Location via proxy:   [ UP ]  
[Report a bug]   [Manage cookies]                
İçeriğe atla

Parkinson hastalığı

Vikipedi, özgür ansiklopedi
Parkinson hastalığı
Diğer adlarParkinson hastalığı, idiyopatik veya primer parkinsonizm, hipokinetik rijit sendrom, felç ajitanları, titreme felci
A. 1880'lerden Parkinson hastalığı (PD) illüstrasyonu
B. Hafif motor ağırlıklı PD
C. Orta seviye PD
D. Yaygın kötü huylu PD
UzmanlıkNöroloji Bunu Vikiveri'de düzenleyin
Belirtiler
KomplikasyonDüşmeler, demans, aspirasyon pnömonisi
SüreUzun süreli
Risk faktörüAile geçmişi, hazımsızlık, genel anestezi, pestisit maruziyeti, kafa travması[1]
TanıBelirtilere dayanarak,[2] tıbbi görüntüleme
Ayırıcı tanıLewy cisimcikli demans, progresif supranükleer felç, kalıtsal titreme, antipsikotik kullanımı,[3] frajil X ilişkili tremor/ataksi sendromu, Huntington hastalığı, dopamin duyarlı distoni, Wilson hastalığı[4]
KorunmaFiziksel aktivite, kafein
TedaviFizik tedavi, derin beyin stimülasyonu[2]
İlaçL-DOPA, COMT inhibitörü, dopamin agonisti[5], MAO-B inhibitörü
PrognozNormaline yakın yaşam süresi; Beklenen yaşam süresi: 7-15 yıl[6]
Sıklık8,5 milyon (2019)[7]
Ölüm117.400 (2015)[8]

Parkinson hastalığı (PH) veya kısaca Parkinson, başlıca merkezî sinir sisteminin etkilendiği, uzun süreli bir nörodejeneratif hastalıktır ve hem motor hem de motor olmayan sistemleri etkiler. Semptomlar genellikle yavaş yavaş ortaya çıkar ve hastalık ilerledikçe motor olmayan semptomlar daha yaygın hale gelir.[2][1]

Başlıca semptomlar arasında tremorlar, hareket yavaşlığı, rijidite ve denge bozukluğu bulunur ve bu semptomlar topluca parkinsonizm olarak adlandırılır.[2] İleri evrelerde, Parkinson hastalığı demansı, düşmeler ve nöropsikiyatrik bozukluklar gibi uyku bozuklukları, psikoz, duygudurum dalgalanmaları veya davranış değişiklikleri gelişebilir.[2][9][10]

Parkinson hastalığı vakalarının çoğu belirli bir nedene bağlı olmadan ortaya çıkmakla birlikte, birkaç katkıda bulunan etmen belirlenmiştir. Bu hastalık, beynin locus coeruleus ve substantia nigra adı verilen bölgelerindeki sinir hücrelerinin ölmesiyle karakterize edilir.[2] Substantia nigra, bazal ganglion olarak adlandırılan beyin bölgelerine dopamin sağlayan ve istemli hareketlerin kontrolünde önemli rol oynayan bir orta beyin bölgesidir. Bu hücre ölümünün nedeni tam olarak anlaşılamamıştır; ancak, Lewy cisimcikleri adı verilen yapılar içinde alfa-sinüklein adı verilen bir proteinin birikimini içermektedir.[1][11] Diğer olası nedenler arasında genetik faktörler, çevresel etkenler, ilaç kullanımı, yaşam tarzı ve önceki sağlık durumu bulunur.

Tanı, genellikle nörolojik muayene sırasında saptanan motorla ilgili belirti ve bulgulara dayanmakla birlikte, nöromelanin MRG gibi tıbbi görüntüleme yöntemleri tanıyı destekleyebilir. Parkinson hastalığının başlangıcı, genellikle %1'inin etkilendiği 60 yaş üzeri kişilerde görülür. 50 yaşından genç bireylerde ise bu durum erken başlangıçlı PH olarak adlandırılır.

Parkinson hastalığının bilinen bir tedavisi bulunmamaktadır ve mevcut tedavi stratejileri belirtilerin hafifletilmesine yöneliktir. İlk basamak tedavi genellikle L-DOPA, MAO-B inhibitörü veya dopamin agonisti ile başlar. Hastalık ilerledikçe bu ilaçlar etkinliğini yitirir ve istemsiz kas hareketleri şeklinde yan etkiler ortaya çıkar. Diyet ve belirli rehabilitasyon yöntemleri belirtileri iyileştirmede belirli düzeyde etkili olabilir. Şiddetli motor belirtileri ilaç tedavisine yanıt vermediği durumlarda, derin beyin stimülasyonu kullanılabilir. Hareketle ilişkili olmayan belirtilerin, örneğin uyku bozuklukları ve duygudurum dengesizliği, tedavisi için sınırlı kanıt bulunmaktadır. Ortalama yaşam süresi normale yakın düzeydedir.

Sınıflandırma

Parkinsonizm, aşağıdaki türlere ayrılabilir:[12]

  • Parkinson hastalığı: yavaş hareket etme, titreme, kas sertliği ve denge problemleri gibi belirtilerle tanınan ve belirtilerin zamanala kötüleştiği bir sinir sistemi hastalığıdır. Parkinson hastalığı, parkinsonizmin en yaygın biçimidir ve idiyopatik parkinsonizm olarak da adlandırılır, yani tanımlanabilir bir nedeni yoktur.[13]
  • Atipik parkinsonizm: sadece substantia nigra bölgesini etkilemekle kalmayıp, daha karmaşık nörolojik sorunlara da yol açan bir dejenerasyon türüdür. Bu sorunlar arasında, belirli hareketleri yapamama (apraksi) veya göz hareketlerinde kontrol kaybı (progresif supranükleer felç) gibi durumlar bulunur.
  • İkincil parkinsonizm: ilaçlar, enfeksiyonlar veya merkezi sinir sistemindeki hasarlar gibi dış etkenler tarafından tetiklenen bir durumdur.
  • Fonksiyonel parkinsonizm: sinir hücrelerinin dejenerasyonu veya dopamin sisteminin işlev bozukluğu dışında ortaya çıkan bir motor bozukluğudur.

2024 yılı itibarıyla Parkinson hastalığının sınıflandırılması belirtilere dayanmakta olup, araştırmalar bu sınıflandırmayı biyolojik temellere oturtmayı hedeflemektedir.[14]

Parkinson hastalığı, farklı şekillerde de sınıflandırılabilir. Parkinson-plus sendromu, Parkinson hastalığını ve diğer bazı hastalık durumlarını içerir.[15] Bu sendrom, Lewy cismi demansı grubunda yer almakta[16] ve sinükleinopati olarak sınıflandırılmaktadır. Sinükleinopatiler, Lewy cisimcikli demans, çoklu sistem atrofisi ve diğer nadir hastalık durumlarını da içermektedir.[17] Nadir görülen bazı genetik Parkinson hastalığı türleri alfa-sinüklein birikimi göstermemektedir.[18]

Belirti ve bulgular

Ana madde: Parkinson hastalığının bulgu ve semptomları
Parkinson yürüyüşü özellikleri (yandan görünümde daha belirgin)[19]

Parkinson hastalığının en tanınabilir belirtileri, hareketle ilgili (motor) belirtilerdir ve titreme, bradikinezi, rijidite ve sürünen/öne eğilmiş yürüyüş gibi içerir.[20] Otonomik işlev bozukluğu (disotonomi), nöropsikiyatrik sorunlar (ruh hâli, biliş, davranış veya düşünce değişiklikleri), duyu (özellikle koku duyusu değişiklikleri) ve uyku zorlukları da dahil olmak üzere motor olmayan belirtiler de bulunabilir. Hastalar, motor belirtilerin başlamasından önce kabızlık, anosmi ve REM Davranış Bozukluğu dahil motor olmayan belirtilere sahip olabilirler. Genellikle bunun gibi belirtiler, demans, psikoz, ortostatizm ve daha ciddi düşmeler daha sonra meydana gelir.[20] Disfaji (yutma güçlüğü), Parkinson hastalığının seyrinin herhangi bir döneminde başlayabilir ve hastaların %80'inden fazlasını etkiler.[21]

Motor dışı belirtiler, motor belirtilerin başlangıcından 20 yıl önce görülebilir. Bunlar arasında kabızlık, anozmi, duygudurum bozuklukları ve REM uykusu davranış bozukluğu gibi belirtiler yer alır.[22] Genellikle, denge problemleri ve yürüme bozuklukları gibi hareketle ilgili belirtiler, hastalığın ilerleyen dönemlerinde ortaya çıkar.[23]

Motor

Ayrıca bakınız: Parkinsonizm

Parkinson hastalığında dört ana motor belirti öne çıkar: titreme (tremor), yavaş hareket etme (bradikinezi), kas sertliği (rijidite) ve denge problemleri (postüral instabilite). Bu belirtiler birlikte parkinsonizm olarak adlandırılır.[24] Bununla birlikte, diğer motorla ilişkili belirtiler de yaygın olarak görülmektedir.

Titreme (tremor), Parkinson hastalığının en yaygın başlangıç belirtisidir ve hem istirahat halinde hem de istemli hareket sırasında ortaya çıkabilir, 4-6 hertz frekansında olabilir.[25] Parkinson hastalığında tremor genellikle ellerde görülür, ancak bacaklar, kollar, dil veya dudaklar gibi vücudun diğer bölgelerini de etkileyebilir. Bu, genellikle başparmak ve işaret parmağının bir araya gelerek dairesel bir hareket yapma eğiliminde olduğu pill-roller hareketi olarak tanımlanır. En belirgin işaret olmasına rağmen, tremor, vakaların sadece %70-90'ında bulunur.[25][26]

Yavaş hareket (bradikinezi), genellikle Parkinson hastalığının en önemli özelliği olarak kabul edilir ve atipik parkinsonizmde de bulunur. Bradikinezi, motor planlama, başlama ve yürütmede zorlukları ifade eder ve bu durum, genel olarak yavaşlamış hareketlerle ve azalmış genlikte sonuçlanarak ardışık ve eşzamanlı görevleri etkiler.[27] Bu nedenle, giyinme, yeme ve banyo yapma gibi günlük aktiviteleri engeller.[28] Bradikinezi ile ilişkili yüz kasları, "maskelenmiş yüz" veya hipomimi olarak bilinen karakteristik azaltılmış yüz ifadesine yol açar.[29]

Rijidite, katılık veya "sertlik" olarak da bilinir ve bir uzvun pasif mobilizasyonu sırasında artan dirençle karakterize edilir, vakaların %89'una kadar etkileyebilir.[30] Genellikle tremor ve bradikinezi başlangıcından sonra vücudun bir veya her iki tarafında görülür ve hastalık ilerledikçe kas veya eklem ağrısına neden olabilir.[31] 2024 yılı itibarıyla, rijiditenin özgün bir biyomekanik süreçten mi kaynaklandığı yoksa Parkinson hastalığının başka bir ana belirtisinin bir yansıması mı olduğu belirsizdir.[32]

Denge bozukluğu, hastalığın ilerleyen evrelerinde tipiktir ve denge kaybı ve düşmelere yol açar, bu da ikincil olarak kemik kırığına, dolayısıyla azalmış hareketliliğe ve yaşam kalitesinin düşmesine neden olur. Denge bozukluğu, başlangıç evrelerinde bulunmaz ve genellikle ilk tanıdan 10-15 yıl sonra ortaya çıkar. Hastalığın başlangıcından sonraki ilk üç yıl içinde denge bozukluğu, atipik parkinsonizmi gösterebilir.[33] Bazı kaynaklar hala ana belirtileri tremor, bradikinezi ve rijidite olarak klasik üçlü şeklinde tanımlarken, denge bozukluğu, mekanizması tam olarak anlaşılamamış olmasına rağmen, dördüncü tanımlayıcı belirti olarak geniş çapta kabul edilmekte ve böylece bir belirti dörtlüsü oluşturmaktadır.[34] Bradikinezi (yavaş hareket etme) ve rijidite (kas sertliği) ile birlikte, Parkinson hastalığı olan kişilerde kısa adımlarla yürüme ve öne eğik duruş görülebilir. Bu yürüyüş tarzı "Parkinson yürüyüşü" olarak bilinir.[35]

Diğer yaygın motor bulgular arasında peltek ve kısık bir ses ile el yazısının giderek küçülmesi yer alır. Bu belirti, diğer tipik belirtilerden önce ortaya çıkabilir, ancak bu durumun kesin nörobiyolojik mekanizması ve diğer belirtilerle olası bağlantıları halen belirsizdir.[36]

Duyusal

Duyu sistemindeki dönüşüm, duyularda değişikliklere yol açabilir; bu değişiklikler arasında koku duyusunun bozulması, görme bozuklukları, ağrı ve parestezi bulunur.[37] Görsel-uzamsal işlev sorunları ortaya çıkabilir ve bu durum yüz tanıma ve çizilmiş çizgilerin yönelimini algılamada zorluklara yol açabilir.[38]

Periferik nöropati, Parkinson hastalarının %55'ine kadar var olan bir durumdur. Çoğu parestezi ve ağrının kaynağı olmasına rağmen, denge bozukluğu ve motor bozukluklardaki rolü tam olarak anlaşılmamıştır.[37]

Otonomik

Otonom sinir sistemindeki değişiklikler, disotonomi olarak adlandırılır ve gastrointestinal hastalıklar, ortostatik hipotansiyon, aşırı terleme veya idrar kaçırma gibi çeşitli belirtilerle ilişkilidir.[20]

Gastrointestinal hastalıklar arasında kabızlık, mide boşalmasının bozulması, aşırı tükürük üretimi ve yutma güçlüğü (yaygınlık %82'ye kadar) yer alır. Disfaji kaynaklı komplikasyonlar arasında dehidrasyon, malnütrisyon, kilo kaybı ve aspirasyon pnömonisi bulunur.[39] Tüm gastrointestinal özellikler, rahatsızlığa neden olacak kadar şiddetli olabilir, sağlığı tehlikeye atabilir[40] ve hastalık yönetimini zorlaştırabilir.[41] Bu belirtiler birbirleriyle ilişkili olmasına rağmen, kesin mekanizması bilinmemektedir.[42]

Ortostatik hipotansiyon, dik duruma geçtikten sonraki ilk üç dakika içinde kan basıncının en az 20 mmHg sistolik veya 10 mmHg diyastolik düşüşü olarak tanımlanır ve vakaların %30-50'sinde görülür. Düşük kan basıncı, özellikle beyin olmak üzere kalbin üzerinde yer alan organların perfüzyonunu bozabilir ve bu da baş dönmesine yol açabilir. Bu durum nihayetinde bayılmaya neden olabilir ve daha yüksek sağlık sorunları ve ölüm riski ile ilişkilidir.[43]

Diğer otonomla ilgili belirtiler arasında aşırı terleme, idrar kaçırma ve cinsel işlev bozukluğu bulunur.[20]

Nöropsikiyatrik

Nöropsikiyatrik belirtiler Parkinson hastalarında yaygındır ve hafif rahatsızlıklardan ciddi bozukluklara kadar değişen bir yelpazede yer alır. Bu belirtiler bilişsel, duygudurum, davranış veya düşünce anormalliklerini içerir ve günlük aktiviteleri bozabilir, yaşam kalitesini düşürebilir ve huzurevine yatış riskini artırabilir. Depresyon ve anksiyete gibi bazı nöropsikiyatrik belirtiler, karakteristik motor belirtilerden birkaç yıl önce ortaya çıkarak Parkinson hastalığının habercisi olabilirken, çoğu belirti hastalık ilerledikçe kötüleşir.[44] Araştırmalar, daha şiddetli motor belirtileri olan hastaların herhangi bir nöropsikiyatrik belirti açısından daha yüksek risk taşıdığını göstermektedir. Tersine, nöropsikiyatrik belirtiler Parkinson hastalığını kötüleştirebilir.[45][46]

Depresyon en yaygın nöropsikiyatrik belirti olup, tüm hastaların neredeyse yarısında görülür. Bu durum düşük ruh hali ve zevk alamama ile karakterize edilir ve kadınlarda daha yaygındır. Depresyonun teşhisi zordur, çünkü psikomotor gerilik, hafıza sorunları veya iştah değişiklikleri gibi depresyon belirtileri, Parkinson hastalığının neden olduğu psikiyatrik belirtilerle benzerlik gösterebilir.[45] Depresyon, Parkinson hastalarında daha yaygın olan intihar düşüncesine yol açabilir. Ancak, intihar girişimleri genel popülasyona göre daha düşüktür.[47]

Apati, duygusal ilgisizlikle karakterize edilir ve vakaların yaklaşık %46'sında görülür. Teşhis zordur, çünkü apati belirtilerinin depresyon belirtilerinden ayırt edilmesi zor olabilir.[45]

Anksiyete bozuklukları vakaların yaklaşık %43'ünde gelişir.[45] En sık görülenler panik bozukluk, yaygın anksiyete bozukluğu ve sosyal anksiyete bozukluğudur.[44] Anksiyetenin, Parkinson hastalığı belirtilerinin kötüleşmesine neden olduğu bilinmektedir.[46]

Parkinson hastalığı psikozu (PHP) vakaların yaklaşık %20'sinde görülür[48] ve halüsinasyonlar, illüzyonlar ve hezeyanları içerir. Motor belirtileri tedavi etmek için kullanılan dopaminerjik ilaçlar, daha yüksek morbidite, mortalite, sağlıkla ilgili davranışlarda azalma ve daha uzun huzurevi kalış süreleri ile ilişkilidir. Ayrıca depresyon ile ilişkilidir ve ileri evrelerde demans başlangıcını işaret edebilir. Diğer psikotik formların aksine, PHP tipik olarak açık bir sinir dizgesi (sensoryum) ile ortaya çıkar.[49] Diğer psikiyatrik belirtilerle örtüşebilir ve tanıyı zorlaştırabilir.[50]

Dürtü kontrol bozuklukları tüm hastaların yaklaşık %19'unda görülebilir[45] ve Parkinson hastalığı bağlamında kompulsif davranış ve dopamin disregülasyon sendromu ile birlikte daha geniş bir dürtüsel ve kompulsif davranışlar bu spektrumda yer alır. Dürtüsellik ve dürtüsel istekleri kontrol etmede zorluk ile karakterize edilir ve dopamin agonistlerinin kullanımı ile pozitif korelasyon gösterir.[51]

Bilişsel

Bilişsel bozukluklar Parkinson hastalığının erken evrelerinde veya tanı öncesinde ortaya çıkabilir ve hastalığın süresiyle birlikte yaygınlık ve şiddetleri artar. Hafif bilişsel bozukluktan şiddetli Parkinson hastalığı demansına kadar uzanan bu bozukluklar, yürütücü işlev bozukluğu (executive dysfunction), yavaşlamış bilişsel işlem hızı ve zamanın algılanması ve tahmin edilmesinde bozulmalar içerir.[52]

Uyku

Uyku bozuklukları Parkinson hastalığında yaygın olup, tüm hastaların yaklaşık üçte ikisini etkiler.[53] Bu bozukluklar arasında uykusuzluk, gündüz aşırı uyku hali (EDS), huzursuz bacak sendromu (RLS), REM uykusu davranış bozukluğu (RBD) ve uyku ile ilişkili solunum bozuklukları (SDB) bulunur ve ilaçlar tarafından kötüleştirilebilir. RBD, ilk motor belirtilerinden yıllar önce başlayabilir. Belirtilerin bireysel oluşumu değişkenlik gösterir, ancak Parkinson hastalığına sahip bireylerin çoğu, hastalığın ilerleyen bir noktasında değişmiş bir sirkadiyen ritim sergiler.[54][55]

Diğer

Parkinson hastalığı, melanom, seboreik dermatit, büllöz pemfigoid ve rozasea gibi çeşitli cilt hastalıkları ile ilişkilidir.[56] Seboreik dermatit, disotonomiyi (otonom sinir sisteminin düzensiz çalışması ile belirgin kalıtsal hastalık) gösteren bir premotor özellik olarak tanınır ve Parkinson hastalığının sadece sinir dokusundaki değişikliklerle değil, aynı zamanda sinir sistemi dışındaki doku anormallikleriyle de tespit edilebileceğini gösterir.[57]

Nedenler ve risk faktörleri

Ana madde: Parkinson hastalığının nedenleri
Parkin protein tasviri

2024 yılı itibarıyla, Parkinson hastalığının altında yatan neden bilinmemektedir,[15] ancak başlıca genetik ve çevresel faktörlerin etkileşimi tarafından etkilendiği düşünülmektedir.[58] Bununla birlikte, en önemli risk faktörü yaş olup, 65 yaşın üzerindekilerde yaygınlığı %1 ve 85 yaşın üzerindekilerde yaklaşık %4,3'tür.[59] Genetik bileşenler arasında SNCA, LRRK2 ve PARK2 gibi genler bulunurken, çevresel riskler arasında pestisit veya ağır metal maruziyeti yer alır.[60] Maruziyet zamanlaması, belirli evrelerin ilerlemesini veya şiddetini etkileyebilir.[61]:46 Ancak, kafein ve nikotin nörokoruyucu özellikler sergileyerek Parkinson hastalığı riskini azaltır.[62][63] Vakaların yaklaşık %85'i, ailede daha önce görülmemiş ve kalıtsal olmayan durumlardır.[64]

Genetik

Parkinson hastalığı dar anlamda genetik bir hastalık olarak değerlendirilebilir; kalıtılabilirlik oranının farklı etnik gruplar arasında %22 ile %40 arasında olduğu tahmin edilmektedir.[58][65] Teşhis edilen bireylerin yaklaşık %15'inde bir aile öyküsü bulunmaktadır ve bu vakaların %5-10'u nedensel risk geni mutasyonlarına bağlanabilir, ancak bu mutasyonlardan birine sahip olmak hastalığın gelişeceği anlamına gelmez.[64]

2024 yılı itibarıyla, 78 genomik lokusta yaklaşık 90 genetik risk varyantı tanımlanmıştır.[66] Önemli risk genleri arasında otozomal dominant kalıtım için SNCA, LRRK2 ve VPS35; otozomal resesif kalıtım için ise PRKN, PINK1 ve DJ1 bulunur.[58] Ayrıca, Gaucher hastalığı ile ilişkili olan GBA1 genindeki mutasyonlar, Parkinson hastalığı vakalarının %5-10'unda bulunur.[67]

Alfa-sinüklein (aSyn), SNCA geni tarafından kodlanan bir protein olup, Lewy cismi agregasyonundan başlıca sorumlu olduğu düşünülmektedir.[68] ASyn, önemli bir DNA hasarı onarım sinyal kinazı olan ATM serin/treonin kinazını aktive eder[69] ve homolog olmayan uç birleştirme DNA onarımı yolunu düzenler.[69]

Çevresel

Ayrıca bakınız: Çevre sağlığı ve Eksposom

Çevresel risk faktörlerini ve nedensellik ilişkisini belirlemek, hastalığın genellikle onlarca yıl süren sessiz (prodromal) dönemi nedeniyle zordur.[61]:46 En dikkat çekici çevresel faktörler arasında, pestisitlere ve ağır metallere maruz kalma yer alır.

Özellikle, parakuat, rotenon, benomil ve mankozeb gibi pestisitlere maruz kalmak, vakaların beşte birine neden olur,[70] bu da Parkinson hastalığının başlangıcı ile ilişkiyi ima eder.[61] Risk, örneğin, glifosat ve MPTP ile eş zamanlı maruziyetle artar.[71]

Zararlı ağır metaller arasında başlıca mangan, demir, kurşun, cıva,[72] alüminyum ve kadmiyum bulunur. Öte yandan, bir metal olan magnezyum nörokoruyucu özellikler sergiler.[73]

Diğer

Travmatik beyin hasarı da güçlü bir risk faktörü olarak belirtilmektedir.[74] Ek olarak, altta yatan neden bilinmemekle birlikte, melanomun Parkinson hastalığı ile ilişkili olduğu belgelenmiştir.[75] Kanda düşük ürat seviyeleri artmış riskle ilişkilidir[76] ve Helicobacter pylori enfeksiyonu, L-DOPA dahil bazı ilaçların emilimini engelleyebilir.[77]

Patofizyoloji

Ana madde: Parkinson hastalığının patofizyolojisi
Pars compacta nöronunda Lewy cismi (ok ucu) ve alfa-sinüklein pozitif Lewy nöriti (sağda)

Parkinson hastalığının ana patolojik özelliği, bazal gangliyonlar içindeki dopamin salgılayan nöronların ölümü, özellikle substantia nigranın pars compactası ve kısmen striatumun putameninde meydana gelmesidir. Bu durum, motor kontrolde merkezi bir rol oynayan dopaminerjik sistemin nigrostriyatal yolağını bozarak motor fonksiyonların bozulmasına yol açar.[78]

Nöroanatomi

Bazal gangliyonları diğer beyin bölgelerine bağlayan üç ana yolak bulunmaktadır: direkt, indirekt ve hiperdirekt yolaklar. Bu yolakların tümü, kortiko-bazal gangliyon-talamokortikal döngünün bir parçasıdır.[79]

Mekanizmalar

Alfa-sinüklein (aSyn), sinaptik vezikül taşınması, hücresel taşınma ve nörotransmitter salınımı süreçlerinde rol oynayan bir proteindir. Parkinson hastalığında, bu protein gereğinden fazla üretilebilir, yanlış katlanabilir ve sonrasında topaklanma[80] oluşturarak akson ucu, mitokondri ve hücre çekirdeği gibi nöron içi yapılarda birikebilir. Bu topaklanma, nöronal nekroz ve nörotransmitter fonksiyon bozukluğuna neden olan Lewy cisimciklerini oluşturur.[kaynak belirtilmeli]

Nörodejenerasyon ile ilişkili bir kısır döngü, oksidatif stres, mitokondri ve nöroimmün fonksiyon, özellikle inflamasyonu içerir. Dopaminin normal metabolizması bozulduğunda, yüksek seviyelerde reaktif oksijen türleri (ROS) oluşur ve bu da sitotoksik olup lipidler, proteinler, DNA ve özellikle mitokondrilerde hücresel hasara yol açar.[81] Mitokondriyal hasar, hasar ilişkili moleküler modeller (DAMPs) aracılığıyla nöroenflamatuar tepkileri tetikler, bu da nöromelanin birikimine yol açar ve böylece mikrogliayı aktive ederek daha fazla nöroinflamasyonu teşvik eder.[82]

Hastalığın ilerlemesinde önemli bir diğer mekanizma olarak ferroptosis öne çıkarılmaktadır. Bu, yüksek seviyelerde lipid hidroperoksit aracılığıyla hücre ölümünü karakterize eder.[83]

Beyin hücresi ölümü

Beyin hücresi ölümüne neden olan mekanizmalardan biri, hasarlı hücrelerde ubikuitin ile bağlanan alfa-sinüklein proteininin anormal birikiminden kaynaklanır. Bu çözünmez protein, nöronlar içinde inklüzyon cisimciği oluşturan Lewy cisimcikleri olarak bilinir.[84][85] Bu cisimcikler ilk olarak olfaktör bulbus, omurilik soğanı ve pontin tegmentumda ortaya çıkar; bu aşamadaki bireyler belirti vermeyen olabilir veya koku kaybı, uyku, otonom fonksiyon bozukluğu gibi erken motor-olmayan belirtilere sahip olabilirler. Hastalık ilerledikçe, Lewy cisimcikleri substantia nigra, mezensefalon ve bazal ön beyin bölgelerinde ve nihayetinde neokortekste gelişir.[84] Bu beyin bölgeleri, Parkinson hastalığında nöronal dejenerasyonun ana yerleridir, ancak Lewy cisimcikleri, hücre ölümünden koruyucu olabilir (anormal proteinin izole edilmesi veya duvarla çevrilmesi ile). Lewy cisimciklerine ve Lewy nöritine agregat olmamış diğer alfa-sinüklein formları (örneğin oligomerler), aslında proteinin toksik formları olabilir.[85][86] Demansı olan kişilerde, kortikal alanlarda genel bir Lewy cisimciği varlığı yaygındır. Alzheimer hastalığının karakteristik özellikleri olan nörofibriler yumaklar ve senil plaklar (Alzheimer hastalarının sinir dokusunda meydana gelen amiloid protein karışımı birikinti), kişi demans sahibi değilse yaygın değildir.[87][sayfa belirt]

Diğer mekanizmalar arasında proteazomal ve lizozomal sistemlerin disfonksiyonu ve azalmış mitokondriyal aktivite yer alır.[86] Substantia nigrada protein inklüzyonları ile birlikte demir birikimi tipik olarak gözlemlenir. Bu durumun oksidatif stres, protein topaklanması ve nöronal ölüm ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir, ancak mekanizmalar belirsizdir.[88]

Nöroimmün etkileşim

Ayrıca bakınız: Parkinson hastalığı ve bağırsak-beyin ekseni

Nöroimmün etkileşim, Parkinson hastalığının patogenezinde önemli bir rol oynamaktadır. Parkinson hastalığı ve otoimmün hastalıklar genetik varyasyonlar ve moleküler yolakları paylaşır. Bazı otoimmün hastalıklar, Parkinson hastalığı geliştirme riskini %33'e kadar artırabilir.[89] Monositlerin ve CD4+ T hücreleri protein ekspresyon profilleri ile bağlantılı otoimmün hastalıklar, Parkinson hastalığı ile ilişkilidir. Herpes virüs enfeksiyonları, viral proteinlerin moleküler taklit yoluyla alfa-sinükleine karşı otoimmün reaksiyonları tetikleyebilir.[90] Alfa-sinüklein ve onun agregat formu olan Lewy cisimcikleri, mikrogliaya bağlanabilir. Mikroglia, alfa-sinükleinin MHC reseptörlerine bağlanması ile proliferasyon ve aşırı aktivasyon gösterebilir, bu da IL-1β, IFNγ ve TNFα gibi proinflamatuar sitokinlerin salınımına neden olur.[91]

Aktif mikroglia, astrositlerin aktivasyonunu etkileyerek nöroprotektif fenotiplerini nörotoksik bir fenotipe dönüştürür. Sağlıklı beyinlerde astrositler, nöronal bağlantıları korur. Parkinson hastalığında ise astrositler, striatumdaki dopaminerjik bağlantıları koruyamazlar. Mikroglia, antijenleri MHC-I ve MHC-II aracılığıyla T hücrelerine sunar. Bu süreçle aktive olan CD4+ T hücreleri, kan-beyin bariyerini (BBB) geçebilir ve interferon-γ (IFNγ), TNFα ve IL-1β gibi daha fazla proinflamatuar sitokin salabilirler. Mast hücre degranülasyonu ve müteakip proinflamatuar sitokin salınımı, PD'de BBB yıkımında rol oynar. Parkinson hastalığında rol oynayan bir diğer bağışıklık hücresi periferik monositlerdir ve bu hücreler PD'li bireylerin substantia nigrasında bulunmuştur. Bu monositler, daha fazla dopaminerjik bağlantı yıkımına yol açabilir. Ek olarak, Parkinson hastalığı olan kişilerden izole edilen monositler, LRRK2 adı verilen ve PD ile ilişkili olan proteini, PD olmayan bireylere kıyasla daha yüksek seviyelerde eksprese ederler.[92] Ayrıca, IL-6 gibi yüksek seviyelerdeki proinflamatuar sitokinler, karaciğer tarafından C-reaktif protein üretimine yol açabilir, bu da Parkinson hastalığı olan kişilerde yaygın olarak bulunan ve periferik inflamasyonun artmasına neden olan bir proteindir.[93][94]

Periferik inflamasyon, Parkinson hastalığı ile yakından ilişkili olan bağırsak-beyin eksenini etkileyebilir. Parkinson hastalığı olan bireylerde motor sorunlar ortaya çıkmadan yıllar önce bağırsak florası ve kolon problemlerinde değişiklikler gözlemlenir.[93][94] Alfa-sinüklein bağırsakta üretilir ve vagus siniri aracılığıyla beyin sapına ve ardından substantia nigraya taşınabilir.[95]

Tanı

Hekimin ilk değerlendirmesi genellikle tıbbi öykü ve nörolojik muayeneye dayanır.[96] Motor semptomları (bradikinezi, istirahat tremorları vb.) klinik tanı kriterleri kullanarak değerlendirirler. Otopside orta beyinde Lewy cisimciklerinin bulunması, genellikle kişinin Parkinson hastalığı olduğunu kesin olarak kanıtlar. Hastalığın klinik seyri zamanla Parkinson hastalığından sapabilir, bu nedenle tanının doğruluğunu doğrulamak için belirti ve bulguların periyodik olarak gözden geçirilmesi gerekmektedir.[96][97]

Parkinsonizm veya benzer klinik tablo sergileyen hastalıklar için birden fazla neden olabilir. İnme, belirli ilaçlar ve toksinler "ikincil parkinsonizme" neden olabilir ve bu durumlar hastayı değerlendirme sırasında dikkate alınmalıdır.[97][98] Progresif supranükleer felç ve multipl sistem atrofisi gibi Parkinson-plus belirtileri değerlendirilip uygun şekilde dışlanmalıdır, çünkü bu hastalıkların tedavi ve hastalık ilerleme süreçleri farklılık gösterir (Parkinson-plus sendromlarında anti-Parkinson ilaçları genellikle belirtileri kontrol etmede daha az etkilidir).[96] Hızlı ilerleme, erken dönemde bilişsel bozukluklar veya duruş dengesizliği, minimal titreme veya başlangıçta simetri (İng. symmetry at onset), Parkinson hastalığından ziyade Parkinson-plus hastalığını işaret edebilir.[99]

Tıbbi organizasyonlar, özellikle hastalığın erken evrelerinde tanı sürecini kolaylaştırmak ve standardize etmek amacıyla tanı kriterleri geliştirmiştir. En yaygın bilinen kriterler, İngiltere'deki Queen Square Brain Bank for Neurological Disorders ve ABD'deki National Institute of Neurological Disorders and Stroke tarafından oluşturulmuştur. Queen Square Brain Bank kriterleri, hareket yavaşlığının (bradikinezi) yanı sıra katılık, istirahat titremesi veya duruş dengesizliği gerektirir. Bu belirtilerin diğer olası nedenleri dışlanmalıdır. Son olarak, başlangıçta veya ilerleyen süreçte aşağıdaki destekleyici belirtilerden üçünün veya daha fazlasının görülmesi gereklidir: tek taraflı başlangıç, dinlenme sırasında titreme, zaman içinde ilerleme, motor belirtilerin asimetrisi, en az beş yıl boyunca levodopaya yanıt verme, en az on yıl süren klinik seyir ve aşırı levodopa alımına bağlı olarak gelişen istemsiz hareketlerin (diskinezi) ortaya çıkması.[100] Terleme işlevinin elektrokimyasal cilt iletkenliği yoluyla değerlendirilmesi, disotonominin teşhisinde yardımcı olabilir.[101]

PD tanıları otopsi ile kontrol edildiğinde, hareket bozuklukları uzmanlarının ilk değerlendirmede ortalama %79.6 ve takip muayenelerinde tanıları yeniden gözden geçirdikten sonra %83.9 doğruluk oranına sahip olduğu bulunmuştur. Uzman olmayanlar tarafından yapılan klinik tanılar otopsi ile kontrol edildiğinde, ortalama doğruluk oranı %73.8'dir. Genel olarak, PD tanılarının %80.6'sı doğrudur ve Brain Bank kriterleri kullanılarak yapılan tanıların %82.7'si doğrudur.[102]

Görüntüleme

Parkinson hastalığı olan kişilerin bilgisayarlı tomografi (BT) taramaları genellikle normal görünür.[103] Manyetik rezonans görüntüleme (MRG), özellikle demir duyarlı T2* ve en az 3T manyetik alan gücündeki duyarlılık ağırlıklı görüntüleme (İng. susceptibility weighted imaging) dizileri ile hastalığın tanısında zamanla daha doğru hale gelmiştir. Bu diziler, dorsolateral (İng. sırt ve beli kapsayan) substantia nigrada karakteristik 'yutma kuyruğu' görüntüleme modelinin yokluğunu gösterebilir.[104] Bir meta-analizde, bu modelin yokluğunun hastalık için yüksek duyarlılık ve özgüllük gösterdiği bulunmuştur.[105] Bir meta-analiz, nöromelanin-MRG'nin Parkinson hastalığı olan bireyleri sağlıklı bireylerden ayırt edebileceğini bulmuştur.[106] Difüzyon MRG, PD ile Parkinson-plus belirtilerini ve PD motor alt tiplerini ayırt etme potansiyeli göstermiştir,[107] ancak tanısal değeri hala araştırılmaktadır.[103] BT ve MRG, parkinsonizmin ikincil nedenleri olabilecek diğer hastalıkları, en yaygın olarak ensefalit ve kronik iskemik hasarlar ile daha az sıklıkla bazal ganglion tümörleri ve hidrosefali gibi durumları ekarte etmek için kullanılır.[103]

Bazal ganglionlardaki dopamin taşıyıcılarının metabolik aktivitesi, pozitron emisyon tomografisi (PET) ve tek-foton emisyon bilgisayarlı tomografi (SPECT) taramaları ile doğrudan ölçülebilir. Bu yöntem, Parkinson hastalığının klinik tanıları ile yüksek uyum göstermiştir.[108] Bazal ganglionlarda dopamin ile ilişkili aktivitenin azalması, ilaç kaynaklı parkinsonizmi dışlamaya yardımcı olabilir. Ancak, bu bulgu özgü değildir ve hem Parkinson hastalığı hem de Parkinson-plus bozukluklarında görülebilir.[103] Amerika Birleşik Devletleri'nde, DaTSCAN'ler yalnızca kalıtsal titreme ile Parkinson hastalığı veya parkinson belirtilerini ayırt etmek için FDA tarafından onaylanmıştır.[109]

İyot-123-meta-iyodobenzilguanidin (MIBG) kalp sintigrafisi (vücut radyasyon kaynağının iki boyutlu resminin elde edildiği bir tanı yöntemi), kalp kaslarındaki sinir kaybını tespit etmeye yardımcı olabilir ve bu, Parkinson hastalığı teşhisini destekleyebilir.[98]

Ayırıcı tanı

İkincil parkinsonizm – Parkinsonizmin birçok nedeni dikkatli bir hasta öyküsü, fizik muayene ve uygun görüntüleme teknikleri ile ayırt edilebilir.[98][110] Diğer Parkinson-plus sendromları, benzer hareket belirtilerine sahip olabilir, ancak çeşitli ilişkili belirtiler gösterirler. Bazıları sinükleinopatiler sınıfındadır. Lewy cisimcikli demans motor belirtilerle birlikte erken bilişsel işlev bozukluğu ve motor belirtilerden önce gelen halüsinasyonlar içerir. Alternatif olarak, multi sistem atrofisi (MSA) genellikle erken başlayan otonom işlev bozukluğu (örneğin ortostatik hipotansiyon) ile seyreder ve otonom baskınlık, serebellar belirti baskınlığı veya Parkinsonizm baskınlığı gösterebilir.[111]

Diğer Parkinson-plus sendromları ise alfa-sinükleinden ziyade tau proteinini içerir. Bu sendromlar arasında progresif supranükleer felç (PSP) ve kortikobazal sendrom (CBS) yer alır. PSP, çoğunlukla kas sertliği, erken düşmeler, yutma ve konuşma güçlükleri ve dikey bakış kısıtlılığı ile karakterizedir; ayrıca frontotemporal demans belirtileriyle de ilişkili olabilir. CBS (Kortikobazal Sendrom) ise asimetrik parkinsonizm, distoni, yabancı uzuv hissi ve miyoklonik sıçramalarla karakterizedir.[112]

Vasküler parkinsonizm, Parkinson hastalığı belirtilerinin, vasküler olayların (örneğin, serebral inme) bulgularıyla birlikte görülmesi fenomenidir. Hem vasküler parkinsonizm hem de idiyopatik Parkinson hastalığında dopaminerjik yolakların hasar görmesi benzer nedenlerle ortaya çıkar ve bu nedenle benzer belirtilerle kendini gösterir. Ayırıcı tanı, dikkatli bir fizik muayene, hasta öyküsünün değerlendirilmesi ve görüntüleme yöntemleri ile yapılabilir.[113][114]

Multisistem atrofisinde yaygın olarak görülen bir MRG bulgusu. Bu bulgu Pons'ta görülür.
Multi sistem atrofisinin MRG'de yaygın olarak görülen Hot Cross Bun işareti

Parkinson-plus sendromu – kortikobazal sendrom, multi sistem atrofi, progresif supranükleer felç ve Lewy cisimcikli demans dahil olmak üzere birçok hastalık Parkinson-plus grubunun bir parçası olarak kabul edilebilir. Ayırıcı tanı, dikkatli bir öykü ve fiziki muayene (özellikle belirli belirtilerin sıralı başlangıcına odaklanarak), hastalığın ilerleyişi ve tedaviye yanıt ile daraltılabilir.[115][110] Bazı anahtar semptomlar şunlardır:[116][110]

  • Kortikobazal sendrom – levodopa direnci, miyoklonus, distoni, kortikosensör kaybı, apraksi ve ifade afazisi
  • Lewy cisimcikli demans – levodopa direnci, motor belirtilerden önce bilişsel baskınlık ve dalgalanan bilişsel belirtiler (bu hastalıkta görsel halüsinasyonlar yaygındır)
  • Kalıtsal titreme (İng. essential tremor) – Bu başlangıçta parkinsonizme benzeyebilir, ancak belirleyici farklılıkları vardır. Kalıtsal titremede, titreme hareketle kötüleşir (Parkinson hastalığında düzelir), diğer belirtilerin eksikliği yaygındır ve normal DatSCAN görülür.[110]
  • Multi sistem atrofi – levodopa direnci, hızla ilerleyen, otonom yetmezlik, stridor, mevcut Babinski refleksi, serebellar ataksi ve spesifik MRG bulguları
  • Progresif supranükleer felç – levodopa direnci, vertikal bakış kısıtlılığı, spesifik MRG bulguları ve erken ve farklı duruş zorlukları

PD'ye benzer belirtiler gösterebilen diğer durumlar şunlardır:[110][117]

Önleme

Orta yaşta yapılan egzersiz, ileri yaşlarda Parkinson hastalığı riskini azaltabilir.[118] Fiziksel aktivitenin (egzersiz) Parkinson hastalığını önlemedeki etkisini inceleyen çalışmaların bir derlemesi, orta ila şiddetli fiziksel aktivite gerçekleştiren bireylerde %34 oranında risk azalması olduğunu göstermiştir. Parkinson hastalığı olan bireylerde egzersizin potansiyel faydaları araştırılmaktadır.[119]

Kafein, kahve gibi kafeinli içeceklerin daha fazla tüketilmesiyle riskin daha fazla azalmasıyla koruyucu etki göstermektedir.[120]

Antioksidanlar, örneğin C ve E vitaminleri, hastalığa karşı koruyucu olarak önerilmiştir, ancak çalışmaların sonuçları çelişkilidir ve olumlu bir etki gösterilememiştir.[121] Yağ ve yağ asitleri ile ilgili sonuçlar da çelişkilidir.[121] Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAID) ve Kalsiyum kanal blokörü kullanımı koruyucu olabilir.[1] 2010 yılında yapılan bir meta-analiz, aspirin dışında NSAID'lerin, Parkinson hastalığı gelişme insidansında (belirli bir hastalığa ait yeni vakaların ortaya çıkış sıklığı) en az %15'lik bir azalma (uzun süreli ve düzenli kullanıcılar arasında daha yüksek) ile ilişkilendirildiğini bulmuştur.[122] 2019 itibarıyla yapılan meta-analizler bu bağlantıyı doğrulayamamıştır. Birçok çalışma, ibuprofen kullanımı ile Parkinson hastalığı gelişme riskinin azaldığını göstermiştir.[123]

Yönetim

Ana madde: Parkinson hastalığının yönetimi

Devam eden araştırma çalışmalarına rağmen, Parkinson hastalığının bilinen bir tedavisi yoktur. Hastalar genellikle yaşam tarzı değişiklikleri ve fizik tedaviyi içeren bütüncül bir yaklaşımla yönetilir. Belirli ilaçlar, belirtisel rahatlama sağlamak ve hastanın yaşam kalitesini iyileştirmek amacıyla kullanılabilir. Parkinson hastalığında kullanılan ilaçlar, endojen dopamin seviyelerini artırarak veya doğrudan dopaminin hastanın beynindeki etkisini taklit ederek çalışır. Levodopa (L-dopa), motor belirtiler için en etkili olanıdır ve genellikle bir aromatik L-amino asit dekarboksilaz inhibitörü (örneğin karbidopa veya benserazit) ile kombine edilir.[124] Diğer tedavi etkenleri arasında COMT inhibitörler, dopamin agonistiler ve MAO-B inhibitörleri bulunmaktadır. Hastanın hastalığın başlangıç yaşı ve hastalığın evresi, yukarıda belirtilen ilaç gruplarından hangisinin en etkili olduğunu belirlemede önemli bir rol oynar.

Braak evrelemesi, Parkinson hastalığı olan hastalardaki patolojinin derecesini erken, orta ve geç dönem hastalıkla korelasyon gösteren altı evreye ayırır.[125] İlk evredeki tedavi, belirti kontrolü ve ilaç yan etkileri arasında optimal bir ödünleşim (İng. trade-off) sağlamayı amaçlar. Örneğin, bu evrede levodopa verilmesi, belirgin komplikasyon riski nedeniyle MAO-B inhibitörleri ve dopamin agonisti gibi diğer etkenler lehine ertelenebilir.[126] Ancak, levodopa ile ilişkili diskineziler, levodopa tedavisinin süresinden çok hastalığın süresi ve şiddeti ile daha güçlü bir şekilde korelasyon gösterir.[127] Tedaviye başlamadan önce risklerin ve faydaların dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi, hasta sonuçlarını optimize etmek için önemlidir. Parkinson hastalığının orta evrelerinde, birincil amaç hasta belirtilerini azaltmaktır. İlaç aşırı kullanımı veya ani ilaç kesilmesi durumları derhal yönetilmelidir.[126] İlaçlar etkisiz kalırsa, cerrahi müdahaleler (örneğin derin beyin stimülasyonu veya odaklanmış ultrason[128]), cilt altına gün boyu apomorfin infüzyonu ve enteral dopa pompaları faydalı olabilir.[129] Geç evre Parkinson hastalığı, özellikle depresyon, ortostatik hipotansiyon, mesane disfonksiyonu ve erektil disfonksiyon gibi psikiyatrik belirtiler için çeşitli tedaviler gerektirir.[129] Hastalığın son evrelerinde, yaşam kalitesini artırmak için palyatif bakım sağlanır.[130]

2020 yılında yapılan bir Cochrane derlemesi, bilişsel eğitimin Parkinson hastalığı, demans veya hafif bilişsel bozukluğu olan bireylerde faydalı olduğuna dair kesin bir kanıt bulunmadığını belirtmiştir.[131] Bu bulgular, düşük güvenilirlikteki yedi çalışmanın verilerine dayanmaktadır.

PD ile ilişkili anksiyete için standart bir tedavi mevcut değildir.[132]

İlaçlar

Levodopa, karbidopa ve entakapon içeren LCE hapları

Levodopa

Levodopa, Parkinson hastalığının tedavisinde genellikle ilk tercih edilen ilaçtır ve 1980'lerden bu yana en yaygın kullanılan PD tedavisidir.[126][133] Parkinson hastalığının motor belirtileri, beynin bazal gangliyonlarında azalmış dopamin üretiminden kaynaklanır. Dopamin, kan-beyin bariyerini geçemediği için doğrudan ilaç olarak alınamaz. Ancak dopaminin bir öncülü olan levodopa, beyne geçerek burada dopamine dönüştürülür. Levodopa uygulaması, Parkinson hastalığının motor belirtilerini geçici olarak hafifletir.

Levodopanın sadece %5-10'u kan-beyin bariyerini geçer. Kalan kısmının büyük bölümü vücutta başka yerlerde dopamine metabolize edilerek mide bulantısı, kusma ve ortostatik hipotansiyon gibi çeşitli yan etkilere neden olur.[134] Karbidopa ve benserazit, kan-beyin bariyerini geçemeyen ve beyinden dışarıda levodopanın dopamine dönüşümünü engelleyen dopa dekarboksilaz inhibitörleridir. Bu ilaçlar, levodopanın beyine geçişini artırarak yan etkileri azaltır ve levodopanın beyine geçişini iyileştirir. Bu ilaçlardan biri genellikle levodopa ile birlikte alınır ve aynı hap içinde levodopa ile kombine olarak bulunur.[135]

Uzun süreli levodopa kullanımı, istemsiz hareketler (diskineziler) ve ilacın etkisinde dalgalanmalar gibi komplikasyonların gelişmesi ile ilişkilidir.[126] Bu dalgalanmalar meydana geldiğinde, kişi ilaca iyi yanıt verdiği ve PD semptomlarının azaldığı ("açık durum") ve ilaca kötü yanıt verdiği ve PD semptomlarının arttığı ("kapalı durum") evreler arasında geçiş yapabilir.[126][136] Daha düşük dozlarda levodopa kullanımı, bu levodopa kaynaklı komplikasyonların riskini ve şiddetini azaltabilir.[137] Önceki bir strateji olan "ilaç tatilleri", levodopa ile ilişkili diskinezi ve dalgalanmaları azaltmak için bir süre levodopa ilacının kesilmesiydi,[133] ancak bu tehlikeli yan etkilere, örneğin nöroleptik malign sendrom gibi, yol açabilir ve önerilmemektedir.[126] Çoğu Parkinson hastası sonunda levodopaya ihtiyaç duyar ve daha sonra levodopa kaynaklı dalgalanmalar ve diskineziler geliştirir.[126] Levodopanın yan etkileri, özellikle diskineziler, hastalardan ve bazen sağlık profesyonellerinden bazılarını tedaviyi geciktirmeye yönlendirebilir, bu da optimal sonuçlar için potansiyeli azaltır.

Levodopa, ağızdan, solukla ve infüzyon formunda mevcuttur; soluklama formundaki levodopa, ağızdan levodopa tedavisinin "kapalı" dönemlerin süresinin arttığı bir noktaya ulaştığında kullanılabilir.[138][139]

COMT inhibitörleri

COMT, levodopayı 3-O-metildopaya metabolize eder. COMT inhibitörleri bu reaksiyonu durdurarak daha fazla levodopanın kan-beyin bariyerini geçmesini ve ihtiyaç duyulan yerde dopamin olmasını sağlar.[140]

Parkinson hastalığının seyri boyunca, etkilenen kişiler, levodopa dozundan sonra ancak bir sonraki dozdan hemen önce belirtilerin tekrarladığı bir "etki azalması" fenomeni yaşayabilir.[98] Katekol-O-metiltransferaz (COMT), levodopayı kan-beyin bariyerini geçmeden önce parçalayan bir proteindir ve COMT inhibitörleri, daha fazla levodopanın geçişine izin verir.[141] COMT inhibitörleri genellikle hastalığın ileri belirtilerinin yönetiminde kullanılır, ancak motor belirtileriyle birlikte etki azalması fenomeni yaşayan kişilerde levodopa/karbidopa ile birlikte kullanılabilir.[98][133]

Üç COMT inhibitörü, PD ve doz-sonu motor dalgalanmaları yaşayan yetişkinlerin tedavisinde kullanılır: opicapon, entakapon ve tolkapon.[98] Tolkapon uzun süredir mevcuttur ancak karaciğer hasarı komplikasyonları nedeniyle kullanımının sınırlı olması ve karaciğer fonksiyonlarının izlenmesini gerektirmesi nedeniyle faydası sınırlıdır.[98][141][142][116] Entakapon ve opikapon karaciğer fonksiyonlarında belirgin bir değişikliğe neden olmaz.[141][143][144] Entakaponun lisanslı preparatları sadece entakapon veya karbidopa ve levodopa ile kombinasyon halinde bulunur.[145][116][146] Opikapon, günde bir kez alınan bir COMT inhibitörüdür.[98][147]

Dopamin agonistleri

Beyindeki dopamin reseptörlerine bağlanan dopamin agonistleri, levodopa ile benzer etkilere sahiptir.[126] Bu ilaçlar başlangıçta, levodopa kullanımına bağlı komplikasyonlar yaşayan (on-off dalgalanmaları ve diskineziler) bireyler için levodopaya tamamlayıcı bir tedavi olarak kullanıldı; esas olarak motor belirtilerin ilk tedavisi olarak levodopa tedavisinin başlatılmasını geciktirme amacıyla tek başına kullanılır, böylece levodopa komplikasyonlarının başlaması geciktirilir.[126][148] Dopamin agonistleri arasında bromokriptin, pergolid, pramipeksol, ropinirol, piribedil, kabergolin, apomorfin ve lisurid bulunur.

Dopamin agonistleri, PD motor belirtilerini kontrol etmede levodopadan daha az etkili olmasına rağmen, tedavinin ilk yıllarında bu belirtileri yönetmek için yeterince etkilidir.[149] Dopamin agonistlerine bağlı diskineziler, PD'si olan genç insanlarda nadirdir, ancak diğer komplikasyonlarla birlikte, başlangıçta daha ileri yaşlarda daha yaygın hale gelir.[149] Bu nedenle, dopamin agonistleri genç yaşta başlayan PD için tercih edilen ilk tedavi olup, levodopa ise ileri yaşta başlayan PD için tercih edilmektedir.[149]

Dopamin agonistleri, uyuşukluk, halüsinasyonlar, uykusuzluk, bulantı ve kabızlık gibi yan etkilere neden olabilir.[126][133] Yan etkiler, minimal klinik etkili dozlarla ortaya çıkarak doktorun farklı bir ilaç arayışına girmesine neden olur.[126] Agonistler, diğer antiparkinson ilaçlarına göre dürtü kontrol bozuklukları (artmış cinsel aktivite, yeme, kumar oynama ve alışveriş gibi) ile daha güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[133][150]

Dopamin agonisti olan apomorfin, ileri evre Parkinson hastalığında "off" dönemleri ve diskineziyi azaltmak için kullanılabilir.[126] Apomorfin sadece aralıklı enjeksiyonlar veya sürekli cilt-altı infüzyonlar yoluyla uygulanır.[126] Kafa karışıklığı ve halüsinasyonlar gibi ikincil etkiler yaygındır, bu nedenle apomorfin tedavisi alan bireyler yakından izlenmelidir.[126] Cilt yaması ile uygulanan iki dopamin agonisti (lisurid ve rotigotin), başlangıç evresindeki bireyler için faydalıdır ve muhtemelen ileri evrede olanlarda "off" durumlarını kontrol etmek için kullanılabilir.[151][sayfa belirt] Ergot türevi dopamin agonistleri (bromokriptin, kabergolin, dihidroergokriptin, lisurid ve pergolid) ile kardiyak fibrozis riskinin artması nedeniyle, sadece levodopaya ek tedavi olarak düşünülmelidir.[133]

MAO-B inhibitörleri

MAO-B inhibitörleri (safinamid, selegilin ve rasajilin), dopamini parçalayan bir enzim olan monoamin oksidaz B'nin aktivitesini inhibe ederek bazal gangliyada dopamin düzeylerini artırmaktadır.[126] Monoterapi olarak uygulandıklarında motor belirtileri hafiflettikleri saptanmış olup, levodopa ile kombine edildiklerinde ise off dönemlerinde geçen süreyi azaltmaktadırlar.[152][133] Selegilinin, levodopa tedavisine başlama gereksinimini geciktirdiği ve bu nedenle nöroprotektif olabileceği ve hastalığın ilerlemesini yavaşlatabileceği gösterilmiştir.[153] Başlangıçta yapılan bir çalışmada, selegilin ve levodopa kombinasyonunun ölüm riskini artırdığı bildirilmiş, ancak bu sonuç daha sonra çürütülmüştür.[154]

Yaygın yan etkiler arasında bulantı, baş dönmesi, uyku yitimi, uykululuk ve (selegilin ve rasajilin) ortostatik hipotansiyon yer almaktadır.[98][153] MAO-B inhibitörlerinin serotonini artırdığı ve serotonin sendromu olarak bilinen potansiyel olarak tehlikeli bir duruma yol açabileceği bilinmektedir.[153]

Diğer ilaçlar

Amantadin gibi diğer ilaçlar motor belirtilerin tedavisinde faydalı olabilir, ancak kullanımı için yeterli kanıt bulunmamaktadır.[126][155] Antikolinerjikler diskinezi veya motor dalgalanmalar için önerilmemekle birlikte, hipersalivasyon tedavisinde topikal olarak düşünülebilir.[133] Motor fonksiyonla ilişkili belirtilerin ötesinde çeşitli belirtiler farmakolojik olarak yönetilebilir.[156] Örneğin, kuetiapin veya klozapin psikoz yönetiminde, kolinesteraz inhibitörleri veya memantin demans tedavisinde ve modafinil aşırı gündüz uykululuğu tedavisinde kullanılmaktadır.[133][156][157] 2016 yılında, pimavanserin Parkinson hastalığına bağlı psikozun yönetimi için onaylanmıştır.[158] Doxepin ve rasagilin, Parkinson hastalığında fiziksel yorgunluğu azaltma potansiyeline sahiptir.[159]

Cerrahi

Beyne bir elektrot yerleştirilmesi: kafa, stereotaksik cerrahi için bir çerçeveye sabitlenir.

Motor belirtilerin cerrahi ile tedavisi, levodopanın keşfine kadar yaygın bir uygulama idi, ancak bu keşif, cerrahi prosedürlerin sıklığını azaltmıştır.[160] Yapılan çalışmalar, cerrahi tekniklerde önemli ilerlemelere vesile olmuş ve bu nedenle cerrahi, ilaç tedavisinin artık yeterli olmadığı ileri evre Parkinson hastalarında uygulanabilir hale gelmiştir.[160] Parkinson hastalığı için cerrahi müdahaleler, lezyonel ve derin beyin stimülasyonu (DBS) olmak üzere iki ana kategoriye ayrılmaktadır. DBS veya lezyonlar için hedeflenen bölgeler arasında talamus, globus pallidus ve subtalamik çekirdek yer almaktadır.[160] DBS, nörostimülatör adı verilen ve beynin belirli bölgelerine elektriksel impulslar gönderen bir tıbbi cihazın implantasyonunu içerir. DBS, motor dalgalanmalar ve ilaçlarla yeterince kontrol edilemeyen titreme olan veya ciddi nöropsikiyatrik sorunlar yaşamayan Parkinson hastaları için önerilmektedir.[161] Diğer daha az yaygın cerrahi tedaviler, belirli subkortikal bölgelerin aşırı aktivitesini baskılamak için lezyonların kasıtlı olarak oluşturulmasını içermektedir. Örneğin, pallidotomi, diskineziyi kontrol etmek amacıyla globus pallidusun cerrahi olarak yok edilmesini içerir.[160]

Parkinson hastalığında dört beyin bölgesi nöral stimülatörler ile tedavi edilmiştir.[162] Bu bölgeler, globus pallidus interna, talamus, subtalamik çekirdek ve pedinkulopontin çekirdektir. Globus pallidus internanın DBS'si motor fonksiyonları iyileştirirken, talamik DBS titremeyi iyileştirir, ancak bradikinezi veya rijidite üzerinde çok az etkisi vardır. Depresyon veya nörokognitif bozulma öyküsü mevcutsa, subtalamik çekirdek DBS'sinden genellikle kaçınılır. Subtalamik çekirdek DBS'si, ilaç kullanımında azalma ile ilişkilidir. Pedinkulopontin çekirdek DBS'si halen deneysel aşamadadır. Genel olarak, DBS motor skor değerlendirmelerinde %30-60 iyileşme ile ilişkilidir.[162]

Rehabilitasyon

Daha fazla bilgi: Parkinson hastalığının yönetimi

Egzersiz programları Parkinson hastalığı olan bireylerde önerilmekte olup, son sistematik derlemeler (2023) bu programların etkinliğini doğrulamıştır.[118][163] Bazı kanıtlar, konuşma veya hareketlilik sorunlarının rehabilitasyon ile iyileşebileceğini göstermektedir, ancak mevcut çalışmalar sınırlı sayıda ve düşük kalitededir.[164][165] Düzenli fiziksel egzersiz, fizyoterapi ile birlikte veya tek başına, hareketlilik, esneklik, güç, yürüme hızı ve yaşam kalitesini korumak ve iyileştirmek için faydalı olabilir.[165] Bir egzersiz programı fizyoterapist gözetiminde uygulandığında, evde kendi kendine yapılan egzersiz programına kıyasla motor belirtiler, zihinsel ve duygusal fonksiyonlar, günlük yaşam aktiviteleri ve yaşam kalitesinde daha fazla iyileşme gözlemlenmektedir.[166] Klinik egzersizler, Parkinson hastalarının genel sağlığını hedefleyen etkili bir müdahale olabilir. Motor fonksiyonlarda ve depresyon belirtilerinde iyileşme görülebilir.[167]

Esneklik ve hareket aralığını iyileştirmek amacıyla, rijidite yaşayan bireylerde, hafif sallanma gibi genel gevşeme tekniklerinin aşırı kas gerilimini azalttığı bulunmuştur. Gevşemeyi teşvik etmek için diğer etkili teknikler arasında ekstremitelerin ve gövdenin yavaş döndürme hareketleri, ritmik başlatma, diyafragmatik solunum ve meditasyon teknikleri yer alır.[168] Yürüme ve hastalıkla ilişkili zorluklar, örneğin hipokinezi, sürünme ve azalmış kol salınımı ile ilgili olarak, fizyoterapistler fonksiyonel hareketlilik ve güvenliği artırmak için çeşitli stratejilere sahiptir. Rehabilitasyon programları sırasında yürüme ile ilgili odaklanılan alanlar, yürüme hızını, destek tabanını, adım uzunluğunu ve gövde-kol salınımı hareketlerini iyileştirmektir. Stratejiler arasında yardımcı ekipman kullanımı (çubukla yürüme yürüme), sözel ipuçları (manuel, görsel ve işitsel), egzersizler (marş ve PNF desenleri) ve çevresel değişiklikler (yüzeyler, girdiler, açık vs. kapalı alanlar) yer almaktadır.[169] Güçlendirme egzersizleri, birincil kas güçsüzlüğü ve hafif ila orta şiddette Parkinson hastalığı ile ilişkili hareketsizlikten kaynaklanan güçsüzlüğü olan kişilerde güç ve motor fonksiyonunda iyileşmeler göstermiştir, ancak raporlar güç ve ilaçların alındığı zaman arasında bir etkileşim olduğunu göstermektedir. Bu nedenle, Parkinson hastalığı olan kişilerin egzersizlerini ilaç aldıktan 45 dakika ila bir saat sonra yapmaları önerilmektedir.[170] Derin diyafragmatik solunum egzersizleri, ileri evre Parkinson hastalığında öne eğilmiş duruş ve solunum disfonksiyonları nedeniyle azalmış göğüs duvarı hareketliliği ve vital kapasiteyi iyileştirmede faydalıdır.[171] Egzersiz, kabızlığı iyileştirebilir.[172] Egzersizin Parkinson hastalığında fiziksel yorgunluğu azaltıp azaltmadığı belirsizliğini korumaktadır.[159]

Güç arttırıcı antrenmanların, el hamuru ile egzersiz yaptıktan sonra Parkinson hastalığı olan bireylerde el becerisini artırdığı gösterilmiştir. Hem el becerisinde hem de güçteki iyileşmeler, Parkinson hastalığı olan kişilerde, nesneleri kavramayı gerektiren günlük aktivitelerde artan bağımsızlığı teşvik ederek olumlu bir etki yaratabilir.[173]

Lee Silverman ses terapisi (LSVT), Parkinson hastalığına bağlı konuşma bozuklukları için en yaygın uygulanan tedavilerden biridir.[164][174] Konuşma terapisi ve özellikle LSVT, konuşmayı iyileştirebilir.[164] Ergoterapi (OT), Parkinson hastalığı olan bireylerin günlük yaşam aktivitelerine katılımını sağlayarak sağlık ve yaşam kalitesini artırmayı amaçlar.[164] OT'nin etkinliği üzerine yapılan az sayıda çalışma bulunmaktadır ve bu çalışmaların kalitesi düşüktür, ancak bazı belirtiler OT'nin motor becerileri ve tedavi süresince yaşam kalitesini iyileştirebileceğini göstermektedir.[164][175]

Palyatif bakım

Palyatif bakımın temel amacı, hastalıkların belirti ve stresinden kurtulma sağlayarak hem hastanın hem de ailesinin yaşam kalitesini artırmaktır.[176] Parkinson hastalığı tedavi edilemez olduğundan, tedavi yaklaşımları hastalığın ilerlemesini yavaşlatmaya ve yaşam kalitesini artırmaya odaklanır ve bu nedenle palyatiftir.[177]

Palyatif bakım, Parkinson hastalığının seyrinde daha erken aşamalarda başlatılmalıdır.[178][179] Palyatif bakım uzmanları, fiziksel belirtiler, işlev kaybı ve iş kaybı gibi duygusal faktörler, depresyon, korku ve varoluşsal endişelerle başa çıkmada önemli bir rol oynar.[178][179][180]

Palyatif bakım, hastaya ve ailesine duygusal destek sağlamakla birlikte, bakım hedeflerini de ele alır. Parkinson hastalığı olan bireyler, hastalık ilerledikçe beslenme tüpü, noninvaziv ventilatör veya trakeostomi gibi tıbbi müdahalelerle ilgili isteklerini, kardiyopulmoner resüsitasyon isteği veya isteksizliğini ve ne zaman darülaceze (tedavisi olanaksız hastalar hastanesi) bakımına başvuracaklarını belirlemek zorunda kalabilirler.[177] Palyatif bakım ekibi üyeleri, bu karmaşık ve duygusal konularda PD hastalarına rehberlik ederek, onların değerlerine dayalı kararlar almalarına yardımcı olabilir.[179][181]

Parkinson hastalığı, sindirim sürecini kontrol eden kaslar ve sinirlerde etkili olup kabızlık ve gastroparezi (mide içeriğinin gecikmiş boşalması) gibi durumlara yol açabilir.[172] Periyodik beslenme değerlendirmelerine dayalı olarak dengeli bir diyet önerilmektedir ve bu diyet, kilo kaybını veya alımını önlemek ve gastrointestinal disfonksiyonun sonuçlarını en aza indirmek amacıyla tasarlanmalıdır.[172] Hastalık ilerledikçe, yutma güçlükleri (disfaji) ortaya çıkabilir. Sıvı alımı için kıvam arttırıcılar kullanmak ve yemek yerken dik oturmak faydalı olabilir; bu önlemler aspirasyon riskini azaltır. Gastrostomi, besinlerin doğrudan mideye verilmesini sağlamak için kullanılabilir.[172]

Levodopa ve proteinler, bağırsak ve kan-beyin bariyerinde aynı taşıma sistemi üzerinden taşındığı için birbirleriyle rekabet ederler.[172] Bu nedenle, birlikte alındıklarında ilacın etkinliği azalır.[172] Levodopa tedavisine başlandığında, aşırı protein tüketimi yerine iyi dengelenmiş bir Akdeniz diyeti önerilmektedir. Hastalığın ileri evrelerinde, benzer nedenlerle ek olarak düşük proteinli ürünlerin, örneğin ekmek veya makarna, tüketimi tavsiye edilir.[172] Proteinlerle etkileşimi en aza indirmek için levodopa, yemeklerden 30 dakika önce alınmalıdır.[172] Ayrıca, Parkinson hastalığı yönetiminde proteinler kahvaltı ve öğle yemeğinde kısıtlanırken, akşam protein alımına izin verilmektedir.[172]

Öntanı (Prognoz)

Ayrıca bakınız: Birleştirilmiş Parkinson hastalığı derecelendirme ölçeği

Parkinson hastalığı (PH) zamanla ilerleyici bir seyir izler. Birleştirilmiş Parkinson hastalığı derecelendirme ölçeği (UPDRS), klinik çalışmalarda en yaygın kullanılan şiddet derecelendirme yöntemidir. MDS-UPDRS olarak bilinen değiştirilmiş bir versiyonu da mevcuttur. 1967 yılında yayımlanan Hoehn ve Yahr ölçeği ve Modifiye Hoehn ve Yahr ölçeği olarak bilinen benzer bir ölçekleme yöntemi de kullanılmıştır. Hoehn ve Yahr ölçeği, hastalığın ilerleyişini beş temel aşamada tanımlar.

Motor belirtiler, hastalığın erken evrelerinde hızla ilerleyebilirken, ilerleyen evrelerde daha yavaş bir seyir izler. Tedavi edilmediğinde, bireylerin ortalama sekiz yıl sonra bağımsız yürüme yetilerini kaybetmeleri ve on yıl sonra yatağa bağımlı hale gelmeleri beklenir. İlaç tedavisi, motor belirtilerin prognozunu iyileştirmiştir. Levodopa kullanan hastalarda, belirtilerin bakıcılara yüksek bağımlılık gerektirecek aşamaya ilerleme süresi 15 yılı aşabilir.

Parkinson hastalığının iki farklı ilerleme alt tipi tanımlanmış ve çeşitli PH kafilelerinde doğrulanmıştır: İlk olarak, bilişsel, nöropsikiyatrik ve otonom belirtilerin daha hızlı ilerlemesi, daha yüksek yürüme bozukluğu, artmış mortalite ve substantia nigrada daha hızlı nörodejenerasyon ile karakterize edilen hızlı ilerleyen PH alt tipi. İkinci olarak, daha hafif hastalık seyri ve daha düşük mortalite ile karakterize edilen yavaş ilerleyen PH alt tipi.[182]

Belirli bir bireyde hastalığın seyrini tahmin etmek güçtür.[182][183] Daha ileri yaş, REM uykusu davranış bozukluğu (RBD) belirtilerinin erken başlangıcı, düşük eğitim düzeyi ve PH motor belirtilerinin daha az asimetrik olması, hastalığın daha hızlı ilerlemesiyle ilişkilidir.[182] Tanı anında daha az motor bozukluğu olanlarda motor bozulma hızı daha yüksekken, belirti başlangıcında 70 yaşın üzerinde olanlarda bilişsel bozulma daha sık görülür.[86]

2023 yılı itibarıyla, Parkinson hastalığının (PH) ilerlemesi ile hastalık engelliliği arasında belirgin bir korelasyon tespit edilememiştir; ancak, başlangıçta PD engelliliği genellikle motor belirtilere bağlıyken, ileri evrelerde motor dışı belirtilerle daha fazla ilişkilidir. Bu motor dışı belirtileri bir dereceye kadar iyileştirebilen veya hafifletebilen tedavi yöntemleri mevcuttur.[86][183] Hastalık ilerledikçe, engellilik durumu, ilaçlarla kontrol edilemeyen motor belirtiler (disfaji, dizartri ve yürüme veya denge sorunları gibi) ve beş yıl levodopa kullanımından sonra hastaların %50'sinde görülen levodopa kaynaklı komplikasyonlarla daha fazla ilişkilidir. On yılın ardından, Parkinson hastalığı olan bireylerin çoğunda otonomik disfonksiyonlar, uyku bozuklukları, duygu durum değişiklikleri ve bilişsel gerileme ortaya çıkar; bu belirtiler, özellikle bilişsel gerileme, engellilik oranını büyük ölçüde artırır.[86][183]

Parkinson hastalığı olan bireylerin beklenen yaşam süresi düşüktür. Standardartlaşmış ölüm oranı, sağlıklı bireylerin yaklaşık iki katıdır. Bilişsel gerileme ve demans, ileri yaşta başlangıç, hastalığın daha ileri bir aşamada olması ve yutma problemlerinin varlığı ölüm için risk faktörleridir. Rijiditeye kıyasla titreme ile karakterize edilen bir hastalık modeli, daha iyi bir sağkalım öngörüsü sunar. Aspirasyon pnömonisi, ölümün başlıca nedenidir ve Parkinson hastalığı olan bireylerde sağlıklı popülasyona göre iki kat daha yaygındır.[183][184]

2016 yılında Parkinson hastalığı (PH), dünya genelinde yaklaşık 211.000 ölüme neden olmuştur, bu da 1990'dan bu yana %161'lik bir artışa işaret etmektedir.[185] Bu dönemde genel ölüm oranı %19 artarak 100.000 kişi başına 1,81'e yükselmiştir.[185]

Parkinson hastalığı olan bireylerin demans riski, genel popülasyona göre iki ila altı kat daha yüksektir.[96][186] Parkinson hastalarının %78'ine kadar olan kısmında Parkinson hastalığı demansı görülmektedir.[187] Demans, Parkinson hastalarında ve onların hastabakıcılarında yaşam kalitesinde azalma, artan ölüm oranı ve bakım evine ihtiyaç duyma olasılığının artması ile ilişkilidir.[186]

Epidemiyoloji

Parkinson hastalığı (PH), dünya genelinde yaklaşık altı milyon kişiyi etkileyen en yaygın ikinci nörodejeneratif bozukluktur.[188] 2021 yılı itibarıyla, Parkinson hastalığı hem ölüm oranı hem de görülme sıklığı açısından dünya genelinde en hızlı büyüyen nörodejeneratif hastalık olmuştur.[189] Bir popülasyondaki belirli bir zaman dilimindeki yaygınlık sanayileşmiş ülkelerde yaklaşık %0.3'tür. PH, yaşlılarda daha yaygındır ve 60 yaş üstündeki bireylerde %1'den, 80 yaş üstündekilerde %4'e kadar yükselmektedir.[121][190] Ortalama başlangıç yaşı 60 civarındadır, ancak vakaların %5-10'u 20 ile 50 yaş arasında başlar ve bu durum genç başlangıçlı PH olarak sınıflandırılır.[149] Erkeklerde, kadınlara kıyasla yaklaşık 3:2 oranında daha fazla görülür.[1] PH, Afrikalı ve Asyalı kökenli bireylerde (Güney Asyalılar dahil) daha az yaygın olabilir, ancak bu bulgu tartışmalıdır.[121] PH'nin yeni tanı konulan kişi sayısı yılda 100.000 kişi-yıl başına 8-18 arasındadır.[121]

2030 yılında Çin'in dünya Parkinson hastalığı popülasyonunun neredeyse yarısına sahip olacağı öngörülmektedir.[191] 2040 yılına kadar hasta sayısının yaklaşık 14 milyona ulaşması beklenmektedir; bu büyüme Parkinson pandemisi olarak adlandırılmaktadır.[192]

Demans görülme sıklığı yaşla birlikte ve daha az derecede hastalığın süresi ile artmaktadır.[193]

Tarihçe

Ana madde: Parkinson hastalığının tarihçesi
Jean-Martin Charcot, Parkinson hastalığının anlaşılmasına katkıda bulunmuş ve James Parkinson'u onurlandıran adını önermiştir.
Pierre D. 1879'da. Fransa'dan bir baş masondu. William Richard Gowers tarafından yaygın olarak kullanılan (ileri) Parkinson hastalığı illüstrasyonu bu iki fotoğrafa dayanmaktadır.[194][195]

Erken kaynaklar arasında bir Mısır papirüsü, bir ayurvedik tıbbi risale, İncil ve Galen'in yazıları, Parkinson hastalığına benzer belirtileri tanımlamaktadır.[196] Galen'in çalışmalarından sonra, Parkinson hastalığı ile açıkça ilişkili başka bir kaynak 17. yüzyıla kadar bulunmamaktadır.[196] 17. ve 18. yüzyıllarda, Franciscus Sylvius, Hieronymus David Gaubius, John Hunter ve Auguste François Chomel, hastalığın çeşitli yönlerini kaleme almışlardır.[196][197][198]

Parkinson hastalığının ilk sistematik tanımı James Parkinson'a atfedilmekle birlikte, hastalık tüm dört ana belirti (tremor, bradikinezi, rijidite ve duruş bozukluğu) ile birlikte 1690 yılında Ferenc Pápai Páriz tarafından yazılan bir Macar tıp metninde tarif edilmiştir. Ancak bu metin Macarca yayımlandığı için Batı tıbbi literatüründe göz ardı edilmiştir.[34][199][200]

1817 yılında, James Parkinson, titremeli felçten muzdarip altı kişiyi rapor eden makalesini yayımladı.[201] An Essay on the Shaking Palsy (Titremeli Felç Üzerine Bir Deneme) adlı eserinde, karakteristik dinlenme titremesi, anormal duruş ve yürüyüş, felç ve azalmış kas gücü ile hastalığın zamanla nasıl ilerlediği tanımlanmıştır.[202][203] Hastalığın anlaşılmasına katkıda bulunan erken dönem nörologlar arasında Trousseau, Gowers, Kinnier Wilson, Erb ve 1868-1881 yılları arasında yaptığı çalışmalarla hastalığın anlaşılmasını artıran Jean-Martin Charcot bulunur.[201] Charcot, rijidite, zayıflık ve bradikinezi arasındaki ayrımı yapmıştır.[201] Ayrıca, hastalığın James Parkinson'u onurlandıracak şekilde yeniden adlandırılmasını savunmuştur.[201]

1912 yılında Frederic Lewy, etkilenen beyinlerde mikroskobik partiküller tanımlamış ve bu partiküller daha sonra Lewy cisimcikleri olarak adlandırılmıştır.[201] 1919'da Konstantin Tretiakoff, Parkinson hastalığında substantia nigranın ana etkilenen beyin yapısı olduğunu rapor etmiş, ancak bu bulgu, 1938'de Rolf Hassler tarafından yayımlanan ileri çalışmalarla doğrulanana kadar kabul görmemiştir.[201] Beyindeki altta yatan biyokimyasal değişiklikler, büyük ölçüde nörotransmitter dopamin üzerinde Arvid Carlsson'ın ve Parkinson hastalığındaki rolü üzerine Oleh Hornykiewicz'in çalışmaları sayesinde 1950'lerde tanımlanmıştır.[204] 1997 yılında Spillantini, Trojanowski, Goedert ve diğer araştırmacılar, alpha-synuclein'in Lewy cisimciklerinin ana bileşeni olduğunu keşfetmişlerdir.[85]

Levodopanın klinik kullanıma girmesinden önce, Parkinson hastalığının tedavisinde antikolinerjikler ve cerrahi (bazal gangliyon yapılarının veya kortikospinal yolun lezyonlanması) yöntemleri kullanılmaktaydı ve levodopanın tanıtılmasıyla bu yöntemlerin kullanımı büyük ölçüde azalmıştır.[197][205] Levodopa ilk kez 1911'de Casimir Funk tarafından sentezlenmiş, ancak 20. yüzyılın ortalarına kadar dikkat çekmemiştir.[204] 1967'de klinik kullanıma girmiş ve Parkinson hastalığının tedavisinde devrim niteliğinde değişikliklere yol açmıştır.[204][206] 1980'lerin sonlarına doğru, Alim Louis Benabid ve Fransa, Grenoble'deki meslektaşları tarafından tanıtılan derin beyin stimülasyonu, Parkinson hastalığı için potansiyel bir tedavi olarak ortaya çıkmıştır.[207]

William Richard Gowers tarafından yapılan ileri evre Parkinson hastalığı illüstrasyonu, 1886 yılında A Manual of Diseases of the Nervous System adlı eserde yayımlanmış olup, 1879'da Albert Londe'ye atfedilen fotoğraflara dayanmaktadır.[194][195] 2020 yılında, hastalığın şiddet seviyelerindeki çeşitliliği temsil etmek amacıyla yeni bir görsel oluşturulmuştur.[208][209]

Toplum ve kültür

Sosyal etki

Bazı Parkinson hastaları için maskeli yüz ifadeleri ve duygusal ifadeleri yönetmedeki zorluklar veya diğer insanların yüz ifadelerini tanımadaki güçlükler, sosyal iyilik hallerini olumsuz etkileyebilir.[210] Hastalık ilerledikçe, titreme, diğer motor belirtiler, iletişim zorlukları veya hareketlilik sorunları sosyal katılımı engelleyebilir ve bu durum, Parkinson hastalarının kendilerini izole hissetmelerine neden olabilir.[211] Bazı ülkelerde, Parkinson hastalığı belirtileri olan titreme, halüsinasyon, konuşma bozukluğu ve denge kaybı gibi belirtilerle ilgili kamu algısı ve farkındalığı eksiktir ve bu durum damgalamaya yol açabilir.[211]

Maliyet

Parkinson hastalığının topluma olan maliyeti oldukça yüksektir; 2007 yılında, doğrudan maliyetlerin en büyük kısmı hastane bakımı ve bakım evlerinden kaynaklanırken, ilaçlardan kaynaklanan maliyetler nispeten daha düşüktü.[212] Dolaylı maliyetler, azalan üretkenlik ve bakıcılar üzerindeki yük nedeniyle yüksektir.[212] Ekonomik maliyetlerin yanı sıra, Parkinson hastalığı hastaların ve bakıcılarının yaşam kalitesini de olumsuz etkilemektedir.[212]

2017 verilerine dayanan bir çalışma, ABD'de Parkinson hastalığının ekonomik yükünü toplamda 51,9 milyar dolar olarak tahmin etmiştir; bu tutar, 25,4 milyar dolarlık doğrudan tıbbi maliyetler ve 26,5 milyar dolarlık dolaylı ve tıbbi olmayan maliyetleri içermektedir. 2037 yılına kadar bu toplam ekonomik yükün 79 milyar doları aşması öngörülmektedir. Bu bulgular, Parkinson hastalığı görülme sıklığını azaltacak, hastalığın ilerlemesini geciktirecek ve belirti yükünü hafifletecek müdahalelere olan ihtiyacı vurgulamaktadır.[213]

Savunuculuk

Logo with red tulip symbol
Parkinson farkındalık logosu

James Parkinson'un doğum günü olan 11 Nisan, Dünya Parkinson Günü olarak belirlenmiştir.[201] Kırmızı bir lale, 2005 yılında uluslararası organizasyonlar tarafından hastalığın sembolü olarak seçilmiştir; bu lale, 1981 yılında Hollandalı bir bahçıvan tarafından tescil edilen 'James Parkinson' lale kültivarını temsil etmektedir.[214]

Savunuculuk kuruluşları arasında, 1982'den bu yana bakım, araştırma ve destek hizmetleri için 180 milyon dolardan fazla kaynak sağlayan National Parkinson Foundation (Ulusal Parkinson Vakfı),[215] 1957 yılında William Black tarafından kurulan ve araştırma için 115 milyon dolardan fazla, eğitim ve savunuculuk programları için ise yaklaşık 50 milyon dolar dağıtan Parkinson's Disease Foundation (Parkinson Hastalığı Vakfı),[216][217] 1961 yılında kurulan American Parkinson Disease Association (Amerikan Parkinson Hastalığı Derneği);[218] ve 1992 yılında kurulan European Parkinson's Disease Association (Avrupa Parkinson Hastalığı Derneği) bulunmaktadır.[219]

Önemli vakalar

Ana madde: Parkinson hastalığı teşhisi konmuş kişiler listesi
Michael J. Fox ve Muhammad Ali (ortada), 2002 yılında Parkinson araştırmaları için artırılmış fon sağlanması çağrısında bulunmak üzere ABD Senatosu'nda konuşuyor

21. yüzyılda, tanınmış kişilerde Parkinson hastalığı teşhisinin artması, halkın bu hastalığı anlama düzeyini artırmıştır.[220]

Aktör Michael J. Fox'a 29 yaşında Parkinson hastalığı teşhisi konmuştur,[221] ve bu teşhisini hastalık farkındalığını artırmak için kullanmıştır.[222] Hastalığın etkilerini göstermek için Fox, televizyon rollerinde ve Amerika Birleşik Devletleri Kongresi önünde ilaç kullanmadan görünmüştür.[223] 2000 yılında kurduğu The Michael J. Fox Foundation, Parkinson hastalığı araştırmaları için 2 milyar dolardan fazla fon sağlamıştır.[224] Boksör Muhammad Ali, 38 yaşında Parkinson hastalığı belirtileri göstermeye başlamış ancak 42 yaşında teşhis konulmuş ve "dünyanın en ünlü Parkinson hastası" olarak anılmıştır.[225] Ali'nin Parkinson hastalığı mı yoksa boksla ilişkili parkinsonizm mi yaşadığı kesin olarak belirlenememiştir.[226][227] Bisikletçi ve Olimpiyat madalyası sahibi Davis Phinney, 40 yaşında Parkinson hastalığı teşhisi konulmuş ve 2004 yılında Parkinson hastalığı araştırmalarını desteklemek için Davis Phinney Foundation'ı kurmuştur.[228][229] Çin'in eski lideri Deng Xiaoping, ileri evre Parkinson hastalığına sahipti.[230][231][232]

Amerikalı aktör ve komedyen Robin Williams, 2014 yılında intihar ettiğinde Parkinson hastalığı teşhisi konmuştu,[233] ancak otopsisi, Lewy cisimcikli demans olduğunu ortaya çıkarmış ve doğru teşhis konulmasının zorluklarını vurgulamıştır.[233][234][235][236][237]

2024 Amerika Birleşik Devletleri Başkanlık kampanyası sırasında, resmi ziyaretçi kayıtlarına göre bir nörolog ve Parkinson hastalığı uzmanının sekiz ayda sekiz kez Beyaz Saray'ı ziyaret ettiği ve bu ziyaretlerden en az birinde Joe Biden'ın doktoruyla görüştüğü ortaya çıktı.[238] Ancak Beyaz Saray, Başkanın Parkinson hastalığı tedavisi veya ilacı almadığını belirtti.[239] Daha sonra, Parkinson hastalığı uzmanının aynı zamanda Biden'ın yeniden seçim kampanyasına bağışçı olduğu bildirildi.[240]

Klinik araştırmalar

Ana madde: Parkinson hastalığı araştırmaları
Astronot Alexander Gerst, 2018 yılında Uluslararası Uzay İstasyonu'nda Parkinson araştırması yaparken

(2022 (2022) itibarıyla), Parkinson hastalığı için onaylanmış hastalık modifiye edici ilaçlar bulunmamaktadır; bu nedenle, bu ilaçların geliştirilmesi Parkinson araştırmalarının ana odak noktasıdır.[241][242] Araştırmalar, hastalığın yeni hayvan hastalık modelleri arayışı ve gen tedavisi, kök hücre nakilleri ve nörokoruyucu ajanların potansiyel faydalarını inceleme yönünde devam etmektedir.[243] Erken tanıya yardımcı olmak amacıyla, hastalığın prodrom biyoişaretçilerini belirlemek için araştırma kriterleri oluşturulmuştur.[244]

Gen tedavisi

Ana madde: Parkinson hastalığında gen tedavisi

Gen tedavisi genellikle genetik materyali beynin bir bölgesine taşımak için enfeksiyona yol açmayan bir virüs kullanmayı içerir.[245] Yaklaşımlar, hasarı önlemek için büyüme faktörlerinin (bir GDNF ligandları ailesi büyüme faktörü olan Neurturin) ve glutamik asit dekarboksilaz (GABA üreten enzim olan GAD), tirozin hidroksilaz (L-DOPA üreten enzim) ve katekol-O-metil transferaz (L-DOPA'yı dopamin'e dönüştüren enzim olan COMT) gibi enzimlerin ekspresyonunu içermektedir. Güvenlik endişeleri bildirilmemiştir, ancak bu yaklaşımlar genellikle faz iki klinik deneylerde başarısız olmuştur.[243] GAD'in uygulanması, 2011 yılında faz iki denemelerinde umut vadetmiş, motor fonksiyonu iyileştirmede etkili olmasına rağmen DBS'ye göre daha az etkili olmuştur. Aynı istatistiksel kafilede yapılan takip çalışmaları kalıcı iyileşme önermektedir.[246]

Nörokoruyucu tedaviler

İnsan bağışıklık sistemini alfa-sinükleini yok etmeye hazırlayan bir aşı olan PD01A, klinik denemelere girmiş ve 2020 yılında faz bir raporu güvenlik ve tolere edilebilirlik önermiştir.[247][248] 2018 yılında, PRX002/RG7935 adlı bir antikor, faz I denemelerinde ön aşama güvenlik kanıtları göstermiş ve faz II denemelerine devam edilmesini desteklemiştir.[249]

Hücre bazlı tedaviler

Ana madde: Parkinson hastalığı için hücre bazlı tedaviler
Argonne Ulusal Laboratuvarı'nda indüklenmiş pluripotent kök hücreleri inceleyen araştırmacılar
Araştırmacılar, Argonne Ulusal Laboratuvarı'nda Parkinson ve diğer hastalıklar için indüklenmiş pluripotent kök hücreleri (iPSCs) inceliyorlar: sağda, bu tür bir iSPC'nin dopaminerjik nörona farklılaşmasının aksiyon potansiyelleri görülüyor.

Diğer nörodejeneratif bozukluklardan farklı olarak, Parkinson hastalığının birçok belirtisi mezensefalik dopaminerjik (DA) nöronların kaybına bağlanabilir. Bu nedenle, DA nöronlarının diriltimi umut verici bir tedavi yaklaşımıdır.[250] İlk araştırmaların çoğu cenin beyin dokusundan DA nöron öncül hücreleri üretmeyi hedeflemiş olsa da, çok yönlü farklılaşan kök hücreler — özellikle indüklenmiş pluripotent kök hücreler (iPSCs) — giderek daha popüler bir doku kaynağı haline gelmiştir.[251][252]

Hem cenin hem de iPSC kaynaklı DA nöronları klinik denemelerde hastalara nakledilmiştir.[253][254]:1926 Bazı hastalar iyileşme görse de, sonuçlar oldukça değişkendir. Nakledilen dokuların aşırı dopamin salınımından kaynaklanan diskinezi gibi yan etkiler de gözlemlenmiştir.[255][256]

Ecza

Adenozin reseptörlerinin (özellikle A2A) antagonistleri, Parkinson hastalığı tedavisinde araştırılmaktadır.[257] Bu ilaçlardan istradefylline, en başarılı ilaç olarak öne çıkmış ve 2019 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylanmıştır.[258] Levodopa/karbidopa rejimine ek tedavi olarak onaylanmıştır.[258] Ayrıca, LRRK2 kinaz inhibitörleri de araştırma alanında ilgi çekmektedir.[259]

Fizyopatoloji

Nörodejenerasyonun beyin sapı ve olfaktör bulbustan kaynaklandığı öne sürülmektedir.[260]

Kaynakça

  1. ^ a b c d e Kalia LV, Lang AE (August 2015). "Parkinson's disease". Lancet. 386 (9996): 896-912. doi:10.1016/s0140-6736(14)61393-3. PMID 25904081. 
  2. ^ a b c d e f Kaynak hatası: Geçersiz <ref> etiketi; NIH2016 isimli refler için metin sağlanmadı (Bkz: Kaynak gösterme)
  3. ^ Ferri 2010, Chapter P.
  4. ^ Koh J, Ito H (January 2017). "Differential diagnosis of Parkinson's disease and other neurodegenerative disorders". Nihon Rinsho. Japanese Journal of Clinical Medicine. 75 (1). ss. 56-62. PMID 30566295. 24 Nisan 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 3 Ağustos 2024. 
  5. ^ Sveinbjornsdottir S (October 2016). "The clinical symptoms of Parkinson's disease". Journal of Neurochemistry. 139 (Suppl 1). ss. 318-324. doi:10.1111/jnc.13691 Özgürce erişilebilir. PMID 27401947. 
  6. ^ Macleod AD, Taylor KS, Counsell CE (November 2014). "Mortality in Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis". Movement Disorders. 29 (13): 1615-1622. doi:10.1002/mds.25898. PMID 24821648. 
  7. ^ Ou Z, Pan J, Tang S, Duan D, Yu D, Nong H, Wang Z (7 Aralık 2021). "Global Trends in the Incidence, Prevalence, and Years Lived With Disability of Parkinson's Disease in 204 Countries/Territories From 1990 to 2019". Frontiers in Public Health. Cilt 9. s. 776847. doi:10.3389/fpubh.2021.776847 Özgürce erişilebilir. PMC 8688697 $2. PMID 34950630. 
  8. ^ Wang H, Naghavi M, Allen C, Barber RM, Bhutta ZA, Carter A, ve diğerleri. (GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators) (October 2016). "Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015". Lancet. 388 (10053): 1459-1544. doi:10.1016/s0140-6736(16)31012-1. PMC 5388903 $2. PMID 27733281. 
  9. ^ Sveinbjornsdottir S (October 2016). "The clinical symptoms of Parkinson's disease". Journal of Neurochemistry. 139 (Suppl 1): 318-324. doi:10.1111/jnc.13691. PMID 27401947. 
  10. ^ Han JW, Ahn YD, Kim WS, Shin CM, Jeong SJ, Song YS, Bae YJ, Kim JM (November 2018). "Psychiatric Manifestation in Patients with Parkinson's Disease". Journal of Korean Medical Science. 33 (47): e300. doi:10.3346/jkms.2018.33.e300. PMC 6236081 $2. PMID 30450025. 
  11. ^ Villar-Piqué A, Lopes da Fonseca T, Outeiro TF (October 2016). "Structure, function and toxicity of alpha-synuclein: the Bermuda triangle in synucleinopathies". Journal of Neurochemistry. 139 (Suppl 1): 240-255. doi:10.1111/jnc.13249 Özgürce erişilebilir. PMID 26190401. 
  12. ^ "ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics". icd.who.int. 23 Şubat 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 27 Nisan 2024. 
  13. ^ Samii, Ali; Nutt, John G; Ransom, Bruce R (29 Mayıs 2004). "Parkinson's disease". The Lancet. 363 (9423): 1783-1793. doi:10.1016/S0140-6736(04)16305-8. ISSN 0140-6736. 7 Kasım 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 12 Ekim 2023. 
  14. ^ "Correction to Lancet Neurol 2024; 23: 191-204". The Lancet. Neurology. 23 (3). March 2024. ss. e7. doi:10.1016/S1474-4422(24)00048-6 Özgürce erişilebilir. PMID 38365384. 
  15. ^ a b Vertes AC, Beato MR, Sonne J, Khan Suheb MZ (June 2023). "Parkinson-Plus Syndrome". StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID 36256760. Erişim tarihi: 2 Mayıs 2024. 
  16. ^ Kon T, Tomiyama M, Wakabayashi K (February 2020). "Neuropathology of Lewy body disease: Clinicopathological crosstalk between typical and atypical cases". Neuropathology. 40 (1). ss. 30-39. doi:10.1111/neup.12597 Özgürce erişilebilir. PMID 31498507. 
  17. ^ Calabresi P, Mechelli A, Natale G, Volpicelli-Daley L, Di Lazzaro G, Ghiglieri V (March 2023). "Alpha-synuclein in Parkinson's disease and other synucleinopathies: from overt neurodegeneration back to early synaptic dysfunction". Cell Death & Disease. 14 (3). s. 176. doi:10.1038/s41419-023-05672-9. PMC 9977911 $2. PMID 36859484. 
  18. ^ Johansen KK, Torp SH, Farrer MJ, Gustavsson EK, Aasly JO (28 Haziran 2018). "A Case of Parkinson's Disease with No Lewy Body Pathology due to a Homozygous Exon Deletion in Parkin". Case Reports in Neurological Medicine. Cilt 2018. s. 6838965. doi:10.1155/2018/6838965 Özgürce erişilebilir. PMC 6046180 $2. PMID 30050705. 
  19. ^ Connie T, Aderinola TB, Ong TS, Goh MKO, Erfianto B, Purnama B (12 Aralık 2022). "Pose-Based Gait Analysis for Diagnosis of Parkinson's Disease". Algorithms. 15 (12). MDPI AG. s. 474. doi:10.3390/a15120474 Özgürce erişilebilir. ISSN 1999-4893. 
  20. ^ a b c d Jankovic, J. (1 Nisan 2008). "Parkinson's disease: clinical features and diagnosis". Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry (İngilizce). 79 (4): 368-376. doi:10.1136/jnnp.2007.131045. ISSN 0022-3050. PMID 18344392. 7 Haziran 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 12 Ekim 2023. 
  21. ^ Ciucci, Michelle (5 Kasım 2013). "Swallowing and Parkinson's Disease | Parkinson's Disease". www.michaeljfox.org (İngilizce). 10 Haziran 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 12 Ekim 2023. 
  22. ^ Leite Silva AB, Gonçalves de Oliveira RW, Diógenes GP, de Castro Aguiar MF, Sallem CC, Lima MP, de Albuquerque Filho LB, Peixoto de Medeiros SD, Penido de Mendonça LL, de Santiago Filho PC, Nones DP, da Silva Cardoso PM, Ribas MZ, Galvão SL, Gomes GF, Bezerra de Menezes AR, Dos Santos NL, Mororó VM, Duarte FS, Dos Santos JC (February 2023). "Premotor, nonmotor and motor symptoms of Parkinson's Disease: A new clinical state of the art". Ageing Research Reviews. Cilt 84. s. 101834. doi:10.1016/j.arr.2022.101834. PMID 36581178. 
  23. ^ De Carolis L, Galli S, Bianchini E, Rinaldi D, Raju M, Caliò B, Alborghetti M, Pontieri FE (January 2023). "Age at Onset Influences Progression of Motor and Non-Motor Symptoms during the Early Stage of Parkinson's Disease: A Monocentric Retrospective Study". Brain Sciences. 13 (2). s. 157. doi:10.3390/brainsci13020157 Özgürce erişilebilir. PMC 9954489 $2. PMID 36831700. 
  24. ^ "Parkinson's disease - Symptoms". National Health Service. 3 Kasım 2022. 28 Nisan 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 28 Nisan 2024. 
  25. ^ a b Abusrair AH, Elsekaily W, Bohlega S (13 Eylül 2022). "Tremor in Parkinson's Disease: From Pathophysiology to Advanced Therapies". Tremor and Other Hyperkinetic Movements. 12 (1). s. 29. doi:10.5334/tohm.712 Özgürce erişilebilir. PMC 9504742 $2. PMID 36211804. 
  26. ^ "Tremor". Parkinson's Foundation. 28 Nisan 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 28 Nisan 2024. 
  27. ^ Bologna M, Paparella G, Fasano A, Hallett M, Berardelli A (March 2020). "Evolving concepts on bradykinesia". Brain. 143 (3). ss. 727-750. doi:10.1093/brain/awz344. PMC 8205506 $2. PMID 31834375. 
  28. ^ "What Is Bradykinesia?". Cleveland Clinic (İngilizce). 30 Kasım 2023. 2 Mayıs 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Mayıs 2024. 
  29. ^ "Facial Masking". Parkinson's Foundation. 28 Nisan 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 28 Nisan 2024. 
  30. ^ Ferreira-Sánchez MD, Moreno-Verdú M, Cano-de-la-Cuerda R (February 2020). "Quantitative Measurement of Rigidity in Parkinson´s Disease: A Systematic Review". Sensors. 20 (3). s. 880. Bibcode:2020Senso..20..880F. doi:10.3390/s20030880 Özgürce erişilebilir. PMC 7038663 $2. PMID 32041374. 
  31. ^ "Rigidity". Parkinson's Foundation. 28 Nisan 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 28 Nisan 2024. 
  32. ^ Asci F, Falletti M, Zampogna A, Patera M, Hallett M, Rothwell J, Suppa A (September 2023). "Rigidity in Parkinson's disease: evidence from biomechanical and neurophysiological measures". Brain. 146 (9). ss. 3705-3718. doi:10.1093/brain/awad114. PMC 10681667 $2. PMID 37018058. 
  33. ^ Becker D, Maric A, Schreiner SJ, Büchele F, Baumann CR, Waldvogel D (2 Aralık 2022). Ahmed S (Ed.). "Onset of Postural Instability in Parkinson's Disease Depends on Age rather than Disease Duration". Parkinson's Disease. Cilt 2022. s. 6233835. doi:10.1155/2022/6233835 Özgürce erişilebilir. PMC 9734006 $2. PMID 36506486. 
  34. ^ a b Bereczki D (May 2010). "The description of all four cardinal signs of Parkinson's disease in a Hungarian medical text published in 1690". Parkinsonism & Related Disorders. 16 (4). ss. 290-293. doi:10.1016/j.parkreldis.2009.11.006. PMID 19948422. 
  35. ^ "Postural Instability (Balance & Falls)". Parkinson's Foundation. 29 Nisan 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 29 Nisan 2024. 
  36. ^ Eklund M, Nuuttila S, Joutsa J, Jaakkola E, Mäkinen E, Honkanen EA, Lindholm K, Vahlberg T, Noponen T, Ihalainen T, Murtomäki K, Nojonen T, Levo R, Mertsalmi T, Scheperjans F, Kaasinen V (July 2022). "Diagnostic value of micrographia in Parkinson's disease: a study with [123I]FP-CIT SPECT". Journal of Neural Transmission. 129 (7). ss. 895-904. doi:10.1007/s00702-022-02517-1. PMC 9217822 $2. PMID 35624405. 
  37. ^ a b Corrà MF, Vila-Chã N, Sardoeira A, Hansen C, Sousa AP, Reis I, Sambayeta F, Damásio J, Calejo M, Schicketmueller A, Laranjinha I, Salgado P, Taipa R, Magalhães R, Correia M, Maetzler W, Maia LF (January 2023). "Peripheral neuropathy in Parkinson's disease: prevalence and functional impact on gait and balance". Brain. 146 (1). ss. 225-236. doi:10.1093/brain/awac026. PMC 9825570 $2. PMID 35088837. 
  38. ^ França M, Parada Lima J, Oliveira A, Rosas MJ, Vicente SG, Sousa C (September 2023). "Visuospatial memory profile of patients with Parkinson's disease". Applied Neuropsychology. Adult. ss. 1-9. doi:10.1080/23279095.2023.2256918. hdl:10216/141606 Özgürce erişilebilir. PMID 37695259. 
  39. ^ Winiker K, Kertscher B (March 2023). "Behavioural interventions for swallowing in subjects with Parkinson's disease: A mixed methods systematic review". International Journal of Language & Communication Disorders. 58 (4). ss. 1375-1404. doi:10.1111/1460-6984.12865. PMID 36951546. 
  40. ^ Warnecke T, Schäfer KH, Claus I, Del Tredici K, Jost WH (March 2022). "Gastrointestinal involvement in Parkinson's disease: pathophysiology, diagnosis, and management". npj Parkinson's Disease. 8 (1). s. 31. doi:10.1038/s41531-022-00295-x. PMC 8948218 $2. PMID 35332158. 
  41. ^ Han MN, Finkelstein DI, McQuade RM, Diwakarla S (January 2022). "Gastrointestinal Dysfunction in Parkinson's Disease: Current and Potential Therapeutics". Journal of Personalized Medicine. 12 (2). s. 144. doi:10.3390/jpm12020144 Özgürce erişilebilir. PMC 8875119 $2. PMID 35207632. 
  42. ^ Skjærbæk C, Knudsen K, Horsager J, Borghammer P (January 2021). "Gastrointestinal Dysfunction in Parkinson's Disease". Journal of Clinical Medicine. 10 (3). s. 493. doi:10.3390/jcm10030493 Özgürce erişilebilir. PMC 7866791 $2. PMID 33572547. 
  43. ^ Palma JA, Kaufmann H (February 2020). "Orthostatic Hypotension in Parkinson Disease". Clinics in Geriatric Medicine. 36 (1). ss. 53-67. doi:10.1016/j.cger.2019.09.002. PMC 7029426 $2. PMID 31733702. 
  44. ^ a b Hinkle JT, Perepezko K, Gonzalez LL, Mills KA, Pontone GM (January 2021). "Apathy and Anxiety in De Novo Parkinson's Disease Predict the Severity of Motor Complications". Movement Disorders Clinical Practice. 8 (1). ss. 76-84. doi:10.1002/mdc3.13117. PMC 7780944 $2. PMID 33426161. 
  45. ^ a b c d e Macías-García P, Rashid-López R, Cruz-Gómez ÁJ, Lozano-Soto E, Sanmartino F, Espinosa-Rosso R, González-Rosa JJ (9 Mayıs 2022). Aasly J (Ed.). "Neuropsychiatric Symptoms in Clinically Defined Parkinson's Disease: An Updated Review of Literature". Behavioural Neurology. Cilt 2022. s. 1213393. doi:10.1155/2022/1213393 Özgürce erişilebilir. PMC 9110237 $2. PMID 35586201. 
  46. ^ a b Khatri DK, Choudhary M, Sood A, Singh SB (November 2020). "Anxiety: An ignored aspect of Parkinson's disease lacking attention". Biomedicine & Pharmacotherapy. Cilt 131. s. 110776. doi:10.1016/j.biopha.2020.110776 Özgürce erişilebilir. PMID 33152935. 
  47. ^ Weintraub D, Mamikonyan E (September 2019). "The Neuropsychiatry of Parkinson Disease: A Perfect Storm". The American Journal of Geriatric Psychiatry. 27 (9). ss. 998-1018. doi:10.1016/j.jagp.2019.03.002. PMC 7015280 $2. PMID 31006550. 
  48. ^ Chendo I, Silva C, Duarte GS, Prada L, Voon V, Ferreira JJ (21 Ocak 2022). "Frequency and Characteristics of Psychosis in Parkinson's Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis". Journal of Parkinson's Disease. 12 (1). ss. 85-94. doi:10.3233/JPD-212930. PMID 34806620. 
  49. ^ Zhang S, Ma Y (September 2022). "Emerging role of psychosis in Parkinson's disease: From clinical relevance to molecular mechanisms". World Journal of Psychiatry. 12 (9). ss. 1127-1140. doi:10.5498/wjp.v12.i9.1127 Özgürce erişilebilir. PMC 9521528 $2. PMID 36186499. 
  50. ^ Pahwa R, Isaacson SH, Small GW, Torres-Yaghi Y, Pagan F, Sabbagh M (December 2022). "Screening, Diagnosis, and Management of Parkinson's Disease Psychosis: Recommendations From an Expert Panel". Neurology and Therapy. 11 (4). ss. 1571-1582. doi:10.1007/s40120-022-00388-y. PMC 9362468 $2. PMID 35906500. 
  51. ^ De Wit LE, Wilting I, Souverein PC, van der Pol P, Egberts TC (May 2022). "Impulse control disorders associated with dopaminergic drugs: A disproportionality analysis using vigibase". European Neuropsychopharmacology. Cilt 58. ss. 30-38. doi:10.1016/j.euroneuro.2022.01.113. PMID 35189453. 
  52. ^ Gonzalez-Latapi P, Bayram E, Litvan I, Marras C (May 2021). "Cognitive Impairment in Parkinson's Disease: Epidemiology, Clinical Profile, Protective and Risk Factors". Behavioral Sciences. 11 (5). s. 74. doi:10.3390/bs11050074 Özgürce erişilebilir. PMC 8152515 $2. PMID 34068064. 
  53. ^ "Parkinson's Disease Sleep Problems". Cleveland Clinic (İngilizce). 1 Mayıs 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Mayıs 2024. 
  54. ^ Bollu PC, Sahota P (2017). "Sleep and Parkinson Disease". Missouri Medicine. 114 (5). ss. 381-386. PMC 6140184 $2. PMID 30228640. 
  55. ^ Dodet P, Houot M, Leu-Semenescu S, Corvol JC, Lehéricy S, Mangone G, Vidailhet M, Roze E, Arnulf I (February 2024). "Sleep disorders in Parkinson's disease, an early and multiple problem". npj Parkinson's Disease. 10 (1). s. 46. doi:10.1038/s41531-024-00642-0. PMC 10904863 $2. PMID 38424131. 
  56. ^ Niemann N, Billnitzer A, Jankovic J (January 2021). "Parkinson's disease and skin". Parkinsonism & Related Disorders. Cilt 82. ss. 61-76. doi:10.1016/j.parkreldis.2020.11.017. PMID 33248395. 
  57. ^ Almikhlafi MA (January 2024). "A review of the gastrointestinal, olfactory, and skin abnormalities in patients with Parkinson's disease". Neurosciences. 29 (1). ss. 4-9. doi:10.17712/nsj.2024.1.20230062. PMC 10827020 $2. PMID 38195133. 
  58. ^ a b c Morris HR, Spillantini MG, Sue CM, Williams-Gray CH (January 2024). "The pathogenesis of Parkinson's disease". Lancet. 403 (10423). ss. 293-304. doi:10.1016/s0140-6736(23)01478-2. PMID 38245249. 
  59. ^ Coleman C, Martin I (16 Aralık 2022). "Unraveling Parkinson's Disease Neurodegeneration: Does Aging Hold the Clues?". Journal of Parkinson's Disease. 12 (8). ss. 2321-2338. doi:10.3233/JPD-223363. PMC 9837701 $2. PMID 36278358. 
  60. ^ Jaaffar FS, Aizuddin AN, Ahmad N (21 Şubat 2024). "Environmental Risk Factors of Parkinson's Disease: A Scoping Review". International Journal of Public Health Research (İngilizce). 14 (1). ss. 1823-1831. ISSN 2232-0245. 7 Mayıs 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 25 Temmuz 2024. 
  61. ^ a b c De Miranda BR, Goldman SM, Miller GW, Greenamyre JT, Dorsey ER (2022). "Preventing Parkinson's Disease: An Environmental Agenda". Journal of Parkinson's Disease. 12 (1). ss. 45-68. doi:10.3233/JPD-212922. PMC 8842749 $2. PMID 34719434. 
  62. ^ Zhao Y, Yunjia L, Hilde K (23 Nisan 2024). "Association of Coffee Consumption and Prediagnostic Caffeine Metabolites With Incident Parkinson Disease in a Population-Based Cohort". Neurology. 102 (8). ss. e209201. doi:10.1212/WNL.0000000000209201 Özgürce erişilebilir. PMC 11175631 $2. PMID 38513162. 
  63. ^ Rose KN, Schwarzschild MA, Gomperts SN (February 2024). "Clearing the Smoke: What Protects Smokers from Parkinson's Disease?". Movement Disorders. 39 (2). ss. 267-272. doi:10.1002/mds.29707. PMC 10923097 $2. PMID 38226487. 
  64. ^ a b Salles PA, Tirapegui JM, Chaná-Cuevas P (22 Mart 2024). "Genetics of Parkinson's disease: Dominant forms and GBA". Neurology Perspectives. 4 (3). s. 100153. doi:10.1016/j.neurop.2024.100153 Özgürce erişilebilir. ISSN 2667-0496. 
  65. ^ Khani M, Cerquera-Cleves C, Kekenadze M, Wild Crea P, Singleton AB, Bandres-Ciga S (May 2024). "Towards a Global View of Parkinson's Disease Genetics". Annals of Neurology. 95 (5). ss. 831-842. doi:10.1002/ana.26905. PMC 11060911 $2. PMID 38557965. 
  66. ^ Farrow SL, Gokuladhas S, Schierding W, Pudjihartono M, Perry JK, Cooper AA, O'Sullivan JM (February 2024). "Identification of 27 allele-specific regulatory variants in Parkinson's disease using a massively parallel reporter assay". npj Parkinson's Disease. 10 (1). s. 44. doi:10.1038/s41531-024-00659-5. PMC 10899198 $2. PMID 38413607. 
  67. ^ Smith L, Schapira AH (April 2022). "GBA Variants and Parkinson Disease: Mechanisms and Treatments". Cells. 11 (8). s. 1261. doi:10.3390/cells11081261 Özgürce erişilebilir. PMC 9029385 $2. PMID 35455941. 
  68. ^ Lashuel HA (July 2020). "Do Lewy bodies contain alpha-synuclein fibrils? and Does it matter? A brief history and critical analysis of recent reports". Neurobiology of Disease. Cilt 141. s. 104876. doi:10.1016/j.nbd.2020.104876. PMID 32339655. 
  69. ^ a b Abugable AA, Morris JL, Palminha NM, Zaksauskaite R, Ray S, El-Khamisy SF (September 2019). "DNA repair and neurological disease: From molecular understanding to the development of diagnostics and model organisms". DNA Repair. Cilt 81. s. 102669. doi:10.1016/j.dnarep.2019.102669 Özgürce erişilebilir. PMID 31331820. 
  70. ^ Santos-Lobato BL (April 2024). "Towards a methodological uniformization of environmental risk studies in Parkinson's disease". npj Parkinson's Disease. 10 (1). s. 86. doi:10.1038/s41531-024-00709-y. PMC 11024193 $2. PMID 38632283. 
  71. ^ Bloem BR, Boonstra TA (December 2023). "The inadequacy of current pesticide regulations for protecting brain health: the case of glyphosate and Parkinson's disease". The Lancet. Planetary Health. 7 (12). ss. e948-e949. doi:10.1016/s2542-5196(23)00255-3. PMID 37949088. 
  72. ^ Torrey EF, Simmons W (16 Eylül 2023). "Mercury and Parkinson's Disease: Promising Leads, but Research Is Needed". Parkinson's Disease. Cilt 2023. s. 4709322. doi:10.1155/2023/4709322 Özgürce erişilebilir. PMC 10517869 $2. PMID 37744289. 
  73. ^ Zhao Y, Ray A, Portengen L, Vermeulen R, Peters S (July 2023). "Metal Exposure and Risk of Parkinson Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis". American Journal of Epidemiology. 192 (7). ss. 1207-1223. doi:10.1093/aje/kwad082. PMC 10326611 $2. PMID 37022311. 
  74. ^ Delic V, Beck KD, Pang KC, Citron BA (April 2020). "Biological links between traumatic brain injury and Parkinson's disease". Acta Neuropathologica Communications. 8 (1). s. 45. doi:10.1186/s40478-020-00924-7 Özgürce erişilebilir. PMC 7137235 $2. PMID 32264976. 
  75. ^ Koros C, Simitsi AM, Bougea A, Papagiannakis N, Antonelou R, Pachi I, Angelopoulou E, Prentakis A, Zachou A, Chrysovitsanou C, Beratis I, Fragkiadaki S, Kontaxopoulou D, Eftymiopoulou E, Stanitsa E, Potagas C, Papageorgiou SG, Karavasilis E, Velonakis G, Prassopoulos V, Geronicola-Trapali X, Stefanis L (July 2023). "Double Trouble: Association of Malignant Melanoma with Sporadic and Genetic Forms of Parkinson's Disease and Asymptomatic Carriers of Related Genes: A Brief Report". Medicina. 59 (8). s. 1360. doi:10.3390/medicina59081360 Özgürce erişilebilir. PMC 10456316 $2. PMID 37629650. 
  76. ^ Fazlollahi A, Zahmatyar M, Alizadeh H, Noori M, Jafari N, Nejadghaderi SA, Sullman MJ, Gharagozli K, Kolahi AA, Safiri S (October 2022). "Association between gout and the development of Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis". BMC Neurology. 22 (1). s. 383. doi:10.1186/s12883-022-02874-0 Özgürce erişilebilir. PMC 9552480 $2. PMID 36221048. 
  77. ^ Nyholm D, Hellström PM (2 Şubat 2021). "Effects of Helicobacter pylori on Levodopa Pharmacokinetics". Journal of Parkinson's Disease. 11 (1). ss. 61-69. doi:10.3233/JPD-202298. PMC 7990449 $2. PMID 33164946. 
  78. ^ Zhou ZD, Yi LX, Wang DQ, Lim TM, Tan EK (September 2023). "Role of dopamine in the pathophysiology of Parkinson's disease". Translational Neurodegeneration. 12 (1). s. 44. doi:10.1186/s40035-023-00378-6 Özgürce erişilebilir. PMC 10506345 $2. PMID 37718439. 
  79. ^ Young CB, Reddy V, Sonne J (July 2023). "Neuroanatomy, Basal Ganglia". StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID 30725826. Erişim tarihi: 21 Mayıs 2024. 
  80. ^ Chen R, Gu X, Wang X (April 2022). "α-Synuclein in Parkinson's disease and advances in detection". Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry. Cilt 529. ss. 76-86. doi:10.1016/j.cca.2022.02.006. PMID 35176268. 
  81. ^ Zamanian MY, Parra RM, Soltani A, Kujawska M, Mustafa YF, Raheem G, Al-Awsi L, Lafta HA, Taheri N, Heidari M, Golmohammadi M, Bazmandegan G (June 2023). "Targeting Nrf2 signaling pathway and oxidative stress by resveratrol for Parkinson's disease: an overview and update on new developments". Molecular Biology Reports. 50 (6). ss. 5455-5464. doi:10.1007/s11033-023-08409-1. PMID 37155008. 
  82. ^ Chakrabarti S, Bisaglia M (April 2023). "Oxidative Stress and Neuroinflammation in Parkinson's Disease: The Role of Dopamine Oxidation Products". Antioxidants. 12 (4). s. 955. doi:10.3390/antiox12040955 Özgürce erişilebilir. PMC 10135711 $2. PMID 37107329. 
  83. ^ Cardozo C (September 2023). "Editor's evaluation: Lipid hydroperoxides promote sarcopenia through carbonyl stress". Ageing Research Reviews. doi:10.7554/elife.85289.sa0 Özgürce erişilebilir. 
  84. ^ a b Davie CA (2008). "A review of Parkinson's disease". British Medical Bulletin. 86 (1). ss. 109-127. doi:10.1093/bmb/ldn013 Özgürce erişilebilir. PMID 18398010. 
  85. ^ a b c Schulz-Schaeffer WJ (August 2010). "The synaptic pathology of alpha-synuclein aggregation in dementia with Lewy bodies, Parkinson's disease and Parkinson's disease dementia". Acta Neuropathologica. 120 (2). ss. 131-143. doi:10.1007/s00401-010-0711-0. PMC 2892607 $2. PMID 20563819. 
  86. ^ a b c d e Obeso JA, Rodriguez-Oroz MC, Goetz CG, Marin C, Kordower JH, Rodriguez M, Hirsch EC, Farrer M, Schapira AH, Halliday G (June 2010). "Missing pieces in the Parkinson's disease puzzle". Nature Medicine. 16 (6). ss. 653-661. doi:10.1038/nm.2165. PMID 20495568. 
  87. ^ Dickson 2007, ss. 271–283.
  88. ^ Hirsch EC (December 2009). "Iron transport in Parkinson's disease". Parkinsonism & Related Disorders. 15 (Suppl 3). ss. S209-S211. doi:10.1016/S1353-8020(09)70816-8. PMID 20082992. 
  89. ^ Li X, Sundquist J, Sundquist K (23 Aralık 2011). "Subsequent risks of Parkinson disease in patients with autoimmune and related disorders: a nationwide epidemiological study from Sweden". Neuro-Degenerative Diseases. 10 (1–4). ss. 277-284. doi:10.1159/000333222. PMID 22205172. 
  90. ^ Lai SW, Lin CH, Lin HF, Lin CL, Lin CC, Liao KF (February 2017). "Herpes zoster correlates with increased risk of Parkinson's disease in older people: A population-based cohort study in Taiwan". Medicine. 96 (7). ss. e6075. doi:10.1097/MD.0000000000006075. PMC 5319504 $2. PMID 28207515. 
  91. ^ Tan EK, Chao YX, West A, Chan LL, Poewe W, Jankovic J (June 2020). "Parkinson disease and the immune system - associations, mechanisms and therapeutics". Nature Reviews. Neurology. 16 (6). ss. 303-318. doi:10.1038/s41582-020-0344-4. PMID 32332985. 
  92. ^ Raj T, Rothamel K, Mostafavi S, Ye C, Lee MN, Replogle JM, Feng T, Lee M, Asinovski N, Frohlich I, Imboywa S, Von Korff A, Okada Y, Patsopoulos NA, Davis S, McCabe C, Paik HI, Srivastava GP, Raychaudhuri S, Hafler DA, Koller D, Regev A, Hacohen N, Mathis D, Benoist C, Stranger BE, De Jager PL (May 2014). "Polarization of the effects of autoimmune and neurodegenerative risk alleles in leukocytes". Science. 344 (6183). ss. 519-523. Bibcode:2014Sci...344..519R. doi:10.1126/science.1249547. PMC 4910825 $2. PMID 24786080. 
  93. ^ a b Du G, Dong W, Yang Q, Yu X, Ma J, Gu W, Huang Y (2020). "Altered Gut Microbiota Related to Inflammatory Responses in Patients With Huntington's Disease". Frontiers in Immunology. Cilt 11. s. 603594. doi:10.3389/fimmu.2020.603594 Özgürce erişilebilir. PMC 7933529 $2. PMID 33679692. 
  94. ^ a b Gamborg M, Hvid LG, Dalgas U, Langeskov-Christensen M (3 Ekim 2021). "Review for "Parkinson's disease and intensive exercise therapy — An updated systematic review and meta-analysis"". Acta Neurologica Scandinavica. doi:10.1111/ane.13579/v1/review2 Özgürce erişilebilir. ISSN 1600-0404. 
  95. ^ Şablon:Primary source inlineKim S, Kwon SH, Kam TI, Panicker N, Karuppagounder SS, Lee S, Lee JH, Kim WR, Kook M, Foss CA, Shen C, Lee H, Kulkarni S, Pasricha PJ, Lee G, Pomper MG, Dawson VL, Dawson TM, Ko HS (August 2019). "Transneuronal Propagation of Pathologic α-Synuclein from the Gut to the Brain Models Parkinson's Disease". Neuron. 103 (4). ss. 627-641.e7. doi:10.1016/j.neuron.2019.05.035. PMC 6706297 $2. PMID 31255487. 
  96. ^ a b c d Jankovic J (April 2008). "Parkinson's disease: clinical features and diagnosis". Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 79 (4). ss. 368-376. doi:10.1136/jnnp.2007.131045 Özgürce erişilebilir. PMID 18344392. 19 Ağustos 2015 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  97. ^ a b The National Collaborating Centre for Chronic Conditions, (Ed.) (2006). "Diagnosing Parkinson's Disease". Parkinson's Disease. Londra: Royal College of Physicians. ss. 29-47. ISBN 978-1-86016-283-1. 24 Eylül 2010 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  98. ^ a b c d e f g h i Armstrong MJ, Okun MS (February 2020). "Diagnosis and Treatment of Parkinson Disease: A Review". JAMA. 323 (6). ss. 548-560. doi:10.1001/jama.2019.22360. PMID 32044947. 
  99. ^ Poewe W, Wenning G (November 2002). "The differential diagnosis of Parkinson's disease". European Journal of Neurology. 9 (Suppl 3). ss. 23-30. doi:10.1046/j.1468-1331.9.s3.3.x. PMID 12464118. 
  100. ^ Gibb WR, Lees AJ (June 1988). "The relevance of the Lewy body to the pathogenesis of idiopathic Parkinson's disease". Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 51 (6). ss. 745-752. doi:10.1136/jnnp.51.6.745. PMC 1033142 $2. PMID 2841426. 
  101. ^ Mustafa HI, Fessel JP, Barwise J, Shannon JR, Raj SR, Diedrich A, Biaggioni I, Robertson D (January 2012). "Dysautonomia: perioperative implications". Anesthesiology. 116 (1). ss. 205-215. doi:10.1097/ALN.0b013e31823db712. PMC 3296831 $2. PMID 22143168. 
  102. ^ Rizzo G, Copetti M, Arcuti S, Martino D, Fontana A, Logroscino G (February 2016). "Accuracy of clinical diagnosis of Parkinson disease: A systematic review and meta-analysis". Neurology. 86 (6). ss. 566-576. doi:10.1212/WNL.0000000000002350. PMID 26764028. 
  103. ^ a b c d Brooks DJ (April 2010). "Imaging approaches to Parkinson disease". Journal of Nuclear Medicine. 51 (4). ss. 596-609. doi:10.2967/jnumed.108.059998 Özgürce erişilebilir. PMID 20351351. 
  104. ^ Schwarz ST, Afzal M, Morgan PS, Bajaj N, Gowland PA, Auer DP (2014). "The 'swallow tail' appearance of the healthy nigrosome - a new accurate test of Parkinson's disease: a case-control and retrospective cross-sectional MRI study at 3T". PLOS ONE. 9 (4). ss. e93814. Bibcode:2014PLoSO...993814S. doi:10.1371/journal.pone.0093814 Özgürce erişilebilir. PMC 3977922 $2. PMID 24710392. 
  105. ^ Mahlknecht P, Krismer F, Poewe W, Seppi K (April 2017). "Meta-analysis of dorsolateral nigral hyperintensity on magnetic resonance imaging as a marker for Parkinson's disease". Movement Disorders. 32 (4). ss. 619-623. doi:10.1002/mds.26932. PMID 28151553. 
  106. ^ Cho SJ, Bae YJ, Kim JM, Kim D, Baik SH, Sunwoo L, Choi BS, Kim JH (March 2021). "Diagnostic performance of neuromelanin-sensitive magnetic resonance imaging for patients with Parkinson's disease and factor analysis for its heterogeneity: a systematic review and meta-analysis". European Radiology. 31 (3). ss. 1268-1280. doi:10.1007/s00330-020-07240-7. PMID 32886201. 
  107. ^ Boonstra JT, Michielse S, Temel Y, Hoogland G, Jahanshahi A (February 2021). "Neuroimaging Detectable Differences between Parkinson's Disease Motor Subtypes: A Systematic Review". Movement Disorders Clinical Practice. 8 (2). ss. 175-192. doi:10.1002/mdc3.13107. PMC 7853198 $2. PMID 33553487. 
  108. ^ Suwijn SR, van Boheemen CJ, de Haan RJ, Tissingh G, Booij J, de Bie RM (2015). "The diagnostic accuracy of dopamine transporter SPECT imaging to detect nigrostriatal cell loss in patients with Parkinson's disease or clinically uncertain parkinsonism: a systematic review". EJNMMI Research. Cilt 5. s. 12. doi:10.1186/s13550-015-0087-1 Özgürce erişilebilir. PMC 4385258 $2. PMID 25853018. 
  109. ^ "DaTSCAN Approval Letter" (PDF). FDA.gov. Food and Drug Administration. 4 Ağustos 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi (PDF). Erişim tarihi: 22 Mart 2019. 
  110. ^ a b c d e Greenland & Barker 2018.
  111. ^ McCann H, Stevens CH, Cartwright H, Halliday GM (January 2014). "α-Synucleinopathy phenotypes". Parkinsonism & Related Disorders. 20 (Suppl 1). ss. S62-S67. doi:10.1016/S1353-8020(13)70017-8. hdl:1959.4/53593 Özgürce erişilebilir. PMID 24262191. 
  112. ^ Ganguly J, Jog M (5 Kasım 2020). "Tauopathy and Movement Disorders-Unveiling the Chameleons and Mimics". Frontiers in Neurology. Cilt 11. s. 599384. doi:10.3389/fneur.2020.599384 Özgürce erişilebilir. PMC 7674803 $2. PMID 33250855. 
  113. ^ Gupta D, Kuruvilla A (December 2011). "Vascular parkinsonism: what makes it different?". Postgraduate Medical Journal. 87 (1034). ss. 829-836. doi:10.1136/postgradmedj-2011-130051. PMID 22121251. 
  114. ^ Miguel-Puga A, Villafuerte G, Salas-Pacheco J, Arias-Carrión O (22 Eylül 2017). "Therapeutic Interventions for Vascular Parkinsonism: A Systematic Review and Meta-analysis". Frontiers in Neurology. Cilt 8. s. 481. doi:10.3389/fneur.2017.00481 Özgürce erişilebilir. PMC 5614922 $2. PMID 29018399. 
  115. ^ Levin J, Kurz A, Arzberger T, Giese A, Höglinger GU (February 2016). "The Differential Diagnosis and Treatment of Atypical Parkinsonism". Deutsches Arzteblatt International. 113 (5). ss. 61-69. doi:10.3238/arztebl.2016.0061. PMC 4782269 $2. PMID 26900156. 
  116. ^ a b c Simon, Greenberg & Aminoff 2017, s. page number needed.
  117. ^ Simon, Greenberg & Aminoff 2017, s. sayfa numarası gerekli.
  118. ^ a b Ahlskog JE (July 2011). "Does vigorous exercise have a neuroprotective effect in Parkinson disease?". Neurology. 77 (3). ss. 288-294. doi:10.1212/wnl.0b013e318225ab66. PMC 3136051 $2. PMID 21768599. 
  119. ^ Ascherio A, Schwarzschild MA (November 2016). "The epidemiology of Parkinson's disease: risk factors and prevention". The Lancet. Neurology. 15 (12). ss. 1257-1272. doi:10.1016/S1474-4422(16)30230-7. PMID 27751556. 
  120. ^ Costa J, Lunet N, Santos C, Santos J, Vaz-Carneiro A (2010). "Caffeine exposure and the risk of Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies". Journal of Alzheimer's Disease. 20 (Suppl 1). ss. S221-S238. doi:10.3233/JAD-2010-091525 Özgürce erişilebilir. PMID 20182023. 
  121. ^ a b c d e de Lau LM, Breteler MM (June 2006). "Epidemiology of Parkinson's disease". The Lancet. Neurology. 5 (6). ss. 525-535. doi:10.1016/S1474-4422(06)70471-9. PMID 16713924. 
  122. ^ Gagne JJ, Power MC (March 2010). "Anti-inflammatory drugs and risk of Parkinson disease: a meta-analysis". Neurology. 74 (12). ss. 995-1002. doi:10.1212/WNL.0b013e3181d5a4a3. PMC 2848103 $2. PMID 20308684. 
  123. ^ Elkouzi A, Vedam-Mai V, Eisinger RS, Okun MS (April 2019). "Emerging therapies in Parkinson disease - repurposed drugs and new approaches". Nature Reviews. Neurology. 15 (4). ss. 204-223. doi:10.1038/s41582-019-0155-7. PMC 7758837 $2. PMID 30867588. 
  124. ^ Connolly BS, Lang AE (30 Nisan 2014). "Pharmacological treatment of Parkinson disease: a review". JAMA. 311 (16). ss. 1670-1683. doi:10.1001/jama.2014.3654. PMID 24756517. 
  125. ^ Olanow CW, Stocchi F, Lang AE (2011). "The non-motor and non-dopaminergic features of PD". Parkinson's Disease: Non-Motor and Non-Dopaminergic Features. Wiley-Blackwell. ISBN 978-1-4051-9185-2. OCLC 743205140. 
  126. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p The National Collaborating Centre for Chronic Conditions, (Ed.) (2006). "Symptomatic pharmacological therapy in Parkinson's disease". Parkinson's Disease. London: Royal College of Physicians. ss. 59–100. ISBN 978-1-86016-283-1. 24 Eylül 2010 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 14 Mart 2023. 
  127. ^ Zhang J, Tan LC (2016). "Revisiting the Medical Management of Parkinson's Disease: Levodopa versus Dopamine Agonist". Current Neuropharmacology. 14 (4). ss. 356-363. doi:10.2174/1570159X14666151208114634. PMC 4876591 $2. PMID 26644151. 
  128. ^ Moosa S, Martínez-Fernández R, Elias WJ, Del Alamo M, Eisenberg HM, Fishman PS (September 2019). "The role of high-intensity focused ultrasound as a symptomatic treatment for Parkinson's disease". Movement Disorders. 34 (9). ss. 1243-1251. doi:10.1002/mds.27779. PMID 31291491. 
  129. ^ a b Pedrosa DJ, Timmermann L (2013). "Review: management of Parkinson's disease". Neuropsychiatric Disease and Treatment. Cilt 9. ss. 321-340. doi:10.2147/NDT.S32302 Özgürce erişilebilir. PMC 3592512 $2. PMID 23487540. 
  130. ^ The National Collaborating Centre for Chronic Conditions, (Ed.) (2006). "Palliative care in Parkinson's disease". Parkinson's Disease. Londra: Royal College of Physicians. ss. 147-151. ISBN 978-1-86016-283-1. 24 Eylül 2010 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  131. ^ Orgeta V, McDonald KR, Poliakoff E, Hindle JV, Clare L, Leroi I (February 2020). "Cognitive training interventions for dementia and mild cognitive impairment in Parkinson's disease". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2020 (2). ss. CD011961. doi:10.1002/14651858.cd011961.pub2. PMC 7043362 $2. PMID 32101639. 
  132. ^ Dissanayaka 2021, ss. 139–156.
  133. ^ a b c d e f g h i "Recommendations Parkinson's disease in adults Guidance NICE". NICE. 2006. 18 Ocak 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 16 Mart 2023. 
  134. ^ Maria N (2017). Levodopa pharmacokinetics – from stomach to brain: A study on patients with Parkinson's disease. Linköping: Linköping University Electronic Press. s. 10. ISBN 978-91-7685-557-7. OCLC 993068595. 
  135. ^ Oertel WH (13 Mart 2017). "Recent advances in treating Parkinson's disease". F1000Research. Cilt 6. s. 260. doi:10.12688/f1000research.10100.1 Özgürce erişilebilir. PMC 5357034 $2. PMID 28357055. 
  136. ^ Binde et al. 2018, s. missing.
  137. ^ Aquino CC, Fox SH (January 2015). "Clinical spectrum of levodopa-induced complications". Movement Disorders. 30 (1). ss. 80-89. doi:10.1002/mds.26125. PMID 25488260. 
  138. ^ Yan Z, Wang W, Tao X, Cheng W, Zuo G, Chen Z, Wang Z, Chen G (November 2022). "High-dose versus low-dose inhaled levodopa (CVT-301) in patients with Parkinson disease for the treatment of OFF episodes: a meta-analysis of randomized controlled trials". Neurological Sciences. 43 (11). ss. 6233-6241. doi:10.1007/s10072-022-06298-z. PMID 35907110. 
  139. ^ Paik J (June 2020). "Levodopa Inhalation Powder: A Review in Parkinson's Disease". Drugs. 80 (8). ss. 821-828. doi:10.1007/s40265-020-01307-x. PMID 32319076. 
  140. ^ Tambasco N, Romoli M, Calabresi P (2018). "Levodopa in Parkinson's Disease: Current Status and Future Developments". Current Neuropharmacology. 16 (8). ss. 1239-1252. doi:10.2174/1570159X15666170510143821. PMC 6187751 $2. PMID 28494719. 
  141. ^ a b c Akhtar MJ, Yar MS, Grover G, Nath R (January 2020). "Neurological and psychiatric management using COMT inhibitors: A review". Bioorganic Chemistry. Cilt 94. s. 103418. doi:10.1016/j.bioorg.2019.103418 Özgürce erişilebilir. PMID 31708229. 
  142. ^ "Tasmar 100 mg Tablets – Summary of Product Characteristics (SmPC) – (emc)". www.medicines.org.uk. 6 Ağustos 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 7 Ocak 2021. 
  143. ^ Scott LJ (September 2016). "Opicapone: A Review in Parkinson's Disease". Drugs. 76 (13). ss. 1293-1300. doi:10.1007/s40265-016-0623-y. PMID 27498199. 
  144. ^ Watkins P (2000). "COMT inhibitors and liver toxicity". Neurology. 55 (11 Suppl 4). ss. S51-52; discussion S53-56. PMID 11147510. 6 Kasım 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 3 Ağustos 2024. 
  145. ^ "Comtess 200 mg film-coated Tablets – Summary of Product Characteristics (SmPC) – (emc)". www.medicines.org.uk. 6 Ağustos 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 7 Ocak 2021. 
  146. ^ "Stalevo 150 mg/37.5 mg/200 mg Film-coated Tablets – Summary of Product Characteristics (SmPC) – (emc)". www.medicines.org.uk. 6 Ağustos 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 7 Ocak 2021. 
  147. ^ "Ongentys 50 mg hard capsules – Summary of Product Characteristics (SmPC) – (emc)". www.medicines.org.uk. 6 Ağustos 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 7 Ocak 2021. 
  148. ^ Goldenberg MM (October 2008). "Medical management of Parkinson's disease". P & T. 33 (10). ss. 590-606. PMC 2730785 $2. PMID 19750042. 
  149. ^ a b c d Samii A, Nutt JG, Ransom BR (May 2004). "Parkinson's disease". Lancet. 363 (9423). ss. 1783-1793. doi:10.1016/S0140-6736(04)16305-8. PMID 15172778. 29 Ocak 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 3 Ağustos 2024. 
  150. ^ Ceravolo R, Frosini D, Rossi C, Bonuccelli U (December 2009). "Impulse control disorders in Parkinson's disease: definition, epidemiology, risk factors, neurobiology and management". Parkinsonism & Related Disorders. 15 (Suppl 4). ss. S111-S115. doi:10.1016/S1353-8020(09)70847-8. PMID 20123548. 
  151. ^ Tolosa & Katzenschlager 2007, ss. 110–145.
  152. ^ Binde et al. 2018, s. 1924.
  153. ^ a b c Alborghetti M, Nicoletti F (2019). "Different Generations of Type-B Monoamine Oxidase Inhibitors in Parkinson's Disease: From Bench to Bedside". Current Neuropharmacology. 17 (9). ss. 861-873. doi:10.2174/1570159X16666180830100754. PMC 7052841 $2. PMID 30160213. 
  154. ^ Ives NJ, Stowe RL, Marro J, Counsell C, Macleod A, Clarke CE, Gray R, Wheatley K (September 2004). "Monoamine oxidase type B inhibitors in early Parkinson's disease: meta-analysis of 17 randomised trials involving 3525 patients". BMJ. 329 (7466). s. 593. doi:10.1136/bmj.38184.606169.AE. PMC 516655 $2. PMID 15310558. 
  155. ^ Crosby N, Deane KH, Clarke CE (2003). "Amantadine in Parkinson's disease". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2003 (1). ss. CD003468. doi:10.1002/14651858.CD003468. PMC 8715353 $2. PMID 12535476. 
  156. ^ a b The National Collaborating Centre for Chronic Conditions, (Ed.) (2006). "Non-motor features of Parkinson's disease". Parkinson's Disease. Londra: Royal College of Physicians. ss. 113-133. ISBN 978-1-86016-283-1. 24 Eylül 2010 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  157. ^ Hasnain M, Vieweg WV, Baron MS, Beatty-Brooks M, Fernandez A, Pandurangi AK (July 2009). "Pharmacological management of psychosis in elderly patients with parkinsonism". The American Journal of Medicine. 122 (7). ss. 614-622. doi:10.1016/j.amjmed.2009.01.025. PMID 19559160. 
  158. ^ "FDA approves first drug to treat hallucinations and delusions associated with Parkinson's disease". FDA (Basın açıklaması). 29 Nisan 2016. 16 Eylül 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 12 Ekim 2018. 
  159. ^ a b Elbers RG, Verhoef J, van Wegen EE, Berendse HW, Kwakkel G (October 2015). "Interventions for fatigue in Parkinson's disease". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015 (10). ss. CD010925. doi:10.1002/14651858.CD010925.pub2 Özgürce erişilebilir. PMC 9240814 $2. PMID 26447539. 
  160. ^ a b c d The National Collaborating Centre for Chronic Conditions, (Ed.) (2006). "Surgery for Parkinson's disease". Parkinson's Disease. Londra: Royal College of Physicians. ss. 101-111. ISBN 978-1-86016-283-1. 24 Eylül 2010 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  161. ^ Bronstein JM, Tagliati M, Alterman RL, Lozano AM, Volkmann J, Stefani A, Horak FB, Okun MS, Foote KD, Krack P, Pahwa R, Henderson JM, Hariz MI, Bakay RA, Rezai A, Marks WJ, Moro E, Vitek JL, Weaver FM, Gross RE, DeLong MR (February 2011). "Deep brain stimulation for Parkinson disease: an expert consensus and review of key issues". Archives of Neurology. 68 (2). s. 165. doi:10.1001/archneurol.2010.260 Özgürce erişilebilir. PMC 4523130 $2. PMID 20937936. 
  162. ^ a b Dallapiazza et al. 2018.
  163. ^ Ernst M, Folkerts AK, Gollan R, Lieker E, Caro-Valenzuela J, Adams A, Cryns N, Monsef I, Dresen A, Roheger M, Eggers C, Skoetz N, Kalbe E, ve diğerleri. (Cochrane Movement Disorders Group) (January 2023). "Physical exercise for people with Parkinson's disease: a systematic review and network meta-analysis". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 1 (1). ss. CD013856. doi:10.1002/14651858.CD013856.pub2 Özgürce erişilebilir. PMC 9815433 $2. PMID 36602886. 
  164. ^ a b c d e The National Collaborating Centre for Chronic Conditions, (Ed.) (2006). "Other key interventions". Parkinson's Disease. Londra: Royal College of Physicians. ss. 135-146. ISBN 978-1-86016-283-1. 24 Eylül 2010 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  165. ^ a b Goodwin VA, Richards SH, Taylor RS, Taylor AH, Campbell JL (April 2008). "The effectiveness of exercise interventions for people with Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis". Movement Disorders. 23 (5). ss. 631-640. doi:10.1002/mds.21922 Özgürce erişilebilir. hdl:10871/17451 Özgürce erişilebilir. PMID 18181210. 
  166. ^ Dereli EE, Yaliman A (April 2010). "Comparison of the effects of a physiotherapist-supervised exercise programme and a self-supervised exercise programme on quality of life in patients with Parkinson's disease". Clinical Rehabilitation. 24 (4). ss. 352-362. doi:10.1177/0269215509358933. PMID 20360152. 
  167. ^ Jin X, Wang L, Liu S, Zhu L, Loprinzi PD, Fan X (December 2019). "The Impact of Mind-body Exercises on Motor Function, Depressive Symptoms, and Quality of Life in Parkinson's Disease: A Systematic Review and Meta-analysis". International Journal of Environmental Research and Public Health. 17 (1). s. 31. doi:10.3390/ijerph17010031 Özgürce erişilebilir. PMC 6981975 $2. PMID 31861456. 
  168. ^ O'Sullivan & Schmitz 2007, ss. 873, 876.
  169. ^ O'Sullivan & Schmitz 2007, s. 879.
  170. ^ O'Sullivan & Schmitz 2007, s. 877.
  171. ^ O'Sullivan & Schmitz 2007, s. 880.
  172. ^ a b c d e f g h i Barichella M, Cereda E, Pezzoli G (October 2009). "Major nutritional issues in the management of Parkinson's disease". Movement Disorders. 24 (13). ss. 1881-1892. doi:10.1002/mds.22705. hdl:2434/67795 Özgürce erişilebilir. PMID 19691125. 
  173. ^ Ramazzina I, Bernazzoli B, Costantino C (31 Mart 2017). "Systematic review on strength training in Parkinson's disease: an unsolved question". Clinical Interventions in Aging. Cilt 12. ss. 619-628. doi:10.2147/CIA.S131903 Özgürce erişilebilir. PMC 5384725 $2. PMID 28408811. 
  174. ^ Fox CM, Ramig LO, Ciucci MR, Sapir S, McFarland DH, Farley BG (November 2006). "The science and practice of LSVT/LOUD: neural plasticity-principled approach to treating individuals with Parkinson disease and other neurological disorders". Seminars in Speech and Language. 27 (4). ss. 283-299. doi:10.1055/s-2006-955118. PMID 17117354. 
  175. ^ Dixon L, Duncan D, Johnson P, Kirkby L, O'Connell H, Taylor H, Deane KH (July 2007). "Occupational therapy for patients with Parkinson's disease". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2007 (3). ss. CD002813. doi:10.1002/14651858.CD002813.pub2. PMC 6991932 $2. PMID 17636709. 
  176. ^ Ferrell B, Connor SR, Cordes A, Dahlin CM, Fine PG, Hutton N, Leenay M, Lentz J, Person JL, Meier DE, Zuroski K (June 2007). "The national agenda for quality palliative care: the National Consensus Project and the National Quality Forum". Journal of Pain and Symptom Management. 33 (6). ss. 737-744. doi:10.1016/j.jpainsymman.2007.02.024 Özgürce erişilebilir. PMID 17531914. 
  177. ^ a b Lorenzl S, Nübling G, Perrar KM, Voltz R (2013). "Palliative treatment of chronic neurologic disorders". Ethical and Legal Issues in Neurology. Handbook of Clinical Neurology. 118. Elsevier. ss. 133-139. doi:10.1016/B978-0-444-53501-6.00010-X. ISBN 978-0-444-53501-6. PMID 24182372. 
  178. ^ a b Ghoche R (December 2012). "The conceptual framework of palliative care applied to advanced Parkinson's disease". Parkinsonism & Related Disorders. 18 (Suppl 3). ss. S2-S5. doi:10.1016/j.parkreldis.2012.06.012. PMID 22771241. 
  179. ^ a b c Wilcox SK (January 2010). "Extending palliative care to patients with Parkinson's disease". British Journal of Hospital Medicine. 71 (1). ss. 26-30. doi:10.12968/hmed.2010.71.1.45969. PMID 20081638. 
  180. ^ Moens K, Higginson IJ, Harding R (October 2014). "Are there differences in the prevalence of palliative care-related problems in people living with advanced cancer and eight non-cancer conditions? A systematic review". Journal of Pain and Symptom Management. 48 (4). ss. 660-677. doi:10.1016/j.jpainsymman.2013.11.009 Özgürce erişilebilir. PMID 24801658. 
  181. ^ Casey G (August 2013). "Parkinson's disease: a long and difficult journey". Nursing New Zealand. 19 (7). ss. 20-24. PMID 24195263. 
  182. ^ a b c Hähnel T, Raschka T, Sapienza S, Klucken J, Glaab E, Corvol JC, Falkenburger BH, Fröhlich H (May 2024). "Progression subtypes in Parkinson's disease identified by a data-driven multi cohort analysis". npj Parkinson's Disease. 10 (1). s. 95. doi:10.1038/s41531-024-00712-3. PMC 11066039 $2. PMID 38698004. 
  183. ^ a b c d Poewe W (December 2006). "The natural history of Parkinson's disease". Journal of Neurology. 253 (Suppl 7). ss. VII2-VII6. doi:10.1007/s00415-006-7002-7. PMID 17131223. 
  184. ^ Sveinbjornsdottir S (October 2016). "The clinical symptoms of Parkinson's disease". Journal of Neurochemistry. 139 (S1). ss. 318-324. doi:10.1111/jnc.13691. PMID 27401947. 
  185. ^ a b Feigin VL, Nichols E, Alam T, Bannick MS, Beghi E, Blake N, Culpepper WJ, Dorsey ER, Elbaz A, Ellenbogen RG, Fisher JL, Fitzmaurice C, Giussani G, Glennie L, James SL, Johnson CO, Kassebaum NJ, Logroscino G, Marin B, Mountjoy-Venning WC, Nguyen M, Ofori-Asenso R, Patel AP, Piccininni M, Roth GA, Steiner TJ, Stovner LJ, Szoeke CE, Theadom A, Vollset SE (May 2019). "Global, regional, and national burden of neurological disorders, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016". The Lancet. Neurology. 18 (5). ss. 459-480. doi:10.1016/S1474-4422(18)30499-X. PMC 6459001 $2. PMID 30879893. 
  186. ^ a b Caballol N, Martí MJ, Tolosa E (September 2007). "Cognitive dysfunction and dementia in Parkinson disease". Movement Disorders. 22 (Suppl 17). ss. S358-S366. doi:10.1002/mds.21677. PMID 18175397. 
  187. ^ Gomperts SN (April 2016). "Lewy Body Dementias: Dementia With Lewy Bodies and Parkinson Disease Dementia". Continuum. 22 (2 Dementia). ss. 435-463. doi:10.1212/CON.0000000000000309. PMC 5390937 $2. PMID 27042903. 
  188. ^ Toloda 2021, ss. 2.
  189. ^ Panicker et al. 2021, ss. 1.
  190. ^ Binde et al. 2018, s. 1989.
  191. ^ Li G, Ma J, Cui S, He Y, Xiao Q, Liu J, Chen S (31 Temmuz 2019). "Parkinson's disease in China: a forty-year growing track of bedside work". Translational Neurodegeneration. 8 (1). s. 22. doi:10.1186/s40035-019-0162-z Özgürce erişilebilir. PMC 6668186 $2. PMID 31384434. 
  192. ^ Dorsey ER, Sherer T, Okun MS, Bloem BR (2018). "The Emerging Evidence of the Parkinson Pandemic". Journal of Parkinson's Disease. 8 (s1). ss. S3-S8. doi:10.3233/JPD-181474. PMC 6311367 $2. PMID 30584159. 
  193. ^ Garcia-Ptacek S, Kramberger MG (September 2016). "Parkinson Disease and Dementia". Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology. 29 (5). ss. 261-270. doi:10.1177/0891988716654985. PMID 27502301. 
  194. ^ a b "Art and Medicine Bibliography, Paul de Saint-Léger". Art and Medicine. 29 Nisan 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 29 Nisan 2023. 
  195. ^ a b Lewis PA, Plun-Favreau H, Rowley M, Spillane J (March 2020). "Pierre D. and the first photographs of Parkinson's disease". Movement Disorders. 35 (3). ss. 389-391. doi:10.1002/MDS.27965. PMC 7155099 $2. PMID 31975439. 
  196. ^ a b c García Ruiz PJ (December 2004). "[Prehistory of Parkinson's disease]" [Prehistory of Parkinson's disease]. Neurologia (İspanyolca). 19 (10). ss. 735-737. PMID 15568171. . The article mistakenly refers to Job 34:19 instead of Job 33:19.
  197. ^ a b Lanska DJ (2009). "Chapter 33 the history of movement disorders". History of Neurology. Handbook of Clinical Neurology. 95. Elsevier. ss. 501-546. doi:10.1016/S0072-9752(08)02133-7. ISBN 978-0-444-52009-8. PMID 19892136. 
  198. ^ Koehler PJ, Keyser A (September 1997). "Tremor in Latin texts of Dutch physicians: 16th-18th centuries". Movement Disorders. 12 (5). ss. 798-806. doi:10.1002/mds.870120531. PMID 9380070. 
  199. ^ Pápai Páriz F (1690). Pax corporis, az az az emberi testnek belső nyavalyáinak okairól, fészkeiről s azoknak orvoslásának módgyáról való tracta., ("Pax corporis, i.e. a teaching of the causes, cources and the methods of treatment of the internal diseases of the human body"). Némethi Mihály, Kolozsvár, Hungarian. 
  200. ^ Bereczki D, Balla A, Pelok B, Szatmari S (2018). "International recognition of Ferenc Papai Pariz as one of the first descriptors of all 4 cardinal signs of Parkinson's disease". Orvostudományi Értesítő. 91 (1). ss. 60-66. doi:10.2478/orvtudert-2018-0006 Özgürce erişilebilir. 
  201. ^ a b c d e f g Lees AJ (September 2007). "Unresolved issues relating to the shaking palsy on the celebration of James Parkinson's 250th birthday". Movement Disorders. 22 (Suppl 17). ss. S327-S334. doi:10.1002/mds.21684. PMID 18175393. 
  202. ^ Parkinson J (1817). An Essay on the Shaking Palsy. Londra: Whittingham and Roland for Sherwood, Neely, and Jones. 24 Eylül 2015 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  203. ^ Louis ED (November 1997). "The shaking palsy, the first forty-five years: a journey through the British literature". Movement Disorders. 12 (6). ss. 1068-1072. doi:10.1002/mds.870120638. PMID 9399240. 
  204. ^ a b c Fahn S (2008). "The history of dopamine and levodopa in the treatment of Parkinson's disease". Movement Disorders. 23 (Suppl 3). ss. S497-S508. doi:10.1002/mds.22028. PMID 18781671. 
  205. ^ Guridi J, Lozano AM (November 1997). "A brief history of pallidotomy". Neurosurgery. 41 (5). ss. 1169-1180; discussion 1180-1183. doi:10.1097/00006123-199711000-00029. PMID 9361073. 
  206. ^ Hornykiewicz O (2002). "L-DOPA: from a biologically inactive amino acid to a successful therapeutic agent". Amino Acids. 23 (1–3). ss. 65-70. doi:10.1007/s00726-001-0111-9. PMID 12373520. 
  207. ^ Coffey RJ (March 2009). "Deep brain stimulation devices: a brief technical history and review". Artificial Organs. 33 (3). ss. 208-220. doi:10.1111/j.1525-1594.2008.00620.x. PMID 18684199. 
  208. ^ "UF neurologists create a new image of Parkinson disease". McKnight Brain Institute, University of Florida. 27 Temmuz 2020. 9 Aralık 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 17 Kasım 2023. 
  209. ^ Armstrong MJ, Okun MS (November 2020). "Time for a New Image of Parkinson Disease". JAMA Neurology. 77 (11). ss. 1345-1346. doi:10.1001/jamaneurol.2020.2412. PMID 32716484. 
  210. ^ Prenger MT, Madray R, Van Hedger K, Anello M, MacDonald PA (2020). "Social Symptoms of Parkinson's Disease". Parkinson's Disease. Cilt 2020. s. 8846544. doi:10.1155/2020/8846544 Özgürce erişilebilir. PMC 7790585 $2. PMID 33489081. 
  211. ^ a b Crooks S, Carter G, Wilson CB, Wynne L, Stark P, Doumas M, Rodger M, O'Shea E, Mitchell G (2023). "Exploring public perceptions and awareness of Parkinson's disease: A scoping review". PLOS ONE. 18 (9). ss. e0291357. Bibcode:2023PLoSO..1891357C. doi:10.1371/journal.pone.0291357 Özgürce erişilebilir. PMC 10503766 $2. PMID 37713383. 
  212. ^ a b c Findley LJ (September 2007). "The economic impact of Parkinson's disease". Parkinsonism & Related Disorders. 13 (Suppl). ss. S8-S12. doi:10.1016/j.parkreldis.2007.06.003. PMID 17702630. 
  213. ^ Yang W, Hamilton JL, Kopil C, Beck JC, Tanner CM, Albin RL, Ray Dorsey E, Dahodwala N, Cintina I, Hogan P, Thompson T (2020). "Current and projected future economic burden of Parkinson's disease in the U.S". npj Parkinson's Disease. Cilt 6. s. 15. doi:10.1038/s41531-020-0117-1. PMC 7347582 $2. PMID 32665974.  Material was copied from this source, which is available under a Creative Commons Attribution 4.0 International License 16 Ekim 2017 tarihinde Wayback Machine sitesinde arşivlendi..
  214. ^ "Parkinson's – 'the shaking palsy'". GlaxoSmithKline. 1 Nisan 2009. 14 Mayıs 2011 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  215. ^ "National Parkinson Foundation – Mission". 21 Aralık 2010 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 28 Mart 2011. 
  216. ^ "Education: Joy in Giving". Time. 18 Ocak 1960. 20 Şubat 2011 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Nisan 2011. 
  217. ^ "About PDF". Parkinson's Disease Foundation. 15 Mayıs 2011 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 24 Temmuz 2016. 
  218. ^ "American Parkinson Disease Association: Home". American Parkinson Disease Association. 10 Mayıs 2012 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 9 Ağustos 2010. 
  219. ^ "About EPDA". European Parkinson's Disease Association. 2010. 15 Ağustos 2010 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 9 Ağustos 2010. 
  220. ^ "Notable Figures with Parkinson's". Parkinson's Foundation. 22 Kasım 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 22 Kasım 2023. 
  221. ^ "Michael's Story". The Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research. 16 Ocak 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 7 Mayıs 2023. 
  222. ^ Davis P (3 Mayıs 2007). "Michael J. Fox". The Time 100. New York: Time. 25 Nisan 2011 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Nisan 2011. 
  223. ^ Brockes E (11 Nisan 2009). "'It's the gift that keeps on taking'". The Guardian. Londra. 8 Ekim 2013 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 25 Ekim 2010. 
  224. ^ Burleson N, Breen K (9 Kasım 2023). "Michael J. Fox talks funding breakthrough research for Parkinson's disease". CBS News. 24 Kasım 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 23 Kasım 2023. 
  225. ^ Brey RL (April 2006). "Muhammad Ali's Message: Keep Moving Forward". Neurology Now. 2 (2). s. 8. doi:10.1097/01222928-200602020-00003. 27 Eylül 2011 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 22 Ağustos 2020. 
  226. ^ Matthews W (April 2006). "Ali's Fighting Spirit". Neurology Now. 2 (2). ss. 10-23. doi:10.1097/01222928-200602020-00004. 
  227. ^ Tauber P (17 Temmuz 1988). "Ali: Still Magic". The New York Times. 17 Kasım 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Nisan 2011. 
  228. ^ Macur J (26 Mart 2008). "For the Phinney Family, a Dream and a Challenge". The New York Times. 6 Kasım 2014 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 25 Mayıs 2013. About 1.5 million Americans have received a diagnosis of Parkinson's disease, but only 5 to 10 percent learn of it before age 40, according to the National Parkinson Foundation. Davis Phinney was among the few. 
  229. ^ "Who We Are". Davis Phinney Foundation. 11 Ocak 2012 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 18 Ocak 2012. 
  230. ^ Jones JM (December 2004). "Great shakes: famous people with Parkinson disease". Southern Medical Journal. 97 (12). ss. 1186-1189. doi:10.1097/01.SMJ.0000145284.79746.B3. PMID 15646755. 
  231. ^ Mufson S (20 Şubat 1997). "China's Deng Xiaoping Is Dead at 92". The Washington Post. 29 Mart 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Kasım 2023. 
  232. ^ "Parkinson's experts sent to help Deng". South China Morning Post. Hong Kong. 26 Ocak 1995. 30 Kasım 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Kasım 2023. 
  233. ^ a b Gallman S (4 Kasım 2015). "Robin Williams' widow speaks: Depression didn't kill my husband". CNN. 4 Kasım 2015 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 6 Nisan 2018. 
  234. ^ Williams SS (September 2016). "The terrorist inside my husband's brain". Neurology. 87 (13). ss. 1308-1311. doi:10.1212/WNL.0000000000003162 Özgürce erişilebilir. PMID 27672165. 
  235. ^ Robbins R (30 Eylül 2016). "How Lewy body dementia gripped Robin Williams". Scientific American. 10 Nisan 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 9 Nisan 2018. 
  236. ^ "LBDA Clarifies Autopsy Report on Comedian, Robin Williams". Lewy Body Dementia Association. 10 Kasım 2014. 12 Ağustos 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 19 Nisan 2018. 
  237. ^ McKeith IG (6 Kasım 2015). "Robin Williams had dementia with Lewy bodies – so, what is it and why has it been eclipsed by Alzheimer's?". The Conversation. 4 Kasım 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 6 Nisan 2018. 
  238. ^ "Parkinson's Expert Visited the White House Eight Times in Eight Months". The New York Times. 8 Temmuz 2024. 18 Temmuz 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 3 Ağustos 2024. 
  239. ^ "White House Denies Biden Has Parkinson's After Being Quizzed About Parkinson's Doctor Visits". Forbes. New York. 8 Temmuz 2024. 21 Temmuz 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 3 Ağustos 2024. 
  240. ^ Kaminsky, Gabe (8 Temmuz 2024). "Parkinson's disease expert who visited White House doubles as Biden donor". Washington Examiner. 15 Temmuz 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 16 Temmuz 2024. 
  241. ^ Mari Z, Mestre TA (2022). "The Disease Modification Conundrum in Parkinson's Disease: Failures and Hopes". Frontiers in Aging Neuroscience (İngilizce). Cilt 14. s. 810860. doi:10.3389/fnagi.2022.810860 Özgürce erişilebilir. PMC 8920063 $2. PMID 35296034. 
  242. ^ McFarthing K, Rafaloff G, Baptista M, Mursaleen L, Fuest R, Wyse RK, Stott SR (24 Mayıs 2022). "Parkinson's Disease Drug Therapies in the Clinical Trial Pipeline: 2022 Update". Journal of Parkinson's Disease. 12 (4). ss. 1073-1082. doi:10.3233/JPD-229002. PMC 9198738 $2. PMID 35527571. 
  243. ^ a b Poewe W, Seppi K, Tanner CM, Halliday GM, Brundin P, Volkmann J, Schrag AE, Lang AE (March 2017). "Parkinson disease". Nature Reviews. Disease Primers. 3 (1). s. 17013. doi:10.1038/nrdp.2017.13. PMID 28332488. 
  244. ^ Heinzel S, Berg D, Gasser T, Chen H, Yao C, Postuma RB (October 2019). "Update of the MDS research criteria for prodromal Parkinson's disease". Movement Disorders. 34 (10). ss. 1464-1470. doi:10.1002/mds.27802 Özgürce erişilebilir. PMID 31412427. 
  245. ^ Sudhakar V, Richardson RM (January 2019). "Gene Therapy for Neurodegenerative Diseases". Neurotherapeutics. 16 (1). ss. 166-175. doi:10.1007/s13311-018-00694-0. PMC 6361055 $2. PMID 30542906. 
  246. ^ Hitti FL, Yang AI, Gonzalez-Alegre P, Baltuch GH (September 2019). "Human gene therapy approaches for the treatment of Parkinson's disease: An overview of current and completed clinical trials". Parkinsonism & Related Disorders. Cilt 66. ss. 16-24. doi:10.1016/j.parkreldis.2019.07.018. PMID 31324556. 
  247. ^ Volc D, Poewe W, Kutzelnigg A, Lührs P, Thun-Hohenstein C, Schneeberger A, Galabova G, Majbour N, Vaikath N, El-Agnaf O, Winter D, Mihailovska E, Mairhofer A, Schwenke C, Staffler G, Medori R (July 2020). "Safety and immunogenicity of the α-synuclein active immunotherapeutic PD01A in patients with Parkinson's disease: a randomised, single-blinded, phase 1 trial". The Lancet. Neurology. 19 (7). ss. 591-600. doi:10.1016/S1474-4422(20)30136-8. PMID 32562684. 
  248. ^ "World's first Parkinson's vaccine is trialled". New Scientist. Londra. 7 Haziran 2012. 23 Nisan 2015 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  249. ^ Jankovic J, Goodman I, Safirstein B, Marmon TK, Schenk DB, Koller M, Zago W, Ness DK, Griffith SG, Grundman M, Soto J, Ostrowitzki S, Boess FG, Martin-Facklam M, Quinn JF, Isaacson SH, Omidvar O, Ellenbogen A, Kinney GG (October 2018). "Safety and Tolerability of Multiple Ascending Doses of PRX002/RG7935, an Anti-α-Synuclein Monoclonal Antibody, in Patients With Parkinson Disease: A Randomized Clinical Trial". JAMA Neurology. 75 (10). ss. 1206-1214. doi:10.1001/jamaneurol.2018.1487. PMC 6233845 $2. PMID 29913017. 
  250. ^ Parmar, Grealish & Henchcliffe 2020, ss. 103.
  251. ^ Parmar, Grealish & Henchcliffe 2020, ss. 106.
  252. ^ Henchcliffe & Parmar 2018, ss. 134.
  253. ^ Parmar, Grealish & Henchcliffe 2020, ss. 106, 108.
  254. ^ Schweitzer JS, Song B, Herrington TM, Park TY, Lee N, Ko S, Jeon J, Cha Y, Kim K, Li Q, Henchcliffe C, Kaplitt M, Neff C, Rapalino O, Seo H, Lee IH, Kim J, Kim T, Petsko GA, Ritz J, Cohen BM, Kong SW, Leblanc P, Carter BS, Kim KS (May 2020). "Personalized iPSC-Derived Dopamine Progenitor Cells for Parkinson's Disease". The New England Journal of Medicine. 382 (20). ss. 1926-1932. doi:10.1056/NEJMoa1915872. PMC 7288982 $2. PMID 32402162. 
  255. ^ Parmar, Grealish & Henchcliffe 2020, ss. 105, 109.
  256. ^ Henchcliffe & Parmar 2018, ss. 132.
  257. ^ Jenner P (2014). "An overview of adenosine A2A receptor antagonists in Parkinson's disease". International Review of Neurobiology. Cilt 119. ss. 71-86. doi:10.1016/B978-0-12-801022-8.00003-9. ISBN 978-0-12-801022-8. PMID 25175961. 
  258. ^ a b Office of the Commissioner (20 Şubat 2020). "FDA approves new add-on drug to treat off episodes in adults with Parkinson's disease". FDA. 9 Haziran 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 23 Şubat 2020. 
  259. ^ Blauwendraat 2019, ss. 2.
  260. ^ orres-Pasillas G, Chi-Castañeda D, Carrillo-Castilla P, Marín G, Hernández-Aguilar ME, Aranda-Abreu GE, Manzo J, García LI (5 Haziran 2023). "Olfactory Dysfunction in Parkinson's Disease, Its Functional and Neuroanatomical Correlates". NeuroSci (İngilizce). 4 (2). ss. 134-151. doi:10.3390/neurosci4020013 Özgürce erişilebilir. ISSN 2673-4087. 

Dış bağlantılar

Vikipedi'nin kardeş projelerinden
Parkinson hastalığı
hakkında daha fazla bilgi edinin
Vikiveri'de ara Vikiveri'de veri
"https://tr.wikipedia.org/w/index.php?title=Parkinson_hastalığı&oldid=33783964" sayfasından alınmıştır