), sedacin, vrtigo, letargo, fatiga, temblor y ataxia. - Trastornos cognitivos: anomia, disminucin de la concentracin y memoria (dosis dependiente) - Cefaleas, ansiedad, agitacin, insomnio, psicosis, aumento de los ataques de pnico y empeoramiento de la depresin. - Pueden haber parestesias. - Puede haber tolerancia para efectos adversos centrales, en memoria medida para el embotamiento cognitivo.

Digestivos - Nauseas, anorexia, alteracin del gusto y raramente aumento de las transaminasa hepticas. Hubo casos de dao heptico severo. Dermatolgicos - Se ha descripto rash cutneo y disminucin de la sudoracin. Cardiovasculares - Raramente asociado a hipotensin arterial, bradicardia, palpitaciones y bloqueo de rama.

Renales - Puede producir litiasis renal (1,5%, 10 veces superior a la observada con placebo). - Pacientes con antecedentes personales y/o familiares de clculos renales, hipercalciuria, uso concomitante de otras drogas que predisponen a la nefrolitiasis, y que reciben topiramato debern tomar mucho liquido.

Metablicos - Perdida de peso, puede ser clnicamente significativa. - Probables mecanismos: anorexia, efecto diurtico, disminucin de la actividad de la lipoproteinlipasa en el tejido adiposo y de los niveles plasmticos de leptina, insulina y corticosterona. - Efecto dosis dependiente, en dosis alta (media de 6,5 kg o reduccin del 7,3%) y dosis bajas (media de 1,6 kg o disminucin del 2,2%)

- Mayor efecto cuando mayor es el sobrepeso del paciente al inicio del tratamiento. - Perdida de peso en los primeros 3 meses de tratamiento, alcanzado un mximo a los 12 meses y los 18 meses, y luego tendencia a los niveles previos. - 30% de los casos disminucin del bicarbonato de sodio y acidosis metablica (aumenta el riesgo de nefrolitiasis o nefrocalcinosiss y provocar osteomalacia y/u osteoporosis)

Oftalmolgicos - Por efecto anticolinrgico puede producir visin borrosa y diplopa; se han reportado casos de miopa aguda y de empeoramiento de glaucoma. Otros - Se ha reportado la aparicin de hiponatremia (25%)

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Farmacodinmicas - Se potencia sedacin con depresores del SNC. - Con anticidos e inhibidores de la anhidrasa carbnica (acetazolamida, zonisamida): aumenta el riesgo de formacin de clculos renales. - Con acido valproico, potencia el riesgo de hiperamoniemia acompaada o no de encefalopata.

Farmacocintica - Con carbamazepina, oxcarbazepina, difenilhidantoina y primidona: puede disminuir el nivel plasmtico del topiramato y aumenta el de carbamazepina. - Con digoxina y anovulatorios orales: el topiramato disminuye el nivel plasmtico de estos frmacos y su eficacia.

Intoxicacin aguda - Acidosis metablica, convulsiones, coma y muerte. - Si la ingestin fue reciente, se debe realizar lavado gstrico o induccin del vomito. El carbn activado no absorbe el topiramato. - Tratamiento de sostn. - Se elimina eficazmente a travs de hemodilisis.

Precauciones y contraindicaciones -Advertir al paciente de no conducir vehculos ni maneje maquinas peligrosas durante el tratamiento. - Precaucin en pacientes con gota, disfuncin paratiroidea, consumidores de anticidos y productos lcteos en abundancia, y se debe indicar abundante ingestin de liquido. - Si aparecen sntomas de acidosis metablica (hiperventilacin, fatiga, anorexia, arritmias cardiacas, estupor), es necesario disminuir la dosis e interrumpir el tratamiento.

Sndrome de discontinuacin - Para evitar riesgo discontinuar lentamente 100 mg por semana.

FORMA DE USO
Se recomienda realizar un dosaje de bicarbonato srico antes de iniciar el tratamiento y luego peridicamente, por si aparece acidosis metablica. Comienzo con 25 mg una o dos veces por da, luego aumentar de 25 a 50 cada 7 das hasta alcanzar una dosis de 200 a 400 mg/da. El inicio con dosis bajas y aumento lento minimiza riesgo de efectos adversos cognitivos.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo y lactancia - Teratgeno en altas dosis en animales. No hay experiencia suficiente en humanos, aunque se han reportado casos de hipospadias. - No se sabe si se excreta por leche materna. No se recomienda su uso. Ancianos - El cleareance de topiramato no se modificada por la edad Nios Esta aprobado para su uso como antiepilptico en nios mayores de 2 aos.

Enfermedad Heptica - Moderada a severa se produce disminucin del cleareance de hasta un 26%. Enfermedad Renal - En pacientes con insuf. Renal se debe disminuir la dosis hasta la mitad, y los aumentos de dosis deben espaciarse a cada 10 a 15 das. - Dado que el topiramato es removido por dilisis, se debe suplementar con una cantidad igual a la mitad de la dosis diaria al iniciar y finalizar la dilisis.

USO CLINICO
Eficacia en el trastorno bipolar - Evidencia negativa en la mana aguda. - En depresin bipolar aguda, aparentemente solo puede ser usada como coadyuvante. - Frmaco de 3 lnea como tratamiento de mantenimiento.