ENFERMEDADES

AUTOINMUNES DEL
HIGADO
HEPATITIS AUTOINMUNE
CIRROSIS BILIAR PRIMARIA
COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA
FUNCIONES DEL HÍGADO
 METABOLISMO DE LIPÍDOS, PROTEÍNAS
E HIDRATO DE CARBONOS
 SECRECIÓN BILIAR
 DETOXIFICACIÓN

ORGANO INMUNOLÓGICO
SISTEMA INMUNE HEPÁTICO

HEPATOLOGY, Vol. 43, No. 2, Suppl. 1, 2006

COMPOSICIÓN CELULAR DEL HÍGADO EN
CONDICIONES NORMALES

HEPATOLOGY, Vol. 43, No. 2, Suppl. 1, 2006

EL HIGADO COMO ÓRGANO
LINFOIDE

 EL HIGADO ES PREDOMINANTEMENTE
UN ÓRGANO DE LA INMUNIDAD INNATA
 EL HIGADO COMO ÓRGANO
LINFOIDE

 EL HIGADO ES PREDOMINANTEMENTE
UN ÓRGANO DE LA INMUNIDAD INNATA
 LA INMUNIDAD HEPÁTICA FAVORECE LA
TOLERANCIA INMUNOLÓGICA
 EL HIGADO COMO ÓRGANO
LINFOIDE

 EL HIGADO ES PREDOMINANTEMENTE
UN ÓRGANO DE LA INMUNIDAD INNATA
 LA INMUNIDAD HEPÁTICA FAVORECE LA
TOLERANCIA INMUNOLÓGICA
 EL HÍGADO ES UN ÓRGANO
INMUNOREGULATORIO
HEPATOPATÍAS AUTOINMUNES

“El diagnóstico de Hepatopatía Autoinmune en

un paciente con enfermedad hepática
requiere la exclusión de otras causas de
daño hepático, viral, alcohólico, tóxico,
genético, metabólico ó hígado graso no
alcohólico; y una evaluación cuidadosa de
las características clínicas, bioquímicas,
histopatológicas y colangiográficas
específicas de cada una de las entidades
mayores de las Hepatopatías Autoinmunes,
Hepatitis Autoinmune (HAI), Cirrosis Biliar
Primaria (CBP), y, posiblemente, Colangitis
Esclerosante Primaria (CEP).”

Invernizzi, Pietro; Ana Lleo y Mauro Podda. Interpreting Serological Tests in Diagnosing
Autoimmune Liver Diseases. Semin Liver Dis, 2007;27:161–172.
HEPATITIS AUTOINMUNE

 Es un desorden hepático autoinmune

 Predisposición en sexo femenino
 Hipergammaglobulinemia
 Presencia de autoanticuerpos
 Histología: hepatitis de interfase
 Responde a tratamiento inmunosupresor
HAI TIPO I TIPO II

AUTOANTICUERPOS ANA, ASMA, ANTI LKM

ANTIACTINA P450 II D6
EDAD BIMODAL (10-20, 45-70) PEDIATRICA (2-14)

SEXO FEMENINO (%) 78 89

COMORBILIDAD 41 34
AUTOINMUNE (%)
GAMMAGLOBULINA +++ ++
ELEVADA (Ig G)
Ig A DISMINUIDA NO OCASIONAL

RESPUESTA A +++ +++

ESTEROIDES
PROGRESIÓN A 70 80
CIRROSIS
HAI TIPO I TIPO II

AUTOANTICUERPOS ANA, ASMA, ANTI LKM

ANTIACTINA P450 II D6
EDAD BIMODAL (10-20, 45-70) PEDIATRICA (2-14)

SEXO FEMENINO (%) 78 89

COMORBILIDAD 41 34
AUTOINMUNE (%)
GAMMAGLOBULINA +++ ++
ELEVADA (Ig G)
Ig A DISMINUIDA NO OCASIONAL

RESPUESTA A +++ +++

ESTEROIDES
PROGRESIÓN A 70 80
CIRROSIS
HISTOLOGÍA DE LA HAI: HEPATITIS
DE INTERFASE

Es típica pero no exclusiva

de HAI. Se observa
infiltrado linfoplasmocitario
que cruza el límite e invade
el parénquima hepático.
Hepatocitos edematizados
y/o necrosis picnótica

Coloración hematoxilina-eosina

Mieli-Vergani, G. & Vergani, D. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 8, 320–329 (2011

 HEPATITIS
AUTOINMUNE

ETILOGÍA

DESCONOCIDA

FACTORES GENÉTICOS FACTORES AMBIENTALES

SUCEPTIBILIDAD GENÉTICA
HAI tipo I
 Europa y Norte América HLA DRB1*0301
DRB1*0401
 Japón, Argentina y México HLA DRB1*0405
DRB1*0404
 Sud América HLA DRB1*1301
infección persistente con HAV
Fainboim y col. Hepatology 2001 Jun;33(6):1512-7.
Human Immunology 1994 Oct;41(2):146-50.

HAI tipo II
 HLA DRB1*0701 mayor severidad
 HLA DRB1*0301
 Mecanismo inmunopatogénico

Predominio de LT CD4 +
Minoría de LT CD8+
NK, macrófagos, L B
MECANISMO
INMUNOPATOGÉNICO

Mieli-Vergani, G. & Vergani, D. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 8, 320–329 (2011)

 HAI activación de LT Helper en hígado
activa y sangre periférica

CYP2D6

HLA DRB1*0701
TRATAMIENTO
 Objetivo: remisión completa (enzimas hepáticas
normales, disminución de inmunoglobulinas)
 Sin tratamiento mortalidad del 75%
 Sensibles a corticosteroides y a azatioprina
 No respondedores al tratamiento, micofenolato-mofetil e
inhibidores de calcineurina
 Ptes que no alcanzan la remisión o que sufren recaídas
requieren Tx. Recurrencia pos Tx: 20%
 Causa de recaídas: falta de adherencia al tratamiento
 No respondedores: evaluar el Dx y descartar otras
causas de enfermedad hepática
 TRATAMIENTOS
POTENCIALES PROPUESTOS

HEPATOLOGY, Vol. 53, No. 2, 2011

 TRATAMIENTOS
POTENCIALES PROPUESTOS
Disminución de la respuesta
proliferativa Disminución de la respuesta citotóxica

•Generar Cél T-regs específicas de Ag (CYP2D6)

•In vitro cocultivadas con smDCs controlan cél T autorreactivas

• Base para la inmunoterapia

CIRROSIS BILIAR PRIMARIA
CIRROSIS BILIAR PRIMARIA

Enfermedad hepática colestásica de origen

autoinmune

 Predominancia sexo femenino

 Autoanticuerpos ( AMA y ANA)
 Destrucción autoinmune de pequeños y
medianos conductos biliares
 CIRROSIS BILIAR
PRIMARIA

ETILOGÍA

DESCONOCIDA

FACTORES GENÉTICOS FACTORES AMBIENTALES

Predisposición genética
 63% de concordancia entre gemelos
monocigóticos
 6% de pacientes con CBP tienen un familiar en
primer grado con CBP
 Alta incidencia sexo femenino sobre el
masculino (8:1)

DEFECTO EN EL CROMOSOMA X

 HLA DRB1*08: débil asociación

HLA DRB1*11 y *13: asociación protectora
FACTORES RELACIONADOS CON EL
GÉNERO Y EL DESARROLLO DE
PATOLOGÍAS AUTOINMUNES

Journal of Autoimmunity 38 (2012) :109-119

HEPATOLOGY, Vol. 46, No. 2, 2007
El corpúsculo de Barr representa el
cromosma X inactivo.
principios para la cromatina sexual:

•la cromatina sexual es genéticamente

inactiva
•la inactivación ocurre al azar
•la inactivación puede ser en el
cromosoma paterno o materno
•la inactivación ocurre en el día 16 del
periodo embrionario
 Mecanismos sugeridos de inactivación del
cromosoma X y pérdida de cromosomas X en
mujeres
Monosomía del cromosoma X
FACTORES DEL MICROAMBIENTE

• FACTORES INFECCIOSOS

• FACTORES QUÍMICOS
 FACTORES DEL MICROAMBIENTE

• FACTORES INFECCIOSOS
VIRUS Y BACTERIAS SIMILITUD MOLECULAR

Escherichia coli Componente E2 del complejo PDC-E2

el principal autoantígeno en CBP
Novosphingobium aromaticivorans
 FACTORES DEL MICROAMBIENTE

• FACTORES INFECCIOSOS
VIRUS Y BACTERIAS SIMILITUD MOLECULAR

Escherichia coli Componente E2 del complejo PDC-E2

el principal autoantígeno en CBP
Novosphingobium aromaticivorans
 FACTORES DEL MICROAMBIENTE

• FACTORES INFECCIOSOS
VIRUS Y BACTERIAS SIMILITUD MOLECULAR

Escherichia coli Componente E2 del complejo PDC-E2

el principal autoantígeno en CBP
Novosphingobium aromaticivorans
 FACTORES DEL MICROAMBIENTE
• FACTORES QUÍMICOS

XENOBIÓTICOS COMPONENTES EXTRAÑOS QUE ALTERAN O

SE ACOMPLEJAN A PROTEÍNAS PROPIAS Y NO
PROPIAS INDUCIENDO CAMBIOS EN LA
ESTRUCTURA MOLECULAR DE LA PROTEÍNA
NATIVA SUFICIENTE PARA INDUCIR UNA
RESPUESTA INMUNE
 CIRROSIS BILIAR
PRIMARIA

ETILOGÍA

DESCONOCIDA

FACTORES GENÉTICOS FACTORES AMBIENTALES

Cromosoma X, HLA Microorganismos /

Xenobióticos
ROL DE CÉLULAS
EPITELIALES BILIARES
ROL DE CÉLULAS
EPITELIALES BILIARES
 Modular la localización e intensidad de la
respuesta inflamatoria por expresión de
moléculas de adhesión
ROL DE CÉLULAS
EPITELIALES BILIARES
 Modular la localización e intensidad de la
respuesta inflamatoria por expresión de
moléculas de adhesión
 Capacidad para actuar como CPA (expresión
de HLA clase II, CD80,CD86)
 Susceptibilidad a la apoptosis: responsable
de ductopenia
ROL DE CÉLULAS
EPITELIALES BILIARES
ROL DE CÉLULAS
EPITELIALES BILIARES
CEB transfieren activamente Ig As

 Especificidad contra PDC-E2

World J Gastrointest Pathophysiol 2010 15; 1(4): 118-128

 AMA IgA se detectan en fluídos biológicos

HEPATOLOGY Vol. 31, No. 1, 2000

 Colocalización con PDC-E2 en citoplasma y en

región apical de las CEB
 Patogenicidad HEPATOLOGY 2004;39:1415–1422.
Rol patogénico de AMA-Ig A

HEPATOLOGY 2004;39:1415–1422.)
 Linfocitos B y
Autoanticuerpos
Células B autorreactivas y AMA

Rol patogénico de los autoanticuerpos?

 CÉLULAS T
LT CD4+ y CD8+ pueden
purificarse desde biopsias de
hígado de ptes con CBP

Reconocen secuencias de aa
similares o muy similares dentro del
mismo epitope (dominio ácido
lipoico en la memb interna de la
mitocondria)
Infiltración de cél T en los espacios periductales

LT CD4+CD25high disminuidos
MECANISMO PATOGÉNICO

World J Gastroenterol 2008 June 7; 14(21): 3328-3337

TRATAMIENTO

 Tratamiento estándar: UDCA (ácido ursodesoxicólico)

 Es la única droga aprobada por la FDA para el
tratamiento de CBP
 Mejora los marcadores bioquímicos
 Podría retrasar la progresión a fibrosis
 Mejora la calidad de vida, la sobrevida libre de Tx y la
sobrevida global
 efectos secundarios escasos
 Un tercio de los ptes no responden a la monoterapia
 Trasplante
Algunas opciones terapéuticas

corticoides
COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA
COLANGITIS ESCLEROSANTE
PRIMARIA
 Es una enfermedad hepática colestásica crónica
caracterizada por fibrosis obliterante y concéntrica
de los conductos biliares extrahepáticos y/o
intrahepático y una inflamación linfocitaria del tracto
portal que lleva a la colestasis, colangitis y cirrosis.

World J Gastroenterol 2008 June 7; 14(21): 3350-3359

CRITERIO DIAGNÓSTICO

Diagnóstico por imágenes:

Colangiografía retrógrada
endoscópica

Antes de que se establezca el

diagnóstico, se deben
excluir las causas de colangitis
esclerosante secundaria
COLANGITIS ESCLEROSANTE
SECUNDARIA

World J Gastroenterol 2008 June 7; 14(21): 3350-3359

EPIDEMIOLOGÍA
 75-90% de los pacientes tienen coexistencia
de enfermedad inflamatoria intestinal (CU)
 Predominio sexo masculino 2:1
 Edad de inicio 4ta década
 Desarrollo de cirrosis y colangiocarcinoma
 Tratamiento: trasplante
Susceptibilidad genética
 Prevalencia entre gemelos: 1.5%
 Distinta aparición geográfica: mayor
prevalencia en países europeos del norte
que en los del sur europeo y Asia (asociación
con factores ambientales: seleno y
deficiencia de vit D)
 Asociación con genes HLA y no HLA
INMUNOGENÉTICA

La existencia de haplotipos múltiples

asociados con CEP indican una
asociación genética compleja

World J Gastroenterol 2008 June 7; 14(21): 3350-3359

 INMUNOPATOGÉNESIS

SE TRATA DE UNA ENFERMEDAD AUTOINMUNE NO

CLÁSICA

World J Gastroenterol 2008 June 7; 14(21): 3350-3359

INMUNOPATOGÉNESIS
 Asociación con enfermedades intestinales
inflamatorias (rta inmune innata anormal que
activa inmunidad adaptativa)
 Asociación con otras enfermedades
autoinmunes (anormalidad en inmunidad
adaptativa)
INMUNOPATOGÉNESIS
COLANGITIS ESCLEROSANTE
PRIMARIA

ENFERMEDADES ENFERMEDADES
INFLAMATORIAS AUTOINMUNES
INTESTINALES

INMUNIDAD INNATA INMUNIDAD ADAPTATIVA

ANORMAL ANORMAL

HLA DRB1*0301
AUTOANTICUERPOS
HIPÓTESIS PROPUESTAS
1. Activación de colangiocitos por patógenos bacterianos
que traslocan a nivel intestinal
O’Mahony CA, Vierling JM (2006) Etiopathogenesis of primary sclerosing cholangitis. Semin
Liver Dis 26:3–21.
World J Gastroenterol 2008 June 7; 14(21): 3350-3359
HIPÓTESIS 1
HIPÓTESIS PROPUESTAS
1. Activación de colangiocitos por patógenos bacterianos
que traslocan a nivel intestinal
O’Mahony CA, Vierling JM (2006) Etiopathogenesis of primary sclerosing cholangitis. Semin
Liver Dis 26:3–21.

2. Homing linfocitario
Eksteen B (2009) Gut homing receptors on CD8 T-cells are retinoic acid dependent and not
maintained by Liver dendritic or stellate cells. Gastroenterology 2009 ; 137(1): 320–329
Eksteen B, (2006) Epithelial inflammation is associated with CCL28 production and the
recruitment of regulatory T cells expressing CCR10. J Immunol 177:593–603
HIPÓTESIS 2 HIPÓTESIS 1
HIPÓTESIS PROPUESTAS

1. Activación de colangiocitos por patógenos bacterianos

que traslocan a nivel intestinal
O’Mahony CA, Vierling JM (2006) Etiopathogenesis of primary sclerosing cholangitis. Semin
Liver Dis 26:3–21.

2. Homing linfocitario
Eksteen B (2009) Gut homing receptors on CD8 T-cells are retinoic acid dependent and not
maintained by Liver dendritic or stellate cells. Gastroenterology 2009 ; 137(1): 320–329
Eksteen B, (2006) Epithelial inflammation is associated with CCL28 production and the
recruitment of regulatory T cells expressing CCR10. J Immunol 177:593–603

3. Toxicidad de ácidos biliares

Fickert P (2007) Primary sclerosing cholangitis—the arteriosclerosis of the bile duct? Lipids
Health Dis 6:3. doi:10.1186/1476-511X-6-3
HIPÓTESIS 3

HIPÓTESIS 2 HIPÓTESIS 1
Patogénesis propuesta
ALGUNAS CONCLUSIONES
 Etiopatogénesis continúa siendo una
incógnita
 Inflamación crónica y fibrosis ocurre solo en
un grupo de pacientes
 Que ocurre en pacientes sin EII
 Falta de modelos experimentales
 Baja frecuencia de la enfermedad