Autres propriétés des poudres

FC10
Masse volumique (kg/m3, MV), volumes, surface spécifique (Sv = Sm x MV), aptitude à l’écoulement
Porosité (porosimètre à mercure, teneur en eau (balance à humidité)

Volumes
Global/vrac : espace entre les particules ainsi que les pores dans les particules, tasser = supprime l’air
Apparent/tassé : après tassement standardisé, mesuré par éprouvette et pour remplir des gélules
Particulaire : volume d’une masse connue, sans prendre en compte les pores ouverts (pycnomètre à hélium →
Phcopée)
Réel : il faut se débarrasser de l’air inter-particulaire et de l’air contenue dans les pores externes/internes

Surface spécifique → 3 méthodes de calculs

Granulométrie puis calcul : courbe de répartition granulométrique, particule non sphérique = assimilée à une sphère
→ Sous-estimation de la surface sphérique
Technique de perméabilité à l’air : résistance à l’écoulement d’un fluide par couche de particules tassée
→ Légère sous-estimation : ne rentre pas dans les pores le plus fins
Adsorption de gaz = méthode de BET : adsorption d’une couche mono moléculaire de gaz sur toute la surface (azote)
→ Estimation juste de la surface

Aptitude à l’écoulement → 4 méthodes (Phcopée Eur.)

Mesure de l’angle de repos : angle que fait la pente de la poudre avec l’horizontale
→ Plus l’angle est faible, plus la poudre coule facilement, résistance au mouvement des particules les unes aux autres
Mesures des volumes vrac + tassés : différence entre les deux sont reliée à l’aptitude à l’écoulement
Ecoulement à travers un orifice : forme et dimensions précise (entonnoir, goulot de bouteille)
→ Temps d’écoulement pour une certaine masse de poudre à travers cet orifice
Cellule de cisaillement : appareils de mesure de la déformation de la poudre en fonction d’une contrainte appliquée

Conclusion : la pulvérisation
Obtention de systèmes de solides divisés (poudres) : systèmes physiques les plus complexes rencontrés en pharmacie
Propriétés multiples : sous influence physico-chimiques des grains et des interactions entre particules

Le mélange = opération très importante (intervient dans toutes les formes pharmaceutiques)
Nomenclature
Liquide + liquide miscible / liquide + liquide non miscible = mélange / dissolution → solution
Liquide + liquide non miscible / liquide + solide insoluble = dispersion → émulsion / suspension
Liquide + solide insoluble en grande quantité = malaxage → pâte
Solide + liquide en petite quantité = mouillage → granulé
Solide + solide = mélange/mélangeable → mélange

Homogénéité
Sur échantillon du mélange : chaque fraction du mélange pris au hasard → même compo que l’ensemble du mélange
→ Pas de mélange parfaitement homogène (dispersion de grain de poudre et pas de molécules), dépend de l’échelle
Plusieurs échelles d’observation possibles :
→ Quantité de matière présente dans l’unité prise : comprimé, gélule, sachet
→ Si l’unité est fractionnable, échelle définie plus finement : comprimés sécables

Démélange/ségrégation
Inévitable, existera toujours : état parfait impossible, état final = entre homogénéisation – démélange (irréversible)
Induit par agitation : dès qu’il y a mouvement de particules (renforcé par leurs différences de propriété)
À tout moment : dans le mélangeur (lors du mélange), en plans inclinés ou pendant le transport ou stockage
Précaution (toujours) : transport (impossible à optimiser, doses unitaire préférées), chargement, vidange, stockage…
Par trajectoire : les grains de tailles différentes n’ont pas la même vitesse = trajectoire différente
Par percolation : gros et petits séparés par vibration, petits glissent entre les gros, état final = petits au fond
Par élutriation : gros et petits séparés, favorisé par les poches d’air = poudre fine remonte, état final = gros au fond
Facteurs intervenant dans la qualité du mélange
Qualité des particules : déterminé par l’étude des grains
Granulométrie : homogénéité, bien pulvériser, tamisage puis mélange, ↘taille = poudre mobile - = + cohésives
Morphologie des grains : impact l’écoulement (lié à la ségrégation), bon écoulement = poudre qui ségrége
→ Grains sphériques (démélange), en aiguille (stabilisent la mélange), rugosité (résiste au démélange)
Masse volumique : poudres ont une MV différente, poudre la plus dense est attirée vers le fond
Conditions opératoires
Facteurs ambiants : humidité renforce la cohésion (mélange/démélange + difficile), les charges électrostatiques
Proportion des constituants : homogénéité plus difficile à avoir si un constituant est en qualité plus faible que les
autres

Mélangeurs officinaux : mortier + pilon, boîtes et flacons (fermée hermétiquement, agitation des boîtes)
Mélangeurs industriels : tambours mélangeurs, mélangeurs malaxeur/cuve fixe

Contrôle de l’homogénéité des mélanges de poudres

Examen visuel : mélange de poudres de couleurs différentes
→ Ajout d’un colorant comme témoin de l’homogénéité lorsque l’on mélange des poudres incolores
Dosages :
→ Prise d’échantillon de même taille à différents niveaux du mélange (mélangeur, vidange, sortie si appareil en
continu)
→Détermine par dosage les proportions relatives d’un composant dans chaque prélèvement (SA)
Calcul du coefficient de variation : à l’issu des différents dosages
→Ecarts entre les teneurs individuelles de chaque prélèvement en SA et la teneur moyenne
→ Plus le coefficient est élevé, plus le mélange est hétérogène
Granulation = opération unitaire : agglomérer des particules de poudres en amas solide +/- poreux
FC11
→ Granulés = grains : stade intermédiaire de la fabrication des comprimés, doses unitaire, utilisables directement
Permet d’obtenir un format plus avantageux que les poudres : conservation de l’homogénéité d’un mélange

Granulation par voie humide

Liquide de mouillage créé des liaisons entre particules = ponts liquide puis ciment inter-particulaire (après
évaporation)
Croissance des grains : proportionnelle à la quantité de liquide de mouillage, agitation mécanique (grossissent et
s’arrondissent sous agitation et collisions)
Méthode la plus courante en pharmacie : obtention d’un grain qui a le plus de chance d’avoir de bonnes propriétés
Etapes (nombreuses et complexes)
Mélange de la SA avec un diluant (1) : diluant = poudre inerte, poudre de même granulométrie/densité = mieux
Prép de la solution de mouillage (2) : liant = agglutinant dissout dans un solvant puis dissolution = solution de
mouillage
Mouillage de la poudre (3) : dissolution partielle, dans un mélangeur malaxeur = pâte
→ Importance du choix du solvant : ni dissoudre (grain compact +) ni qu’il se dissolve (grain friable +) dans la poudre
→ Quantités déterminées par tâtonnement : bonne texte, lors du développement galénique
Granulation (4) : pâte soumise à une pression = passe à travers des mailles = division des grains
→ Granulateur rotatif ou oscillant
→ Qualité du grain selon le type, les dimensions des mailles, la pression exercée et la vitesse de rotation et
d’oscillation
Séchage = dessication (5) : jusqu’à un taux d’humidité défini (trop humide = colle / trop sec = trop friable)
→ Séchage en étude : le plus fréquent
→ Séchage par séchoirs à lit d’air fluidisé : plus rapide, nécessite un réglage précis pour éviter de trop pulvériser
Calibrage (6) : granulateur oscillant, broyage très léger pour diminuer la taille du grain
Tamisage (7) : séparer les grains qui se collent entre eux
Utilisation d’appareils mixtes 
Mélangeur-granulateur : étapes 3 et 4
Mélangeur-granulateur-sécheur : étapes 3, 4 et 5 → granulé très fin et très dense
Séchoir à lit d’air fluidisé : étapes 3, 4 et 5 → rapide, grains très calibrés si les conditions sont bien réglées

Granulation par voie sèche : utilisation de liants = agglutinants en poudres sèche

Préférée pour certaines SA : sensibles à l’humidité/ne supportant pas la T°C/trop soluble en liquide de mouillage
Grand rendement (supérieur à la granulation humide) : le compactage permet de produire des grains en continu
Moins d’étapes
Mélange de la SA à un liant : ajout éventuel d’un diluant
Compression (2) : presse à comprimer (machine alternative ou compacteur = presse à cylindre)
Broyage (3) : granulateur oscillant ou broyeur à marteaux/couteux
Tamisage (4) : grain obtenu est tamisé
Utilisation d’appareils mixte : compacteurs-granulateur → étapes 2 et 3

Autres méthodes de granulation

Nébulisation
Frittage : eau de cristallisation pour réaliser l’agglomération
→ Par chauffage : eau libérée = solvant = assure l’agglomération des particules les unes aux autres

Propriétés et contrôles du grain

Communes aux poudres : granulométrie, surface spécifique, volume apparent, porosité, densité, fluidité, écoulement
Propriétés abordées dans les études ultérieures : mouillabilité, désagrégation, dissolution, aptitude à la compression
Forme du grain : au microscope, Phcopée propose différents termes selon les rapports longueur/largeur/hauteur
Friabilité : doit être assez friable pour que le grain support des transferts sens s’effriter
→ Essai décrit par la Phcopée
Forme galénique « granulés »
Phcopée Eur. 10e édition :
→ Prép de grains solides secs = agrégat de particule de poudre → solidité suffisante permettant diverses
manipulations
→ En voie orale tels quels, croqués, dissous, désagrégés dans de l’eau ou d’autre liquides avant administration
→ Une/des SA additionnés ou non d’excipients, et si nécessaire de colorants et d’aromatisants
→ Préparation unidoses ou multidoses
Catégories : effervescents, enrobés, gastro-résistants, à libération modifiée
Stérilité : définie par un niveau d’assurance de stérilité (NAS), pas de microorganismes viables
FC12
Stérilisation : élimination de microorganismes de toute nature pour prévenir la transmission d’agents infectieux
Décontamination : réduction du nombre de microorganisme (avant stérilisation)
Désinfection : Inactivation de tout une partie des microorganismes présent sur une face inerte
Antisepsie : opération de désinfection pour les tissus vivants
Asepsie : ensemble des mesures visant à empêcher tout apport exogène de microorganismes

Nécessité d’analyser les risques avant stérilisation : définir la flore, estimer la biocharge (nombre de
microorganismes)
Connaître les microorganismes 
→Besoin différents pour se diviser : T°C, pH (alcalin ou acide), sucre, O2/N2/CO2
→ Forme végétative pour la plupart ou spores (très résistantes à la chaleur et aux désinfectants)
Connaître l’origine de la contamination pour déterminer les moyens à mettre en œuvre
→ Atmosphère de production : air présent dans les locaux, zone à atmosphère contrôlée
→ Le personnel : procédures rigoureuses = habillement, circulation, formations à certaines notions
→Désinfection/stérilisation du matériel de production
→Les matières 1ère : dépend du cahier des charge du fournisseur, stérilisation des matières reçues

Médicaments obligatoirement stériles : stérilisation n’importe quand (parentérales/ophtalmiques, collyres, brûlures

ou blessures)
Médicaments non obligatoirement stériles : conservation possible qu’en présence de microorganismes
→ Stérilisation permet d’améliorer la conservation
Matériel médical : chirurgie → fils de ligatures/ pour injection / pour le conditionnement aseptique de prép stériles

Procédés physiques de stérilisation : chaleur (sèche/humide), rayonnement

Procédés chimiques de stérilisation : gaz (réaction avec les protéines des bactéries)
Procédés mécaniques de stérilisation : filtration (plus risquée que par la chaleur)
Critères de choix de stérilisation : stabilité de la SA, compatibilité chimique, assurances de stérilité selon les
méthodes

Stérilisation par la chaleur

Sensibilité des microorganismes
Selon l’espèce microbienne : pour tester l’efficacité de la méthode de stérilisation
→Utilisation d’une espèce non pathogène et résistante à la chaleur sous forme de spores
Selon l’état de la bactérie : bactérie sous forme de spore est plus résistantes que sous formes végétative
Selon la durée d’exposition des microorganismes : dépend du germe à éliminer
→ Décroissance logarithmique du nombre N en fonction du temps t ; N0 = valeur initiale, N = N0.10-kt
→ Passage à une échelle semi-logarithmique : logN = logN0 – kt
→ Temps de réduction décimale C : D = 1/k
→ Intervalle de temps nécessaire pour diviser par 10 le nombre de microorganismes
→ La survie dépend de N0 : survie après traitement thermique est plus faible si la contamination initiale est faible
→ Stérilité absolue théoriquement impossible :
→Approche statistique (probabilité d’avoir une unité non stérile inférieure à une valeur donnée)
→Définit par le NAS : 10-6 (1 contamination sur 1 million d’unités
Condition opératoires générales
Température : augmentation = diminution du temps nécessaire, relation linéaire entre logD et T°C
→ Z = augmentation de T°C nécessaire pour réduire le temps D d’un facteur 10
Nature du milieu : humidité (plus résistant en milieu sec qu’humide), SA (activité bactéricide propre peut
potentialiser l’effet de chaleur), ph (chaleur plus efficace lorsqu’on s’éloigne du pH neutre)

Chaleur sèche
Stérilisation par l’air chaud : en absence d’humidité, mort par oxydation
Moins efficace que la chaleur humide : faible pouvoir de pénétration de l’air chaud, l’air a du mal à transférer sa
chaleur
Conditions opératoires définies par la Phcopée Eur. : 160°C minimum pendant au moins 2 heures
Appareillage : fours/étuves à air chaud POUPINEL/PASTEUR : filtré/chauffé/ventilé en enceinte stérilisation
calorifugée

Chaleur humide
Augmente la perméabilité de la membrane des spores : mort par coagulation des protéines
Efficace à T°C et temps plus faibles que la sèche : vapeur d’eau se condense sur objets froids restitue une énergie
calorifique très important
Condition opératoires définie par la Phcopée Eur.  : 3 min à 134°C à 3 atm ou moins de 15 min à 121°C à 2 atm
Contrôles en cours de stérilisation
Surveillance de T°C et pression : mesurée indépendamment et précisément
→ T°C supérieure à la pression = surchauffe de la vapeur / T°C inférieure à la pression = air dans l’enceinte
Enregistrement des cycles de T°C : via sondes, tubes témoins (poudres avec son colorant fond et se colore à T°C de
fusion, ne renseigne pas sur la durée d’exposition), adhésif témoin (change de couleur selon la T°C et T d’exposition)
Indicateur biologique : vérification du pH pour savoir s’il y a eu une croissance
Autoclave : remplissage du panier, chauffage jusqu’à sortie d’un jet de vapeur par le robinet
→ Fermeture du robinet = augmentation de la pression / ouverture du robinet quand P = 1 atm
→ Régulation de la T°C pour maintenir la pression requise le temps nécessaire

Filtration stérilisante
Passage dans un circuit à plusieurs filtres : filtre clarifiant et filtre en profondeur avant le filtre écran
Après filtration, solution recueillie et répartie aseptiquement : risquée, le plus près du point de remplissage
aseptique
Applicables aux fluides : liquides monophasiques, gaz, solutions qui ne supportent pas l’action de la chaleur
Filtres en profondeur = préfiltres
Filtres écrans : membrane d’acétate ou de nitrate de cellulose, pores = 0,22 µm, meilleure sécurité si filtre intact
Précautions : stériliser le matériel, solution de départ la moins contaminée possible, débit régulier
Contrôle pendant la stérilisation :
→Intégrité des filtres : point bulle/test de diffusion/maintien de la pression → avant et après usage
→Durée de filtration et différence de pression entre entrée et sortie du filtre : limites fixées lors de la validation

Stérilisation par rayonnement ultraviolets

Pouvoir microbicide dépend de la longueur d’onde :
→ Faible = pouvoir très élevé (250-265 nm) / rayons moins pénétrant quand λ diminue
Applications limitées : stérilisation de l’air et des surfaces dans les enceintes stériles, conservation de l’eau distillée
Source : lampes à vapeur de mercure
Phototoxicité : pour UV de longueur d’onde inférieur à 280 nm, personnel doit utiliser un équipement de protection

Stérilisation par rayonnement ionisants

Rayons γ : radiations électromagnétiques de très courte λ constituées de photons, très pénétrant, 60CO, 137Ce
Rayons β : électrons accélérés, moins pénétrant que γ , accélérateur d’électron
En gray (Gy) ou rad : 1 Gy = 100 rad = 1 J/kg
Pouvoir microbicide dû à la radiolyse de l’eau
→Sous effet des rayonnements l’eau se décompose en radicaux libres (R*)
→ Sensibilité dépend du germe et du milieu : D10 = 1 à 30 kGy (0,1 à 3 Mrad) pour une forme sporulée
→Dose stérilisante dépend du germe, du milieu et de N 0 : D = D10 (logN0 – logNAS)
Application : stérilisation en emballage définit, matériel médico-chirurgical (seringue, aiguilles…), pensements,
sutures
Avantages : fiable, pas de gaz ni de chaleur, permet une stérilisation dans le conditionnement
Inconvénients : altérations possibles (verres, polymères, SA)
Contrôles
Paramètres de stérilisation : γ = activité de la source, temps d’exposition / β : puissance, surface du faisceau, vitesse
de passage
Indicateur de passage : pastilles qui changent de couleur après irradiation
Dose reçue : colorimétrie (mesure de la chaleur déposée), dosimètre (mesure indirecte par moyen
physique/chimique)
Microbiologique (Phcopée Eur.) : élimination des spores de Bacillus pumilus
Sécurité du personnel : contrôle de l’absence de radiation dans l’environnement et des installations

Stérilisation par les gaz

Agents alkylants
Ajoutent des groupements alkyles sur les groupement aminés, oxyde d’éthylène et méthanal = les moins dangereux
Cinétique d’ordre 1 : comme la stérilisation par chaleur
Action dépend de :
→ T°C : 50-60°C, influence marquée sur l’efficacité
→ Concentration : cas de l’oxyde d’éthylène → DxC = constante, jamais pur car explosif = se mélange avec un gaz
inerte
→ Temps suffisant pour diffusion
→ Date limite d’utilisation : oxyde d’éthylène et susceptible de polymériser
→ Toxicité : pour le patient, le personnel, l’environnement ; désorber très longtemps avant utilisation (ventiler objets)
Utilisation d’un autoclave dans lequel on aura fait le vide avant
→ Admission de vapeur d’eau en faible quantité et mélange de gaz
→ Elimination du gaz, remplacement par air filtré
→ Désorption sous aération pendant 8 à 15 jours
Contrôles :
→ Paramètres de pression, de température, de pourcentage d’humidité, de concentration en oxyde d’éthylène
→ Efficacité
→ Oxyde d’éthylène résiduel (inférieur à 2 ppm)
Agents oxydants
Acide peracétique : peroxyde, incolore à T°C ambiante, très puissant (libère O2)
Utilisation : stérilisation des « bulle » /isolateurs pour fabrication stériles ou contrôles microbiologiques
Méthode classique : chauffage au-delà de 40°C d’une solution à 3,5 d’acide peracétique
→Circulation d’air vers l’enceinte à stériliser
Inconvénients : très toxique et corrosif (utilisé pour du matériel en verre, plastique)

Contrôle de la stérilisation
Milieux de culture : validés par des tests de croissance de souches sélectionnée
→ Milieux préconisés par la Phcopée Eur. :
→Milieu thioglycolate : germes anaérobies et aérobies, avec indicateur rédox
→Milieu à l’hydrolysat de caséine et de soja : bactérie aérobies (champignons)
Essai de stérilité : nécessaire pour les substances, préparations et produit devant être stériles
Protocole :
→En zone aseptique, manipulation à une température non sélective
→Mise en culture des échantillons dans deux milieux différents au moins
→Réalisation d’une filtration sur membrane si possible pour concentrer le contaminant potentiel
→Utilisation de témoins : préparations de stérilité prouvée, culture non ensemencée, culture de germes témoins
→Résultats comparés aux normes de la Phcopée Eur.
Risques de mauvaises interprétations : microorganismes introduit lors de l’essai, milieu mal choisi, échantillon non
représentatif