Roteiro da aula

1. Introdução – Sistema nervoso autônomo

2. Tipos de receptores adrenérgicos
3. Metabolismo da noradrenalina
4. Respostas adrenérgicas
5. Agonistas adrenérgicos
6. Antagonistas adrenérgicos
DIVISÃO SIMPÁTICA DIVISÃO PARASSIMPÁTICA

Neurônio pré-ganglionar
Neurônio pré-ganglionar

Acetilcolina (Ach)
Acetilcolina (Ach)

Receptor nicotínico

Gânglio do SNA Receptor nicotínico

Gânglio do SNA

Neurônio pós-ganglionar
Neurônio pós-ganglionar

Nora-adrenalina (NA) Acetilcolina (Ach)

Receptor adrenérgico Receptor muscarínico

( ou ) (M1 ..)
Célula alvo - efetora Célula alvo - efetora
 INTRODUÇÃO
 1886 - Oliver e Shafer - extratos da glândula supra –
renal promoviam aumento da pressão arterial
 1899 – Abel - identificação e isolamento
 1913 – Barger e Dale - a adrenalina promove dois
efeitos
◦ Vasoconstrição (desaparecia c/ derivados do ergot)
◦ Vasodilatação (inversão vasomotora)
 RECEPTORES ADRENÉRGICOS
 Ahlquist (1948)
◦ Langley e Ehrlich - as drogas atuavam por interação com
substâncias receptoras específicas
◦ Ordem de importância das potências das várias
catecolaminas recaía em dois padrões
◦ Dois tipos de receptores -  e 
◦ Potência dos agonistas:

 Adrenalina > Noradrenalina > Isoprenalina

 Isoprenalina > Adrenalina > Noradrenalina

 CATECOLAMINAS

5 6
β
4 1
3 2 α

3-OH, 4-OH
 SÍNTESE DE NORADRENALINA
 L-tirosina: precursor metabólico
 L- tirosina hidroxilase (enzima)

◦ Converte a L-tirosina em DOPA

◦ Especificidade
◦ Etapa de hidroxilação - principal ponto de
controle da síntese de NA
◦ Inibida por NA – produto final da via
biossintética
 Síntese de noradrenalina
COOH
Tirosina
CH2 CH NH2
α-metil-tirosina
HO Tirosina-hidroxilase noradrenalina
COOH
HO CH2 CH NH2 DOPA
HO
DOPA-descarboxilase L-histidina
A- L-triptofano

HO CH2 CH NH2 Dopamina

HO Quelantes de Cobre
Dopamina -hidroxilase Dissulfiram
OH OH

HO CH2 CH NH2 HO CH2 CH NH CH3

HO HO
Adrenalina
Feniletanolamina-N-
NORADRENALINA metiltransferase Medula supra-renal
ARMAZENAMENTO DA NORADRENALINA

 Vesículas:
◦ NA + ATP + Cromogranina A
◦ ATP: potencial sináptico rápido e contração
rápida
 Transporte ativo
◦ Transportador vesicular VMAT-2
◦ Reserpina bloqueia
 CAPTURA DAS CATECOLAMINAS
 Mecanismo de inativação do neurotransmissor
 Captação precede a degradação metabólica
 Tipos
◦ Captação 1:
 NET e DAT/Na+
 neuronal /alta afinidade DA>NE>Epi
 Inibidos pela cocaína
◦ Captação 2:
 OCT3
 extraneuronal/baixa afinidade Epi>>NE>DA
 Inibidos pela corticosterona e isocianinas
 SISTEMAS DE TRANSPORTE
Tipo de Especificidade Tecido Região/tipo Inibidores
transportador do substrato celular
Neuronais
NET DA>NE>Epi Todos os Nervos Despiramina,
tecidos com simpáticos cocaína e
inervação Células nisoxetina
simpática cromafins
Medula supra- Endotélio
renal Células
Fígado parietais Cocaína e
DAT DA>>NE>Epi Rim Ducto imidazol
Placenta pancreático
Estômago
Pâncreas
ENT (OCT3) Epi>>NE>DA Fígado Hepatócitos
Cérebro Células gliais Isocianinas e
Coração Miócitos corticosterona
Vasos Células
Rim endoteliais
 DEGRADAÇÃO DAS CATECOLAMINAS
 Monoamino-oxidase (MAO)
◦ Intracelular – ligada à superfície da mitocôndria
◦ Terminação nervosa adrenérgica / fígado / epitélio
intestinal
◦ Converte as catecolaminas em seus aldeídos
correspondentes

Aldeído
Aldeído
NA de NA Desidrogenase aldeídica

DOMA Ácidos carboxílicos

Ácido diidroximandélico
correspondentes
 DEGRADAÇÃO DAS CATECOLAMINAS
 Catecol-O-Metiltransferase (COMT)

◦ Metilação dos grupamentos catecol – OH

◦ Ocorre em tecidos neuronais e não neuronais
◦ Atua sobre substratos com grupos catecois –
catecolaminas e produtos desaminados (ex.
DOMA)
◦ Age mais na periferia
Liberação de NA
Ca2+

Ca2+ 2 adrenoceptor
NA + +
ATP AMPc
+ Adenilato ciclase

ATP
Exocitose -
2 adrenoceptor
NA
ATP

P2x 1 1 2
RECEPTORES PÓS-SINÁPTICOS
 RECEPTORES ADRENÉRGICOS

 
1 2 1 2 3
Contrai musc. Pré-sinapticos Coração Relaxa musc. Lipólise
Vasos Débito Vasos
Brônquios Força de Brônquios
Útero contração TGI
Bexiga Útero
Íris Bexiga
Relaxa TGI Vias seminais
Ciliar
 RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE ENTRE CATECOLAMINAS
Agonistas  seletivos OH
N
OH HO Agonistas  seletivos
N HO
HO Salbutamol
OH
OH
Metaraminol O N
N
HO HO
HO HO
OH
Isoprenalina Propranolol
N
HO
OH
Antagonista 
HO
-Me-noradrenalina HO
N

HO
OH Adrenalina
N
HO
N
Agonistas não seletivos
HO HO
Noradrenalina
HO Dopamina

N OH OH
N N

HO
Tiramina
Efedrina Anfetamina
Aminas simpatomiméticas de ação indireta
 Alfa: noradrenalina > adrenalina > isoprenalina
Beta: isoprenalina > adrenalina > noradrenalina

Alfa 1 Alfa 2 Beta 1 Beta 2

Potência dos
NA≥A>>ISO A>NA>>ISO ISO>NA>A ISO>A>NA
agonistas

Salbutamol
Agonistas Fenilefrina Clonidina Dobutamina Terbutalina
seletivos Metoxamina Clembuterol Xamoterol Salmoterol
Formoterol

Antagonistas Prazosina Ioimbina Atenolol

Butoxamina
seletivos Doxazosina Idazoxano Metoprolol
 Fármacos que agem sobre a
transmissão adrenérgica
Através deste mecanismo de ação, existem fármacos que são
utilizados no tratamento de:

- Doenças cardiovasculares
- Doenças respiratórias
- Doenças psiquiátricas

Os principais alvos farmacológicos são:

- Receptores adrenérgicos
- Transportadores de monoaminas
- Enzimas que metabolizam catecolaminas
 Adrenalina
Noradrenalina
Catecolaminas
Dopamina
Isoprenalina
Estrutura
química
Efedrina
Anfetamina
Não-catecolaminas
Fenilefrina
Metoxamina
FÁRMACOS
ADRENÉRGICOS
Tiramina
Ação INDIRETA
Anfetamina

Mecanismo Catecolaminas
Ação DIRETA
de ação Fenilefrina

Efedrina
Ação MISTA
Metaraminol
Agonistas adrenérgicos
 Com base na tabela acima, discuta:

1) Qual o medicamento recomendado para o tratamento da asma?

2) Qual o medicamento de escolha para o tratamento da
insuficiência cardíaca?
3) Qual o medicamento de escolha como descongestionante nasal?
Agonistas adrenérgicos
Agonistas adrenérgicos
 Fármacos
Antiadrenérgicos

Ação Direta Ação Indireta

Bloqueadores α Bloqueadores β

Reversíveis β1-seletivos

Irreversíveis não seletivos

 Antagonistas adrenérgicos
A maioria dos antagonistas de receptores adrenérgicos é seletiva
para os receptores alfa ou beta, em muitos casos seletivos também
para seus subtipos.

Antagonistas alfa

Antagonistas alfa não-seletivos – fenoxibenzamina, fentolamina.

(usado no feocromocitoma)

Antagonistas alfa1 seletivos – prazosina, doxazosina. (Anti-

hipertensivo e hiperplasia prostática benigna)

Antagonistas alfa2 seletivos – ioimbina, idazoxano. (Usados na

disfunção erétil)
  1 contração

 contração
inibidores 1 Vasos
2 dilatação

inibem a contração dos vasos

↓ resistência vascular periférica

↓ pressão arterial (hipotensão postural)

(taquicardia reflexa, bloqueio α2 pré-sinap no coração)

 inibidores β

β1-seletivo

inibem a contração do  inibem vasodilatação

↓ freqüência e força ↑ resistência vascular

periférica

primeiro, pressão arterial sem variações

depois (crônico), ↓ pressão arterial
* Doses convencionais geralmente não causam hipotensão em sadios
Evolução temporal dos beta-bloqueadores
 Antagonistas de receptores beta-adrenérgicos
Uso clínico
Cardiovasculares
Angina de peito
Infarto do miocárdio
Arritmias
Insuficiência cardíaca
Hipertensão
Outros Usos
Glaucoma
Tireotoxicose
Ansiedade
Profilaxia da enxaqueca
Tremor essencial benigno (distúrbio familiar)
 Bloqueadores beta

Não-seletivos Beta 1 seletivos

-Propranolol -Acebutol
-Alprenolol -Atenolol
-Nadolol -Practolol
-Pindolol -Metoprolol
-Timolol
-Sotalol
Beta 2 seletivos
-Butoxamina
 Fármacos que afetam os neurônios noradrenérgicos

Fármacos que afetam com a síntese de NA:

Alfa-metiltirosina – inibe a tirosina hidroxilase (usada no tratamento

do feocromocitoma)
Carbidopa – derivado hidrazina da dopa usada no parkinsonismo
 Inibidores do tonus simpático
(fármacos que afetam a síntese de NA)
 Inibidores do tonus simpático
(fármacos que afetam o armazenamento de NA)

Reserpina – inibe o transporte da NA para o interior das vesículas

sinápticas. Diminui a concentração de NA nos tecidos. Efeitos
centrais, motivo pelo qual não é mais empregada.
 Inibidores do tonus simpático
(bloqueadores de neurônios adrenérgicos)

A guanetidina impede a liberação de NA das terminações

nervosas
 Simpatomiméticos de ação indireta

Mecanismo de ação da
anfetamina
Inibidores da monoamino oxidase (MAO)
Simpatomiméticos de ação indireta com efeitos centrais
Alvos farmacológicos da transmissão adrenérgica