Composés Azotés

Université Paris-VI
Composés azotés
Objectifs au cours de
Biochimie DCEM3
Biochimie métabolique et Régulations C1
2003 - 2004
Pr. A. Raisonnier (raisonni@ccr.jussieu.fr)
Mise à jour : 5 mars 2004

2/139 Composés azotés - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004
Plan du cours
Plan du cours
3 Plan du cours
7 Objectifs
9 Partie I : Le métabolisme de l’azote
11 Chapitre 1 : Métabolisme général des acides aminés
12 1.1 Transaminases
13 1.2 Exemple de transaminase : aspartate aminotransférase
14 1.3 Glutamate déshydrogénase
15 1.4 Exemple de décarboxylase : Histidine décarboxylase
16 1.5 Mono Amine Oxydase = MAO
17 1.6 Gluconéogénèse à partir des acides aminés
18 1.7 Lipogénèse à partir des acides aminés
19 1.8 Cétogénèse à partir des acides aminés
21 Chapitre 2 : Uréogénèse
22 2.1 Définition
23 2.2 Métabolisme de l’ammoniac
24 2.3 Schéma de l’uréogénèse
25 2.4 Glutaminase
26 2.5 Carbamyl-phosphate synthétase I
27 2.6 Ornithine carbamyl transférase
28 2.7 Arginino succinate synthétase
29 2.8 Pyrophosphatase
30 2.9 Myokinase (adénylate kinase)
31 2.10 Arginino succinate lyase
32 2.11 Fumarase
33 2.12 Malate déshydrogénase
34 2.13 Aspartate aminotransférase = ASAT
35 2.14 Arginase
36 2.15 Schéma de l’uréogénèse
37 2.16 Uréogénèse (bilan)
38 2.17 N-Acétyl glutamate synthase
39 2.18 Métabolisme de l’ammoniac
2003 - 2004 Composés azotés - Pr A. Raisonnier 3/139

Plan du cours
41 Chapitre 3 : Métabolisme des bases puriques
42 3.1 Métabolisme des purines

43 3.2 Cycle long, cycle court
44 3.3 5-PRPP synthétase
45 3.4 5-PRPP amidotransférase (enzyme-clé)
46 3.5 Première multienzyme
47 3.6 Formylglycinamide-ribotide amidotransférase
48 3.7 Deuxième multienzyme
49 3.8 Adénylosuccinate lyase
50 3.9 Troisième multienzyme
51 3.10 Précurseurs de l’IMP
52 3.11 Synthèse des purines (schéma général)
53 3.12 Synthèse de l’AMP (bilan)
54 3.13 Adénylosuccinate synthétase
55 3.14 Adénylosuccinate lyase
56 3.15 IMP déshydrogénase
57 3.16 XMP amidotransférase
58 3.17 Synthèse des nucléotides puriques (schéma général)
59 3.18 Adénine Phospho-Ribosyl Transférase
60 3.19 Hypoxanthine-Guanine PhosphoRibosyl Transférase = HGPRTase
61 3.20 Ribonucléotide réductase
62 3.21 Xanthine déshydrogénase
63 3.22 Schéma de l’uricogénèse
64 3.23 Excrétion de l’Azote
65 Chapitre 4 : Métabolisme des bases pyrimidiques
66 4.1 Synthèse des pyrimidines (schéma général)

67 4.2 Complexe A
68 4.3 Dihydro-orotate déshydrogénase
69 4.4 Complexe U
70 4.5 Synthèse du CTP (bilan)
71 4.6 Synthèse des nucléotides pyrimidiques (schéma général)
72 4.7 Catabolisme des pyrimidines
73 Partie II : Les métabolismes propres des acides aminés
75 Chapitre 5 : Le métabolisme des radicaux monocarbonés
76 5.1 Précurseurs des radicaux monocarbonés (schéma général)

77 5.2 3-phosphoglycérate déshydrogénase
78 5.3 Tétrahydrofolate
79 5.4 Coenzymes cobamides

Plan du cours
80 5.5 Sérine transhydroxyméthylase

81 5.6 Radicaux monocarbonés (schéma général)
83 5.7 10-formyl-THF synthétase
84 5.8 Méthylène-THF déshydrogénase
85 5.9 Méthylène-THF réductase
86 5.10 Thymidylate synthétase
87 5.11 Radicaux monocarbonés (schéma général)
89 5.12 Cycle de la choline
91 Chapitre 6 : Le métabolisme des acides aminés glucoformateurs (Ala,

Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gln, Pro, Orn, Arg, His)
92 6.1 Précurseurs de l’oxaloacétate (schéma général)

93 6.2 Alanine aminotransférase = ALAT
94 6.3 Sérine thréonine désaminase
95 6.4 Glycine-amide kinosynthétase
96 6.5 Pyruvate carboxylase
97 6.6 Asparaginase
98 6.7 Aspartate aminotransférase = ASAT
99 6.8 Précurseurs de l’α-cétoglutarate (schéma général)
100 6.9 Glutaminase
101 6.10 Glutamate déshydrogénase
102 6.11 Glutamate 5-kinase
103 6.12 N-Acétyl glutamate synthétase
104 6.13 Arginase
105 6.14 Histidine désaminase
107 Chapitre 7 : Le métabolisme des acides aminés soufrés (Met, Cys)
108 7.1 Métabolisme des acides aminés soufrés (schéma général)

110 7.2 S-adénosyl méthionine
111 7.3 Méthionine adénosyl transférase
112 7.4 Cystéine dioxygénase
113 7.5 Phosphoadénylyl phosphosulfate
115 Chapitre 8 : Le métabolisme des acides aminés branchés (Leu, Ile,

Val) et de la lysine
116 8.1 Métabolisme des acides aminés branchés (schéma général)

117 8.2 Transaminase des acides aminés branchés
119 8.3 Précurseurs de l’acétoacétate
120 8.4 Précurseurs du propionyl-CoA
121 8.5 Métabolisme de la lysine et du tryptophane (schéma général)

Plan du cours
123 Chapitre 9 : Le métabolisme des acides aminés aromatiques (Phe,

Tyr, Trp)
124 9.1 Métabolisme des acides aminés aromatiques (schéma général)

125 9.2 Phénylalanine hydroxylase
126 9.3 Tyrosine hydroxylase
127 9.4 Tyrosine transaminase
128 9.5 Tryptophane pyrrolase
129 Partie III : Les autres molécules azotées
131 Chapitre 10 : Métabolisme des porphyrines
132 10.1 Cycle de Shemin (définition)

133 10.2 Biosynthèse des porphyrines (schéma général)
134 10.3 ∆-ALA synthétase
136 10.4 Bilirubine libre (indirecte)
137 Chapitre 11 : Métabolisme de la créatine
138 11.1 Précurseurs du phosphate de créatine

139 11.2 Catabolisme de la créatine

Objectifs
Objectifs
• Savoir reconnaître1 les 20 acides aminés constitutifs des protéines et les classer selon leurs
propriétés physiques ou chimiques (objectif pré-requis).
• Connaître2 les réactions catalysées par les enzymes suivantes : Alanine Amino Transférases
(ALAT), Aspartate Amino Transférases (ASAT), Glutamodéshydrogénase, Histidine décar-
boxylase.
• Etablir un schéma d’ensemble des carrefours et des voies métaboliques impliquées dans le
métabolisme de l’Azote vers l’excrétion de l’Ammoniac (Ammoniophanérèse) et de l’urée
(Uréogénèse). Savoir établir et reconnaître le bilan chimique de chacune de ces voies méta-
boliques. Montrer le mécanisme3 de la régulation de l’uréogénèse (Gln).
• Etablir des schémas d’ensemble des carrefours et des voies métaboliques impliquées dans la
synthèse et la dégradation des nucléotides (du ribose-5-P à l’acide urique, de l’aspartate au
dTTP). Connaître les précurseurs respectifs de chacun des atomes du noyau purine. Définir4
chacune des voies métaboliques impliquées.
• Etablir des schémas d’ensemble des carrefours et des voies métaboliques conduisant à la pro-
duction des composés monocarbonés (choline) à partir du glucose et des acides aminés.
• Enumérer et classer les principales voies métaboliques auxquelles participent les acides ami-
nés suivants :
— Thréonine, sérine, glycocolle
— Alanine, acide aspartique, asparagine
— Acide glutamique, glutamine, proline, histidine, arginine
— Méthionine, cystéine, métabolisme du Soufre
— Leucine, isoleucine, valine, lysine
— Phénylalanine, tyrosine, tryptophane
1. Savoir reconnaître
corps chimique : nommer un corps dont on voit la formule développée ;
réaction : désigner l’enzyme au vu de l’équation chimique ;
voie métabolique : désigner la voie métabolique au vu de son bilan chimique.
2. Connaître
corps chimique : écrire sa formule développée, énumérer les molécules simples dans une structure com-
plexe, expliquer une expérience mettant en évidence une propriété chimique ou physique ;
image : dessiner un objet ou une structure ;
réaction : écrire l’équation chimique ;
voie métabolique : établir son bilan chimique à partir des réactions de chaque enzyme.
3. Montrer le mécanisme (d’une réaction) ou
Décrire les étapes (d’une voie métabolique) : définir les corps chimiques en présence, écrire et équilibrer
la (les) réaction(s) ; faire le bilan chimique et énergétique.
4. Définir : préciser dans une phrase concise l’essence d’un objet ou les limites d’un concept en excluant
toute notion étrangère et en comprenant toutes les variations possibles de l’objet ou du concept cerné.

Objectifs

Le métabolisme de l’azote
Partie I


Métabolisme général des acides aminés
Chapitre 1
Métabolisme général des

acides aminés

1.1 Transaminases
CN 01
• Les acides aminés du métabolisme sont tous des acides α-aminés de la série L. Les réactions
du métabolisme qui concernent ces deux fonctions sont donc communes à de nombreux aci-
des aminés et constituent le métabolisme général des acides aminés.
• Ce métabolisme général comprend des transaminations, des décarboxylations et des désami-
nations dont nous allons voir des exemples.
• Le catabolisme des acides aminés conduit à des produits finaux différents suivant les circons-
tances physiologiques, glucose ou corps cétoniques à jeûn, triglycérides de réserve en période
de stockage, gaz carbonique et énergie durant l’effort. Les voies de gluconéogénèse, cétogé-
nèse et lipogénèse à partir des acides aminés forment des schémas généraux du catabolisme
de ces substrats.
• Il existe toute une sous-sous-classe d’enzymes (EC 2.6.1.n) qui catalysent le transfert de la
fonction amine entre les acides aminés et les acides α-cétoniques : les transaminases.
• Ces enzymes permettent l’entrée des acides aminés glucoformateurs dans la gluconéogénèse.
• Toutes ces enzymes ont pour coenzyme lié le phosphate de pyridoxal. Toutes ces enzymes
sont régulées par le cortisol, qui induit leur synthèse dans les cellules qui catabolisent des pro-
téines.

1.2 Exemple de transaminase : aspartate

aminotransférase
CN 02
• L’ASAT catalyse le transfert de la fonction amine de l’aspartate vers l’α-cétoglutarate qu’elle

transforme en glutamate, tandis que l’aspartate donne un oxaloacétate.
• Dans un premier temps, l’ASAT se lie à l’aspartate puis transfère la fonction amine sur un
coenzyme lié : le phosphate de pyridoxal qui devient phosphate de pyridoxamine sans cesser
d’être lié à l’enzyme. L’enzyme se dissocie alors de l’oxaloacétate.
• Dans le second temps, l’enzyme liée au phosphate de pyridoxamine, forme un complexe avec
l’α-cétoglutarate, puis transfère la fonction amine du coenzyme qui redevient phosphate de
pyridoxal, vers le second substrat qui est transformé en glutamate. Enfin, le complexe ASAT-
glutamate se dissocie : l’enzyme et son coenzyme lié ont recouvré leurs structures initiales.
• L’alanine aminotransférase est un autre exemple de transaminase.

1.3 Glutamate déshydrogénase
CN 04
• La glutamate déshydrogénase (GDH) est une enzyme des mitochondries qui désamine l’acide
glutamique en acide α-cétoglutarique (α-KG).
• La GDH est formée de quatre ensembles de 6 protomères identiques ayant chacun 505 acides
aminés. Le poids moléculaire de chacune des 24 sous-unités est de 55900.
• Elle joue un rôle important dans le catabolisme des acides aminés dont le squelette carboné
sera utilisé par le métabolisme énergétique (cycle de KREBS) ou servira à constituer des ré-
serves énergétiques (gluconéogénèse).
• Le NAD+, coenzyme de la glutamate déshydrogénase et l’ADP, accepteur final de l’énergie
produite par la réoxydation du NADH par la chaîne respiratoire mitochondriale, sont les ré-
gulateurs de cette enzyme.

1.4 Exemple de décarboxylase : Histidine

décarboxylase
CN 05
• L’histidine décarboxylase est une enzyme des mastocytes qui produit de l’histamine au cours
des réactions allergiques.
• L’histidine décarboxylase a pour coenzyme lié le phosphate de pyridoxal. La décarboxylation
produit un ion bicarbonate.
• L’histidine décarboxylase agit comme les transaminases et les désaminases sur le Carbone α
de l’acide aminé, lié au phosphate de pyridoxal sous forme de base de Schiff.
• D’autres décarboxylases à phosphate de pyridoxal ayant pour substrats des acides aminés
(Glu, DOPA, acides aminés basiques ou aromatiques) produisent les autres amines rencon-
trées dans le métabolisme.

1.5 Mono Amine Oxydase = MAO
CN 06
• Les monoamine oxydases (MAO-A et MAO-B) sont des flavoprotéines de l’intestin, du foie,
des reins et de nombreux autres organes qui catalysent la désamination oxydative des amines
aromatiques contenues dans les aliments ou les produits de la digestion. Elles évitent la péné-
tration de ces amines vasoconstrictives ou toxiques dans l’organisme comme la tyramine.
• Les monoamine oxydases sont aussi présentes dans le système nerveux central, qui participent
au catabolisme des amines endogènes (noradrénaline).
• L’eau oxygénée produite au cours de cette réaction est détruite par la catalase ou une peroxy-
dase.

1.6 Gluconéogénèse à partir des acides aminés
CN 07
• La plupart des substrats de la gluconéogénèse pénètrent dans les mitochondries, soit directe-
ment soit sous forme d’acide α-cétoniques.
• Les nombreuses transaminases ou désaminases donnent des produits qui convergent par plu-
sieurs voies mitochondriales vers le malate :
— le produit de l’ALAT (Ala → pyruvate), grâce à la pyruvate carboxylase rejoint l’oxa-
loacétate, produit de l’ASAT (Asp → oxaloacétate) puis le malate, grâce à la malate dés-
hydrogénase fonctionnant dans le sens opposé à celui qu’elle a dans le cycle de KREBS
— l’α-cétoglutarate issu de nombreux catabolismes d’acides aminés (exemple : glutamate
grâce à la glutamate déhydrogénase), est décarboxylé et oxydé pour rejoindre le malate
par les mêmes enzymes que celles du cycle de KREBS, fonctionnant dans le même sens
— plusieurs acides aminés (exemple : valine) conduisent au propionyl-CoA, qui grâce à la
propionyl-CoA carboxylase et à la méthylmalonyl-CoA mutase, aboutit au succinyl-
CoA puis à nouveau au malate.
• La gluconéogénèse à partir des acides aminés produit des ions ammonium qui contribuent à
perturber l’équilibre des cations de la cellules. La détoxification cellulaire nécessite que ces
ions soient transportés puis éliminés sous forme de composés chimiques neutres et atoxiques.

1.7 Lipogénèse à partir des acides aminés
CN 07/1
• Lorsque de nombreux acides aminés proviennent de la digestion (repas hyperprotidique) et

que les hépatocytes sont soumis à l’effet de l’insuline, les acides aminés peuvent participer à
la lipogénèse.
• Les acides aminés cétogènes, précurseurs de l’acétyl-CoA entrent directement dans la synthè-
se des acides gras.
• Les acides aminés glucoformateurs, produisent du malate qui est alors un substrat des enzy-
mes maliques, ce qui conduit au pyruvate, lui-même précurseur de l’acétyl-CoA qui ressort
de la mitochondrie pour former des acides gras.

1.8 Cétogénèse à partir des acides aminés
CN 07/2
• Dans le foie, à jeûn, le cycle de KREBS est arrêté parce que les substrats qu’il utilise (en par-
ticulier l’oxaloacétate) sont consommés par une voie métabolique différente, la gluconéogé-
nèse. De ce fait l’acétyl-CoA, issu de la β-oxydation, ne peut pas être transformé en citrate
comme dans la lipolyse des autres cellules.
• Cet acétyl-CoA est alors le substrat de la cétogénèse, qui le transforme en acétoacétate, β-hy-
droxybutyrate ou acétone. Ces trois produits sont sécrétés dans le plasma (corps cétoniques),
puis excrétés par les reins (acides) ou par les poumons (acétone). Ils peuvent aussi servir de
substrats énergétiques pour d’autres organes dont le cycle de KREBS est actif (cerveau,
cœur).
• Les acides aminés dont le catabolisme aboutit à l’acétyl-CoA, à l’HMG-CoA ou à l’acétoacé-
tate ne peuvent pas entrer dans la voie de la gluconéogénèse car ils seraient oxydés avant de
parvenir au malate. Ils suivent donc nécessairement le sort des acétyl-CoA produits par la β-
oxydation : transformés en corps cétoniques, ils sont sécrétés dans le sang.


Uréogénèse
Chapitre 2
Uréogénèse

Uréogénèse
2.1 Définition
CN 09
• L’uréogénèse est l’ensemble des réactions enzymatiques catalysées par les enzymes qui fixent
l’Azote sous forme d’urée. La voie est exclusivement hépatocytaire (foie) car les hépatocytes
sont les seules cellules à exprimer le gène de l’ornithine-carbamyl transférase, enzyme de
l’uréogénèse.
• Les atomes d’Azote utilisés par les hépatocytes proviennent de toutes les cellules de l’orga-
nisme sous forme de :
— glutamine, qui transporte l’ammoniac sous une forme très peu toxique
— ions ammonium, en très petites quantités, provenant surtout des désaminations intestina-
les.
Le Carbone de l’urée provient des bicarbonates.
• L’uréogénèse utilise la malate déshydrogénase cytoplasmique dans le sens de l’oxydation du
malate en oxaloacétate, réaction commune à l’uréogénèse, à la néoglucogénèse et à la sortie
du malate hors des mitochondries.

Uréogénèse
2.2 Métabolisme de l’ammoniac
CN 10
• Les ions ammonium produits par le catabolisme des acides aminés dans toutes les cellules
sont fixés par transamination sur l’a-cétoglutarate, puis par la glutamine synthétase. La gluta-
mine ainsi produite porte donc deux atomes d’Azote. Elle diffuse dans la circulation d’où elle
est captée par les reins ou par le foie.
• Dans les muscles, l’Azote des acides aminés provenant du catabolisme des protéines lors du
jeûne prolongé, est fixé sur le pyruvate produit par la glycolyse cytoplasmique et excrété sous
forme d’alanine. L’alanine est ensuite captée par le foie qui récupère le pyruvate pour la glu-
conéogénèse.
• Dans les reins, la glutaminase libère des ions ammonium qui sont excrétés dans l’urine com-
me les autres cations. Le glutamate restant, repart dans la circulation pour être recapté par le
foie.
• Dans le foie, la glutaminase, puis la glutamate déshydrogénase reprennent les deux atomes
d’Azote portés par la glutamine pour les incorporer dans l’arginine. L’arginine est enfin hy-
drolysée pour libérer l’urée.
• L’urée est sécrétée à nouveau dans le sang pour être excrétée par les reins dans l’urine.
• Le foie peut encore éliminer ces Azotes par l’uricogénèse, mais chez l’Homme cette voie reste
tout à fait accessoire pour l’élimination de l’Azote. Le rôle de l’uricogénèse est avant tout
structural pour la synthèse des bases puriques des acides nucléiques.

Uréogénèse
2.3 Schéma de l’uréogénèse
CN 11
• L’uréogénèse est une voie métabolique exclusivement hépatique, dont les enzymes se répar-
tissent entre la matrice mitochondriale, le cytoplasme et les membranes du reticulum endo-
plasmique.
• La glutamine transporte l’Azote jusqu’aux mitochondries du foie.
• Un premier atome d’Azote est incorporé par le carbamyl-phosphate dans la citrulline. Le
deuxième atome d’Azote sort des mitochondries sous forme de glutamate pour être transami-
né. L’aspartate ainsi obtenu est condensé avec la citrulline pour achever la synthèse de l’argi-
nine.
• L’hydrolyse de l’arginine sur les membranes du reticulum permet de libérer l’urée directe-
ment dans les citernes d’où elle diffuse vers la veine sus-hépatique.
• L’α-cétoglutarate entre dans les mitochondries pour participer à la gluconéogénèse. Il peut
aussi être aminé par la glutamate déshydrogénase et sortir à nouveau pour former de l’aspar-
tate.
• La citrine (transporteur membranaire de glutamate) échange le glutamate contre un aspartate
qui après transamination entrera aussi dans la gluconéogénèse. La citrine participe aussi à la
navette malate/aspartate (voir RM 58)

Uréogénèse
2.4 Glutaminase
CN 12
• La glutaminase est l’enzyme qui dégage l’ammoniaque de la glutamine qui est sa forme de
transport. Des isoenzymes se rencontrent dans les tissus qui ont une voie pour éliminer l’ion
ammonium : rein et foie.
• La glutaminase est inhibée par le carbamyl-phosphate, produit de la carbamyl-phosphate syn-
thétase qui a pour substrats les ions ammonium produits par la glutaminase.

Uréogénèse
2.5 Carbamyl-phosphate synthétase I
CN 13
• La carbamyl-phosphate synthétase I, mitochondriale, participant à l’uréogénèse, est différen-

te de la carbamyl-phosphate synthétase II, cytoplasmique, participant à la synthèse des nu-
cléotides pyrimidiques (isoenzymes).
• Elle catalyse la condensation d’un ion bicarbonate avec l’ammoniaque en carbamate, puis elle
active ce carbamate en carbamyl-phosphate. Le coenzyme ATP sert de donneur d’énergie et
de phosphate. L’hydrolyse de l’ATP libère des protons dans la matrice. La liaison anhydride
d’acide mixte du produit est riche en énergie.
• La carbamyl-phosphate synthétase I, mitochondriale, participant à l’uréogénèse, doit obliga-
toirement être activée allostériquement par le N-acétyl glutamate, produit dans la mitochon-
drie par la N-acétyl glutamate synthétase. Le carbamyl-phosphate, à son tour est un inhibiteur
de la glutaminase.

Uréogénèse
2.6 Ornithine carbamyl transférase
CN 14
• L’ornithine carbamyl transférase (OCT) est une enzyme des mitochondries des hépatocytes.
L’ornithine est un acide α-aminé, homologue inférieur de la lysine, qui ne participe pas à la
synthèse des protéines. Intermédiaire de plusieurs voies métaboliques, elle est normalement
présente dans la matrice des mitochondries.
• L’OCT catalyse la condensation du carbamyl-phosphate avec l’ornithine, pour faire la syn-
thèse de la citrulline. L’énergie de la synthèse est fournie par l’hydrolyse de la liaison anhy-
dride mixte riche en énergie du carbamyl-phosphate.
• Le gène de l’OCT est réprimé dans toutes les cellules sauf les hépatocytes, qui sont donc les
seules cellules à pouvoir catalyser cette réaction indispensable au cycle de l’urée.

Uréogénèse
2.7 Arginino succinate synthétase
CN 15
• La citrulline produite par l’OCT quitte la mitochondrie pour être le substrat de l’enzyme
condensante : l’arginino succinate synthétase.
• La synthèse par condensation de la citrulline et de l’aspartate est très endergonique et néces-
site l’hydrolyse de la liaison la plus riche en énergie de la molécule d’ATP. La réaction libère
un ion pyrophosphate.
• L’arginino succinate possède le noyau guanidinium de l’arginine dans lequel la double liaison
est délocalisée autour de l’atome de Carbone situé entre les trois atomes d’Azote.
• L’arginino succinate synthétase est l’enzyme la plus lente du cycle de l’urée : elle catalyse
dans le cytoplasme, l’étape d’engagement dans la voie de synthèse de l’arginine et de l’urée.
Elle est induite par la glutamine (transcription du gène).

Uréogénèse
2.8 Pyrophosphatase
CN 16
• L’argininosuccinate synthétase produit des ions pyrophosphates dans les hépatocytes, qui
sont détruits par les pyrophosphatases qui hydrolysent la liaison anhydride d’acide et libèrent
de la chaleur.
• Cette hydrolyse a pour effet d’éliminer les ions pyrophosphates et donc de rendre irréversibles
les réactions enzymatiques qui produisent de tels ions.

Uréogénèse
2.9 Myokinase (adénylate kinase)
CN 17
• L’argininosuccinate synthétase produit encore un 5’AMP, résultat de l’hydrolyse de l’ATP.

• Le 5’AMP est un carrefour métabolique à partir duquel se fait le catabolisme des nucléotides
adényliques vers l’acide urique. Pour éviter cette dégradation le 5’AMP peut être réactivé aus-
sitôt par l’énergie d’une autre molécule d’ATP, grâce à l’adénylate kinase.

Uréogénèse
2.10 Arginino succinate lyase
CN 18
• L’arginino-succinate lyase catalyse le clivage de la molécule d’argininosuccinate en arginine.

La réaction de soustraction laisse sur le produit une liaison éthylénique d’isomérie trans : c’est
le fumarate.

Uréogénèse
2.11 Fumarase
CN 19
• Une fumarase cytoplasmique (isoenzyme de celle du cycle de KREBS) ajoute une molécule
d’eau sur la liaison éthylénique pour faire un malate.

Uréogénèse
2.12 Malate déshydrogénase
CN 20
• La malate déshydrogénase cytoplasmique oxyde ensuite le malate issu de l’uréogénèse en

oxaloacétate.
• La malate déshydrogénase du cytoplasme des hépatocytes, au cours de la gluconéogénèse,
oxyde également le malate sorti des mitochondries en oxaloacétate. Le sens de fonctionne-
ment étant le même, les deux voies peuvent utiliser la même enzyme.
• Le NADH produit dans le cytoplasme du foie au cours de l’uréogénèse est utilisé de préféren-
ce par la gluconéogénèse (phosphoglycéraldéhyde déshydrogénase). La gluconéogénèse est
le plus souvent active en même temps que l’uréogénèse car les deux voies participent au ca-
tabolisme des acides aminés et sont induites par le cortisol.

Uréogénèse
2.13 Aspartate aminotransférase = ASAT
CN 21
• L’aspartate aminotransférase cytoplasmique transfère enfin la fonction amine d’une nouvelle

molécule de glutamate sur l’oxaloacétate.
• L’aspartate ainsi produit sera à nouveau le substrat de l’argininosuccinate synthétase pour re-
prendre le cycle de réactions à partir de la citrulline qui sort de la mitochondrie.

Uréogénèse
2.14 Arginase
CN 22
• L’arginase est une enzyme de la membrane du reticulum endoplasmique des hépatocytes. Elle
hydrolyse l’arginine en ornithine et urée, puis excrète celle-ci par la lumière des citernes du
reticulum vers l’extérieur de la cellule. L’ornithine libérée dans le cytoplasme est à nouveau
captée par la mitochondrie.
• Les acides aminés basiques (ornithine, lysine, arginine) peuvent franchir la membrane interne
de la mitochondrie grâce à un transporteur fonctionnant avec l’énergie du gradient chimio-os-
motique de la membrane. Dans le cytoplasme, l’arginase est inhibée par les acides aminés ba-
siques (lysine ou ornithine) ce qui entraîne un ralentissement du cycle. Dans les mitochondries
au contraire, un excès d’arginine active la N-acétyl glutamate synthétase (activation du cycle).
• L’arginase joue aussi un rôle important dans la régulation de l’immunité cellulaire parce que
1. elle est en compétition avec les NO synthétases (voir MI 35) pour le même substrat, l’ar-
ginine
2. et elle permet la libération de l’ornithine, précurseur de la proline et des polyamines
(Spermine, spermidines, voir CN 76) qui participent à la croissance cellulaire.

Uréogénèse
2.15 Schéma de l’uréogénèse
CN 11/1
• L’uréogénèse est une voie métabolique exclusivement hépatique, dont les enzymes se répar-
tissent entre la matrice mitochondriale, le cytoplasme et les membranes du reticulum endo-
plasmique.
• La glutamine transporte l’Azote jusqu’aux mitochondries du foie.
• Un premier atome d’Azote est incorporé par le carbamyl-phosphate dans la citrulline. Le
deuxième atome d’Azote sort des mitochondries sous forme de glutamate pour être transami-
né. L’aspartate ainsi obtenu est condensé avec la citrulline pour achever la synthèse de l’argi-
nine.
• L’hydrolyse de l’arginine sur les membranes du reticulum permet de libérer l’urée directe-
ment dans les citernes d’où elle diffuse vers la veine sus-hépatique.
• L’α-cétoglutarate entre dans les mitochondries pour participer à la gluconéogénèse. Il peut
aussi être aminé par la glutamate déshydrogénase et sortir à nouveau pour former de l’aspar-
tate.
• La citrine (transporteur membranaire de glutamate) échange le glutamate contre un aspartate
qui après transamination entrera aussi dans la gluconéogénèse. La citrine participe aussi à la
navette malate/aspartate (voir RM 58).

Uréogénèse
2.16 Uréogénèse (bilan)
CN 24
• Ecrivons successivement les réactions catalysées par toutes les enzymes de la voie métaboli-
que, en partant de la glutamine, qui apporte au foie l’azote provenant des acides aminés de
toutes les cellules, jusqu’à l’urée, sécrétée par le foie dans la circulation pour être éliminée par
les reins. Les trois premières réactions se font dans la mitochondrie, le reste dans le cytoplas-
me.
• Dans ce bilan l’ornithine consommée par l’ornithine carbamyl-transférase est récupérée à la
fin comme produit de l’arginase entrant à nouveau dans la mitochondrie. La voie métabolique
est donc un cycle. Le cycle de l’urée (cycle de KREBS-HENSELEIT) est comparable à ce ti-
tre à l’autre cycle de KREBS des mitochondries.
• Au total, une molécule de glutamine et un ion bicarbonate donnent naissance à une molécule
d’urée. La voie métabolique consomme quatre liaisons riches en énergie (ATP). Elle produit
de l’α-cétoglutarate et un NADH (utilisés par la gluconéogénèse), 4 ADP, 4 ions phosphate
et 5 protons.

Uréogénèse
2.17 N-Acétyl glutamate synthase
CN 25
• Le N-acétyl-glutamate de la matrice mitochondriale est l’effecteur positif de l’uréogénèse.

Cet effecteur est produit à partir du glutamate et de l’acétyl-CoA par une enzyme spécifique :
la N-acétyl glutamate synthase.
• Les acides aminés basiques sont des effecteurs du cycle de l’urée : l’ornithine en inhibant l’ar-
ginase, l’arginine en activant la N-acétyl glutamate synthétase.
• Le N-acétyl glutamate est un activateur de la carbamyl-phosphate synthétase. Le carbamyl-
phosphate est un inhibiteur de la glutaminase, de sorte que l’équilibre entre les concentrations
de N-acétyl-glutamate et de carbamyl-phosphate régule l’activité des enzymes de l’uréogénè-
se dans la mitochondrie.
• Le N-acétyl glutamate est aussi le premier intermédiaire de la voie de synthèse de l’ornithine,
synthèse qui accompagne obligatoirement toute induction ou activation du cycle de l’uréogé-
nèse.
• Toutes les enzymes du cycle de l’urée sont synthétisées par des gènes dont l’expression est
induite par le cortisol. Un régime riche en azote ou un jeûne prolongé peut augmenter de 200
fois la vitesse de synthèse de l’urée par le foie.

Uréogénèse
2.18 Métabolisme de l’ammoniac
CN 10/1
• Les ions ammonium produits par le catabolisme des acides aminés dans toutes les cellules
sont fixés par transamination sur l’a-cétoglutarate, puis par la glutamine synthétase. La gluta-
mine ainsi produite porte donc deux atomes d’Azote. Elle diffuse dans la circulation d’où elle
est captée par les reins ou par le foie.
• Dans les muscles, l’Azote des acides aminés provenant du catabolisme des protéines lors du
jeûne prolongé, est fixé sur le pyruvate produit par la glycolyse cytoplasmique et excrété sous
forme d’alanine. L’alanine est ensuite captée par le foie qui récupère le pyruvate pour la glu-
conéogénèse.
• Dans les reins, la glutaminase libère des ions ammonium qui sont excrétés dans l’urine com-
me les autres cations. Le glutamate restant, repart dans la circulation pour être recapté par le
foie.
• Dans le foie, la glutaminase, puis la glutamate déshydrogénase reprennent les deux atomes
d’Azote portés par la glutamine pour les incorporer dans l’arginine. L’arginine est enfin hy-
drolysée pour libérer l’urée.
• L’urée est sécrétée à nouveau dans le sang pour être excrétée par les reins dans l’urine.
• Le foie peut encore éliminer ces Azotes par l’uricogénèse, mais chez l’Homme cette voie reste
tout à fait accessoire pour l’élimination de l’Azote. Le rôle de l’uricogénèse est avant tout
structural pour la synthèse des bases puriques des acides nucléiques.

Uréogénèse

Métabolisme des bases puriques
Chapitre 3
Métabolisme des bases

puriques

3.1 Métabolisme des purines
CN 27
• La plupart des cellules sont capables de faire la synthèse complète du noyau des purines à par-
tir du ribose-5-phosphate, produit de la voie des pentoses-phosphates.
• D’autres enzymes permettent de réutiliser les bases puriques issues de la digestion pour re-
composer des nucléotides.
• Cette synthèse aboutit à l’inosine monophosphate (IMP), carrefour métabolique conduisant à
la synthèse de l’AMP et du GMP. Ces nucléotides sont les substrats de la synthèse des acides
nucléiques et de divers coenzymes.
• Les nucléotides puriques peuvent être catabolisés en acide urique. La synthèse des purines et
la dégradation des nucléotides puriques sont aussi une voie accessoire de l’élimination de
l’Azote sous forme d’acide urique (uricogénèse). Une trop grande activation de cette voie est
à l’origine des diverses formes de la goutte.

3.2 Cycle long, cycle court
CN 28
• Chez l’Homme, la biosynthèse des purines est destinée à produire les nucléotides qui sont les
substrats des polymérases d’acides nucléiques ou les coenzymes transporteurs d’énergie.
• L’HGPRTase et l’APRTase participent aussi à cette synthèse en réactivant les nucléosides ou
les bases puriques qui proviennent de la digestion des acides nucléiques.
• Chez les Oiseaux, la biosynthèse des purines est la voie principale d’élimination de l’Azote
(uricotéliques). Dans cette classe d’animaux la voie métabolique conduit directement à l’aci-
de urique sans passer par l’adénine ou la guanine : on parle alors de cycle court du métabolis-
me des purines (uricogénèse).
• Lorsque les intermédiaires de cette voie sont utilisés pour faire la synthèse de nucléotides adé-
nyliques ou guanyliques, qui sont ensuite incorporés dans la structure primaire des acides nu-
cléiques, on parle de cycle long du métabolisme des purines.
• Dans des circonstances pathologiques (goutte), on voit s’activer le cycle court chez l’Homme.
Physiologiquement l’excrétion d’acide urique est minime (1 à 5 mmol/24h) par rapport à celle
de l’urée (300 à 500 mmol/24h).

3.3 5-PRPP synthétase
CN 29
• La 5-phosphoribosyl pyrophosphate synthétase (ou ribose-phosphate pyrophosphokinase) est

une enzyme commune à diverses voies de synthèse, dont la synthèse des purines et celle des
pyrimidines chez l’Homme.
• Elle catalyse une réaction de transfert de pyrophosphate sur l’α-D-ribose issu de la voie des
pentoses-phosphates. L’ATP est le coenzyme donneur de pyrophosphate et donneur d’éner-
gie.
• Le produit de la réaction le 5-phosphoribosyl-pyrophosphate (= 5-PRPP) est un carrefour mé-
tabolique, substrat de nombreuses enzymes de synthèse des nucléotides :
— Adénine phosphoribosyl transférase
— Hypoxanthine-Guanine phosphoribosyl transférase (= HGPRTase)
— Orotate phosphoribosyl transférase (complexe U)
— 5-PRPP amidotransférase
• L’enzyme est inhibée par les nucléotides puriques : ADP et GDP.

3.4 5-PRPP amidotransférase (enzyme-clé)
CN 30
• La 5-PRPP amidotransférase catalyse l’étape d’engagement du 5-PRPP dans la voie de bio-

synthèse des purines.
• Elle catalyse le transfert d’une molécule d’ammoniac de la fonction γ-carboxylamine de la
glutamine vers le Carbone n°1 du ribose du 5-PRPP. L’énergie est fournie par la liaison py-
rophosphate hydrolysée. La réaction est irréversible et une pyrophosphatase détruit l’ion py-
rophosphate produit. Le pyrophosphate est lié à l’anomère α du ribose du 5-PRPP. Au cours
de la réaction, le ribose subit une mutarotation qui aboutit à la fixation de la fonction amine
par une liaison N-glycosidique sur un anomère β du ribose-5-phosphate.
• L’enzyme est inhibée allostériquement par les nucléotides puriques : IMP, AMP et GMP. En
pharmacologie, on utilise l’azasérine, analogue structural de la glutamine, comme inhibiteur
compétitif de la 5-PRPP amidotransférase. La 5-PRPP aminotransférase a le même promoteur
que la 5-amino-imidazole-ribotide carboxylase qui catalyse une des étapes suivantes de la
même voie métabolique.

3.5 Première multienzyme
CN 30/1
• Les étapes 2, 3 et 5 de la voie de synthèse de l’IMP sont catalysées par une seule multienzyme
des 110 kDa qui catalyse les réactions de glycinamide kinosynthétase (EC 6.3.4.13), de gly-
cinamide formyltransférase (EC 2.1.2.2) et d’aminoimidazole synthétase (EC 6.3.3.1).
• L’étape 4 est catalysée par une protéine indépendante, la formylglycinamide amidotransférase
(EC 6.3.5.3).
• Les substrats utilisés sont le glycocolle, la glutamine, le 10-formyl-THF et l’ATP (donneur
d’énergie).

3.6 Formylglycinamide-ribotide
amidotransférase
CN 30/6
• La formylglycinamide-ribotide amidotransférase catalyse une seconde réaction de transfert

du groupe amine de la glutamine sur la formyl glycinamide. L’énergie de la liaison est donnée
par l’hydrolyse d’une molécule d’ATP en ADP et phosphate.
• L’insaturation permet la fermeture du cycle dès l’étape suivante.

3.7 Deuxième multienzyme
CN 31
• Les étapes 6 et 7 de la voie de synthèse de l’IMP sont catalysées par une multienzyme de
46 kDa qui catalyse les réactions d’aminoimidazole carboxylase (EC 4.1.1.21) et la SAICAR
synthétase (EC 6.3.2.6).
• Les substrats utilisés sont le bicarbonate et l’ATP (donneur d’énergie). Cette incorporation de
gaz carbonique est très rare dans le métabolisme des animaux.
• La deuxième multienzyme est codée par un gène unique qui a le même promoteur que le gène
de la 5-PRPP amidotransférase, enzyme-clé de la voie. Les deux gènes subissent donc la
même régulation au niveau de la transcription.

3.8 Adénylosuccinate lyase
CN 31/3
• L’adénylosuccinate lyase est une enzyme de la voie de synthèse des purines qui catalyse deux
réactions de clivage dans la même voie métabolique : celle du SAICAR et celle de l’adénylo-
succinate que nous verrons par la suite.
• Dans les deux cas la réaction libère du fumarate dans le cytoplasme. Ce fumarate sera hydraté
par la fumarase cytoplasmique en malate. Le malate sera oxydé en oxaloacétate par la malate
déshydrogénase, comme dans l’uréogénèse. Au cours de cette réaction un NAD+ est réduit en
NADH. Enfin l’oxaloacétate sera transaminé aux dépens de l’acide glutamique pour redonner
l’aspartate substrat de la SAICAR synthétase ou de l’adénylosuccinate synthétase et l’α-cé-
toglutarate, qui sera utilisé par les mitochondries.

3.9 Troisième multienzyme
CN 31/4
• Après l’action de l’adénylosuccinate lyase, les étapes 9 et 10 de la voie de synthèse de l’IMP

sont catalysées par une dernière multienzyme de 65 kDa qui catalyse les réactions d’AICAR
formyl-transférase (EC 2.1.2.3) et d’IMP cyclohydrolase (EC 3.5.4.10.
• Le substrat utilisé est un radical monocarboné apporté par le dihydrofolate : 10-formyl DHF.
• La synthèse de l’hypoxanthine achevée, le produit final est le nucléotide IMP (inosine mono-
phosphate), carrefour métabolique conduisant à la synthèse de l’ATP et du GTP.
• Chez les microorganismes, l’AICAR est aussi un sous-produit de la voie de biosynthèse de
l’histidine, qui est retransformé en AMP par cette voie.

3.10 Précurseurs de l’IMP
CN 32
• Le noyau purine se construit entièrement sur le 5-phosphoribose en ajoutant successivement :

— un azote de la glutamine (N9)
— l’ensemble de la molécule du glycocolle (C4, C5 et N7)
— un radical monocarboné du méthényl-THF (C8)
— un autre azote de la glutamine (N3)
puis, fermeture du cycle imidazole.
• Il s’ajoute encore
— un ion bicarbonate (C6)
— un azote de l’aspartate (N1)
— un autre radical monocarboné du formyl-THF (C2)
avant que le deuxième cycle ne se ferme.
• L’entrée des deux radicaux monocarbonés portés par le THF, rend indispensable ce coenzyme
pour la synthèse des purines. Les antifoliques sont des antivitamines qui limitent la synthèse
du THF et sont employés en chimiothérapie anticancéreuse.

3.11 Synthèse des purines (schéma général)
CN 33
• Le schéma métabolique de biosynthèse des purines est simple car la voie comporte peu de car-
refours métaboliques.
• Le ribose 5-phosphate est produit par la voie des pentoses phosphates.
• La 5-PRPP synthétase produit le 5-phosphoribosyl pyrophosphate, carrefour métabolique
conduisant soit à la synthèse des pyrimidines, soit à celle des purines.
• La 5-PRPP amidotransférase catalyse l’étape d’engagement de la synthèse du noyau purine :
elle est inhibée allostériquement par les nucléotides puriques, produits finaux de la voie.
• Cette voie métabolique conduit à l’IMP, précurseur commun de l’AMP et du GMP.
• Les nucléotides conjugués en dérivent par transphosphorylation à partir de l’ATP issu de la
chaîne respiratoire mitochondriale.

3.12 Synthèse de l’AMP (bilan)
CN 34
• Faisons enfin la somme des bilans partiels de la 5-PRPP synthétase, de la synthèse du noyau
purine, de la synthèse du 5’AMP et de la régénération de l’aspartate.
• Au total, pour faire la synthèse complète du 5’AMP à partir du ribose 5-phosphate, la cellule
a utilisé 2 glutamines pour les Azotes, un glycocolle, deux radicaux monocarbonés et un ion
bicarbonate pour les carbones.
• L’énergie consommée est de sept liaisons riches en énergie.
• Les deux radicaux monocarbonés proviennent de la sérine ou du glycocolle, qui peuvent avoir
été produits à partir du glucose.
• Les seuls produits sont l’α-cétoglutarate et le NADH qui peuvent entrer dans les mitochon-
dries pour être oxydés ou être les substrats de la gluconéogénèse (foie).

3.13 Adénylosuccinate synthétase
CN 35
• L’adénylosuccinate synthétase est une enzyme de condensation qui lie l’aspartate à l’IMP.
C’est la réaction d’engagement dans la voie de synthèse de l’AMP.
• La réaction tire son énergie de liaison de l’hydrolyse d’un GTP en GDP et en phosphate. La
biosynthèse de l’ATP fait appel au GTP comme coenzyme donneur d’énergie, ce qui est un
point de régulation possible car réciproquement, la voie de synthèse du GTP fait appel à
l’ATP comme source d’énergie.
• L’adénylosuccinate synthétase est rétroinhibée par le 5’AMP.

3.14 Adénylosuccinate lyase
CN 36
• L’adénylosuccinate lyase est une enzyme de la voie de synthèse des purines qui catalyse deux
réactions de clivage : celle du SAICAR déjà vue, et celle de l’adénylo-succinate.
• Dans les deux cas la réaction libère du fumarate dans le cytoplasme. Ce fumarate sera hydraté
par la fumarase cytoplasmique en malate. Le malate sera oxydé en oxaloacétate par la malate
déshydrogénase, comme dans l’uréogénèse. Au cours de cette réaction un NAD+ est réduit en
NADH. Enfin l’oxaloacétate sera transaminé aux dépens de l’acide glutamique pour redonner
l’aspartate, substrat de la SAICAR synthétase ou de l’adénylosuccinate synthétase, et l’α-cé-
toglutarate, qui sera utilisé par les mitochondries.
• Le produit final est l’acide adénylique (5’AMP). Celui-ci peut être désaminé et redonner
l’IMP.

3.15 IMP déshydrogénase
CN 37
• L’inosine monophosphate déshydrogénase est une oxydo-réductase qui oxyde l’IMP en xan-
thine monophosphate (XMP). C’est la réaction d’engagement dans la voie de synthèse du
GMP.
• Le coenzyme oxydant est le NAD+ qui est réduit en NADH.
• L’inosine monophosphate déshydrogénase est l’enzyme-clé de la synthèse du GTP. Elle est
rétroinhibée par le 5’GMP.

3.16 XMP amidotransférase
CN 38
• La xanthine monophosphate amidotransférase catalyse une réaction de transfert du groupe

amine de la glutamine sur la xanthine monophosphate.
• La réaction tire son énergie de liaison de l’hydrolyse d’un ATP en AMP et en pyrophosphate.
Le pyrophosphate produit est aussitôt hydrolysé par une pyrophosphatase en deux ions phos-
phates. La biosynthèse du GTP fait appel à l’ATP comme coenzyme donneur d’énergie, ce
qui est un point de régulation possible car réciproquement, la voie de synthèse de l’ATP fait
appel au GTP comme source d’énergie.

3.17 Synthèse des nucléotides puriques

(schéma général)
CN 39
• L’inosine monophosphate est le premier nucléotide purique, carrefour métabolique des voies
de synthèse du GTP et de l’ATP. Chacune de ces voies est initiée par une enzyme régulatrice :
l’adénylosuccinate synthétase et l’IMP déshydrogénase, régulées par les nucléotides corres-
pondants.
• Enfin les ribonucléotides diphosphates (ADP et GDP) peuvent être réduits en désoxyribonu-
cléotides diphosphates (dADP et dGDP).

3.18 Adénine Phospho-Ribosyl Transférase
CN 40
• L’adénosine monophosphate (AMP) est le carrefour métabolique où commence la voie de ca-

tabolisme des nucléotides adényliques en direction de l’acide urique. L’AMP est hydrolysé
en adénosine par une phosphatase : la 5’-nucléotidase, puis en adénine par une adénosine py-
rophosphorylase.
• L’adénine peut provenir de la dégradation de l’AMP dans les cellules où le rapport ATP/ADP
est très abaissé, ou de la digestion des acides nucléiques alimentaires. Elle est le substrat de
l’adenine désaminase pour poursuivre la voie vers l’acide urique.
• Mais, la cellule peut faire l’économie d’une synthèse en réactivant l’adénine grâce à l’adénine
phospho-ribosyl transférase qui condense l’adénine avec un 5-phosphoribosyl pyrophosphate
(5-PRPP).

3.19 Hypoxanthine-Guanine PhosphoRibosyl

Transférase = HGPRTase
CN 41
• L’inosine monophosphate (IMP) et la guanine monophosphate sont des carrefours métaboli-

ques où commencent les voies de catabolisme des autres nucléotides puriques en direction de
l’acide urique. L’IMP est hydrolysé en inosine par une phosphatase : la 5’-nucléotidase, puis
en hypoxanthine par une inosine pyrophosphorylase. Le GMP est hydrolysé en guanosine par
une phosphatase : la 5’-nucléotidase, puis en guanine par une guanine pyrophosphorylase.
• La guanine peut provenir de la dégradation du GMP ou de la digestion des acides nucléiques
alimentaires. Elle est le substrat de la guanine désaminase pour poursuivre la voie vers l’acide
urique.
• Mais, la cellule peut faire l’économie d’une synthèse en réactivant l’hypoxanthine ou la gua-
nine grâce à l’hypoxanthine-guanine phospho-ribosyl transférase qui condense ces bases pu-
riques avec un 5-phosphoribosyl pyrophosphate (5-PRPP).

3.20 Ribonucléotide réductase
CN 42
• Dans les voies de biosynthèse des nucléotides puriques ou pyrimidiques, le passage du ribose
au désoxyribose est catalysé par une ribonucléotide réductase.
• La ribonucléotide réductase est spécifique des nucléosides diphosphates.
• La réaction se déroule en plusieurs étapes impliquant divers cofacteurs : ATP et Magnésium,
thioredoxine (protéine transporteuse d’Hydrogène), NADPH.
• Au cours de la phase S du cycle cellulaire, la ribonucléotide réductase et une kinase sont liées
à la DNA polymérase canalisant les désoxyribonucléosides triphosphates vers le site actif de
la polymérase.

3.21 Xanthine déshydrogénase
CN 43
• La xanthine déshydrogénase est la principale enzyme de la dégradation des bases puriques.

Elle a pour coenzyme un dérivé du GTP, avec un noyau ptérine et un atome de Molybdène.
Sa structure comporte encore deux FAD et plusieurs centres Fer-Soufre.
• La xanthine déshydrogénase catalyse successivement l’oxydation des Carbones 2 et 8 du
noyau purine, transformant l’hypoxanthine en xanthine et la xanthine en urate. Les électrons
peuvent être transférés par l’intermédiaire du Molybdène (MoVI → MoIV) sur le NAD+, le
cytochrome c ou l’Oxygène selon les tissus et l’isoforme de l’enzyme.
• L’enzyme comporte une forme réduite (xanthine déshydrogénase : EC 1.1.1.204) catalysant
la déhydrogénation avec le NAD+ comme coenzyme. Elle peut être convertie par oxydation
en un dimère (xanthine oxydase : EC 1.1.3.22) fonctionnant avec l’oxygène et produisant des
peroxydes. In vivo, la forme réduite prédomine dans le foie et la forme oxydée dans les vais-
seaux.
• Chez l’Homme et les anthropoïdes, la voie métabolique ne se poursuit pas au delà de l’acide
urique et ce produit est éliminé dans les urines sous forme d’urate. L’acide urique est moins
soluble que ses sels dans les urines ; lorsque le pH des urines est bas cet acide peut précipiter
dans l’appareil urinaire sous forme de cristaux, ce sont les calculs rénaux.
• L’acide urique produit est un puissant antioxydant extracellulaire, mais les peroxydes pro-
duits par la xanthine oxydase sont des facteurs majeurs du stress oxydatif.
• L’allopurinol (médicament de la goutte) est un analogue structural de l’hypoxanthine qui
exerce une inhibition compétitive très forte sur la xanthine oxydase.

3.22 Schéma de l’uricogénèse
CN 44
• Le catabolisme des nucléotides puriques conduit d’abord aux nucléosides monophosphates :

AMP et GMP. A ce stade la dégradation des nucléotides est engagée.
• Une phosphatase (5’-nucléotidase) hydrolyse la liaison ester liant le phosphate au nucléoside.
Le nucléoside est ensuite décomposé par une phosphorylase qui libère la base purique et le
ribose 5-phosphate.
• A ce stade la base purique n’est pas encore engagée définitivement vers l’élimination, car des
enzymes peuvent en présence de 5-phosphoribosyl pyrophosphate (5-PRPP) reconstituer
l’AMP (Adénine phosphoribosyl transférase ou APRTase) ou le GMP (Hypoxanthine guani-
ne phosphoribosyl transférase ou HGPRTase). L’adénine perd encore sa fonction amine pour
donner l’hypoxanthine, qui peut encore reconstituer l’IMP grâce à l’HGPRTase.
• Les nucléosides eux-mêmes peuvent être désaminés :
— adénosine désaminase → inosine
— guanosine désaminase → xanthosine
• L’hypoxanthine est le substrat qui s’engage définitivement vers l’élimination car elle est le
premier substrat de la xanthine oxydase, qui l’oxyde successivement en xanthine et en acide
urique.
• Chez l’homme l’acide urique est éliminé par les reins dans l’urine.

3.23 Excrétion de l’Azote
CN 45
• La voie d’excrétion de l’Azote (nitrogénotélie) a évolué dans le règne animal en perdant l’ex-
pression de plusieurs enzymes : il en résulte que le produit final de cette voie métabolique
change selon les groupes.
• Les Oiseaux, Reptiles ou Batraciens terrestres produisent peu d’urines : chez ces animaux,
l’excrétion directe d’acide urique (uricotélie) dans le cloaque, permet de diminuer la consom-
mation d’eau. Les anthropoïdes et l’Homme sont aussi dépourvus d’uricase, mais peuvent
produire directement l’urée (uréotélie).
• Les Poissons, vivant dans l’eau, excrétent l’urée ou l’acide allantoïque, selon qu’ils sont ou
non dépourvus d’allantoïcase.
• Les Mammiféres, excrétent la plus grande part de l’Azote sous forme d’urée, produite par le
cycle de l’urée (uréotélie). Cette excrétion nécessite une grande quantité d’eau pour solubili-
ser l’urée. Une faible quantité d’Azote est excrétée sous forme d’allantoïne ou d’urate selon
selon l’expression de l’allantoïnase.
• L’ammoniémie et l’excrétion de l’ammoniac est plus importante chez les Invertébrés qui sont
les seuls pourvus de l’uréase, et représente la part la plus importante de l’Azote excrété. Quel-
ques Invertébrés excrétent de la guanine non catabolisée (Arachnides) ou des acides aminés
(Nématodes).

Métabolisme des bases pyrimidiques
Chapitre 4
Métabolisme des bases

pyrimidiques

4.1 Synthèse des pyrimidines (schéma

général)
CN 46
• La synthèse des pyrimidines est catalysée par deux complexes multienzymatiques qui asso-
cient les activités enzymatiques suivantes :
— COMPLEXE A : carbamyl-phosphate synthétase II, aspartate transcarbamylase et di-
hydro-orotase
— COMPLEXE U : orotate phosphoribosyl transférase et OMP décarboxylase.
• Entre les deux intervient une déshydrogénase de la membrane interne de la mitochondrie pour
oxyder le dihydro-orotate en orotate.
• La protéine-kinase A active le complexe A en le phosphorylant dans le domaine de la carba-
myl-phosphate synthétase II, mais l’UTP, produit final inhibe cette phosphorylation.

4.2 Complexe A
CN 47
• La voie de biosynthèse cytoplasmique des pyrimidines est initiée par une multienzyme, c’est
à dire une protéine formée d’une seule chaîne d’acides aminés de 240 kD, avec plusieurs sites
actifs catalysant des réactions successives sur des molécules passant d’un site à l’autre.
• Un site carbamyl-phosphate synthétase associe d’abord un bicarbonate, un ammonium issu de
la glutamine, et un phosphate, en hydrolysant 2 ATP. Le carbamyl-phosphate est ensuite con-
densé avec un acide aspartique par une aspartate carbamyl transférase. Enfin le cycle pyrimi-
dique est fermé par une dihydro-orotase.
• Le produit final, dihydro-orotate, passe alors dans l’espace intermembranaire de la mitochon-
drie.
• Le complexe A est rétroinhibé allostériquement par l’UTP, produit final de la voie métaboli-
que, activé par le 5-PRPP et régulé au cours du cycle cellulaire par des phosphorylations an-
tagonistes de la protéine kinase A inhibitrice et des MAP-kinases activatrices.

4.3 Dihydro-orotate déshydrogénase
CN 48
• La dihydro-orotate déshydrogénase est une enzyme de la membrane interne des mitochon-

dries.
• Elle catalyse l’oxydation du dihydro-orotate en orotate dans l’espace intermembranaire et la
réduction du NAD+ en NADH dans la matrice. Cette réaction libère un proton dans la matrice
mitochondriale.

4.4 Complexe U
CN 49
• La dernière étape de la synthèse de l’UMP est encore catalysée par une multienzyme.
• Dans un premier site actif l’acide orotique est activé par le 5-phosphoribosylpyrophosphate
(5-PRPP) grâce à une phosphoribosyl transférase analogue aux enzymes APRTase et HGPR-
Tase de la réactivation des purines. Enfin en dernier lieu une décarboxylase retire le carbone
n°7 et libère l’UMP.

4.5 Synthèse du CTP (bilan)
CN 50
• La synthèse des bases pyrimidiques est une voie métabolique du cytoplasme. Cette voie utilise
une carbamyl-phosphate synthétase cytoplasmique différente de celle de l’uréogénèse.
• La voie de synthèse des pyrimidines comprend un premier complexe multienzymatique qui
catalyse la synthèse du dihydroorotate (complexe A).
Ce produit est oxydé par une déshydrogénase de la face externe de la membrane interne de la
mitochondrie qui transfère les Hydrogènes vers la chaîne respiratoire mitochondriale.
Un multienzyme (complexe U) condense l’orotate avec le 5-PRPP pour en faire un nucléotide
(orotidine monophosphate = OMP) qui est ensuite décarboxylé en UMP.
• L’activation de l’UMP conduit à l’UTP, sur lequel une fonction amine est ajoutée, provenant
de la glutamine, pour aboutir au CTP.
• Au total, le CTP est formé d’un aspartate et d’un 5-PRPP, plus les Azotes de 2 glutamines. La
synthèse consomme un atome d’Oxygène, une liaison riche en énergie (ATP) et ne produit
que 2 glutamate.

4.6 Synthèse des nucléotides pyrimidiques

(schéma général)
CN 51
• A partir de l’UMP, les cellules synthétisent tous les nucléotides pyrimidiques :

— par phosphorylation (UDP,UTP), grâce aux nucléotides kinases,
— par une ammoniac-ligase, pour former la cytosine,
— par la ribonucléotide réductase, pour faire un 2-désoxyribose,
— par la thymidylate synthase pour atteindre les nucléotides à thymine(dTMP).
• L’UTP est un substrat spécifique des RNA polymérases. Le dTTP est un substrat spécifique
des DNA polymérases. Les autres nucléosides triphosphates participent à la synthèse des
ARN et de l’ADN.

4.7 Catabolisme des pyrimidines
CN 52
• Les nucléotides pyrimidiques monophosphates sont catabolisés en nucléosides par les phos-
phatases (5’ nucléotidase), puis en bases pyrimidiques par des phosphorylases.
• La cytidine (nucléoside) est désaminée en uridine. Les acides désoxycytidylique (dCMP) et
désoxyuridylique (dUMP) sont convertis en acide thymidylique (dTMP).
• Les noyaux pyrimidiques enfin sont ouverts par oxydation et les produits éliminés dans les
urines : β-alanine pour les ribonucléotides dérivés des ARN, β-amino isobutyrate (BAIBA)
pour les désoxyribonucléotides dérivés de l’ADN.

Les métabolismes propres des acides aminés
Partie II
Les métabolismes propres des

acides aminés

Les métabolismes propres des acides aminés

Le métabolisme des radicaux monocarbonés
Chapitre 5
Le métabolisme des radicaux

monocarbonés

5.1 Précurseurs des radicaux monocarbonés

(schéma général)
CN 53
• Les radicaux monocarbonés sont des parties de molécules avec un seul carbone plus ou moins
oxydé, qui peuvent être transportées par les enzymes d’un substrat vers un autre ou vers un
coenzyme transporteur.
• Selon le degré d’oxydation, on distingue le radical méthyl : -CH3, le radical hydroxyméthyle :
-CH2OH et le radical formyl : -CHO. Le plus oxydé est le radical carboxyle : -COOH, qui est
le forme d’élimination des radicaux monocarbonés.
• Les radicaux monocarbonés peuvent être synthétisés à partir des nutriments comme le gluco-
se, précurseur de la sérine qui contient un hydroxyméthyle et du glycocolle qui donnera un
radical formyle ;
à partir d’acides aminés indispensables comme la méthionine qui contient un radical méthyle
ou l’histidine qui apportera un radical formyle ;
ou enfin à partir de molécules formées par les radicaux monocarbonés eux-mêmes comme la
choline, précurseur de la bétaïne, entièrement construite à partir de radicaux monocarbonés et
capable de les restituer dans son catabolisme.

5.2 3-phosphoglycérate déshydrogénase
CN 54
• La phosphoglycérate déshydrogénase est l’enzyme qui commence la voie métabolique de

synthèse de la sérine à partir du 3-phosphoglycérate, intermédiaire de la glycolyse cytoplas-
mique.
• Le 3-phospho-hydroxypyruvate est ensuite transaminé par une sérine aminotransférase qui
produit une 3-phospho-L-sérine.
• Cette 3-phospho-L-sérine est enfin hydrolysée par une phosphatase qui permet d’aboutir à la
sérine.
• Par cette synthèse, ces enzymes conduisent à la sérine et au glycocolle, qui sont des précur-
seurs importants des radicaux monocarbonés, de la choline et de nombreux composés méthy-
lés ou formylés.

5.3 Tétrahydrofolate
CN 55
• Les radicaux monocarbonés sont des fragments de molécules qui sont transférés entre leurs
substrats par les enzymes de la sous-classe EC 2.1.n.n : méthyl, hydroxyméthyl, formyl, for-
mimine, carboxyl, carbamoyl, etc...
• Le tétrahydrofolate (THF) est un dérivé de l’acide folique (acide ptéroyl-glutamique ou vita-
mine B9) qui est le coenzyme transporteur de la plupart des radicaux monocarbonés. La S-
adénosyl-méthionine et la biotine transportent respectivement des radicaux méthyl et car-
boxyl. Sur le THF, les radicaux monocarbonés subissent des réactions d’oxydo-réduction qui
les conduisent de méthényl-THF à méthylène-THF puis à méthyl-THF.
• La synthèse du THF à partir de l’acide folique comporte deux réductions par des déshydrogé-
nases à NADPH, dont la seconde la dihydrofolate réductase joue un rôle important dans la
biosynthèse de la thymine.

5.4 Coenzymes cobamides
CN 56
• Les coenzymes cobamide sont issus de la vitamine B12 (hydroxycobalamine). Ils sont liés à
des enzymes catalysant des réactions de transfert de radicaux méthyls. A ce titre, ils jouent
des rôles importants dans le métabolisme des radicaux monocarbonés et dans la gluconéogé-
nèse.
• Leurs structures comporte toujours une porphyrine IX (noyau corrine) centrée par un atome
de cobalt dont quatre valences sur six sont liées aux Azotes des noyaux pyrrol de la porphy-
rine. Une des chaînes latérales de cette porphyrine est liée par une liaison amide à une molé-
cule d’isopropanol estérifiée par un analogue structural du 3’AMP, l’azote de la fonction
amine primaire de la base azotée est lié à la cinquième valence de l’atome de cobalt central.
• La sixième valence de l’atome de cobalt est liée à des radicaux divers :
— hydroxyl dans la vitamine B12 absorbée par l’intestin (1346)
— cyanure dans la vitamine B12 injectable employée dans le traitement de l’anémie de Bier-
mer (1355)
— méthyl dans le coenzyme lié à la THF-homocystéine méthyl transférase du métabolisme
des radicaux monocarbonés (1344)
— désoxyadénosyl dans le coenzyme lié à la méthyl-malonyl-CoA mutase de la gluconéo-
génèse (1580).

5.5 Sérine transhydroxyméthylase
CN 57
• La sérine transhydroxyméthylase est une enzyme du métabolisme des acides aminés qui pré-
lève le radical hydroxyméthyl de la sérine pour le porter sur le tétrahydrofolate (THF), coen-
zyme transporteur des radicaux monocarbonés. Par cette réaction le métabolisme des acides
aminés alimente le « pool » des radicaux monocarbonés. La sérine pouvant elle-même être
produite à partir du glucose, la production des radicaux monocarbonés est donc largement
pourvue en substrat.
• Le THF reçoit ce radical hydroxyméthyle en devenant méthylène-THF (déhydratation).
• La sérine transhydroxyméthylase catalyse aussi la coupure de la molécule de thréonine en gly-
cocolle et glyoxylate (= thréonine aldolase).
• Le glycocolle issu de ces réactions peut-être transaminé et le glyoxal obtenu à nouveau oxydé,
puis décarboxylé pour aboutir à un deuxième radical monocarboné (méthényl-THF).

5.6 Radicaux monocarbonés (schéma général)
CN 58
• L’acide folique ou vitamine B9 est un dérivé insaturé, qui est réduit dans le foie en dihydro-
folate (DHF), puis par la DHF réductase à NADPH en tétrahydrofolate (THF). Le THF est le
coenzyme transporteur des radicaux monocarbonés. L’acide formique, par exemple, se fixe
sur l’Azote n°10 du coenzyme grâce à la 10-formyl-THF synthétase, l’énergie étant apportée
par l’ATP.
• Le radical du formyl-glutamate est transféré sur le carbone n°5 du THF (5-formyl-THF). Une
isomérase peut le transformer réversiblement en 10-formyl-THF. Le 10-formyl-THF est dés-
hydraté et cyclisé par une cyclohydrolase donnant le méthényl-THF. Le formimino-glutamate
(FIGLU) ou le formimino-glycocolle transférent leur radical sur le THF et le désaminent en
méthényl-THF. L’oxalyl-THF (à droite) enfin décarboxyle son radical pour fournir le méthé-
nyl-THF. Tous ces radicaux forment le niveau d’oxydation le plus élevé des radicaux mono-
carbonés. Le 10-formyl-THF et le méthényl-THF interviennent dans la synthèse des purines.
• Le méthényl-THF est réduit réversiblement par la méthylène-THF déshydrogénase à NAD-
PH. La sérine transhydroxyméthylase libère un glycocolle et un formaldéhyde qui se lie au
THF pour donner un méthylène-THF. Le glycocolle, issu de la réaction est transaminé en
glyoxal puis fixé sur le THF. Le glyoxyl-THF qui en résulte est ensuite oxydé en oxalyl-THF
qui redonnera un radical monocarboné. Le méthylène-THF est le niveau intermédiaire d’oxy-
dation des radicaux monocarbonés. Le méthylène THF est le substrat de la thymine synthéta-
se, qui transfère un radical hydroxyméthyl, qu’elle réduit en méthyl tout en oxydant le THF
en DHF.

• Le méthylène-THF est réduit irréversiblement en 5-méthyl-THF par la méthylène-THF ré-

ductase à NADPH. Le 5-méthyl-THF est le donneur de méthyl de la THF-homocystéine-mé-
thyl transférase qui transforme l’homocystéine en méthionine en présence de vitamine B12
(cobamamide). Le 5-méthyl-THF est le niveau de réduction le plus élevé des radicaux mono-
carbonés.

5.7 10-formyl-THF synthétase
CN 59
• L’activation du radical formyl est une source mineure de production des radicaux monocar-
bonés. Elle aboutit au 10-formyl-THF qui est une des formes du radical formyl lié au THF.
• Le 10-formyl-THF est le coenzyme donneur de formyl de la AICAR-formyltransférase de la
synthèse des purines (Carbone n°2). Chez les bactéries, le 10-formyl-THF donne son radical
formyl au méthionyl-tRNA au cours de la formation du complexe d’initiation de la synthèse
des protéines.
• L’acide folinique ou 5-formyl-THF est un isomère du précédent formé à partir du formyl-glu-
tamate ou du glyoxylate, issus du catabolisme des acides aminés. Une isomérase peut trans-
former réversiblement le 5-formyl-THF en 10-formyl-THF.
• Le méthényl-THF est la forme déshydratée des formyl-THF. La formyl-THF cyclohydrolase
catalyse cette déshydratation.

5.8 Méthylène-THF déshydrogénase
CN 60
• Le méthényl-THF est la forme la plus oxydée des radicaux monocarbonés transportés par ce
coenzyme. A ce degré d’oxydation on classe aussi les radicaux formyl (5- et 10-formyl-THF)
et formimine.
• La méthylène-THF déshydrogénase réduit le méthényl-THF en méthylène-THF. Le coenzy-
me donneur d’hydrogène est le NADPH. La réaction est réversible. Le radical méthylène lié
au THF est équivalent en degré d’oxydation au radical hydroxyméthyl, comme le radical mé-
thényl est équivalent au radical formyl dans les réactions précédentes.
• Le méthylène-THF est le coenzyme donneur de radical hydroxyméthyl et d’hydrogène à la
thymidylate synthétase et participe par là à la synthèse de l’ADN.
• Le méthylène-THF est le coenzyme receveur de radical hydroxyméthyle dans le réaction ca-
talysée par la sérine transhydroxyméthylase (sérine → glycocolle).
• Les radicaux monocarbonés provenant de la sérine, puis oxydés en méthényl-THF peuvent
être définitivement catabolisés par une nouvelle oxydation conduisant à un ion bicarbonate.

5.9 Méthylène-THF réductase
CN 61
• Le méthylène-THF est la forme d’oxydation intermédiaire des radicaux monocarbonés trans-

portés par ce coenzyme. A ce degré d’oxydation on classe aussi le radical hydroxyméthyle.
• La méthylène-THF réductase réduit le méthylène-THF en 5-méthyl-THF. Le coenzyme don-
neur d’Hydrogène est le NADPH. La réaction est irréversible. Le radical méthyl lié au THF
est la forme la plus réduite des radicaux monocarbonés transportés par ce coenzyme.
• A cause de l’irréversibilité de cette réaction, le 5-méthyl-THF est un cul-de-sac métabolique
(produit d’une voie métabolique sans retour).
• Le 5-méthyl-THF est un coenzyme donneur de méthyle : il participe à la synthèse de la S-adé-
nosyl-méthionine (S-AdoMet) à partir de la S-adénosyl-homocystéine en présence de coba-
mide (dérivé de la vitamine B12). La S-adénosyl-méthionine est le coenzyme donneur de
méthyle des transméthylases.

5.10 Thymidylate synthétase
CN 62
• La thymidylate synthétase est une enzyme essentielle à la synthèse de l’ADN.

• Elle catalyse le transfert d’un radical monocarboné sur le désoxy- UMP (dUMP) pour faire la
synthèse du désoxy-TMP (dTMP). Au cours de la réaction le radical hydroxyméthyl apporté
par le méthylène-THF est réduit en radical méthyl, tandis que le THF est oxydé en dihydro-
folate (DHF).
• La DHF-réductase intervient donc nécessairement à ce niveau pour réduire à nouveau le DHF
en THF en régénérant le coenzyme des radicaux monocarbonés.

5.11 Radicaux monocarbonés (schéma

général)
CN 58/1
• L’acide folique ou vitamine B9 est un dérivé insaturé, qui est réduit dans le foie en dihydro-
folate (DHF), puis par la DHF réductase à NADPH en tétrahydrofolate (THF). Le THF est le
coenzyme transporteur des radicaux monocarbonés. L’acide formique, par exemple, se fixe
sur l’Azote n°10 du coenzyme grâce à la 10-formyl-THF synthétase, l’énergie étant apportée
par l’ATP.
• Le radical du formyl-glutamate est transféré sur le carbone n°5 du THF (5-formyl-THF). Une
isomérase peut le transformer réversiblement en 10-formyl-THF. Le 10-formyl-THF est dés-
hydraté et cyclisé par une cyclohydrolase donnant le méthényl-THF. Le formimino-glutamate
(FIGLU) ou le formimino-glycocolle transférent leur radical sur le THF et le désaminent en
méthényl-THF. L’oxalyl-THF (à droite) enfin décarboxyle son radical pour fournir le méthé-
nyl-THF. Tous ces radicaux forment le niveau d’oxydation le plus élevé des radicaux mono-
carbonés. Le 10-formyl-THF et le méthényl-THF interviennent dans la synthèse des purines.
• Le méthényl-THF est réduit réversiblement par la méthylène-THF déshydrogénase à NAD-
PH. La sérine transhydroxyméthylase libère un glycocolle et un formaldéhyde qui se lie au
THF pour donner un méthylène-THF. Le glycocolle, issu de la réaction est transaminé en
glyoxal puis fixé sur le THF. Le glyoxyl-THF qui en résulte est ensuite oxydé en oxalyl-THF
qui redonnera un radical monocarboné. Le méthylène-THF est le niveau intermédiaire d’oxy-
dation des radicaux monocarbonés. Le méthylène THF est le substrat de la thymine synthéta-

se, qui transfère un radical hydroxyméthyl, qu’elle réduit en méthyl tout en oxydant le THF
en DHF.
• Le méthylène-THF est réduit irréversiblement en 5-méthyl-THF par la méthylène-THF ré-
ductase à NADPH. Le 5-méthyl-THF est le donneur de méthyl de la THF-homocystéine-mé-
thyl transférase qui transforme l’homocystéine en méthionine en présence de vitamine B12
(cobamamide). Le 5-méthyl-THF est le niveau de réduction le plus élevé des radicaux mono-
carbonés.

5.12 Cycle de la choline
CN 63
• La biosynthèse de la phosphatidyl-choline (ou lécithine), le plus abondant de nos phospholi-

pides membranaires, est un remarquable exemple de synthèse obtenue grâce à l’addition suc-
cessive de radicaux monocarbonés.
• La sérine, provenant du glucose, s’échange avec l’éthanolamine de la phosphatidyléthanola-
mine (PE) et la phosphatidylsérine (PS) qui en résulte est décarboxylée pour restituer la PE.
Quant à l’éthanolamine elle est successivement activée en phosphoéthanolamine (ATP) puis
en phosphatidyl éthanolamine (CTP). Cette synthèse peut aussi se faire par l’intermédiaire de
la sphingosine (palmitate + sérine) phosphorylée, puis lysée en phosphoéthanolamine et acide
gras.
• La PE reçoit successivement 3 radicaux méthyl provenant de l’adénosyl méthionine, donc du
méthyl-THF. La phosphatidyl choline (PC) est le produit final de cette voie métabolique (voie
de BREMER & GREENBERG).
• L’hydrolyse de la PC par les phospholipases A, la phosphodiestérase et une phosphatase libè-
re la choline, qui est oxydée en aldéhyde puis en un acide : la bétaïne. La bétaïne perd d’abord
un radical méthyl, repris par l’homocystéine pour former une méthionine, produisant un di-
méthyl glycocolle. Le diméthylglycocolle, puis la sarcosine, perdent chacun un des deux
autres radicaux sous forme de formaldéhyde fixés par le coenzyme en méthylène-THF. Le
produit final est le glycocolle.
• Si ce glycocolle fixe à nouveau un radical hydroxyméthyl, grâce à la sérine trans hydroxymé-
thylase, le cycle recommence.

• Si au contraire le glycocolle est transaminé, le glyoxylate peut encore perdre un radical formyl
(→ méthényl-THF) pour aboutir au bicarbonate.

Le métabolisme des acides aminés glucoformateurs (Ala, Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gln, Pro, Orn, Arg, His)
Chapitre 6
Le métabolisme des acides

aminés glucoformateurs (Ala,
Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gln,
Pro, Orn, Arg, His)

6.1 Précurseurs de l’oxaloacétate (schéma

général)
CN 64
• Les acides aminés dont le catabolisme aboutit à l’oxaloacétate sont des substrats énergétiques
mais aussi des substrats de la gluconéogénèse dans le foie.
• Il s’agit tout d’abord de l’asparagine et de l’aspartate par la catalyse de l’asparaginase et de
l’ASAT.
• Le glycocolle, la sérine et l’alanine grâce à la sérine désaminase et à l’ALAT conduisent au
pyruvate qui entre dans la mitochondrie et peut alimenter le cycle de Krebs par la pyuruvate
déshydrogénase ou bien la gluconéogénèse par la pyruvate carboxylase.
• Les acides aminés soufrés méthionine et surtout cystéine sont transformés aussi en pyruvate
grâce à la cystéine dioxygénase et à une transaminase.
• Les acides aminés rares qui fourniraient du pyruvate dans leur catabolisme (tryptophane, mé-
thionine, thréonine) sont trop peu abondants dans la ration alimentaire pour que leurs carbones
soient utilisés pour le métabolisme énergétique.

6.2 Alanine aminotransférase = ALAT
CN 65
• L’ALAT catalyse le transfert de la fonction amine de l’alanine vers l’α-cétoglutarate qu’elle

transforme en glutamate, tandis que l’alanine donne un pyruvate.
• Dans un premier temps, l’ALAT se lie à l’alanine puis transfère la fonction amine sur un coen-
zyme lié : le phosphate de pyridoxal qui devient phosphate de pyridoxamine sans cesser d’être
lié à l’enzyme. L’enzyme se dissocie alors du pyruvate.
pyridoxal, vers le second substrat qui est transformé en glutamate. Enfin, le complexe ALAT-

6.3 Sérine thréonine désaminase
CN 66
• Les acides aminés à fonction alcool (sérine et thréonine) ne sont pas transaminés, mais direc-
tement désaminés par une enzyme qui produit des acides α-cétoniques.
• L’acide pyruvique (sérine) et l’acide α-cétobutanoïque (thréonine) après décarboxylation
oxydative, donnent respectivement l’acétyl-CoA et le propionyl-CoA.
• Les deux acyl-CoA sont oxydés par le cycle de Krebs pour le métabolisme énergétique.
• Dans le foie à jeun, l’acétyl-CoA est un précurseur des corps cétoniques et le propionyl-CoA
un précurseur de la gluconéogénèse.
• La sérine et la thréonine peuvent aussi être catabolisées par transfert de leur radical hydroxy-
méthyl pour la sérine (voir CN 57) ou acétaldéhyde pour la thréonine. La sérine peut aussi
entrer dans le métabolisme des radicaux monocarbonés en participant à la synthèse de la di-
hydrosphingosine, qui sera incorporée dans les sphingolipides puis catabolisée vers le cycle
de la choline (voir CN 63).
• La synthèse de la sérine peut se faire à partir du glucose, grâce à la 3-phosphoglycérate dés-
hydrogénase. Le phospho- hydroxypyruvate sera ensuite transaminé puis déphosphorylé en
sérine.

6.4 Glycine-amide kinosynthétase
CN 67
• Le métabolisme du glycocolle (glycine en anglais) conduit à l’incorporation de cet acide ami-

né dans plusieurs autres composés azotés : purines, grâce à la glycinamide kinosynthétase,
porphyrines, créatine, sels biliaires conjugués et radicaux monocarbonés.
• La glycinamide kinosynthétase catalyse une réaction de condensation entre le glycocolle et la
5-phosphoribosylamine. L’énergie de la liaison provient de l’hydrolyse d’une molécule
d’ATP en ADP et phosphate.
• Cette réaction fait entrer toute entière la molécule de glycocolle dans la structure du noyau
purine.

6.5 Pyruvate carboxylase
CN 68
• La pyruvate carboxylase est une enzyme mitochondriale qui permet d’augmenter le taux
d’oxaloacétate dans la matrice. Cette réaction est activée allostériquement par l’acétyl-CoA
dans la mitochondrie.
• La production nette d’oxaloacétate permet de conduire le pyruvate et les composés glucofor-
mateurs qui le précèdent (lactate, alanine, sérine, cystéine, etc...) vers la gluconéogénèse. Pour
ces substrats, la pyruvate carboxylase est l’enzyme-clé de la gluconéogénèse.
• Cette activation permet aussi d’augmenter l’activité du cycle de KREBS au cours de la lipo-
lyse, en apportant une petite quantité d’oxaloacétate en supplément pour accélérer le cycle.
La pyruvate carboxylase est aussi inhibée allostériquement par le malonyl-CoA, comme la β-
oxydation.

6.6 Asparaginase
CN 69
• La dégradation de l’asparagine est catalysée par l’asparaginase qui est présente surtout dans
le foie et le cerveau.
• L’hydrolyse de la liaison amide libère un ion ammonium qui sera incorporé dans la glutamine
pour aller vers le foie (uréogénèse).
• L’asparagine est un précurseur de l’aspartate puis de l’oxaloacétate et enfin du malate qui sort
des mitochondries pour être oxydé dans le métabolisme énergétique ou transformé en glucose
dans le foie à jeûn. L’asparagine est donc un acide aminé glucoformateur.
• L’asparagine n’est pas un acide aminé indispensable : sa synthèse est assurée par une aspara-
gine synthétase.

6.7 Aspartate aminotransférase = ASAT
CN 70
• L’ASAT catalyse le transfert de la fonction amine de l’aspartate vers l’α-cétoglutarate qu’elle

transforme en glutamate, tandis que l’aspartate donne un oxaloacétate.
• Dans un premier temps, l’ASAT se lie à l’aspartate puis transfère la fonction amine sur un
coenzyme lié : le phosphate de pyridoxal qui devient phosphate de pyridoxamine sans cesser
d’être lié à l’enzyme. L’enzyme se dissocie alors de l’oxaloacétate.
pyridoxal, vers le second substrat qui est transformé en glutamate. Enfin, le complexe ASAT-

6.8 Précurseurs de l’α-cétoglutarate (schéma

général)
CN 71
• D’autres acides aminés glucoformateurs entrent dans le métabolisme énergétique sous forme
d’α-cétoglutarate, résultant de la transamination ou de la désamination de l’acide glutamique.
• Il s’agit bien sûr de la glutamine par l’action de la glutaminase et du glutamate lui-même.
• Viennent s’y joindre les voies du catabolisme de l’arginine et de la proline : l’arginine donne
naissance à l’urée et à l’ornithine. Cette dernière et la proline conduisent à une pyrroline 5-
carboxylate, précurseur du glutamate.
• Enfin, l’histidine apporte ses carbones au métabolisme énergétique grâce à une voie métabo-
lique conduisant au formimino-glutamate (FIGLU) qui est scindé en un radical monocarboné
(formimine) et un glutamate.
• Tous ces acides aminés peuvent être oxydés totalement en transformant ce glutamate en ma-
late puis en pyruvate et enfin en acétyl-CoA qui brûlera dans le cycle de Krebs. En cas de jeû-
ne, dans le foie, ce malate sortira des mitochondries pour la gluconéogénèse. Ce sont donc des
acides aminés glucoformateurs.

6.9 Glutaminase
CN 72
• La glutaminase est l’enzyme qui dégage l’ammoniaque de la glutamine qui est sa forme de
transport. Cette enzyme se rencontre dans les tissus qui ont une voie pour éliminer l’ion
ammonium : rein et foie.
• La glutaminase est inhibée par le carbamyl-phosphate, produit de la carbamyl-phosphate syn-
thétase qui a pour substrats les ions ammonium produits par la glutaminase.
• La glutamine n’est pas un acide aminé indispensable : sa synthèse est assurée par la glutamine
synthétase.

6.10 Glutamate déshydrogénase
CN 73
• La glutamate déshydrogénase (GDH) est une enzyme des mitochondries qui désamine l’acide
glutamique en acide α-cétoglutarique (α-KG).
• La GDH est formée de quatre ensembles de 6 protomères identiques ayant chacun 505 acides
aminés. Le poids moléculaire de chacune des 24 sous-unités est de 55900.
• Elle joue un rôle important dans le catabolisme des acides aminés dont le squelette carboné
sera utilisé par le métabolisme énergétique (cycle de KREBS) ou servira à constituer des ré-
serves énergétiques (gluconéogénèse).
• Le NAD+, coenzyme de la glutamate déshydrogénase et l’ADP, accepteur final de l’énergie
produite par la réoxydation du NADH par la chaîne respiratoire mitochondriale, sont les ré-
gulateurs de cette enzyme.
• Le glutamate est aussi le précurseur de quelques autres composés : γ-aminobutyrate, glutamo-
conjugués urinaires ...
• Le glutamate enfin est à l’origine de la synthèse de la proline, de l’ornithine et de l’arginine.

6.11 Glutamate 5-kinase
CN 74
• Pour la synthèse de la proline à partir du glucose on utilise l’acide glutamique issu des tran-
saminations.
• Cet acide glutamique est tout d’abord activé par une glutamate kinase en 5-phosphoglutamate.
L’ATP sert de coenzyme donneur de phosphate et d’énergie.
• Le 5-phosphoglutamate sera réduit par une 5-phosphoglutamate réductase et encore par une
Pyrroline 5-carboxylate réductase dont le produit final est la proline.
• Toutes les réactions de cette voie de synthèse de la proline à partir de l’α-cétoglutarate sont
réversibles.
• La synthèse de l’hydroxyproline est une modification post-traductionnelle des protéines des
tissus de soutien.

6.12 N-Acétyl glutamate synthétase
CN 75
• Le N-acétyl glutamate est le premier intermédiaire de la voie de synthèse de l’ornithine et par

conséquent de l’arginine, synthèse qui accompagne obligatoirement toute induction ou acti-
vation du cycle de l’uréogénèse.
• Au cours de cette synthèse l’acétyl-Glu sera d’abord activé par une kinase, puis réduit en
semialdéhyde glutamique N-acétylé, puis encore transaminé et désacétylé. Enfin par la voie
de l’uréogénèse, l’ornithine sera amidinée en arginine. L’arginine et l’ornithine sont donc des
acides aminés non indispensables.
• Le N-acétyl-glutamate de la matrice mitochondriale est aussi l’effecteur positif de l’uréogé-
nèse. Cet effecteur est produit à partir du glutamate et de l’acétyl-CoA par une enzyme
spécifique : la N-acétyl glutamate synthétase.
• Les acides aminés basiques sont des effecteurs du cycle de l’urée : l’ornithine en inhibant l’ar-
ginase, l’arginine en activant la N-acétyl glutamate synthétase.
• Le N-acétyl glutamate est un activateur de la carbamyl-phosphate synthétase. Le carbamyl-
phosphate est un inhibiteur de la glutaminase, de sorte que l’équilibre entre les concentrations
de N-acétyl-glutamate et de carbamyl-phosphate régule l’activité des enzymes de l’uréogénè-
se dans la mitochondrie.
• Toutes les enzymes du cycle de l’urée sont synthétisées par des gènes dont l’expression est
induite par le cortisol. Un régime riche en azote ou un jeûne prolongé peut augmenter de 200
fois la vitesse de synthèse de l’urée par le foie.

6.13 Arginase
CN 76
• L’arginase est une enzyme de la membrane du reticulum endoplasmique des hépatocytes. Elle
hydrolyse l’arginine en ornithine et urée, puis excrète celle-ci par la lumière des citernes du
reticulum vers l’extérieur de la cellule. L’ornithine libérée dans le cytoplasme est à nouveau
captée par la mitochondrie.
• Les acides aminés basiques (ornithine, lysine, arginine) peuvent franchir la membrane interne
de la mitochondrie grâce à un transporteur fonctionnant avec l’énergie du gradient chimio-os-
motique de la membrane. Dans le cytoplasme, l’arginase est inhibée par les acides aminés ba-
siques (lysine ou ornithine) ce qui entraîne un ralentissement du cycle. Dans les mitochondries
au contraire, un excès d’arginine active la N-acétyl glutamate synthétase (activation du cycle).
• L’ornithine et la méthionine participent à la synthèse des amines qui protègent l’ADN dans le
noyau : spermine et spermidine. L’ornithine est d’abord décarboxylée en putrescine, puis elle
reçoit de la S-AdoMet les radicaux propylamine pour aboutir à la synthèse de la spermidine
et de la spermine.
• L’ornithine est aussi le point de départ du catabolisme des intermédiaires du cycle de l’urée.
Elle est d’abord transaminée et cyclisée en pyrroline carboxylate où elle rejoint le catabolisme
de la proline. Le pyrroline carboxylate est enfin réduit en glutamate. La désamination du glu-
tamate donne l’a-cétoglutarate. L’arginine, l’ornithine et la proline sont donc des acides ami-
nés glucoformateurs.

6.14 Histidine désaminase
CN 77
• L’histidine est un acide aminé indispensable qui nous est donc apporté par la digestion des
protéines.
• Le catabolisme de l’histidine commence par une désamination, catalysée par l’histidinase (ou
histidine désaminase), qui soustrait un ion ammonium en désaturant l’acide aminé. Le méca-
nisme, contrairement à celui de la glutamate déshydrogénase, se produit sans oxydation, mais
la réaction est quand même irréversible. Le produit de la réaction est l’acide urocanique.
• Ensuite l’hydratation de ce produit par l’urocanase, puis l’ouverture du cycle par une imida-
zolone-propionase, conduit au formimino-glutamate, qui sera scindé en un radical monocar-
boné et un glutamate. Le glutamate est le précurseur de l’α-cétoglutarate, intermédiaire de la
gluconéogénèse. L’histidine est donc un acide aminé glucoformateur.
• L’histidine peut aussi être transaminée pour donner l’imidazol-pyruvate qui peut lui-même
être oxydé en imidazolacétate ou réduit en imidazol-lactate, deux produits d’élimination uri-
naire.
• L’histidine est aussi à l’origine de l’histamine, par décarboxylation.
• Le déficit en histidine désaminase entraîne l’histidinémie, maladie infantile et familiale, avec
un taux élevé d’histidine dans le plasma.


Le métabolisme des acides aminés soufrés (Met, Cys)
Chapitre 7

aminés soufrés (Met, Cys)

7.1 Métabolisme des acides aminés soufrés

(schéma général)
CN 78
• Le Soufre est un élément structural de notre organisme, qui est apporté dans l’alimentation
par deux acides aminés : l’un indispensable, la méthionine, l’autre non indispensable, la cys-
téine.
• La méthionine est utilisée pour la synthèse de l’adénosyl-méthionine, coenzyme donneur de
méthyl des méthyl transférases (Métabolisme des radicaux monocarbonés). Cette transméthy-
lation libère l’homocystéine.
• L’homocystéine peut être retransformée en méthionine par une homocystéine méthyl-transfé-
rase qui utilise le N5-méthyl-THF comme coenzyme et la vitamine B12.
• L’homocystéine peut aussi être condensée avec une sérine pour former la cystathionine aus-
sitôt hydrolysée en cystéine et α-cétobutyrate. Cette trans-sulfuration est catalysée par la cys-
tathionine synthase et par la cystathionine lyase. Ces enzymes peuvent être déficientes
(homocystinémie, cystathionurie).
• La cystéine apportée par l’alimentation ou par trans-sulfuration, est utilisée dans la synthèse
du coenzyme A, qui fait aussi appel à l’acide pantothénique ou vitamine B5.
• Le soufre de la cystéine ou de la cystéamine est enfin oxydé pour obtenir la taurine (sels bi-
liaires conjugués) ou les ions sulfite et sulfate. L’ion sulfate est transporté par un coenzyme
spécifique : le phosphoadénosine phosphosulfate (PAPS) qui permet l’activité des sulfotrans-
férases. Les sulfotransférases participent à la biosynthèse des glycosaminoglycanes et à la dé-

toxification hépatique.
• On connaît des déficits en sulfite oxydase, en N5-méthyl-THF homocystéine méthyltransfé-
rase.

7.2 S-adénosyl méthionine
CN 79
• La S-adénosyl méthionine (S-AdoMet) est le coenzyme donneur de radicaux méthyl pour la

plupart des transméthylases.
• La S-adénosyl méthionine reçoit son radical méthyl du 5-méthyl-THF lors d’une réaction S-
adénosyl homocystéine → S-adénosyl méthionine.
• Des coenzymes cobamides, dérivés de la vitamine B12 sont également nécessaires aux trans-
méthylations.

7.3 Méthionine adénosyl transférase
CN 80
• La méthionine adénosyl transférase catalyse une réaction de synthèse de la S-adénosyl-mé-

thionine (S-AdoMet) au cours de laquelle l’ATP sert de donneur d’adénosine et d’énergie.
• L’adénosine est transférée à la place d’un électron d’un doublet libre de l’atome de soufre qui
est ainsi activé en sulfonium et chargé positivement.
• Le radical méthyl lié à ce sulfonium devient très réactif et peut être transféré sur un substrat.
• La S-AdoMet est le coenzyme des méthyl transférases.
• Après avoir cédé son radical méthyl, la S-AdoMet, devenue S-adénosyl-homocystéine, peut
en recharger un autre à partir de la méthionine libre ou d’autres substrats.
• Avec l’homocystéine commence le catabolisme de la méthionine, qui commence par une con-
densation avec la sérine. La cystathionine, qui en résulte, est ensuite lysée en α-cétobutyrate
qui conduit au propionyl-CoA (voir CN 87) et en cystéine.

7.4 Cystéine dioxygénase
CN 81
• Le métabolisme du Soufre conduit progressivement vers l’oxydation de ce métalloïde.

• Celle-ci se produit sur la cystéine grâce à une dioxygénase : l’enzyme dissocie des molécules
d’oxygène respiratoire pour fixer deux atomes sur le soufre de l’acide aminé tandis que deux
autres iront constituer deux molécules d’eau. Les hydrogènes sont apportés par le coenzyme
NADPH.
• Le produit de la réaction, cystéine sulfinate, sera ensuite transaminé, puis perdra son SO2 et
le pyruvate restant conduira au cycle de Krebs ou, en cas de jeune, à la gluconéogénèse.
• La cystéine est donc un acide aminé glucoformateur.
• Le SO2 sera oxydé en sulfate, qui pourra être utilisé après avoir été activé en phosphoadéno-
syl-phosphosulfate.
• La cystéine est aussi quelquefois utilisée dans des réactions de détoxification ou dans la syn-
thèse du coenzyme A.

7.5 Phosphoadénylyl phosphosulfate
CN 82
• Le Phospho-Adénylyl-Phospho-Sulfate (P.A.P.S.) est constitué d’un acide adénylique

(5’AMP), estérifié en 3’ par un deuxième phosphate et lié par une liaison anhydride d’acide
à un ion sulfate.
• Ce coenzyme intervient dans les réactions des sulfotransférases comme donneur de sulfate et
d’énergie.
• La synthèse de ce coenzyme se fait par liaison du sulfate avec un ADP et phosphorylation de
l’adénylylsulfate.


Le métabolisme des acides aminés branchés (Leu, Ile, Val) et de la lysine
Chapitre 8

aminés branchés (Leu, Ile,
Val) et de la lysine

8.1 Métabolisme des acides aminés branchés

(schéma général)
CN 84
• Deux transaminases spécifiques de la leucine et de l’isoleucine d’une part, de la valine d’autre

part font la transamination de ces aminoacides dans les mitochondries (muscles, cœur, foie).
• Les α-cétoacides subissent alors une décarboxylation oxydative par une enzyme commune
aux trois cétoacides (BCKDH). Cette déshydrogénase a la même lipoyl déshydrogénase que
la pyruvate déshydrogénase ou l’α-cétoglutarate déshydrogénase. Elle utilise les mêmes
coenzymes : thiamine pyrophosphate, lipoamide, coenzyme A, FAD et NAD+.
• Les acyl-CoA peuvent sortir de la mitochondrie pour être exportés ou oxydés par la β-oxyda-
tion des peroxysomes. Ils peuvent aussi être oxydés dans la matrice.
• Le métabolisme des acides aminés branchés est générateur d’ions ammonium dans les mus-
cles. Cet ammoniac est transporté vers le foie sous forme de glutamine (uréogénèse) ou après
transamination sous forme d’alanine (voir cycle des CORI).
• BCAA transaminase, BCK déhydrogénase, isovaléryl-CoA déshydrogénase, β-méthyl croto-
nyl-CoA carboxylase, propionyl-CoA carboxylase, méthyl-malonyl-CoA mutase sont des en-
zymes du métabolisme des acides aminés branchés ou de la gluconéogénèse qui peuvent
présenter des déficiences pathologiques.

8.2 Transaminase des acides aminés branchés
CN 85
• La transaminase des acides aminés branchés est une enzyme des mitochondries des muscles
et du cœur permettant l’utilisation des acides aminés comme sources d’énergie dans les pé-
riodes de jeûne.
• Elle catalyse le transfert de la fonction amine d’un acide aminé branché (valine, isoleucine ou
leucine) sur son coenzyme, le phosphate de pyridoxal qui devient phosphate de pyridoxamine
et libère un acide α-cétonique.
• Dans un deuxième temps, l’enzyme retransfère la fonction amine du phosphate de pyridoxa-
mine sur l’α-cétoglutarate qui devient glutamate, tandis que le coenzyme reprend sa structure
initiale.
• Le catabolisme de la leucine commence par cette étape et représente une source d’appoint
pour la respiration au cours du jeûne. L’isoleucine et la valine sont faiblement et incomplète-
ment métabolisées dans notre organisme.
• Les acides α-cétoniques subiront ensuite une décarboxylation oxydative d’où sortiront des
acyl-CoA branchés, qui seront ensuite oxydés : isovaléryl-CoA pour la leucine, α-méthyl pro-
pionyl-CoA et α-méthyl butanoyl-CoA pour la valine et pour l’isoleucine respectivement.
• Le β-méthylcrotonyl-CoA (leucine) sera carboxylé et enfin hydraté pour donner l’HMG-
CoA, intermédiaire de la cétogénèse. La leucine est donc un acide aminé cétogène.
• L’α-méthyl acrylyl-CoA (valine) sera déshydraté, désactivé et encore oxydé en méthylmalo-
nyl semialdéhyde puis méthylmalonate, précurseur direct du succinyl-CoA. La valine est
donc un acide aminé glucoformateur.

• L’α-méthyl butanoyl-CoA enfin (isoleucine) suivra les étapes de la β-oxydation, le condui-

sant à un propionyl-CoA précurseur du succinate et à un acétyl-CoA, précurseur de l’acétoa-
cétate. L’isoleucine est donc un acide aminé à la fois glucoformateur et cétogène.

8.3 Précurseurs de l’acétoacétate
CN 86
• Les acides aminés qui sont dégradés par les voies de β-oxydation, libèrent de l’acétyl-CoA,
lequel peut être le substrat du cycle de Krebs, mais aussi dans le foie à jeun, de la cétogénèse.
Mais il s’agit d’acides aminés peu abondants (tryptophane, lysine, isoleucine) qui ne sont pas
utilisés pour le métabolisme énergétique.
• La leucine est le principal acide aminé cétogène parce que son métabolisme conduit entière-
ment à l’HMG-CoA, un des précurseurs des corps cétoniques. De même la phényl alanine et
la tyrosine donnent directement la moitié de leurs carbones sous forme d’acétoacétate.

8.4 Précurseurs du propionyl-CoA
CN 87
• Deux des acides aminés branchés (isoleucine et valine) sont des précurseurs métaboliques du
succinyl-CoA par une voie qui rejoint les intermédiaires du cycle de Krebs ou de la gluconéo-
génèse par la propionyl-CoA carboxylase et méthyl-malonyl-CoA mutase.
• Une partie des carbones de la lysine peuvent aboutir également au glutaryl-CoA, dont l’oxy-
dation aboutit au propionyl-CoA et à l’acétyl-CoA.
• La phénylalanine et la tyrosine, donnent enfin la moitié de leurs carbones sous la forme de
fumarate. Le fumarate est aussi un produit de la désamination de l’aspartate dans des voies
métaboliques comme l’uréogénèse.
• La méthionine enfin, après la transsulfuration, donne l’α-cétobutyrate qui par décarboxyla-
tion aboutit au propionyl-CoA. La méthionine, comme la phénylalanine ou la tyrosine, étant
un acide aminé indispensable et l’un des plus limitants de la ration alimentaire, son catabolis-
me ne se produit guère jusqu’à ce stade.

8.5 Métabolisme de la lysine et du

tryptophane (schéma général)
CN 88
• Le métabolisme de la lysine conduit à quelques synthèses : 4-hydroxylysine, allysine dans les

protéines des tissus de soutien, ou encore carnitine, coenzyme de la β-oxydation.
• Le catabolisme de la lysine commence par la synthèse puis la lyse de la saccharopine, qui réa-
lise une véritable transamination. L’oxydation du produit conduit à l’acide aminoadipique,
dont la transamination puis la décarboxylation oxydative libère le glutaryl-CoA. Le catabo-
lisme du tryptophane rejoint ici celui de la lysine, après de nombreuses étapes (voir CN 93),
mais la rareté de cet acide aminé fait qu’il n’est que très peu catabolisé. L’anthranilate enfin,
est un précurseur de la nicotinamide ou vitamine PP.
• Le glutaryl-CoA déshydrogénase produit un α,β-déhydroacyl-CoA qui se décarboxyle spon-
tanément en crotonyl-CoA, précurseur direct de l’acétoacétate. La lysine et le tryptophane
sont donc des acides aminés cétogènes.


Le métabolisme des acides aminés aromatiques (Phe, Tyr, Trp)
Chapitre 9

aminés aromatiques (Phe,
Tyr, Trp)

9.1 Métabolisme des acides aminés

aromatiques (schéma général)
CN 89
• Les voies métaboliques conduisant à la synthèse des catécholamines partent de deux acides
aminés essentiels la Phénylalanine et la Tyrosine. La tyrosine est le produit de la phénylala-
nine hydroxylase.
• Les hydroxylases qui oxydent la phénylalanine ou la tyrosine ont un coenzyme donneur d’hy-
drogène inhabituel : la tétrahydrobioptérine.
• Une tyrosine transaminase transforme l’acide aminé en parahydroxy-phénylpyruvate. Celui-
ci est ensuite oxydé par une enzyme en présence d’ascorbate, pour donner l’homogentisate.
L’homogentisate est encore oxydé pour ouvrir le cycle par une enzyme dont l’absence est res-
ponsable de l’alcaptonurie. Enfin le fumarate et l’acétoacétate, au cours du jeûne, conduisent
les carbones vers la gluconéogénèse et le cétogénèse respectivement.
• Dans le déficit en phénylalanine hydroxylase, le catabolisme ci-dessus devient impossible.
Une autre transaminase transforme alors la phénylalanine en phényl pyruvate. Ce dernier don-
ne ensuite plusieurs métabolites, phénylacétate, phényllactate, qui sont neurotoxiques et res-
ponsables de l’oligophrénie phénylpyruvique.
• La détoxification de ces derniers se fait par une glutamoconjuguaison du phénylacétate.

9.2 Phénylalanine hydroxylase
CN 90
• La phénylalanine hydroxylase catalyse la transformation irréversible de phénylalanine en ty-

rosine. Cette réaction nécessite la présence d’oxygène respiratoire, de fer ferreux et de la té-
trahydrobioptérine (H4BPt) comme coenzyme donneur d’hydrogène. Les hydrogènes
réduisent un atome d’oxygène, tandis qu’un autre atome d’oxygène vient sur le carbone 4 du
noyau aromatique de la phénylalanine.
• Le déficit en phénylalanine hydroxylase est responsable de l’oligophrénie phényl-pyruvique
ou phénylcétonurie. Les dérivés du catabolisme de la phénylalanine (phénylpyruvate) sont di-
rectement toxiques pour les neurones. En cas de déficit en phénylalanine hydroxylase, ce ca-
tabolisme commence par une transamination qui conduit au phénylpyruvate, puis au
phénylacétate ou au phényllactate.

9.3 Tyrosine hydroxylase
CN 91
• La tyrosine hydroxylase catalyse la transformation irréversible de la L-tyrosine en Dihy-

drOxyPhénylAlanine ou L-DOPA. Cette réaction nécessite la présence d’oxygène respiratoi-
re, de fer ferreux et de la tétrahydrobioptérine (H4BPt) comme coenzyme donneur
d’hydrogène. Les hydrogènes réduisent un atome d’oxygène, tandis qu’un autre atome d’oxy-
gène vient sur le carbone 3 du noyau aromatique de la phénylalanine.
• La tyrosine hydroxylase, enzyme clé de la voie de synthèse des catécholamines, est activée
par phosphorylation sous l’effet de la protéine kinase A.
• La DOPA, produit de la tyrosine hydroxylase, sera d’abord décarboxylé en dopamine, puis
oxydé sur le carbone β de la chaîne latérale et enfin éventuellement méthylé en adrénaline.

9.4 Tyrosine transaminase
CN 92
• La transamination de la tyrosine est une réaction d’une aminotransférase spécifique, qui cata-
lyse le transfert de la fonction amine de la tyrosine vers l’α-cétoglutarate qu’elle transforme
en glutamate, tandis que la tyrosine donne un parahydroxyphényl-pyruvate.
• La tyrosine transaminase a pour coenzyme le phosphate de pyridoxal.
• Le parahydroxyphényl-pyruvate peut être métabolisé par une décarboxylation suivie d’une
oxydation. Le produit de la réaction s’appelle l’homogentisate, qui sera ensuite oxydé en ma-
léyl-acétoacétate, puis isomérisé en fumaryl-acétoacétate et en fin scindé en fumarate et en
acétoacétate.
• Par cette voie métabolique, la phénylalanine et la tyrosine peuvent être des acides aminés à la
fois cétogènes et glucoformateurs.

9.5 Tryptophane pyrrolase
CN 93
• La tryptophane pyrrolase ouvre le noyau indole du tryptophane en l’oxydant ce qui donne une
fonction cétone sur le carbone γ de la chaîne latérale et un radical formyl sur l’azote du noyau :
le produit est la L-formylcynurénine.
• L’enzyme montre une spécificité assez large vis-à-vis du L- ou du D-tryptophane, de la tryp-
tamine, du 5-hydroxytryptophane ou de la sérotonine.
• La tryptophane pyrrolase est une enzyme inductible des hépatocytes, dont le taux augmente
lors des régimes riches en tryptophane.
• La formylcynurénine sera déformylée et perdra sa chaîne latérale en produisant l’anthranilate.
L’anthranilate est le précurseur du nicotinamide (= vitamine PP), qui fait partie de la structure
des coenzymes NAD et NADP.
• L’anthranilate peut aussi être catabolisé en glutaryl-CoA, puis en acétyl-CoA, précurseurs des
corps cétoniques. Mais le tryptophane est un acide aminé rare et indispensable, qui n’est pas
physiologiquement catabolisé jusqu’à ce stade.

Les autres molécules azotées
Partie III


Métabolisme des porphyrines
Chapitre 10

10.1 Cycle de Shemin (définition)
CN 94
• Le cycle de SHEMIN (D. SHEMIN, 1955) est une voie métabolique principalement hépati-
que, qui utilise le succinate des mitochondries (cycle de KREBS ou néoglucogénèse) et le gly-
cocolle pour synthétiser le ∆-aminolévulinate (∆-ALA).
• La synthèse des porphyrines se fait par condensation de huit molécules de ∆-ALA pour obte-
nir un noyau tétrapyrrole.
• Le ∆-ALA non utilisé pour la synthèse des porphyrines est retransformé en succinate par tran-
samination et libération d’un radical monocarboné.

10.2 Biosynthèse des porphyrines (schéma

général)
CN 95
• La biosynthèse des porphyrines est une voie métabolique qui conduit au noyau hème.
• Elle comporte une voie normale, dite voie III, où intervient l’uroporphyrinogène III cosynthé-
tase, et une voie accessoire (voie I) où cette enzyme n’intervient pas et qui n’aboutit qu’à des
composés éliminés dans les urines et les féces.
• Le porphobilinogène est le carrefour métabolique où ces deux voies divergent. Les enzymes
qui interviennent dans la voie III sont successivement :
— l’uroporphyrinogène I synthétase et l’uroporphyrinogène III cosynthétase
— l’uroporphyrinogène III décarboxylase (commune aux voies I et III)
— la coproporphyrinogène oxydase (mitochondriale)
— la protoporphyrinogène oxydase (cytoplasmique)
— la ferrochélatase.
• Des voies métaboliques légèrement différentes produisent l’hème de l’hémoglobine (moelle
osseuse) la cytohémine des cytochromes (foie) les enzymes à coenzyme héminique (catalase,
etc...)

10.3 ∆-ALA synthétase
CN 96
• La δ aminolévulinate synthétase catalyse la première réaction du cycle de SHEMIN. C’est une

enzyme mitochondriale d’une masse moléculaire de 400000 daltons. Elle a pour coenzyme lié
le phosphate de pyridoxal qui permet les réactions du carbone α des acides aminés.
• Elle catalyse la condensation du glycocolle avec le succinyl-CoA, intermédiaire du cycle de
KREBS, fournissant l’α-amino β-céto adipate. Ce produit se décarboxyle aussitôt (β-décar-
boxylation), pour aboutir au produit de la réaction enzymatique, le δ-amino-lévulinate, qui
sort de la mitochondrie.
• Si le δ-amino-lévulinate n’entre pas dans la synthèse des porphyrines, le cycle de SHEMIN
se poursuit par d’autres réactions qui ramènent au succinyl-CoA du début :
1. transamination du δ-aminolévulinate en α-cétoglutaraldéhyde puis
2. oxydation de l’α-cétoglutaraldéhyde en α-cétoglutarate et décarboxylation oxydative de
l’α-cétoglutarate en succinyl-CoA,
3. ou bien transformylation de l’α-cétoglutaraldéhyde en succinate et enfin activation du
succinate en succinyl-CoA.
• La δ-aminolévulinate synthétase est inhibée allostériquement par l’hème et les hémoprotéi-
nes. La durée de vie de cette enzyme mitochondriale est brève : environ 1 heure. La transcrip-
tion du gène est réprimée par l’hème lié à un aporépresseur. Une mutation de cet
aporépresseur conduit à la porphyrie intermittente aigüe.
• Les autres étapes de la synthèse des porphyrines sont catalysées par une δ-amino-lévulinate

déshydratase, puis des porphyrinogène-synthétases, décarboxylase, oxydases et enfin la fer-

rochélatase qui produit l’hème.

10.4 Bilirubine libre (indirecte)
CN 97
• La bilirubine libre est un catabolite circulant provenant du métabolisme des porphyrines. Elle
est constituée comme les porphyrines de quatre noyaux pyrrol, mais il n’y a entre eux que trois
liaisons par des carbones intermédiaires.
• La dégradation de l’hème dans le système réticulo endothélial assure 85 % de la production
de la bilirubine libre. Le reste provient de la dégradation des autres chromoprotéines (cyto-
chromes, catalases, ...)
• La bilirubine libre est insoluble dans l’eau. En conséquence, elle est liée à une lysine de la
sérumalbumine pour son transport dans le plasma. Le taux de cette bilirubine « libre » est de
5 à 17 µmol/L (3 à 10 mg/L).
• La bilirubine est captée par les hépatocytes, conjuguée par l’UDP-glucuronosyl transférase et
excrétée dans la bile.

Métabolisme de la créatine
Chapitre 11

11.1 Précurseurs du phosphate de créatine
CN 98
• Le phosphate de créatine est synthétisé dans les cellules à partir des acides aminés.
• Dans sa structure on retrouve la molécule du glycocolle, dont l’Azote est substitué par le
noyau guanidinium de l’arginine et un méthyl provenant de la méthionine. Le phosphate et la
liaison riche en énergie provienne de l’ATP.

11.2 Catabolisme de la créatine
CN 99
• La créatine se déshydrate spontanément et en permanence dans nos muscles, et son produit de

déshydratation, la créatinine, est sécrété dans le plasma puis excrété par les reins dans les uri-
nes.
• La créatinurie ou quantité de créatinine émise dans les urines des 24 heures est proportionnelle
à la masse musculaire des sujets et remarquablement constante chez un même individu d’un
jour à l’autre.

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Université Paris-VI

Biochimie métabolique et Régulations C1

Pr. A. Raisonnier (raisonni@ccr.jussieu.fr)

Mise à jour : 5 mars 2004

9 Partie I : Le métabolisme de l’azote

11 Chapitre 1 : Métabolisme général des acides aminés

2003 - 2004 Composés azotés - Pr A. Raisonnier 3/139

41 Chapitre 3 : Métabolisme des bases puriques

42 3.1 Métabolisme des purines

65 Chapitre 4 : Métabolisme des bases pyrimidiques

66 4.1 Synthèse des pyrimidines (schéma général)

73 Partie II : Les métabolismes propres des acides aminés

75 Chapitre 5 : Le métabolisme des radicaux monocarbonés

76 5.1 Précurseurs des radicaux monocarbonés (schéma général)

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80 5.5 Sérine transhydroxyméthylase

91 Chapitre 6 : Le métabolisme des acides aminés glucoformateurs (Ala,

92 6.1 Précurseurs de l’oxaloacétate (schéma général)

107 Chapitre 7 : Le métabolisme des acides aminés soufrés (Met, Cys)

108 7.1 Métabolisme des acides aminés soufrés (schéma général)

115 Chapitre 8 : Le métabolisme des acides aminés branchés (Leu, Ile,

116 8.1 Métabolisme des acides aminés branchés (schéma général)

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123 Chapitre 9 : Le métabolisme des acides aminés aromatiques (Phe,

124 9.1 Métabolisme des acides aminés aromatiques (schéma général)

129 Partie III : Les autres molécules azotées

131 Chapitre 10 : Métabolisme des porphyrines

132 10.1 Cycle de Shemin (définition)

137 Chapitre 11 : Métabolisme de la créatine

138 11.1 Précurseurs du phosphate de créatine

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Métabolisme général des

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1.2 Exemple de transaminase : aspartate

• L’ASAT catalyse le transfert de la fonction amine de l’aspartate vers l’α-cétoglutarate qu’elle

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1.3 Glutamate déshydrogénase

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1.4 Exemple de décarboxylase : Histidine

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1.5 Mono Amine Oxydase = MAO

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1.6 Gluconéogénèse à partir des acides aminés

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1.7 Lipogénèse à partir des acides aminés

• Lorsque de nombreux acides aminés proviennent de la digestion (repas hyperprotidique) et

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1.8 Cétogénèse à partir des acides aminés

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2.2 Métabolisme de l’ammoniac

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