FARMAKOLOGI

DIABETES MELITUS

Deni Setiawan
 PENDAHULUAN

Definisi
Diabetes Mellitus

penyakit metabolik yang ditandai dengan hiperglikemia;

disebabkan karena abnormalitas metabolisme karbohidrat,
lemak, dan protein;

Pankreas tidak memproduksi insulin

Pankreas memproduksi insulin dlm jml yang tdk mencukupi
Respon tubuh yang tidak cukup terhadap insulin
(resistensi insulin)
• Homeostasis Glukosa

Body
cells
Insulin take up more
glucose

Beta cells
of pancreas stimulated
to release insulin into
the blood Liver takes Blood glucose level
up glucose declines to a set point;
High blood and stores it as stimulus for insulin
glucose level glycogen release diminishes

STIMULUS:
Rising blood glucose
level (e.g., after eating
a carbohydrate-rich
meal) Homeostasis: Normal blood glucose level
(about 90 mg/100 mL) STIMULUS:
Declining blood
glucose level
(e.g., after
skipping a meal)

Blood glucose level

rises to set point; Alpha
stimulus for glucagon cells of
release diminishes pancreas stimulated
to release glucagon
into the blood
Liver
breaks down
glycogen and Glucagon
releases glucose
Figure 26.8 to the blood
KLASIFIKASI ETIOLOGIS
DM
• DM tipe 1
• DM tipe 2
• Type specifik
• gangguan genetik dr fungsi sel beta
• gangguan genetik pada fungsi insulin
• penyakit eksokrin pankreas (pancreatitis,
pancreatectomy, neoplasia, cystic fibrosis,
dll))
• Endocrinopathy (acromegaly, cushing’s
syndrome, glucagonoma, hyperthyroidisme,
dll)
KLASIFIKASI ETIOLOGIS DM

• drug- or chemical-induced (glukokortikoid, hormon

tyroid, fenitoin, β-adrenergik antagonist, dll)
• Infeksi (congenital rubella, cytomegalovirus)
• bentuk diabetes yg diperantarai imun (anti-insulin
reseptor antibodi)
• syndrome genetik
• Diabetes Melitus Gestasional
DIAGNOSIS
A1C ≥6.5%.
OR
FPG ≥126 mg/dL (7.0 mmol/L). Fasting is defined as no caloric
intake for at least 8 h.*
OR
2-h plasma glucose≥200mg/dL (11.1mmol/L) during an OGTT.
The test should be performed as described by the WHO, using a
glucose load containing the equivalent of 75 g anhydrous glucose
dissolved in water.*
OR
In a patient with classic symptoms of hyperglycemia or
hyperglycemic crisis, a random plasma glucose ≥200 mg/dL
(11.1 mmol/L)
 Pre-diabetes

FPG 100 mg/dL (5.6 mmol/L) to 125 mg/dL

(6.9 mmol/L) (IFG)
OR
2-h plasma glucose in the 75-g OGTT
140 mg/dL (7.8 mmol/L) to 199 mg/dL
(11.0 mmol/L) (IGT)
OR
A1C 5.7–6.4%
 Progresivitas Diabetes Melitus Tipe 2*
Progression of Disease

Insulin resistance
Relative %

100

Hepatic glucose
50 production

Insulin level
0
β-cell function

4–7 years Postprandial

glucose

Fasting glucose

Impaired Glucose Tolerance Frank Diabetes

Diabetes Diagnosis

6
Komplikasi DM
 PENCEGAHAN
• Patients with IGT, IFG, or an A1C of 5.7–6.4%
• weight loss of 7% of body weight
• increasing physical activity to at least 150 min
per week
• Follow-up counseling
• Metformin therapy for
• IGT, IFG, or an A1C of 5.7–6.4%, especially for
those with BMI >35 kg/m2,usia < 60 years, and
women with prior GDM
• At least annual monitoring
• prediabetes
Tujuan Terapi DM
• Tujuan umum : meningkatkan kualitas hidup
pasien
• Tujuan penatalaksanaan DM :
• Jangka pendek
• Hilangnya keluhan & tanda DM
• Mempertahankan rasa nyaman
• Tercapainya target pengendalian glukosa darah
• Jangka panjang
• Tercegah & terhambatnya progresivitas penyulit mikroangiopati,
makroangiopati & neuropati
• Tujuan akhir
• Turunnya morbiditas & mortalitas dini DM
 Tabel I. Rekomendasi bagi penderita Diabetes Dewasa
(American Diabetes Association, 2015)

Kontrol glukosa
HbA1C <7.0%
Preprandialcapillary plasma glucose 80-130 mg/dl (4.4-7.2
Peak postprandial capillary plasma mmol/l)
glucose <180 mg/dl (<10.0 mmol/l)
Tekanan darah <130/80 mmHg
Fasting Lipid Profile
LDL <100 mg/dl (<2.6 mmol/l)
Trigliserida <150 mg/dl (<1.7 mmol/l)
HDL >40 mg/dl (>1.1 mmol/l)
 GLYCEMIC GOALS
• 7% - nonpregnant adults
• 6.5% - for selected individual patients, if this can be
achieved without significant hypoglycemia or other
adverse effects of treatment
• short duration of diabetes, long life expectancy,
and no significant CVD
• < 8% - patients with a history of severe hypoglycemia,
limited life expectancy, advanced microvascular or
macrovascular complications, extensive comorbid
conditions, and those with longstanding diabetes in
whom the general goal is difficult to attain
Tatalaksana Terapi DM

• Edukasi
• Terapi gizi medis
• Latihan Jasmani
• Intervensi Farmakologis
Diabetes self-management
education (DSME)
• Survival skills
• Bagaimana menggunakan obat
• waktu, aksi obat, teknik dan cara pemberian
(insulin)
• Bagaimana melakukan test gula darah
• penggunaan alat, jadwal test
• Tanda dan gejala hypo/hyperglikemia
• Penyebab dan terapinya
• Pengaturan nutrisi
• Macam makanan, waktu makan, jumlah dan
keseimbangan nutrisi
Diabetes self-management education
(DSME)
• Materi
• Proses terjadinya penyakit & pilihan terapi
• Terapi gizi medis
• Aktivitas fisik
• Penggunaan obat – efektivitas terapi
• Monitoring gula darah & pemahaman hasil
• Komplikasi akut (pencegahan, deteksi & terapi)
• Komplikasi kronik (pencegahan, deteksi & terapi)
• Tujuan terapi & pemecahan masalah
• Perawatan pre-konsepsi, manajemen selama
kehamilan & GDM
DSME – Pedoman Terapi Hypoglikemia

• Meningkatkan kewaspadaan thdp gejala hypoglikemia

• gelisah, berkeringat, berdebar-debar, lapar, perubahan
ketajaman mata, sakit kepala, tremor, iritabilitas
• Atasi gejala dg 15-20 g karbohidrat
• 4 oz juice buah, 8 oz susu skim, 2 sdt gula atau madu, 3-6 tablet
glukosa
• Tunggu 15-20 menit thdp gejalanya
• Test kadar gula darah & jika perlu diulang
• Bisa ditambah snack ringan (jika makan berikutnya masih >
45-60 menit
• Diberikan glucagon im jika pasien tdk bisa menelan
Tatalaksana Terapi DM Tipe 1
• Perencanaan terapi
• Injeksi insulin beberapa kali sehari atau infusion
pump therapy
• Monitoring gula darah 4-8 kali sehari
• Perencanaan makan
• Tujuan terapi
• Individual
• Tujuan glikemia ideal :
• Sebelum makan : 70-120 mg/dl
• Sesudah makan : < 150 mg/dl
• Waktu tidur : 100-130 mg/dl
• 03.00 am : > 70 mg/dl
Tujuan Terapi Insulin
Pemberian insulin menirukan sekresi insulin normal, baik basal,
prandial maupun post-prandial.
Mekanisme Aksi Insulin
Tatalaksana Terapi DM Tipe 1 –
Regimen Insulin
Injeksi Insulin 2 kali sehari
• Premixed Insulin
• Insulin 70/30 (premixed 70% NPH & 30% regular)
• Waktu pemberian : 30 menit sebelum makan pagi & makan malam
• Novolog 70/30 (70% insulin aspart protamine & 30% insulin
aspart)
• Humalog mix 75/25 (premixed 75% susp lispro protamine &
25% lispro)
• Waktu pemberian : 5-15 menit sebelum makan pagi dan makan
malam
• Dosis awal
• 2/3 dosis total sehari sebelum makan pagi & 1/3 dosis sebelum
makan malam ( Dosis : 0,5-1,0 U/kg/hari )
• 0,5-1,0 U/kg/hari
Injeksi Insulin 2 kali sehari
• NPH+short acting (regular) atau NPH+rapid
acting (Lispro& aspart)
• NPH dan insulin short acting diberikan 30 menit
sebelum makan pagi & makan malam
• NPH dan insulin rapid acting diberikan 5-15 menit
sebelum makan pagi & makan malam
• Keuntungan :
• Pengaturan regimen relatif mudah
• Insulin yg short/rapid acting bisa disesuaikan berdasarkan intake
makanan, gula darah & aktivitas
• Dosis sama dgn premixed insulin
• Penyesuaian dosis utk short & rapid acting didasarkan pd
sensitivitas pasien (0,5-2 U/15 g KH; 0,5-2,0 U/50 mg/dL kadar
gula darah pasien)
Regimen Insulin Intensif
• Injeksi insulin 3 kali sehari – NPH & short
acting atau NPH & rapid acting
• NPH dan insulin short acting diberikan 30 menit
sebelum makan pagi & makan malam
• NPH dan insulin rapid acting diberikan 5-15 menit
sebelum makan pagi & makan malam
• Insulin NPH pada saat tidur
• Keuntungan :
• Menurunkan risiko hypoglikemia nocturnal
• Dosis insulin rapid & short bisa disesuaikan
• Dosis awal : sama dg yg 2 kali sehari
Regimen Insulin Intensif
• Injeksi insulin 4 kali sehari – NPH & short
acting atau NPH & rapid acting
• NPH sebelum makan pagi dan tidur atau pada saat
tidur saja
• Short acting 30 menit atau rapid acting 5-25 menit
sebelum makan pagi, makan siang, & makan malam
(jika diperlukan sebelum tidur)
• Dosis :
• NPH insulin : 35-50% dr total dosis/hari
• Jika diberikan pagi & waktu tidur, 30-40% diberikan sebelum
makan pagi
• Short/rapid acting :
• Makan pagi : 20-25% siang : 10-15%
• Makan malam : 15-20% tidur : 3-5%
• Peningkatan dosis 0,5-2,0 U utk setiap 50 mg/dL (>150 mg/dL)
Ultralente & short/rapid acting Insulin
• Waktu pemberian
• Ultralente diberikan sekali sehari sebelum makan
pagi atau dibagi 2 dosis (sebelum makan pagi &
makan malam)
• Short acting 30 menit & rapid acting 5-15 menit
sebelum makan
Glargine & short/rapid acting Insulin
• Waktu pemberian
• Glargine diberikan sekali sehari sebelum tidur
• Short acting 30 menit & rapid acting 5-15 menit
sebelum makan
 Efek Insulin

Hepar Otot Jaringan

↓ produksi glukosa ↑ transport glukosa ↑ transport glukosa

↑ glycolysis ↑ glycolysis ↑ lipogenesis &

aktivitas lipase
lipoprotein
↑ sintesis trigliserida ↑ penyimpanan glikogen ↓ lipolysis intraseluler

↑ sintesis protein ↑ sintesis

Efek samping Insulin

• Hipoglikemia
• Overdosis insulin, intake kalori yang kurang
• Hipokalemia
• Anafilaksis
• Sensitif dengan non-human insulin (sangat
jarang)
• Lipodistrofi pada tempat injeksi
• Peningkatan bera badan
• Komplikasi dari injeksi
Tatalaksana Terapi DM Tipe 2
Efek Antidiabetika
 Intervensi Penurunan Kelebihan Kekurangan
HbA1c
Step 1 :
lifestyle 1-2 Harga murah, Efektif sampai th
keuntungan besar pertama
metformin 1,5 Berat badan netral, tdk Efek samping GI,
Step 2 : mahal jarang asidosis laktat
Insulin 1,5-2,5 Tdk ada batas dosis, Injeksi, monitoring,
tdkmahal, memperbaiki hipoglikemia, berat
profil lipid Badan
Sulfonilurea 1,5 Tdk mahal BB, hipoglikemia
Thiazolidindion 0,5-1,4 Memperbaiki profil lipid Retensi cairan, BB,
Obat lain : Mahal
AGI 0,5-0,8 Berat badan ~ Efek samping GI,
dosis 3xsehari, mahal
Exenatide 0,5-1,0 Berat badan turun Injeksi, efek GI, mahal,
penelitian msh sdkt
Glinide 1-1,0,5-1,0 Durasi pendek 3xsehari, mahal
Pramlintide BB turun Injeksi, 3xsehari, ES GI,
mahal, penelitian krg
 » Sulfonilurea

Nama Dosis Dosis Dosis max Dosis/har

Awal (mg/hari) per hari i
Generasi I
Tolbutamide 500-1500 500-3000 3000 2-3
Chlorpropamide 100-250 100-500 500 1
Tolazamide 100-250 100-1000 1000 1-2
Acetohexamide 250-500 250-1500 1500 1-2
Generasi II
Glyburide 1.25-2.50 1.25-20 20 1-2
Glibenclamide 1.25-2.50 1.25-2.50 20 1-2
Glipizide 2.5-5 2.5-40 40 1-2
Glipizide XL 5 5-20 20 1
Gliclazide 40 40-320 320 1-2
Glimepiride 1-2 4-8 8 1
 » Sulfonilurea

• Penggunaan klinik & efikasi

• Menurunkan FPG 54-72 mg/dL & HbA1C 1,5-2%
• Efek samping :
• Hypoglikemia, penambahan berat badan
• Jarang : gastrointestinal ringan (pd 6 minggu pertama
terapi), reaksi kulit & hematologi
• Kontraindikasi :
• Kehamilan
• Gangguan ginjal & hepar
 » Meglitinid
• Penggunaan klinik & efikasi
• Onset cepat & durasi aksi pendek
• Menurunkan FPG ~50 mg/dL & HbA1C 1,6-1,9%
• Diberikan 15-30 menit sebelum makan
• Dosis awal : 0,5 mg (maksimal 4 mg, 4xsehari)
• Efek samping :
• Hypoglikemia (16%) vs Sulfonilurea (20%)
• Kontraindikasi :
• Kehamilan
• Pasien dg gangguan hepar
• Dimetabolisme terutama di hepar – dimonitor utk menghindari
hipoglikemia
• Pasien dg gangguan ginjal
• Aman & bisa ditoleransi dgn baik, perlu penyesuaian dosis
Biguanide
 » Biguanide
• Penggunaan klinik & efikasi
• Menurunkan FPG 60-70 mg/dL & HbA1C 1-2%
• Efek pada sensitivitas insulin
• Up-take glukosa meningkat ~20-30%
• Efek pd berat badan
• Menurunkan berat badan (2-3 kg) selama 6 bulan pertama terapi
• Efek pada Lipid
• LDL cholesterol menurun 10-15%
• Menurunkan hyperlipemia postprandial & level asam lemak bebas,
menurunkan trigliserida
• Efek pd Cardiovascular
• Menurunkan plasminogen activator inhibitor, antigen tPA & von
Willebrand factor
 » Biguanide
• Dosis :
• Dosis awal : 500 atau 850 mg pagi, atau 500 mg pagi dan malam
• Titrasi dosis, maksimal 2550 mg/hari.
• Efek samping :
• Efek gastrointestinal pd 30% (anorexia, mual/muntah, kembung,
dispepsia, flatulence, diare & rasa metal)
• Defisiensi vit B12 pd 9% pasien
• Kontraindikasi
• Gangguan ginjal (SCr >1,5 mg/dL pd laki-laki & >1,4 mg/dL pd
wanita), GFR<70 ml/menit
• Pasien dgn CHF
• Dihentikan pd pasien dgn prosedur X-ray
» Alfa-Glucosidase inhibitor
 » Alfa-Glucosidase inhibitor
• Penggunaan klinik & efikasi
• Penggunaan pd suapan pertama
• Menurunkan FPG 10-20 mg/dL, PPG ~40-60mg/dL & HbA1C
0,7%
• Efek pada berat badan
• Penurunan BB jika terjadi ringan (0,8-1,4 kg selama 1 th)
• Efek pd lipid
• Menurunkan trigliserida
• Dosis
• Dosis awal : 25 mg 1xsehari, titrasi sampai 3xsehari 25 mg
(maksimal 200 mg 3xsehari)
• Kontraindikasi
• Inflammatory bowel disease, ulcerasi kolon, ileus, obstruksi GI,
gangguan GI
• Efek samping
• Kembung, flatulence, diare
» Thiazolidinedione
 » Thiazolidinedione
• Penggunaan klinik & efikasi
• Menurunkan FPG sampai 55 mg/dL & HbA1C sampai 1,5%
• Efek pada sensitivitas insulin
• Efek pd lipid
• Pioglitazone 30 & 45 mg dpt menurunkan triglyceride 5% & 16
%, HDL meningkat 16 & 20%.
• Dosis
• Dosis awal pioglitazone 15 atau 30 mg 1xsehari
• KI
• Gangguan hepar (ALT>2,5 kali di atas normal)
• CHF, gagal jantung, kehamilan
• Efek samping
• Meningkatkan vol plasma 6-7% dan edema (3-7,5%)
Efikasi Relatif OHO
Efek Metabolik OHO monoterapi

Sulfonilurea Acarbose metformin Rosiglitazon

/ e/pioglitazo
meglitinide ne
Berat badan ↑ ↔ ↓ atau ↔ ↑

LDL ↔ ↔ ↓ ↔ atau ↑

HDL ↔ ↔ ↑ atau ↔ ↑↑

Triglyceride ↔ ↔ ↓ ↔ atau ↓
TERAPI INCRETIN
Efek Glukagon-Like Peptide-1
Perbandingan Terapi Incretin
Mekanisme Kerja Sodium Glucose Cotransporter-2
Komplikasi Jangka Panjang
Komplikasi DM
Type 1 Diabetes: DCCT
Microvascular Complications

15 Retinopathy
Nephropathy
13 Neuropathy
Microalbuminuria
Relative Risk

11
9
7
5
3
1
6 7 8 9 10 11 12
A1C (%)
Adapted with permission from Skyler J. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243
DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977
Type 2 Diabetes: UKPDS
Komplikasi Kardiovaskuler

• Risiko :
• Stroke 2 – 4 kali lebih tinggi
• Penyakit Jantung 2 -4 kali lebih tinggi
• 75% pasien DM tekanan darahnya
meningkat (Hipertensi)
• 75% pasien DM mengalami dyslipidemia
• Penyakit jantung & stroke – 65% kematian
krn DM
Diabetes Care, Januari 2011 ; 34
Terapi Hiperlipidemia
• Statin
• Poten
• Menurunkan kolesterol total, paling efektif
menurunkan LDL
• Menurunkan risiko komplikasi kardiovaskuler sekitar
30%
• Fibrat
• Target : trigliserida
• Dapat diberikan dengan Statin
• Manfaat belum pasti pada TG < 400 mg/dL
• Niacin
• Minyak Ikan omega-3
Terapi Hipertensi
• Drug of Choice :
• ACE inhibitor dan Angiotensin reseptor
Blocker
• Menurunkan TD, serangan jantung, stroke,
dan gangguan ginjal
Diabetes dan Kardiovaskuler
• Indikasi Aspirin
• Pasien DM usia > 50 tahun atau risiko
kardiovaskuler dlm 10 tahun > 10%
• Dosis 75 – 325 mg sehari tergantung faktor
risiko dan co-morbiditas
• Menurunkan risiko kardiovaskuler 15 – 50%
• Menghentikan merokok
• Pengaturan makan
Peripheral Arterial Disease
• Pencegahan
• HbA1C < 7%
• Terapi sama dengan faktor risiko serangan jantung dan stroke
• Tekanan Darah
• Kolesterol
• Aspirin
• Terapi
• Pembedahan bypass (femoral artery – popliteal artery)
• Obat
• Aspirin
• Clopidogrel
• Amputasi jika sudah berat
• Kematian jaringan
• Infeksi berat (gangrene)
Nephropathy
Retinopathy
Neuropathy
Pencegahan Komplikasi DM
• HbA1C < 7%
• Kontrol tekanan darah – target < 130/80
• Kontrol kolesterol sesuai target
• Aspirin dosis rendah bagi pasien denga risiko CVD
• Modifikasi pola hidup
• Perencanaan makan
• Olah Raga
• Menghentikan merokok
• Follow up secara rutin