29/07/2019 A biologia do sono REM

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A biologia do sono REM

John Peever1 e Patrick M. Fuller 2
1 Departamento de Biologia Celular e de Sistemas e Fisiologia, Centro de Credibilidade Biológica e Cognição, Universidade de Toronto, Toronto, Ontário
M5S 3G5, Canadá
2 Departamento de Neurologia, Centro Médico Beth Israel Deaconess, Divisão de Medicina do Sono, Harvard Medical School, Boston

MA 02215, EUA
Correspondência: john.peever@utoronto.ca (JP), pfuller@bidmc.harvard.edu (PMF)
https://doi.org/10.1016/j.cub.2017.10.026

Avanços consideráveis em nossa compreensão dos mecanismos e funções do movimento rápido dos olhos
O sono (REM) ocorreu na última década. Muito deste progresso pode ser atribuído ao desenvolvimento
de novas ferramentas de neurociência que permitiram a interrogação de alta precisão dos circuitos cerebrais ligados ao REM
controle do sono, revelando, por sua vez, como os próprios mecanismos do sono REM impactam processos como
função motora. Esta revisão pretende atualizar a comunidade científica geral sobre os recentes mecanismos
desenvolvimentos atuais, funcionais e conceituais em nossa compreensão atual da biologia do sono REM e
patobiologia. Especificamente, esta revisão descreve as origens históricas da descoberta do sono REM, a diver-
da expressão do sono REM através e dentro das espécies, as funções potenciais do sono REM (por exemplo,
consolidação), os circuitos neurais que controlam o sono REM, e como a disfunção dos mecanismos do sono REM
subjacente desordens do sono debilitantes, como distúrbio comportamental do sono REM e narcolepsia.

Introdução menor fração do nosso tempo de sono noturno do que o sono não-REM
Embora a primeira descrição do movimento rápido dos olhos (REM) (também chamado de sono de ondas lentas) [6]. Embora seja visto como um enigma
o sono foi recebido com ceticismo e indiferença, o relatório inicial estado comportamental, o trabalho nas últimas décadas tem
agora é amplamente visto como um verdadeiro divisor de águas na ciência, começou a informar nossa compreensão das funções biológicas de
mudando para sempre a maneira como os cientistas e os médicos Sono REM [10,11] e nos proporcionou consideráveis
A comunidade vê o cérebro adormecido. Embora os relatos históricos variem vistas nas bases anatômicas, circulares e sinápticas pelas quais
para onde o crédito verdadeiro para essa descoberta pode residir, a descoberta é regulado [12-16]. Por exemplo, agora sabemos que hipocampo
de sono REM liga mais fortemente a Eugene Aserinsky, Nathaniel atividade neural pal durante o sono REM está criticamente envolvida
Kleitman, William Dement e Michel Jouvet. Em 1953, Kleitman consolidação ory [17], e que uma rede distribuída de cérebro
e Aserinsky mostrou em bebês humanos que os períodos de circuitos e uma miríade de neuromoduladores regula o sono REM
O sono "ativo" foi marcado por movimentos oculares rápidos e tempo, duração e suas características marcantes [12,13,18–20] .
esses períodos ativos de sono alternados com sono quiescente
riods [1] . Vários anos depois Kleitman e Dement mostraram que Sono REM entre espécies
esses movimentos oculares rápidos em adultos humanos foram correlacionados Sono REM - conforme definido operacionalmente pelo
com padrões específicos de ondas cerebrais e que os períodos de sonhar sinais fisiológicos e comportamentais (ver introdução) - tem sido
ocorreu durante períodos de sono com movimentos rápidos dos olhos identificado em mamíferos terrestres [21,22] , aves [23-25] , répteis
[2,3]. Pouco depois disso, Jouvet identificou o sono REM em gatos, (por exemplo, dragões barbudos) [26] e alguns invertebrados aquáticos
mostrando que, como os humanos, os gatos experimentam períodos de (por exemplo, choco) [27], sugerindo que este estado comportamental é
movimentos oculares que ocorrem em conjunto com a perda de tônus muscular, conservado em todo o reino animal. Possíveis exceções
contrações musculares e atividade cortical em vigília [4,5]. incluem insetos e nematóides, embora haja algumas
Enquanto o estado comportamental do sono REM foi inicialmente distinto evidência total de que mesmo esses animais podem exibir alguns
guiado com base nos movimentos rápidos produzidos por as características clássicas do sono REM mamífero, como REM
explosão de músculos oculomotores, agora sabemos que o sono REM contrações musculares semelhantes a sono [28] .
também é caracterizada (e, portanto, diferenciada da vigília e Quantidades diárias de sono REM variam consideravelmente
sono não-REM) por outra definição fisiológica e comportamental cies. Por exemplo, cavalos, girafas e elefantes passam muito
características, incluindo uma amplitude reduzida e uma frequência mais rápida tempo (se houver) no sono REM todos os dias (por exemplo, <1 hora) [29–31] ,
eletroencefalograma cortical (EEG) que é uma reminiscência de Considerando que os furões, os ornitorrincos e os gatos domésticos podem gastar 3 a 8
ondas teta de alta amplitude em vigília no EEG do hipocampo, horas por dia no sono REM [32-37] . Expressão do sono REM
supressão ativa da atividade muscular esquelética, intermitente As andorinhas também diferem entre as espécies animais. Por exemplo, em camundongos,
contrações musculares, ativação autonômica e respiratória, flutuação os períodos de sono REM ocorrem aproximadamente a cada 10–15 minutos [38] ,
no cérebro / temperatura corporal, e uma excitação elevada Considerando que, em humanos, os períodos de sono REM ocorrem a cada 90–120
limiar [6] . Porque o sono REM é marcado por um despertar nutes [39,40] . Por que as quantidades e expressões do sono REM diferem
EEG padrão acoplado com atonia do motor esquelético, alguns cientistas entre animais permanece obscuro. Mas há evidências de que o
prefira os termos 'sono ativo' ou 'sono paradoxal' quando duração do ciclo de sono REM (ou seja, o tempo entre o início
anel para este estado comportamental [7-9] . Em humanos saudáveis, o sono REM de um período de sono REM para o início do próximo) escalas com cérebro
alterna com, é precedido por e ocupa uma posição significativa ou massa corporal [41], o que pode sugerir que os pequenos animais precisam

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períodos mais freqüentes de sono REM do que os maiores. Contudo, nós sonhamos durante o sono REM como um dos mais importantes e
a variação acentuada nas quantidades de sono REM entre as espécies tem lacunas de conhecimento conspícuas na ciência [55] . Enquanto a biologia
também foi usado para argumentar que o sono REM não funciona para função neurológica e neuropsiquiátrica dos sonhos e menta-
facilitar o aprendizado e o processamento da memória, dado que ainda não está claro, insights consideráveis sobre a

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animais ligeiros (por exemplo, elefantes) passam muito pouco tempo (se houver) e as funções fisiológicas do sono REM têm, no entanto,
envolvido no sono REM [21,42]. foi recolhido.
Quantidades diárias de sono REM também são lábeis mesmo dentro de um único A observação de que a maioria dos mamíferos recém-nascidos passa
espécies. As quantidades de sono REM dependem do desenvolvimento de um animal. de suas vidas iniciais em um estado semelhante ao sono REM (denominado
idade mental e pode expandir e contrair em função do dormir em recém-nascidos porque lhes faltam as características corticais do EEG
pressões ambientais e ecológicas. Por exemplo, recém-nascido do sono REM adulto), inspirou a hipótese de que o sono REM
mamíferos, especialmente de desenvolvimento imaturo (ou seja, altricial) (ou um comportamento específico do sono REM) é importante para o desenvolvimento do cérebro.
passam a maior parte de suas primeiras vidas no sono REM, com desenvolvimento [44,56]. Este conceito é apoiado pelo fato de que
a quantidade de sono REM diminuindo e, eventualmente, o platô mamíferos altrícois, que são relativamente imaturos e pouco
na maturidade do desenvolvimento [43-45]. Exposição de focas do norte cérebros desenvolvidos, passam períodos mais longos no sono REM do que
Sono REM enquanto dorme em terra, mas raramente quando no mar [46], animais ciais fazem [56–59].
e os elefantes podem passar dias sem dormir sob certas circunstâncias Em animais imaturos, o sono REM é dominado por rajadas de
Cumstâncias [30]. Além disso, as aves podem efetivamente suspender o sono contrações musculares, com algumas estimativas que os mamíferos recém-nascidos
por dias e semanas enquanto migra ou voa para o mar, e alguns experimentar dezenas de milhares de músculos específicos do sono REM
as aves suprimirão o sono (incluindo o sono REM) para acasalar contrai-se a cada dia [44,60]. Essa observação levou alguns
e cuidar de seus filhotes [47-50]. pesquisadores sugerem que os espasmos do sono REM podem funcionar
Os marcadores fisiológicos e comportamentais do sono REM também envolver o desenvolvimento do cérebro, e em particular a aprendizagem motora,
diferem entre os animais. Por exemplo, o ornitorrinco e avestruz que é relativamente subdesenvolvida ao nascimento, em particular para
não exibem as assinaturas clássicas de EEG do sono REM; em vez, animais domésticos [61-63] .
eles combinam características do sono REM e não-REM em um Contrações musculares foram vistas por muito tempo como características sem função de
estado único de sono [24,34]. O ornitorrinco e avestruz ambos Sono REM [62,64,65]. Mas pesquisas recentes levantaram o interesse
exibem atonia muscular e contrações musculares, bem como movimentos rápidos dos olhos. possibilidade de que os espasmos sejam uma classe distinta de movimento
mentos, mas a aparência desses recursos clássicos do sono REM que podem funcionar para auxiliar o desenvolvimento do sistema sensório-motor. Un-
é concomitante com um EEG semelhante ao sono não REM (ou seja, como movimentos de vigília, contrações do sono REM ocorrem
alta voltagem) [24,34]. Em contraste, monotremados (eg, equidna) fundo da atonia muscular, permitindo assim que a ner-
não exibem a maioria das características clássicas do sono REM vous system para monitorar mais efetivamente as origens específicas
(isto é, amplitude reduzida do EEG, movimentos rápidos dos olhos, cada músculo se contrai com base em uma maior relação sinal-ruído
espasmos e atonia), mas eles exibem um padrão de [62,64,65] . De fato, múltiplas regiões do cérebro são ativadas
atividade do tronco cerebral semelhante à associada ao sono REM em contrações durante o sono REM; notavelmente, essas mesmas regiões
gatos, ratos e ratinhos [51] . Tais achados sugerem que o sono REM não são ativados pela atividade motora durante a vigília. Para
pode se manifestar de diferentes maneiras em diferentes animais. exemplo, o hipocampo, o córtex cerebelar e o núcleo vermelho
Enquanto todos os mamíferos terrestres parecem exibir alguma forma de são todos ativados por contrações do sono REM [61,63,66–69], fornecendo
Sono REM, isso pode não ser verdade para alguns mamíferos marinhos. Para evidência de que contrações do sono REM contribuem para a dependência
Por exemplo, golfinhos e baleias mostram pouco ou nenhum sinal de REM desenvolvimento dentário do sistema sensório-motor.
dormir [52,53], mas há evidências de que as baleias exibem músculos Uma das idéias mais amplamente apoiadas na ciência do sono é que
empurrões durante períodos de imobilidade e isso poderia representar um O sono REM funciona para facilitar a formação e consolidação
forma de sono REM [54]. Ainda assim, é possível que de certos tipos de memória [10 , 70-72] , embora essa noção não seja
esses mamíferos marinhos podem ser semelhantes aos da equidna, pois universalmente confirmada [21,42,73,74] . Numerosos estudos em roedores
não exibem as características comportamentais clássicas do sono REM, e os seres humanos mostraram, por exemplo, que a privação de sono REM
mas ainda pode exibir padrões de atividade celular 'REM-like' em impede a formação (ou expressão) de aspectos espaciais e emocionais
o tronco cerebral [51]. recordações. Uma crítica importante e persistente desses tipos de
Porque a maioria dos animais estudados até hoje exibe estudos é o fato de que a privação do sono REM tipicamente
forma de sono REM, parece razoável supor que este sono não-REM [75] e que algumas das metodologias utilizadas
o estado comportamental submete uma (s) finalidade (s) biológica (s) importante (s). para restringir o sono REM são inerentemente estressantes [76] , tornando
Ainda não está claro qual é esse propósito ou se o sono REM É difícil estabelecer firmemente um papel causal para o sono REM em si
serve a mesma função (s) em todos os animais. O que, no entanto, é formação de memória.
muito mais claro é que os circuitos cerebrais que geram o REM Em um esforço para resolver essa controvérsia, Boyce e seus colegas
o sono é geralmente conservado entre as espécies. Abaixo, nós [17] aproveitou as novas ferramentas optogenéticas para temporalmente
considerar as possíveis funções do sono REM e discutir a silêncio células GABA no septo medial que dirigem hipocampo
mecanismos neurais que produzem este estado comportamental. teta, permitindo, por sua vez, atenuação específica da mem-
ritmo teta associado ao sono durante o sono REM sem distúrbios
Função Sono REM comportamento do sono ( Figura 1). Eles descobriram que seletivamente
O papel funcional do sono REM na biologia normal continua sendo silenciamento de neurônios GABA durante o sono REM apagados subseqüentemente
pergunta aberta, bem como um dos mistérios mais intrigantes novo objeto de reconhecimento local e condicionamento do medo prejudicado
em ciência. De fato, a revista Science identificou como e por quê memória contextual. Silenciando esses mesmos neurônios fora de

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Sono REM normal Inibição do GABA Figura 1. A atividade teta durante o sono REM é
associado à aprendizagem e memória
Células MS durante
consolidação.
O sono REM Um diagrama esquemático demonstrando como
inibição genética de células GABA na medial
Inibição optogenética o septo (MS) de camundongos afeta a aquisição de novos
associações de memória. Os dois primeiros números mostram que
de células GABA MS
camundongos naturalmente dormindo foram equipados com fibras ópticas
alvejado acima do MS. Entrega de laser laranja
luz para o MS durante os períodos de sono REM permitidos
para a inibição óptica de alta precisão de células GABA em
o MS, uma vez que estas células expressavam o
opsin archaerhodopsin (ArchT). O painel abaixo
os dois primeiros mostram uma gravação de exemplo de como
inibição óptica da inibição do GABA durante o REM
o sono afeta a atividade teta. Por indução de luz
inibição optogenética (sombreamento alaranjado), um
redução na amplitude do teta hipocampal
ritmo é observado. Inibição específica do sono REM
da atividade teta resulta em uma redução na aprendizagem
e consolidação de memória.

Fibra óptica MS
+ eletrodo

importante para a poda e fortalecimento

novos espinhos, sugerindo que o sono REM
facilita o aprendizado e consolida-
dation eliminando seletivamente e
manutenção de novas sinapses de cálcio
mecanismos dependentes da espiga.
MS GABA optogeneticamente silenciada Várias funções adicionais também
foi atribuído ao sono REM, variando

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de facilitar a plasticidade cortical [10,78]
para restauração de células / receptores aminérgicos

CA1 função [79] e aumentando geral

criatividade [80,81] . Vale a pena notar que
Todas estas propostas assumem que
Funções de sono REM para restaurar alguns
défice incorrido durante a vigília anterior .
Evidência emergente sugere, no entanto,
que o sono REM também pode funcionar para
pare para a vigília resultante estimulando
Normal Reduzido
o sistema nervoso central [64] .
aprendizado e memória aprendizado e memória
consolidação consolidação Esta ideia deriva dos factos que virtuam
todos os períodos de sono REM são imediatamente
Biologia atual ately seguido pela vigília [75] , que
a quantidade de tempo gasto no sono REM
aumenta no final do sono
Os episódios de sono REM não tiveram nenhum efeito detectável período, e que os seres humanos e animais estão mais alerta quando acordado
processamento de memória, fornecendo evidências de que a atividade do GABA do sono REM do que do sono não REM [82].
neurônios no septo medial durante o sono REM é crucial para Recentemente, Brooks e Peever [64] descobriram que o nível de
atividade teta no hipocampo e memória subseqüente atividade durante os períodos REM individuais prevê com segurança os
consolidação. nação do sono REM e a mudança para a vigília em roedores.
Dados novos intrigantes também sugerem que o sono REM pode funcionar Especificamente, eles descobriram que os níveis de atividade motora aumentam
para facilitar a aprendizagem ea memória, regulando a sinergia neuronal episódios de sono REM e pico imediatamente antes da transição
ses. Li e colegas [77] mostraram que o sono REM parece a partir do sono REM até a vigília, sugerindo que
seletivamente remover e manter novas sinapses associadas atividade durante o sono REM pode funcionar para acionar e ativar
tipos particulares de aprendizagem motora ( Figura 2 ). Especificamente, eles excitação do sono REM para a vigília. Esta observação
descobriram que o sono REM amolece os dentes pós-sinápticos alinha-se bem com dados que mostram que a função sensorimotora é
espinhas dríticas em neurônios piramidais no córtex motor após um mais intacta após a excitação do sono REM em comparação com
nova tarefa motora é aprendida, e que o sono REM também fortalece excitação do sono não-REM [82], e que os animais são geralmente
e mantém esses espinhos recém-formados. Eles também mostraram mais alerta quando despertado do sono REM do que de
que os picos de cálcio relacionados ao sono REM dentro dos dendritos são sono não-REM.

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UMA Figura 2. O sono REM facilita a aprendizagem e

memória regulando as sinapses neuronais.
Um diagrama esquemático demonstrando que o REM
O sono REM- o sono fortalece novos espinhos persistentes induzidos
espinha nova dependente REM Tarefa 2 aprendizagem motora e facilita a manutenção a longo prazo
eliminação facilita manutenção das sinapses. (A) sono REM poda recentemente
Tarefa 1 espinhos dendríticos pós-sinápticos (circulo amarelo
nova espinha subseqüente
cles) de neurônios piramidais no motor do camundongo
formação induzida por NÃO REM Tarefa 2
córtex após aprendizagem motora (caminhada para a frente:
uma tarefa motora diferente Tarefa 1). Esta eliminação dependente do sono REM
novas espinhas facilitam a formação subseqüente da coluna
(círculos vermelhos) quando uma nova tarefa motora é aprendida
(marcha para trás: Tarefa 2), indicando um papel
para sono REM em poda para equilibrar o número
de novos espinhos formados. (B) sono REM também
fortalece novas espinhas persistentes (halo laranja
B ao redor dos círculos amarelos) induzida pela aprendizagem motora
e facilita a manutenção a longo prazo, que
são importantes para a melhoria comportamental após
O sono REM
Aprendendo.
fortalece persistente REM
espinhos novos induzidos por
aprendizagem motora e Tarefa 1
facilita a longo prazo NÃO REM
manutenção
segundo, provavelmente através da parabra-
núcleo quial (PB) e adjacente medial
precoeruleus (PC), promovem a corticoterapia
ativação de cohippocampal durante REM
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dormir bem como regular o sono REM
quantidades [8,14,90,93] (Figura 3). Pouco
mais, no entanto, é conhecido sobre o
Circuito Cerebral Controlando o Sono REM circuitos "a jusante" pelos quais estes SLD / cLDT / PC excitatórios
A localização dos circuitos cerebrais que governam a gênese do sono REM projeções contribuem para as características do cérebro anterior, por
foi investigado pela primeira vez por Michel Jouvet, que durante o curso na amplitude do EEG cortical e nas ondas teta do EEG do hipocampo
de seu trabalho pioneiro identificou uma região na pontina dorsal associado ao sono REM, sugerindo um foco prioritário para
tronco cerebral que pareceu crítico para a geração de investigações. Do ponto de vista clínico, a existência de dois
nia durante o sono REM [83]. Jouvet especificamente descobriu que as lesões conjuntos funcionalmente segregados de neurônios REM-on SLD glutamatérgicos
desta região em gatos causou uma dissociação do estado perúlico em rons podem fornecer uma estrutura para entender as ocasionais
que os animais pareciam "representar" seus sonhos. Subse- dissociação de ativação cortical e atonia muscular observada
um trabalho experimental que durou várias décadas durante várias patologias do sono REM, incluindo a cataplexia,
refinado a localização deste 'atonia gerador' para uma região do paralisia do sono e distúrbio comportamental do sono REM [94-96] .
ponte chamou o núcleo sublaterodorsal (SLD) em roedores (também Também não está claro como as células SLD são reguladas, embora
denominado região subcoeruleus) [8,14,84-86] (Figura 3 ). diferentes fontes de entradas sinápticas para o SLD foram identificadas
Agora está bem estabelecido que a porção ventral do incluindo os que contêm acetilcolina, noradrenalina,
SLD contém uma população substancial de projetar espinalmente serotonina, GABA, glutamato e vários peptídeos [14,97–101] .
neurônios que funcionam para produzir a atonia motora do REM Destes insumos, a fonte mais importante surge
dormir. Por exemplo, o trabalho nas últimas duas décadas mostrou Neurónios GABAérgicos na periaquedutal ventrolateral próxima
que os neurônios SLD aumentam o disparo em antecipação e são matéria cinzenta (vlPAG) e adjacente tegmento pontino lateral
maximamente ativos, o sono REM (ou seja, células REM-on), são glutamato- (LPT; também chamado de núcleos mesencefálicos profundos, DpMe)
tergica e produzir atonia motora por meio da ativação de interações inibitórias. [14,15,97] . Os neurônios GABAergic vlPAG / LPT parecem fornecer
neurônios na medula ventral (vM) e na medula espinhal controle inibitório sobre as células SLD desde lesões ou
[14,60,87–89]. Ruptura seletiva de transmis- sões glutamatérgicas A inativação desses neurônios produz um sono REM excessivo
ção de SLD e tegmentar laterodorsal caudal adjacente dorsalmente bem como eventos semelhantes a cataplexia [14,15,102] . Além disso, optoge-
(cLDT) neurônios produzem sono REM sem atonia. Interesse- inibição nética dos neurônios vlPAG GABA promove REM
Assim, a inativação desses mesmos neurônios também reduziu o dormir [13] . Finalmente, a aplicação de um antagonista do GABA A no
tempo gasto no sono REM em camundongos [86,90] . Assim, além de SLD de ratos induz rapidamente um estado semelhante ao sono REM, sugerindo
regulação da atonia motora do sono REM, glutamatérgica cLDT-SLD que a desinibição dos insumos GABAérgicos é uma importante sináptica

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neurônios também desempenham um papel na geração dos recursos do cérebro anterior mecanismo para 'ativar' neurônios REMD -ON SLD [97,103,104] .
O sono REM. Trabalhos experimentais recentes mostraram que Na base coletiva dessas descobertas, foi proposto
e ativação aguda opto- ou quimio- genética de glut eras cLDT-SLD que os neurônios GABAergic vlPAG / LPT inibem tonicamente o REM-ON
neurônios matergicos podem conduzir o sono REM [91,92]. Na verdade, Neurônios SLD. O circuito vlPAG / LDT-SLD / PC funciona assim
agora parece que o cLDT-SLC contém duas segundas para prevenir a ativação inapropriada do sono REM, atonia-gera-
conjuntos fechados de neurônios glutamatérgicos, o primeiro dos quais inclui neurônios durante a vigília e, ao mesmo tempo, garante
neurônios geradores de atonia no sono REM reticulospinal e rápida reconstituição do tônus muscular ao despertar [14,19,96] .

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Figura 3. A base do circuito do sono REM.

Juntos, a técnica tegmentar laterodorsal caudal
cleus (cLDT), núcleo sublaterodorsal (SLD) e
região precoeruleus (PC) compreendem um executivo
elemento de circuito pontino para o sono REM. REM-on
Septo medial, prosencéfalo basal,
neurônios glutamatérgicos do SLD ventral mediam
hipotálamo supra-mamilar,
núcleo parabraquial Atonia motora REM através de ativação sináptica direta
ção de interneurônios glicinérgicos da medula espinhal ventral
chifre (svh) bem como via GABAergic / glycinergic
?
MCH neurônios da medula ventral medial (vM).
vIPAG /
LPT Os neurônios vM, por sua vez, projetam e inibem a
BOI LDT rons (MN) do corno anterior da espinha. REM-on
PPT LC
Neurónios GABAérgicos do SLD são reciprocamente
conectada com neurônios GABAérgicos REM-off de
DR
cLDT / o periaquedutal ventrolateral cinza e lateral
SLD / PC
tegmento pontino (vlPAG / LPT), formando o
sis de um switch 'flip-flop' pontine REM. GABAergic
neurônios da vM também podem conduzir o sono REM e
faça isso inibindo os neurônios REM-off vlPAG / LPT.
vm
vsh Neurônios hipotalâmicos laterais contendo orexina
(OX) fornecem sináptica excitatória e estabilizadora
Glutamatérgico controle sobre os neurônios VLPAG / LPT REM-off. REM-
MN off locus coeruleus noradrenérgico (LC) e serotonérgico
GABAérgico / Glinérgico
neurônios dorsais de rafe dorsal toninérgica (DR) fornecem
Monoaminérgico / Colinérgico controle sináptico adicional sobre a atividade SLD.
Biologia atual Tegmental laterodorsal colinérgico e pedúnculo
Os neurônios tegmentares lopontina (LDT / PPT) podem
o sono REM através da ativação do REM-on
Neurônios SLD. Neurônios hipotalâmicos laterais contendo hormônio concentrador de melanina (MCH) também regulam o sono REM, possivelmente por inibição direta da
Neurónios VlPAG / LPT REM-off. Os neurônios glutamatérgicos do SLD / PC regulam as características corticohipocampais do sono REM, provavelmente por meio de projeções para o nervo medial.
septo, núcleo parabraquial, prosencéfalo basal e hipotálamo suprama- milar.

Um exemplo dramático de falha deste circuito (ou pelo menos o desempenham um papel na promoção do sono REM, possivelmente através da inibição
equilíbrio sináptico deste circuito) é visto em animais e de neurônios REM-off na VLPAG / LPT [16,110,111]. O sináptico
humanos sem sinalização de orexina [105,106] . A ausência de mecanismo pelo qual as células MCH regulam o VLPAG / LPT
“tom de orexina excitatória” é pensado para desfacilar a vlPAG / LPT / não está claro, mas pode ser diretamente através de MCH ou GABA
Neurônios DpMe REM-off (ou seja, células que são minimamente ativas liberação ou indiretamente através de feedforward mediada por glutamato
Sono REM), por sua vez, indevidamente polarizando a ativação do SLD inibição [16,112] . Microinjeções de MCH no SLD também
neurônios durante a vigília e levando à perda de músculos posturais aumentar o sono REM, sugerindo que o MCH, agindo no nível
tom, isto é, cataplexia. do SLD, pode contribuir tanto para a descida (atonia)
Dado os dados acumulados na função SLD, talvez não seja e ascendente (dessincronização EEG e atividade teta)
É surpreendente que muitos investigadores considerem o SLD como um aspectos do sono REM [113]. Além disso, os neurônios colinérgicos da
para o controle do sono REM. E enquanto há ampla evidência núcleos tegmentares dunculopontina e laterodorsal (PPT / LDT)
Para apoiar esta visão, é importante ter em mente que tanto são ativos durante o sono REM e se projetam para o SLD e optoge-
estudos antigos e recentes inferiram a existência de pelo menos ativação nética desses neurônios durante o sono não-REM
uma região adicional que é importante para o controle do sono REM. motes o sono REM [114,115] . Deve-se notar, no entanto, que
Especificamente, os resultados de lesão, registro de unidade e estudos mais recentes lançaram dúvidas sobre a alegação de suficiência
estudos néticos têm sugerido um papel importante para a e necessidade do PPT / LDT colinérgico ou insumos colinérgicos
incluindo o reticular gigantocelular ventral medialmente localizado ao SLD no controle do sono REM [116,117] . Finalmente, um papel para
núcleos (GiV) e núcleos reticulares a-gigantocelulares (GiA) e o hipotálamo supramamilar, em particular a glote residente
grupos celulares paragigantocelulares (LPGi) lateralmente adjacentes, liberação de mate / neurônios que expressam Nos1, na regulação de
Controle do sono REM e atonia do sono REM [8,107–109]. Em geral O sono REM e o Teta do hipocampo REM tem sido recentemente
apoio deste conceito, um recente estudo optogenético constatou que portado [118,119] .
ativação de neurônios GABA vM poderia ativar o sono REM Porque a propensão ao sono REM é maior durante o último
e produzir atonia do sono REM, e que esse efeito era provável parte da fase de repouso e propensão do sono REM coincide
mediado através do circuito vlPAG-SLD e direto, ou seja, com o nadir do ritmo circadiano da temperatura corporal, um
dependente, projeções para neurônios motores espinhais [13] . O papel ativo do relógio circadiano na regulação do sono REM é indi-
Assim, enquanto neurônios glutamatérgicos do SLD e GABAergic cados [75120121] . Consistente com isso, estudos de lesão em
neurônios da vM são amplamente vistos como elementos-chave do circuito que roedores mostraram que o relógio circadiano promove ativamente
trabalhar em conjunto no controle do sono REM, nossa interpretação do Sono REM durante o resto, mas não ativo, período mas tem quase
ature rende a visão mais diferenciada de que o controle do sono REM é nenhum papel na determinação da quantidade total de sono REM, que
suportado por uma rede distribuída de circuitos , com esta distribuição em vez disso, é determinado pelos mecanismos homeostáticos [122] . De outros
rede de circuito que atravessa o tronco encefálico, mesencéfalo e estudos sugerem que o relógio circadiano suprime ativamente
hipotálamo. Agora sabemos, por exemplo, que hipotensão lateral Sono REM durante o período ativo, e que esta supressão
células lamic que contêm o hormônio concentrador de melanina (MCH) é mediada por neurônios da orexina [123].

Biologia atual 27 , R1237-R1248, 20 de novembro de 2017 R1241

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Biologia atual

Reveja

Figura 4. Envolvimento do sono REM

Rostral Caudal Excitatório
circuitos no distúrbio comportamental do sono REM
Inibidor
(RBD)
Ativo
Os mecanismos e vias hipotéticos
Inativo pelo qual a degeneração sinucleinopática causa
α Patologia Syn
RBD. Degeneração mediada por sinucleinopatia

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 4/10
29/07/2019 A biologia do sono REM
Tarde Cedo
Cortical começa no tronco cerebral caudal e se espalha
orably rostrally, em uma maneira de cell-to-cell. Degener-
circuito
inicialmente ataca o núcleo sublaterodorsal
(SLD) e medula ventral (vM), prejudicando sua
funções e, portanto, causando perda de sono REM
atonia e os comportamentos motores associados
RBD. Mas, à medida que os processos degenerativos avançam,
SLD eles se espalharam rostralmente nos circuitos frontais que
SN EM
controlar a cognição e motor normais de vigília
vm haviors (isto é, a substantia nigra, SN), liderando assim
MN
aos sintomas cognitivos e motores clássicos
associado a sinucleinopatias (por exemplo, Parkin-
Cognitivo e O sono REM doença do filho) que acompanham os sintomas iniciais da DCR.
sintomas de movimento transtorno de comportamento
na doença de Parkinson
Biologia atual

Patobiologia do sono REM lesões eletrolíticas e neuronais do circuito do sono REM,

Identificar os mecanismos do circuito subjacente ao sono REM incluindo o SLD e vM, resultam em perda de sono REM normal
também produziu uma compreensão muito mais profunda dos transtornos associados ralisia e comportamento motor semelhante a RBD em gatos e roedores
com controle anormal do sono REM. Por exemplo, o sono REM [8,14,84-86] (Figura 3 ). Além disso, tumores ou derrames que causam
transtorno de comportamento e narcolepsia são dois sono comum lesões da ponte dorsal onde os circuitos do sono REM estão localizados
distúrbios que se ligam, pelo menos em parte, a alterações patogênicas também causam comportamentos semelhantes a RBD em humanos [136,137]. Assim sendo,
os mecanismos de controle de circuitos subjacentes ao sono REM saudável. dados clínicos e de ciências básicas indicam que a RBD é causada
Aqui, discutiremos como os avanços recentes na dissecação do REM por dano dos circuitos do tronco cerebral que produzem REM normal
biologia do sono levaram a uma compreensão mais profunda desses dois dormir.
distúrbios Porque 80% dos pacientes com DCR desenvolvem uma
Transtorno do Comportamento do Sono REM opacidade, parece razoável supor que RBD é o mais antigo
Distúrbio comportamental do sono REM (DCR) é uma condição neurológica sintoma nestes distúrbios, isto é, o RBD é ele próprio uma sinucleinopatia
caracterizada pela perda dos mecanismos biológicos que causam athy [132] . Mas, por que a neurodegeneração afeta o sono REM?
Paralisia do sono REM, resultando em comportamentos motores excessivos anos antes do início das sinapsucleopatias, tais como
sono REM [124,125] . Movimentos em RBD variam de gritos Mal de Parkinson? Novas pesquisas sobre o mecanismo da raiz
movimentos espúdicos e esporádicos a movimentos mais complexos, como nismos de como as sinucleinopatias se espalham pela região central
socando ou chutando [126-128] . Estes movimentos na RBD não são sistema nervoso está fornecendo novas pistas sobre o potencial link
inócuo, pois muitas vezes resultam em lesão física do paciente entre RBD, neurodegeneração e sinucleinopatias.
e / ou seu parceiro de cama [129] . Mas o aspecto mais alarmante Novas pesquisas emergentes sugerem que a transmissão célula-a-célula
RBD é que a maioria dos pacientes desenvolvem uma doença neurodegenerativa. A alfa-sinucleína mal dobrada é o mecanismo causador da doença.
doença dentro de 6 a 15 anos do diagnóstico inicial de RBD [129]. em sinucleinopatias, com alfa-sinucleína mal dobrada
RBD é atualmente o mais forte preditor conhecido de uma classe de causando disfunção neuronal e morte [138,139]. Recente
doenças neurodegenerativas conhecidas como sinucleinopatias com dados mostram que as sinucleinopatias realmente começam na periferia
80-90% dos pacientes que desenvolvem a doença de Parkinson, demência e depois se espalhar para o sistema nervoso central. Patogênico
com corpos de Lewy ou atrofia de múltiplos sistemas [130-132] . A alfa-sinucleína parece viajar ao longo de aferentes do nervo vago
A ligação entre RBD e sinucleinopatias sugere que [140–142] , que terminam no núcleo do trato solitário
O RBD em si deriva de um processo neurodegenerativo [133]. e núcleo motor dorsal do vago, que fica em aposição próxima
Dados novos e emergentes indicam que pacientes com DCR apresentam degeneração sição ao circuito do sono REM (ou seja, o SLD e o vM). Assim sendo,
dentro dos circuitos do tronco cerebral que controlam o sono REM As sinucleinopatias podem inicialmente impactar as células que controlam
(por exemplo, o SLD e vM, Figura 4). Por exemplo, neuro-imagem Atonia do sono REM antes de se espalhar rostralmente para a estrutura do cérebro.
estudos mostram que pacientes com DCR apresentam sinais de degeneração (por exemplo, substantia nigra e córtex) que causam o clássico
dentro da ponte dorsal onde os circuitos do sono REM estão localizados prejuízos cognitivos e motores associados à sinucleinopatia
[134] . Além disso, a análise post-mortem de cérebros de pacientes RBD thies. Embora esta ideia permaneça especulativa, ela se encaixa
pacientes com doença de Parkinson comórbida demonstram com um modelo clássico de patogênese da doença de Parkinson, que
perda, gliose e deposição de corpos e neuritos de Lewy (indicadores propõe que a neurodegeneração começa no tronco cerebral antes
de sinucleinopatias) nas áreas do tronco encefálico que controlam ascendente rostralmente [143]. Várias linhas de dados clínicos também
dormir [124,135]. Esses dados sugerem que a degeneração apoiam a ideia de que o RBD pode resultar da sinucleinopatia
os circuitos de sono REM podem ser subjacentes ao RBD. degeneração que começa na periferia e depois se espalha
Estudos de lesões clássicas também sugerem que os danos ao REM o tronco cerebral. Por exemplo, os pacientes com RBD exibem não apenas
o circuito do sono contribui para o RBD. Por exemplo, química, deposição de alfa-sinucleína em tecidos periféricos [144], mas também

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Biologia atual

Reveja

Saudável Figura 5. Circuitos que produzem sono REM

atonia subjaz cataplexia.
O núcleo sublaterodorsal (SLD) e o músculo ventral
vlPAG Tônus muscular
dulla (vM) representam os principais circuitos que produzem
Despertar Amígdala ORX LDT / SLD vm SC
LC Atonia do sono REM. Células de glutamato na atividade SLD
PPT

REM ativar os neurônios GABA e glicina na vM para acionar

Atonia do sono REM pela inibição de motoneurônios no
Excitação
Narcolepsia medula espinhal (SC). Na narcolepsia, emoções positivas
Inibição ativar neurônios GABA no núcleo central (CeA)
vlPAG
Cataplexia que inibem as células no locus coeruleus (LC), posteriormente
Amígdala SLD vm SC
LDT / tegmento dentário (TLD) e periparto ventrolateral
PPT LC

cinza aqueduto (vlPAG), que por sua vez desinibem a

SLD, que por sua vez ativa a vM para produzir
inibição de motoneurônios e atonia muscular durante
Biologia atual cataplexia. Em não-narcolépticos, emoções positivas
são incapazes de desencadear a atonia muscular porque
a inibição mediada do LC / LDT / vlPAG é compensada por
entradas excitantes de orexina, que impedem a
emoções de manipular o SLD.

perda celular e deposição de alfa-sinucleína no tronco cerebral (e sono REM) poderia ser um mecanismo neural pelo qual o motor
regiões que controlam a atonia motora do sono REM (ou seja, paralisia ocorre durante esses estados [151]. Paralisia motora durante
e vM) [124]. cataplexia e sono REM também podem ser mediados pelo GABA /
Embora estes novos dados sugiram que a mediação sinucleinopática células de glicina no vM (uma região crítica para promover o sono REM
degeneração afeta os circuitos que controlam o sono REM, paralisia), uma vez que sua atividade aumenta durante o sono REM
corrente não está claro porque os circuitos do sono REM são os e cataplexia [152] .
alvo de, e são vulneráveis a, neurodegeneração. Isto é um Alguns pacientes com narcolepsia relatam alucinações hipnagógicas
conceito importante porque os circuitos de sono REM estão localizados durante ataques catapléticos, e alguns entram no sono REM
em uma região do tronco cerebral que também abriga circuitos que controlam durante a cataplexia, sugerindo que tais ataques resultam de inapelações
outros comportamentos vitais (por exemplo, respiração, mastigação e deglutição) recrutamento adequado de circuitos do sono REM [96,145]. Recente
que não são afetados em grande parte no RBD. Portanto, entender dados mostram que ataques semelhantes a cataplexia podem ser disparados
como e por que as células no circuito do sono REM são alvo de camundongos knockout tipo selvagem e orexina, ativando diretamente o

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29/07/2019 A biologia do sono REM
degeneração não só irá lançar luz sobre a fisiopatologia da circuitos do tronco cerebral que controlam a atonia do sono REM (isto é, o SLD)
RBD, mas também pode ajudar a identificar as origens e mecanismos de [92]. Esta observação sugere que a cataplexia pode resultar de
sinucleinopatias em si. recrutamento patológico dos circuitos que causam sono REM
Narcolepsia / Cataplexia e paralisia muscular no sono REM e cataplexia
A narcolepsia é outro distúrbio do sono comum associado provêm de um mecanismo neural comum.
com mudanças na função do sono REM. A narcolepsia está ligada ao A cataplexia geralmente é desencadeada por emoções fortes, como
perda de células da orexina hipotalâmica e é caracterizada por risadas, surpresa ou medo, e dados recentes sugerem que
sonolência, distúrbios do sono REM, paralisia do sono e existe uma ligação entre as estruturas cerebrais subjacentes
alucinações oníricas antes de adormecer (chamadas de hipnago- processamento emocional e aqueles que provocam atonia muscular
alucinações gicas) [145]. Outro sintoma comum do narcotráfico durante o sono REM [96,153]. A amígdala não apenas processa
O lepsy é cataplexia, que é o início involuntário do esquelético emoções, mas também está associada à regulação do sono REM
paralisia muscular ou fraqueza durante a vigília (um link para vídeo e cataplexia [149]. Estudos de imagem mostrando que a amígdala
demonstrando cataplexia pode ser encontrada aqui: https: // www. dala é ativado durante a cataplexia e o sono REM
youtube.com/watch?v=3MBCeKn0Oeo ) [96]. O mecanismo neural portar a ligação entre a amígdala e a cataplexia [149]. Em
os anismos que desencadeiam a cataplexia são supostamente cães narcolépticos, os neurônios da amígdala aumentam o disparo
intrusão de paralisia do sono REM normal na vigília. ataques catapléticos [154] . Vários estudos recentes indicam
Os mecanismos de compreensão do sono REM estão ajudando a identificar que a amígdala está associada ao controle da cataplexia.
algumas das causas potenciais da cataplexia. Linhas convergentes Ativação quimiogenética de células GABA no núcleo central
Evidências sugerem que a cataplexia eo sono REM compartilham um da amígdala (CeA) foram encontrados para promover cataplexia em
mecanismo neural. Antidepressivos tricíclicos são usados para camundongos knockout orexina, enquanto, inibição quimio-
mitigar a cataplexia, mas eles também suprimem o sono REM, e essas mesmas células reduziram a cataplexia [153,155,156] . É hipotético
retirada desses medicamentos causa repercussões na cataplexia e que os neurônios GABA no CeA enviam projeções descen-
Sono REM [146,147] . Estudos de neuroimagem em pessoas com a elementos críticos dos circuitos que controlam o sono REM
colepsias e registros eletrofisiológicos de neurônios em atonia, incluindo o LC, o LPT e vlPAG, bem como o
cães narcolépticos mostram que o circuito do tronco cerebral envolvido SLD. Na narcolepsia, emoções positivas ativam os neurônios do GABA
O sono REM tem atividade similar durante o sono REM e cata- no CeA que inibem as células no LC, LPT e vlPAG, que
plexy [148–150]. Em cães narcolépticos, células no locus coeruleus por sua vez desinibir o SLD, que por sua vez ativa a vM para
(LC) são altamente ativos durante os períodos de vigília, mas abruptamente produzem inibição de motoneurônios e atonia muscular durante cata-
pare de disparar durante a cataplexia quando o tônus muscular é perdido [148], qual plexia [153,155,157] (Figura 5). Mas, nos não-narcolépticos, positivo
espelha a atividade de LC durante o sono REM. Porque as células LC projetam emoções são incapazes de desencadear a atonia muscular porque
ativar e ativar motoneurônios, sua inatividade durante a cataplexia A inibição mediada do LC / LDT / vlPAG é compensada por

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Biologia atual

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de orexina, que impedem as emoções positivas de manipular não identificado. Por exemplo, foi apenas nos últimos anos
lação do SLD ( Figura 5). que os neurocientistas identificaram que as estruturas além do cérebro
Se tanto RBD e narcolepsia surgem de perturbações no REM tronco (por exemplo, células MCH no hipotálamo) também desempenham
controle do sono, então deve haver uma ligação entre esses distúrbios papel na modulação do sono REM. Também não está claro como
ders. De fato, aproximadamente 50% dos pacientes com narcolepsia / cuitos que controlam o sono REM se comunicam com aqueles que
experiência de cataplexia RBD [158] . Além disso, o RBD pode ser acionado maior vigília e sono não REM. E isso é um ponto crítico
agravada pelo tratamento antidepressivo em pacientes narcolépticos pergunta em ciência e medicina, porque as mudanças no REM
pacientes, e muitos pacientes com narcolepsia apresentam aumentos controle do sono estão associados a alguns dos sintomas
nos níveis gerais de atividade motora durante o sono REM, mesmo que colepsia (por exemplo, cataplexia).
não experimente o RBD franco [158]. Portanto, um dos principais Indiscutivelmente, as questões mais prementes na biologia do sono REM
A monoterapia entre RBD e narcolepsia é atividade motora anormal a doença humana. Como discutido acima, várias linhas de evidências
com RBD resultante da perda da paralisia do sono REM normal, indicam que a degeneração dos circuitos do sono REM está subjacente
e cataplexia resultante da intrusão da paralisia do sono REM RBD ( Figura 4 ). Um grande desafio, portanto, para os biólogos do sono
na vigília. Estas observações clínicas sugerem que e médicos é para obter uma melhor compreensão de como e porquê
RBD e narcolepsia podem resultar do controle anormal da células no circuito do sono REM são alvo de degeneração.
cuitos subjacentes ao sono REM, particularmente aqueles que regem Responder a esta questão não só irá lançar luz sobre a patologia
atonia tardia do sono REM ( Figuras 3 a 5 ). fisiologia da RBD, mas também pode ajudar a identificar as origens e
mecanismos de sinucleinopatias em si.
Conclusões e direções futuras
Embora o sono REM tenha sido identificado apenas como um comportamento
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estado no início da década de 1950, houve um progresso considerável
feita no entendimento de seus mecanismos e funções, com 1. Aserinsky, E. e Kleitman, N. (1953). Períodos de olho regulares
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posição da biologia do sono REM ligam-se ao desenvolvimento de novas 2. Dement, W. e Kleitman, N. (1957). Variações cíclicas no EEG durante
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com abordagens mais clássicas (por exemplo, anatomia funcional, 3. Dement, W. e Kleitman, N. (1957). A relação dos movimentos oculares duran-
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Embora os cientistas tenham feito progressos importantes na identificação de

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exemplo, o sono REM está realmente presente em todos os animais? Enquanto
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muitos biólogos acreditam que o sono é um comportamento universal, nós
só estudou e identificou o sono em uma pequena fração de todos 7. Jones, BE (2004). Paradoxical sono REM promovendo e permitindo
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funciona em todos os animais?
9. Xi, MC, Morales, FR e Chase, MH (2001). O sistema inibitório motor
Embora o sono REM pareça importante para certos tipos de O funcionamento durante o sono ativo é tonalmente suprimido pelo GABAergic
aprendizado e memória, permanece praticamente desconhecido como REM mecanismos durante outros estados. J. Neurophysiol. 86 , 1908-1915 .

o sono realmente facilita a plasticidade e a aprendizagem. Embora recente

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evidências indicam que a atividade teta durante o sono REM ( Figura 1 ) e Frank, MG (2015). Sono rápido movimento dos olhos promove cortical
é fundamental para facilitar a aprendizagem motora, permanece desconhecido como plasticidade no cérebro em desenvolvimento. Sci. Adv. 1 , e1500105 .

ou porque a atividade teta promove a plasticidade relacionada à memória. isto 11. Walsh, CM, Booth, V. e Poe, GR (2011). Espacial e reversão
também permanece incerto se o sono REM serve o mesmo aprendendo no labirinto de água Morris são em grande parte resistentes a seis horas de

função (s) ao longo da vida. Por exemplo, por que o sono REM Privação de sono REM após o treinamento. Aprender. Mem. 18 , 422-434 .

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 6/10
29/07/2019 A biologia do sono REM
quantidades tipicamente mais altas em animais jovens e em desenvolvimento 12. Weber, F. e Dan, Y. (2016). Interrogação baseada em circuitos de sono
nos mais velhos? Essas diferenças relacionadas à idade no sono REM Trol. Nature 538 , 51-59 .

quantidades sugerem que a função do sono REM pode variar

13. Weber, F., Chung, S., Beier, KT, Xu, M., Luo, L. e Dan, Y. (2015).
vida do animal, mas o que essas funções potenciais são permanece Controle do sono REM pelos neurônios GABAérgicos da medula ventral. Natureza
não claro. 526 , 435-438 .

Enquanto alguns dos circuitos subjacentes à geração do sono REM 14. Lu, J., Sherman, D., Devor, M. e Saper, CB (2006). Um putativo flip-flop
foram identificados, a extensão total dos circuitos do sono REM permanece interruptor para o controle do sono REM. Natureza 441 , 589–594.

R1244 Biologia Atual 27 , R1237 – R1248, 20 de novembro de 2017

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