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Revisão de Literatura

Utilização de imunonutrientes em pacientes críticos

sépticos: uma revisão de evidências científicas
Use of immunonutrients in septic critically ill patients: a review of
scientific evidence
Nathália Dell Eugênio Costa*1, Alice Romero2.
1. Centro Universitário de Anápolis UniEVANGÉLICA, Anápolis – GO – Brasil.
2. Universidade Presidente Antônio Carlos, Araguari – MG – Brasil.

Resumo
Objetivo: revisar as evidências científicas sobre a utilização de imunonutrientes em pacientes Palavras-chave:
sépticos. Fonte de dados: As buscas bibliográficas foram realizadas nas bases de dados Pubmed, Glutamina.
Scielo, Bireme e Scopus com recorte temporal na língua inglesa, portuguesa e espanhola. Síntese Arginina. Vitamina.
dos dados: Após analise dos estudos recomenda-se que a glutamina enteral ou parenteral não seja Sepse.
utilizada em pacientes críticos, com exceção para pacientes queimados. Em relação a arginina não Antioxidantes.
há estudos prospectivos, controlados e randomizados publicados utilizando arginina como agente Selênio.
isolado na sepse nos últimos cinco anos. No caso de ômega 3, a maioria dos estudos avalia o efeito
associado a antioxidantes, portanto não é possível estabelecer uma indicação específica do
nutriente. O mesmo ocorre com suplementação de vitaminas associadas ao selênio. Conclusão:
Não houve um senso comum quanto à recomendação de imunonutrientes entre os artigos
analisados. São necessários mais estudos para definir dose, via de administração e o momento
ideal para a administração de cada imunomodulador em subgrupos de pacientes críticos sépticos.

Abstract
Objective: To review the scientific evidence on the use of immunonutrients in septic patients. Data Keyword:
source: The bibliographic searches were conducted in Pubmed, Scielo, Bireme and Scopus with Glutamine.
time frame of the past five years in English, Portuguese and Spanish. Data synthesis: After the Arginine. Vitamin.
analysis of the studies, neither enteral or parenteral glutamine should be used in critically ill Sepsis.
patients, except for burn patients. Regarding arginine there is no prospective, randomized Antioxidants.
controlled published trial using arginine as a single agent in sepsis the past five years. In the case Selenium
of Omega 3, most studies have evaluated its effect associated with antioxidants, so it is not
possible to establish a specific indication of the nutrient. The same is true with supplementation of
vitamins associated with selenium. Conclusions: There was no consensus on the immunonutrients
recommendation among the analyzed articles. Further studies are needed to define dose, route of
administration and the ideal time for the administration of each immunomodulator in subgroups
of septic critically ill patients.

*Correspondência para/ Correspondence to: nathaliadec@gmail.com

Instituto de Angiologia de Goiânia – IAG. Av. T-1, 800 - St. Bueno, Goiânia – GO – Brasil, 74210-
045

Recebido em: 11/10/2017. Aprovado em: 06/12/2017

Rev. Educ. Saúde 2017; 5 (2): 112-120
 Costa NDE, Romero A.

Essas bases foram selecionadas por sua relevância

INTRODUÇÃO científica na saúde.
A sepse é a principal causa de mortalidade em O recorte temporal para a busca de artigos foi de
pacientes críticos e sua incidência tem aumentado 2010 a 2015. As buscas bibliográficas foram
nas últimas décadas. Mesmo com diagnóstico realizadas no módulo avançado, por meio da
precoce, antibióticos adequados e cuidados de combinação das palavras-chave em cada base de
suporte baseados em evidências, a mortalidade dados com os limites estabelecidos. As palavras-
dos pacientes permanece elevada.1 chave utilizadas foram: glutamina, arginina,
O organismo promove uma exacerbada reação vitamina, sepse, antioxidantes e selênio. Todas
frente a uma resposta inflamatória, ocorrendo são indexadas nos descritores em ciências da
uma resposta compensatória a anti-inflamatória. saúde.
Com isso podem ocorrer situações que facilitem a Foram incluídos todos os artigos que abordavam
ativação e proliferação de células do sistema adultos e idosos e estudos que abordavam
imune, promovendo a atrofia da mucosa do tubo qualquer relação com a oferta de imunonutrientes
digestivo o que predispõe o surgimento de isolados ou associados a pacientes críticos, nas
infecções, dentre um desses fatores sendo a línguas portuguesa, inglesa e espanhola. Foram
redução na produção de imunoglobulinas excluídos os artigos que utilizavam animais. Foram
influenciando em toda a ativação de resposta utilizados alguns guidelines e consensos para fins
imune2. de definição teórica do assunto ou por
Evidências demonstram que o suporte com certos constituírem abordagens pertinentes a temática
nutrientes pode corroborar para uma melhor do estudo, assim como artigos considerados
resposta final do organismo influenciando na clássicos anteriores ao recorte temporal.
atividade das células do sistema imune, sendo isso Após a pesquisa e seleção de artigos nas bases de
denominado de imononutrição3. dados, estes foram submetidos a avaliação e
Recentemente nutrientes têm sido estudados análise crítica de fatores como clareza, lógica,
pelo potencial em melhorar desfechos clínicos consistência, coerência e coesão, título, resumo, e
pela modulação da resposta inflamatória, imune e por fim o texto completo. Priorizou-se os artigos
do estresse oxidativo quando fornecidos em com conteúdo relevante ao tema. Foram
doses supra-fisiológicas a pacientes críticos.2, 3 utilizados ao final 51 artigos.

Destaca-se entre os imunonutrientes a glutamina, RESULTADOS E DISCUSSÃO

arginina, ômega 3 e antioxidantes. Em situação de
estresse prolongado, os níveis desses nutrientes A imunologia se perpetua em algumas áreas de
no corpo se modificam e muitas vezes é Ciências da Saúde, sendo um deles a nutrição
necessário uma oferta adicional para uma clínica. Alguns estudos têm sugerido a relevância
redistribuição corporal.2,3 da nutrição sobre o complexo sistema imune em
pacientes críticos e hospitalizados, que são
Diante da abordagem de estudos recentes sobre o
considerados os mais suscetíveis a complicações.
tema e da extrema importância da continuidade
A nutrição não se resume apenas ao aporte de
de busca de literatura embasada, o presente
macro e micronutrientes, mas também com
trabalho tem o objetivo de revisar as evidências
relação de modulação do sistema imune. Tais
científicas sobre a utilização de imunonutrientes
nutrientes apresentam importantes efeitos na
em pacientes críticos sépticos.
resposta inflamatória e, quando inseridos em uma
dieta convencional, poderiam amenizar os
MÉTODOS possíveis agravos intercorrentes em pacientes
As buscas bibliográficas foram realizadas nas críticos.
bases de dados Pubmed, Scielo, Bireme e Scopus.

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Utilização de imunonutrientes em pacientes críticos sépticos

GLUTAMINA A suplementação de glutamina por via parenteral

já foi avaliada por várias publicações em
A glutamina é o mais abundante aminoácido não
populações especificas. Em pacientes cirúrgicos
essencial no organismo, respondendo por 60% do
eletivos, a glutamina parenteral reduziu
total de aminoácidos.4 Em condições normais é
complicações infecciosas, sem alterar mortalidade
sintetizada em vários tecidos do corpo,
nessa meta-análise.10 Em relação a queimados, a
principalmente nos músculos, mas em condições
European Society for Clinical Nutrition and
de estresse metabólico como no trauma, na
Metabolism (ESPEN) em 2013 recomenda
sepse, câncer e queimaduras graves ocorre
considerar a suplementação (grau de
aumento da demanda e sua depleção. Em 11
recomendação C).
situação de estresse prolongado, os enterócitos e
outras células de alto turnover necessitam de No entanto, a suplementação de glutamina
oferta adicional desse aminoácido e a parenteral para pacientes críticos não evidencia
redistribuição corporal passa a ser insuficiente, melhora de desfechos clínicos. Houve apenas dois
tornando-se assim um aminoácido estudos(12,13) que indicaram um melhor controle da
condicionalmente essencial. Como resultado hiperglicemia, sendo que um destes detectou
ocorre alteração no transporte interórgãos de também a redução da taxa de infecções(12) e outro
nitrogênio, balanço nitrogenado negativo, estudo com redução da mortalidade precoce, mas
apoptose celular com falência da barreira sem diferença aos seis meses.14
intestinal, favorecendo a translocação
A suplementação isolada de glutamina por via
bacteriana.4-6 Ocorrem ainda alterações no
enteral também não indicou redução de
fornecimento de nitrogênio para síntese de
desfechos clínicos significativos.
nucleotídeos, alterações na ativação de proteínas
de fase aguda, turnover de linfócitos e outras A oferta de glutamina por vias associadas (enteral
células inflamatórias e na síntese da glutationa e parenteral) indicou aumento da mortalidade em
peroxidase, enzima importante na metabolização pacientes com disfunção de órgãos.15 Esse
de radicais livres.4,7 resultado pode ser vinculado a elevada dosagem
oferecida ao paciente (aproximadamente 0,7g de
A via de administração da glutamina pode
glutamina/Kg dia), níveis basais de glutamina
influenciar seus efeitos fisiológicos e clínicos.
normais, combinação de vias de administração e
Quando administrada por via enteral é consumida,
número elevado de pacientes com insuficiência
principalmente pela mucosa intestinal proximal e
renal aguda, mas diante do poder de impacto do
portanto altera pouco o nível sérico de glutamina.
estudo e metodologia elogiável o uso de
Além disso leva a formação de uma maior
glutamina em pacientes críticos, principalmente
quantidade de arginina, pelo ciclo glutamina -
em doses elevadas, não deve ocorrer mediante o
citrulina - arginina. O enterócito capta também a
resultado de maior mortalidade. Outros estudos
glutamina arterial por meio de sua membrana
avaliaram a oferta por vias combinadas mas não
basolateral.6,8,9
obtiveram resultados relevantes.
A glutamina é adicionada na forma de dipeptídeos
Segundo a ESPEN em Guideline de Nutrição
às fórmulas parenterais, mantendo sua
Enteral de 200617, a glutamina deve ser
solubilidade em água e estabilidade durante
administrada via enteral para pacientes
esterilização com calor, sendo hidrolisada por
queimados ou politraumatizados e em seu
peptidases na superfície endotelial. Pode ser
Guideline de Nutrição Parenteral de 2009,18
administrada separadamente em veia periférica
anterior ao resultado dos estudos mais recentes, a
porque apesar de osmolaridade superior a 900
nutrição parenteral deve conter solução de
mosm/L, tem ph neutro não provocando irritação
dipeptídeo de albumina na dose de 0,3 a 0,6
em veias periféricas.6 Uma dose de 30g de solução
g/Kg/dia, com nível de evidência A.
de 20% contendo dipeptídeo L – alanil glutamina
equivale a 20 g de glutamina parenteral.4 A American Society of Parenteral and Enteral
Nutrition (ASPEN) recomenda em publicação de
Rev. Educ. Saúde 2017; 5 (2)
114 ISSN 2358-9868
201119 que quando a nutrição parenteral for da demanda de arginina não são compensados
utilizada, a critério clínico deve se considerar o uso pelo catabolismo proteico observado na sepse.
de glutamina. Contudo o NO tem sido responsável pela
vasodilatação sistêmica e redução da
A DITEN (Diretrizes Brasileiras em Terapia
contratilidade cardíaca em pacientes com
Nutricional) em 201120 recomenda glutamina
síndrome da resposta inflamatória sistêmica
enteral em queimados ou politraumatizados e
(SIRS) e o uso de arginina nesta situação poderia
considerar glutamina parenteral em pacientes sob
piorar os desfechos clínicos.3
uso de nutrição parenteral.
Estudos envolvendo suplementação de arginina
ARGININA
em pacientes sépticos são escassos, com
A arginina é considerada um aminoácido diferenças em vias, tempo de reposição e dose de
condicionalmente essencial em situações de alta arginina.3 Não há estudos prospectivos,
demanda como trauma e cirurgias de grande controlados e randomizados publicados utilizando
porte. A fonte de arginina inclui a ingestão oral (5- arginina como agente isolado na sepse nos
6g), catabolismo proteico e a síntese de novo no últimos 5 anos, nas bases de dados pesquisadas.
rim à partir da citrulina.3,24 Participa da síntese de
Os CCCN publicados em 201516, recomendam não
poliaminas (crescimento e proliferação celular) e
suplementar arginina em pacientes críticos por
de prolina e desta à colágeno (cicatrização de
não reduzir mortalidade, taxa de infecções
feridas), age como agente modulador de
hospitalares e tempo de internação. A ESPEN
elementos ligados à imunidade, participa no ciclo
mantem ainda suas recomendações de 2006,17
da ureia e é o único substrato para produção de
recomendando o uso em trauma, cirurgias eletivas
óxido nítrico (NO) pela enzima óxido nítrico
e sepse não grave (APACHE II < 15) e não
sintetase.3,6,25 O NO é um radical livre de oxigênio
recomenda em queimados e sepse grave. A
que promove vasodilatação, atua como
ASPEN mantem as recomendações de seu
neurotransmissor e tem ação citotóxica.3
guideline de 200919 de uso em pacientes críticos,
Após situações de injúria ou cirurgia, células exceto em sepse severa. A DITEN em 201120
imaturas da linhagem mieloide são liberadas na recomenda não utilizar arginina em pacientes
circulação e em tecidos linfáticos. Estas células críticos com infecção.
produzem arginase 1, enzima que degrada a
ÔMEGA 3
arginina. Assim, o consumo de arginina, somado a
baixa ingesta e produção endógena limitada A síndrome da resposta inflamatória sistêmica
resultam em deficiência de arginina. Esta reflete a resposta do paciente crítico à injúria. O
deficiência está associada com supressão das grau dessa resposta por proteases, radicais livres,
funções do linfócito T, redução das células CD4, citocinas e eicosanoides pode resultar em dano a
menor produção de IL-2 e interferon gama e perda diversos órgãos, aumentando a morbidade e
da cadeia zeta no receptor das células T.6 mortalidade. Os pulmões são frequentemente
acometidos neste contexto na forma de síndrome
A utilização de fórmula enteral enriquecida com do desconforto respiratório agudo (SDRA).28,29
arginina está bem estabelecida no perioperatório
A resposta inflamatória à sepse poderia ser
de cirurgias eletivas de grande porte do trato
modulada usando nutrientes, em especial ácidos
gastrointestinal, reduzindo taxa de infecções
graxos ômega 3 e anti–oxidantes. O ácido
hospitalares e permanência hospitalar,25,26 assim
araquidônico (AA), ômega 6, são precursores de
como em cirurgias de malignidades do trato
tromboxanos, leucotrienos e prostaglandinas da
gastrointestinal.27
série par, tendo características inflamatórias. Já os
Na sepse, uma meta-análise24 revelou significativa suplementos com ômega 3 ao serem
redução dos níveis plasmáticos de arginina, incorporados à membrana celular, interferem
mesmo na ausência de cirurgia ou trauma. A nessa produção já que o ácido eicosapentaenoico
redução do aporte proteico na dieta e o aumento (EPA) e docosaexaenoico (DHA) competem pela

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Utilização de imunonutrientes em pacientes críticos sépticos

ligação à lipoxigenase e cicloxigenase formando celulares.43 A Vitamina A, C e E estariam implicadas

eicosanoides da série impar além de resolvinas e em efeito protetor contra peroxidação de
protectinas.28,30 O EPA pode regular essa resposta membranas.(44) Na SIRS ocorre redução dos níveis
inflamatória ao inibir a transcrição do NF-kB.30,31 séricos de vitamina por perda capilar,
Suplementos contendo ácido gama linoleico hemodiluição, baixa ingesta e hemodiálise. 43
(GLA) modulam essa resposta inflamatória ao
O Selênio é um micronutriente essencial,
reduzir metabólitos derivados do AA. No pulmão
componente das selenoproteínas, com ação
EPA e GLA reduzem a permeabilidade da
antioxidante, anti-inflamatória e
membrana capilar alveolar, neutrófilos no lavado
imunomoduladoras, além de participar do
broncoalveolar (LBA) e produção de interleucina
metabolismo tiroidiano. Entre as seleproteínas, a
6, interleucina 8 e TNF alfa. 32
glutationa perioxidase (GPx) e a selenoproteína P
Em relação a pacientes críticos, os estudos protegem as células dos radicais livres oriundos
publicados nos últimos anos envolveram do processo oxidativo.46 A SIRS e sepse são
principalmente combinação de ômega 3 a associadas com redução do selênio plasmático e
antioxidantes, mas em sua maioria não obtiveram da atividade da GPx 3 e ambos parâmetros são
consenso na redução de desfechos clínicos ou associados a gravidade da doença e piores
mortalidade. desfechos.1 O efeito do selênio pode estar
relacionado à dose, via de administração e
A suplementação de ômega 3, isoladamente, por
combinação com outros antioxidantes. O Selenito
via enteral foi avaliada em dois estudos32, 33 sem
de sódio geralmente é administrado em bolus
diferença em mortalidade.
(1000-2000 μg/d) com efeito citotóxico pró-
Em relação a suplementação parenteral isolada de oxidante transitório (apoptose e citotoxicidade
ômega 3, os estudos publicados apresentaram em células pró-inflamatórias e efeito bactericida e
resultados diversos. virucida) e efeitos anti-inflamatórios
posteriormente com infusão de 1000-1600 μg/d
Existem dúvidas em relação a subgrupos de por 10-14 dias.47
pacientes que poderiam ser beneficiados ou não
com a suplementação, dosagem e tempo de CCCN (2015)16 não recomendam o uso de selênio
iniciar e interromper a reposição e composição do endovenoso isolado ou em combinação com
lipídio ômega 3 (EPA/DHA) . outros antioxidantes em pacientes críticos, assim
como não recomenda o uso de vitaminas como
De uma forma geral, baseado em 3 estudos nível 1 antioxidantes. A ESPEN (2009)18 recomenda
e 5 estudos nível 2, CCCN16 recomenda considerar considerar suplementação de selênio em
uso de fórmula enteral contendo óleo de peixe, SIRS/sepse e de vitaminas em queimados, mas
borage e antioxidantes em pacientes com SARA. A não especifica a dose. A ASPEN mantem as
ESPEN mantem as recomendações enterais de recomendações de 200919 com nível B para
200617 com nível B para sepse (APACHE <15) e suplementos com selênio e antioxidantes para
SDRA. A ASPEN mantem recomendações de pacientes críticos. A DITEN em 201120 recomenda
2009(19) com nível A para suplementos com ômega considerar o uso de antioxidantes em quantidades
3 e antioxidantes para SDRA e precaução em maiores em traumatizados e queimados com
sepse severa, já a DITEN em 201120 recomenda função renal preservada.
com grau A o uso em SDRA.

ANTIOXIDANTES CONSIDERAÇÕES FINAIS

A doença crítica é caracterizada por inflamação Os imunonutrientes em todo contexto avaliado,
exacerbada, disfunção imune, estresse oxidativo e tem um potencial terapêutico teórico ao modificar
disfunção mitocondrial. O estresse oxidativo é um a expressão de genes, cascatas metabólicas
estado em que o nível de espécies reativas de intracelulares e o produto final da célula,
oxigênio excede as defesas oxidativas endógenas interferindo na evolução do paciente. No entanto,
danificando DNA, RNA, proteínas e membranas os estudos até o momento são divergentes
Rev. Educ. Saúde 2017; 5 (2)
116 ISSN 2358-9868
quanto a efetividade dos desfechos clínicos, alanyl-L-glutamine dipeptide supplemented total
inclusive com piora clínica em alguns casos. parenteral nutrition on clinical outcome in
critically patients.e-SPEN.2011;6: e64-e67.
Outro fator relevante a ser avaliado nas evidências
científicas publicadas até o momento é a 5. Chen QH, Yang Y, He HL, Xie JF, Cai SX, Liu AR,
heterogeneidade das amostras avaliadas, com et al. The effect of glutamine therapy on
pacientes em situações clínicas diversas, em outcomes in critically ill patients: a meta-analysis
diferentes fases da sepse, dificultando a of randomized controlled trials. Critical Care.2014;
interpretação dos resultados obtidos. 18:R8.

Faltam informações consistentes quanto a 6. Hegazi R, Wischmeyer P. Clinical review:

dosagem adequada dos imunonutrientes, vias de optimizing enteral nutrition for critically ill
administração ideais e associações que deveriam patients – a simple data-driven formula. Critical
ser feitas entre os nutrientes. Care.2011; 15: 234.

Esses fatores dificultam a recomendação 7. Pérez-Bárcena J, Crespí C, Regueiro V, Marsé P,

consensual dos imunomoduladores, indicando a M Raurich J, Ibáñez J, et al. Lack of effect of
necessidade de pesquisas com um delineamento glutamine administration to boost the innate
metodológico mais sensível para a obtenção de immune system response in trauma patients in
novos eixos norteadores de indicação no caso de the intensive care unit. Critical Care.2010;14:R233.
pacientes críticos com sepse e em outros sub
8. Van Zanten A, Dhaliwal R, Garrel D, Heyland D.
grupos específicos.
Enteral glutamine supplementation in critically ill
DECLARAÇÃO DE CONFLITO DE INTERESSES patients: a systematic review and meta-analysis.
Critical Care.2015;19:294.
Os autores declaram a inexistência de conflito de
interesses. 9. Uranjek J, Vovk I, Kompan L. Effect of the route
of glutamine supplementation (enteral versus
Forma de citar este artigo: Costa NDE, Romero A.
parenteral) on intestinal permeability on surgical
Utilização de imunonutrientes em pacientes
intensive care unit patients: a pilot study. Surgical
críticos sépticos: uma revisão de evidências
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