médecine/sciences 2017 ; 33 : 283-9

médecine/sciences Autophagie
et système
cardiovasculaire
Marouane Kheloufi1,2,4, Pierre-Emmanuel Rautou1-3,
> Les maladies cardiovasculaires sont la Chantal M. Boulanger1,2

REVUES
première cause de mortalité dans le monde.
Les études sur le rôle de l’autophagie dans ces
pathologies mettent en exergue la possibilité de 1
Inserm, U970, Paris
moduler ce processus à des fins thérapeutiques. cardiovascular research center -
Il semble actuellement que le maintien du PARCC, 56, rue Leblanc,
niveau d’autophagie, dans une fenêtre optimale 75015 Paris, France ;
2
Université Paris Descartes,
pour chaque pathologie, soit nécessaire

SYNTHÈSE
Sorbonne Paris Cité, UMR-S 970,
pour préserver la fonction cardiovasculaire. Paris, France ;
3
Cet objectif constitue donc un défi pour le Service d’hépatologie,
DHU unity, Hôpital Beaujon,
développement de stratégies thérapeutiques Assistance Publique-Hôpitaux de
efficaces pour le futur. Cette revue résume les Paris, Clichy, France ;
avancées dans la compréhension du rôle de 4
Université Denis Diderot-Paris
l’autophagie dans l’évolution de ces maladies 7, Sorbonne Paris Cité,
75018 Paris, France.
du cœur et des vaisseaux. < L’autophagie joue un rôle majeur dans chantal.boulanger@inserm.fr
le maintien de l’homéostasie cel-
lulaire, car elle permet l’élimination et le remplacement continuel
des protéines et des organites non fonctionnels. Elle est induite par
différents stress cellulaires (hypoxie, stress oxydant, carences en
Les maladies cardio-vasculaires sont la première cause nutriments, infections virales) et agit généralement comme un méca-
de mortalité dans le monde. En 2015, on estimait à nisme protecteur qui va promouvoir la survie de la cellule au sein d’un
17,9 millions le nombre de décès imputables à ces environnement défavorable. Néanmoins, un excès d’autophagie, abou-
pathologies, soit plus de 30 % de la mortalité mondiale tissant à la destruction d’une forte proportion du cytoplasme, peut
totale [1]. conduire à la mort cellulaire. On parle alors de mort autophagique (ou
L’autophagie est un processus intracellulaire majeur mort cellulaire de type 2) ou autose [2].
par lequel du matériel cytoplasmique, y compris des Des efforts de recherche considérables ont été mis en œuvre afin
organelles, est dirigé vers les lysosomes pour dégrada- de mieux comprendre le rôle de l’autophagie en physiopathologie
tion. Trois types d’autophagie se distinguent par leurs cardiovasculaire et pour identifier de nouvelles cibles thérapeu-
fonctions physiologiques ainsi que le mode de déli- tiques potentielles. Toutes les cellules du système cardiovasculaire
vrance du matériel cytoplasmique vers les lysosomes : présentent des capacités d’autophagie et de nombreuses études
la microautophagie (mécanisme par lequel le maté- montrent l’implication du processus dans le développement et la pro-
riel cytoplasmique est directement séquestré par le gression des maladies cardiovasculaires. Cette synthèse a pour but de
lysosome à la suite de l’invagination de la membrane discuter les études récentes ayant évalué le rôle de l’autophagie dans
lysosomale), l’autophagie relayée par les protéines ces maladies.
chaperonnes (des protéines cytosoliques portant un
motif peptidique particulier sont alors reconnues par Autophagie et maladies cardiaques
des protéines chaperonnes qui les dirigent vers la
membrane lysosomale), et enfin la macroautophagie Autophagie et vieillissement cardiaque
(mécanisme par lequel du matériel cytoplasmique est Plusieurs études mettent en évidence un rôle essentiel de l’autophagie
isolé au sein d’une vésicule à double membrane qu’on dans le maintien de l’homéostasie cardiaque au cours du vieillisse-
appelle autophagosome, qui va par la suite fusionner ment. L’autophagie cardiaque décroît spontanément avec l’âge. Une
avec un lysosome afin de per- altération de la voie autophagique par déficience d’Atg5 (autophagy-
(➜) Voir la Nouvelle
mettre la dégradation du contenu de E. Morel, page 217 related protein 5), spécifiquement dans les cardiomyocytes, entraîne
séquestré) [56] (➜). de ce numéro une cardiomyopathie hypertrophique caractérisée par une hypertro-

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DOI : 10.1051/medsci/20173303015

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 phie ventriculaire gauche et une diminution de la fraction de raccour- sion des marqueurs de l’autophagie est en effet inver-
cissement1 chez des souris transgéniques âgées [3]. L’inhibition de sement associé au degré de mort cellulaire [14]. L’effet
l’autophagie par suractivation de la voie mTOR (mammalian target of cardioprotecteur du préconditionnement ischémique
rapamycin) liée à la déficience en GSK3a (glycogen synthase kinase 3 semble également nécessiter l’activation de la cascade
alpha) avec l’âge induit une hypertrophie cardiaque et un dysfonc- autophagique [15]. L’ensemble de ces études plaide
tionnement contractile [4]. Dans le cœur des souris âgées, l’inhibition donc en faveur d’un rôle protecteur de l’autophagie au
du flux autophagique par la chloroquine aboutit à l’accumulation de cours de l’ischémie cardiaque.
dépôts de lipofuscine2 [5]. À l’inverse, l’activation de l’autophagie par Pendant la reperfusion, en dépit du réapprovisionne-
inhibition de mTOR prévient la dysfonction ainsi que la sénescence du ment en oxygène et nutriments, l’activité autophagique
tissu cardiaque [4, 5]. De même, l’inhibition de la sous-unité cataly- est considérablement augmentée. Cet effet résulte
tique p110 de la PI3K (phosphoinositide 3-kinase), un activateur de d’une augmentation de l’activité de Beclin-1 (une des
mTOR, induit l’autophagie et aboutit aussi à une préservation de la protéines autophagiques), indépendamment de l’AMPK
fonction cardiaque, une diminution de la sénescence, ainsi que l’accu- [11]. Cependant, cette activation semble être ineffi-
mulation des dépôts de lipofuscine [5]. cace en raison d’un défaut d’élimination des autopha-
Le déclin progressif de la fonction mitochondriale des cardiomyocytes gosomes excessivement générés [16], peut-être dû à
est considéré comme l’un des mécanismes principaux de la dysfonc- une diminution de l’expression de LAMP-2 (lysosomal-
tion cardiaque liée à l’âge [6]. Les mitochondries dysfonctionnelles associated membrane protein-2), une protéine impor-
produisent moins d’ATP (adénosine triphosphate) et génèrent plus tante dans le processus de fusion des lysosomes avec
d’espèces réactives de l’oxygène [6]. L’autopha- (➜) Voir la Synthèse les autophagosomes [17].
gie régule la fonction mitochondriale en dégra- de P. Vigié et N.
dant les mitochondries altérées par un processus Camougrand, page 231 Autophagie et insuffisance cardiaque
de ce numéro
appelé mitophagie [57] (➜). L’insuffisance cardiaque est une maladie chronique
La mitophagie est altérée par la perturbation que p53 induit sur la caractérisée par un remodelage ventriculaire et une
translocation de Parkin3. La surexpression de Parkin, ainsi que la défi- perte progressive de cardiomyocytes aboutissant à
cience en p53, préviennent la sénescence cellulaire et le déclin de la une dysfonction contractile. L’analyse d’échantillons
fonction cardiaque au cours du vieillissement [7, 8]. L’activation de la de patients insuffisants cardiaques met en évidence la
mitophagie par surexpression de la HSP27 (heat shock protein 27), une survenue d’une mort autophagique [18], suggérant que
molécule impliquée dans la réponse au stress, atténue le déclin de la l’autophagie aurait un rôle délétère. Cette hypothèse
fonction cardiaque en diminuant la sénescence, la fibrose ainsi que le d’un rôle nocif de l’autophagie dans l’insuffisance car-
stress oxydant cardiaque [9]. diaque est confortée par plusieurs observations. Zhu et
ses collaborateurs ont ainsi montré que l’insuffisance
Rôles de l’autophagie pendant l’ischémie/reperfusion cardiaque par surcharge de pression s’accompagnait
Au cours de l’ischémie cardiaque, l’apport en oxygène et nutriments d’une augmentation de l’activité autophagique. L’ha-
aux cardiomyocytes est fortement diminué. Le processus autopha- plo-insuffisance4 en Beclin-1 diminue l’induction de
gique est alors activé afin de réapprovisionner les cellules en substrats l’autophagie et prévient partiellement l’insuffisance
métaboliques essentiels et d’éliminer les organelles endommagées, cardiaque. À l’inverse, la surexpression de la protéine
particulièrement les mitochondries, sources importantes d’espèces au niveau cardiaque accentue le remodelage patholo-
réactives de l’oxygène et de médiateurs pro-apoptotiques comme le gique [19]. Dans ce même modèle, l’acétyl-coenzyme
cytochrome C [10]. L’activité autophagique au cours d’un épisode A, en inhibant l’autophagie, prévient le développement
ischémique aigu semble résulter de l’inhibition de mTOR dépendante de l’hypertrophie cardiaque [20]. Par ailleurs, les inhi-
de la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK) [11]. Le rôle de biteurs de HDAC1/2 (histone deacétylases) qui suppri-
l’autophagie durant la phase ischémique reste cependant contro- ment l’induction du flux autophagique, empêchent le
versé. Certaines études ont montré un effet pro-survie de l’autopha- remodelage cardiaque [21], soulignant ainsi l’impor-
gie [12], alors que d’autres concluent à un effet délétère [13]. Ces tance de l’acétylation de certaines protéines de la cas-
discordances pourraient s’expliquer par l’utilisation de protocoles cade autophagique dans ce processus inadapté.
expérimentaux différents (cultures primaires versus lignées cellulaires, La déficience cardiaque en Atg5 (autophagy-related
temps d’ischémie différents). Dans un modèle d’ischémie chronique, gene 5) qui code l’une des protéines autophagiques, se
un rôle protecteur de l’autophagie a été suggéré : le niveau d’expres- traduit par une hypertrophie cardiaque, une dilatation
ventriculaire ainsi qu’une dysfonction contractile [22].
1
Rapport de la différence des diamètres télédiastolique et télésystolique sur le diamètre télédiastolique. L’autophagie basale semble donc importante pour le
C’est un indice de la fonction ventriculaire gauche.
2
Pigment qui résulte de la dégradation des organites.
3 4
Parkin est une ubiquitine ligase dont le déficit est associé à la maladie de Parkinson. Qui se traduit par une perte d’expression.

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 maintien de la balance entre synthèse et dégradation protéique au Dans des modèles de diabète de type 2, les résultats
niveau cardiaque. Dans un modèle murin de cardiopathie liée à la des- des études ayant exploré l’autophagie cardiaque sont
mine5, la surexpression d’Atg7 améliore la fonction contractile, réduit contradictoires. En effet, dans un modèle de syndrome
l’hypertrophie et prolonge la survie [23]. De même, la rapamycine, un métabolique induit par un régime riche en lipides, une
puissant activateur de l’autophagie, prévient l’hypertrophie cardiaque inhibition de l’autophagie, associée à une cardiomyo-
induite par les hormones thyroïdiennes [24], réduit l’hypertrophie pathie hypertrophique, est observée, le traitement par

REVUES
cardiaque et améliore la fonction ventriculaire dans un modèle de la rapamycine, qui inhibe mTOR, atténuant ces effets
surcharge de pression [25]. Enfin, l’activation pharmacologique de [32]. Cependant, dans le modèle d’insulinorésistance
l’AMPK par la metformine ou l’AICAR (5-aminoimidazole-4-carboxa- induite par un régime riche en fructose, la perte de
mide ribonucleotide) réduit significativement l’hypertrophie cardiaque cardiomyocytes ainsi que la fibrose cardiaque sont
en augmentant l’activité autophagique via l’inhibition de mTORC1 associées à une activation de l’autophagie résultant
(mammalian target of rapamycin complex 1) [26]. L’autophagie de la suppression de la signalisation Akt (ou protéine
basale apparaît donc protectrice au cours de l’insuffisance cardiaque. kinase B) [33]. Enfin, dans un modèle murin de régime
Cependant à la suite d’un stress, l’excès d’autophagie devient ina- riche en lipides de lait, l’hypertrophie cardiaque dépend

SYNTHÈSE
dapté et délétère. de l’activation du processus autophagique [34]. Ces
Les résultats de nombreuses études restent difficiles à interpréter divergences pourraient s’expliquer par les différences
en raison de l’absence d’évaluation du flux autophagique. En effet, de composition des régimes utilisés et les durées des
l’augmentation du nombre d’autophagosomes peut résulter soit d’un protocoles expérimentaux. Comme c’est le cas pour
accroissement de leur synthèse, soit d’une diminution de leur éli- d’autres études (voir plus haut), l’importance de
mination [27]. Ainsi, dans le modèle murin déficient en LAMP-2, les l’autophagie ne peut être appréciée correctement dans
animaux présentent une contractilité cardiaque sévèrement réduite, ces modèles en raison de l’absence d’évaluation du flux
ainsi que des cardiomyocytes d’ultrastructure anormale avec une autophagique. Xu et ses collaborateurs ont cependant
accumulation d’autophagosomes [28]. De même, chez l’homme, les montré le rôle fonctionnel de l’autophagie dans un
cardiomyocytes différenciés à partir de fibroblastes issus de patients modèle d’obésité induite par un régime riche en lipides,
atteints de la maladie de Danon (une affection génétique rare liée au dans lequel la cardiomyopathie diabétique s’accom-
chromosome X caractérisée par une cardiomyopathie hypertrophique pagne d’une accumulation de vacuoles autophagiques
sévère, causée par une mutation du même gène LAMP-2) reprogram- en raison d’un blocage du flux autophagique [35].
més en cellules souches pluripotentes, ont un blocage du flux auto-
phagique, associé à une augmentation de la taille cellulaire, du stress Autophagie et maladies vasculaires
oxydatif mitochondrial ainsi que de l’apoptose [29].
Autophagie et athérosclérose
Autophagie et cardiomyopathie diabétique La mise en évidence de structures autophagiques au
Dans des modèles murins de diabète de type 1 (diabète induit par sein des plaques d’athérosclérose, à la fois au niveau
l’injection de streptozotocine ou souris diabétiques OVE26), l’auto- des cellules endothéliales, musculaires lisses et des
phagie cardiaque est inhibée [30], le flux autophagique réduit [31] macrophages [36], suggère que l’autophagie joue un
et les niveaux d’expression des marqueurs de la mitophagie PINK-1 rôle important dans le développement de la maladie
(PTEN-induced putative kinase 1), Parkin et BNIP3 (BCL2/adenovirus athéromateuse (Figure 1). Plusieurs facteurs pro-athé-
E1B 19kDa interacting protein 3) sont abaissés. De manière intéres- rogènes stimulent en effet l’autophagie comme les
sante, chez les souris diabétiques dont l’expression de Beclin-1 ou lipoprotéines de faible densité (LDL) oxydées [37], le
Atg16 est altérée, la dysfonction cardiaque est également significa- TNF- (tumor necrosis factor alpha) [38] ou encore le
tivement réduite, tandis que la surexpression de Beclin-1 conduit à 7-kétocholestérol [39].
l’effet inverse. La baisse du niveau d’autophagie et de la mitophagie L’autophagie est impliquée dans la conversion des
apparaît donc comme une réponse adaptative au diabète [31], malgré macrophages en cellules spumeuses6 et dans le déve-
une dysfonction mitochondriale importante. Le traitement chronique loppement de la plaque d’athérosclérose. Elle est
par la metformine (qui active l’autophagie via la voie AMPK et est nécessaire à l’efflux du cholestérol des cellules spu-
utilisée dans le traitement du diabète) améliore cependant la fonction meuses en favorisant la lipolyse lysosomale des gout-
cardiaque dans ces modèles [30]. Ce résultat bénéfique de la metfor- telettes lipidiques [40]. L’inhibition pharmacologique,
mine pourrait s’expliquer par des effets indépendants de l’autophagie. ou moléculaire, de l’autophagie réduit en effet signifi-
cativement l’efflux du cholestérol [40]. Sa suppression
par l’activation de mTOR, favorise la formation des
5
La desmine relie les fibres musculaires au niveau des stries Z et assure la cohésion cellulaire des disques
intercalaires cardiaques. L’absence de desmine fonctionnelle provoque une cardiomyopathie et des
6
défauts vasculaires. Macrophages chargés de gouttelettes de lipides.

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 Figure 1. Rôle de l’autophagie
Rôles protecteurs de l’autophagie au stade
Plaque d’athérosclérose initial de l’athérosclérose au cours des stades initiaux du
développement de l’athéros-
clérose. ROS : reactive oxygen
Cellule endothéliale
• Ò Monoxyde d’azote (NO) species ; vWF : facteur von Wil-
• Ô Stress oxydatif (ROS) lebrand.
le • Maturation et sécrétion du vWF
oth élia • Efferocytose
end Les effets pro-sénescents
ule
Cell Cellule spumeuse et antioxydants du défaut
d’autophagie auraient
Macrophage pour origine l’accumula-
Macrophage • Ò Efflux du cholestérol
Monocyte • Formation de cellules spumeuses tion de p62 (séquesto-
Ô
• Ò Efferocytose some 1) [46]. L’autopha-
Cellule • Ô Inflammation gie peut donc présenter
musculaire lisse
des rôles différents selon
le type cellulaire concerné.
Fibroblaste Cellule musculaire lisse
• Ô Apoptose Plusieurs fonctions essen-
Ô
• Nécrose tielles au maintien de
• Ô Sénescence l’homéostasie endothéliale
sont régulées par l’auto-
cellules spumeuses [41]. De même, la délétion de Wip-1 (p53-induced phagie. En effet, le flux autophagique augmente la bio-
phosphatase), un régulateur négatif de la voie impliquant ATM disponibilité du NO (monoxyde d’azote), réduit le stress
(ataxia-telangiectasia mutated) et mTOR, conduit à l’activation de oxydatif ainsi que l’inflammation. Des stratégies phar-
l’autophagie, l’inhibition de la conversion des macrophages en cellules macologiques visant à stimuler l’autophagie améliorent
spumeuses et à la prévention de la formation des plaques [42]. De la dysfonction endothéliale liée au vieillissement [47].
récentes études ont montré un rôle protecteur de l’activité autopha- Sa déficience dans l’endothélium entraîne une perturba-
gique des macrophages dans l’athérosclérose. En effet, la déficience tion de maturation et de sécrétion du facteur von Wille-
en autophagie uniquement dans les macrophages exacerbe le déve- brand (vWF)7 avec une diminution des taux de multimères
loppement des plaques chez les souris Ldlr-/- (low density lipoprotein à haut poids moléculaire et un allongement du temps de
receptor) [43]. Chez ces souris, l’excès de production d’espèces saignement [48]. L’autophagie est aussi impliquée dans
réactives de l’oxygène aboutit à une augmentation de l’apoptose l’externalisation de la phosphatidylsérine, un signal de
associée à un défaut d’élimination des corps apoptotiques [43]. La phagocytose, induite par l’exposition de cellules endo-
déficience en autophagie des macrophages s’accompagne également théliales à des lipoprotéines de faible densité oxydées.
d’une hyperactivation de l’inflammasome et d’une augmentation de la L’autophagie pourrait donc avoir un rôle dans le proces-
production de l’interleukine 1 [44]. sus d’efferocytose (phagocytose spécifique) des corps
Plusieurs travaux ont montré un rôle protecteur de l’autophagie dans apoptotiques [37].
les cellules musculaires lisses. L’induction de l’autophagie par le Les mécanismes reliant l’autophagie endothéliale au
7-kétocholestérol inhibe l’apoptose de ces cellules [39]. La rapamy- développement des plaques d’athérosclérose sont
cine prévient également l’apoptose et la nécrose des cellules muscu- encore mal compris. Cependant, la déficience en auto-
laires lisses surchargées en cholestérol, tandis que la 3-méthyladénine, phagie endothéliale augmente la rétention cellulaire
qui inhibe l’autophagie, l’amplifie [45]. Grootaert et ses collaborateur des lipides, résultant d’une diminution de leur dégrada-
ont montré le rôle central de l’autophagie des cellules musculaires tion. Également, les souris ApoE-/- ayant une déficience
lisses dans l’athérosclérose, dans le modèle des souris ApoE-/- (apo- de l’autophagie, spécifiquement dans les cellules endo-
lipoprotéine E), dans lequel un déficit spécifique en Atg7 dans les théliales, développent plus de lésions athéromateuses
cellules musculaires lisses, augmente le développement des plaques comparées aux souris contrôles [49].
d’athérosclérose [46]. Le défaut d’autophagie est également associé
à une augmentation de la sénescence des cellules musculaires lisses Autophagie et hypertension artérielle pulmonaire
qui se caractérise par une hypertrophie nucléaire et une augmentation L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une
de l’expression de la protéine p16 (cyclin-dependent kinase inhibitor maladie progressive caractérisée par une augmentation
2A ou multiple tumor suppressor 1). À l’inverse des macrophages, les de la pression de l’artère pulmonaire avec un remo-
cellules musculaires lisses déficientes en autophagie résistent au
stress oxydatif en surexprimant plusieurs enzymes anti-oxydantes. 7 Glycoprotéine intervenant dans le cadre du processus de l’hémostase primaire.

286 m/s n° 3, vol. 33, mars 2017

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 Agent Effet sur
Maladie Effet sur la maladie Référence
pharmacologique l’autophagie

Rapamycine Active Prévient l’hypertrophie cardiaque liée à l’âge [4]

Prévient l’hypertrophie cardiaque [25]

Metformine Active

REVUES
Cardiaque Améliore la fonction cardiaque chez les souris diabétiques [26]

AICAR Active Prévient l’hypertrophie cardiaque [25]

Trichostatine Inhibe Prévient le remodelage cardiaque pathologique [20]

Tréhalose Active Prévient le vieillissement artériel [46]

Rapamycine Active Inhibe la progression de l’anévrisme déjà établi [53]

Vasculaire

Chloroquine Inhibe Retarde la progression de l’HTAP [51]

SYNTHÈSE
Tableau I. Interventions pharmacologiques sur les mécanismes de l’autophagie dans les maladies cardiovasculaires. AICAR : 5-aminoimidazole-
4-carboxamide ribonucléotide ; HTAP : hypertension artérielle pulmonaire.

delage hypertrophique de sa paroi et une défaillance ventriculaire vation de l’autophagie par la rapamycine exacerbe la
droite [50]. Peu d’études ont évalué le rôle de l’autophagie dans cette mort des cellules musculaires lisses induite par l’ostéo-
pathologie. Lee et ses collaborateurs ont observé une surexpression de pontine, tandis que son inhibition par la 3-méthyladé-
la protéine autophagique LC3 (microtubule-associated protein 1A/1B- nine la prévient [53]. Ces observations suggèrent donc
light chain) ainsi qu’une augmentation du rapport LC3II/I (rapport un rôle délétère de l’autophagie. Cependant, in vivo, la
entre formes membranaire et libre de la protéine) dans les poumons rapamycine inhibe la progression de l’anévrisme déjà
de patients atteints d’HTAP et dans un modèle murin [51]. L’auto- établi [54]. L’activation de l’autophagie au niveau
phagie jouerait un rôle protecteur dans cette pathologie, les souris d’autres cellules impliquées dans le développement de
Lc3b-/- développant plus rapidement une HTAP sous l’effet de l’hypoxie l’anévrisme, notamment les cellules inflammatoires, ou
[51]. Cependant, dans un autre modèle d’HTAP induite par la mono- des effets de la rapamycine dépendants de mTOR mais
crotaline chez le rat, l’inhibition de l’autophagie par la chloroquine indépendants de l’autophagie, pourraient expliquer ces
atténue l’installation de la maladie et retarde sa progression, indi- résultats. À noter que le traitement chronique par la
quant ici un rôle délétère pour l’autophagie. L’effet de la chloroquine chloroquine, qui inhibe la phase terminale de l’auto-
reposerait sur l’inhibition de la dégradation lysosomale de BMPR-II phagie, n’a aucun impact sur le développement de la
(bone morphogenetic protein type II receptor), une protéine inhibant pathologie anévrismale [55].
la prolifération et induisant l’apoptose des cellules musculaires lisses
des artères pulmonaires [52]. À noter que ces deux modèles d’HTAP Perspectives thérapeutiques
divergent quant aux mécanismes qui sont impliqués : l’HTAP induite
par l’hypoxie est en effet due essentiellement à une vasoconstriction, L’accumulation des connaissances concernant les
tandis que la monocrotaline utilisée chez le rat induit une HTAP qui mécanismes de régulation de l’autophagie ainsi que
présente une composante inflammatoire importante. son rôle dans la physiopathologie cardiovasculaire
permet d’envisager de cibler cette voie dans un but
Autophagie et anévrisme de l’aorte abdominale thérapeutique. Néanmoins, la complexité des méca-
L’anévrisme de l’aorte abdominale est une maladie inflammatoire de nismes régulant l’autophagie ainsi que ses différents
la paroi artérielle, caractérisée par une dilatation localisée de la por- rôles dans les pathologies cardiovasculaires imposent
tion abdominale de l’aorte, qui survient essentiellement chez l’homme, la prise en compte de plusieurs critères avant d’envi-
à partir de 60 ans. L’analyse d’échantillons humains d’anévrisme a mis sager une intervention. Le choix de la cible dépend
en évidence une augmentation de l’expression de plusieurs gènes de en effet fortement du contexte pathologique, l’auto-
la machinerie autophagique, notamment Atg4b, Beclin-1, Bnip3 (BCL2 phagie pouvant être activée ou inhibée par plusieurs
interacting protein 3) et Vps34 (class III PI3K), ainsi que son activation mécanismes différents. Outre le type cellulaire, l’in-
attestée par l’augmentation du rapport LC3II/I [53]. L’ostéopontine, tensité de modulation de l’autophagie est un autre
une cytokine pro-inflammatoire fortement exprimée au cours de paramètre important, ajoutant un niveau de com-
l’anévrisme, est un puissant inducteur de l’autophagie in vitro. L’acti- plexité. La spécificité des agents pharmacologiques

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 10. Zhang H, Bosch-Marce M, Shimoda LA, et al. Mitochondrial autophagy is
qui peuvent présenter des effets indépendants de l’autophagie, est an HIF-1-dependent adaptive metabolic response to hypoxia. J Biol Chem
également à prendre en compte. Plusieurs exemples d’interventions 2008 ; 283 : 10892-903.
pharmacologiques à visée thérapeutique qui ont été développées 11. Matsui Y, Takagi H, Qu X, et al. Distinct roles of autophagy in the heart
during ischemia and reperfusion: roles of AMP-activated protein kinase and
dans des modèles animaux de maladies cardiovasculaires sont pré- Beclin 1 in mediating autophagy. Circ Res 2007 ; 100 : 914-22.
sentés dans le Tableau I. 12. Kanamori H, Takemura G, Goto K, et al. Autophagy limits acute myocardial
infarction induced by permanent coronary artery occlusion. Am J Physiol
Heart Circ Physiol 2011 ; 300 : H2261-71.
Conclusion 13. Valentim L, Laurence KM, Townsend PA, et al. Urocortin inhibits Beclin1-
mediated autophagic cell death in cardiac myocytes exposed to ischaemia/
reperfusion injury. J Mol Cell Cardiol 2006 ; 40 : 846-52.
L’autophagie joue un rôle indéniable dans le maintien de l’homéostasie 14. Yan L, Vatner DE, Kim SJ, et al. Autophagy in chronically ischemic
cardiovasculaire. Des efforts de recherche considérables ont révélé myocardium. Proc Natl Acad Sci USA 2005 ; 102 : 13807-12.
des modifications du flux autophagique dans différentes patholo- 15. Yan WJ, Dong HL, Xiong LZ. The protective roles of autophagy in ischemic
preconditioning. Acta Pharmacol Sin 2013 ; 34 : 636-43.
gies cardiovasculaires. Ces modifications peuvent être adaptatives, 16. Ma X, Liu H, Foyil SR, et al. Impaired autophagosome clearance contributes
entraînant alors une réponse bénéfique au stress, mais elles peuvent to cardiomyocyte death in ischemia/reperfusion injury. Circulation 2012 ;
125 : 3170-81.
également être nuisibles, contribuant ainsi au développement ou à 17. Ma X, Liu H, Foyil SR, et al. Autophagy is impaired in cardiac ischemia-
l’aggravation de la maladie. Cibler l’autophagie dans le traitement de reperfusion injury. Autophagy 2012 ; 8 : 1394-6.
ces maladies reste une approche attractive. Cependant, de nombreux 18. Kostin S, Pool L, Elsasser A, et al. Myocytes die by multiple mechanisms in
failing human hearts. Circ Res 2003 ; 92 : 715-24.
travaux demeurent nécessaires afin d’identifier et de caractériser pré- 19. Zhu H, Tannous P, Johnstone JL, et al. Cardiac autophagy is a
cisément dans chaque pathologie les régulateurs/effecteurs du pro- maladaptive response to hemodynamic stress. J Clin Invest 2007 ; 117 :
cessus autophagique, permettant ainsi de développer des stratégies 1782-93.
20. Marino G, Pietrocola F, Eisenberg T, et al. Regulation of autophagy by
thérapeutiques spécifiques et pertinentes. ‡ cytosolic acetyl-coenzyme A. Mol Cell 2014 ; 53 : 710-25.
21. Cao DJ, Wang ZV, Battiprolu PK, et al. Histone deacetylase (HDAC) inhibitors
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Cardiovascular diseases are the leading cause of mortality worldwide. cardiomyocytes in the basal state and in response to hemodynamic stress.
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Studies regarding the role of autophagy in cardiac and vascular tis- 23. Bhuiyan MS, Pattison JS, Osinska H, et al. Enhanced autophagy ameliorates
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disorders. Altogether, these studies point out that autophagic activity induced cardiac hypertrophy. Endocrinology 2007 ; 148 : 3477-84.
needs to be maintained at an optimal level to preserve cardiovascular 25. Bishu K, Ogut O, Kushwaha S, et al. Anti-remodeling effects of rapamycin in
function. Reaching this goal constitutes a challenge for future effi- experimental heart failure : dose response and interaction with angiotensin
receptor blockade. PLoS One 2013 ; 8 : e81325.
cient therapeutic strategies. The present review therefore highlights 26. Li Y, Chen C, Yao F, et al. AMPK inhibits cardiac hypertrophy by promoting
recent advances in the understanding of the role of autophagy in autophagy via mTORC1. Arch Biochem Biophys 2014 ; 558 : 79-86.
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Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans 29. Hashem SI, Perry CN, Bauer M, et al. Brief report : oxidative stress mediates
cet article. cardiomyocyte apoptosis in a human model of Danon disease and heart
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Q u’est-ce que la guérison ? Des réponses, il y en a. De toutes sortes et de tout temps. Chacun y va de son savoir,
religieux, scientifique, médical... Et de quoi est-on supposé guérir ? D’un symptôme, d’une douleur, d’une maladie,
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imaginaire et a, comme point de mire, un idéal. « La guérison, c’est une demande... »
précise Lacan. Les auteurs nous invitent ici à découvrir, au-delà du semblant et à partir
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