Exposicion 3D-QSAR

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Y CIENCIAS DE LA SALUD
ESCUELA DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
CURSO:
FARMACOQUIMICA I
DOCENTE:
Q.F. Ruddy Arturo Huaranca Tanta
INTEGRANTES:
• Ccanto Quicaño Rosa
• Mendoza Carranza Erwin
• Torres Cueva Mirian
• Luyo antonio maria
En los estudios SAR de El QSAR clásico si tiene en cuenta
Es una técnica moderna que análogos, la elección se limita a estos valores numéricos, pero para
combina los aspectos si el compuesto es activo o establecer un modelo por esta
relacionados en el estudio inactivo. En la práctica, sin técnica, no es posible considerar
QSAR clásico con los de los embargo, los resultados se
compuestos estructuralmente
estudios SAR o de modelado diferentes, ya que es indispensable
molecular representan generalmente de el empleo de una serie
forma numérica estructuralmente análoga
La necesidad de lograr una El primer logro en este sentido

interfase entre ambos tipos de lo alcanzaron Cramer y
trabajos necesitó el desarrollo colaboradores12 en 1988 al
de un análisis desarrollar el análisis
conceptualmente nuevo. comparativo de campos
moleculares (CoMFA).
El QSAR 3D es un método que considera
las propiedades 3D de la molécula como un
todo y no como un conjunto de
sustituyentes individuales relacionados.
QSAR 3D tiene en cuenta el tamaño y forma
de la molécula y sus propiedades
electrónicas.
De manera general los pasos a seguir son los siguientes:
6. Ajustar la
alineación de los
5. Realizar la compuestos peor
validación predichos y
cruzada del repetir los pasos
4. Determinar anteriores hasta
una expresión modelo
(crossvalidation) encontrar la
3. Calcular el lineal mediante mayor
campo que cada la técnica de alineación
molécula mínimos posible.
2. Alinear el cuadrados
resto de las ejercería sobre
un átomo sonda parciales que
1. Postular la moléculas y podría consistir
establecer a su situado en cada
conformación punto de la en un conjunto
activa para el alrededor una mínimo de
malla malla.
metabolito puntos de la
endógeno o tridimensional malla necesarios
para el fármaco como una caja para distinguir
más activo. de puntos en el los compuestos
espacio sometidos a
potencial del examen de
receptor. acuerdo a las
actividades
determinadas
experimentalme
nte.
Cómo relacionar la forma y distribución electrónica con la actividad biológica
En QSAR clásico: pocas las variables involucradas: π, σ, Es y Análisis de regresión

una relativa a la forma de la molécula lineal múltiple
En QSAR 3D: muchas variables:

Procedimiento estadístico
interacciones estéricas y electrónicas
(cuadrados mínimos parciales)
en los miles de puntos del enrejado
De este análisis se obtiene una fórmula matemática, pero es más

fácilmente entendida por una representación gráfica que
muestra las regiones que son importantes para la actividad
respecto a efectos electrónicos y estéricos (mapas de contorno)
• CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis)
• HINT (CoMFA considerando hidrofobicidad)
• CoMSIA (Comparative Molecular Similarity Index Analysis)
• CoMASA (Comparative Molecular Active Site Analysis)
• Otros: SOMFA, HASL, CoMMA, GRIND, COMBINE, etc.
Los 2 métodos más usados son:
CoMFA
CoMFA Comparative Molecular Field Analysis hace un mapa 3D de interacciones electrostáticas y estéricas
de los ligandos en estudio que luego se correlacionan con la actividad biológica
Cramer (1988)
CoMSIA
CoMSIA Comparative Molecular Similarity Index Analysis calcula índices de similitud para un conjunto de
moléculas previamente alineadas con respecto a propiedades fisicoquímicas (interacciones de distintos tipos,
puentes H, etc). Esos índices luego se correlacionan con la
actividad
Klebe (1994)
INCLUYE LAS SIGUIENTES ESTAPA:
Identificación de la conformación activa
Regla de alineación (crítico cuando se utilizan estructuras muy distintas)
Construcción de una grilla 3D (puntos separados 1-2 Å)
Cálculo de las interacciones de Van der Waals y electrostáticas en cada punto

respecto de un átomo de prueba sp3 con carga +1 (los campos)i
Cómo definir esos campos electrostáticos y estéricos de la
molécula
1. Se construye la molécula por

modelado y se minimiza su energía.
2. Se define un enrejado tridimensional
alrededor de la molécula.
3. Se mide las interacciones incluyendo
un átomo que actúa como sonda en
cada punto del enrejado.
Esto permite definir un contorno que

une los puntos de valores de
interacción similares
Selección de un grupo de entrenamiento o calibración
Análisis por el método de cuadrados mínimos parciales
Validación cruzada con un grupo de compuestos no usados
Los juegos de coeficientes para los campos de Van der Waals y

electrostáticos se representan como mapas de contorno
MAPAS DE CONTORNO: representación gráfica de las regiones que son importantes para la
actividad respecto a efectos electrónicos y estéricos
Los resultados del QSAR-3D producido por miles de términos, se
pueden visualizar gráficamente en formas de mapas de contorno,
pudiendo colorearse de diversos colores para resaltar la dirección y
magnitud de la interacción. De tal manera, las regiones coloreadas
aparecerán en aquellas regiones en donde las diferencias electrónicas y
estéricas produzcan una mayor variación de la actividad.
Generalmente se utilizan interacciones electrostáticas, estéricas, hidrofóbicas, aceptoras de
puente H y donadoras de puente H.
Incluye las siguientes etapas:
Identificación de la conformación activa
Regla de alineación (crítico cuando se utilizan estructuras muy distintas)
Construcción de una grilla 3D (puntos separados 1-2 Å)
A diferencia de CoMFA evalúa la similitud en la respuesta a una sonda

determinada para el conjunto de moléculas
La sonda puede evaluar cualquier propiedad fisicoquímica pero generalmente se
utilizan interacciones electrostáticas, estéricas, hidrofóbicas, aceptoras de puente H y
donadoras de puente H
Selección de un grupo de entrenamiento o calibración
Análisis por el método de cuadrados mínimos parciales
Validación cruzada con un grupo de compuestos no usados
Los juegos de coeficientes para los campos evaluados se representan como mapas de
contorno.
OTROS METODOS
 red inversa que permite Construcción de una rejilla

de sitio activo hipotético que puede modelar inhibidor de
enzima Y proporciona una relación predictiva estructura-
actividad para un conjunto de Competitivos
 representación multidimensional de moléculas inhibidoras
 Se utilizan para construir un hipotético sitio activo por medio
de un enrejado de Puntos que es capaz de modelar las
interacciones enzima-inhibidor
METODO GRID
• calcula la energia de interaccion de los atomos sonda

 utilizan una actividad auto-centrada, alrededor de una superficie proteica de estructura
 DIVISION en activos(+) E inactivos (-), y un proceso de sonda tridimencional.
de rejilla que penetra las moléculas superpuestas, • se usa para el diseñode nuevos
 Los potenciales estérico y electrostático resultantes se asignan ligandos,calcular campos de aproximaciones 3D
a los puntos de la rejilla y Se correlacionan con la actividad QSAR.
mediante regresión lineal
 El mismo protocolo puede ser aplicado a distintos problemas
 El método puede manejar grupos de compuestos estructuralmente distintos y predecir nuevos

compuestos con características que no existían en el conjunto de calibración
 Los mapas de contorno tienen relación directa con las interacciones importantes droga-receptor
 La utilización de figuras para representar las interacciones (más fácil de visualizar que una
ecuación matemática).
 La representación gráfica permite sacar conclusiones respecto a futuros mejoramientos del

fármaco. Por ejemplo: efecto estérico favorable en una determinada zona permitirá incluir nuevos
grupos, extender cadenas, etc. para una mejor interacción fármaco-receptor.
 Las moléculas deben estar en su conformación activa. Problema: moléculas flexibles.
 La identificación del farmacóforo es crucial, esto no siempre es fácil, especialmente para
estructuras flexibles.
 Es necesario asegurarse que todos los compuestos del estudio interaccionan con el
receptor de la misma manera. Ej: Inhibidores de acetilcolinesterasa (Tacrina, Edrofonio y
Decametonio) se unen a la enzima de diferente manera. todos tienen interacciones
diferentes.

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La necesidad de lograr una El primer logro en este sentido

En QSAR clásico: pocas las variables involucradas: π, σ, Es y Análisis de regresión

En QSAR 3D: muchas variables:

De este análisis se obtiene una fórmula matemática, pero es más

Los 2 métodos más usados son:

Identificación de la conformación activa

Regla de alineación (crítico cuando se utilizan estructuras muy distintas)

Construcción de una grilla 3D (puntos separados 1-2 Å)

Cálculo de las interacciones de Van der Waals y electrostáticas en cada punto

1. Se construye la molécula por

Esto permite definir un contorno que

Análisis por el método de cuadrados mínimos parciales

Validación cruzada con un grupo de compuestos no usados

Los juegos de coeficientes para los campos de Van der Waals y

Identificación de la conformación activa

Regla de alineación (crítico cuando se utilizan estructuras muy distintas)

Construcción de una grilla 3D (puntos separados 1-2 Å)

A diferencia de CoMFA evalúa la similitud en la respuesta a una sonda

Selección de un grupo de entrenamiento o calibración

Análisis por el método de cuadrados mínimos parciales

Validación cruzada con un grupo de compuestos no usados

 red inversa que permite Construcción de una rejilla

• calcula la energia de interaccion de los atomos sonda

 El método puede manejar grupos de compuestos estructuralmente distintos y predecir nuevos

 La representación gráfica permite sacar conclusiones respecto a futuros mejoramientos del

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