UNICAMP

INSTITUTO DE BIOLOGIA
REA CINCIAS FARMACUTICAS

Disciplina: FR 415 - Farmacognosia

FLAVONIDES E DROGAS
CONTENDO FLAVONIDES
Prof. Dr. Marcos1 Jos Salvador

Objetivos:

Transmitir ao aluno conhecimentos sobre

flavonides e drogas contendo flavonides

1- Introduo
2- Classificao qumica e biognese
3- Quimiotaxonomia, localizao e funes
4- Fatores de variabilidade

5- Obteno, conservao e anlise (extrao, tratamento e

conservao e mtodos de anlise)
6- Avaliao da qualidade de insumos farmacuticos de origem
vegetal ricos em flavonides
7- Importncia econmica (Utilizao Industrial e Emprego
Farmacutico)

7- Dados quanto atividades Biolgicas, Farmacolgicas e Toxicologia

8- Drogas Vegetais Clssicas

9- Referncias Bibliogrficas

Flavonoides so frequentemente
encontrados como heterosdeos
Ligados a acares que por hidrlise originam
oses (geralmente glicose) e outras classes de
substncias (agliconas ou geninas)
AGLICONA
GENINA

GLICONA
HETEROSDEO

Flavonides so pigmentos muito comuns nos vegetais;

colorao amarela, laranja, vermelha, roxa, azul...

Mais de 4.200 j foram identificados em plantas

vasculares.

Tem diversas atividades nas plantas: intero com meio

ambiente, insetos e micro-organismos.

Diversas atividades teraputicas.

 uma importante classe de polifenis

Um ou mais ncleos aromticos contendo
substituintes hidroxilados e/ou derivados
funcionais

Nomes com relao planta da qual foram

isolados
TRICINA - Triticum sp.
ROBINETINA Robinia sp.
QUERCETINA Quercus sp.

Aparecem oxigenados ou glicosilados

FLAVONIDES
AGLICONA (ncleo fundamental)

Benzo-pirona
Esqueleto C6-C3-C6 15 tomos de C

Esquema geral de rotas biossintticas

CO2
c. chiqumico

Hidratos de carbono
(aldoses, cetoses, etc.)

Polissacardeos
Esterides
Saponinas
Gl. cardacos

Anlogos do fenilpropano

Triterpenos

Piruvato

cidos graxos
Antraquinonas

Acidos Fenlicos

Macrolideos
Tropolonas

Esqualeno
Acetogeninas

Acetil CoA

Geraniol
Ciclo de Krebs

Fragmentos de 1 C
Protenas
Flavonides
Lignanas
Ligninas
Cumarinas

cido mevalnico

Acetato

Aminocidos

GeranilGeraniol

Monoterpenos

Porfobilinogeno

Alcalides

Farnesol

Carotenides

Porfirinas

Diterpenos

Sesquiterpenos

Via acetil CoA

1

C
3
Via chiquimato

5
O

Biossntese
Numerao
oxigenao em
vrios pontos

naringenina

OH

HO

O
CH2

OH

SCoA

I
O

OH

SCoA

p-CUMARIL-SCoA

CHALCONA
O

O
3 x Malonil-CoA

HO

O
HO

S
HO

O
HO

IS OFLAVANONA

HO

FLAVANONA

O
HO

OH
HO

HO

FLAVANONOL

E
S

FLAVONA

HO

HO

OH
HO

OH

HO

FLAVAN 3, 4 DIOL

OH

FLAVONOL

HO

HO

OH

OH
OH

ANTOCIANIDINA

OH

CATEQUINAS

Funes dos flavonides nas plantas

Proteo contra raios UV e visvel
Correlacionada com estrutura qumica

Correlao com localizao nos vegetais

 Pigmentao do vegetal
Interesse econmico

Atrao a insetos polinizadores

Antioxidantes naturais
Proteo contra insetos, fungos e bactrias
DEFESA DO VEGETAL
FITOALEXINAS

Inibidores de enzimas

MARCADORES
TAXONMICOS

Abundante
Especificidade em algumas espcies
Facilidade de identificao
Estabilidade

INTERESSE ECONMICO
Pigmentos naturais

Tanagem do couro
Fermentao do ch-da-ndia
Valor nutricional

Atividades biolgicas

CLASSIFICAO DOS
FLAVONIDES

Devido ao grande nmero de compostos e a

diversidade de estruturas

Agrupamento em diferentes classes de acordo

com suas caractersticas qumicas e biossintticas

CLASSIFICAO DOS
FLAVONIDES

Flavonas, Flavonis,

Antocianos
Chalconas, Auronas, Isoflavonas

 Precursores da biossntese de flavonides.

Pigmentao amarelada que passa a
vermelha em meio alcalino
Edulcorantes e protetores contra luz e calor
Ncleo fundamental:
1,3 diaril-propano

AURONAS

7a
6
5

6'

3a
O

2'
4'

Derivada de 2-benzilidenocumaranona

Responsvel por cores dos vegetais

Envolvidas na polinizao

Flavona e Flavonol

Flavona

Flavonol

ou derivados 2-fenilcromona

ou derivados 3-hidroxi- 2-fenilcromona

Flavonas

Aipo

Salsa

Luteolina

Apigenina

Flavonol

Brcolis
Alho

Campferol

Rutina ou vitamina P
extrado do fruto da rvore favad'anta Dimorphandra mollis

Flavonol

Calendula
Antiespasmdica e
antinflamatria

Rhametina

Flavonol

FLAVANONA e FLAVANONOL
O

OH
O

Flavanona

Flavanonol ou
Diidroflavonol

Citrus sp
OH
OH

Disaccharide
O

OH

Naringinen-7-rhamnoglucoside

Flavanona
Hesperedina

Flavanonol
DihydrokaempferideEncontrada em prpolis
verde brasileira

ISOFLAVONIDES

Estrutura Bsica
Anel B ligado ao C-3
Flavonides estrognicos
Cadeia arila-C3-arila, mas do tipo difenil-1,2-propeno

Isoflavonides
Distribuio taxonmica restrita - Leguminosae
Ampla diversidade estrutural
Isoflavona, isoflavonol, isoflavanona, isoflavanonol,
pterocarpanos, cumestanos, cumarocromanos e os rotenides.

Isoflavonas
O

Rotenides

Pterocarpanos Cumestanos

 Soja 2g isoflavonas/Kg material fresco

Maioria so fitoalexinas
Atividade antifngica pronunciada

ISOFLAVONAS- Flavonides estrognicos

ATIVIDADE ESTROGNICA

- Preveno e tratamento ps-menopausa

-Cncer de mama
-Doenas cardiovasculares

ISOFLAVONAS
GLICOSILADAS

ABSORO e
METABOLIZAO

LIGAO
RECEPTOR DE
ESTROGNIO
Atividade
estrognica
elevada

ISOFLAVONAS- Flavonides estrognicos

Alguns isoflavonides possuem

outras atividades, como inseticida
Rotenona

Timbs (Derris sp e
Lonchocarpus sp)

Isoflavonides com estruturas ciclizadas

O
O

Rotenides
O

Cumestanos
O

Pterocarpanos
O

ANTOCIANINAS
Flavonides coloridos
Termo antociano pigmentos azuis
Centaurea cyanus

Ction flavlio

ANTOCIANINAS
+

HO

OH
OH

Pigmentos
Colorao das ptalas de flores
Agentes polinizadores
Cor vermelha de vinhos frutas e doces de
confeitarias

Antocianinas

Antocianidinas
Forma livre

Responsveis pelas cores laranja, rosa,

escarlate, vermelho, violeta
e
azul de ptalas de flores e frutos de
vegetais superiores.

Principais antocianidinas

 Importncia industrial
vinhos
Corantes naturais

 Substncias fenlicas constituintes do vinho tinto:

Fenlicos simples
Flavonides
Antocianinas
Taninos catequinas-

Efeitos benficos:
Preveno de doenas cardiovasculares
Preveno de tumores
Tratamento de cataratas hereditrias

CONSERVAO E ESTABILIDADE
A influncia das antocianinas - As cores das
antocianinas esto diretamente relacionadas
com o pH
Combinao com outros compostos
Temperatura
luz
oxignio
presena de enzimas
estrutura e concentrao das antocianinas
Muito instveis e susceptveis degradao

Heterosdeos = polares.
Aglicona/genina:
cristais amarelos apolares.
A posio do acar, o grau de insaturao e natureza
dos substituintes influem na solubilidade da molcula e
na sua capacidade de precipitao em metais

 Heterosdeos so solveis em gua, lcoois e

outros solventes orgnicos polares, insolveis
em solventes orgnicos apolares;
Geninas so fracamente solveis em gua e
solveis em ter;
Flavonides so solveis em soluo alcalina
e apresentam colorao amarela intensa neste
meio e que desaparece com a adio de cido;
Absorvem no UV, o que geralmente
utilizado como diferenciador dos diferentes
grupos de flavonides.

Flavonides tem dois mximos

de absoro
240-285 nm (Banda II) anel A
300-400 nm (Banda I) anel B
Sistema benzola
(240 a 280 nm)

Sistema cinamola
(300 a 380 nm)

Banda II
HO

O
A

OH

Banda I

OH

OH
OH

O
Flavonol

Figura 2.11: Esquema das bandas de absoro na regio do UV para os

flavonides.

PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS
Sistema benzola
(240 a 280 nm)

Sistema cinamola
(300 a 380 nm)

Banda II
HO

O
A

OH

Banda I

OH

OH
OH

O
Flavonol

Figura 2.11: Esquema das bandas de absoro na regio do UV para os

flavonides.

Tipo de Flavonide

Variao da banda I

Flavonas
304-350
Flavonis
328-357
Antocianinas
465-550
Isoflavonas banda I baixa intensidade
como um ombro na banda II.
Aumento de hidroxilao do anel efeito
batocrmico >>> maior comprimento de onda.

 Efeito batocrmico (mudana para comprimento de onda

maior- freqncia menor) ou ipsocrmico (opostocomprimento de onda menor- freqncia maior).
Pode ser causado por solventes ou pH.

PARA A MESMA MOLCULA

Tambm podem ser causados por

solvente e Ph
PARA A MESMA MOLCULA
Efeito hipercrmico aumento na
intensidade da absoro (absortividade).
Efeito hipocrmico diminuio na
intensidade da absoro
Exemplo em pH bsico o fenol ioniza e
sofre efeito batocromico e hipercromico.

Utilizao de solventes com polaridade

crescente.
Apolar: retirada de leos, ceras,
gorduras, esterides e outros pigmentos.
Facilita a extrao dos flavonides.
Polaridade mdia:
CHCl3, CH2Cl2, AcEt ou acetona
Recuperao de agliconas livres:
flavonas, flavonis, isoflavonas
(metiladas).

Utilizao de solventes com polaridade crescente.

Aumentando a polaridade (acetona, metanol, gua):
se extraem as agliconas poli-hidroxiladas, flavonas e
flavonis mais polares, auronas e chalconas

. Por ltimo a extrao com gua quente:

Arrastar os heterosdeos mais polares
Poliglicosilados, catequinas e procianidinas
Em meio cido podem-se extrair antocianinas e antocianidinas

Extrao a partir do extrato etanlico:

Eliminao do solvente.
Retornar com H2O.

Para separar
agliconas de
heterosdeos

Extrao com solvente de mdia

polaridade (ter ou CH2Cl2).
Separao de agliconas.

Extrao com n-butanol.

Obteno de heterosdeos.

Ensaios cromticos, cromatogrficos,

fotomtricos, espectroscpicos.

UV
CLAE: mtodo rpido e preciso,
permitindo a quantificao.

IDENTIFICAO
Reao de cor: Reao de Shinoda ou Reao de cianidina

Flavonas e flavonis: amarelo a roxo

Flavononis: roxo
Derivado flavnico soluo alcolica cida +
Flavononas: roxo, violeta, azul
Fragmento de Mg reduo
Isoflavonas: amarelo
Chalconas: amarelo
Reao negativa

Reao de cor: com base forte

Flavonas, flavonis e isoflavonas: amarelo
Flavonas e flavonis: amarelo a alaranjado
Chalconas: alaranjado a vermelho

RMN 1H e 13C
HPLC
ESI-MS

Hidrxi-flavonides + Base forte

Fenolatos corados solveis em gua

UV- VIS para caracterizao de

flavonides
In situ ou em extratos- reao de Shinoda a
uma soluo alcolica cida adicionado um
pedao de Mg resultando em uma reduo.
Flavonas (amarelas) >>> avermelhadas
Antocianinas (vermelhas) >>>>>azul

UV-Vis
cromatografia
exemplos
reagente

colorao

especificidade

AlCl

Fluoresce no UV

Flavonides 3, 3, 4OH

NaOH, NH4OH

Varias cores

Compostos fenlicos

nitroanilina

Varias cores

Compostos fenlicos

FeCl

Azul, verde,
marrom, vermelho

Compostos fenlicos

Difenilborato

Laranja, amarelo,
verde

flavonides

Reagente citrobrico

Amarelo ou
fluorescncia
amarela ou verde

Flavonas, flavonis e
chalconas.
Negativo para flavanonas e
isoflavonas

ATIVIDADES BIOLGICAS
DE
FLAVONIDES
Os seres humanos ingerem muitos gramas de flavonides
diariamente, sendo encontrados em espcies vegetais, no vinho,
em cereais

Alguns medicamentos so elaborados a base de flavonides pra

o tratamento de doenas circulatrias, hipertenso.

Atividades biolgicas relacionadas: antitumoral, antiviral, antiinflamatria, antimicrobiana e antioxidante.

1. ATIVIDADE
ANTIOXIDANTE

Espcies Reativas de Oxignio

(EROs) como agente etiolgicos de
diversas patologias.
A atividade de radicais livres podem levar a danos
celulares irreversveis doenas
Principais doenas relacionadas:
Doenas Coronarianas (CHD)
Diabetes
Doenas neurodegenerativas
Envelhecimento

-nion superxido: O.2-Perxido de hidrognio: H2O2

-Radical hidroxil: . OH

Flavonides:

Inibem algumas enzimas geram radicais livres

Citocrome P450
Xantina oxidase
Cicloxigenase, lipoxigenase, fosfolipase

Atividade sequestradora de radicais livres

Proteo das vitaminas antioxidantes atuando por
sinegismo com vitaminas C e E
Ligao a ons metlicos, especialmente Fe(III), Al(III),
also Zn(II), Cu(II) que atuam como catalisadores na
produo de radicais livres
Etimulam produo de enzimas com atividade antioxidante:
catalase, superxido dismutase

Atividade sequestradora de radicais livres

Antioxidants

RO, O2HO HOO

H2O2,
ROO, 1O2,

RO, O2HO, HOO, H2O2

ROO , 1O2

RELAO ESTRUTURA-ATIVIDADE

Reaco da Quercetina com

EROS
O

OH

OH
HO

HO

2 HO .

+ 2 H2O
OH

OH
OH

OH

RELAO ESTRUTURAATIVIDADE

Estudos clnicos e epidemiolgicos

tm demonstrado uma correlao
inversa entre o consumo de
flavonides e mortalidade por
doenas cardiovasculares.

Aterognese: relacionada com a

modificao oxidativa da LDL.
Diminuio da aterosclerose
Aterosclerose se manifesta como doena arterial coronria (DAC),
acidente vascular cerebral e/ou doena vascular perifrica.

Populao do sul da Frana.

Dieta rica em gordura saturada e
tabagismo.
Baixa incidncia de doenas cardacas
quando comparado a pases com
hbitos semelhantes.
Polifenis do vinho tinto inibem a
oxidao da LDL

2. Ao sobre a resistncia dos vasos

capilares

Atividade sobre a permeabilidade capilar

Ao sobre os vasos Vitamina P
Normalizao da resistncia capilar
Ao sobre a enzima hialuronidase que tem a
capacidade de aumentar a permeabilidade e
diminuir a fragilidade capilar
Ex: rutina e hesperidina = ao tonico-venosa e
protetora capilar empregado no tratamento de
hemorridas e fragilidade capilar e em distrbios
circulatrios

3. Atividade antiinflamatria
Quercetina, 3-metoxi-quercetina, caemferol, antocianinas etc.

Inibio da COX
Inibio seletiva da 5-lipoxigenase envolvida
na formao de leucotrienos
Inibio da sintese de PGE2 e PGE2a
Devido a atividade antioxidante
Inibio da produo de NO
Inibio da liberao de histamina, protease e
leucotrienos.

4. Flavonas - atividade ansioltica

benzodiazepina-like

Representao esquemtica da possvel interao

entre
os
flavonides
e
os
receptores
benzodiazepnicos GABA-A. Adaptatdo de Huang
et al., 3D-QSAR model. J. of Medical Chemistry,
2001, 44(12), 1883-1891

exemplo Passiflora incarnata L.

Maracuj.
partes areas secas 3 g / gua q.s.p. 150 mL - infuso
Seu uso pode causar sonolncia. No usar em casos de tratamento com
sedativos e depressores do sistema nervoso. No utilizar cronicamente.
INDICAES
Ansioltico e sedativo leve.
MODO DE USAR
Uso interno.

OUTRAS ATIVIDADES
BIOLGICAS DE
FLAVONIDES

Antiviral;
Antiulcerognica;
Antialrgica;
Antimicrobiana;
Antividade hormonal;

ASPECTOS NUTRACUTICOS
Flavonides so importantes constituintes
da dieta humana

BIOFLAVONIDES

EXEMPLOS DE DROGAS
VEGETAIS CONTENDO
FLAVONIDES

Ginkgo biloba L., Ginkgoaceae

Estimulantes
Folhas

Antioxidante

Circulao

cerebral

(arteriopatias

crnicas)
extratos padronizados -> 24% flavonoides,
6% gincoldeos

GINKGO - folhas de Ginkgo biloba L., GINKGOACEAE.

rvore de origem oriental, considerada fssil vivo, cultivada em

muitos pases.
entre outros compostos, possui flavonides (cerca de 20 glicosdeos
flavnicos) e terpenos (mono, di e sesqui), destacando-se os
diterpenos denominados ginkgoldeos A, B, C e J (e M nas razes).

GINKGO

utiliza- se o extrato hidroacetnico, padronizado, ajustado

para 24 % de glicosdeos flavnicos e 6% de ginkgoldeos.

os ginkgoldeos inibem o FAP (fator ativador de plaquetas),

enquanto os flavonides diminuem a fragilidade capilar e captam os
radicais livres.
o extrato apresenta-se como vasodilatador arteriolar, vasoconstritor
venoso, reforador da resistncia capilar, inibidor da ciclooxigenase e
da lipoxigenase, inibidor da agregao plaquetria e eritrocitria,
dminui a permeabilidade capilar, melhora a irrigao tissular, ativa
o metabolismo celular sobretudo o cortical (aumentando a captao
de glucose e de oxignio).
indicado em insuficincia cerebral em idosos (dificuldades de
concentrao, alterao da memria etc).

MARACUJ - folhas de Passiflora alata Curtis, P. edulis Sims e P.

incarnata L, PASSIFLORACEAE.

Passiflora sp. (P. alata, P. edulis, P. incarnata),

Passifloraceae
Sedativo
Antiespasmdicas
Folhas

Partes areas

Ansiolticas
Antiinflamatrio
Constituintes:

ac.

cumarinas,

fitosteris,

(harmana,

harnol),

Fenlicos,
alcalides
numerosos

flavonides

(majoritrios

heterosideos

flavonas),

vitexina e seus derivados.

di-C-

como

CITROFLAVONIDES - flavonides obtidos dos frutos de

diversos Citrus, RUTACEAE.

CITROFLAVONIDES

os frutos so muito utilizados por conter leos essenciais, pectinas

e flavonides, alm do endocarpo comestvel.
no pericarpo h sobretudo glicosdeos de flavononas
(hesperidosdeo, neohesperidosdeo, naringosdeo, eriodictiosdeo,
eriocitrosdeo) e glicosdeos de flavonas (diosmina).
a composio varia, entre outros, conforme a espcie: laranja
amarga contm neohesperidosdeo e naringosdeo; laranja doce
contm hesperidosdeo.
utilizados puros ou em associao, nos tratamentos de
insuficincia venolinftica crnica, na fragilidade capilar e noss
sintomas funcionais da crise hemorroidal.

Arnica montana
(Asteraceae)
A arnica possui as propriedades
medicinais devido aos flavonides,
sendo muitos e variados seus usos.
Dentre os principais podemos citar:
cicatrizao
de
ferimentos
superficiais,
combate
de
hemorragias leves, alm de ser um
timo antiinflamatrio natural de
uso externo. A arnica no deve ser
utilizada por via oral, por ser
comprovadamente hepatotxica.
Contem quercetina, campferol, patuletina e 6-

Afeces febris,
diarreia
liquida,afeces
gstricas,diabetes,
presso alta das
vias urinrias,asma,
inflamao de
garganta

Baccharis trimera (Asteraceae)

Caules alados dessecados e fragmentados

0,5% de flavonides totais expressos em termos de quercetina

 Espinheira Santa (Maytenus ilicifolia,

CELASTRACEAE)
O

catequinas
O

Folhas
Antilcera

prescrita pela medicina popular

no combate aos problemas de
acidez estomacal, pois acalma as
dores das lceras e evita a
fermentao e a formao de gases.
utilizada tambm em banhos
como cicatrizante das inflamaes
da pele (acne, eczema, herpes).

Os principais tipos
Os mtodos analticos comumente utilizados
no estudo dos constituintes deste grupo

Bioatividade
teraputicas

principais

aplicaes

As principais drogas e fitoterpicos contendo

flavonides

Referncias Bibliogrficas
DI STASI, L. C. Plantas medicinais: Arte e Cincia. Um guia de estudo

Interdisciplinar. So Paulo: Editora UNESP, 1996.

OLIVEIRA, F., AKISUE, G., AKISUE, M. K. Farmacognosia. So Paulo:

Atheneu, 1991
Simes, C. M. O.,...[et al]. Farmacognosia: da planta ao medicamento. 5
ed. Porto Alegre/ Florianpolis: Ed. Universidade/UFRGS, 2004, 1102p.
Proena da Cunha, A. Farmacognosia e Fitoqumica, 2
Fundao Calouste Gulbenkian, 2009, 670p.
ANVISA
Farmacopeia Brasileira

ed.

Lisboa,