Faculté de médecine de Blida

Département de pharmacie

Laboratoire de chimie thérapeutique

Les anti-inflammatoires stéroïdiens

(Corticoïdes)

Préparé par :

Dr LETTREUCH R.A

Dirigé par :

Dr. B. GUERFI

2019/2020
 Sommaire :

I- Physiopathologie
II- Les anti-inflammatoires stéroïdiens :
a) Historique
b) Structure et classification
c) Mécanisme d’action
d) Effets thérapeutiques
e) Relation structure-activité
f) Indications
g) Effets secondaires
h) Intéraction médicamenteuses
 I- Physiopathologie
L’inflammation :
L’inflammation, qui associe « rougeur et tumeur, chaleur et douleur », est une
réponse normale, immédiate et transitoire à toute agression extérieure (infections ;
traumatismes mécaniques ; traumatismes chimiques, troubles métaboliques ;
brûlures ; irradiations).

Elle met en jeu les médiateurs lipidiques (prostaglandines et leucotriènes) et

protéiques (cytokines) de l’inflammation dans le but d’éliminer ou isoler l’agresseur et
de réparer le tissu.

Par des mécanismes d’auto-entretien et d’amplification, la réponse inflammatoire

peut s’accentuer et entraîner un état pathologique.

Contrairement à une inflammation aigue, bénéfique pour l’organisme, une réponse

exagérée (inflammation chronique) devient délétère : une phase vasculaire
persistante avec modification anatomique des vaisseaux, vascularites, athérome et
granulomes ; les polynucléaires détruisent les tissus plus efficacement qu’ils ne
détruisent les pathogènes ; les tissus sont remodelés et réparés aléatoirement, alors
plus fragiles que les tissus réparés normalement.

Les médicaments anti-inflammatoires sont utilisés quand les processus de

réaction inflammatoire sont exagérés par rapport à la cause initiale : maladie
rhumatismale, les réactions immunitaires exagérées, les dégénérescences
cartilagineuses des articulations…
Il existe deux grandes catégories de médicaments anti-inflammatoires, ils agissent
sur la synthèse des dérivés de l'acide arachidonique :

▪ Les anti-inflammatoires stéroïdiens (A.I.S.) bloquent la phospholipase A2,

Inhibant donc les deux voies métaboliques de l'acide arachidonique
▪ Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (A.I.N.S.) bloquent la cyclo-
oxygénase. N'agissent pas sur la voie de la lipo-oxygénase et augmentent
ainsi la synthèse des leucotriènes.

Les anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS) ou glucocorticoïdes constituent une vaste

famille de médicaments dérivés du cortisol, principal glucocorticoïde surrénalien.

Rappel : corticosurrénales
Glandes endocrines situées sur le sommet des reins

• Médullo-surrénale sécrète les

catécholamines

• Cortico-surrénale sécrète 3 groupes

d’hormones

– Minéralocorticoïdes : aldostérone
 – Glucocorticoïdes: cortisol

– Androgènes

Le cortisol (hydrocortisone), glucocorticoïde endogène de référence, est synthétisé

sous le contrôle de l’axe hypothalamo-hypophysaire. Il est sécrété selon un rythme
circadien caractéristique : son taux plasmatique est quatre fois plus élevé le matin
(taux maximal à 8h et minimal à minuit).

Rôles physiologiques du cortisol

•Réponse au stress

–Maintien de la glycémie et de la fonction cardiovasculaire lors d’un jeûne

–Augmentation de la glycémie au détriment des protéines musculaires lors d’un
stress
–Inhibition de la réponse immunitaire et de la réaction inflammatoire

•Autres effets

–Peau, tissu osseux, tractus gastro-intestinal, fœtus.

 II- Les anti-inflammatoires stéroïdiens
Les anti-inflammatoires hormonaux, couramment appelés « corticoïdes », sont des
dérivés semi synthétiques des hormones corticosurrénaliennes et, plus exactement,
des glucocorticoïdes. Ce sont des anti-inflammatoires et des immunodépresseurs
tout en conservant des propriétés hormonales résiduelles.

II-1 / Historique :
➢ L’indispensable préambule à l’histoire de la corticothérapie fut la découverte,
au 19ème siècle, du rôle physiologique fondamentale des hormones
coricosurrénaliennes. En effet, on observe dès les années 1850 que la
surrénalectomie est létale (Brown Sequart en 1856).
➢ A la même époque, Thomas Addison met en évidence les anomalies
secondaires à un déficit corticosurrénalien chez l’Homme (1865), décrivant
ainsi les symptômes de la maladie qui porte son nom (asthénie,
mélanodermie, amaigrissement, etc.).

Les premiers traitements utilisés pour compenser ce déficit furent des préparations
élaborées à partir de glandes surrénales.

➢ En 1901, Takamine, après l’isolement de l’adrénaline, a constaté qu’elle est

incapable d’assurer la survie. Contrairement à la cortine, extrait de la
corticosurrénale (Swingle et Pfiffner, 1926-1927).
➢ Dès les années 1930, Taddeus Reichstein isola des dérivés hormonaux
biologiquement actifs à partir de glandes animales.

Quelques années plus tard, il participa au développement

du premier stéroïde de synthèse, la
désosoxycorticostérone.

De nombreuses autres substances seront synthétisées à la

fin des années trente.

➢ Kendall administre pour la première fois en 1948, la cortisone à une femme de

29 ans atteinte d’une forme sévère de polyarthrite rhumatoïde et la guérit.

Cortisone
C’est depuis 1948 que les propriétés anti-inflammatoires des corticoïdes sont
utilisées en thérapeutique. Depuis, la corticothérapie générale a constitué une
révolution dans la prise en charge de nombreuses maladies.
 ➢ La synthèse totale de cortisone (1952) permit d’en produire massivement ; les
années 1950 connurent alors l’avènement de la corticothérapie, mais
également la mise en évidence des effets indésirables observés au cours de
ces traitements. Il en résulta une prise de conscience sur l’importance de
l’encadrement et de la surveillance des prescriptions de corticoïdes.
➢ Vers 1975-1980, progrès de la connaissance des protéines réceptrices des
stéroïdes.

De nouvelles molécules plus actives et mieux tolérées virent le jour, notamment

grâce aux progrès de la chimie organique et à la connaissance des relations
structure-activité.

➢ Les avancées les plus récentes concernent l’apparition de nouvelles formes

galéniques et le meilleur maniement de ces médicaments en clinique,
optimisant ainsi leur utilisation.

II-2/ Structure et classification :

Tous les glucocorticoïdes appartiennent à la famille des stéroïdes, molécules dont le
squelette est composé d’un enchainement de 21 atomes de carbone.

Le squelette de base est un prégnane, qui est un cyclane dérivé du

Cyclopentanoperhydrophénanthrène (système tétracyclique appelé gonane) auquel
sont substitués 2 méthyles en positions 10 et 13 et un éthyle en position 17.

Gonane prégnane
Les glucocorticoïdes sont caractérisés, d’une façon générale, par :
✓ Un cycle A insaturé : liaison éthylénique (4-5)
✓ Un groupe hydroxyle ou cétone en C11
✓ Une fonction cétone en C3 et C20
✓ Un alcool en C17 et C21
Ces groupements constituent la base essentielle à l’activité des glucocorticoïdes. On
les retrouve pour tous les produits, y compris les dérivés naturels (à l’exception du
OH en C17).

Isomérie en série stéroïde

Tous les carbones communs à deux cycles sont asymétriques.
Les cycles A, B et C du squelette fondamental des stéroïdes sont en conformation
chaise. Les cycles C et D, ainsi que B et C des stéroïdes naturels sont fusionnés en
trans.
Par convention, le substituants en position 10 est orienté en béta. Lorsque les cycles
A et B fusionnent en trans, la série est du type 5α (dite « normale ») – et c’est le cas
des glucocorticoïdes -, lorsqu’ils fusionnent en cis, la série est du type 5β (dite allo).

Classification :

A. selon l’origine :

A.1) Produits naturels :

A.2) Produits de synthèse ou d’hémisynthèse :
À partir du noyau de base, décrit plus haut, diverses modifications chimiques ont
permis de moduler l’action des molécules. L’objectif est d’augmenter l’effet anti-
inflammatoire en réduisant l’effet minéralocorticoïde.

❖11-Oxocorticoïdes :Prednisone.
❖11-Hydroxycorticoïdes :
non fluorés :Prednisolone,
Méthylprednisolone.
fluorés : Fludrocortisone Triamcinolone Paraméthasone
Dexaméthasone,
Bêtaméthasone,
❖Pyrazolocorticoïdes : Cortivazol.

Ainsi que des dérivés utilisés dans la thérapeutique de l’asthme ou en dermatologie.

 B. selon leur durée d’action

II-3/ Mécanisme d’action :

Les stéroïdes sont des inducteurs géniques qui exercent leur effet sur la
transcription.
Récepteur aux glucocorticoïdes
Ces médicaments agissent par le biais d’un récepteur spécifique, appartenant à la
superfamille des récepteurs aux stéroïdes, intracellulaires.
Il est ubiquitaire, avec une densité dans le cytosol variable selon la cellule.

On distingue trois domaines fonctionnels :

1) domaine d’activation du gène (de régulation transcriptionnelle), ou immunogénique
2) Domaine de liaison à l’ADN
3) Domaine de liaison au ligand.
Ce récepteur est présent sous forme
inactive dans le cytosol, lié à un
complexe protéique dont la « heat-
shockprotein » HSP 90 (protéine de
choc thermique) et l’immunophiline.
Son association à ces deux protéines
favorise la liaison au ligand car elle
expose son site dans un état de haute
affinité pour l’agoniste.
La liaison du corticoïde sur le récepteur
provoque la dissociation du complexe,
et l’ensemble ligand-récepteur, après
une dimérisation, migre dans le noyau
(translocation nucléaire).

Régulation transcriptionnelle
1. Action directe sur la
transcription
L’interaction du complexe ligand-récepteur avec l’ADN au niveau de sites accepteurs
appelés « Glucocorticoids-Responsive-Elements » ou GRE active la transcription. Il
se produit alors une augmentation de la production de protéines anti-inflammatoires :
lipocortine-1 (annexine-1), IL-10, protéine IKB.
Une inhibition de transcription de certains gènes par régulation négative directe de
la transcription par l’intermédiaire d’un site de liaison négatif ou nGRE est également
possible.

2. Action indirecte sur la transcription

Se fait par l’inhibition ou l’activation de certaines protéines de régulation
transcriptionnelle, appelées facteurs de transcription, dont font partie : AP-1, NF-KB
et NF-IL-6.
L’interaction entre le complexe hormone-récepteur et ces facteurs de
transcription constitue le principal mécanisme responsable des effets anti-
inflammatoire et immunosuppresseur des glucocorticoïdes.
2-a*Le complexe glucocorticoïde-récepteur interagit en situation intranucléaire avec
la sous-unité p65 de NF-κB et la sous-unité Jun de AP-1. Il inhibe ainsi l’action
transcriptionnelle des deux facteurs (qui activent la transcription des gènes de
nombreuses cytokines et médiateurs de l’inflammation).
De plus, le facteur NF-KB est également inactivé dans le cytosol par la liaison à la
protéine IKB, c’est le relargage de celle-ci qui permet à NF-κB son transfert en
situation intranucléaire et son activation.
Rappelons que le complexe glucocorticoïde-récepteur est aussi responsable d’une
augmentation de la synthèse de IκB, favorisant l’inactivation de NF-κB.

RQ :

• En inhibant des facteurs de transcription comme AP-1 ou NF-kB, il est également possible
que les glucocorticoïdes diminuent l’expression des cyclooxygénases (COX), en particulier de
COX2, dans les cellules inflammatoires.
• Les glucocorticoïdes répriment également l’expression de cytokines et de molécules
d’adhésion.
• Ils induisent aussi la répression de gènes tels ceux qui codent pour l’ACTH (phénomène à
l’origine du rétrocontrôle négatif exercé par le cortisol), de collagénases et de la stromélysine
(enzymes en particulier impliquées dans la destruction des cartilages dans les arthropathies
inflammatoires).
• Ils induisent des enzymes avec activité métabolique.

2-b*Le complexe glucocorticoïde-récepteur interagit avec le facteur de transcription

induit par l’IL-6 (NF-IL-6) et permet une activation de son effet transcriptionnel.
 3. Action sur la structure chromosomique
Les glucocorticoïdes modifient la structure de chromatine en dé-acétylant les
histones. Ce qui entraîne un enroulement plus serré de l’ADN réduisant l’accès des
facteurs de transcription à leurs sites de fixation, et inhibant ainsi l’expression des
gènes concernés.

Effets non génomiques

Ils pourraient être responsables des effets rapides des corticoïdes, par des actions
membranaires, des actions post-transcriptionnelles sur les ARNm, les protéines.

➢ Les corticoïdes agissent alors sur les phénomènes inflammatoires et

immunitaires :
Ils interviennent aux stades précoces de l’inflammation (comme AINS) : production
de radicaux libres, de lipides biologiquement actifs (activation de PLA2) libération du
contenu des granules lysosomiaux. Et aux stades tardifs (à la différence des AINS) :
production d’enzymes et cytokines.
 Agissent également sur les deux formes de l’immunité. Ils interviennent à des
niveaux multiples des processus immunitaires, directement sur certains
lymphocytes, indirectement par l’intermédiaire des cytokines ou du complément.
➢ D’autres travaux suggèrent également un effet de potentialisation de
l’action des médiateurs physiologiques des récepteurs adrénergiques
β2, dont on connait les effets bronchodilatateur et inhibiteur de la
synthèse des cytokines inflammatoires (IL-1β, TNFα).

II-4/ Propriétés pharmacologiques :

Les corticoïdes présentent deux types d’effets pharmacodynamiques :

❑ des effets dits pharmacologiques : que n’ont pas ou pas à ce degré les
hormones glucocorticoïdes physiologiques.

*Effet anti-inflammatoire : Inhibent la PLA2 et la COX2 (dès les

faibles posologies)
Diminuent la libération
d’histamine par les mastocytes, le
chimiotactisme, l’activité des
mononucléaires et la néogenèse
 vasculaire, la prolifération des
fibroblastes et la production de
collagène.
*Action antiallergique

* Effet immunosuppresseur : (dépend de la dose et de la durée

du traitement)
Diminuent l’activité des LTh, la production clonale de LT, la
production de cytokines, du complément et des IgG.

❑ des effets dits physiologiques : qui sont les effets des hormones
glucocorticoïdes. Ils sont résiduels par rapport à celles-ci, mais ils ne sont pas
négligeables en traitements prolongés et/ou à forte dose.
*Rétrocontrôle de l’axe hypophysosurrénalien
*Effets métaboliques : ↑ le catabolisme et ↓ l’anabolisme protidique. ↑ la
glycogénolyse, la NGG hépatique et provoquent une hyperglycémie. Une
redistribution des masses lipidiques (répartition centripète facio-tronculaire), ↑ la
sensibilité du tissu adipeux aux agents lipolytiques.
Rétention hydrosodée avec fuite potassique et hypertension artérielle :
Le rein se « protège » des effets minéralocorticoïdes du cortisol en le transformant en
cortisone. Néanmoins, des doses fortes de cortisol ont des effets mimant les actions de
l’aldostérone. Il en est de même des produits synthétiques, non catabolisés par la 11-β-
hydroxystéroïde oxydoréductasequi pourront aussi présenter ces actions, s’ils ont une
affinité pour le récepteur des minéralocorticoïdes. De plus, en inhibant la biosynthèse des
prostaglandines, les corticoïdes réduisent tous le flux sanguin rénal.
↑ l’élimination urinaire de Ca et P et ↓ l’absorption digestive de Ca.
*Effets osseux : fragilisation de l’os (↑ l’activité des ostéoclastes et ↓ celle des
ostéoblastes).

❑ Effet vasoconstricteur, indépendant des effets précédents, notamment au

niveau des petits vaisseaux cutanés. Ils diminuent la perméabilité capillaire.

❑ Autres effets :

-L’effet psychostimulant des glucocorticoïdes peut se manifester par une euphorie,

une insomnie ou divers troubles de l’humeur et comportementaux.

-Autres...

II-5/ Relation structure-activité :

Les glucocorticoïdes physiologiques présentent une affinité pour les deux types de
récepteurs GR et MR ; alors que les dérivés de synthèse possèdent une plus grande
sélectivité pour GR, ce qui minimise les effets minéralocorticoïdes.
Les modifications de structure contribuent à renforcer l’action anti-inflammatoire,
modifier les caractéristiques cinétiques ou encore réduire un certain nombre
d’actions non désirées consécutives à la grande diversité des effets du cortisol.

Comparaison des activités anti-inflammatoires et minéralocorticoïdes :

Le cortisol est pris comme référence, ses effets gluco- et minéralo-corticoïdes étant
(en absence de 11-β-hydroxystéroïde oxydoréductase périphérique), voisins sur les
deux types de récepteurs.

Cortisone / Cortisol : L'oxygène du carbone C11 de la cortisone peut être réduit en

forme hydroxylée et donner le cortisol (hydrocortisone), forme active qui va pouvoir
se lier aux récepteurs et maintenir son activité. Inversement, si l’hydroxyle en C11 est
oxydé en cétone, le cortisol est transformé en cortisone et perd son activité.
Prednisone / Prednisolone : Le couple prednisone / prednisolone ressemble au
précédent à l'exception de la double liaison entre les carbones C1-C2, la
prednisolone étant la forme active.
Cortisol / Prednisolone: L’adjonction d’une double liaison en 1-2 augmente l’activité
anti-inflammatoire, réduit l’effet minéralocorticoïde et renforce l’effet pharmacologique
en augmentant la demi-vie plasmatique.
Méthylprednisoslone : La méthylation en 6 diminue l’effet minéralocorticoide et
augmente l’eefet anti-inflammatoire.
9-fluoro-11-hydroxycorticoïdes : L'insertion d'un fluor en position 9 augmente
l'activité du corticostéroïde et prolonge sa demi-vie. La Bétaméthasone comme la
Dexaméthasone ont approximativement 25 fois l’activité du cortisol.
Fludrocortisone / Dexaméthasone et Bétaméthasone : L’adjonction d’un fluor en
9 diminue l’effet de rétention hydrosodée lorsqu’elle est associée à d’autres
modifications. En revanche, lorsqu‘elle est isolée, cette modification renforce l’effet
minéralocorticoïde.
*La 9α-fluoration exacerbe toutes les cativités des corticoïdes, probablement en
diminuant la densité électronique à proximité du groupe 11β-hydroxy.
Triamcinolone, Dexaméthasone et Bétaméthasone : La substitution d’un
groupement méthyle ou hydroxyle en 16 supprime pratiquement l’activité
minéralocorticoïde, et ne modifie que peu l’action anti-inflammatoire.

Résumé des fonctions indispensables à l’activité et des fonctions modulants

cette activité :
II-6/ Indications :
➢ en doses massives et en traitements brefs, dans les pathologies
inflammatoires et immunitaires aiguës et urgences : rejets aigus de greffe, état
de mal asthmatique, œdème de Quincke…

➢ en doses modérées ou minimales, en traitements prolongés, dans les

pathologies chroniques : maladies auto-immunes, maladies inflammatoires
systémiques (LED, PAR,…), vascularites sévères, dermatoses inflammatoires,
maladies néoplasiques et contexte de néoplasie (Lymphomes, prévention des
vomissements au cours des chimiothérapies, hyperCa), atteintes
inflammatoires pleuro-pulmonaires (asthme, bronchopathies chroniques,…),
insuffisance surrénale (chronique : hydrocortisone orale ; aigüe :
hémisuccinate d’hydrocortisone)

➢ Corticothérapie anténatale : dexaméthasone ou bétaméthasone 24 à 48 h

avant l’accouchement, pour la prévention de la maladie des membranes
hyalines ou syndrome de détresse respiratoire du prématuré (défaut de
synthèse du surfactant).

II-7/ Effets indésirables :

- effets indésirables en rapport avec les effets anti-inflammatoires : les corticoïdes
favorisent la survenue d’infections et ralentissent la cicatrisation. Ils entravent le
travail physiologique des fibroblastes, d’où l’amincissement de la peau et
l’apparition de vergetures.
 - effets indésirables en rapport avec les effets immunodépresseurs : les
corticoïdes favorisent la survenue d’infections localisées ou généralisées ainsi
que celle de cancers et de lymphomes
- effets indésirables en rapport avec les effets hormonaux : l’administration
prolongée de corticoïdes entraîne l’apparition :
(effets glucocorticoïdes)
- Accidents de « sevrage » et hypocortisolisme endogène à l’arrêt brutal
• Insuffisance surrénale aiguë
• Reprise évolutive de l’affection initiale
• Hypertension intra-crânienne bénigne de l’enfant
- Troubles digestifs, en particulier un risque d’ulcère et des atteintes pancréatiques.
Cette toxicité digestive est cependant moins importante que pour les AINS.

En principe, un traitement d’urgence et de courte durée, à posologie élevée, a

relativement peu d’effets indésirables.
En revanche, la prescription des glucocorticoïdes au long cours doit être réservée
aux cas où elle est indispensable, en évitant toute posologie excessive et en
conseillant une seule prise quotidienne le matin pour se rapprocher du rythme
circadien de la sécrétion physiologique.

Le choix d’une corticothérapie se fait sur un équilibre acceptable entre une activité
anti-inflammatoire suffisante et des effets indésirables tolérables.

II-8/ Intéractions médicamenteuses :

Pharmacodynamiques

• Hypokaliémie :
-Augmentation du risque d’hypokaliémie si association aux hypokaliémiants
(diurétiqueshypokaliémiants, laxatifsstimulants, amphotéricine B intraveineuse).
-Augmentation des risques liés à l’hypokaliémie (torsade de pointe si association
avec des médicaments allongeant l’espace QT, digitaliques).
 • Equilibre glycémique : modification de l’effet des hypoglycémiants
• Risque hémorragique de la corticothérapie : Héparine et anticoagulants
oraux

Pharmacocinétiques

• Diminution de l’effet des corticoïdes

o si association à des inducteurs enzymatiques (ex : rifampicine).
Interaction importante en cas de traitement substitutif
o Si administration avec des pansements gastriques, par absorption
digestive du corticoïde
• Augmentation du risque d’effets indésirables du corticoïde si association à
des inhibiteurs enzymatiques
• Diminution de l’effet du lithium : ↓ lithiémie par ↑ de la clairance rénale du
lithium

•Prudence chez enfant, femme ménopausée, terrains à risques (HTA,

ulcéreux, problèmes psychiatriques…..)

• Surveillance clinique et biologique