Roteiro da aula

1. Sinais cardinais da inflamação

2. Resposta imune inata
3. Produção de eicosanóides
4. Isoformas da cicloxigenase
5. Ações antipiréticas, analgésicas e antiinflamatórias dos AINES
6. Antiinflamatórios de 1ª. E 2ª. geração
7. Inibidores seletivos das COX-2
8. Efeitos adversos dos antiinflamatórios
9. Classes de antiinflamatórios
Dr. Sérgio Fernandes 3
 Inflamação

 Uma reação protetora,

gerada por uma agressão
ao tecido, levando ao
acúmulo de fluidos e
leucócitos com objetivos
de destruir, diluir e isolar
os agentes lesivos. As
respostas inflamatórias
se dão por mediadores
químicos.
Sinais cardinais da Inflamação
 Componentes da inflamação aguda

 Resposta imunológica inata – liberação de

autacóides, contração de arteríolas;
formação de edema e exsudação local rica
em mediadores químicos.

 Resposta imunológica adaptativa – ativação

de células competentes contra possíveis
patógenos na inflamação
 Resposta imune inata

 Iniciada pelo reconhecimento de padrões moleculares

associados a patógenos (PAMPs) por receptores de
reconhecimento de padrão (Toll) nos macrófagos.

 A interação de um PAMP com um rcpt Toll faz com

que a célula dendrítica ou o macrófago respondam
imediatamente; vias de sinalização intracelular ativam
a produção de citoquinas pró-inflamatórias,
prostaglandinas e histamina.
Eventos locais que disparam a
resposta inflamatória aguda
Resposta benéfica:
-Se não houvesse inflamação, microorganismos
estariam livres para penetrar nas mucosas e feridas,
não existiria cicatrização ....

Resposta maléfica:
-Quando a inflamação interfere seriamente na
função do órgão acometido pode ocorrer uma
ameaça maior que a inicial. Exemplos: Cirrose
hepática, artrites reumatóides e choque anafilático.
(Lüllman et al., 2004)
 CICLOOXIGENASES
Visão Atual
COX-1 COX-2
Constitutiva Induzida
Estômago Macrófago
Linfócito
Rim PMN
Plaquetas Endotélio
Constitutiva
Útero
Rim
SNC SNC
Biossíntese das prostaglandinas pelas
cicloxigenases
 Ações das prostaglandinas
Sigla Prostanóide Produção Ação
Vasodilatação, inibição da agregação
PGD2 Prostaglandina D2 Mastócitos plaquetária e relaxamento do ML do
TGI e útero
Contração do miométrio, luteólise e
PGF2a Prostaglandina F2a Miométrio
bronconstricção
Vasodilatação, hiperalgesia, inibição da
PGI2 Prostaciclina Endotélio agregação plaquetária, liberação de
renina e natriurese
Pulmão, Vasodilatação e hiperalgesia, febre,
PGE2 Prostaglandina E2
macrófago proliferação celular
Função trombótica (agregação
TXA2 Tromboxano A2 Plaquetas plaquetária) vasoconstrição e
broncoconstricção
 Papéis biológicos dos produtos da
COX
COX-1 Constitutiva COX-2 Induzida
Citoproteção do TGI (PGE2):  Dor e inflamação (PGE2,
secreção de muco  secreção PGF2, PGI2, PGD2)
de ácido gástrico

Agregação de plaquetas (TxA2)

e anti-agregação (PGI2) COX-2 Constitutiva

Dor e inflamação (PGE2, Função renal (PGE2, PGI2,

PGF2, PGI2,, PGD2) PGF2)

Função renal (PGE2, PGI2, Transmissão nervosa (PGE2,

PGF2) PGD2)

Contração uterina (PGF2)

COMPARAÇÃO ESQUEMÁTICA DOS SÍTIOS
ATIVOS DE COX-1 E COX-2
 Agentes Antiinflamatórios
 Glicocorticóides (AIES).
 Antiinflamatórios Não Esteroidais (AINES).
◦ Amplamente utilizados.
◦ Existem mais de 50 AINES diferentes.
◦ Nenhum deles atua na modificação dos sinais da
inflamação.
◦ Praticamente todos estes possuem efeitos
indesejáveis.
◦ Efeito “AAA”: Antiinflamatório, Antipirético e
Analgésico.
 A invenção da Aspirina

1897, Felix Hoffman Salix alba

 PRECURSORES DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

cascas do tronco

Salix sp. Salicilina

(salgueiro, chorão) (um glicosídeo do álcool
OH
salicílico)
OH
O
HO O
HO
OH

hidrólise

HO
HO
oxidação
HO
HO
O ácido salicílico
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (ASPIRINA)
Fórmula de Hoffmann para
a Aspirina
 Inibição da Síntese de Eicosanóides
A aspirina age como um inibidor irreversível da cicloxigenase. As demais drogas
anti-inflamatórias não-esteróides (NSAIDs) ligam-se de forma não covalente à
enzima.
 AINES
 Efeito Antipirético:
◦ Regulação térmica via hipotalâmica.
◦ AINES reajustam o “termostato” hipotalâmico.
◦ Inibição das Prostaglandinas de ação hipotalâmica
(PGE2).
 Mecanismo de ação
antipirético
Inflamação, lesão Citocinas inflamatórias IL-
tecidual 1, IL-8

Aumentam a síntese de
PGE2 no hipotálamo

Via receptor hipotalâmico

aumentam os níveis de
cAMP

Estimula o hipotálamo a
aumentar a temperatura
corpórea
 AINES
 Efeito Analgésico:
◦ AINES são eficazes contra a dor.
◦ Diminuem a produção de prostaglandinas que
sensibilizam os nociceptores.
◦ Eficazes: bursite, artrite, dor de dente, dor por
metástases cancerosas, dores musculares e de origem
vasculares.
◦ Utilizados nas cefaléias com o objetivo de diminuir a
vasodilatação cerebral via prostaglandinas.
 Vias Nociceptivas – Mecanismo da Dor
Formação de NO

(+) Opióides (Morfina)

(-)
Estímulo Atividade Despolarização
Nocivo Fibras nervosas Neuronal DOR
E nociceptores
(-) Sódio
Anestésicos VOC Potássio (-)
Locais
Sódio
ROC
Liberação de
Mediadores: Repouso
Repouso Cloreto
BK, 5-HT, PGs,
Histamina,
Tromboxano,
Substância P
Liberação de Encefalinas
(-) Produção de Neuropeptídeos
NGF GABA
(+)
Analgésicos
Inflamação
 AINES

 Efeito Antiinflamatório:
◦ Variam muito em potencial de ação: Indometacina,
Piroxicans (fortes); Ibuprofeno (média); Paracetamol
(pouca).
◦ Reduzem: Vasodilatação, Edema (vasogênico) e Dor.
 AINE’s – Efeito Antiinflamatório
1. EFEITO INICIAL (minutos) 10 – 15% na
inflamação
Ca++
COX-1
AA
X PGI – PGE

Citocinas
Transcrição

2. EFEITO TARDIO (> 4 h) mRNA

COX-2 Síntese de COX-2

X
Macrófago
PGE-PGI SNC - Endotélio
História dos AINEs

AINEs não-específicos Inibidores específicos

de COX-2

Aspirina Ibuprofeno Diclofenaco Celecoxibe

IndometacinaNaproxeno
Rofecoxibe Lumiracoxibe
Fenilbutazona
Etoricoxibe

1900 1950 1960 1970 1980 1990 1995 2000 2005

Mecanismo de ação Valdecoxibe

da aspirina COX-2
determinado identificada Parecoxibe
Classificação farmacológica dos AINEs
log (IC50 ratio COX-2/COX-1)
 ANTIINFLAMATÓRIOS de 1a. GERAÇÃO
Inibidores Não-Seletivos da COX

EFEITOS TERAPÊUTICOS EFEITOS ADVERSOS

• Antiinflamatório • Irritação Gástrica

Moderado • Erosão Gástrica
• Analgésico Moderado • Sangramento
• Lesão Renal
• Antipirético
• Eventos CárdioVasc
• Antitrombótico • R. Anafilactóides
 Ácido gástrico tem papel central no dano
gastrointestinal associado ao AINE

FATORES
FATORES AGRESSORES
PROTETORES Ambiente Aspirina H. pylori
Camada de Muco ácido e outros Àcido Pepsina
AINEs Gástrico
Gradiente iônico
Camada de
Ambiente Neutro
bicarbonato
Prostaglandinas
Superfície de
células epiteliais

Suprimento
sanguíneo da Aspirina e
outros AINEs
mucosa
Produção de Produção de Produção
prostaglandinas bicarbonato de Muco
 Alta prevalência de úlcera péptica durante
tratamento com AINE
Pacientes com úlceras pépticas
%
Fenoprofeno
50 Diclofenaco
Naproxeno
40 Sulindac
Ibuprofeno
30 Indomethacina
Piroxicam
20 Flurbiprofeno
Etodolaco
Cetoprofeno
10
Aspirina
>1 AINE
0 Outros AINEs
Cheatum et al 1999
 AINEs podem causar injúria
gastrointestinal

Dano provocado por AINE na mucosa gástrica. Eletromicrografia da mucosa

normal (esquerda) e mucosa gástrica 16 minutos depois da administração de
Aspirina.
Baskin et al 1976
 ANTIINFLAMATÓRIOS DE 2ª. GERAÇÃO
INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2

X
EFEITOS TERAPÊUTICOS EFEITOS ADVERSOS
• Antiinflamatório • Irritação Gástrica
Moderado • Erosão Gástrica
• Analgésico Moderado • Sangramento
• Lesão Renal
• Antipirético
• Eventos CárdioVasc
X
• Antitrombótico • R. Anafilactóides
 ERA COXIBES

 Significante redução no número de

sangramentos gástricos nos Estados Unidos, após
o início da comercialização dos COXIBES: 1998-
2001

 Singh G et al – Gastroentorology 2004; 126 (4Suppl. 2): A97-98

COXIBES - INIBIDORES SELETIVOS DE COX-2
 Perfil de tolerabilidade gastrointestinal
Etoricoxibe vs. AINEs não-seletivos:
complicações GI *

0.06
Etoricoxibe 60 mg (n=3142)
AINEs não-seletivos combinados** (n=1828)

0.04
Incidência cumulativa

~55%
Redução
de p<0.001
risco

0.02

0.00
0 90 180 270 360 450 Dias540

AINEs =antiinflamatórios não esteróides; GI = gastrointestinais; PUSs = perfurações, úlceras e sangramentos

*Análise ccmbinada de 10 estudos clínicos em OA, AR e dor lombar crônica; **Naproxeno 1.000 mg/dia, ibuprofeno 2.400 mg/dia
ou diclofenaco 150 mg/dia
Adaptado de Hunt RH e cols. Am J Gastroenterol 2003;98:1725–1733; Curtis S e cols. Pôster apresentado no EULAR, em 2002.
 Risco troboembólico para pacientes que
fazem uso de AINEs por um ano ou mais

COX-2:
•Vasodilatação
•Inibição da agregação plaquetária
•Inibição da proliferação do músculo liso vascular

COX-1:
•Proteção da mucosa gástrica
•Efeitos vaso oclusivos
•Agregação plaquetária
•Vasoconstricção
•Proliferação do músculo liso vascular
 Salicilatos

# Analgésico (cefaléia, artralgia, cólicas menstruais,

Mialgia, dor de dente, etc.);

# antipirético;

# anti-reumático (inibe a inflamação mas não interrompe o progresso

nem causa remissão da doença);

# antiagregante plaquetário;

# antitrombótico;

# profilático do infarto e do reinfarto do miocárdio;

 Derivados de ácidos propiônicos

# analgésico, antipirético, antiinflamatório;

# alívio da dor e inflamação em artrite gotosa aguda;

# tratamento da dismenorréia primária;

# fechamento do ducto arterioso (persistência do canal arterial

em prematuros).
 Oxicans (Piroxicam e Meloxicam)
➢ analgésico, antipirético e antiinflamatório;

➢ Artrite reumatóide e osteoartrite;

➢ Disturbios musculosesqueléticos agudos

➢ Aminorréia primária

➢ Menor efeitos GI comparado com o AAS

 Coxib
➢ Atividade analgésica, antipirética e antiinflamatória
atribuída a inibição seletiva da COX-2

➢ contra indicado em pacientes com insuficiência

cardíaca e hipertensão – pró-trombótica
Derivados de ácidos fenilacético
- diclofenaco-

❖ analgésico, antipirético e antiinflamatório;

❖ tratamento da artrite reumatóide e quadros clínicos não-

reumáticos;

❖ tratamento da dismenorréia primária;

❖ tópico: inflamação de músculo, articulações e tendões;