La inmunoterapia del cáncer

Lunes, 27 de Marzo de 2017 11:47

AUTOR: Dr. Alfonso Berrocal          

La inmunoterapia es un conjunto de formas de tratamiento destinadas a potenciar o mejorar el
sistema inmunológico del paciente de forma que sea este el que desarrolle la actividad
antitumoral. A diferencia de los demás tratamientos disponibles no se dirige a destruir las
células del tumor sino que su acción es estimular el sistema inmunitario del enfermo para que
sea el propio sistema inmunitario el que ataque y destruya el tumor.   Este mecanismo de
acción de la inmunoterapia presenta algunas ventajas e inconvenientes aunque estos son
menores ante la magnitud de las ventajas. En primer lugar la inmunoterapia es relativamente
muy específica ya que el sistema inmune reconoce las células anormales del tumor y no las
sanas limitando de esta forma la toxicidad. Otra ventaja es la memoria del sistema inmune que
permite a este seguir reconociendo el tumor incluso y que se ha ligado a una de las
características fundamentales de este tipo de tratamientos que es la aparición de largos
supervivientes incluso con tratamientos muy cortos en el tiempo. Sin embargo, también hay
algunos inconvenientes el fundamental es que puede tardar un tiempo en desarrollar su efecto
ya que el sistema inmune debe prepararse para hacer frente al tumor y esta demora puede
limitar su utilización en algunos pacientes. Otro de los inconvenientes es que en ocasiones las
células del tumor no son muy distintas de las células normales o no son bien reconocidas por el
sistema inmunológico y el efecto se ve limitado a unos grupos de tumores o pacientes pero no
beneficia a todos. Y finalmente a pesar de ser tratamientos muy seguros el sistema
inmunológico también puede confundir una célula sana con una tumoral y dar un tipo especial
de toxicidad de tipo autoinmune.

En la historia de la Oncología ha habido numerosos intentos de aprovechar los recursos del

sistema inmunológico contra el tumor, sin embargo los fármacos de que disponíamos hasta
ahora no tenían la suficiente potencia para generar un importante estimulo del sistema inmune
lo que hacía que su eficacia fuera limitada. Afortunadamente esta situación ha cambiado y en
la actualidad poseemos una nueva generación de fármacos mucho más potentes que han
cambiado la perspectiva de este tratamiento. La eficacia y novedoso mecanismo de acción de
estos fármacos han motivado que algunas de las más prestigiosas revistas científicas como
“Science” en año 2013 dedicara su portada a lo que definía como “El avance científico más
importante del año”.

Desde los primeros resultados favorables en pacientes con melanoma en el año 2010 las
indicaciones de la inmunoterapia no han dejado de incrementarse y a lo largo de 2017
esperamos que este tipo de tratamiento tenga indicación en más de media docena de
neoplasias. En la actulidad la investigación en este tipo de tratamientos, además centrarse en
identificar nuevos tumores candidatos a estos tipos de tratamiento se ha focalizado en dos
aspectos fundamentales. El primero es como combinar estos tratamientos entre ellos y con
otros tratamientos para el cancer de forma que se mejores los resultados de la monoterapia. Y
el segundo es la selección de los pacientes intentando conocer porque estos tratamientos

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funcionan en algunos pacientes o tumores y no en otros y poder desarrollar en el futuro

mecanismos de vencer esta resistencia.

El sistema inmunológico y el cáncer

La relación entre el sistema inmunológico y el cáncer es extraordinariamente compleja. Las
células del tumor aunque son muy parecidas a las normales presentan alguna característica
diferente por lo que son reconocidas por el sistema inmunológico que de forma natural tiende a
destruirlas. Esta vigilancia por parte del sistema inmune nos permite comprender por ejemplo
por qué el cáncer es más frecuente en los pacientes con inmunodeficiencias ya que al estar
alterado su sistema inmunológico, esta vigilancia es menos eficaz y hay más posibilidades de
que este se desarrolle. En la batalla inicial entre el sistema inmune y el cáncer éste puede
utilizar recursos para evitar el sistema inmunológico y así poder desarrollarse evitando la
respuesta inmunitaria. Hay dos grandes grupos de mecanismos que utiliza el tumor para evadir
el sistema inmune, evitar ser reconocido o producir sustancias inmunosupresoras. Esto va a
dar lugar a su vez a dos grandes tipos de relación tumor/sistema inmune. Los tumores
inflamados en que el sistema inmune reconoce bien a la célula tumoral pero esta produce
sustancias inmunosupresoras para evitarlo. Y los tumores no inflamados que no son bien
reconocidos por el sistema inmune y aprovechan esta ventaja para desarrollarse. El abordaje
de estos dos tipos de tumores es de esperar que sea diferente en los próximos años. Cada día
conocemos más de los mecanismos que utiliza el cáncer para evitar al sistema inmunológico
por lo que podemos desarrollar fármacos dirigidos a esos mecanismos  y conseguir que de
nuevo el sistema inmunológico pueda controlar el tumor.

Tipos de tratamientos inmunológicos

Existen tratamientos inmunológicos de muy diversos tipos y generalmente los clasificamos en
dos grandes grupos, inmunoterapias específicas e inmunoterapias no específicas. La
inmunoterapia específica es la que se dirige a provocar la respuesta contra un antígeno o
célula concreta y dentro de este grupo tenemos las vacunas y la terapia celular adoptiva. La
inmunoterapia inespecífica por el contrario busca la estimulación global del sistema
inmunológico sin focalizarla en un objetivo concreto, dentro de este grupo están las citoquinas y
las recientes proteínas de control inmunológico. Hay un grupo de tratamientos basados en
anticuerpos monoclonales que se diseñan para que reconozcan las células tumorales o
sustancias que precisan para su crecimiento y que constituirían lo que denominamos
inmunoterapia pasiva ya que el organismo no tiene que activarse inmunológicamente sino que
recibe el anticuerpo desde fuera.
- •  Anticuerpos monoclonales: son anticuerpos específicos de algún recetor de la célula
tumoral o de algún factor que necesita para su crecimiento. Se administran periódicamente por
vía intravenosa y pueden destruir las células tumorales o privarlas de factores esenciales para
su crecimiento. En ocasiones se ligan a otras moléculas como radiación o toxinas para
aumentar su efecto. Este grupo de fármacos tiene un uso muy amplio en la oncología actual
aunque por su mecanismo de acción pasivo generalmente no se considera como un
tratamiento de inmunoterapia. Algunos de estos fármacos son Avastin, Rituximab, Herceptin,
Erbitux o Vectivix.
 

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- •  Vacunas: para la vacunación exponemos al cuerpo a un antígeno (una proteína o

fragmento del patógeno o la célula tumoral) de forma que la reconozca y se produzca una
respuesta inmunológica. En el manejo del cáncer hay dos tipos de vacunas, las preventivas
que se utilizan en ausencia del tumor para evitar que se produzca y las terapéuticas que
pretenden provocar la reacción inmune para que el organismo luche contra el cáncer. Del
primer tipo en España disponemos de la vacunación para el virus del papiloma humano y de la
hepatitis B que se administran en la infancia/adolescencia para evitar tumores en el futuro. Del
segundo tipo no hay ninguna vacuna en uso en Europa, en Estados Unidos hay solo una
aprobada para el cáncer de próstata.
 
- •  Terapia celular adoptiva: este es un procedimiento aun experimental de tratamiento de
extraordinaria complejidad técnica. Supone realizar una biopsia al paciente, extraer los
linfocitos que están en el tumor y que se supone que luchan contra él y cultivarlos y hacerlos
crecer en número en el laboratorio para después volverlos a infundir al paciente. Este
procedimiento si bien tiene una buena eficacia es técnicamente muy complejo por lo que aún
está en fase experimental. Una variante de este procedimiento consiste en extraer linfocitos de
la sangre del paciente y modificarlos genéticamente para que reconozcan células del tumor
mediante incorporación de un receptora esos linfocitos. Son los CAR (receptores quiméricos de
antígeno) que están empezando a ser utilizados en el tratamiento del cáncer con un éxito
importante en las leucemias refractarias.
 
- •  Citoquinas: Las citoquinas son pequeñas moléculas que utilizan las células del sistema
inmunológico para comunicarse entre ellas. Fueron de los primeros fármacos en emplearse con
eficacia en el tratamiento del cáncer. Su acción no es específica sino que estimulan de forma
global el sistema inmunológico. Su toxicidad depende de esta estimulación que puede causar
fiebre, malestar y síntomas parecidos a la gripe. De esta clase de tratamientos el más utilizado
es el interferón en los pacientes con melanoma y la interleucina en los pacientes con carcinoma
renal. Estos fármacos son de eficacia moderada y están siendo sustituidos por otros más
activos.
 
- •  Proteínas de control inmunológico: son los fármacos más recientemente incorporados
a los fármacos con  efecto inmunológico y los que han vuelto a llamar la atención sobre el
sistema inmune por su eficacia. Actúan en momentos claves de la regulación del sistema
inmunológico de forma que nos permiten controlar la respuesta inmunológica. El primer
fármaco de este tipo ha sido el Ipilimumab comercializado en España para los pacientes con
melanoma. El mecanismo de acción es retirar un freno natural del sistema inmunológico para
que este quede permanentemente activado y la respuesta contra el tumor sea persistente. Otro
grupo de fármacos de extraordinario interés dentro de este grupo son los anticuerpos que
actúan sobre los receptores PD1/PDL1. PDL1 es expresado por las células para evitar ser
atacadas por el sistema inmunológico y es uno de los mecanismos por los que los tumores
consiguen evitar el sistema inmunológico. El bloqueo de estos receptores va a aumentar el
reconocimiento del tumor por el sistema inmunológico por lo que será destruido. Este grupo de
fármacos ha sido comercializado en España para pacientes con melanoma, cáncer de pulmón
y cáncer reinal y tendrá nuevas aprobaciones en breve. Este tipo de tratamientos se están
empezando a combinar con intención de mejorar aún más los resultados terapéuticos, y la
combinación de Ipilimumab mas Nivolumab ha sido aprobada para algunos pacientes con

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melanoma por su mayor eficacia aunque la combinación también asocia mayor toxicidad.
 
- •  Otras inmunoterapias: hay algunos tratamientos difíciles de clasificar, por ejemplo el
bacilo de Calmette Guérin (BCG), que se emplea en los canceres superficiales de vejiga tras la
resección quirúrgica. Se administra de forma intravesical y su mecanismo de acción no es bien
conocido si bien induce una reacción inmunológica global que ayuda a prevenir a recaída del
carcinoma de vejiga con un elevado porcentaje de éxito.

Efectos secundarios de la inmunoterapia

Los tratamientos de inmunoterapia pueden presentar unos efectos secundarios muy
específicos derivados de la estimulación aumentada del sistema inmune que puede llegar a
confundir los tejidos y órganos propios como ajenos y desarrollar una inflamación de esos
órganos. Este desarrollo de una respuesta inmunitaria contra nuestros propios órganos o
tejidos se denomina autoinmunidad.    Los fenómenos de autoinmunidad pueden llegar a ser
graves si no son adecuadamente tratados y al contrario con un tratamiento adecuado se
pueden contralar d forma satisfactoria. Por eso es muy importante una gran comunicación entre
el médico y el paciente cuando este recibe tratamientos inmunológicos ya que las
enfermedades autoinmunes se pueden confundir con otras más frecuentes y no se recibiría el
tratamiento adecuado sino se identifican.   La
frecuencia con que aparecen fenómenos autoinmunes puede ser elevada, hasta en más de la
mitad de los pacientes pero afortunadamente en pocos casos son de la intensidad suficiente
para requerir tratamiento o suponer una amenaza para el enfermo.

Los efectos secundarios más frecuentes son, las erupciones cutáneas o el picor de piel, la
diarrea, la inflamación del hígado, la inflamación de los pulmones y alteraciones hormonales.
Aunque cualquier complicación que ocurra durante el tratamiento y para la que no se encuentre
otra causa evidente podría considerarse como una toxicidad potencial del tratamiento. El
momento de aparición de las toxicidades es variable, la toxicidad cutánea puede aparecer
desde la primera administración, la hepática y la diarrea son raras antes del segundo ciclo y la
hormonal generalmente es después de varios ciclos de tratamiento.

La toxicidad cutánea generalmente se maneja con tratamiento sintomático y no requiere

tratamiento inmunosupresor excepto en algunos casos excepcionales. La toxicidad más
preocupante es la diarrea. Esta diarrea ocurre porque los linfocitos afectan el intestino y
requiere un tratamiento especial que puede ir desde solo tratamiento sintomático hasta
necesidad de tratamiento inmunosupresor intravenoso. La toxicidad pulmonar se ha visto más
frecuentemente en pacientes cáncer de pulmón, se manifiesta como tos y dificultad para
respirar que generalmente son leves. Las toxicidades hepática y hormonal generalmente son
asintomáticas y serán detectadas en los controles analíticos que se realizan durante el

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tratamiento y posteriormente. En los últimos años además se han descrito algunas toxicidades
poco habituales y es posible que se sigan describiendo nuevas toxicidades de este tipo de
fármacos. Por ello insistimos de nuevo en la necesidad de contactar con su médico en caso de
aparecer cualquier síntoma de los referidos o no habitual, ya que la demora en comenzar un
tratamiento inmunosupresor si la condición lo precisa puede conducir a una complicación más
grave.

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