Genética Do Câncer

Letícia Escorse – 17.
GENÉTICA DO CÂNCER
GERAL
 Todo CA é também uma doença genética

 CA corresponde a 1:4 das mortes
 Mais da metade da população terá algum câncer
 Mais de 10% do custo da saúde
 Relação direta com envelhecimento: se vivêssemos muito mais, todos teriam câncer.
NOMENCLATURA
Neoplasia ou tumor: Massa de células com crescimento celular descontrolado, que pode ser:
 Maligna: Invasão local, metástase. Ex: Carcinomas, sarcomas, linfomas, gliomas, leucemias.
 Benigna
FATORES QUE CONTRIBUEM
 Genética: Síndromes de predisposição que segue um padrão de herança monogênica

tradicional.
 Ambiente: Interação com os genes/hábitos de vida.
Todos nascem com seu nível próprio de susceptibilidade, mas o fator ambiental vai ser crucial para que
haja manifestação ou não de doença.
BASE GENÉTICA DO CÂNCER
 Acúmulo de danos na maquinaria de reparo

 Clone inicial: Corresponde à linhagem celular que sofreu mutação. As células dessa linhagem
continuarão se multiplicando, gerando as sub-linhagens, que, por sua vez, terão apresentações
fenotípicas diferentes no que diz respeito à invasão local ou à distância, resposta à terapia, etc.
O câncer é o principal exemplo de mosaicismo. Dizemos que o tumor é um mosaico em relação
a ele mesmo, há um mosaicismo intratumoral.
 Várias sub-linhagens com graus diferentes de malignidade
 Mutações diferentes e superpostas
Letícia Escorse – 17.2
Esse gráfico mostra uma pessoa que já nasceu com mutação genética.
Carcinoma: Células tumorais adquiriram a capacidade de invadir o espaço das células vizinhas.
Usualmente, há um mecanismo que controla a capacidade de replicação quando há aumento da
proliferação. Ou seja, esse aumento diminui o espaço disponível para as células locais e isso induz a
parada na multiplicação. No entanto, na célula cancerosa, há uma perda desse mecanismo de inibição
por contato.
USO DA GENÉTICA
 Entender se o tumor é esporádico (exclusivamente causado por exposição ambiental – 70 a

80%) ou hereditário (5-10% dos casos - já nasceu com uma mutação que pode favorecer o
aparecimento das outras).
 Family clusters (15-20%): Agregação familiar de casos de câncer que não podem ser explicados
por uma única mutação – uma família tanto compartilha genes quanto ambientes, essa família
está exposta a um background com vários genes unidos favorecendo a predisposição ao câncer
e ao mesmo ambiente.
 Entender os genes envolvidos no processo – pró-oncogenes que podem estar mutados:
 Proteínas de sinalização para proliferação celular
 Componentes do citoesqueleto envolvidos na manutenção da inibição por contato
 Reguladores do ciclo mitótico
 Componentes da morte celular programada (apoptose)
 Proteínas de detecção e reparo de mutações
Maior penetrância corresponde a maior probabilidade de expressar câncer de mama.
Não seria sempre uma variação genética e ambiental? Todos não seriam Family clusters?
É um espectro de importância entre ambientes e genes, em qualquer um dos 3 (esporádico, hereditário,

Family cluster). A diferença é a importância de cada componente desse no câncer. No esporádico, o
ambiente é mais importante. No Family cluster, a importância de gene e ambiente seria equivalente.
No hereditário, há um gene oncogênico  padrão de herança monogênica com síndrome de

predisposição genética ao câncer.
Family cluster: 3 casos de CA colorretal na família sugere mutação de pro-oncogenevocê faz o

painel e não encontra gene mutado logo, pode ser que vários genes juntos estejam trazendo esse
risco ou ainda a exposição ambiental familiar pode estar trazendo esse risco = considera agregado
familiar (Family cluster). Para o geneticista, o family cluster estaria dentro do esporádico. Apenas para o
hereditário é possível atribuir risco de herança e fazer aconselhamento.
SÍNDROMES HEREDITÁRIAS DE PREDISPOSIÇÃO AO CÂNCER
*Focaremos em câncer de mama para entender o protótipo.
 História familiar complexa: Podemos traçar o perfil de síndrome hereditária que o paciente
pode ter. Construção do heredograma detalhado é fundamental para saber qual o grau de
parentesco com as pessoas que tiveram câncer na família, qual idade ao diagnóstico desses
indivíduos e o tipo histológico tumoral.
A partir desse heredograma, identificaremos quais os principais genes para avaliar uma Síndrome
hereditária de predisposição ao câncer.
Sequenciamento de nova geração: Gera painéis de sequenciamento gênico, onde é possível analisar
simultaneamente, em uma única coleta de sangue, todos os genes de interesse para identificação. O
sequenciamento do genoma ainda é mais usado a nível de pesquisas, mas o painel de sequenciamento
de nova geração deve ser usado quando indicado para pesquisar os genes específicos do tipo tumoral
que o paciente possui. Isso permite fazer a distinção se é um câncer esporádico ou não.
Tem famílias em que o perfil é mais complexo e cada tumor pode fazer parte de várias síndromes
diferentes. No painel de sequenciamento, também é possível identificar esses genes que possam estar
causando várias possibilidades de síndromes.
HEREDITARY BREAST AND OVARIAN CANCER (HBOC)
Angelina Jolie: Tem síndrome de predisposição genética ao câncer de mama e ovário hereditário
(HBOC), porque herdou da mãe uma mutação patogênica no gene BRCA1 (mutação autossômica
dominante avaliar todos os parentes do indivíduo). Ter mutação patogênica do pai ou da mãe
aumenta muito o risco de câncer.
Em cinza (população geral), em azul (mutação herdada). No primeiro gráfico, risco de um primeiro
câncer e no segundo, o risco de um segundo câncer. Existem intervenções que podem ser realizadas
para redução do risco. Para o câncer de mama, existem estratégias eficientes de rastreio, mas isso não
ocorre no câncer de ovário, por isso, essa síndrome é tão perigosa.
Perceba que, no primeiro gráfico, a mutação sozinha do BRCA1 trouxe um risco para ela de 87%. Se ela
não tivesse essa mutação, o risco seria 11x menor (8%).
O fato de ter mutação em gene faz com que a penetrância seja completa? No caso do BRCA1 não, nem
todos que tem a mutação terão câncer (apesar do risco ser muito alto), o que indica que o ambiente
continua a ser importante. Já no caso abaixo, a penetrância é completa e em todos os casos de mutação
será desenvolvido o fenótipo câncer.
Características da síndrome:
 Prevalência: 1/300-800
 Maior prevalência entre os Judeus Ashkenazi: 1/40
 Associado a risco de outros cânceres:
 Ovário/trompas (11-40%)
 Mama masculino: 10%
 Próstata: 39%
 Pancreático: 7%
MANEJO
INDICAÇÕES ATUAIS PARA TRIAGEM
 Mamografia, USG, RNM de mamas anualmente: BRCA1, BRCA2, ATM, CDH1, CHEK2, PALB2,
PTEN, STK11, TP53.
 Salpingo-ooferectomia redutora de risco: BRCA1, BRCA2 e Síndrome de Lynch.
 Mastectomia redutora de risco: BRCA1, BRCA2, CDH1, PTEN, TP53.
Fez a mastectomia e não precisa mais acompanhar? Precisa acompanhar, porque reduz o risco mas não
zera (retira a glândula e depois coloca a prótese) é uma adenomastectomia, não é uma mastectomia
mutiladora que faria de tratamento.
IMPACTO DO MANEJO NA REDUÇÃO DO RISCO
 Tamoxifeno: Hormonioterapia usada para o tratamento de câncer de mama que tem receptor
hormonal para estrogênio e progesterona. Pode ser usado de forma preventiva para redução
do risco do câncer de mama (uso profilático reduziria em 53% o risco).
Esses tumores que tem receptor hormonal para E e P também são esporádicos? Ou mais hereditário?
Tumor triplo negativo (sem receptor hormonal) tem mais chance de ser hereditário. Se tem receptor
hormonal, tem maior probabilidade de ser esporádico.
 Mastectomia preventiva reduz ≥ 90% do risco de CA de mama (não existe zerar risco no que se
refere ao câncer).
 Ooforectomia preventiva reduz 96% do risco de CA de ovário e 68% do risco de CA de mama.

Não zera, porque existem células ectópicas embrionárias em outras regiões como trompas e
peritônio (tecidos susceptíveis a CA por mutação em BRCA1).
 Contraceptivos orais preventivos reduzem até 60% o risco de CA de ovário (para mama pode
surtir efeito contrário).
Atualmente, indica-se a ooferectomia e, em relação à mama, a paciente pode associar o uso de

tamoxifeno ou fazer a mastectomia. É colocado que ooferectomia + tamoxifeno teria redução
semelhante.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
 A testagem deve ser considerada para pacientes com risco alto para mudança de conduta
médica para o paciente e/ou seus familiares.
 Paciente com história prévia de transplante de medula óssea não deve realizar análise de DNA
através da coleta de sangue. Outro tecido deve ser coletado para realização destes exames.
 Testagens genéticas de patologias de ocorrência em adultos (ex: BRCA 1 e 2) não devem ser
realizadas em menores de 18 anos.
 A testagem de um indivíduo não afetado somente deve ser considerada quando um familiar
afetado não estiver disponível para testagem (identificar qual a alteração genética e buscar sua
ocorrência entre os membros da família). O rastreio inicial deve ser feito em pacientes que já
tiveram câncer.
Quando começa investigação da família, a primeira pessoa que deve ser idealmente testada é quem já
teve câncer, faremos uma varredura geral para esse paciente. Ela tem maior probabilidade de
apresentar a mutação familiar. A partir disso, você parte para os familiares para ver se tem essa
mutação familiar (busca já a mutação específica). A varredura custa em torno de 2 mil reais.
Grande variabilidade:
Neurofibromatose: Maior parte dos pacientes terá tumores benignos
Síndrome genética, doença cromossômica gerando câncer, mutação monogênica que gera câncer, mas
não uma síndrome.
OUTRAS SÍNDROMES DE PREDISPOSIÇÃO AO CÂNCER
Pode cair em prova de residência! Mais comuns a do BRCA1 e Síndrome de Peutz...

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 Todo CA é também uma doença genética

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 Genética: Síndromes de predisposição que segue um padrão de herança monogênica

BASE GENÉTICA DO CÂNCER

 Acúmulo de danos na maquinaria de reparo

 Entender se o tumor é esporádico (exclusivamente causado por exposição ambiental – 70 a

Maior penetrância corresponde a maior probabilidade de expressar câncer de mama.

É um espectro de importância entre ambientes e genes, em qualquer um dos 3 (esporádico, hereditário,

No hereditário, há um gene oncogênico  padrão de herança monogênica com síndrome de

Family cluster: 3 casos de CA colorretal na família sugere mutação de pro-oncogenevocê faz o

SÍNDROMES HEREDITÁRIAS DE PREDISPOSIÇÃO AO CÂNCER

*Focaremos em câncer de mama para entender o protótipo.

HEREDITARY BREAST AND OVARIAN CANCER (HBOC)

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IMPACTO DO MANEJO NA REDUÇÃO DO RISCO

 Ooforectomia preventiva reduz 96% do risco de CA de ovário e 68% do risco de CA de mama.

Atualmente, indica-se a ooferectomia e, em relação à mama, a paciente pode associar o uso de

Neurofibromatose: Maior parte dos pacientes terá tumores benignos

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