Penicillina

Formula di struttura della penicillina

Modello tridimensionale della molecola (benzilpenicillina)

Le penicilline sono antibiotici beta-lattamici isolati da prodotti del metabolismo di alcune specie di Penicillium, in particolare il Penicillium notatum oggi noto come Penicillium chrysogenum.

Le penicilline rappresentano il primo tipo di antibiotico estratto naturalmente, ma il primo antibiotico in assoluto (sia per scoperta che per utilizzo clinico) non è stata una penicillina, ma il prontosil, ottenuto via sintesi.

Storia

La scoperta della penicillina viene attribuita allo scozzese Alexander Fleming nel 1928; questo osservò che in una piastra di coltura contaminata da una muffa la crescita batterica era inibita; venne così creata la penicillina G capostipite di tutta la famiglia, usata ora solo come profarmaco per sintetizzare le vecchie penicilline. La penicillina G era attiva solo su Gram positivi e per effettuare iniezioni endovenose doveva essere salificata (penicillina G sodica o potassica) ma ciò la rendeva estremamente caustica e dolorosa.

Il medico italiano Vincenzo Tiberio già nel 1895 pubblicò all'Università di Napoli uno studio sugli effetti di questa muffa che egli notò in un pozzo vicino alla sua casa di Arzano; purtroppo le sue ricerche non vennero ritenute interessanti dall'ambiente scientifico italiano e caddero nell'oblio e vennero riscoperte solo quaranta anni dopo la sua morte . Altro tipo di penicillina fu scoperta da Mary Hunt su un melone comprato in un supermercato. Tale muffa, battezzata "muffa-Mary", aumentò di oltre dieci volte le capacità produttive e lanciò definitivamente la produzione su larga scala della penicillina .

Data l'elevata idrosolubilità della molecola si distribuiva male nell'organismo e occorreva una somministrazione ogni quattro ore. Si pensò a una forma più oleosa per iniezioni, così venne esterificata prima con la procaina e in seguito con la benzatina (degli anestetici locali) che permettevano di aumentare gli intervalli di somministrazione fino a 48 ore, poiché necessitavano di esterasi dei tessuti per staccarsi dalla penicillina. Infine venne modificata direttamente la molecola portando alla scoperta della penicillina V o fenossimetilpenicillina somministrabile anche per via orale ma ancora inefficace su Gram negativi e inibita dalle penicillasi. Le prime sperimentazioni della penicillina sull'uomo non ebbero grandi risultati; bisognava renderla più efficace. Con lo scoppio della seconda guerra mondiale cresceva infatti la richiesta di un antibiotico per le truppe e i civili colpiti dalle infezioni. Si pensò di far arrivare campioni di muffe Penicillum, partendo dal presupposto che alcune producevano penicillina e altre meno, per trovare quella capace di produrre la maggior quantità di antibiotico.

È solo dal 1941, comunque, che la penicillina viene utilizzata contro infezioni batteriche. Nel 1943 l'industria americana, spinta dalla necessità di curare i feriti nel corso della seconda guerra mondiale, ne cominciò la produzione a livello industriale, rivoluzionando il mondo della medicina e creando una nuova era per la moderna farmacoterapia.

Descrizione

Le penicilline sono prodotte dal fungo Penicillium chrysogenum (precedentemente noto come Penicillium notatum). Sono composti beta-lattamici che contengono cioè un anello beta-lattamico (deriva dalla condensazione di una funzione carbossilica con l'ammina sul Cβ). La base è l'acido 6-ammino penicillanico. L'anello beta-lattamico è condensato con un anello tiazolidinico (è a 5 termini con S e N) e prende nome di nucleo penam.

Sono attive contro la maggior parte dei batteri Gram positivi come gli stafilococchi e gli streptococchi, contro le spirochete (Treponema pallidum e Leptospira), contro gonococchi e meningococchi. Nonostante le penicilline siano antibiotici battericidi, a causa dell'intenso uso che se ne è fatto e alla produzione di particolari enzimi (penicillinasi o β-lattamasi) da parte dei batteri, spesso si incorre in fenomeni di resistenza batterica. Le penicilline naturali sono inattive nei confronti del batterio della tubercolosi e dei batteri Gram negativi. Le penicilline semi-sintetiche, prodotte da colture biologiche di Penicillium, hanno in comune un sistema beta-lattamico-triazolico e hanno un ampio spettro di azione, anche contro alcuni batteri gram negativi.

Le penicilline sono disponibili sotto diverse preparazioni farmaceutiche: preparazioni somministrabili per via orale (sotto forma di capsule, compresse, sciroppi, polvere solubile, gocce), per via parenterale (sospensioni sterili liofilizzate in flaconi da ricostituire e somministrare poi per via sottocutanea, intramuscolare, endovenosa), ma anche supposte e ovuli, ecc., preparazioni somministrabili per via topica, come creme, pomate, unguenti, colliri, pomate oftalmiche. C'è un'analogia strutturale con il dipeptide D-Ala-D-Ala (anche per la lunghezza del legame) che è il substrato della transpeptidasi. L'anello β-lattamico è molto tensionato e quindi molto reattivo; quello a cinque termini è leggermente ripiegato (più reattivo): il nucleofilo O(-) serinico della transpeptidasi attacca il C carbonilico del β-lattamico per l'analogia e la reattività; si forma l'estere serinico che non è più idrolizzabile perché c'è grande ingombro sterico. È quasi una inibizione irreversibile che porta alla morte batterica.

A causa della presenza del legame ammidico, queste molecole vengono facilmente idrolizzate sia da acidi anche deboli sia da basi; è importante quindi controllare l'ambiente di conservazione per evitare perdita di attività.

Chimica

I gruppi funzionali principali sono:

• carbossile in posizione 3
• 2 metili in posizione 2
• gruppo amminico in posizione 6 acilato con acidi di tipo diverso, responsabili delle diverse caratteristiche delle penicilline.

Ci sono tre C asimmetrici:

• C₃ che ha configurazione assoluta S e lega il carbossile
• C₅ e C₆ che hanno configurazione assoluta R, hanno ognuno un H in cis tra loro.

Il radicale R è responsabile della sensibilità all'idrolisi da parte delle β-lattamasi, del legame con le proteine carrier, e al legame con le proteine batteriche PBPs che trasportano la penicillina all'interno della cellula.

Classificazione

• Gruppo I: penicilline naturali (Benzilpenicillina, ecc)

Spettro d’azione ristretto ai cocchi G+, utilizzata per via parenterale. Inattivata dalle beta-lattamasi batteriche, è efficace per le infezioni sostenute da streptococchi (inclusi pneumococchi), gonococchi e meningococchi, tuttavia emergono sempre di più ceppi resistenti. Da tempo non è più farmaco di scelta per la meningite pneumococcica.

La penicillina benzatinica è una formulazione deposito a lento assorbimento, particolarmente utile nella terapia della sifilide; si utilizza anche per la profilassi della febbre reumatica.

• Gruppo II: penicilline ad attività antistafilococcica di natura isossazolinica, resistenti alle beta-lattamasi stafilococciche (oxacillina, flucloxacillina, ecc)

L'unica indicazione per il loro uso sono le infezioni causate da stafilococchi resistenti alla penicillina G.

Problema rilevante è l’insorgenza di ceppi di S. aureus meticillino-resistenti (MRSA) che rendono inefficace il loro uso.

• Gruppo III: aminopenicilline (ampicillina, amoxicillina, bacampicillina, ecc)

Sono gastro-resistenti perciò somministrabili anche per via orale; attive sia su Gram positivi sia Gram negativi (con l'eccezione di Pseudomonas, Proteus e Klebsiella); hanno un basso legame farmaco-proteico (10%). Spettro d’azione ampio (cocchi G+ e G-), sono inattivate dalle beta-lattamasi; molti stafilococchi, ceppi di E. coli e ceppi di H. influenzae sono pertanto resistenti. Non dovrebbero essere utilizzate nei pazienti ospedalizzati senza aver effettuato dei test di sensibilità. Poiché sono sensibili alle beta-lattamasi si trovano anche in associazione con gli inibitori delle β-lattamasi.

• Gruppo IV: Ureidopenicilline (mezlocillina, piperacillina, ecc.)

Si usano anche in associazione con inibitori delle beta-lattamasi. La piperacillina è la più attiva verso lo P. aeruginosa, l’aggiunta del tazobactam la rende efficace anche verso i ceppi resistenti alle ureidopenicilline; il suo spettro d’attività è comparabile a quello dei carbapenemi. Nelle setticemie da Pseudomonas (in particolare se presente neutropenia o endocardite) queste penicilline dovrebbero essere somministrate in associazione con aminoglicosidi.

• Gruppo V: Carbossipenicilline (ticarcillina, carbenicillina, ecc.)

Caratteristiche

Naturali

Hanno uno spettro orientato principalmente sui Gram positivi.

• Penicillina G
• Penicillina K
• Penicillina N
• Penicillina O
• Penicillina V

Semisintetiche

• Amminopenicilline
  • Ampicillina
  • Amoxicillina

• Carbossipenicilline: Sono attive anche sui Gram negativi (per es. Pseudomonas aeruginosa); hanno uno scarso assorbimento per via orale che migliora se vengono esterificate, utili principalmente per patologie locali. Possono però dare disfunzione piastrinica.
  • Carbenicillina
  • Ticarcillina

• Sulfossipenicilline: farmaci a uso ospedaliero a somministrazione parenterale utilizzati nei casi di ceppi resistenti.

• Ureidopenicilline: sono le ultime penicilline sintetizzate e godono di un ampio spettro d'azione anche sui Gram negativi, in particolare su Pseudomonas, Enterobacter e Klebsiella.
  • Mezlocillina
  • Piperacillina
  • Azlocillina
  • Apalcillina

Quelle resistenti alle penicillinasi sono attive solo su Gram positivi, somministrabili per via orale, hanno un elevato legame farmaco-proteina (97%) ma un'emivita breve. Sono importanti nel trattamento dei patogeni produttori di eso beta-lattamasi, in particolare dello Stafiloccocco aureo, anche se nel tempo hanno favorito lo svilupparsi di ceppi resistenti conosciuti come MRSA.

• Meticillina
• Nafcillina
• Isossacilline
  • Oxacillina
  • Cloxacillina
  • Dicloxacillina
  • Flucloxacillina

In base all'efficacia a spettro orientato sui Gram negativi abbiamo:

• Mecillina
• Temocillina

Voci correlate

• Alexander Fleming
• Penicillium notatum
• Proteine leganti la penicillina

Altri progetti

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Collegamenti esterni

• penicillina, su sapere.it, De Agostini.
• (EN) penicillin, su Enciclopedia Britannica, Encyclopædia Britannica, Inc.
• (EN) IUPAC Gold Book, "penicillins", su goldbook.iupac.org.