HUBUNGAN

STRUKTUR, ASPEK
STEREOKIMIA DAN
AKTIVITAS
BIOLOGIS OBAT
RISCA OKTAVIANA SARI
10113148
S1 FARMASI B

Pada interaksi obat-reseptor ada dua

nilai yang sangat penting yaitu
distribusi muatan elektronik dalam
obat dan reseptor, serta bentuk
konformasi obat dan reseptor.

FAKTOR STRUKTUR AKTIVITAS

STEREOKIMIA MOLEKUL OBAT
JARAK ANTAR ATOM
DISTRIBUSI

MOLEKUL

/ GUGUS

ELEKTRONIK & KONFIGURASI

FAKTOR PERBEDAAN AKTIVITAS

FARMAKOLOGIS DARI
STEREOISOMER
DISTRIBUSI

ISOMER DALAM TUBUH

SIFAT INTERAKSI
ADSORBSI

OBAT RESEPTOR

ISOMER PADA PERMUKAAN

RESEPTOR YANG SESUAI

MODIFIKASI ISOSTERISME
Istilah isosterisme telah digunakan secara luas
untuk menggambarkan seleksi dari bagian struktur
yang karena kerekteristik sterik, elektronik dan sifat
kelarutannya,
memungkinkan
untuk
saling
dipergantikan pada modifikasi struktur molekul obat.
Arti isosteris secara umum adalah kelompok
atom-atom dalam molekul, yang mempunyai sifat
kimia atau fisika mirip, karena mempunyai
persamaan
ukuran,
keelektronegatifan
atau
stereokimia.

Langmuir (1919)
Mencoba mencari hubungan yang dapat menjelaskan adanya
persamaan sifat fisik dari molekul yang bukan isomer dan
memberikan batasan bahwa isosteris adalah senyawa
senyawa, kelompok atomatom, radikal atau molekul yang
mempunyai jumlah dan pengaturan elektron sama, bersifat
isoelektrik dan mempunyai kemiripan sifat-sifat fisisk.
Ex :
Molekul N2 dan CO, masing-masing mempunyai total
elektron = 14 sama-sama tidak bermuatan dan menunjukkan
sifat fisik yang relatif sama, seperti kekentalan, kerapatan,
indeks refraksi tetapan dielektrik dan kelarutan. Hal ini
berlaku pula untuk molekul-molekul N2O dan CO2, N3 dan
NCO , serta CH2N2 dan CH2 = CO

CONTOH PASANGAN ISOSTERIK YANG

MEMPUNYAI SIFAT STERIK DAN
KONFIGURASI ELEKTRONIK SAMA

a)
b)
c)

Ion karboksilat (-COO-)dan ion

sulfonamido (-SO2NR)
Gugus keton (-CO-) dan gugus sulfon
(-SO2-)
Gugus
klorida
(-Cl)dan
gugus
trifluorometil (-CF3)

Secara umum prinsip isosterisme ini digunakan

untuk :
a) mengubah struktur senyawa sehingga didapatkan
senyawa dengan aktivitas biologis yang
dikehendaki.
b) mengembangkan analog dengan efek biologis
yang lebih selektif.
c) mengubah struktur senyawa sehingga bersifat
antagonis
terhadap
normal
metabolit
(antimetabolit).

 Friedman

(1951)
memperkenalkan istilah bioisosterisme, yang
kemudian berkembang menjadi salah satu konsep
dasar sebagai hipotesis. Idealnya, bioisosterisme
melibatkan pergantikan gugus fungsi dalam
struktur molekul yang spesifik aktif dengan gugus
lain dan pergantian tersebut akan menghasilkan
senyawa baru dengan aktivitas biologis yang lebih
baik.

Burger (1970)
mengklasifikasikan bioisosterisme sebagai berikut :

Bioisosterisme
Bioisosterisme klasik
klasik
a)
a) Atom
Atom atau
atau gugus
gugus monovalen.
monovalen.
Ex
Ex :: R-X-Hn
R-X-Hn ;; dimana
dimana X
X
adalah
adalah atom
atom C,
C, N,
N, O/
O/ atom
atom S,
S,
dan
dan R-X
R-X dimana
dimana X
X adalah
adalah
atom
atom F,
F, Cl,
Cl, Br,
Br, dan
dan I.
I.
b)
b) Atom
Atom atau
atau gugus
gugus divalen.
divalen.
Ex
Ex :: R-X-R
R-X-R ;; dimana
dimana X
X
adalah
adalah O,S,CH
O,S,CH22 atau
atau NH.
NH.
c)
c) Atom
Atom atau
atau gugus
gugus trivalen.
trivalen.
Ex
Ex :: RN
RN =
= R,
R, R-CH
R-CH =
= R,
R,
R-P
R-P =
= R,
R, R-As
R-As =
= R
R dan
dan RRSb
Sb =
= R
R

Bioisosterisme
Bioisosterisme nonklasik
nonklasik
a)
a) Substitusi
Substitusi gugus
gugus akan
akan memberikan
memberikan
pengaturan
pengaturan elektronik
elektronik dan
dan sterik
sterik yang
yang
serupa
serupa dengan
dengan senyawa
senyawa induk.
induk. Ex
Ex ::
penggantian
penggantian H
H dengan
dengan F.
F.
b)
b) Penggantian
Penggantian gugus
gugus dengan
dengan gugus
gugus
lainyang
lainyang tidak
tidak mempunyai
mempunyai persamaan
persamaan
sifat
sifat elektronik
elektronik atau
atau sterik
sterik tetapi
tetapi masih
masih
menimbulkan
menimbulkan aktivitas
aktivitas biologis
biologis yang
yang
sama.
Ex
pergantian
sama.
Ex ::
pergantian gugus
gugus
alkilsulfonamido
alkilsulfonamido (-SO
(-SO22NH-R)
NH-R) dengan
dengan
gugus
gugus hidroksi
hidroksi (-OH)
(-OH) pada
pada turunan
turunan
katekolamin.
katekolamin.
c)
c) Penggantian
Penggantian cincin
cincin dengan
dengan struktur
struktur
nonsiklik.
nonsiklik. Ex
Ex :: penggantian
penggantian cincin
cincin
benzen
benzen dengan
dengan heksatriena
heksatriena (H
(H22C=CHC=CHCH=CH-CH=CH
CH=CH-CH=CH22).
).

Modifikasi isosterisme tidak ada hukum yang secara umum dapat

memperkirakan apakah akan terjadi peningkatan atau penurunan
aktifitas biologis.
contoh modifikasi isosterisme :
1)
Pergantian gugus sulfida(-S-) pada sistem cincin fenotiazin dan
cincin tioxanten, dengan gugus etilen (-CH2CH2-),
menghasilkan sistem cincin dihidrodibenzazepin dan
dibenzosiklo-heptadien berkhasiat berlawanan.
2)
Turunan dialkiletilamin
R-X-CH2-CH2-N-(R')2
X= O, NH, CH2, S
: senyawa antihistamin
X= COO, CONH, COS : senyawa pemblok adrenergik
3)
Turunan ester etiltrimetilamonium
4)
Obat antidiabetes turunan sulfonamida
5)
Prokain dan prokainamid
6)
Antimetabolit purin

ISOMER DAN AKTIVITAS

BIOLOGIS OBAT
Dari gambaran sterik dikenal beberapa
macam struktur isometri, antara lain
adalah
isomer
geometri,
isomer
konformasi, diastereoisomer, dan isomer
optik. Bentuk-bentuk isomer tersebut
dapat mempengaruhi aktivitas biologis
obat.

Isomer
Isomer Geometrik
Geometrik dan
dan Aktivitas
Aktivitas
Biologis
Biologis
Isomer
Isomer geometri
geometri atau
atau isomer
isomer cis-trans
cis-trans
adalah
adalah isomer
isomer yang
yang disebabkan
disebabkan adanya
adanya
atom-atom
atom-atom atau
atau gugus-gugus
gugus-gugus yang
yang
terikat
terikat secara
secara langsung
langsung pada
pada suatu
suatu
ikatan
ikatan rangkap
rangkap atau
atau dalam
dalam suatu
suatu sistem
sistem
alisiklik
alisiklik tersebut
tersebut membatasi
membatasi gerakan
gerakan
atom
atom dalam
dalam mencapai
mencapai kedudukan
kedudukan yang
yang
stabil
stabil sehingga
sehingga terbentuk
terbentuk isomer
isomer ciscistrans.
trans.

Isomer
Isomer Konformasi
Konformasi dan
dan Aktivitas
Aktivitas
Biologis
Biologis
Isomer
Isomer konformasi
konformasi adalah
adalah isomer
isomer
yang
yang terjadi
terjadi karena
karena ada
ada perbedaan
perbedaan
pengaturan
pengaturan ruang
ruang dari
dari atom-atom
atom-atom atau
atau
gugus-gugus
gugus-gugus dalam
dalam struktur
struktur molekul
molekul
obat.
obat. Isomer
Isomer konformasi
konformasi lebih
lebih stabil
stabil
pada
pada struktur
struktur senyawa
senyawa non
non aromatik
aromatik

Diastereoisomer
Diastereoisomer dan
dan Aktifitas
Aktifitas Biologis
Biologis
Diastereoisomer
Diastereoisomer adalah
adalah isomer
isomer yang
yang
disebabkan
disebabkan oleh
oleh senyawa
senyawa yang
yang mempunyai
mempunyai
dua
dua atau
atau lebih
lebih pusat
pusat atom
atom asimetrik,
asimetrik,
mempunyai
mempunyai gugus
gugus fungsional
fungsional sama
sama dan
dan
memberikan
memberikan tipe
tipe reaksi
reaksi yang
yang sama
sama pula.
pula.
Kedudukan
Kedudukan gugus-gugus
gugus-gugus substitusi
substitusi terletak
terletak
pada
pada ruang
ruang yang
yang relatif
relatif berbeda
berbeda sehingga
sehingga
diastereoisomer
diastereoisomer mempunyai
mempunyai sifat
sifat fisik,
fisik,
kecepatan
kecepatan reaksi
reaksi dan
dan sifat
sifat biologis
biologis yang
yang
berbeda
berbeda pula.
pula. Perbedaan
Perbedaan sifat-sifat
sifat-sifat di
di atas
atas
berpengaruh
terhadap
distribusi,
berpengaruh
terhadap
distribusi,
metabolisme,
metabolisme, dan
dan interaksi
interaksi isomer
isomer dengan
dengan
reseptor.
reseptor.

Isomer
Isomer Optik
Optik dan
dan Aktivitas
Aktivitas
Biologis
Biologis
Isomer
Isomer optik
optik (Enantiomorph,
(Enantiomorph,
Optical
Optical antipode)
antipode) adalah
adalah isomer
isomer
yang
yang disebabkan
disebabkan oleh
oleh senyawa
senyawa yang
yang
mempunyai
mempunyai atom
atom C
C asimetrik.
asimetrik.
Isomer
Isomer optik
optik mempunyai
mempunyai sifat
sifat kimia
kimia
fisika
fisika sama
sama dan
dan hanya
hanya berbeda
berbeda pada
pada
kemampuan
kemampuan dalam
dalam memutar
memutar bidang
bidang
cahaya
cahaya terpolaritas
terpolaritas atau
atau berbeda
berbeda
rotasi
rotasi optiknya.
optiknya. Masing-masing
Masing-masing
isomer
isomer hanya
hanya dapat
dapat memutar
memutar bidang
bidang
cahaya
cahaya terpolarisasi
terpolarisasi ke
ke kiri
kiri atau
atau ke
ke
kanan
kanan saja
saja dengan
dengan sudut
sudut pemutaran
pemutaran
sama.Isomer
sama.Isomer optik
optik kadang-kadang
kadang-kadang
mempunyai
mempunyai aktivitas
aktivitas biologis
biologis yang
yang
berbeda
berbeda karena
karena ada
ada perbedaan
perbedaan dalam
dalam
interaksi
interaksi isomer-isomer
isomer-isomer dengan
dengan
reseptor
reseptor biologis
biologis

JARAK ANTAR ATOM DAN AKTIVITAS

BIOLOGIS
Hubungan antara struktur kimia dengan aktivitas biologis
sering ditunjang oleh konsep kelenturan reseptor. Pada beberapa
tipe kerja biologis, jarak antar gugus-gugus fungsional molekul
dapat berpengaruh terhadap aktivitas biologis obat. Hal ini dapat
diperkirakan dari "jarak identitas" atau jarak antar ikatan-ikatan
peptida struktur protein yang memanjang.
Contoh :
1. Obat parasimpatomimetik
2. Obat kurare
3. Hormon estrogen non steroid

TERIMAKASI
H