CAP 6 Thompson

CAP 6 – BASES CROMOSSÔMICA E
GENÔMICA DAS DOENÇAS: DISTÚRBIOS

DOS AUTOSSOMOS E DOS
CROMOSSOMOS SEXUAIS
R1 Fernanda
• Distúrbios causados por segregação
cromossômica anormal (não disjunção)
• Distúrbios causados por síndromes
cromossômicas recorrentes, envolvendo
Mecanismos de deleções ou duplicações em pontos quentes (hot
spots) genômicos importantes
anomalias
• Distúrbios causados por anomalias
cromossômicas idiopáticas, tipicamente de novo
• Distúrbios causados por anomalias
cromossômicas familiares desbalanceadas
• Distúrbios causados por eventos
cromossômicos e genômicos que revelam
regiões de imprinting genômico
Distúrbios causados por segregação cromossômica anormal
(não disjunção)
Distúrbios causados por síndromes cromossômicas recorrentes,
envolvendo deleções ou duplicações em pontos quentes (hot spots)
genômicos importantes
Distúrbios causados por
anomalias cromossômicas
familiares desbalanceadas
Síndrome de Down (trissomia do 21) (1:800)
Incidência maior em mulheres com mais de 35 anos.

Apenas 20% a 25% dos portadores de Down
sobrevivem ao nascimento.
Cardiopatia congênita é a causa de maior letalidade aos
portadores (mata antes de 1 ano de vida)
Risco de Alzheimer e leucemia aumentados
Fenótipo - trissomia do 21
Fenótipo-> Hipotonia, retardo mental moderado,

cardiopatia, aspectos faciais dismórficos, estatura
reduzida, braquicefalia, pescoço curto com frouxidão da
pele na nuca, ponte nasal deprimida, orelhas pequenas e de
baixa implantação, olhos apresentam as manchas que
circundam a íris, boca aberta,epicanto, entre outras.
1- trissomia(livre) do cromossomo 21 (erro na disjunção
meiótica) - 90% dos casos.
2- translocação robertsoniana (Down com 46
cromossomos - geralmente a translocação ocorre do
cromossomo 21 com os cromossomos 14 ou o 22).
Causas Síndrome Idade materna deixa de ser um fator de risco.

3- translocação 21q21q -> A prole desse genitor terá
de Down trissomia do 21 ou monossomia do 21 (não viável)
Síndrome de Down mosaico-> Pode ser mais branda
(fenotipicamente) que a trissomia normal. A dificuldade
de
cariotipagem, porém, pode trazer quadros clínicos mais
severos ao indivíduo por não se conseguir diagnosticar a
síndrome.
Trissomia do 21 parcial-> Pacientes em que o braço
longo do cromossomo 21 está duplicado.
TRANSLOCAÇÃO
R O B E RT S O N I A N A
Síndrome de Edwards (trissomia do 18) (1:7500)
Apenas 5% sobrevivem até o parto e os que conseguem nascer possuem uma sobrevida muito
baixa./ 60% dos afetados
são do sexo feminino.
Fenótipo-> Hipertonia (mão fechada -> um dedo sobre o outro), esterno curto, pé em formato de
cadeira de balanço,
orelha mal formada, deficiência intelectual grave.
Causa-> 1- erro na disjunção meiótica. (Idade materna avançada é um fator de risco)
2-translocações, mosaicos (semelhante à Síndrome de Down.)
Síndrome de Patau (trissomia do 13) (1:15000 a 25000)
A trissomia do 13 é clinicamente grave, e cerca da metade de tais indivíduos morre no primeiro

mês.
Fenótipo-> Retardo do crescimento, retardo mental grave, mal formação do sistema nervoso
central, fronte inclinada,
microcefalia, problemas nos olhos e orelhas, fenda palatina, polidactilia pós-axial, pés parecidos
com a trissomia do 18,
defeito cardíaco congênito.
Causa-> As mesmas da síndrome de Edwards.
Risco de recorrência -> Baixo
Síndromes de Deleção Autossômica
Resultam da perda de partes do cromossomo. Podem causar anomalias congênitas graves e deficiência física
e intelectual significativa.
Síndrome do Cri du Chat -> (deleção terminal ou intersticial de parte do braço curto do cromossomo 5) (1:7000)
O choro dos bebês lembra o miado do gato. / Representa 1% de todos os pacientes com retardos mentais
institucionalizados. / A gravidade do retardo mental geralmente se relaciona com o tamanho da deleção./ Sua
ocorrência
é esporádica e muitos pacientes possuem translocações.
Fenótipo-> Microcefalia, hipertelorismo (olhos afastados),
epicanto (pálpebra superior pregada próxima ao nariz),
orelhas de baixa implantação, microgatia, defeitos cardíacos.
São pequenas deleções ou
duplicações em genes que danificam
a expressividade normal desse gene
causando, dessa maneira,
mudanças fenotípicas. A causa dessas
Síndromes de microdeleções e duplicações
podem ser, por exemplo, um crossing
microdeleção e over desigual.
duplicação Ex de doenças: Síndrome de Smith-
Magenis (SMS),
Síndrome DiGeorge, Síndrome do
olho-de-gato..
O cromossomo Y -> Em relação aos
autossomos e
o cromossomo X, o cromossomo Y é
Distúrbios dos relativamente pobre em genes. Notavelmente, no
Cromossomos entanto, as funções de alta proporção destes
Sexuais genes são relacionadas ao desenvolvimento

gonadal e genital.
Os genes (AZF) são os responsáveis pela
espermatogênese, deleções nas regiões onde eles
se encontram resulta em azoespermia.
Os genes SRY e TDF são os responsáveis para a
determinação testicular.
té a 6ª semana de gravidez, as células germinativas são indiferenciadas e bipotenciais. Elas nesse período migram,
então, para as saliências genitais para formar o par de gônadas primitivas. Enquanto as células germinativas primordiais estão
migrando para as saliências genitais, o espessamento dos cordões sexuais indica o desenvolvimento dos ductos genitais, o
ducto mesonéfrico (inicialmente chamado de wolffiano) e o ducto paramesonéfrico (inicialmente chamado de mulleriano). No
homem, as células de Leydig dos testículos fetais produzem androgênio, que estimula os ductos mesonéfricos a formar os
ductos genitais masculinos. As células de Sertoli produzem um hormônio (fator inibidor mulleriano) que suprime a formação dos
ductos paramesonéfricos. Na mulher (ou em um embrião com gônadas ausentes), os ductos mesonéfricos regridem, e os
ductos paramesonéfricos desenvolvem-se no sistema de ductos femininos. A formação dos ductos está completa por volta do
terceiro mês de gestação. A genitália externa masculina desenvolve-se sob a influência dos andrógenos. Na ausência de
testículos, a genitália externa feminina é
formada independentemente de se um
ovário está presente

O Cromossomo X -
>A
aneuploidia do cromossomo X está entre as anormalidades citogenéticas mais comuns. A relativa tolerância do cariótipo humano para
anormalidades do cromossomo X pode ser explicada em termos de inativação do cromossomo X (formação do corpúsculo de Barr->
massa de heterocromatina), processo pelo qual muitos genes de um dos dois cromossomos X em
mulheres são epigeneticamente silenciados e falham em produzir qualquer produto. O silenciamento do cromossomo X será naquele que
possuir o gene XIST ativado.
Normalmente esse silenciamento é feita de forma aleatória, mas pode ser seletiva caso um dos cromossomos X
possuir algum defeito, privilegiando, dessa maneira, a expressão do cromossomo normal.
O cromossomo X é inativado em uma fase precoce do desenvolvimento, igualando, dessa maneira, a expressão
dos genes ligados ao X nos sexos masculino e feminino. O fato do cromossomo X só ser silenciado após determinado
período embrionário, faz com que as mulheres sejam mosaicas em relação ao cromossomo X silenciado. Vale a pena
lembrar que o cromossomo X herdado do pai possui um produto gênico diferente do cromossomo X herdado da mãe,
devido às regiões imprintadas diferentes.
Anormalidades Citogenéticas dos Cromossomos Sexuais ->
Atraso da puberdade, amenorreia primária e secundária,
infertilidade e genitália ambígua são sinais característicos dessas anormalidades. Elas podem ser
numéricas ou estruturais,
estando presente em todas as células ou em forma de mosaico.
As anomalias XXY, XXX e XYY são menos severas em comparação com a monossomia do X.
Esse fato se justifica devido
a menor quantidade de genes presente no cromossomo Y e a inativação do cromossomo X. Os
casos de abortos espontâneos
são pouco frequentes nas anomalias XXY, XXX e XYY e muito frequentes na monossomia do X
Síndrome de Klinefelter (47,XXY) (1:1000)
Fenótipo -> (Manifestações aparecem na época da puberdade.) Alto, magro, pernas longas, testículos
pequenos,
características sexuais secundárias não desenvolvidas, ginecomastia (risco aumentado para câncer de mama),
oligoespermia ou azoespermia (infertilidade), deficiência em andrógeno (diminui o tônus muscular, o libido
e a densidade
mineral óssea), QI baixo.
Outros cariótipos possíveis -> 48,XXYY 48,XXXY 49,XXXXY (Os cromossomos X adicionais, ainda que
estejam
inativados, causam um fenótipo correspondente mais grave.)
Síndrome 47,XYY (1:1000)
Essa síndrome, que possui sua origem na não-disjunção paterna durante a meiose II (produção de
gametas YY), não pode
ser diagnosticada por traços físicos. Seus portadores apresentam alta estatura e desenvolvimento
sexual normal, sendo,
inclusive, férteis na maioria das vezes. Os portadores apresentam risco aumentado para problemas
educacionais ou
comportamentais em comparação com homens cromossomicamente normais. Suas pontuações de
QI são cerca de 10 a
15 pontos abaixo da média
Trissomia do X (47,XXX) (1:1000)
Essa síndrome, que na maioria dos casos possui sua origem em um erro na meiose I materna, faz com que
suas
portadoras sejam, geralmente, fenotipicamente normais. As portadoras apresentam alta estatura e QI abaixo
da média.
Comportamento anormal pode ser observado na passagem da adolescência para a fase adulta. Elas possuem
desenvolvimento normal na puberdade e são, na maioria das vezes, férteis. O risco de ter uma prole
cromossomicamente
anormal é, no entanto, elevado. Os dois cromossomos X extras são inativados.
Outros cariótipos possíveis -> 48,XXXX e 49,XXXXX
Síndrome de Turner (45,x e variantes) (1:4000)
(variantes = 46,X,i(Xq) 45,X/46,XX mosaico 45,x/46,X,i(Xq) mosaico
45,X, outra anormalidade do X
oIsocromossomo -> dependendo do braço em que ocorrer a perda genética, os fenótipos serão diferentes. Ex.:
Se a perda for no Xp ( baixa estatura e malformações congênitas) se for no Xq (apenas disfunção gonadal).
Fenótipo -> Baixa estatura (terapia com hormônio do crescimento), disgenia gonadal (geralmente gônada em fita ->
insuficiência ovariana -> infertilidade), face dismórfica, pescoço alado, baixa implantação do cabelo, tórax amplo com
hipertelorismo mamário, anomalias renais, anomalias cardiovasculares, coarctação da aorta, amenorreia primária ou
secundária, normalmente não apresentam retardo mental (mas possuem dificuldades de interação).
Apenas 1% sobrevive até o parto (alto índice de abortamento espontâneo). 70% do cromossomo X que está
presente nas portadoras é de origem materno
Distúrbios do Desenvolvimento Sexual e Gonadal ->
Para alguns recém-nascidos, a determinação do sexo é difícil porque
suas genitálias são ambíguas. Em alguns pacientes, tanto o tecido testicular quanto o ovariano
estão presentes, uma condição
conhecida como hermafroditismo. Anormalidades tanto da genitália externa quanto da interna
não indicam necessariamente
uma anormalidade citogenética dos cromossomos sexuais, porém pode ser devido, por outro
lado, a alterações cromossômicas
no cariótipo, a defeitos de um único gene, ou a causas não-genéticas
Disgenesia Gonadal ->
Um número de genes autossômicos e ligados ao X tem sido implicado na conversão da gônada
bipotencial tanto em testículo como em ovário.
Ex.: Um excesso de DAX1 oriundo da duplicação desse gene no cromossomo X pode suprimir a
função normal de
determinação do sexo masculino de SRY, resultando em desenvolvimento ovariano -> mulher
46,xy
Ex.: Mutação no gene SOX9 no cromossomo 17q levam pacientes 46,XY a terem fenótipo
feminino. -> Na ausência de
uma cópia do gene SOX9 os testículos não se formam e a via ovariana desviada.
Pseudo-hermafroditismo Masculino ->
As gônadas são exclusivamente testículos (cariótipo 46,XY), os ductos genitais e
a genitália externa, porém, são incompletamente masculinizados..
Deficiência na enzima 5α-REDUTASE faz com que a testosterona não se converta na sua forma
ativa -> Esta condição
hereditária resulta em feminilização da genitália externa em homens afetados,
Síndrome da insensibilidade androgênica (ligado ao X) ->”feminilização testicular
Pseudo-hermafroditismo Feminino
Mulheres com cariótipos 46,XX com tecido ovariano normal, porém com genitália
externa ambígua ou masculina. A causa mais comum é a hiperplasia adrenal congênita (HAC).-> Defeitos
específicos
em enzimas do córtex adrenal necessárias à biossíntese do cortisol.
A deficiência da enzima 21-HIDROXILASE bloqueia a via normal de biossíntese dos glicorticoides e
mineralcorticoides. Isto
leva a superprodução de precursores, que são desviados para a via de biossíntese de androgênios. Os níveis
elevados de
androgênios em embriões XX causa masculinização da genitália externa, com hipertrofia do clitóris e fusão
labial, para formar
uma estrutura semelhante à bolsa escrotal

CAP 6 Thompson

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

CAP 6 Thompson

Enviado por

Dados do documento

Direitos autorais

Formatos disponíveis

Compartilhar este documento

Compartilhar ou incorporar documento

Opções de compartilhamento

Você considera este documento útil?

Este conteúdo é inapropriado?

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

CAP 6 Thompson

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

CAP 6 – BASES CROMOSSÔMICA E

GENÔMICA DAS DOENÇAS: DISTÚRBIOS

Incidência maior em mulheres com mais de 35 anos.

Fenótipo-> Hipotonia, retardo mental moderado,

Causas Síndrome Idade materna deixa de ser um fator de risco.

A trissomia do 13 é clinicamente grave, e cerca da metade de tais indivíduos morre no primeiro

Sexuais genes são relacionadas ao desenvolvimento

testículos, a genitália externa feminina é

ovário está presente

Você também pode gostar