Progeria

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Progeria
Bambino affetto da progeria: il nucleo cellulare (in basso a destra) risulta pesantemente alterato rispetto a uno sano (in alto a destra).
Specialitàendocrinologia
Classificazione e risorse esterne (EN)
ICD-9-CM259.8
OMIM176670
MeSHD011371
MedlinePlus001657
eMedicine1117344
GeneReviewsPanoramica
Sinonimi
Sindrome da senilità prematura
Sindrome di Hutchinson-Gilford
Eponimi
Jonathan Hutchinson
Hastings Gilford
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La progeria (dal greco πρό, "prima" e γέρων, "vecchio, anziano") o sindrome di Hutchinson-Gilford, è una malattia rara che causa l'invecchiamento precoce anche se non altera la mente, che resta l'unico indice della vera età del malato. Causa nel bambino l'insorgere di malattie tipiche degli anziani, quali la malattia coronarica, e porta l'individuo a una morte precoce. I nati con progeria tipicamente hanno un'aspettativa di vita pari a vent'anni.[1][2]

Si tratta di una malattia genetica che si verifica per una mutazione de novo e raramente viene ereditata, infatti i pazienti con queste patologie non vivono tanto da potersi riprodurre. Anche se il termine progeria viene applicato in senso stretto a tutte le malattie caratterizzate da sintomi di invecchiamento precoce, viene spesso applicata in particolare riferimento a sindrome di Hutchinson-Gilford (HGPS). Gli scienziati sono particolarmente interessati allo studio della progeria perché potrebbe rivelare indizi sul normale processo di invecchiamento.[3][4][5]

Storia

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Fu descritta per la prima volta da Jonathan Hutchinson nel 1886 e da Hastings Gilford nel 1904. Una variante della sindrome, descritta da Alexandre-Achille Souques e dal suo mentore Jean-Martin Charcot, è chiamata geroderma infantilis o geroderma di Souques-Charcot. La progeria di Hutchinson-Gilford viene oggi definitivamente classificata come una delle varie forme di laminopatie (malattie dovute ad alterazioni della lamìna A o di proteine che sono collegate alla lamìna A).[6]

Epidemiologia

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Uno studio olandese ha mostrato un'incidenza di 1 su 4 milioni di nascite.[7] Nella storia della medicina sono soltanto 140 i casi segnalati.[8] La progeria è causata da una mutazione sporadica prodotta durante le prime fasi dello sviluppo embrionale.

Raramente è trasmessa dal genitore affetto al figlio, perché i bambini affetti raramente vivono abbastanza a lungo per avere dei figli. Ci sono stati solo due casi di persone conosciute come portatrici sane della mutazione che causa LMNA (Lamin A/C) progeria.[non chiaro] Questi vettori sono stati identificati perché le mutazioni venivano ereditate dalla progenie.[9]

Una famiglia in India ha avuto cinque bambini con progeria (di cui attualmente solo uno è vivo), anche se non il tipo HGPS classico: questa famiglia è stata oggetto di un documentario del 2005 intitolato The 80 Year Old Children. La famiglia Vandeweert del Belgio ha due figli, Michiel e Amber, con HGPS classico.[10] Il primo caso di un bambino di colore con progeria è stato identificato nel settembre 2011: una bambina sudafricana, di nome Ontlametse Phalatse, è nata nel 1999[11] e morta nell'aprile del 2017.[12]

Eziologia

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Nelle cellule umane, il nucleo è delimitato dall'involucro nucleare costituito da una membrana nucleare esterna (strutturalmente e funzionalmente simile alla membrana del reticolo endoplasmatico), una membrana nucleare interna e dalla lamina nucleare, legata alla membrana interna tramite proteine[13]. Tale lamina è costituita da un reticolo fibroso formato dall'associazione di lamine, un tipo di proteine fibrose che si aggregano a formare strutture più complesse, similmente a quello che accade per i filamenti intermedi del citoscheletro[13].

Nei mammiferi esistono almeno sette tipi di lamine che sono codificate da tre geni (A, B, e C)[13]. Il gene implicato nella malattia è il LMNA (locus 1q21.2), che codifica per le prelamine A e C. Tale proteina, all'estremità C-terminale, presenta delle cisteine che vengono prenilate con l'aggiunta di un gruppo funzionale farnesilico (trasformandosi in lamina A) permettendo alla lamina di ancorarsi alla membrana nucleare interna[14]. La sua successiva rimozione permette l'effettiva associazione con la membrana, senza che vi sia un legame permanente che ostacola la formazione della lamina nucleare in toto.

Prima del tardo XX secolo, si avevano pochissime informazioni sulla sindrome di Hutchinson-Gilford. Nel 2003[15], la causa di progeria è stata scoperta essere una mutazione puntiforme in posizione 1824 del gene LMNA, in cui una citosina viene sostituita da una timina. Questa mutazione crea un sito di splicing con l'esone 11[16], determinando un breve e anomalo mRNA maturo. In fase di traduzione, viene prodotta una variante anomala della proteina prelamina il cui gruppo farnesile non può essere rimosso: denominata progerin. Quest'ultima non diventa parte della lamina nucleare, essendo fissata alla membrana nucleare interna. Senza lamine A e C, la lamina nucleare non è in grado di fornire alla membrana nucleare un adeguato supporto strutturale, provocando l'assunzione di una forma anomala.[17] L'indebolimento della lamina nucleare limita la capacità della cellula di dividersi.[18]

A oggi sono noti oltre 1.400 SNPs del gene LMNA. Possono manifestarsi in cambiamenti a livello del mRNA, dello splicing o proteine (ad esempio Arg471Cys,[19] Arg482Gln, Arg482Gln,[20] Arg527Leu,[21] Arg527Cys,[22] Ala529Val).

Progerin può anche svolgere un ruolo nel normale invecchiamento umano, dal momento che la sua produzione si attiva nelle cellule di tipo selvatico senescenti.

A differenza delle "malattie da invecchiamento accelerato" (come la sindrome di Werner, la sindrome di Cockayne o xeroderma pigmentoso), la progeria non è causata da riparazione del DNA difettoso. Visto che queste malattie provocano cambiamenti in diversi aspetti dell'invecchiamento, ma mai in tutti, sono spesso chiamati "segmental progerias"[23].

Avvenimenti in una normale cellula somatica Avvenimenti in una cellula con mutazioni
Il gene LMNA codifica per la proteina pre-Lamina A e C Il gene LMNA codifica per la proteina pre-Lamina A e C
Prelamine A e C hanno un gruppo farnesile attaccato alla fine Prelamine A e C hanno un gruppo farnesile attaccato alla fine
Gruppo farnesile delle prelamine A e C è rimosso Gruppo farnesile rimane attaccato alle prelamine A e C
Forma normale è chiamata "lamina A" e “lamina C” Forma anomala di prelamina A è chiamata "progerin"
Lamina A non è ancorato al cerchio nucleare Progerin è ancorato al cerchio nucleare
Forma normale del nucleo Anomala forma del nucleo

Sintomi

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I bambini con progeria di solito sviluppano i primi sintomi durante i primi mesi di vita: essi possono includere un difetto nella crescita e sclerodermia localizzata. Ulteriori condizioni si manifestano di solito circa dopo 18-24 mesi: crescita limitata, alopecia (perdita di capelli), e un aspetto caratteristico (un piccolo viso con una mascella poco prominente e un naso schiacciato) sono tutte caratteristiche di progeria. Segni e sintomi di questa malattia progressiva tendono a diventare più marcati con gli anni: la sindrome causa la pelle rugosa, aterosclerosi, insufficienza renale, perdita della vista e problemi cardiovascolari. La sclerodermia, un indurimento della pelle sul tronco e sulle estremità del corpo, è prevalente. Le persone con diagnosi di questo disturbo di solito hanno corpi fragili e piccoli, proprio come quelli degli anziani. La faccia è solitamente rugosa, con una testa più grande rispetto al corpo e una faccia stretta. Le vene del cranio sono rese più evidenti dall'alopecia. La degenerazione del sistema muscolo-scheletrico provoca la perdita di grasso corporeo e muscolare, rigidità articolare, lussazioni dell'anca e altri sintomi generalmente assenti nella popolazione non anziana. Gli individui di solito mantengono il normale sviluppo mentale e motorio.

Clinica

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Leon Botha (1985-2011), pittore e dj sudafricano affetto da progeria

Fra i segni maggiori si riscontrano l'insufficiente crescita del bambino durante il primo anno di vita; tutti gli individui affetti sono bassi di statura, quasi sempre affetti da nanismo, e appaiono magri. Inoltre hanno la testa molto più grande rispetto al corpo, calvizie, il viso si deforma apparendo rugoso e stretto e si ha un rapido invecchiamento della pelle.

Si verificano inoltre:

Diagnosi differenziale

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Deve essere distinta da altre sindromi progeroidi, tra cui la sindrome di Werner che si distingue per una minore espressività clinica e un esordio più tardivo. Tuttavia oggi è nota una forma atipica della sindrome di Werner (atypical Werner Syndrome, aWS) che è causata da una mutazione del gene LMNA, il medesimo gene mutato nella progeria di Hutchinson-Gilford. La diagnosi viene costruita in base ai segni e sintomi, quali sclerodermia, la crescita abnorme e perdita di capelli. Un test genetico per mutazioni al gene LMNA è in grado di confermare la diagnosi di progeria.

Prognosi

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I pazienti muoiono generalmente entro i 20 anni a causa di cardiopatia, infarto o ictus.

Nella cultura di massa

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Note

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  1. ^ Ewell Steve Roach & Van S. Miller, Neurocutaneous Disorders, Cambridge University Press, 2004, p. 150, ISBN 978-0-521-78153-4.
  2. ^ Kwang-Jen Hsiao, Advances in Clinical Chemistry:33, Academic Press, 1998, p. 10, ISBN 0-12-010333-8.
  3. ^ McClintock D, Ratner D, Lokuge M et al., The Mutant Form of Lamin A that Causes Hutchinson-Gilford Progeria Is a Biomarker of Cellular Aging in Human Skin, in Alfred Lewin (a cura di), PLoS ONE, vol. 2, n. 12, 2007, pp. e1269, DOI:10.1371/journal.pone.0001269, PMC 2092390, PMID 18060063.
  4. ^ Korf B, Hutchinson-Gilford progeria syndrome, aging, and the nuclear lamina, in N. Engl. J. Med., vol. 358, n. 6, 2008, pp. 552-5, DOI:10.1056/NEJMp0800071, PMID 18256390. URL consultato il 30 gennaio 2015 (archiviato dall'url originale il 7 marzo 2009).
  5. ^ Merideth MA, Gordon LB, Clauss S et al., Phenotype and course of Hutchinson-Gilford progeria syndrome [collegamento interrotto], in N. Engl. J. Med., vol. 358, n. 6, 2008, pp. 592-604, DOI:10.1056/NEJMoa0706898, PMC 2940940, PMID 18256394.
  6. ^ Laminopatie, su igm.cnr.it.
  7. ^ Hennekam RC, Hutchinson-Gilford progeria syndrome: review of the phenotype, in Am. J. Med. Genet. A, vol. 140, n. 23, 2006, pp. 2603-24, DOI:10.1002/ajmg.a.31346, PMID 16838330.
  8. ^ Progeria Info, su progeria.be. URL consultato il 28 novembre 2013 (archiviato dall'url originale il 2 dicembre 2013).
  9. ^ Grant, Matthew (22 February 2005). "Family tormented by ageing disease". BBC News. Retrieved on 3 May 2009.
  10. ^ Hope, Alan (3 June 2009). "Face of Flanders: Michiel Vandeweert Archiviato il 16 giugno 2010 in Internet Archive.". Flanders Today. Retrieved on 3 September 2009.
  11. ^ First black child with aging disease hopes for future, Associated Press.
  12. ^ http://www.corriere.it/salute/pediatria/17_aprile_14/progeria-morta-sudafricana-ontlametse-phalatse-first-lady-209803e6-2126-11e7-ade5-c4387998d7ee.shtml
  13. ^ a b c Cooper e Hausman, p. 355.
  14. ^ Cooper e Hausman, p. 356.
  15. ^ A. De Sandre-Giovannoli, R. Bernard, P. Cau, C. Navarro, J. Amiel, I. Boccaccio, S. Lyonnet, CL. Stewart, A. Munnich, M Le Merrer e N Lévy, Lamin a truncation in Hutchinson-Gilford progeria, in Science, vol. 300, n. 5628, Jun 2003, p. 2055, DOI:10.1126/science.1084125, PMID 12702809.
  16. ^ Cooper e Hausman, p. 357.
  17. ^ K. Cao e Collins, F. S., Rapamycin Reverses Cellular Phenotypes and Enhances Mutant Protein Clearance in Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome Cells, in Science Translational Medicine, vol. 3, n. 89, giugno 2011, pp. 89ra58, DOI:10.1126/scitranslmed.3002346, PMID 21715679. URL consultato il 30 gennaio 2015 (archiviato dall'url originale il 1º dicembre 2016).
  18. ^ J. Norris, Aging Disease in Children Sheds Light on Normal Aging, su UCSF web site, UCSF, 21 ottobre 2011. URL consultato il 25 ottobre 2011.
  19. ^ Zirn B, Kress W, Grimm T, Berthold LD et al., Association of homozygous LMNA mutation R471C with new phenotype: mandibuloacral dysplasia, progeria, and rigid spine muscular dystrophy, in Am J Med Genet A, 146A, n. 8, 2008, pp. 1049-1054, DOI:10.1002/ajmg.a.32259, PMID 18348272.
  20. ^ Cao H, Hegele RA e Hegele, Nuclear lamin A/C R482Q mutation in Canadian kindreds with Dunnigan-type familial partial lipodystrophy, in Hum. Molec. Genet., vol. 9, n. 1, 2002, pp. 109-12, DOI:10.1093/hmg/9.1.109, PMID 10587585.
  21. ^ Al-Haggar M, Madej-Pilarczyk A, Kozlowski L, Bujnicki JM, Yahia S, Abdel-Hadi D, Shams A, Ahmad N, Hamed S, Puzianowska-Kuznicka M, Madej-Pilarczyk, Kozlowski, Bujnicki, Yahia, Abdel-Hadi, Shams, Ahmad, Hamed e Puzianowska-Kuznicka, A novel homozygous p.Arg527Leu LMNA mutation in two unrelated Egyptian families causes overlapping mandibuloacral dysplasia and progeria syndrome, in Eur J Hum Genet., vol. 20, n. 11, 2012, pp. 1134-40, DOI:10.1038/ejhg.2012.77, PMC 3476705, PMID 22549407.
  22. ^ Garg A, Cogulu O, Ozkinay F, Onay H, Agarwal AK, Cogulu, Ozkinay, Onay e Agarwal, A novel homozygous Ala529Val LMNA mutation in Turkish patients with mandibuloacral dysplasia, in J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 90, n. 9, 2005, pp. 5259-64, DOI:10.1210/jc.2004-2560, PMID 15998779.
  23. ^ Best,BP, Nuclear DNA damage as a direct cause of aging (PDF), in Rejuvenation Research, vol. 12, n. 3, 2009, pp. 199-208, DOI:10.1089/rej.2009.0847, PMID 19594328.
  24. ^ (EN) I'm only 18 - but I have the body of a 144-year-old, Daily Mirror
  25. ^ (EN) A sad farewell for teenager with the body of a 150-year-old: Philippines mourns 19-year-old with disorder that caused her to age rapidly, Daily Mail

Bibliografia

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Altri progetti

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Collegamenti esterni

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