REVISTA INGENIERA E INVESTIGACIN VOL. 28 No.

1, ABRIL DE 2008 (57-71)

Los biopolmeros como materiales para el desarrollo de

productos en aplicaciones farmacuticas y de uso biomdico
Biopolymers as materials for developing products in pharmaceutical
applications and biomedical uses
Manuel Guillermo Rojas Corts1, Bibiana Margarita Vallejo Daz2 y Jairo Ernesto Perilla3
RESUMEN
Los biopolmeros han sido ampliamente estudiados en aplicaciones farmacuticas para modificar la liberacin de
principios activos, localizacin de los frmacos en su diana teraputica, sobrepaso de barreras fisiolgicas (tisulares
y celulares) y la proteccin de agentes teraputicos inestables a las condiciones fisiolgicas presentes en las vas de
administracin menos invasivas. As mismo, es notable la importancia en el uso de biopolmeros para el diseo de
los nuevos dispositivos biomdicos combinados, en los cuales la necesidad de incorporar sustancias con actividad
farmacolgica ha llevado a la generacin de novedosas alternativas para el tratamiento de enfermedades en el ser
humano, acercando el diseo de sistemas teraputicos farmacuticos al concepto de diseo integral de producto a
la medida. Este documento presenta una revisin sobre las tendencias en el uso de biopolmeros al diseo de productos con aplicaciones farmacuticas y biomdicas, as como los elementos necesarios que debe conocer el ingeniero para obtener un material que pueda ser utilizado en el campo de la salud y pretende servir de referencia al
estado del arte en este campo especfico del conocimiento.

Palabras clave: biopolmeros, liberacin modificada, sistemas teraputicos, dispositivos biomdicos.

ABSTRACT
Biopolymers have been widely studied for use in pharmaceutical applications. They have been used for modifying
drug release, orientating a drug towards its therapeutic target, penetrating physiological barriers (tissues and cells)
and protecting unstable therapeutic agents against physiological conditions which are present in a less invasive
administration routes. The importance of biopolymers in designing new biomedical devices must thus be stressed, especially when a pharmaceutical substance must be incorporated into a polymer matrix. A new generation of alternatives for human health has thus been generated by designing pharmaceutical therapeutic systems in line with the
concept of integrated custom-made product design. This document reviews the trends concerning using biopolymers for designing products having pharmaceutical and biomedical applications. The paper also introduces the
elements which should be mastered by engineers for obtaining material which can be used in the health field and
tries to provide a reference point regarding the state of the art in this specific field of knowledge.

Keywords: biopolymer, modified release, therapeutic system, biomedical device.

Recibido: noviembre 16 de 2007
Aceptado: febrero 28 de 2008

Introduccin
Las aplicaciones mdicas y farmacuticas de los biopolmeros
constituyen actualmente uno de los campos de mayor inters
en los desarrollos de macromolculas, por su utilizacin como dispositivos teraputicos cardiovasculares, ortopdicos,
oftalmolgicos y dentales, sustitutos de la piel, sistemas de liberacin de frmacos y sensores para propsitos de diagnstico.
Los polmeros fueron incluidos oficialmente en el campo farmacutico en 1980 en la Farmacopea Americana USP XX y

desde entonces se han empleado como auxiliares de formulacin en medicamentos y como materiales de envases y empaques (Martin, 1993; USP, 2006).
La aplicacin de estos materiales en el campo biomdico y
en sistemas teraputicos farmacuticos conlleva la formacin
de una interfase con el sistema biolgico, que requiere alta
biocompatibilidad por parte del polmero (Rosero, 2003). Los
polmeros biocompatibles se pueden obtener de fuentes naturales o sintticas y al ser introducidos en el sistema biolgico se consideran biomateriales polimricos o biopolmeros
(Ratner, 2004).

1
Qumico farmacutico, Universidad Nacional de Colombia. Profesional, Investigacin & Desarrollo Carval de Colombia S.C.A.
manuelqf@gmail.com, mgrojasc@unal.edu.co
2
Qumica farmacutica. Especialista, Gerencia de Tecnologa, M.Sc., en Ingeniera de Materiales y Procesos. Candidato a Doctor, Ingeniera
Qumica. Profesora, Departamento de Farmacia, Facultad de Qumica, Universidad Nacional de Colombia, Bogot. bmvallejod@unal.edu.co.
3
Ingeniero qumico. M.Sc., Ingeniera Qumica. Ph.D., en Ingeniera de Polmeros. Profesor, Departamento de Ingeniera Qumica y Ambiental,
Facultad de Ingeniera, Universidad Nacional de Colombia, Bogot. jeperillap@unal.edu.co

57

LOS BIOPOLMEROS COMO MATERIALES PARA EL DESARROLLO DE PRODUCTOS EN APLICACIONES FARMACUTICAS Y DE USO BIOMDICO

El desarrollo de nuevos biopolmeros ha evolucionado paralelamente a los avances en las tecnologas de sntesis, purificacin y anlisis, esto ha permitido orientar el tratamiento de
las enfermedades al campo de la ciencia molecular, desarrollando nuevos sistemas teraputicos en los cuales los biopolmeros son parte importante de su composicin, as como
su empleo en la ingeniera de tejidos (Dill, 1999; Stupp et al.,
2005; Justo, 1998, Brocchini, 2001). Esta situacin ha hecho
que la ciencia e ingeniera de polmeros cada vez tenga mayor injerencia en campos de las ciencias farmacuticas y la
medicina.
Con el objeto de visualizar el estado del arte de los biopolmeros en los campos farmacutico y biomdico e identificar
hacia dnde se orientan las investigaciones a nivel mundial,
se desarroll la siguiente revisin, en donde se expondrn los
avances logrados en liberacin modificada de principios activos, localizacin a dianas farmacolgicas, sobrepaso de barreras fisiolgicas, proteccin de principios activos frente a
condiciones fisiolgicas, as como las tendencias en el diseo
de dispositivos biomdicos y la forma en que los principios
bsicos de la ingeniera qumica entran a ser fundamentales
en la obtencin de biopolmeros para la generacin de estos
sistemas complejos.

Sistemas teraputicos farmacuticos y

dispositivos biomdicos
Un sistema teraputico farmacutico (STF) consta fundamentalmente de un mdulo de liberacin, un programa teraputico, un soporte o medio de transporte y uno o varios frmacos o principios activos (ver Figura 1).
Superficie libre
Matriz polimrica

Partculas de
frmaco

Superficie del
dispositivo

Figura 1. Esquema de un sistema teraputico farmacutico (Vallejo,

2007)

El mdulo de liberacin es la parte del sistema que garantiza

la entrega del frmaco o sustancia activa de acuerdo con un
programa teraputico, establecido en el diseo. All puede
encontrarse una cmara simple o mltiple que almacena el
principio activo, el reservorio; la va o puerta de salida, que
puede ser la superficie entera del dispositivo, uno o varios orificios o una cnula; los elementos que generan el potencial
qumico o mecnico para la liberacin, que pueden ser gradientes de concentracin, desplazamiento de mbolos, imanes o campos elctricos (Bohrquez, 1996; Gopferich y Langer, 1995; Su y Lin, 2004).

58

El programa teraputico incluye aquellos elementos que definen velocidad y tiempo de liberacin, tratando de seguir ritmos fisiolgicos internos. De esta forma se puede programar
el perfil farmacocintico segn las necesidades teraputicas,
se disminuyen efectos secundarios y se reduce el incumplimiento por parte del paciente (Zweers, 2003).
El soporte integra todos los elementos y entra en contacto
con el biosistema; requiere adaptacin completa al lugar
anatmico de emplazamiento final y ha de ser inerte en
relacin al frmaco y al medio (Bohrquez, 1996; Senz,
Hernndez, Lpez, 2004).
Los STF pueden ser clasificados como sistemas pasivos en los
cuales se encuentra un elemento del tipo membrana
semipermeable, o una cubierta cuya capacidad para liberar
el frmaco queda plenamente establecida en el momento de
la elaboracin. Tambin se encuentran los sistemas activos
en los cuales la forma farmacutica tiene un control que se
activa por una seal externa, con el fin de modular la
liberacin del frmaco.
De acuerdo con la Organizacin Mundial de la Salud, un dispositivo biomdico se define como cualquier instrumento,
aparato o mquina utilizado para prevenir, diagnosticar o tratar una enfermedad, o que sirva para detectar, medir, restablecer o modificar la estructura o el funcionamiento del organismo con un fin sanitario determinado (Rojas, 2004).
La tendencia en el diseo de estos dispositivos conlleva la
necesidad de incorporar sustancias con actividad farmacolgica, diferencindolos de los dispositivos biomdicos y sistemas teraputicos convencionales (Matsuda, 2002), esto ha
permitido la generacin de una nueva clase de dispositivos
biomdicos con efecto farmacolgico, denominados para fines de regulacin en Colombia como dispositivos biomdicos combinados (Invima, 2005).
La Tabla 1 presenta un compendio de la clasificacin segn
ISO 10993-5, ISO 10993-10, ISO 10993-11, ISO 10993-3,
ISO 10993-6, ISO 10993-4, aceptada para algunos dispositivos biomdicos en funcin del contacto con la piel humana
(Wallin, Arscott, 1998; Wallin, Upman, 1998a; Wallin, Upman, 1998b; Jhonson, Upman, Wallin, 1998; Wallin, Upman, 1998c; Buchanan et al, 1998).

Aplicaciones farmacuticas
Biopolmeros para modificar la liberacin de
frmacos
El empleo de los biopolmeros en el control de la liberacin
busca la dosificacin del frmaco a travs de la matriz polimrica en flujos dentro de su ventana teraputica, esto conlleva a la reduccin de efectos adversos por fluctuacin en las
concentraciones plasmticas del frmaco y la disminucin
del nmero de dosis necesarias del medicamento (Senz,
Hernndez y Angulo, 2004; Lastres, 2002).

REVISTA INGENIERA E INVESTIGACIN VOL. 28 No. 1, ABRIL DE 2008 (57-71)

ROJAS, VALLEJO, PERILLA

Tabla 1. Clasificacin de los dispositivos biomdicos

Categora de dispositivo y
Ejemplo
superficie de contacto
Electrodos, prtesis externas,
grapas de fijacin, vendajes de
Piel
compresin, monitores de
varios tipos.
Lentes de contacto, catteres
urinarios, dispositivos
intravaginales e
intraintestinales (tubos para el
Dispositivos
Membranas
estmago, sigmoidoscopio,
de
mucosas
colonoscopio, gastroscopio),
superficie
tubos endotraqueales,
bronqueoscopio, prtesis
dental, dispositivos para
ortodoncia).
Vestido para tejido ulcerado,
Piel comprometida
quemado o granulado o en
o abierta
mecanismos de curacin,
parches oclusivos.
Ruta indirecta a la
Suministro de sangre y de
sangre
soluciones
Laparoscopios, artroscopios,
Comunicacin con
sistemas de drenaje, cementos
tejido/ hueso/
dentales, materiales de relleno
dentina
dental, grapas de piel
Dispositivos
Catteres intravasculares,
de
electrodos temporales de
comunicacin
marcapasos, oxigenadores,
externa
tubos oxigenadores
Circulacin (sangre)
extracorpreos, dializadores,
tubos de dilisis y accesorios,
hemoadsorbentes e inmuno
adsorbentes.
Pines ortopdicos, placas,
reemplazo de juntas, prtesis
seas, cementos y dispositivos
intraseos, marcapasos,
dispositivos para distribucin
Tejidos/huesos
de frmacos, sensores
neuromusculares y
simuladores, reemplazo de
Dispositivos
tendones, implante de senos,
implantados
laringe artificial, ganchos de
fijacin.
Electrodos de marcapasos,
vlvulas de corazn, injertos
Sangre
vasculares, dispositivos de
asistencia ventricular

Los biopolmeros pueden controlar la liberacin del frmaco

por varios mecanismos, como se describe a continuacin.

implantadas subdrmicamente en la parte superior del brazo

para la liberacin controlada de levonorgestrel, un anticonceptivo, por perodos de hasta siete aos, siguiendo una cintica de orden cero (Ba et al., 1999; Sivin et al., 2000; Brache et al., 2006).

Figura 2. Esquema de un sistema controlado por difusin (Vallejo, 2003)

Sistemas de liberacin controlada por activacin de

solvente
En estos dispositivos la velocidad de liberacin del frmaco
es controlada por la velocidad de difusin del agua hacia su
interior. El sistema polimrico puede hincharse, generando
canales o poros para la salida del frmaco, o en otros casos
impulsarlo por un sistema osmtico, como el caso de la bomba osmtica, que emplea membranas rgidas semipermeables a base de acetato de celulosa (Santus y Baker, 1995;
Ozdemir y Sahin, 1997) (ver Figura 3). El sistema ha sido empleado en la administracin de frmacos como ibuprofeno,
pseudoefedrina y nifedipino, entre otros.

Sistemas de liberacin controlada por reaccin

qumica o enzimtica
La liberacin del frmaco est determinada por una reaccin
qumica de tipo hidroltico o enzimtico, en este caso los polmeros biodegradables estn constituidos principalmente por
monmeros biocompatibles, que se eliminan del organismo
por rutas fisiolgicas convencionales sin generar alteraciones
homeostticas de este (Langer y Peppas, 2003).
Sustancia osmtica

Membrana
impermeable
flexible

Sistemas de liberacin controlada por difusin

La difusin del frmaco es regulada por el biopolmero desde
el sistema teraputico hacia su exterior formando una membrana que rodea el frmaco, creando un reservorio. Esta forma de liberacin se presenta en implantes, sistemas transdrmicos y dispositivos de administracin oral, como sistemas matriciales (Langer y Peppas, 1981; Thacharodi y Panduranga, 1996; Peppas y Wright, 1998) (ver Figura 2). Con
este mecanismo se han conseguido tiempos de liberacin
prolongados, como en el caso de cpsulas a base de polidimetilsiloxano o copolmeros de etilen-acetato de vinilo (EVA),

Sustancia activa
Agua

Orificio de
salida
Agua

Agua

Membrana
semipermeable
rgida

Agua
Salida de
medicamento

Figura 3. Esquema de una bomba osmtica (Vallejo, 2003)

REVISTA INGENIERA E INVESTIGACIN VOL. 28 No. 1, ABRIL DE 2008 (57-71)

59

LOS BIOPOLMEROS COMO MATERIALES PARA EL DESARROLLO DE PRODUCTOS EN APLICACIONES FARMACUTICAS Y DE USO BIOMDICO

Un avance significativo en estos sistemas ha sido el diseo de

matrices que presentan biodegradacin superficial (ver Figura
4), conseguidas al polimerizar polianhdridos (monmeros insolubles) por medio de uniones hidrolizables, manteniendo
el agua fuera del sistema, evitando as una posible degradacin. Este enfoque ha sido explorado en el desarrollo de
implantes a base de poli[1,3-bis(p-carboxifenoxi)] propano:
cido sebsico (PCPP:SA), cargados con carmustina [1,3bis(2-cloroetil)-1-nitrosourea] (BCNU), para la liberacin localizada de agentes quimioteraputicos en el cerebro (Siepmann, 2006).
Erosin a granel

Erosin en superficie

Figura 4. Esquema que representa las formas de erosin (Lloyd, 2001)

Sistemas de liberacin controlada por el ambiente

fisiolgico
Algunos polmeros han recibido la denominacin de inteligentes (Peppas, 2004a) por responder sbitamente a modificaciones de las condiciones fsicas o qumicas en el ambiente con cambios pronunciados en sus propiedades. Los
estmulos a los que responden los polmeros pueden ser: (i)
fsicos, como la temperatura, la fuerza inica, los solventes,
radiaciones, campos elctricos, estrs mecnico, presin, radiaciones snicas y campos magnticos; (ii) qumicos, como
el pH, iones especficos y agentes qumicos; y (iii) bioqumicos, como sustratos de enzimas, ligandos afines y otros
agentes biolgicos (Peppas et al., 2000) (ver Figura 5).

Los polmeros sensibles al pH tienen importancia en la modificacin de la liberacin de frmacos, debido a los diferentes
pH presentes en el cuerpo que pueden modular su localizacin en lugares especficos o en condiciones fisiolgicas especiales, los polmeros como el quitosano o hidrogeles de cidos acrlicos son algunos ejemplos (Abramson et al., 2004).
En este grupo se encuentran adems los hidrogeles bioadhesivos, que forman enlaces de hidrgeno y asociaciones
moleculares con la glicoprotena mucina, siendo el ms conocido el poli (cido acrlico) ligeramente entrecruzado o
Carbomero (Tan et al., 2000, Ameye et al., 2005; Mulhbacher et al., 2006).
Algunos estudios se han enfocado en la consecucin de hidrogeles con respuesta a glucosa, basados en sistemas autorregulados sensibles a un sustrato, atrapando en su superficie
enzimas (glucosa oxidasa) que al estar en presencia del sustrato generan subproductos que alteran el pH circundante (cido glucnico) y median la liberacin del frmaco. Estos sistemas son elaborados por inmovilizacin de glucosa oxidasa
y catalasa en geles de poli (dimetil aminoetil metacrilato-g-etilenoglicol) en forma de discos y micropartculas (Langer,
1998; Langer y Tirrel, 2004).
En el desarrollo de sistemas inteligentes, los dispositivos tipo
gatillo presentan una liberacin sbita de su contenido al ser
estimulados por un sustrato especfico, y han mostrado ser de
gran utilidad en el tratamiento de adictos a morfina, al liberar
naltrexona (antagonista) como respuesta a la presencia de la
sustancia en el organismo. Se fundamentan en sistemas teraputicos con recubrimientos impermeables que contienen
enzimas atrapadas para su degradacin pero que son nicamente activadas por la molcula estimuladora sustrato-especfico (morfina) (Podual et al., 2000).

Sistemas de liberacin particulados

Figura 5. Esquema de un Sistema Sutorregulado (Lloyd, 2001)

El tamao de la partcula es determinante en la velocidad de

disolucin mientras menor sea su tamao, mayor ser el rea
superficial disponible para la disolucin. En el diseo de los
novedosos sistemas de liberacin modificada se cuenta con:
(i) microcpsulas, similares a sistemas tipo reservorio, (ii) microesferas, similares a sistemas monolticos, (iii) conjugados
de biopolmeros-protenas o biopolmeros-frmacos, para localizar y proteger los principios activos, (iv) micelas polimricas, para transportar frmacos poco solubles y (v) liposomas.

Los materiales con estas propiedades son polmeros como la

poli(N-isopropilacrilamida) (PMIPAA), que presenta precipitacin inducida trmicamente a 32 C (temperatura crtica mnima de solucin). Tambin se han desarrollado especialmente para uso en inyectables copolmeros tribloque biodegradables de poli (etilenglicol-b-(DL-cido ctico-co-cido
gliclico)) (PEG-PLGA-PEG y PLGA-PEG-PLGA), que gelifican
trmicamente, permitiendo su administracin en forma de
soles y su posterior gelificacin en el interior del organismo
(Peppas, Bures, 2000; Heller, Hoffman, 2004; Berger et al.,
2004; Balakrishnan, Jayakrishnan, 2005).

Las microcpsulas se han empleado para liberacin de orden

cero de frmacos por periodos de tiempo prolongados, sin
embargo sus procesos de manufactura son costosos y existe
posibilidad de ruptura de la membrana que contiene el frmaco (Langer, 1998). Las microesferas son preparadas por
mtodos como separacin de fases, liofilizacin o tcnicas de
reduccin de tamao (molienda o micronizado). Respecto a
los conjugados con protenas, estos tienen una vida media
corta en el plasma, para aumentarla se han conjugado con
polietilen glicol (PEG), que protege a las protenas de la degradacin enzimtica y por ende disminuye su inestabilidad;

H2O2

Glucosa
O2

O2
1 2 3

60

Electrodo
Glucosa

Antena

Circuito
Electrodo
referencia

REVISTA INGENIERA E INVESTIGACIN VOL. 28 No. 1, ABRIL DE 2008 (57-71)

ROJAS, VALLEJO, PERILLA

en cuanto a los conjugados con frmacos son estables en

plasma y han sido empleados para tratamientos contra el
cncer por la retencin y permeabilidad que se logra en las
clulas tumorales, siendo el ms utilizado el poli[N-(2-hidroxipropilmetacrilamida](HPMA) (Keys et al., 1998).
De otra parte, las micelas polimricas (copolmeros de bloque amfiflico) se utilizan como sistemas de liberacin de frmacos por la capacidad para solubilizar frmacos poco solubles en agua e incrementar su biodisponibilidad, los ms empleados son los polmeros de PEG. Finalmente, los liposomas
pueden atrapar tanto solutos solubles en agua en su capa
interna, como solutos liposolubles en las bicapas lipdicas, ofreciendo proteccin a las sustancias contenidas en su interior y una reduccin de los efectos adversos a nivel sistmico
(Langer y Peppas, 2003; Keys et al., 1998).
El empleo de las nanopartculas cobra importancia en los estudios de liberacin de frmacos, por la capacidad que presentan para transportar una gran variedad de sustancias a
distintas zonas del organismo, manteniendo un efecto sostenido en el tiempo; los biopolmeros ms empleados han sido
poli (cido lctico) (PLA), poli (cido gliclico) (PGA) y sus copolmeros poli (cido lctico-co-gliclico) (PLGA) (Kavimandan, 2006).

Empleo de polmeros estrella

Los polmeros estrella corresponden a una nueva generacin
de estructuras polimricas altamente ordenadas y ramificadas
de construccin arborescente, con monodispersin de tamaos. Su arquitectura estructural presenta tres componentes
bsicos bien definidos, un cuerpo, una cpsula interior y grupos funcionales terminales, que permiten adecuar estos sistemas para aplicaciones a la medida de las necesidades del
paciente; entre los ms utilizados estn los dendrmeros, como las poli (amidoaminas) (PAMAM) (Tomalia y Frechet,
2005; Tomalia, 2005).
La formacin de sistemas particulados con formas y tamaos
bien definidos es de gran inters en aplicaciones para la liberacin de frmacos y transfeccin de genes. Los agentes bioactivos pueden encontrarse encapsulados en el interior de los
polmeros estrella, unidos qumicamente o adsorbidos fsicamente a la superficie de los dendrmeros. Estos sistemas teraputicos, sin embargo, han presentado desventajas atribuidas
a la gran cantidad de cargas positivas presentes en la superficie, que los hacen no biocompatibles con las membranas fisiolgicas, por lo cual se han introducido molculas de PEG y
cidos grasos en su superficie que apantallan o neutralizan
las cargas superficiales de estos (Svenson y Tomalia, 2005).
En el desarrollo de dendrmeros hidrosolubles la superficie
amnica de PAMAM se modifica con tris (hidroximetil)aminometano (TRIS), para ser empleado con frmacos aromticos carboxlicos como antibacteriales que se liberan a
pH bajos (Svenson y Tomalia, 2005).

Biopolmeros para localizar selectivamente

frmacos en el organismo
El desarrollo de materiales en este sentido busca esencialmente la reduccin de efectos adversos al localizar la terapia
en su diana teraputica, condicin de gran utilidad cuando
los principios activos son muy txicos.

Localizacin en tumores
El diseo de sistemas quimioteraputicos direccionado a tumores se basa en el concepto de localizacin pasiva, donde
las partculas gruesas son acumuladas en el tejido tumoral debido a que presentan un lecho capilar poroso que favorece la
captacin de partculas gruesas que son introducidas a las
clulas normales sanas nicamente por procesos de endocitosis (Podual et al., 2000). De all que se busque el incremento del tamao de los agentes quimioteraputicos ligndolos a polmeros solubles (sistemas de liberacin controlados qumica o enzimticamente), encapsulacin de nanotransportadores, como nanoesferas polimricas, micelas polimricas, emulsiones lipdicas, liposomas y polmeros tipo estrella (Degertekin et al., 2003; Tabata et al.,1998).
Los conjugados de polmero-frmaco se han explorado como
uno de los nuevos enfoques en la quimioterapia del cncer.
Los frmacos pueden ser conjugados al polmero empleando
varias uniones degradables, adems los diferentes ligandos
pueden ser unidos a la columna polimrica para una localizacin especfica del frmaco, como en el caso de la Doxorubicina, Paclitaxel, Campotecina o Platinato, que se conjugan a polmeros de N-(2-hidroxipropil) metacrilamida
(HPMA), poliglutamato y polietilenglicol, estos polmeros
conjugados tienen como ventaja aumentar la solubilidad y/o
aumentar el tiempo de vida til y biodisponibilidad de los
principios activos, reduciendo la dosis requerida y la toxicidad asociada a stos (Hagerstrom 52). Se ha comprobado
mediante estudios que los conjugados de N-(2-hidroxipropil)
metacrilamida (HPMA) y Doxorubicina incrementan la afinidad del frmaco por los melanomas, adems de aumentar en
un orden de cinco a diez veces la dosis tolerada por el organismo (Modi, Jain y Kumar, 2004).

Bioadhesin-mucoadhesin
La bioadhesin es un fenmeno en el cual dos materiales,
siendo al menos uno de ellos de naturaleza biolgica, son
mantenidos juntos por medio de fuerzas interfaciales por perodos de tiempo prolongado, y ha sido estudiada en el campo farmacutico para localizar la liberacin de los frmacos
en su sitio activo o de mxima absorcin. El diseo de productos mucoadhesivos permite la administracin sobre mucosas, oral, gastrointestinal, nasal, oftlmica y vaginal (Peppas
y Huang, 2004).
En la administracin transdrmica el efecto de bioadhesin
incrementa notablemente la absorcin de los agentes frmacolgicamente activos, como en el caso de parches transdrmicos a base de Carbopol 934, que se comporta como

REVISTA INGENIERA E INVESTIGACIN VOL. 28 No. 1, ABRIL DE 2008 (57-71)

61

LOS BIOPOLMEROS COMO MATERIALES PARA EL DESARROLLO DE PRODUCTOS EN APLICACIONES FARMACUTICAS Y DE USO BIOMDICO

bioadhesivo (Shin et al., 2005). Tambin han sido explorados

como vehculos mucoadhesivos en rutas oftlmicas polmeros
polianinicos, como poli (cido galacturnico), carboximetilquitina y polmeros a base de cido hialurnico, en el transporte de sales de Ciclopentolato y Pilocarpina, incrementando el tiempo de accin en el tratamiento del glaucoma
(Luo et al., 2000; Saettone et al., 1994).
Gracias al efecto bioadhesivo ha sido posible localizar terapias sostenidas en el tiempo dentro del estmago, para el
tratamiento de erradicacin del Helicobacter pylori, mediante el empleo de nanopartculas bioadhesivas a base de glidina (protenas de gluten de trigo) (Arangoa et al., 2004).

Adicin de molculas biorreconocibles e impresin

molecular
Estos mtodos son de desarrollo reciente y se caracterizan
por ser ms selectivos en la localizacin activa de frmacos.
Se han identificado algunas molculas biorreconocibles para
el uso especfico en terapias localizadas, por ejemplo, la lecitina (glicoprotena), para que sea reconocida por los componentes glicosilados de la mucosa nasal, y aumenten as la absorcin de nanopartculas a base de poli (etilenglicol)-poli
(cido lctico) que pueden ser empleadas para el transporte
de frmacos destinados a actuar a nivel del cerebro (Gao et
al., 2006).
La impresin molecular es un tcnica reciente para la creacin de polmeros sintticos que presenten una alta sensibilidad por molculas pequeas, incluye la polimerizacin de
monmeros funcionales previamente ligados a una molcula
plantilla de inters, la cual es extrada del polmero entrecruzado, quedando una estructura polimrica complementaria y
de alta afinidad por esta (Peppas, 2004).
Los materiales de mayor inters para ser tratados por esta
tecnologa son los polmeros basados en silicio, metacrilatos y
acrilatos, permitiendo la consecucin de terapias inteligentes
o a la medida de la necesidad del paciente (Bures, 2001), como se presenta en la impresin molecular de plantillas de
glucosa a copolmeros de 2-hidroxietilmetacrilato (HEMA) y
poli(etilenglicol) dimetacrilato (PEG600DMA) que pueden
emplearse en atrapamiento de glucosa plasmtica o para el
desarrollo de sistemas teraputicos de liberacin mediada
por esta sustancia endgena, en terapias de diabetes insulinodependientes (Oral y Peppas, 2004).
En algunos casos la localizacin de las sustancias activas se
consigue por medio de recubrimientos polimricos superficiales, como en el caso de nanopartculas a base de poli (butilcianoacrilatos) recubiertas con polisorbato 80, que generan
la adsorcin de ApoE (apolipoprotena), la cual es transportada endgenamente al cerebro, donde interacta con receptores especficos de LDL (lipoprotena de baja densidad),
tiles para el transporte de frmacos para accin local en el
cerebro.

62

Localizacin por administracin quirrgica de

sistemas teraputicos
En algunas ocasiones, cuando se requiere la intervencin
quirrgica del paciente, se aprovecha para introducir
sistemas teraputicos farmacuticos; por ejemplo, se han
utilizado implantes de matrices biodegradables en forma de
lminas a base de polianhdridos que presentan degradacin
superficial
como
los
copolmeros
de
1,3-bis(pcarboxifenoxi)propano (CPP) y cido sebsico 20:80
cargados con carmustina [1,3-bis(2-cloroetil)-1-nitrosourea]
(BCNU) en el tratamiento de glioma maligno, para erradicar
las clulas tumorales remanentes, luego de la extraccin
quirrgica de tumores cerebrales (Dang et al., 1996).

Biopolmeros para mejorar el sobrepaso de

frmacos a travs de barreras tisulares o celulares
El sobrepaso de barreras es un paso fundamental en la consecucin de la accin de los sistemas farmacolgicamente activos, constituye un punto central en la investigacin de formas farmacuticas con un mnimo nivel de invasin y permite la administracin de frmacos por diferentes rutas: oral,
nasal, transdrmica, pulmonar, bucal, ocular, vaginal y rectal,
con el fin de reemplazar favorablemente la va intravenosa
de poca acogida por los pacientes, especialmente cuando se
trata de terapias crnicas, como en el tratamiento de diabetes insulinodependientes (Morishita et al., 2005).
Una de las aplicaciones en la administracin por vas oral de
macromolculas activas (pptidos o protenas) es el empleo
de polmeros aninicos basados en poli (cido acrlico) (PAA)
o poli (cido metacrlico) (PMAA), que atrapan iones calcio
en la luz intestinal, generando modificaciones en la membrana gastrointestinal y facilitando el ingreso de las macromolculas (Kaparissides et al., 2006). Como alternativa para la
administracin de insulina, esta puede unirse a molculas
biorreconocibles por la membrana intestinal, empleando hidrogeles sensibles al pH, como poli (cido metacrlico) con
cadenas de poli(etilenglicol) (PEG) injertadas P(MAA-g-EG),
cargados con insulina conjugada a transferan, que aumenta
notablemente su permeabilidad, al ser reconocida por los receptores de las membranas intestinales (Peppas, 2004a; Kaparissides et al, 2006).
En el caso de productos administrados por va transdrmica
se presentan ventajas en cuanto a la ausencia de enzimas
proteolticas y evasin del efecto de primer paso, pero presenta impedimentos en la permeacin de sustancias hidroflicas y de alto peso molecular. Los avances en esta ruta incluyen mtodos ultrasnicos que buscan la alteracin en la
permeabilidad del estrato crneo (Mitragotri, 2001; Mitragotri et al., 2000).
La tendencia en el paso de barreras celulares es la formacin
de un complejo frmaco-transportador que es colocado sobre la superficie de una clula, este es introducido en un endosoma rodeado por una membrana que acidifica su entorno, a las pocas horas el endosoma circular hasta los lisoso-

REVISTA INGENIERA E INVESTIGACIN VOL. 28 No. 1, ABRIL DE 2008 (57-71)

ROJAS, VALLEJO, PERILLA

mas ricos en enzimas descomponiendo el contenido endosomal. Entonces, para generar una respuesta a nivel celular (terapia gnica), es necesario que el agente activo escape del
endosoma antes de que sea embebido en los lisosomas.
Se ha estudiado el comportamiento de polmeros a base de
cido alfa-alquilacrlico en solucin, que pueden protonarse
en medio cido interactuando y desnaturalizando las membranas endosomales, permitiendo la liberacin del principio
activo en el citosol, siendo de utilidad para productos de trasfeccin gentica no viral (Hoffman, 2004).

Biopolmeros para proteger la estabilidad de los

frmacos
La proteccin de sustancias activas es un tema que ha tomado importancia en los ltimos aos principalmente por el
creciente desarrollo de productos biotecnolgicos, generalmente pptidos y protenas, debido a que los medios fisiolgicos presentan condiciones adversas como: pH, fuerza inica y actividad enzimtica principalmente en rutas de baja
invasin (oral y mucosas), lo que hace ms desafiante el desarrollo de STF. Inicialmente estos productos fueron administrados exclusivamente por va intravenosa (IV) o subcutnea, pero con los avances en biopolmeros y la modificacin superficial de los materiales se ha logrado incursionar
con formulaciones para diferentes vas de administracin sin
que se afecte la biodisponibilidad que presenta la va IV
(Elisseef et al., 1999).
Otra situacin en donde es necesario proteger el frmaco del
ambiente fisiolgico, es en el empleo de sistemas particulados administrados por va intravenosa, porque se puede
promover la formacin de trombos o la eliminacin rpida
por el sistema inmune, debido a la poca biocompatibilidad
de los polmeros que se emplean.
A continuacin se presentan las tendencias en el uso de biopolmeros para mejorar la funcionalidad de los STF.

Tratamientos y estrategias no trombognicas

La investigacin en la capacidad de los materiales para adherir o adherirse a clulas ha sido fundamental en el desarrollo de dispositivos biomdicos y farmacuticos y en la prevencin de la trombogenicidad (Schwarz, 2004). La trombogenicidad es definida como la capacidad de un material a inducir o promover la formacin de trombo-embolia, producto
de la agregacin de plaquetas o polimerizacin de fibringeno. La reduccin de la trombogenicidad se ha alcanzado
mediante el empleo de procedimientos como los que se detallan en seguida.
Insercin de hidrogeles
Se fundamenta en la disminucin de la energa libre interfacial, simulando el comportamiento de la interfase endotelio-sangre, se emplea el mtodo de recubrimiento por radiacin o fotoinsercin para ligar hidrogeles a la superficie de

los sistemas particulados (micropartculas) (Ratner y Hoffman,

2004; Yeh et al., 1995).
Inmovilizacin de polietilenglicol (PEG)
La inmovilizacin de polmeros sintticos hidrosolubles a base de PEG a la superficie de los sistemas teraputicos en
porciones localizadas ejerce una repulsin estrica sobre las
protenas y clulas sanguneas, hacindolos hemocompatibles. La inmovilizacin se logra por adsorcin, atrapamiento
superficial, entrecruzamiento con PEG o con sus polmeros
estrella, copolimerizacin con PEG, inmovilizacin qumica y
formacin de copolmeros de bloque (Ratner y Hoffman,
2004).
Recubrimiento con albmina o alquilacin de superficies
La albmina es una protena que presenta efectos antitrombognicos, por tanto el recubrimiento de superficies con esta
contribuye a evitar la formacin de trombos; la alquilacin se
ha empleado para aumentar la afinidad de las superficies a la
albmina plasmtica, consiguindose el efecto antitrombognico.
Tambin, se han sintetizado derivados de estructura similar a
la heparina que impiden la sustitucin por otras protenas
plasmticas (Ratner y Hoffman, 2004, Davda y Labhasetwar,
2002).
Diseo de superficies que imitan membranas celulares
El recubrimiento bioimitador de materiales polimricos con
fosforilcolinas para disminuir su efecto trombognico se basa
en la imitacin de las propiedades superficiales presentes en
las clulas naturales, cuya membrana celular est compuesta
principalmente por fosfatidilcolinas. Esta tcnica se ha empleado en el recubrimiento de materiales con base en silicona, utilizados en implantes no biodegradables, que pueden presentar encapsulamiento por parte del organismo
(Lloyd, 2003; Parker et al., 2005).

Proteccin contra la actividad proteoltica en el

intestino
En la estabilizacin de protenas, se han logrado numerosos
avances, especficamente en la administracin oral de la insulina (Yamagata et al., 2006). Para proteger principios activos del ambiente gstrico se han utilizado hidrogeles sensibles al pH como polmeros a base de poli (acrilatos) que
impiden la liberacin de los agentes teraputicos en la luz
gstrica. Sin embargo, el intestino presenta gran cantidad de
enzimas proteolticas que pueden disminuir la biodisponibilidad de los agentes teraputicos (Morishita et al., 2002).
El reto de disear sistemas que liberen selectivamente los agentes teraputicos en la luz del coln, por ser esta zona la
de menor carga enzimtica del tracto gastrointestinal, ha llevado a la sntesis de polmeros con base en comonmeros
cidos y con entrecruzamientos azoaromticos, que adems
presentan la ventaja de ser enzimticamente degradables por
los microorganismos especficos del coln (Yeh et al., 1995).

REVISTA INGENIERA E INVESTIGACIN VOL. 28 No. 1, ABRIL DE 2008 (57-71)

63

LOS BIOPOLMEROS COMO MATERIALES PARA EL DESARROLLO DE PRODUCTOS EN APLICACIONES FARMACUTICAS Y DE USO BIOMDICO

Inhibicin de enzimas proteolticas

La presencia de enzimas dependientes de calcio como la
tripsina y quimiotripsina, en la luz intestinal, degradan la insulina a este nivel cuando se administra por va oral. El
diseo de micropartculas a base de hidrogeles de poli (cido
metacrlico) injertado con polietilenglicol (MAA-g-EG), que
presentan hinchamiento pH-dependiente, impiden la liberacin gstrica por formacin y disociacin de complejos interpolimricos entre los grupos etoxi del polietilenoglicol con los
grupos carboxlicos del cido metacrlico (Morishita et al.,
2002; Madesen y Peppas, 1999). En la luz intestinal los grupos cidos son neutralizados, permitiendo la liberacin del
principio activo y la unin de iones calcio a los grupos carboxlicos, generando la inhibicin de las enzimas dependientes de calcio. Adems, estos sistemas han mostrado propiedades mucoadhesivas, debidas al efecto de los injertos de
PEG (Morishita et al, 2005; Yamagata et al, 2006; Madsen y
Peppas, 1999).

Unin al epitelio gastrointestinal

La vacunacin por va oral se utiliza para la proteccin contra
patgenos entricos y de la mucosa tales como (E. coli, Salmonella o Shigella), tambin contra (N. gonorrea, N. meningitidis, H. pylori, Giardia y Cryptospiridium); sin embargo, su
efectividad es limitada debido a que la mayora de antgenos
no resisten la degradacin en el intestino, por tal motivo se
han desarrollado nanopartculas biodegradables de PLG
(polilctico-cogliclico), ligadas a protenas biorreconocibles
por las clulas M antgeno especficas, las cuales estn recubiertas por parches Peyer, que corresponden a agregaciones de tejido linfoide que se encuentran en la porcin ms
baja del intestino delgado (leo) y son altamente fagocticos o
pinocticos, constituyndose en una puerta directa para liberacin al tejido linfoide (Rusell-Jones, 2000; Brayden y Baird,
2004).

Proteccin de frmacos en diseos para inhalacin

Las caractersticas nicas de los pulmones como: gran rea
superficial, alta permeabilidad y amplio suministro de sangre,
hacen esta ruta potencial para la administracin de pptidos
y protenas (Ungaro et al., 2006); sin embargo, los aerosoles
de inhalacin tradicionales presentan problemas de agregacin de partculas que les impide alcanzar el pulmn y las
que llegan son degradadas por los macrfagos debido a su
menor tamao, haciendo esta ruta poco eficiente y de corta
duracin para el contacto .
La biodisponibilidad de frmacos administrados por va pulmonar se ha mejorado al emplear partculas con tamao superior a 5m, altamente porosas y de baja densidad (0.1
g/mL) (Tsapis et al., 2002), que mejoran su aerodinmica y
permiten el transporte a travs de la corriente de aire para su
localizacin final sobre los pulmones (Ungaro et al., 2006;
Edwards y Hanes, 1997; Edwards et al., 2006); adems, al
incrementar el tamao se reduce la agregacin y fagocitosis
debida a macrfagos alveolares (Tsapis et al., 2002).

64

Se han diseado nanopartculas a base de biopolmeros como hidroxipropil celulosa, poliestireno, modificado y fosfolpidos como el dipalmitoil DL--fosfatidilcolina que permiten
mejorar la absorcin de los principios activos, atravesar los
tejidos y localizarse en clulas, adems de proteger los principios activos de los macrfagos alveolares (Vanbever et al.,
1999; Tsapis et al., 2002).
Esta clase de sistemas se han empleado en la farmacoterapia
del dolor para administracin de opiceos como la morfina,
mostrando ventajas en el tratamiento del dolor severo por
presentar una respuesta rpida y reproducible en el tiempo
(Ward et al., 1997), se han utilizado para la liberacin de
epinefrina en tratamientos de anafilaxis, mostrando ventajas
por su rapidez en el inicio de la accin (Dunbar et al., 2004)
y en la liberacin de insulina, donde se ha empleado para la
consecucin de las micropartculas porosas, biopolmeros como el poli(lctico-co-gliclico) (PLGA) acompaado de hidroxipropil--ciclodextrina como excipiente, en la optimizacin
del comportamiento aerodinmico, logrando buenos resultados en trminos de la biodisponibilidad del frmaco y el
tiempo de accin (Ungaro et al., 2006).

Proteccin frente a la opsonizacin de protenas

La opsonizacin es un fenmeno por el cual el sistema fagoctico mononuclear o sistema retculoendotelial (MPS o RES),
reconoce y destruye las nanopartculas transportadoras de
frmacos, ligadas a las opsoninas, que son reconocidas por
los macrfagos del hgado o clulas Kupffer, antes de que alcancen el sitio de accin. Este comportamiento natural del
organismo es el mayor obstculo que deben enfrentar los sistemas teraputicos nanoparticulados.
Los avances para superar este inconveniente se basan en la
modificacin de superficies por insercin de PEG que vuelve
sigilosas a las nanopartculas; tambin el empleo de polmeros hidroflicos no inicos, como polisacridos, poliacrilamida, alcohol polivinlico, poli (N-vinil-2-pirrolidona) como
agentes de recubrimiento, cuyo espesor de pelcula determina la eficiencia de la proteccin (Owens y Peppas, 2006).

Aplicaciones en el diseo de dispositivos

biomdicos
Algunos de estos productos tienen en su composicin biopolmeros, principalmente aquellos destinados a reemplazar tejidos y rganos blandos, como el caso de corazones artificiales a base de poliuretanos, lentes de contacto suaves a base de polihidroxietilmetacrilatos (PHEMA) entrecruzados con
etilenglicol dimetilacrilato (EGDMA), articulaciones a base de
dimetilsiloxano, entre otros (FDA, 2006). El uso especializado
de estos materiales requiere el cumplimiento de estndares
internacionales, para su comercializacin y utilizacin (Wallin
y Arscott, 1998; Wallin y Upman, 1998a; Wallin y Upman,
1998b; Johnson et al., 1998; Wallin y Upman, 1998c; Buchanan et al., 1998).

REVISTA INGENIERA E INVESTIGACIN VOL. 28 No. 1, ABRIL DE 2008 (57-71)

ROJAS, VALLEJO, PERILLA

Dentro de este grupo de nuevas alternativas teraputicas merecen especial atencin por su aplicacin actual y desarrollo
de productos en el mercado los siguientes:

Stents liberadores de frmacos

El stent es un diseo en forma de malla metlica circular y
expandible que mantiene el lumen de las arterias coronarias
abierto luego de una angioplastia, procedimiento quirrgico
realizado en casos de obstruccin coronaria (Moreno, 2005).
El stent liberador de frmaco (drug-eluting stent) (Ribeiro et
al., 2004) mejora la funcionalidad del dispositivo gracias a la
accin farmacolgica del principio activo que se libera, porque se ha demostrado que el empleo del dispositivo convencional es insuficiente en la prevencin de la oclusin de los
vasos sanguneos o restenosis (Dilcher et al., 2004; Lozano et
al., 2005).
Estos hbridos de dispositivos biomdicos y STF se elaboran a
partir de acero inoxidable 316L, tratado superficialmente por
tcnicas de descarga de gas con Parileno C (Ratner y Hoffman, 2004), que lo prepara para el cubrimiento con una matriz polimrica hemocompatible donde se encuentra ligado o
embebido el frmaco inhibidor de la proliferacin de clulas
del msculo para evitar la restenosis (Ribeiro et al., 2004).
El futuro de estos dispositivos tiende al desarrollo de prototipos construidos totalmente por polmeros biodegradables
(Delgado, 2006). En estos ltimos diseos los polmeros controlan la velocidad de liberacin de los frmacos por mecanismos de difusin o degradacin (Delgado, 2006; Hans y
Lowman, 2002; Kothwala et al., 2006).
La matriz de recubrimiento polimrico es una mezcla de poli
(etilen-vinil acetato) y poli(metacrilato de butilo) donde se
encuentra disperso el frmaco rapamicina; otros biopolmeros que se han utilizado para estas aplicaciones son matrices
biodegradables a base de: poli(cido L-lctico), bioimitadoras
con fosforilcolina, politetrafluoroetileno (PTFE), naturales con
base en fibrina e hidrofbicas elastomricas con base en copolmeros tribloque como Translute (Delgado, 2006; Fernndez, 2006; Fuster, 2003), las cuales han sido estudiadas
con varios frmacos contra la restenosis.
A pesar de las ventajas obtenidas con los stents hbridos, se
han evidenciado algunos inconvenientes relacionados con
generacin de trombos, reacciones alrgicas o de hipersensibilidad y elevados costos que limitan su uso, pero que continan bajo investigacin con la posibilidad de futuras innovaciones (Dilcher et al., 2004; Macaya, 2004).

Msculos bioartificiales liberadores de frmacos

Los msculos bioartificiales son resultado de los avances que
se han logrado en ingeniera de tejidos, donde se desarrollan
soportes biopolimricos que permiten la maduracin in vitro
de clulas vivas precursoras del tejido a reemplazar o que atraen clulas endgenas para formar o regenerar tejidos humanos (Hoerstrup et al., 2004; Tabata, 2000). El soporte debe permitir la adhesin de las clulas, su proliferacin celular,

mediar la organizacin tisular y finalmente biodegradarse,

(Delgado, 2006), para ello se cuenta con algunos biopolmeros, como se muestra en la tabla 4. Los msculos bioartificiales han sido concebidos como dispositivos de liberacin
de protenas teraputicas a largo plazo, empleando factores
de crecimiento para el tratamiento de desrdenes musculares, osteoporosis y enfermedad cardiovascular; tambin es
posible incorporar mioblastos que contienen genes forneos
insertados, capaces de producir y liberar grandes cantidades
de protenas (Hillery, 2000).

Sistemas de liberacin de frmacos sobre lentes de

contacto
Los lentes de contacto suaves e hidroflicos son dispositivos
biomdicos a base de hidrogeles como poli (2-hidroxietil
metacrilato) (PHEMA) ligeramente entrecruzado con etilenglicol-di-metacrilato (EGDMA), permeables al oxgeno (Refojo, 2004). Estos lentes de contacto suaves han mostrado
potencial uso como sistemas de liberacin de frmacos porque pueden absorber agentes activos solubles en agua y actuar como reservorios dependiendo de la hidrofilicidad y
peso molecular del frmaco, logrndose una liberacin continuada del principio activo en perodos de tiempo superiores
a los alcanzados con las formas convencionales tipo gotas
oftlmicas (Kleinmann et al., 2006; Herreras, 2006). Por las
razones anteriores han sido empleados para liberar frmacos
introducidos por medio de una saturacin previa del lente en
una solucin del principio activo; los resultados de la frmacoterapia han sido favorables para gentamicina y tobramicina, en trminos de la concentracin alcanzada sobre la mucosa ocular (Hehl, 1999). Sin embargo, la tendencia se orienta al desarrollo de lentes de contacto con nanopartculas dispersas que permiten una baja velocidad de liberacin durante perodos prolongados de tiempo (Gulsen y Chauhan,
2004).
De otra parte, se han insertado frmacos como levofloxacina
(antibitico), en forma de lminas sobre los lentes; estas lminas del frmaco se elaboran mezclndolo con poli (alcohol
vinlico) y recubrindolo con un copolmero de bloque a base de estireno (etil/buteno), obteniendo sistemas con velocidad de liberacin adecuada, que presentan ventajas en
cuanto a absorcin y efecto farmacolgico (Sano et al.,
1996).

Microdispositivos
Para efectos de localizacin de frmacos, se investiga en el
desarrollo de dispositivos biomdicos que depositen el principio activo a su sitio de accin, de forma celular, local o
sistmica, disminuyendo la intensidad de dolor ocasionada
por dispositivos convencionales, como jeringas o catteres
que emplean agujas de un dimetro considerable (Hilt y Peppas, 2005). La tendencia apunta a la miniaturizacin de
dispositivos como microagujas, microbombas, microvlvulas
y microdispositivos implantados que liberan o ayudan en la
administracin localizada de los frmacos. Los microchips
implantables se han diseado para el almacenamiento y libe-

REVISTA INGENIERA E INVESTIGACIN VOL. 28 No. 1, ABRIL DE 2008 (57-71)

65

LOS BIOPOLMEROS COMO MATERIALES PARA EL DESARROLLO DE PRODUCTOS EN APLICACIONES FARMACUTICAS Y DE USO BIOMDICO

racin de mltiples frmacos en forma controlada empleando membranas que se degradan por mediacin de impulsos
electroqumicos y que recubren los microrreservorios (Hilt y
Peppas, 2005; Carmelo y Orgaz, 2006).

Electrodos intracocleares como sistemas de

liberacin de frmacos
El implante coclear sustituye las clulas daadas del rgano
de Corti, estimulando el nervio auditivo y enviando seales al
cerebro (Carmelo y Orgaz, 2006). Por otra parte, la liberacin constante de agentes neurotrpicos al interior de la
cclea es una herramienta que est en investigacin para la
regulacin del octavo ncleo craneal, que corresponde al
centro auditivo en desrdenes del odo interno (Shepherd y
Xu, 2002). Los sistemas de liberacin de frmacos intracocleares constan de una microbomba osmtica implantable
conectada a una cnula fina cuya parte distal es puesta en el
giro basal del tmpano en la cclea o caracol del odo, va
una cocleostomia y se alcanza una velocidad de liberacin
del orden de 1L/h para tetrodotoxina (Prieskorn y Miller,
2000; Brown et al, 1993).
Estos dispositivos permiten tambin la inclusin de diferentes
frmacos simultneamente mediante el empleo de varias microbombas en el dispositivo.

El reto en el diseo de nuevos materiales

Desde la perspectiva de la ingeniera de materiales el desafo
para el desarrollo de nuevos biopolmeros con potenciales aplicaciones al campo de la salud requiere, entre otras, las siguientes consideraciones.
a) Toxicidad: el biopolmero no debe generar reacciones txicas al organismo, incluidas aquellas sustancias que puedan
migrar y ocasionar irritacin sobre la piel o las mucosas, para
tal efecto se debe evaluar la duracin del contacto entre el
polmero y la superficie biolgica, y si es de forma interna o
externa en el organismo. Tambin es posible evaluar la
respuesta sobre clulas para efectos de evitar daos sobre
material gentico, genotoxicidad, carcinogenicidad y toxicidad reproductiva (WHO, 2003).
b) Biocompatibilidad: se refiere a la aceptacin por parte del
sistema inmunitario del individuo, de un cuerpo extrao, la
respuesta del hospedero incluye resistencia a la coagulacin
de la sangre, resistencia a la colonizacin bacteriana y una
cicatrizacin normal sin complicaciones (Satturwar et al.,
2003). Corresponde a un efecto de doble va, el material no
debe producir respuestas adversas al medio biolgico como
citotoxicidad, irritacin y sensibilidad, tampoco debe atacarlo, a menos que sea biodegradable (Barcellos et al., 1998;
Anderson et al., 1997; Saraydin et al., 2004).
c) Biodegradabilidad: corresponde a la degradacin por accin de un organismo viviente en contraste con las degradaciones producidas por mecanismos fsicos o qumicos (Guo
et al., 2004; Ding et al., 2006). La degradacin se refiere a la
descomposicin y destruccin de los enlaces macromolecu-

66

lares, ya sea por efecto de elevadas temperaturas, soluciones

alcalinas, cidas, luz ultravioleta u otras condiciones ambientales, provocando el rompimiento de las cadenas del polmero, lo cual lo hace irreversible y adems contaminante (Anderson et al., 1997; Breitenbach et al., 2000; Maia et al.,
2004; Pea et al., 2006). En la fisiologa humana se habla de
biodegradacin, puesto que un polmero implantado en
un tejido del cuerpo se encuentra bajo la accin de un sistema biolgico y su degradacin obedece a una descomposicin orgnica sin causar daos, contaminacin, ni infeccin
(Tharanathan, 2003; Zweers, 2003; Agrawal et al., 2001;
Vaz et al., 2003; Zhang, et al., 2006).
Entre los factores que aceleran la degradacin de un polmero se encuentran: la presencia de grupos hidroflicos, grupos
hidroflicos terminales, grupos reactivos hidrolticos en la cadena, menor cristalinidad, alta porosidad y diseo de dispositivos de menor tamao. (Middleton et al., 2000; Kolybaba
et al., 2004).
d) Requerimientos mecnicos y desempeo: cada biomaterial
tendr sus propios requisitos, que pueden dividirse en eficiencia mecnica, durabilidad y propiedades caractersticas
segn el tipo de producto en donde se empleen. Los polmeros presentan una resistencia y rigidez menor que otros biomateriales, deben cumplir con exigencias como alta resistencia mecnica, relativa flexibilidad, alta tenacidad y resistencia
al desgaste y a la fatiga en caso de emplearlos para implantes
permanentes (Rosero, 2003; Ratner et al., 2004)
Las propiedades conferidas a los polmeros permiten su empleo en el campo biomdico y farmacutico y una de las aplicaciones ms promisorias (Wegner, 2000), es en el mejoramiento de los mecanismos de adhesin, prevencin de fallas adhesivas por modificaciones de la superficie, desarrollo
de polmeros pegantes dependientes de tiempo, temperatura
y presin, y adhesin especfica a sistemas vivos bien sea clulas o polmeros naturales del organismo; as como el diseo
de microdispositivos que pueden administrarse por va oral y
que contienen reservorios de frmacos, especialmente pptidos y molculas de origen biolgico (Ahmed et al., 2002;
Salamat-Miller et al., 2005.

Conclusiones
Es evidente el gran avance cientfico y tecnolgico que ha
trado consigo la incursin de los biopolmeros en el rea de
la salud, al permitir un mejoramiento sobre los sistemas teraputicos convencionales en trminos de la modificacin en
la liberacin de frmacos orientados a lograr terapias inteligentes o a la medida de las necesidades de cada paciente,
la localizacin de frmacos a su diana farmacolgica o sitio
de mayor absorcin para mejorar la biodisponibilidad, el sobrepaso de barreras fisiolgicas y la proteccin de principios
activos frente a las condiciones fisiolgicas agresivas.
El vertiginoso desarrollo de sustancias con actividad frmacolgica obtenidas por biotecnologa ha exigido la investigacin
sobre nuevos materiales que contribuyan en la formulacin

REVISTA INGENIERA E INVESTIGACIN VOL. 28 No. 1, ABRIL DE 2008 (57-71)

ROJAS, VALLEJO, PERILLA

de sistemas de entrega estables como producto terminado y

a su vez mantengan la integridad dentro del organismo, durante el tiempo de accin. Esta necesidad ha llevado al desarrollo de novedosas tcnicas de modificacin a la estructura de polmeros, produciendo una nueva generacin de biopolmeros con propiedades especficas, que representan un
potencial importante para la formulacin de esta clase de
productos.
Otra tendencia que sobresale en forma notable es la modificacin superficial de materiales conocidos para la consecucin de propiedades superficiales deseables en la funcionalidad de los sistemas teraputicos diseados a la medida,
con el fin de mejorar los resultados que se alcanzan con el
uso de formas farmacuticas convencionales.
Se encuentra un marcado inters hacia el diseo de dispositivos biomdicos que incorporan en su constitucin sustancias
con actividad farmacolgica y cuyo objetivo es controlar la
entrega de esta; sin embargo, no entran en la clasificacin de
medicamentos, ni tampoco de dispositivo mdico. Esta situacin plantea un desafo en el diseo de nuevos materiales
que necesariamente conlleva la participacin de un grupo interdisciplinario altamente calificado donde se requerir de la
participacin de qumicos farmacuticos, ingenieros qumicos, ingenieros biomdicos, entre otros profesionales calificados, que trabajen en el diseo racional, evaluacin, legislacin y empleo en pacientes, de estos dispositivos biomdicos
combinados.
Esta revisin constituye un valioso aporte al recopilar la informacin actual y mostrar una visin global de las nuevas tendencias en el diseo y desarrollo de productos farmacuticos
y biomdicos, as como las caractersticas de los materiales
empleados para este fin. Sin embargo, su vigencia podra ser
corta, en la medida que cada da se estn dando constantes
avances en ciencia e ingeniera de materiales que no dejan
de ser sorprendentes.

Bibliografa
Abramson, S., Alexander, H., Best, S., Biomaterials Science.,
Ed. por B.D. Ratner, A.S. Hoffman, F.J. Schoen y J.E.
Lemons, Elsevier, San Diego, 2004, pp. 67-68, 78-79,
100-112.
Agrawal, C.M., Ray, R.B, Biodegradable polymeric scaffolds
for musculoskeletal tissue engineering., Journal of Biomedical Materials Research, Vol 55, 2001, pp. 141-150
Ahmed, A., Bonner, C., Desai, T., Bioadhesive microdevices
with multiple reservoirs: a new platform for oral drug delivery., Journal of Controlled Release, Vol 81, 2002, pp.
291-306.
Ameye, D. , Pringels, E., Foreman, P., Remon, J.P.,
Adriaensens, P., Storme, L., GELAN., Correlation between
the molecular morphology and the biocompatibility of bioadhesive carriers prepared from spray-dried starch/carbopol blends, Polymer, Vol 46, 2005, pp. 2338-2345.

Anderson, J. M., Shive, M. S., Biodegradation and Biocompatibility of PLA and PLGA Microspheres., Adv Drug Del
Rev, Vol 28, 1997, pp. 5-24.
Arangoa. M. A., Campanero, M. A., Irache J. M., Potencial
bioadhesivos de las nanopartculas de gliadina en el estomago., Revista Colombiana de Ciencias Qumico-Farmacuticas, Vol 33, 2004, pp. 38-47
Ba, M. G., Moreau, J. C., Sokal, D., Dunson, R, Dao, B.,
Kouedou, D., Diadhiou, F., A 5-year clinical evaluation of
Norplant implants in Senegal, Contraception, Vol 59,
1999, pp. 377-381.
Balakrishnan, B., Jayakrishnan, A., Self-cross-linking biopolymers as injectable in situ forming biodegradable scaffold,
Biomaterials, Vol 26, 2005, pp.3941-3951.
Barcellos, I. O., Carobrez, S. G., Pires, A., Alvrez, M., In
vivo and in Vitro responses to poly (ethylene terephthalate
co- diethylene glycol terephthalate) and polyethylene oxide
blends., Biomaterials, Vol 19, 1998, pp. 2075-2082.
Berger, J., Reist, M., Mayer, J. M, Felt, O., Peppas, N. A.,
Gurny, R., Structure and interaction in covalently and ionically crosslinked chitosan hydrogels for biomedical applications, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, Vol 57, 2004, pp.19-34.
Bohrquez, J., Tendencias en el desarrollo de sistemas teraputicos., Tesis de Grado, Universidad Nacional de Colombia, 1996, pp. 2-6
Brache, V., Faundes, A., Alvarez, F. y Garca, A.G., Transition
from Norplant to Jadelle in a clinic with extensive
experience providing contraceptive implants., Contraception, Vol. 73, 2006, pp. 364-367
Breitenbach, A., Pistel, K.F., Kissel, T., Biodegradable comb
polyesters. Part II. Erosion and release properties of poly
(vinyl alcohol)-g-poly(lactic-co-glycolic acid), Polymer, Vol.
41, 2000, pp. 4781-4792.
Brocchini. S., Combinatorial Chemistry and Biomedical Polymer Development., Advanced Drug Delivery Reviews, Vol.
53, 2001, pp. 123-130.
Brown, J. N., Miller, J. M., Altschuler, R. A., Nuttall, A. L., Osmotic pump implant for chronic infusion of drugs into the
inner ear., Hearing Research, Vol 70, 1993, pp.167-172.
Buchanan, J. M., Upman, P. J., Tallin R. F, ISO 10993-4: A
Practical Guide to ISO 10993-4: Hemocompatibility, en lnea., Medical Plastics And Biomaterials Magazine, 1998,
URL: http://www.devicelink.com/mddi/archive/98/11/009.html,
Consultado: Mayo 01 de 2006.
Bures, P., Huang, Y., Oral, E., Peppas, N. A., Surface modifications and molecular imprinting of polymers in medical
and pharmaceuticals applications, Journal of Controlled
Release, Vol. 72, 2001, pp.25-33.
Carmelo, I., Orgaz, M., Avances mdicos de la ltima dcada,
Discovery
Salud,
2006,
en
lnea,
URL:
http://www.dsalud.com/numero16_6.htm,
Consultado:
Junio 17 de 2006.
Dang, W., Daviau, T., Ying ,P., Zhao, Y., Nowotnik, D., Effects of GLIADEL wafer initial molecular weight on the
erosion of wafer and release of BCNU., Journal of Controlled Release, Vol. 42, 1996, pp. 83-92

REVISTA INGENIERA E INVESTIGACIN VOL. 28 No. 1, ABRIL DE 2008 (57-71)

67

LOS BIOPOLMEROS COMO MATERIALES PARA EL DESARROLLO DE PRODUCTOS EN APLICACIONES FARMACUTICAS Y DE USO BIOMDICO

Davda, J., Labhasetwar, V., Characterization of nanoparticle

uptake by endothelial cells., Int. J. Pharm, Vol. 233, 2002,
pp. 51-59
Degertekin, M., Regar, E., Tanabe, K., Sirolimus-eluting stent
for treatment of complex in-stent restenosis., JACC, Vol. 41,
2003, pp.184-189
Delgado, S. A., Stent con drogas, Revista CONAREC., Vol.
22, 2006, pp. 2-22.
Dilcher, C., Chan, R., Hellinga, D., Effect of ionizing radiation
on the stability and performance of the TAXUS Express2
paclitaxel-eluting stent., Cardiovascular Radiation Medicine,
Vol. 5, 2004, pp.136-141.
Dill, K., Strengthening Biomedicines Roots., Nature, Vol.
400, 1999, pp. 309-310.
Ding, T., Liu, Q., Shi, R., Tian, M, Yang, J., Zhang, L., Synthesis, characterization and in vitro degradation study of a
novel and rapidly degradable elastomer., Polymer Degradation and Stability, Vol. 91, 2006, pp. 733-739.
Dunbar, J., Illeperuma, A., Milovanovic, J., A placebo - and
active comparator - controlled dose escalation study of the
pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of inhaled large porous particle (AIR) epinephrine in normal
volunteers., Journal of Allergy and Clinical Immunology,
Vol. 113 (Sup 1), 2004, pp.S405-S433.
Edwards, D., Prud`home, R., Hickey, A., Oberdrster, G.,
Engineering particle system for pulmonary drug delivery., en
lnea, URL: http://www.deas.harvard.edu/projects/weitzlab/
jeanresearch/PulmonaryDrugDelivery.html, Cosultado: Junio 20 de 2006.
Edwards, D. A., Hanes, J., Large porous particles for pulmonary drug delivery, Science, Vol 276, 1997, pp.1868-1871.
Elisseeff, J., Ansetht, K., Simst, D., Mcintosh, W., Transdermal
photopolymerization for minimally invasive implantation.,
Proc. Natl.Acad. Sci. Vol. 96, 1999, pp. 3104-3107.
FDA., Required Biocompatibility Training and Toxicology Profiles for Evaluation of Medical Devices May 1, 1995 (G951), en lnea, URL: http://www.fda.gov/cdrh/g951.html,
Colsultado: Marzo 15 de 2006.
Fernndez, A., Estado del arte de los stents recubiertos.,
Gaceta cardiovascular, en lnea, URL: http://www.televida.
org.co/images/archivos/clinica/gacetaedicion13.pdf, Cnsultado: Junio 02 de 2006.
Fuster, V., La rapamicina: del laboratorio al tratamiento de
las arterias en los pacientes., Revista Espaola de Cardiologa, Vol. 56 (Supl 1), 2003, pp.2-6.
Gao, X., Tao, W., Lu, W., Zhang Q., Zhang, Y., Jiang, X.,
Fu, S., Lectin-conjugated PEG-PLA nanoparticles: Preparation and brain delivery after intranasal administration.,
Biomaterials, Vol. 27, 2006, pp. 3482-3490
Gopferich, A., Langer, R., Modeling monomer release from
bioerodible polymers, Journal of Controlled Release, Vol.
33, 1995, pp. 55-69.
Gulsen, D., Chauhan, A., Ophthalmic drug delivery through
contact lenses., Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 45, 2004, pp.2342-2347.

68

Guo, W. X.., Huang, K. X.., Preparation and properties of poly(dimer acido decanedioic acid) copolymer and poly
(dimmer acid-tetradecanedioic acid) copolymer., Polymer
Degradation and Stability, Vol. 84, 2004, pp. 375-381.
Hgerstrm, H., Polymer Gels as Pharmaceutical Dosage
Forms., Tesis de Grado presentada a ACTA Universitatis
Upsaliensis, para optar al grado de Doctor of Philosophy,
2003, pp, 9-16.
Hans M.y Lowman, A., Biodegradable nanoparticles for drug
delivery and targeting., Current Opinion in Solid State and
Materials Science, Vol. 6, 2002, pp.319-327.
Hehl. E. M., Beck. R., Luthard K., Guthoff, R., Drewelow. B.,
Improved penetration of aminoglycosides and fluoroquinolones into the aqueous humor of patients by means of
Acuve contact lenses., European Journal of Clinical Pharmacology, Vol. 55, 1999, pp.317-323.
Heller, J., Hoffman, A. S., En Biomaterials Science., Ed. por
B.D., Ratner, A.S., Hoffman, F.J. Schoen y J.E. Lemons,
Elsevier, San Diego, 2004, pp. 628-645.
Herreras, J. M., Lentes de contacto y medicaciones tpicas y
sistmicas., en lnea, URL: http://www.oftalmo.com/
publicaciones/lentes/cap27.htm, Consultado: Junio 04 de
2006.
Hillery. A. M., BioArtificial muscle implants as drug delivery
systems., Pharmaceutical Science & Technology Today, Vol.
3, 2000, pp. 78-78
Hilt, J. Z., Peppas, N. A., Microfabricated drug delivery devices., International Journal of Pharmaceutics, Vol. 306,
2005, pp.15-23
Hoerstrup. S. P., Lu, L., Lysaght, M. J., En Biomaterials
Science., Ed. por B.D. Ratner, A.S. Hoffman, F.J. Schoen y
J. E. Lemons, Elsevier, San Diego, 2004, pp. 709-722,
735-746.
Hoffman, A. S., En Biomaterials Science., Ed. por. Ratner
B.D,. Hoffman A.S,. Schoen F.J y. Lemons J.E, Elsevier, San
Diego, 2004, pp. 107-112.
INVIMA., Decreto nmero 4725 de 2005, en lnea, URL:
http://www.invima.gov.co/version1/, Consultado: Abril 25
de 2006.
Jhonson, G. M., Upman, P. J., Tallin, R. F., ISO 10993, A
Practical Guide to ISO 10993-3: Genotoxicity, en lnea.,
Medical Plastics And Biomaterials Magazine, 1998, URL:
http://www.devicelink. com/mddi/archive/98/10/012.html,
Consultado: Mayo 01 de 2006.
Justo, J. B., La Ciencia y la Ingeniera de los Biomateriales,
un Desafo Interdisciplinario., Ciencia Hoy, Vol. 9, 1998,
pp. 50-59.
Kaparissides, C., Alexandridou, S., Kotti, K., Chaitidou, S.,
Recent advances in novel drug delivery systems., Journal of
Nanotechnology, Online, Vol. 2, 2006, pp.1-11.
Kavimandan, N. J., Losi, E., Peppas, N. A., Novel delivery
system based on complexation hydrogels as delivery vehicles
for insulin-transferrin conjugates., Biomaterials, Vol. 27,
2006, pp.3846-3854.

REVISTA INGENIERA E INVESTIGACIN VOL. 28 No. 1, ABRIL DE 2008 (57-71)

ROJAS, VALLEJO, PERILLA

Keys, K., Andreopoulos, F., Peppas, N., Poli (ethylene glycol)

Star Polymer Hidrogels., Macromolecules, Vol. 31, 1998,
pp. 8149-8156.
Kleinmann, G., Apple, D.J., Chew, J., Hidrophilic acrylic
intraocular lens as a drug-delivery system: Pilot study., J.
Cataract. Refract., Vol. 32, 2006, pp.652-654.
Kolybaba. M. A., Tabil, L. G., Panigrahi, S. A, Recent developments in the biopolymer industry, 2004 North Central
ASAE/CSAE Conference Sponsored by the Manitoba
Section of CSAE. Winnipeg., Manitoba Canada. September
24-25, 2004.
Kothwala, D., Raval, A., Choubey. Paclitaxel Drug Delivery
from Cardiovascular Stent., Trends Biomater. Artif. Organs,
Vol. 19, 2006, pp. 88-92.
Langer, R., Peppas, N. A., Advances in biomaterials, drug delivery and bionanotechnology., AIChE, Vol. 49, 2003, pp.
2990- 3006.
Langer, R., Drug delivery and targeting., Nature, Vol. 392,
1998, pp.5-10.
Langer, R. S., Peppas, N. A., Advances in biomaterials, drug
delivery, and bionanotechnology., AIChW Journal, Vol. 49,
2003, pp. 2990-3006.
Langer, R. S., Peppas, N. A., Present and future applications
of biomaterials in controlled drug delivery system., Biomaterials, Vol. 2, 1981, pp. 201-214.
Langer, R. S., Tirrel, D., A Designing materials for biology and
medicine., Nature, Vol. 428, 2004, pp. 487-492.
Lastres, J. L., Nuevos sistemas orales de liberacin modificada, Schironia, Vol. 1, 2002, pp. 63-71.
Lloyd, A., Improving the Biocompatibility of Silicone., Materialstoday, Vol. 19, 2003.
Lloyd, A. W, Swarbrick, J., Drug Delivery and Targeting., Edited by Anya M.Hillery, New York, 2001.
Lozano, I., Herrera, C., Mors, C., Stent liberador de frmacos en lesiones de tronco coronario izquierdo en pacientes
no candidatos a revascularizacin quirrgica., Revista Espaola de Cardiologa, Vol. 58, 2005, pp.145-152.
Luo, Y., Kirker, K. y Prestwich, G., Cross-linked hyaluronic
acid hidrogel films: new biomaterials for drug delivery.,
Journal of Controlled Release, Vol. 69, 2000, pp.169-184.
Macaya, C., Est justificado el uso sistemtico de stent con
frmacos? Argumentos en contra., Revista Espaola de
Cardiologa, Vol. 57, 2004, pp. 109-115.
Madsen, F.,,Peppas, N. A., Complexation graft copolymer
networks: swelling properties, calcium binding and proteolytic enzyme inhibition., Biomaterials, Vol. 20, 1999,
pp.1701-1708.
Maia, J. L., Santana, H. A., Re, M. I., The effect of some
processing conditions onthe characteristics of biodegradable microspheres obtained by an emulsion solvent evaporation process., Brazilian Journal of Chemical Engineering, Vol. 21, 2004, pp. 1-12.
Matsuda, T., Device-Directed Therapeutic Drug Delivery Systems., Journal of Controlled Release, Vol. 78, 2002,
pp.125-131.

Middleton, J. C., Tipton, A. J., Synthetic biodegradable polymers as orthopedic devices., Biomaterials, Vol. 21,2000,
pp. 2335-2346.
Mitragotri. S., Farrel, J., Tang, H., Terahara, T., Kost, J.,
Langer, R., Determination of threshold energy dose for ultrasound-induced transdermal drug transport., Journal of Controlled Release, Vol.63, 2000, pp. 41-52.
Mitragotri, S., Effect of therapeutic ultrasound on partition
and difusin coefficients in human stratum corneum., Journal of Controlled Release, Vol. 71, 2001, pp. 23-29.
Modi, S., Jain, J. P., Kumar, N., Polymer-drug conjugates:
Recent development for anticancer drugs., CRIPS, Vol. 5,
2004, pp.2-8.
Moreno, R., Stents recubiertos y otros dispositivos antirrestenosis., Revista Espaola de Cardiologa, Vol. 58, 2005,
pp. 842-862.
Morishita, M., Goto, T., Nakamura, K., Lowman, A. M.,
Takayama, K., Peppas, N. A., Novel oral insulin delivery
system based on complexation polymer hidrogels: Single
and multiple administration studies in type 1 and 2 diabetic
rats., Journal of Controlled Release, Vol. 110, 2006, pp.
587-594.
Morishita, M., Lowman, A., M., Takatama, K., Nagai, T.,.
Peppas, N. A., Elucidation of the mechanism of incorporation of insulin in controlled release system based on
complexation polymers, Journal of controlled Release, Vol.
81, 2002, pp. 25-32.
Mulhbacher, J., IspasSzabo, P., Oullet, M., Alex, S.,
Matesscu, A., Mucoadhesive properties of cross linked
high amylose starch derivates., International Journal of Biological Macromolecules, Vol. 40, 2006, pp. 9-14.
Oral. E., Peppas, N. A., Dynamic studies of moleculaer imprinting polymerizations., Polymer, Vol. 45, 2004,.pp.
6163-6173.
Owens. D. E., Peppas, N. A., Opsonization, biodistribution y
pharmacokinetics of polymeric nanoparticles., International
Journal of Pharmaceutics, Vol. 307, 2006, pp.93-102.
zdemir, N y Sahin, J., Design of a controlled release osmotic pump system of ibuprofen, International Journal of Pharmaceutics, Vol. 158, 1997, pp. 91-97.
Parker, A .P, Reynolds, P. A, Lewis, A. L., Investigation into
potential mechanisms promoting biocompatibility of
polymeric biomaterials containing the phosphorylcholine
moiety A physicochemical and biological study., Colloids
and Surfaces B:Biointerfaces, Vol. 46, 2005, pp. 204-217.
Pea, J., Corrales, T., Izquierdo-Barba, I., Doadrio, A.L.,
Valletrgi-M., Long term degradation of poly (-caprolactone)
films in biologically related fluids., Polymer Degradation and
Stability, Vol. 91, 2006, pp. 1424-1432.
Peppas, N. A., Huang, Y., Nanoscale technology of mucoadhesive interactions., Advanced Drug Delivery Reviews,
Vol. 56, 2004, pp.1675-1687.
Peppas, N. A., Bures, P., Leobandung, W., Ichikawa, H., Hydrogels in pharmaceutical formulations., European Journal
of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, Vol. 50, 2000,
pp.27-46.

REVISTA INGENIERA E INVESTIGACIN VOL. 28 No. 1, ABRIL DE 2008 (57-71)

69

LOS BIOPOLMEROS COMO MATERIALES PARA EL DESARROLLO DE PRODUCTOS EN APLICACIONES FARMACUTICAS Y DE USO BIOMDICO

Peppas, N. A., Wright, S. L., Drug diffusion and binding in

ionizable interpenetrating networks from poly(vinyl alcohol)
and poly(acrylic acid)., European Journal of Pharmaceutics
and Biopharmaceutics, Vol. 46, 1998, pp. 15-29
Peppas, N. A., Devices based on intelligent biopolymers for
oral protein delivery., International Journal of Pharmaceutics, Vol. 277, 2004(a), pp.11-17.
Peppas, N. A., Intelligent therapeutics: biomimetic system and
nanotechnology in drug delivery., Advanced Drug Delivery
Reviews, Vol. 56, 2004(b), pp.1529-1531.
Podual, K., Doyle, F. J. III., Peppas, N. A., Glucose-sensitivity
of glucose oxidase-containing cationic copolymer hydrogels
having poly(ethylene glycol) grafts., Journal of Controlled
Release, Vol. 67, 2000, pp. 9-17.
Prieskorn, D. M., Miller, J. M., Technical report: chronic and
acute intracochlear infusion in rodents., Hearing Research,
Vol. 140, 2000, pp. 212-215.
Ratner, B. D., Hoffman, A. S., En: Biomaterials Science, Ed.
por. Ratner B.D,. Hoffman A.S,. Schoen F.J y. Lemons J.E,
Elsevier, San Diego, 2004, pp. 201-215.
Ratner. B. D., En: Biomaterials Science, Ed. por B.D. Ratner,
A.S. Hoffman, F.J. Schoen y J.E. Lemons, Elsevier, San
Diego, 2004, pp. 10-19.
Refojo, M. F., En Biomaterials Science, Ed. por B.D. Ratner,
A.S. Hoffman, F.J. Schoen y J.E. Lemons, Elsevier, San
Diego, 2004, pp. 583-590.
Ribeiro, E., Balestrini, S., Saaibi, J. F., Prevencin de restenosis post implante de stents coronarios, Revista del CONAREC, Vol. 20, 2004, pp.113-132.
Rojas, F., El Control de los Dispositivos Mdicos., Editorial,
Revista Cubana de Salud Pblica, Vol. 30, 2004.
Rosero, M. V, Estudio de los biomateriales para el desarrollo
de endoprotesis., tesis de grado,Ingeniera Mecnica y
Mecatrnica, Universidad Nacional de Colombia, 2003,
pp. 101-102.
Rusell-Jones, G. J., Oral vaccine delivery., Journal of Controlled Release, Vol. 65, 2000, pp. 49.-54
Saettone, M. F., Monti, D., Torracca M.T., Chetoni, P., Mucoadhesive ophthalmic vehicles: evaluation of polymeric
low-viscosity formulations., Journal of Ocular Pharmacology, Vol. 10, 1994, pp.83-92
Saez, V., Hernndez, E., Lpez, L., Liberacin controlada de
frmacos., Aplicaciones biomdicas, Revista Iberoamericana de Polmeros, Vol. 4, 2003, pp. 111-122.
Saz, V., Hernndez, E., Angulo, L. S., Mecanismos de liberacin de frmacos desde materiales polmericos., Revista
Iberoamricana de Polmeros, Vol. 5, 2004, pp. 55-70.
Salamat Miller, N., Chittchang, M., Johnston, T.P., The use of
mucoadhesive polymers in buccal drug delivery., Advanced
Drug Delivery Reviews, Vol. 7, 2005, pp. 1666 1691.
Sano, K., Tokoro, T., Imai, Y., A new drug delivery system utilizing piggyback contact lenses., Acta Ophthalmologica
Scandinava, Vol. 74, 1996, pp. 243-248.
Santus, G., Baker, R. W., Osmotic drug delivery: a review of
the patent literature., Journal of Controlled Release, Vol. 35,
1995, pp. 1-21.

70

Saraydin, D., Saraydin, S. U., Karadag, E., Koptagle, E.,

Guven, O., In vivo biocompatibility of radiation crosslinked
acrylamide copolymers., Nuclear Instruments and Methods
in Physics Research, Vol. B 217, 2004, pp. 281-292.
Satturwar, P.M., Fulzele, S.V., Dorle, A.K., Biodegradation
and In vivo Biocompatibility of Rosin: a natural film forming
polymer., AAPS PharmSciTech, Vol. 4, 2003,Article 55, pp.
1-6.
Schwarz, U., Forces and elasticity in cell adhesion., Tesis
presentada a la Universidad de Potsdam, para optar al grado de Doctor of Philosophy, 2004, pp. 1-16.
Shepherd, R.K., Xu, J., A multichanel scale tympani electrode
array incorporating a drug delivery system for chronic
intracochlear infusion., Hearing Research, Vol. 172, 2002,
pp.92-98.
Shin, S, Kim, H., Oh, I, Cho, Ch., Yang, K., Development of
tretinoin gels for enhanced transdermal delivery., European
Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, Vol. 60,
2005, pp. 67-71.
Siepmann, J., Local controlled drug delivery to the brain.,
Preface, International Journal of Pharmaceutics, Vol. 314,
2006, pp. 99-100.
Sinko, P. J., Martins Physical Pharmacy and Pharmaceutical
Sciences., Fifth Edition, Lippincott Williams E. Wilkins,
Baltimore, 2006, pp. 615-616
Sivin, I., Mishell, D. R, Diaz, S., Prolonged effectiveness of
Norplant capsule implants: A 7-years study., Contraception, Vol. 61, 2000, pp. 187-194.
Stupp, S. I., Donners ,J., Li, L., Mata, Y. A,, Expanding Frontiers in Biomaterials., MRS Bulletin, Vol. 30, 2005, pp. 864
873.
Su, Y. Ch., Lin, L., A water powered micro drug delivery
system., Journal of Micro Electromechanical Systems, Vol.
13, 2004, pp. 75- 82.
Svenson, S., Tomalia, D. A., Dendrimers in biomedical applications-reflections on the field., Advanced Drug Delivery
Reviews, Vol. 57, 2005, pp.2106-2129.
Tabata, Y., Murakami, Y., Ikada, Y., Tumor accumulation of
poly(vinyl alcohol) of different sizes after intravenous injecttion., Journal of Controlled Release, Vol. 50, 1998,
pp.123-133.
Tabata, Y., The importance of drug delivery system in tissue
engineering., PSTT, Vol. 3, 2000, pp. 80-89.
Tan, Y., Peh, K. K, Al Hanbali, O., Effect of carbopol and
polyvinylpyrrolidone on the mechanical, rheological, and
release properties of bioadhesive polyethylene glycol gels
AAPS PharmSciTech, Vol. 1, 2003, article 24.
Thacharodi, D., Panduranga, K., Rate-controlling biopolymer
membranes as transdermal delivery systems for nifedipine:
development and in vitro evaluations., Biomaterials, Vol.
17, 1996, pp. 1307-1311.
Tharanathan, R. N., Biodegradable films and composite coatings: past, present and future trends., Food Science & Technology, Vol.14, 2003, pp. 71-78.
Tomalia, D. A., Frchet, J. M., Introduction to dendrimers
and dendritic polymers., Progress in Polymer Science, Vol.
30, 2005, pp. 217-219.

REVISTA INGENIERA E INVESTIGACIN VOL. 28 No. 1, ABRIL DE 2008 (57-71)

ROJAS, VALLEJO, PERILLA

Tomalia, D. A., The dendritic state, Materialstoday, Vol. 8,

2005, pp. 34-46..
Tsapis, N., Bennett, D., Jackson, B., Weitz, D. A., Edwards,
D. A., Trojan particles: Large porous carriers of nanoparticles for drug delivery., PNAS, Vol. 99, 2002, pp.
12001-12005
Ungaro, F., De Rosa, G., Miro, A., Quaglia, F. La Rotonda
M.I., Cyclodextrins in the production of large porous particles: development of dry powders for the sustained release
of insulin to the lungs, European Journal of Pharmaceutical
Science, In Press, Accepted Manuscript, Available online 22
May 2006.
USP United States Pharmacopeial Convention, Inc., Farmacopea de los estados Unidos de Amrica 29, Formulario
Nacional 24. Edicin en espaol. Philadelphia, USA. 2006.
pp. 3050-3058.
Vallejo, B., Aplicacin de la metodologa de diseo
axiomtico al desarrollo de un comprimido de liberacin
modificada., Tesis de Maestra en Ingeniera de Materiales y
Procesos. Universidad Nacional de Colombia, Departamento de Ingeniera Mecnica, 2003.

Biomaterials Magazine., 1998, URL: http://www.

devicelink.com/mddi/archive/98/08/013.html, Consultado:
Mayo 01 de 2006.
Wallin, R. F., Arscott, E. F., ISO 10993, A Practical Guide to
ISO 10993-5: Citotoxicity., en lnea, Medical Plastics And
Biomaterials Magazine, 1998, URL: http://www. zdevicelink.
com/mddi/archive/98/04/013.html, Consultado: Mayo 01
de 2006.
Wallin, R. F., Upman, P. J., ISO 10993-10, A Practical
Guide to ISO 10993-10: Sensitization., en lnea, Medical
Plastics And Biomaterials Magazine, 1998, URL: http://
www.devicelink.com/mddi/archive/98/05/025.html, Consultado: Mayo 01 de 2006.
Ward, M. E., Woodhouse, A., Mather, L. E., Morphine pharmacokinetics after pulmonary administration from a novel
aerosol delivery system., Clinical Pharmacology & Therapeutics, Vol. 62, 1997, pp. 596-609.
WHO., Medical Device Regulations Global overview and
guiding principles., World Health Organization, Geneva,
2003.

Vallejo, B., Estudio del fenmeno de adhesin a superficies

biolgicas de pelculas obtenidas a partir de biopolmeros,
para aplicacin en el rea de la salud.. Propuesta de Tesis
Doctoral. Universidad Nacional de Colombia, Departamento de Ingeniera Qumica, 2006.

Yamagata, T., Morishita, M., Kavimandan, N.J, Nakamura,

K., Fukuoka, Y., Characterization of insulin protection properties of complexation hydrogels in gastric and intestinal
enzyme fluids, Journal of Controlled Release, Vol. 112,
2006, pp. 343-349.

Vaz, C., De Graaf, L.A., Reis, R.L., Cunha, A.M., In Vitro

degradation behavior of biodegradable soy plastics: effects
of cross linking with glyoxal and thermal treatment., Polymer
Degradation and Stability, Vol. 81, 2003, pp. 65-74.

Yeh, P.Y., Berenson, M. M., Samowitz, W.S., Kopeckov, P.,

Kopecek, J., Site-specific drug delivery and penetration enhancement in the gastrointestinal tract., Journal of Controlled Release, Vol. 36, 1995, pp.109-124.

Wallin, R. F., Upman, P. J., ISO 10993, A Practical Guide to

ISO 10993-11: Systemic Effect., en lnea, Medical Plastics
And Biomaterials Magazine, 1998, URL: http://www.
devicelink.com/mddi/archive/98/07/010.html, Consultado:
Mayo 01 de 2006.

Zhang, H., Cui, W., Bei, J., Wang, S., Preparation of poly
(lactide co-glycolide co-caprolactone) nanoparticles and
their degradation behaviour in aqueous solution., Polymer
Degradation and Stability, Vol. 91, 2006, pp. 1929-1936.

Wallin, R. F., Upman, P. J., ISO 10993, A Practical Guide to

ISO 10993-6: Implant Effect, en lnea, Medical Plastics And

Zweers, M. L., Biodegradable nanoparticles for intravascular

drug delivery., Thesis Doctoral Dissertation, Thesis University
of Twente, Enschede, The Netherlands, 2003.

REVISTA INGENIERA E INVESTIGACIN VOL. 28 No. 1, ABRIL DE 2008 (57-71)

71