Plan général

• Cibles des médicaments

• Molécules biologiques et pharmacologiques

• Systèmes
• Dopaminergique
• Sérotoninergique
• Glutamatergique
• Gabaergique
• Histaminergique

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GABA

Acide -aminobutyrique

• Le glutamate est le principal neuromédiateur excitateur (près de

50% des neurones centraux)
• Le GABA est le principal médiateur inhibiteur (environ 40% des
neurones centraux) – Exclusivement et largement distribué au
niveau du SNC
• Équilibre entre les 2 types de transmission
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GABA

• Biosynthèse, libération et catabolisme

• Récepteurs gabaergiques
• Intérêt physiologique et pharmacologique
• Modulation des taux de GABA
• Interactions ligand/récepteur

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GABA – Métabolisme
Glutamine

Glutamine synthétase Glutaminase

Glutamate décarboxylase
Glutamate GABA

GABA transaminase

α-cétoglutarate
Acide semi-aldéhyde succinique (SSA)

SSA déshydrogénase
cycle de krebs Acide succinique

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 GABA – Métabolisme

GABA shunt (8 à 10% du métabolisme du glucose subit ce shunt)

α-cétoglutarate (qui provient du cycle de Krebs)
 GABA
 succinate (qui peut rentrer dans le cycle de Krebs)
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 GABA – Libération et recapture

Glutamine

VGaT: vesicular GABA transporter

4 transporteurs membranaires, GABA

Glutamate
transporter (GAT):
- GAT-1: principalement au niveau neuronal SA
GABA
– symport Na+/Cl-
- GAT3: transporteur glial – symport Na+ VGAT
- GAT-2 et GAT-4 (BGT-1) exprimés par les 2 SN
types cellulaires et en périphérie GABA

SA: system A transporters/ Sodium- Glutamine

coupled neutral amino acid
GAT
transporter (symport Na+) Glutamate
GABA
GAT
SN: system N transporters (symport
Na+, antiport H+)
signal qui induit l'exocytose, GABA
il peut aussi après être capturé par des cellules gliales
il existe toujours un système de recyclage
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BGT-1: betain-GABA transporter
 GABA – Libération et recapture

Localisation extrasynaptique de BGT-1

Les récepteurs GABA extra synaptiques assurent

une inhibition persistante « tonique » par des
taux bas de GABA

au niveau des axones des neurones, rôle de garde une inhibition tonique quasi tout le temps, c'est pas une grosse inhibition mais persistante tonique qui peut reguler le
potentiel.
la recapture a pour but de terminer l'effet de ce neuromédiateur

Madsen et al. Pharmacology & Therapeutics, 2010

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GABA

• Biosynthèse, libération et catabolisme

• Récepteurs gabaergiques
• Récepteurs ionotropes canal conduction chlorure
• Récepteurs métabotropes
• Intérêt physiologique et pharmacologique
• Modulation des taux de GABA
• Interactions ligand/récepteur

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 Récepteurs ionotropes

Récepteurs canaux ligands dépendants

- Structure hétéropentamérique
- 4 hélices transmembranaires/monomère GABAA
- Sites de phosphorylation par les protéines
kinases
- 19 sous-unités clonées: α β  δ    
 Multiples possibilités

site de recepteur au gaba 2 au centre la ou on va former le canal

Bormann J. Trends in Pharmacological Sciences, 2000

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 Récepteurs ionotropes

Récepteurs canaux ligands dépendants

- Structure hétéropentamérique
- 4 hélices transmembranaires/monomère GABAA
- Sites de phosphorylation par les protéines
kinases
- 19 sous-unités clonées: α β  δ    
 Multiples possibilités

• 3 groupes principaux caractérisés par leur

affinité pour des ligands compétitifs des
sites de liaison du GABA:
- GABA-A
- GABA-A0: insensibles aux benzodiazépines GABAC
- GABA-C ils sont sensible que au CACA sous unité

sensibilité differentes au médicament au toxines

Bormann J. Trends in Pharmacological Sciences, 2000

cis-4-aminocrotonic acid (CACA), analogue du GABA, M. Alhouayek – FARM1332
partiellement replié
 Récepteurs ionotropes

plus repandu au niveau du SNC

Whiting PJ. Drug Discovery Today, 2003 M. Alhouayek – FARM1332

 Récepteurs ionotropes on ne les retrouve pas au niveau d'un même neurones
mais peuvent etre au même endroit sur deux neurones
différents

Récepteurs GABA-A et GABA-C

• GABA-A1: 2α12β22  2 sites de liaison au
GABA (entre les sous-unités α et β)
• GABA-C: 5 sous-unités  comprenant
chacune un site de liaison
5 sites de liaison au GABA

- Localisations différentes

- GABA-C:
- Affinité plus élevée pour le GABA
- Augmente faiblement la conductance mais
maintient le canal ouvert plus longtemps
- Moins sujets à la désensibilisation
gaba a ouverture rapide, on vhange le potentiel membranaire rapidement mais on revient vite aussi
pour gaba c ouvre lentement mais reste ouvert plus longtemps Zhang et al. Trends in Pharmacological Sciences, 2001

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Récepteurs ionotropes
melatonine induit aussi le sommeil
Récepteurs GABA-A et GABA-C
Localisation et rôles différents
• GABA-C:
- Rétine, moelle épinière, cervelet et hippocampe
- Contrôle du sommeil fait dormir
• GABA-A:
- Différences de sensibilité aux ligands selon les sous-unités
- Récepteurs contenant la sous-unité α5 présents surtout dans l’hippocampe
seraient responsables des effets amnésiants des benzodiazépines
si on bloque, perte de memoire

 Des ligands sélectifs permettraient une amélioration thérapeutique

avec des ligands sélectivement anxiolytiques, myorelaxants, somnifères…

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GABA

• Biosynthèse, libération et catabolisme

• Récepteurs gabaergiques
• Récepteurs ionotropes
• Récepteurs métabotropes
• Intérêt physiologique et pharmacologique
• Modulation des taux de GABA
• Interactions ligand/récepteur

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Récepteurs métabotropes – GABA-B

• RCPG couplés à Gi/o

• 2 récepteurs GABA-B1 et GABA-B2 comprenant plusieurs
isoformes
• Hétérodimères B1-B2 ne fonctionne que ensemble pour avoir un effet
- GABA se lie à B1
- B2 assure le couplage aux protéines G les dimeres peuvent changer la signalisation voir
chapitre precedent

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Récepteurs métabotropes – GABA-B

diminue l'affinité

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 Récepteurs métabotropes – GABA-B

• Sites de phosphorylation:
calcium calmudiline kinase
- CamKII  augmente l’endocytose
- PKA  augmente la stabilité à la surface, peut aussi etre activé par des recepteur a la
retro controle avec la gaba pour éviter l'excitotoxicité
ralentit la désensibilisation glutamate

• Site de liaison de GRK  désensibilisation M. Alhouayek – FARM1332

 Localisation et rôles des récepteurs GABAergiques
ici empeche la liberation du glutamate activé par le gaba d'un autre neuronne

neuronne gabaergique
le gaba peut aller plus loin que la fente
synaptique, spell over.
ou on peut activer des recepteur en extra
synaptique. transporteur extra synaptique qui
vont capture ce GABA

Bettler and Tiao, Pharmacology and Therapeutics, 2006 M. Alhouayek – FARM1332

GABA

• Biosynthèse, libération et catabolisme

• Récepteurs gabaergiques
• Intérêt physiologique et pharmacologique
• Modulation des taux de GABA
• Interactions ligand/récepteur

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Principaux rôles du GABA

Le GABA est impliqué dans le maintien de l’ensemble des fonctions

normales du SNC peut avoir un effet relaxant musuclaire
Les effets inhibiteurs du GABA contrebalancent les effets excitateurs
du glutamate

• Déséquilibre glutamate/GABA
 Épilepsie
 Ischémie liberation masive de glumate
Intérêt de stimuler l’activité gabaergique pour privilégier un effet
neuroprotecteur

La stimulation GABAergique module également l’anxiété, la

vigilance et le sommeil, la mémoire…

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GABA

• Biosynthèse, libération et catabolisme

• Récepteurs GABAergiques
• Intérêt physiologique et pharmacologique
• Modulation des taux de GABA
• Synthèse
• Recapture
• Catabolisme
• Interactions ligand/récepteur

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Modulation des taux de GABA

Glutamate décarboxylase (GAD)

• Cofacteur: vitamine B6 (phosphate de pyridoxal)
• 2 isoformes de GAD: GAD-65 et GAD-67
- GAD-65: surtout au niveau axonal, activité augmente si taux de
vitamine B6 augmente  production rapide de GABA
- GAD-67:répartition plus large, saturée par la vitamine B6 
production et libération plus continue de GABA
• Le valproate et la vitamine B6 stimulent la GAD et sont
utilisés dans l’épilepsie

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GABA

• Biosynthèse, libération et catabolisme

• Récepteurs GABAergiques
• Intérêt physiologique et pharmacologique
• Modulation des taux de GABA
• Synthèse
• Recapture on augemente donc le taux dans les synapses
• Catabolisme
• Interactions ligand/récepteur

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Modulation des taux de GABA

La tiagabine inhibe les GAT neuronaux et gliaux 

augmentation du taux de GABA dans les synapses  utilisée
dans certains cas d’épilepsie, en addition à d’autres
antiépileptiques

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GABA

• Biosynthèse, libération et catabolisme

• Récepteurs GABAergiques
• Intérêt physiologique et pharmacologique
• Modulation des taux de GABA
• Synthèse
• Recapture
• Catabolisme
• Interactions ligand/récepteur

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Modulation des taux de GABA

La majorité du GABA est dégradée dans les cellules gliales par

la GABA transaminase (GABA-T)

Inhibiteurs de GABA-T
• Vigabatrine: indiquée en association dans certains cas d’épilepsie
• Valproate
augemente la production et inhibe sa degradation

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GABA

• Biosynthèse, libération et catabolisme

• Récepteurs GABAergiques
• Intérêt physiologique et pharmacologique
• Modulation des taux de GABA
• Interactions ligand/récepteur
• GABA-A
• GABA-B

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Agonistes et antagonistes GABA-A

• Muscimol: agoniste compétitif des récepteurs GABA-A

Constituant psychoactif de l’Amanita muscaria
effet indesirable = respiration

• Bicuculline: antagoniste compétitif des récepteur GABA-A

Effet convulsivant

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 Modulateurs allostériques GABA-A

Les récepteurs GABA-A présentent des sites allostériques

reconnus par des substances actives
 La liaison de ces substances augmente la durée ou la
fréquence d’ouverture du canal  potentialisation de la
réponse à la liaison du GABA
anesthesique

protoxite d'azote

Whiting PJ. Drug Discovery Today, 2003 M. Alhouayek – FARM1332

Modulateurs allostériques GABA-A

Potentialisation de la réponse à la liaison du GABA

 Propriétés sédatives, anxiolytiques, myorelaxantes,
anticonvulsivantes/antiépileptiques et amnésiantes

• Effets plus ou moins marqués selon:

- Le sous-type de récepteur GABA-A (diversité de structure et de
distribution) alpha 5 responsable des effets amnesiant, implique dans la memoire les autres ne le sont pas

- Le site allostérique en cause

- La molécule considérée exemple benzodiazepine n'ont pas le meme effets sur tout les recepteurs

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 Modulateurs allostériques GABA-A

si on arrive a speciafie a certains sous unités on pourraita voir moins d'effet secondaires

Knoflach et al. Biochem. Pharmacol., 2016 M. Alhouayek – FARM1332

Modulateurs allostériques GABA-A

Benzodiazépines
• Augmentent la fréquence d’ouverture du canal
• Propriétés communes: sédatives, anxiolytiques, myorelaxantes et
anticonvulsivantes/antiépileptiques – à des degrés divers selon
les molécules
• Amnésiantes = effet indésirable majeur benzodiazepine

• Inconvénients: tolérance et dépendance physique et psychique

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 Modulateurs allostériques GABA-A

Benzodiazépines
• Site de liaison à l’interface des sous-unités α et 
• 3 familles selon les positions 1-4, 1-5 ou 2-3 des azotes
 Différence de profil pharmacologique, par exemple les 1-4
benzodiazépines sont plus hypnotiques
gaba c se sont pas sensible au
benzodiazepine

Sous unité Effet correspondant

Alpha-1 Sédatif
Alpha-2 / alpha-3 Anxiolytique
Myorelaxant
Alpha-5 Effet cognitif

Da Settimo et al, Curr. Med. Chem. 2007 M. Alhouayek – FARM1332

Modulateurs allostériques GABA-A

Benzodiazépines
• Flumazénil: antagoniste compétitif du site de liaison des
benzodiazépines lors d'intoxication au benzodiazepine

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Modulateurs allostériques GABA-A

Z drugs
• Zopiclone, eszopiclone, zaleplon et zolpidem
• Liaison aux sous-unités α1 (Zopiclone α1 et 2) donc pas d'effet amnesiant

• Sédatifs
• Durée d'action plus courte que les benzodiazépines avec moins
d'effets résiduels le lendemain

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Modulateurs allostériques GABA-A

Barbituriques
• Première génération de médicaments hypnotiques utilisés en
anesthésie
• Potentialisent l’ouverture du canal: intervention des sous-unités α
mais pas 
• Utilisés en tant qu’antiépileptiques (pas de première intention)
plein d'effet secondaire, un peu utilisé en anesthesie

Felbamate glutamate

• Également bloqueur du canal du récepteur NMDA, actif

notamment sur les récepteurs contenant la sous-unité N2B
• Risque d’anémie aplasique et d’insuffisance hépatique (épilepsies
sévères réfractaires)
peut etre du a certains metabolique, personne disposé a voir des anemie ou hepatotoxicité, on sait pas si
ça va arriver ou pas, pas encore tres clair au niveau des raison donc utilisation limité
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Modulateurs allostériques GABA-A

Etomidate et propofol
• Anesthésiques de durée d’action brève, utilisé en intraveineuse
• Site de liaison à l’interface des sous-unités α et β (β2 et 3) pour
l’étomidate et au niveau des sous-unités β pour le propofol
• Agissent comme modulateurs allostériques à faible dose en
allongeant la durée d’ouverture du canal. Agonistes allostériques
à fortes doses. on ouvre le recepteur sans avoir besoin du GABA ici

Anesthésiques fluorés
• Utilisés par inhalation
• Effets sur d’autres cibles également: récepteurs de la glycine,
récepteurs NMDA…
durée d'action faible, donc reveil facil

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GABA

• Biosynthèse, libération et catabolisme

• Récepteurs GABAergiques
• Intérêt physiologique et pharmacologique
• Modulation des taux de GABA
• Interactions ligand/récepteur
• GABA-A
• GABA-B

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Agonistes des récepteurs GABA-B

• Baclofène: agoniste recepteur GABA B

- Principalement utilisé pour le traitement des troubles

spastiques du mouvement, notamment en cas de lésion de la
moelle épinière, de paralysie cérébrale et de sclérose en
plaques
- Recommandation temporaire d’utilisation dans la prise en
charge du patient alcoolo-dépendant

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 GABA
Agonistes des récepteurs GABA-B
GHB OH
• Acide gamma hydroxybutyrique (GHB):
- Possède aussi ses propres récepteurs
- Largement utilisé en anesthésiologie mais utilisation
restreinte en raison des utilisations abusives
- Drogue du viol en raison de l’état de confusion,
d’inconscience et d’amnésie qu’il induit

- Utilisé en thérapeutique sous forme de gamma

hydroxybutyrate de sodium
o Par voie IV: anesthésique en chirurgie et obstétrique, permet
de réduire les doses de myorelaxant et en neurotraumatologie
o Solution buvable pour le traitement de la narcolepsie chez
certains patients

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