Las infecciones micóticas humanas han aumentado de manera notoria en

incidencia e intensidad en años recientes, sobre todo por los avances en la

cirugía, tratamiento del cáncer, de pacientes con trasplantes de órganos sólidos y
médula ósea, de los afectados por la infección por VIH y el uso creciente de
antimicrobianos de amplio espectro en pacientes graves.
Durante muchos años la anfotericina B era el único fármaco antimicótico eficaz
disponible para uso sistémico. Es muy eficaz en muchas infecciones graves, pero
es bastante tóxico. En los últimos decenios la farmacoterapia de las
enfermedades micóticas ha cambiado por la introducción de preparados azólicos
relativamente atóxicos (tanto en presentaciones orales como parenterales) y las
equinocandinas.
Los nuevos fármacos de estas clases ofrecen un tratamiento más dirigido y
menos tóxico que los antiguos, como la anfotericina B, para pacientes con
infecciones micóticas sistémicas graves.

Por desgracia, la aparición de microorganismos resistentes a los derivados

azólicos, así como el aumento en el número de pacientes con riesgo de
infecciones micóticas, han creado nuevos retos.
Los fármacos antimicóticos actualmente disponibles entran en las siguientes tres
categorías: sistémicos (orales o parenterales) para infecciones sistémicas, orales
y tópicos para las infecciones mucocutáneas.
ANTIMICÓTICOS SISTÉMICOS PARA
INFECCIONES GENERALIZADAS
 ANFOTERICINA B
Las anfotericinas A y B son antibióticos antimicóticos producidos por el
Streptomyces nodosus. La anfotericina A no tiene uso clínico.

Química y farmacocinética

La anfotericina B es un macrólido poliénico anfótero (poliénico = que contiene

muchas dobles ligaduras; macrólido = que tiene un anillo de lactona grande de 12
o más átomos).

La anfotericina B se absorbe mal en el tubo digestivo. Por tanto, su presentación

oral es eficaz sólo para los hongos que se encuentran en la luz intestinal y no se
puede usar para el tratamiento de una afección sistémica.
 La inyección intravenosa de 0.6 mg/kg de anfotericina B produce
concentraciones séricas promedio de 0.3 a 1 μg/ml; el fármaco se une en más de
90% a proteínas séricas.

Las afecciones hepáticas, renales y la diálisis, tienen poco impacto sobre la

concentración del fármaco y, por ello, no se requiere ajuste de dosis. El fármaco
se distribuye ampliamente en la mayor parte de los tejidos, pero alcanza sólo 2 a
3% de las concentraciones séricas en el líquido cefalorraquídeo, por lo que en
ocasiones se requiere tratamiento intratecal para ciertos tipos de meningitis
micótica.
 Mecanismo de acción y resistencia

La anfotericina B es selectiva en su efecto fungicida porque aprovecha la

diferencia en la composición de lípidos de las membranas celulares entre los
hongos y los mamíferos.

El ergosterol, un esterol de la membrana celular, se encuentra en esa estructura

de los hongos, en tanto que el esterol predominante en bacterias y células
humanas es el colesterol. La anfotericina B se une al ergosterol y altera la
permeabilidad de la célula por la formación de poros vinculados con la
anfotericina B en su membrana
 El poro permite la salida de iones y macromoléculas intracelulares, proceso que
en un momento dado lleva a la muerte celular.

Ocurre resistencia a la anfotericina B si se altera la unión del ergosterol, ya sea

por disminución de la concentración de ergosterol en la membrana o por
modificación de la molécula diana de esterol para disminuir su afinidad por el
fármaco.
 Actividad antimicótica y aplicaciones clínicas

La anfotericina B sigue siendo el fármaco antimicótico con el espectro de acción

más amplio. Tiene actividad contra levaduras de importancia clínica, que incluyen
Candida albicans y Cryptococcus neoformans; los microorganismos que causan
micosis endémicas e incluyen Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis
y Coccidioides immitis; y los mohos patógenos como Aspergillus fumigatus y los
causantes de mucormicosis. Algunos microorganismos micóticos, como Candida
lusitaniae y Pseudallescheria boydii muestran resistencia intrínseca a la
anfotericina B.
 La anfotericina B suele usarse como esquema inicial de inducción para disminuir
con rapidez la carga micótica y después se sustituye por uno de los nuevos
fármacos azólicos (descritos más adelante) para el tratamiento crónico o la
prevención de recaídas.

Una vez que se ha producido una respuesta clínica estos pacientes a menudo
continúan el tratamiento de mantenimiento con un compuesto azólico, que puede
ser de por vida en aquellos con alto riesgo de recaídas. Para el tratamiento de las
enfermedades micóticas sistémicas se administra la anfotericina B en solución
intravenosa continua a dosis de 0.5 a 1 mg/kg/día. Por lo general se continúa
hasta una dosis total definida (p. ej., 1 a 2 g), más que por un periodo
determinado, como ocurre con otros fármacos antimicrobianos.
 Las úlceras corneales y queratitis micóticas pueden cu rarse con gotas tópicas,
así como por inyección subconjuntival directa. La artritis micótica se ha tratado
con inyección local adyuvante directamente a la articulación. La candiduria
responde a la irrigación vesical con anfotericina B y se ha mostrado que esta vía
no produce toxicidad sistémica significativa.
Efectos adversos

A. Toxicidad relacionada con la administración en solución

son casi universales e incluyen fiebre, escalofríos, espasmos musculares, vómito,

cefalea e hipotensión. Se pueden aliviar disminuyendo la velocidad de
administración de la solución o la dosis diaria.

Se pueden aliviar disminuyendo la velocidad de administración de la solución o la

dosis diaria. Puede ser útil la medicación previa con antipiréticos,
antihistamínicos, meperidina o corticosteroides.

Cuando se inicia el tratamiento, mu chos médicos administran una dosis de

prueba de 1 mg por vía in travenosa para valorar la intensidad de la reacción.
B. Toxicidad acumulativa

El daño renal es la reacción tóxica más significativa. Ocurre en casi todos los
pacientes tratados con dosis de anfotericina importantes en clínica. El grado de
azoemia es variable y a menudo se estabiliza durante el tratamiento, pero puede
ser suficientemente grave para requerir diálisis.

La forma irreversible de nefrotoxicidad por la anfotericina suele presentarse en el

contexto de la administración prolongada (>4 g de dosis acumulativa).
La toxicidad renal por lo general se manifiesta como acidosis tubular renal y
pérdida importante de potasio y magnesio.

En ocasiones se observan anomalías en pruebas de la función hepática, así como

un grado variable de anemia por disminución de la producción de eritropoyetina
por las células tubulares renales dañadas. Después del tratamiento intratecal con
anfotericina pueden presentarse convulsiones y una aracnoiditis química, a
menudo con secuelas neurológicas graves.
FLUCITOSINA
• 1957
• Presentación oral
• Buena absorción >90%
• Dosis: 100 a 150 mg/kg/día
• Eliminación por filtración
glomerular
• Toxicidad: 50 y 100 μg/mL
Mecanismo
de Acción
Interfiere con
la síntesis de
DNA y RNA de
manera
selectiva en
hongos.
Aplicaciones Clínicas
• C. neoformans
• Cándida
• Mohos dematiáceos
(cromoblastomicosis)
• Tratamiento
combinado:
o Anfotericina B (meningitis
criptocócica)
o Itraconazol
(cromoblastomicosis)
Efectos Adversos
Toxicidad en la médula ósea:
• Anemia
• Leucopenia
• Trombocitopenia

Alteraciones de las enzimas hepáticas

Enterocolitis tóxica
COMPUESTOS
AZÓLICOS
Clasificación:

• Imidazoles • Triazoles
o Ketoconazol o Itraconazol
o Miconazol o Fluconazol
o Clotrimazol o Voriconazol
o Posaconazol
 ABSORCIÓN SEMIVIDA ELIMINACIÓN PRESENTACIÓN
Ketoconazol Baja 7-10 horas Hepática Oral

Itraconazol Baja 24-42 horas Hepática Oral, IV

Fluconazol Alta 22-31 horas Renal Oral, IV

Voriconazol Alta 6 horas Hepática Oral, IV

Mecanismo de Acción
Bloquea a las enzimas P450 de los hongos e interfiere con la
síntesis de ergosterol.
Aplicaciones
Clínicas
• C. neoformans
• Cándida
• Micosis endémicas (blastomicosis,
coccidioidomicosis, histoplasmosis)
• Dermatofitos
• Itraconazol y voriconazol; aspergilosis
• Microorganismos intrínsecamente resistentes a
la anfotericina B (P. boydii)
Efectos Adversos
• Afección gastrointestinal
• Anomalías en las enzimas hepáticas
• Hepatitis clínica
Ketoconazol
Primer fármaco azólico oral para su uso clínico
Mecanismo de acción:
• Inhibir las enzimas del citocromo P450
Se ha dejado de usar sistémicamente
Itraconazol
Oral e intravenosa
Dosis: 100-400 mg/día
Absorción aumenta con la comida y un PH bajo
Interacción farmacológica
Disminuye su biodisponibilidad cuando se usa junto con Rifamicinas.
Ideal para: Hongos dimorfos como Histoplasma, Blastomyces y
Sporothrix
Usos: dermatofitosis y Onicomicosis
Fluconazol
Oral e intravenosa
Penetra en el líquido cefalorraquídeo
Dosis: 100-800 mg/día
Usado como tratamiento y profilaxis de meningitis criptocócica
Aplicación clínica: Candidiasis mucocutánea
Su uso profiláctico en pacientes con trasplante de médula ósea y con
Sida disminuye las enfermedades micóticas
Voriconazol
Oral e intravenosa
Penetra en LCR
Dosis: 400 mg/día
Biodisponibilidad 90%
Metabolismo hepático
Uso clínico: Cándida sp y hongos amorfos
Fármaco de elección para Aspergilosis invasora y mohos ambientales
Toxicidad: exantema, aumento de enzimas hepáticas, exantema cuando
su uso oral es crónico y trastornos visuales (visión borrosa, cambios de
color o brillantez)
EQUINOCANDINAS
• Son la clase más reciente de fármacos
antimicóticos en desarrollarse.

MECANISMO DE ACCIÓN
• Actúan sobre la pared micótica por
inhibición de la síntesis de glucanos β.
Grupo: Caspofungina, micafungina y anidulafungina
Estos fármacos: Candida y Aspergillus
Están disponibles solo en presentaciones IV

Caspofungina
Dosis: 50 mg -70 mg/día
Hidrosoluble y se une en grandes cantidades a proteínas.
Semivida: 9 a 11 h
Excreción: vía renal y tubo digestivo
Aplicaciones clínicas: infecciones diseminadas y mucocutáneas por
Candida.
Tx antimicótico empírico durante la neutropenia febril y ha sustituido en
gran parte a la anfotericina B.

spergilosis invasora sólo como Tx de rescate en pacientes que no han

tenido respuesta a la anfotericina B, y no como Tx primario.

Ajustes de dosis sólo en Paciente con insuficiencia hepática grave.

Efectos tóxicos: con algunos efectos secundarios gastrointestinales

menores y rubor.
 Micafungina
Semivida: 11 a 15 h
Dosis: 150 mg/día; esofagitis por Candida
100 mg/día; candidemia
50 mg/día; profilaxis de infecciones micóticas.
Aplicación: candidiasis mucocutánea, candidemia y la profilaxis de
infecciones por Cándida en pacientes de trasplante de médula ósea.
 Anidulafungina
Semivida:24 a 48 h.
Dosis: IV 100 mg en el primer día y a continuación 50 mg/día durante
14 una candidiosis esofágica.
200 mg con 100 mg/día durante al menos 14 días.
Aplicación clínica: candidiosis esofágica e invasora, incluida la
candidemia.
Efectos tóxicos: liberación de histamina
ANTIMICÓTICOS SISTÉMICOS
ORALES PARA INFECCIONES
MUCOCUTÁNEAS
GRISEOFULVINA
Es un fármaco fungistático muy insoluble, derivado de Penicillium.
TERBINAFINA
Es una alilamina sintética disponible en presentación oral.
TRATAMIENTO ANTIMICÓTICO
TÓPICO
NISTATINA
Es un macrólido poliénico muy similar a la anfotericina B, muy
tóxico para su administración parenteral, por lo que se usa sólo
por vía tópica.
COMPUESTOS AZÓLICOS TÓPICOS
Los dos compuestos azólicos utilizados más a menudo en forma tópica
son:
• Clotrimazol
• Miconazol
ALILAMINAS TÓPICAS
La terbinafina y la naftifina son alilaminas disponibles como cremas
tópicas.
CASO CLÍNICO
Paciente femenina de 46 años de edad, natural y procedente de Caracas,
Estado Capital; por presentar lesión en cavidad bucal.
Al examen clínico se pudo evidenciar placas blancas blandas gruesas en cara
interna de labios, cara dorsal y bordes laterales de lengua, cara interna de
mejillas, mucosa de reborde alveolar superior e inferior, paladar blando y
pilares posteriores las cuales son de fácil remoción con un instrumento dental.
En las comisuras labiales presentaba fisuras eritematosas bilaterales.

La paciente refiere que desde hace año y medio presenta las lesiones las
cuales fueron apareciendo progresivamente. Decide acudir a la consulta de
estomatología, ya que presenta dolor y molestias para tragar los alimentos
los cuales para ingerirlos tienen que ser en forma de papilla, ya que no
soporta alimentos duros, además de que notó que los dientes comenzaron
a fracturarse. Entre los antecedentes generales refiere que ha perdido 12
kg de peso desde entonces, niega otro dato importante contributorio.
Se le indican exámenes de laboratorio de rutina y prueba de VIH.
¿CUÁL ES EL DIAGNÓSTICO DE
LA PACIENTE?
¿QUÉ EXÁMENES HARÍAN?
Se procede a tomar muestra para examen directo de levaduras donde se pudo
observar la presencia de numerosas blastosporas. También se recogió una
muestra de mucosa bucal para ser sembrada en medio de cultivo Agar-
Sabouraud en el Laboratorio de Microbiología de la Facultad de Odontología
de la U.C.V., a las 48 horas reportaron la presencia de C. albicans.
 El diagnóstico definitivo fue:
Candidiasis Crónica Multifocal
 ¿QUÉ TRATAMIENTO LE
INDICARÍAN A LA PACIENTE?
Se le indicó al paciente Nistatina,
óvulos vaginales, disolver uno, tres
veces al día por 2 semanas después
de las comidas.
¿ES NECESARIO INDICARLE
ANTIBIÓTICOS?
El control clínico se realizó a las dos semanas, donde se notó mejoría de
la lesión, las placas blancas se observan disminuidas de grosor y
persisten unas zonas eritematosas, y se pudieron evidenciar restos
radiculares generalizados, a pesar de referir la paciente que no había
realizado el tratamiento sino dos veces al día y algunas veces hasta solo
una vez al día.
¿CAMBIARÍAN EL TRATAMIENTO?
No se le cambia el tratamiento, ya que la paciente se niega a ingerir
tabletas grageas porque no puede tragarlas. Se le hace incapié en la
necesidad de seguir con el tratamiento por 2 semanas más.
Después de 4 semanas de tratamiento, se pudo evidenciar que las placas
blancas habían desaparecido, la paciente fue remitida al Servicio de Cirugía
para su evaluación, donde se decidió continuar en tratamiento médico hasta
regularizar la alteración hematológica, para posteriormente ser sometida a
Cirugía de los dientes que no se podían restaurar y después ser rehabilitada
protésicamente.
CASO CLÍNICO
Paciente de 50 años, sexo femenino, con conductas de riesgo para adquirir la
infección por VIH. Serología para VIH positiva conocida desde setiembre de 1992,
en ocasión de neumonía por P. carinii. Anemia crónica carencial en diciembre de
1993. Con tratamiento antiviral y profilaxis secundaria para pneumocistosis desde
la misma fecha. Consulta en febrero de 1994 por oclusión nasal izquierda, rinitis
serohemorrágica y tumoración de la región nasogeniana homolateral. Se estudia
con:
Poblaciones linfocitarias: T4: 88 elementos/mm”. T8: 28 1 elementos/mm’.

Radiografía de senos faciales: opacidad de seno maxilar izquierdo.

TAC de cráneo: proceso expansivo en seno maxilar izquierdo con compromiso

óseo y de partes blandas

Histopatología de biopsia de lesión necrótica en cornete medio izquierdo: tejido

de granulación con áreas de hemorragia e infiltración linfomonocitaria con la
presencia de levaduras intracelulares. El estudio micológico directo del material
individualizó levaduras, y en el cultivo desarrollaron colonias de H. capsulatum.
Hemocultivos, mielocultivo, serología para micosis profundas, radiología de tórax:
ecografía abdominal estudio micológico de expectoración fueron negativos para
H. capsulatum. Se inició tratamiento con itraconazol 400 mg v/o diario. Al cabo de
3 meses de tratamiento, los síntomas y signos clínicos y radiológicos habían
desaparecido, con buena tolerancia al fármaco.
La infección por Histoplasma capsulatum en los pacientes infectados por el virus
de la inmunodeficiencia humana, se presenta habitualmente como una
enfermedad diseminada. Se la considera infeccihn oportunista marcadora de la
etapa IV (SIDA) Las características biológicas del hongo permiten que se lo
encuentre en suelo y excrementos de aves, donde sobrevive largos períodos,
sobretodo en zonas tropicales y subtropicales. En estas áreas endémicas el
hombre adquiere la infección a través de la inhalación de los espolos macrófagos.
En condiciones de indemnidad de la inmunidad celular la infección es controlada.
Habitualmente la cantidad de esporas inhaladas es pequeña, y la infección
pulmonar y ganglionar es inaparente y asintomática.
En el paciente inmunocomprometido VIH el déficit macrofagicolinfocitario favorece
el desarrollo de H. capsulatum a nivel del árbol respiratorio, tubo digestivo,
sistema reticuloendotelial. piel. endocardio. ojos, glándulas suprarrenales,
próstata, etc. El cuadro clínico puede mostrar una evolución aguda, subaguda o
crónica; con manifestaciones localizadas (formas cutáneas. sinusales y oculares)
o diseminadas. En ambas circunstancias se trata de una enfermedad grave que
requerirá tratamiento con antifúngicos de probada eficacia-