Monatsschr Kinderheilkd 1999 · 147:1014–1017 © Springer-Verlag 1999 Originalien M. Zenker1,2 · R. Kraus3 · H.G. Dörr1 1 Klinik mit Poliklinik für Kinder und Jugendliche,Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg 2 Institut für Humangenetik,Universität Erlangen 3 Kinderarztpraxis,Forchheim Bloom-Syndrom Ein erbliches Kleinwuchssyndrom* Zusammenfassung Das Bloom-Syndrom ist eine seltene, zweifellos aber auch zu selten diagnostizierte Entität.Es ist gekennzeichnet durch prä- und postnatale Wachstumsverzögerung, Hautveränderungen, eine diskrete, aber typische faziale Dysmorphie, gehäufte Infektionen und – prognostisch am bedeutsamsten – ein hohes Malignomrisiko.Der zugrundeliegende Defekt ist eine erhöhte DNA-Instabilität. Der Erbgang ist autosomal-rezessiv; das Gen ist seit kurzem bekannt.Wir berichten über ein 4jähriges türkisches Mädchen mit den Leitsymptomen Kleinwuchs und Dystrophie, bei dem die Diagnose anhand der erhöhten Schwesterchromatidaustauschrate gesichert werden konnte.Das Kind hatte nicht die typischen Hautveränderungen. Diskussion: Der Fallbericht verdeutlicht, daß das Bloom-Syndrom in die Differentialdiagnose des proportionierten Kleinwuchses einbezogen werden muß, auch wenn nicht das Vollbild der Erkrankung vorliegt. Schlüsselwörter Bloom-Syndrom · Chromosomeninstabilität · Kleinwuchs · Wachstumshormon 1014 | Monatsschrift Kinderheilkunde 11·99 D as Bloom-Syndrom wurde erstmals 1954 als angeborenes Syndrom mit Kleinwuchs und Lupus-ähnlichem, teleangiektatischem Erythem beschrieben [1]. Die genaue klinische und genetische Charakterisierung erfolgte 1969 [5]. Sehr bald zeigte sich, daß das Risiko für bösartige Tumoren das Hauptproblem der Patienten ist [5]. Zytogenetisch wird eine quantitativ vermehrte Chromosomeninstabilität gefunden [12]. Mit Spezialuntersuchungen läßt sich eine stark erhöhte Schwesterchromatidaustauschrate nachweisen, was auch die diagnostische Methode der Wahl darstellt und nach heutigem Kenntnisstand spezifisch für das Bloom-Syndrom ist [7, 12]. Die abnorme Neigung zum Austausch zwischen 2 DNA-Strängen führt darüber hinaus auch zu Austauschvorgängen zwischen homologen Chromosomen und einer starken Zunahme submikroskopischer Mutationen [7, 12]. Insgesamt läßt sich das Bloom-Syndrom als Prototyp einer “somatischen Mutationserkrankung” beschreiben [6]. Alle Krankheitssymptome erklären sich wahrscheinlich durch die gesteigerte, unspezifische Mutationsrate in der DNA. Das Bloom-Syndrom-Gen BLM wurde auf Chromosom 15q26.1 kartiert, und das Genprodukt fungiert wahrscheinlich als DNAHelicase [4, 7]. Verschiedene Mutationen wurden bisher identifiziert. Durch die Einrichtung eines weltweiten Bloom-Syndrom-Registers, in dem über 150 Patienten erfaßt sind, verfügt man heute über gute, zusammenhängende Daten über diese seltene, autosomal-rezessiv erbliche Erkrankung [7]. Wir möchten anhand eines Fallberichts auf das Bloom-Syndrom als seltene, aber bedeutsame Differentialdiagnose des Kleinwuchses hinweisen. Fallbericht Unsere Patientin ist das erste Kind gesunder, konsanguiner türkischer Eltern (Kusin-Kusine). Die 2 Jahre jüngere Schwester ist gesund und normal groß. Aus dem Familienstammbaum ergeben sich keine Hinweise auf vorbestehende genetische Erkrankungen. Die Patientin wurde nach unauffälligem Schwangerschaftsverlauf termingerecht mit schwerer intrauteriner Wachstumsretardierung geboren: Geburtsgewicht 1500 g, Länge 45 cm. In unserer Klinik wurde das Mädchen erstmals im Alter von 8 Monaten wegen prä- und postnataler Wachstumsverzögerung und Gedeihstörung vorgestellt. Die auxologischen Daten sind in Abb. 1 dargestellt. Eine geringe faziale Dysmorphie mit relativ weitem Augenabstand, flachem Mittelgesicht und prominenter Nase wurde registriert. Eine syndromale Zuordnung gelang zunächst jedoch noch nicht. Die Chromosomenanalyse ergab einen unauffälligen Befund. Gleichfalls unergiebig waren * Herrn Prof.Dr.med.R.A.Pfeiffer anläßlich seiner Emeritierung gewidmet Dr. M. Zenker Klinik mit Poliklinik für Kinder und Jugendliche, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Loschgestraße 15, D-91054 Erlangen& y d & : k c o l b n f / Monatsschr Kinderheilkd 1999 · 147:1014–1017 © Springer-Verlag 1999 M.Zenker · R.Kraus · H.G.Dörr Bloom’s syndrome – a hereditary short stature syndrome Summary Bloom’s syndrome is a rare condition which is doubtlessly underdiagnosed.It is characterized by pre- and postnatal growth deficiency, cutaneous lesions, a recognizable facial dysmorphism, recurrent infections and an excessive risk of cancer.The pathogenetic basis is a significantly increased genomic instability.Bloom’s syndrome is transmitted as an autosomal-recessive trait.The responsible gene has been identified recently.We report on a 4 year old Turkish girl with Bloom’s syndrome confirmed by an increased sister chromatid exchange rate.She came to our attention because of severe growth deficiency, but lacked the cutaneous signs. Discussion: Our report emphasizes that Bloom’s syndrome has to be considered in children presenting with proportionate short stature, even in the absence of the full clinical phenotype. umfangreiche Laboruntersuchungen einschließlich Blutbild, Elektrolyte, Retentionswerte, Gerinnung, Transaminasen, Amylase, Infektionsserologie, Schilddrüsenhormonwerte und StoffwechselScreening. Lediglich in der Eiweißelektrophorese fand sich eine verminderte γ-Fraktion (4,6%), und es zeigten sich – auch bei nachfolgenden Kontrollen – niedrige IgA- und IgM-Spiegel (12 bzw. 21 mg/dl). Im weiteren Verlauf wuchs das Mädchen homogen in einem Bereich zwischen –2,5 und –2,8 Standardabweichungen im Vergleich zu Normalwerten türkischer Mädchen [9] (Abb. 1). Der Kopfumfang blieb konstant 2–3 cm unter der 3. Perzentile. Anamnestisch wurde eine auffällige Infektneigung angegeben. Einmal war das Mädchen wegen einer Pneumonie hospitalisiert. Die statomotorische Entwicklung war normal, die mentale leicht verzögert. Die Dentition war verzögert (1. Zahn mit 12 Monaten). Im Alter von 3 1/2 Jahren er- gab die weitere endokrinologische Abklärung unauffällige Befunde für LH, FSH, Kortisol, fT4, TSH, und IGF1. Die Röntgenaufnahme der linken Hand zeigte eine Brachymesophalangie und Klinodaktylie des 5. Fingers und eine Skelettreifungsverzögerung um 1 1/2 Jahre. Die fazialen Stigmen (Abb. 2) lenkten dann den Verdacht auf ein mögliches Bloom-Syndrom. Die daraufhin durchgeführte SCE-Analyse (sister chromatid exchange) deckte eine drastisch erhöhte SCE-Rate auf: Mittelwert aus 10 Mitosen 78,3 (Streuung 60–101); normale Kontrolle 5,6 (Streuung 0–10). Dieser Befund bestätigte das Vorliegen eines Bloom-Syndroms. Die molekulargenetische Mutationssuche im BLM-Gen war bisher erfolglos (Prof. German, New York). Inzwischen ist das Mädchen fast 9 Jahre alt. Sie besucht eine Sonderschule für Lernbehinderte und erzielt dort gute Leistungen. Mit der Kaufman Assessment Battery for Children zeigte sich Key words Bloom’s syndrome · Chromosomal instability · Growth retardation · Growth hormone Abb.1 m Körperhöhe der Patientin bis zum Alter von 8,8 Jahren. Elterngrößen mit männlichem und weiblichem Symbol markiert. Mittlere genetische Zielgröße 166 cm: ★, Referenzdaten nach Neyzi et al. [9] Monatsschrift Kinderheilkunde 11·99 | 1015 Originalien Abb.2a,b m Patientin im Alter von 6,7 Jahren: a proportionierter Kleinwuchs, b fazialer Aspekt: langgezogenes, schmales Gesicht, Mittelgesichtshypoplasie, prominente Nase. Nur am Nasenrücken angedeutete, umschriebene, erythematöse Hautveränderung eine kognitive Leistungsfähigkeit im untersten Normbereich. Probleme bereitet der geringe Appetit des Mädchens, das mit seinem Gewicht von 14 kg auch in Relation zur Körperlänge untergewichtig ist. Maligne Erkrankungen sind bisher nicht aufgetreten. Diskussion Die klinischen Zeichen des Bloom-Syndroms sind Kleinwuchs und Dystrophie, Hauterscheinungen und eine charakteristische Gesichtsform [7, 11]. Die Hautveränderungen bestehen einerseits in lichtempfindlichen, erythematösen und mit Teleangiektasien einhergehenden Läsionen an sonnenexponierten Stellen (Gesicht, Handrücken) und andererseits in verstreuten, fleckigen Hypo- und Hyperpigmentierungen. Unterschiedlich ausgeprägt ist eine Infektneigung ohne bisher nachgewiesene, einheitliche immunologische Defizite. Weiterhin wurde eine hohe und rauhe Stimme beschrieben. Im Säuglingsalter besteht eine Neigung zu Diarrhö und Erbrechen. Die geistige Ent- 1016 | Monatsschrift Kinderheilkunde 11·99 wicklung ist oft normal, eingeschränkte intellektuelle Fähigkeiten wurden aber gehäuft beobachtet. Männer mit Bloom-Syndrom sind infertil. Betroffene Frauen hatten in Einzelfällen Nachkommen. Chronische Lungenerkrankung und Diabetes mellitus treten als Langzeitkomplikationen gehäuft auf (Übersicht bei German u. Ellis [7]). Die ungünstige Prognose von Patienten mit Bloom-Syndrom wird aber durch das hohe Malignomrisiko bestimmt. Das mittlere Alter bei Diagnosestellung des Ersttumors lag nach dem internationalen Bloom-Syndrom-Register, das bis zum Jahr 1996 168 Patienten erfaßte, bei 24,7 Jahren [7]. Das früheste und im Kindesalter das führende Symptom ist der prä- und postnatale Kleinwuchs. Das mittlere Geburtsgewicht betroffener Mädchen liegt bei 1810 g, das der Jungen bei 1906 g [7]. Der Kleinwuchs ist proportioniert. Die Längenentwicklung verläuft homogen unter der 3. Perzentile. Mädchen erreichen eine mittlere Endgröße von 138,6 cm, Jungen von 147,5 cm [7]. Es ist deshalb anzunehmen, daß die Patienten mit Bloom-Syndrom im Kindesalter, wie unsere Patientin, nicht selten zuerst zur Kleinwuchsabklärung in entsprechenden Spezialambulanzen vorgestellt werden. Die Diagnosestellung ist dann nicht einfach, da die faziale Dysmorphie zwar als typisch beschrieben wird, aber nicht so auffällig ist, daß sie nicht auch leicht der Aufmerksamkeit entgehen oder als nicht zuzuordnender Eindruck einer etwas ungewöhnlichen Fazies untergehen kann. Die Hauterscheinungen im Sinn eines teleangiektatischen Erythems sind – wie auch unser Fall zeigt – nicht obligat und unterliegen im Kindesalter auch noch einer Entwicklung. Das BloomSyndrom sollte deshalb immer in die Differentialdiagnose bei Kindern mit intrauteriner Dystrophie und postnatalem Kleinwuchs einbezogen werden, egal ob Hauterscheinungen vorliegen oder nicht [2, 7]. Es wird davon ausgegangen, daß das Bloom-Syndrom häufig nicht diagnostiziert wird. Die Fehldiagnose als Silver-Russell-Syndrom ist besonders häufig [7]. Die richtige Diagnose läßt sich nur durch die gezielte zytogenetische Untersuchung stellen. Die Standardchromosomenanalyse ist in der Regel unauffällig. Die Pathophysiologie des prä- und postnatalen Kleinwuchses ist nicht genau geklärt. Ein Wachstumshormonmangel oder eine sonstige endokrine Funktionsstörungen wurden, wie bei der hier vorgestellten Patientin, bisher nicht nachgewiesen. Genaue endokrinologische Daten sind aber nur von wenigen Patienten publiziert [2]. Es wird angenommen, daß die durch den zugrundeliegenden Defekt stark erhöhte Mutationsrate zu einem gesteigerten Zelluntergang führt und dadurch das Wachstum limitiert ist [7]. Bei transgenen Mäuseembryonen wurde eine gesteigerte Apoptoserate nachgewiesen [3]. In vitro wurde auch eine verminderte Stimulierbarkeit der Wachstumsrate von Bloom-Syndrom-Fibroblasten durch Epidermal-growth-Faktor gefunden [8]. Eine Behandlung mit Wachstumshormon wurde bei wenigen Patienten durchgeführt und zeigte nur einen geringen Erfolg [7]. Inzwischen besteht aber Einigkeit darüber, daß bei Syndromen mit erhöhter Chromosomenfragilität und Tumorneigung keine Behandlung mit Wachstumshormon erfolgen Buchbesprechung soll, weil in solchen Fällen eine Risikozunahme zu befürchten ist [2, 10, 13]. Unsere Patientin wurde nicht mit Wachstumshormon behandelt. Wir danken Herrn Prof. Dr. E. Gebhart, Institut für Humangenetik der Universität Erlangen-Nürnberg, für die Durchführung der SCE-Analyse. Literatur 1. Bloom D (1954) Congenital teleangiectatic erythema resembling lupus erythematosus in dwarfs. Am J Dis Child 88:754–758 2. Brock PR, de Zegher F, Casteels-Van Daele M, Vanderschueren-Lodeweyckx M (1991) Malignant disease in Bloom’s syndrome children treated with growth hormone. Lancet 337:1345–1346 3. Chester N, Kuo F, Kozak C, O’Hara CD, Leder P (1998) Stage-specific apoptosis, developmental delay, and embryonic lethality in mice homozygous for targeted disruption in the murine Bloom’s syndrome gene. Genes Dev 12:3382–3393 4. 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Durch die Zusammenführung der internistischen, pädiatrischen und gynäkologischen Teilgebiete der Endokrinologie sowie der Nuklearmedizin in einem Band, ist ein umfassendes, praxisbezogenes endokrinologisches Werk entstanden. In den einzelnen Textpassagen wird der Bogen von der Darstellung der therapeutischen Situation, der Indikation, des therapeutischen Konzeptes, der Wahl der richtigen Therapie bis hin zur Therapieüberwachung und Prognose gespannt. Nur so ist eine optimale Patientenführung gewährleistet.Besonders nützlich für die tägliche Routinearbeit ist der, mit Hilfe von Übersichtstabellen, direkte Hinweis auf geeignete Generica, ihre Handelsnamen, Dosierungen, Äquivalenzdosen und häufigen Nebenwirkungen. Das Kapitel „Nebenschilddrüsen und Calciumhomöostase“ berücksichtigt auch die Osteo- pathien und bietet u.a.praxisorientierte Leitlinien zur Behandlung der unterschiedlichen Formen der Osteoporose. Natürlich erreicht der Passus „Diabetologie“ mit seinen knapp 100 Seiten nicht den Standard eines rein diabetologischen Therapiehandbuches. Jedoch werden kurz und prägnant, anhand zahlreicher instruktiver Tabellen und Abbildungen, klare Richtlinien und Entscheidungshilfen zur Stufentherapie des Typ II-Diabetikers, der Insulintherapie des Typ I-Diabetikers sowie der Therapie der diabetischen Spätschäden gegeben.Für den klinischen Alltag wünschenswert wären Entscheidungshilfen bei Problemen unter der konventionellen/intensivierten Insulintherapie mit ihren nahrungsabhängigen/-unabhängigen Blutzuckerschwankungen. Im Abschnitt „Ernährung und Stoffwechsel“ wird die Adipositas als die häufigste Ernährungsund Stoffwechselstörung zeitgemäß sehr ausführlich behandelt.Es werden detailliert die Behandlungsziele und therapeutischen Strategien der Adipositas besprochen.So werden anhand von Übersichtstabellen Reduktionskostpläne sowie eine Gegenüberstellung der aktuellen „Niedrigst-Kalorien-Diät“ im Vergleich zu den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Ernährung vorgestellt. Zusammenfassend muß diesem Buch bereits in der ersten Auflage der Stellenwert eines aktuellen Standardwerkes zur gebietsübergreifenden Therapie endokrinologischer Störungen zugesprochen werden.In einer späteren Auflage sollte eine zusammenfassende Aufstellung endokrinologischer Notfälle (zum Beispiel im Anhang des Buches) erfolgen. F.Callies (Würzburg) Monatsschrift Kinderheilkunde 11·99 | 1017