Diseño de Estudios Clínicos: 4. Edición

Diseño de estudios clínicos
4.a E D I C I Ó N
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Diseño de estudios
clínicos
4.a E D I C I Ó N
Stephen B. Hulley, MD, MPH

Professor and Chair, Emeritus
Department of Epidemiology & Biostatistics
School of Medicine, University of California, San Francisco (California, EE.UU.)
Steven R. Cummings, MD
Founding Director, San Francisco Coordinating Center
Senior Scientist, California Pacific Medical Center Research Institute
Professor Emeritus, Department of Medicine, and of Epidemiology & Biostatistics
Warren S. Browner, MD, MPH

Chief Executive Officer, California Pacific Medical Center
Adjunct Professor, Department of Epidemiology & Biostatistics
Deborah G. Grady, MD, MPH

Professor of Medicine
Associate Dean for Clinical and Translational Research
Thomas B. Newman, MD, MPH

Professor of Epidemiology & Biostatistics, and of Pediatrics
Chief, Division of Clinical Epidemiology
Attending Physician, Department of Pediatrics

Av. Carrilet, 3, 9.ª planta – Edifici D
08902 L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona (España)
Tel.: 93 344 47 18
Fax: 93 344 47 16 
e-mail: lwwespanol@wolterskluwer.com
Traducción y revisión:
M.a Jesús del Sol Jaquotot
Licenciada en Medicina y Cirugía
Antonio Díez Herranz
Doctor en Medicina y Cirugía
Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir
la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los
errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que
incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del
contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos
y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo
de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse
recomendaciones absolutas y universales.
El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce
en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos
fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación sólo tienen la aprobación de la Food
and Drug Administration (FDA) para un uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional
sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica
clínica, por lo que aconsejamos la consulta con las autoridades sanitarias competentes.
Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270)

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Reservados todos los derechos.

Copyright de la edición en español
© 2014 Wolters Kluwer Health, S.A., Lippincott Williams & Wilkins
ISBN edición en español: 978-84-15840-86-2
Depósito legal: M-35751-2013
Edición en español de la obra original en lengua inglesa Designing clinical research (4th ed.) de Stephen B
Hulley, publicada por Lippincott Williams & Wilkins
Copyright © 2013 Lippincott Williams & Wilkins
Two Commerce Square
2001 Market Street
Philadelphia, PA 19103
ISBN edición original: 978-1-60831-804-9

Producción: InVivo Proyectos Editoriales
Impresión: R. R. Donnelley-Shenzhen
Impreso en China

A nuestras familias y nuestros alumnos

Índice de contenidos
Colaboradores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ix
Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xi
Agradecimientos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xiii
SECCIÓN I.
Ingredientes básicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
1 Cómo empezar: anatomía y fisiología
de las investigaciones clínicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
Stephen B. Hulley, Thomas B. Newman y Steven R. Cummings
2 Elaboración de la pregunta de la investigación

y desarrollo del plan del estudio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
Steven R. Cummings, Warren S. Browner y Stephen B. Hulley
3 Elección de los participantes del estudio: especificación,

muestreo e inclusión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
4 Planificación de las mediciones: precisión, exactitud y validez . . . . . . 32

5 Preparación para el cálculo del tamaño de la muestra:

hipótesis y principios subyacentes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
Warren S. Browner, Thomas B. Newman y Stephen B. Hulley
6 Cálculo de la potencia y el tamaño de la muestra: aplicaciones

y ejemplos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
SECCIÓN II.
Diseño de los estudios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
7 Diseño de estudios transversales y de cohortes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
Stephen B. Hulley, Steven R. Cummings y Thomas B. Newman
8 Diseño de estudios de casos y testigos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97

Thomas B. Newman, Warren S. Browner, Steven R. Cummings
y Stephen B. Hulley
9 Mejora de la inferencia causal en estudios de observación . . . . . . . . 117

Thomas B. Newman, Warren S. Browner y Stephen B. Hulley
vii

viii Índice de contenidos
10 Diseño de un estudio aleatorizado con enmascaramiento . . . . . . . . . 137

Steven R. Cummings, Deborah G. Grady y Stephen B. Hulley
11 Otros diseños de ensayos clínicos y problemas en su realización . . . . 151

Deborah G. Grady, Steven R. Cummings y Stephen B. Hulley
12 Diseño de estudios de pruebas médicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171

y Stephen B. Hulley
13 Investigación utilizando datos existentes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192

SECCIÓN III.
Ejecución . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208
14 Abordaje de cuestiones éticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209
Bernard Lo y Deborah G. Grady
15 Diseño de cuestionarios, entrevistas y encuestas por Internet . . . . . . 223

Steven R. Cummings, Michael A. Kohn y Stephen B. Hulley
16 Gestión de los datos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237

Michael A. Kohn, Thomas B. Newman y Stephen B. Hulley
17 Realización del estudio y control de calidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250

Deborah G. Grady y Stephen B. Hulley
18 Estudios comunitarios e internacionales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 268

Norman Hearst y Thomas Novotny
19 Elaboración de una propuesta para la financiación

de la investigación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277
Ejercicios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 292
Respuestas a los ejercicios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 306
Glosario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 327
Índice alfabético de materias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 351

Colaboradores
Norman Hearst, MD, MPH

Professor of Family and Community Medicine
Attending Physician, University of California Medical Center
San Francisco (California, EE.UU.)
Michael A. Kohn, MD, MPP

Associate Professor of Epidemiology and Biostatistics
Attending Physician, Emergency Department
Mills-Peninsula Medical Center, Burlingame (California, EE.UU.)
Bernard Lo, MD
President, The Greenwall Foundation
Professor of Medicine, Emeritus
Director of Program in Medical Ethics, Emeritus
University of California, San Francisco (California, EE.UU.)
Thomas Edward Novotny, MD, MPH

Professor and Associate Director for Border and Global Health
Graduate School of Public Health
San Diego State University, San Diego (California, EE.UU.)
ix

Introducción
E sta 4.ª edición de Diseño de estudios clínicos marca el 25.º aniversario de la publicación de nuestra
1.ª edición. Se ha convertido en el libro de texto de este tipo más utilizado, con más de 130 000 copias
vendidas y ediciones en idiomas extranjeros publicadas en español, portugués, árabe, chino, coreano
y japonés. Lo diseñamos como manual para la investigación clínica en todas sus facetas: ensayos
clínicos, epidemiología observacional, ciencia aplicada, investigación orientada a patentes, ciencia
conductual e investigación de servicios sanitarios. Hemos utilizado términos y principios epidemio-
lógicos, presentado material conceptual avanzado de una forma práctica y amigable, y propuesto
formas sencillas de abordar los complejos criterios que intervienen en el diseño de un estudio.
Muchos de nuestros lectores son médicos, enfermeras, farmacéuticos y otros científicos del ám-
bito sanitario que, durante su formación y como miembros jóvenes del cuerpo docente, están desarro
llando su carrera profesional en investigación clínica y utilizan este libro como guía para diseñar y
realizar sus estudios. Otros muchos son médicos en programas de residencia y estudiantes predoc-
torales de facultades profesionales (Medicina, Enfermería, Farmacia y Salud Pública, entre otros) que
utilizan Diseño de estudios clínicos para poder convertirse en lectores perspicaces, capaces de apren-
der los puntos fuertes y las limitaciones de los estudios de investigación que dan forma a la práctica
clínica de base científica. Un tercer grupo de lectores son estudiantes preuniversitarios que se pre-
paran para solicitar su ingreso en estas escuelas y que están interesados en un futuro en el mundo
de la investigación clínica.
¿Qué hay de nuevo en la 4.ª edición? La innovación más visible es el color, que, además de me-
jorar la estética, acelerará la comprensión de los componentes codificados en colores. Las principa-
les revisiones de la 4.ª edición son la actualización y mejora del texto, las figuras y las tablas de todos
los capítulos; los muchos nuevos ejemplos y referencias biográficas; y las nuevas secciones que
abordan recientes avances en este campo. Por ejemplo:
• Se han reorganizado los capítulos sobre estudios de observación, con un capítulo entero dedicado
ahora a los diversos diseños de casos y testigos, incluyendo el abordaje de densidad de la inciden-
cia para analizar las modificaciones de los niveles de los factores de riesgo y las diferencias en el
tiempo de seguimiento.
• En los capítulos sobre ensayos clínicos hay una sección ampliada sobre los ensayos de ausencia de
inferioridad, que se han popularizado en la investigación de la eficacia comparativa, y se analiza
con más detalle el análisis de subgrupos y la modificación del efecto.
• En el capítulo sobre el estudio de pruebas médicas hay una nueva sección sobre la creciente prác-
tica de elaborar reglas de predicción clínica.
• En el capítulo sobre la utilización de bases de datos ya existentes se insiste en opciones atractivas
para que los investigadores noveles publiquen de una manera rápida y económica.
• Se ha actualizado el capítulo sobre la ética de la investigación, para reflejar las políticas actuales
sobre el secuenciado pangenómico y otros temas, con nuevos casos que ilustran la resolución de
los dilemas éticos en la investigación clínica.
• El capítulo sobre gestión de los datos se ha actualizado de manera extensa con los últimos abor-
dajes basados en Internet.
• En el capítulo sobre financiación hay estrategias para enfrentarse a los nuevos requisitos para la
solicitud de subvenciones a los NIH, además de actualizaciones sobre la financiación por funda-
ciones y promotores corporativos.
xi

xii Introducción
La 4.ª edición está acompañada por una página web en inglés del libro en www.epibiostat.ucsf.
edu/dcr/, que contiene materiales para enseñar el diseño de estudios clínicos, con vínculos a un
programa detallado para los talleres de DEC de 4 y 7 semanas que impartimos a 300 alumnos cada
año en la UCSF. También hay notas de los instructores para los talleres, que serán útiles para los
docentes que impartan este material, y enlaces a nuestro programa de grado de maestría de formación
en investigación clínica (Training In Clinical Research, TICR) en la UCSF, con más de 30 cursos adi-
cionales y sus materiales. Además, hay herramientas útiles para los investigadores, entre ellas una
excelente calculadora interactiva del tamaño de la muestra.
Hay muchas cosas que no han cambiado en la 4.ª edición. Éste sigue siendo un libro sencillo que
omite los aspectos técnicos innecesarios e invita al investigador a que se centre en lo importante:
cómo encontrar una buena pregunta de la investigación y planificar un diseño eficiente, eficaz y
ético. Los capítulos sobre la estimación del tamaño de la muestra siguen desmitificando el proceso
y permiten que lectores con una formación mínima en estadística hagan estos cálculos ellos mismos
de manera meditada y sin necesidad de luchar con fórmulas. El libro sigue funcionando de manera
óptima cuando se combina con el ingrediente esencial de uno o más mentores a largo plazo. Todavía
no aborda las importantes áreas de cómo analizar, presentar y publicar los hallazgos de la investiga-
ción clínica, temas que nuestros lectores pueden buscar en otros libros (por ejemplo, 1-4).
El proceso de transformarse en un científico clínico independiente puede ser difícil, especialmen-
te conseguir una subvención importante por primera vez. Pero es gratificante que muchos de nues-
tros antiguos alumnos que utilizaron este libro han conseguido este objetivo, han descubierto que
les gusta investigar, y se han orientado hacia una gran carrera profesional. Para los que tienen men-
tes inquisitivas, la búsqueda de la verdad puede convertirse en una fascinación que dura toda la vida.
Para los perfeccionistas y los artesanos, hay retos interminables en la creación de estudios elegantes
que respondan de manera concluyente a preguntas, grandes y pequeñas, con un coste asequible en
cuanto a tiempo y dinero. Los investigadores que disfrutan del trabajo en equipo llegarán a tener
relaciones gratificantes con los compañeros, el personal y los estudiantes, además de hacerse amigos
de sus colaboradores que trabajan en el mismo campo en lugares distantes. Y para aquellos cuya
ambición es hacer una contribución duradera a la sociedad, existe la perspectiva de que con habili-
dad y tenacidad puedan participar en los avances incrementales de la práctica clínica y de salud
pública que forman parte del orden natural de nuestra ciencia.
BIBLIOGRAFÍA
1. Vittinghoff E, Glidden DV, Shiboski SC, et al. Regression methods in biostatistics: linear, logistic, survival, and repeated
measures models, 2nd ed. New York: Springer-Verlag, 2011.
2. Katz MH. Multivariable analysis: a practical guide for clinicians and public health researchers, 3rd ed. New York:
Cambridge University Press, 2011.
3. Newman TB, Kohn MA. Evidence-based diagnosis. Cambridge, MA: Cambridge University Press, 2009.
4. Browner WS. Publishing and presenting clinical research, 3rd ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams &
Wilkins, 2012.

Agradecimientos
N uestro agradecimiento a la Andrew P. Mellon Foundation, por unirse a nosotros hace 30 años
para comenzar el viaje de 5 años para el desarrollo de materiales docentes que se convirtieron en la
1.ª edición; a nuestro editor, por insistir constantemente en una 4.ª edición hasta que la resistencia
se hizo inútil, y por poner a nuestra disposición a unos profesionales con un talento y un apoyo
excepcionales que nos han ayudado a reunir todo el material; a nuestras familias, por su paciente
apoyo cuando trabajábamos en esta obra; a muchos compañeros en la UCSF y otros lugares, cuyas
ideas y facultades nos han influido; a nuestros estudiantes de los últimos años, cuyos logros hemos
disfrutado, al tiempo que han estimulado nuestras ideas, y a nuestros lectores, responsables del
éxito de este libro.
xiii

SECCIÓN I
Ingredientes básicos
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CAPÍTULO
1
Cómo empezar: anatomía y fisiología
de las investigaciones clínicas
E ste capítulo presenta la investigación clínica desde dos puntos de vista, estableciendo temas que
discurren a la par a lo largo del libro. Uno de ellos es la anatomía de la investigación: de qué está
hecha. Incluye los elementos tangibles del plan del estudio: la pregunta tema del estudio, el diseño,
los participantes, las mediciones o determinaciones, el cálculo del tamaño de la muestra, etc. El
objetivo de un investigador es crear estos elementos de tal manera que el proyecto sea viable y efi-
ciente.
El otro tema es la fisiología de la investigación: cómo funciona. Los estudios son útiles en la
medida en que proporcionan inferencias o deducciones válidas, primero sobre lo que ocurrió
en la muestra del estudio, y después sobre cómo se pueden generalizar estos hallazgos del estudio a
las personas que no participan en él. El objetivo es reducir al mínimo los errores, aleatorios y siste-
máticos, que amenazan a las conclusiones basadas en estas inferencias.
La separación de ambos temas es artificial, del mismo modo que la anatomía del cuerpo humano
no tiene mucho sentido sin comprender algo su fisiología. Aunque la separación tiene la misma
ventaja: aclara nuestras ideas sobre un tema complejo.
■■ ANATOMÍA DE LA INVESTIGACIÓN: DE QUÉ ESTÁ HECHA

La estructura de un proyecto de investigación empieza en su protocolo, o plan del estudio por es-
crito. Los protocolos son elementos que se usan para solicitar financiación y la aprobación del
comité de ética de la investigación (CEI), pero también poseen una función científica esencial:
ayudar al investigador a organizar su estudio de un modo lógico, dirigido y eficaz. En la tabla 1-1 se
esbozan los componentes de un protocolo. Presentamos aquí todos ellos, se ampliarán todos los
componentes en los siguientes capítulos del libro, y se volverán a reunir todas las piezas en el ca-
pítulo 19.
Pregunta de la investigación
La pregunta de la investigación es el objetivo del estudio, la incertidumbre que el investigador desea
resolver. A menudo estas preguntas se inician con una preocupación general que debe reducirse a
un tema concreto, que se pueda investigar. Considere, por ejemplo, la siguiente pregunta general:
• ¿Deben las personas comer más pescado?
Es un buen punto para empezar, pero la pregunta deberá concretarse antes de poder empezar con
la planificación. Con frecuencia esto supone fragmentar la pregunta en componentes más específicos,
y elegir uno o dos de ellos para elaborar el protocolo a su alrededor:
• ¿Con qué frecuencia comen pescado los estadounidenses?

• ¿El consumo de pescado reduce el riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares?
• ¿Existe riesgo de intoxicación por mercurio si los ancianos aumentan el consumo de pescado?
• ¿Tienen los complementos de aceite de pescado los mismos efectos sobre las enfermedades car-
diovasculares que el pescado de la dieta?
• ¿Qué complementos de aceite de pescado no hacen que las personas huelan a pescado?
2
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Capítulo 1 • Cómo empezar: anatomía y fisiología de las investigaciones clínicas 3
TABLA 1-1. ANATOMÍA DE LA INVESTIGACIÓN: PLAN DEL ESTUDIO

COMPONENTES DEL DISEÑO OBJETIVO
Preguntas de la investigación ¿Qué preguntas abordará el estudio?
Introducción e importancia ¿Por qué son importantes estas preguntas?
Diseño ¿Cómo se estructura el estudio?
Marco temporal
Diseño epidemiológico
Participantes ¿Quiénes son los participantes y cómo se seleccionarán?
Criterios de selección
Diseño del muestreo
Variables ¿Qué mediciones se realizarán?
Variables predictivas
Variables de confusión
Variables de respuesta
Datos estadísticos ¿Qué tamaño tiene el estudio y cómo se analizará?
Hipótesis
Tamaño de la muestra
Método analítico
Una buena pregunta debe superar la prueba «¿Y qué?». Lograr la respuesta debe contribuir de
forma provechosa a nuestros conocimientos. El acrónimo FINER indica cinco características esen-
ciales de una buena pregunta de investigación: debe ser factible, interesante, novedosa, ética y re-
levante (cap. 2).
Antecedentes e importancia
En una breve sección de un protocolo sobre los antecedentes y la importancia se describe el estudio
propuesto dentro de un contexto y se proporciona su fundamento: ¿Qué se conoce del tema que se
aborda? ¿Por qué es importante la pregunta de la investigación? ¿Qué tipo de respuestas proporcio-
nará el estudio? En esta sección se mencionan investigaciones anteriores importantes (incluso el
trabajo de los propios investigadores), y se señalan los problemas que surgieron y qué cuestiones
quedan sin resolver. Se especifica aquí también de qué forma los hallazgos del estudio propuesto
ayudarán a resolver estas cuestiones, conducirán a nuevos conocimientos científicos o influirán en
las directrices sobre la práctica clínica o las políticas de salud pública. Con frecuencia, la revisión de
la literatura y la síntesis que se realice para la sección sobre la importancia del problema llevan al
investigador a modificar la pregunta de la investigación.
Diseño
El diseño de un estudio es un tema complejo. Una decisión fundamental será si se opta por adoptar
una actitud pasiva en la obtención de las mediciones de los participantes en el estudio en un estudio
de observación, o por realizar una intervención y examinar sus efectos en un ensayo clínico (ta-
bla 1-2). Entre los estudios de observación, dos diseños habituales son los estudios de cohortes, en
los que las observaciones se realizan en un grupo de personas a las que se evalúa durante un período
de seguimiento, y los estudios transversales, en los que las observaciones se realizan en una sola
ocasión. Los estudios de cohortes pueden dividirse en estudios prospectivos, que se inician en el
presente y siguen a los participantes en el futuro, y estudios retrospectivos, que examinan la infor-
mación recopilada durante un período de tiempo en el pasado. Una tercera opción habitual es el
diseño de casos y testigos, en el que el investigador compara un grupo de personas con una enfer-
medad u otro criterio de valoración con otro grupo que no lo presenta. Entre las opciones de ensayos
clínicos, el ensayo aleatorizado y con enmascaramiento suele ser el mejor diseño, aunque los dise-
ños no aleatorizados o sin enmascaramiento pueden ser lo único de lo que se disponga para algunas
preguntas de investigación.
No existe un abordaje que sea siempre mejor que los otros, y cada pregunta de investigación
precisa la determinación de cuál de los diseños será el modo más eficaz de lograr una respuesta sa-
tisfactoria. A menudo se sostiene que el estudio aleatorizado y con enmascaramiento es el mejor
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4 Sección I • Ingredientes básicos
TABLA 1-2. EJEMPLOS DE DISEÑOS DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA PARA AVERIGUAR

SI EL CONSUMO DE PESCADO REDUCE EL RIESGO DE CARDIOPATÍA ISQUÉMICA
DISEÑO EPIDEMIOLÓGICO CARACTERÍSTICA PRINCIPAL EJEMPLO
Diseños de observación
Estudio de cohortes Se identifica a un grupo de El investigador mide el consumo de
participantes al comienzo, y se pescado en un grupo de participantes al
los sigue a lo largo del tiempo principio, y los revisa periódicamente en
visitas de seguimiento para ver si aquellos
que consumen más pescado tienen menos
episodios de cardiopatía isquémica (CI).
Estudio transversal Se estudia a un grupo en un El investigador entrevista a un grupo de
punto temporal participantes sobre el consumo de pescado
en el pasado y en la actualidad, y
correlaciona los resultados con los
antecedentes de CI y la puntuación de
calcio coronario actual.
Estudio de casos y testigos Se seleccionan dos grupos por El investigador examina a un grupo de
la presencia o ausencia de un pacientes con CI (los «casos») y los
resultado compara con un grupo que no tiene CI (los
«testigos»), preguntando por el consumo
de pescado en el pasado.
Diseño del estudio clínico
Estudio aleatorizado con Se crean dos grupos mediante un El investigador asigna aleatoriamente a
enmascaramiento proceso aleatorio, y se aplica los participantes a recibir complementos
una intervención con de aceite de pescado o un placebo con un
enmascaramiento aspecto idéntico, y después sigue ambos
grupos de tratamiento durante varios
años para observar la incidencia de CI.
diseño para establecer la causalidad y la eficacia de las intervenciones, pero hay muchas situaciones
en las que un estudio de observación es una mejor elección o la única opción viable. El coste relati-
vamente bajo de los estudios de casos y testigos, y su adecuación para resultados poco frecuentes,
hacen que sean atractivos para algunas preguntas. Para elegir diseños para el estudio de pruebas
diagnósticas se aplican consideraciones especiales. Estos temas se comentan en los capítulos 7 a 12,
en cada uno de los cuales se aborda un tipo concreto de diseño.
Una secuencia típica para estudiar un tema se inicia con estudios de observación de un tipo que
con frecuencia se denomina descriptivo. En estos estudios se explora la «configuración del terreno»,
por ejemplo, describiendo distribuciones de características relacionadas con la salud en la población:
• ¿Cuál es el número medio de raciones de pescado a la semana en la dieta de los estadounidenses

con antecedentes de cardiopatía isquémica (CI)?
A los estudios descriptivos los suelen seguir o acompañar estudios analíticos, que evalúan aso-
ciaciones para poder realizar inferencias sobre relaciones de causa y efecto:
• ¿Las personas con CI que consumen mucho pescado tienen menor riesgo de infarto de miocardio
recurrente que las personas con antecedentes de CI que consumen pescado con poca frecuencia?
El paso final es, con frecuencia, un ensayo clínico para establecer los efectos de una intervención:
• ¿El tratamiento con cápsulas de aceite de pescado reduce la mortalidad total en las personas
con CI?
Los ensayos clínicos suelen realizarse relativamente tarde en una serie de estudios de investigación
sobre una determinada pregunta, porque tienden a ser más difíciles y caros, y responden de manera
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más concluyente las preguntas más concretas que surgen de los hallazgos de los estudios de obser-
vación.
Resulta útil caracterizar un estudio en una sola frase que resuma el diseño y la pregunta de la inves-
tigación. Si el estudio tiene dos fases importantes, debe mencionarse el diseño de cada una de ellas:
• Este es un estudio transversal de los hábitos dietéticos de personas de 50 a 69 años de edad con
antecedentes de CI, seguido por un estudio de cohortes prospectivo sobre si el consumo de pes-
cado se asocia a un riesgo menor de sufrir episodios coronarios en el futuro.
Esta frase es el análogo en investigación de la frase que inicia un informe médico de un residente
sobre un nuevo ingreso hospitalario: «Mujer policía caucásica de 62 años de edad que se sintió bien
hasta 2 h antes de su ingreso, momento en el que presentó dolor torácico opresivo que se irradiaba
al hombro izquierdo.»
Algunos diseños no encajan fácilmente en las categorías enumeradas anteriormente, y su clasifi-
cación con una sola frase puede resultar sorprendentemente difícil. Merece la pena el esfuerzo: una
descripción precisa del diseño y de la pregunta de la investigación aclara las ideas del investigador,
y resulta útil para orientar a los colaboradores y asesores.
Participantes del estudio

Deben tomarse dos decisiones importantes al elegir los participantes del estudio (cap. 3). La prime-
ra es especificar los criterios de inclusión y exclusión que definen la población a estudiar: los tipos
de personas más adecuados para la pregunta de la investigación. La segunda decisión se refiere al
modo de reunir un número adecuado de personas a partir de un subgrupo accesible de esta población
para que participen en el estudio. Por ejemplo, para el estudio sobre el consumo de pescado en
personas con CI, se podría identificar a pacientes atendidos en la consulta con códigos diagnósticos
de infarto de miocardio, angioplastia o injerto de derivación arterial coronaria en la historia clínica
electrónica. Las decisiones sobre qué pacientes se deben estudiar representan concesiones; el estudio
de una muestra al azar de personas con CI de todo el país (o al menos de varios estados y entornos de
atención sanitaria diferentes) aumentaría la posibilidad de generalización, pero sería mucho más
difícil y costoso.
Variables
Otro grupo importante de decisiones en el diseño de cualquier estudio se refiere a la elección de las
variables que se van a medir (cap. 4). Un estudio sobre el consumo de pescado en la dieta, por ejem-
plo, podría preguntar sobre los diferentes tipos de pescado que contienen diferentes concentraciones
de ácidos grasos omega 3, e incluir preguntas sobre el tamaño de la ración, si el pescado estaba frito
o asado, y sobre el consumo de complementos de aceite de pescado.
En un estudio analítico, el investigador estudia las asociaciones entre variables para predecir
respuestas y extraer inferencias sobre causa y efecto. Al considerar la asociación entre dos variables,
la que se observa primero o es más probable que sea causal partiendo de supuestos biológicos se
denomina variable predictiva; la otra se denomina variable de respuesta1. La mayor parte de los
estudios de observación tienen muchas variables predictivas (edad, raza, sexo, antecedentes de ta-
baquismo, consumo de pescado y complemento de aceite de pescado) y varias variables de respues-
ta (infartos, accidentes cerebrovasculares, calidad de vida, mal olor).
Los ensayos clínicos examinan los efectos de una intervención (un tipo especial de variable pre-
dictiva que el investigador manipula), como el tratamiento con cápsulas de aceite de pescado.
Este diseño permite observar los efectos sobre la variable de respuesta usando la aleatorización para
reducir al mínimo la influencia de las variables de confusión: otros factores que pueden influir en
la respuesta, como el tabaquismo y el nivel de ingresos, que podrían estar asociados con el pescado
de la dieta e introducir confusión en la interpretación de los hallazgos.
1
Las variables predictivas en ocasiones se denominan variables independientes, y las variables de respuesta variables
dependientes, aunque el significado de estos términos es menos evidente y preferimos evitar su uso.
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Aspectos estadísticos
Los investigadores deben elaborar planes para calcular el tamaño de la muestra y para gestionar y
analizar los datos del estudio. Esto conlleva, generalmente, la especificación de una hipótesis
(cap. 5):
Hipótesis: las mujeres de 50 a 69 años de edad con CI que tomen complementos de aceite de
pescado presentarán un menor riesgo de sufrir infarto de miocardio recurrente que aquellas que
no lo hacen.
Esta es una versión de la pregunta de la investigación que constituye la base para estudiar la sig-
nificación estadística de los hallazgos. La hipótesis permite también al investigador calcular el ta-
maño de la muestra: cantidad de personas necesarias para observar la diferencia esperada en la
respuesta entre grupos de estudio con una probabilidad razonable (atributo que se conoce como
potencia) (cap. 6). En los estudios puramente descriptivos (¿qué proporción de personas con CI
toma complementos de aceite de pescado?) no se realizan pruebas de significación estadística y, por
tanto, no precisan una hipótesis; en lugar de ello, puede calcularse el número de personas necesario
para obtener intervalos de confianza aceptablemente estrechos para medias, proporciones u otros
estadísticos descriptivos.
■■ FISIOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN: CÓMO FUNCIONA

El objetivo de la investigación clínica es extraer inferencias de los hallazgos del estudio sobre la
naturaleza del universo que les rodea (fig. 1-1). En la interpretación de un estudio intervienen dos
grupos principales de inferencias (se ilustran de derecha a izquierda en la fig. 1-1). La inferencia n.º 1
alude a la validez interna, o grado en que el investigador extrae las conclusiones correctas sobre lo
que realmente ocurrió en el estudio. La inferencia n.º 2 alude a la validez externa (también llamada
posibilidad de generalización), o grado en que estas conclusiones pueden aplicarse de forma ade-
cuada a las personas y sucesos no incluidos en el estudio.
Cuando un investigador planifica un estudio, invierte el proceso, trabajando de izquierda a dere-
cha en la mitad inferior de la figura 1-1, con el objetivo de aumentar al máximo la validez de estas
inferencias al final del estudio. Diseña un plan de estudio en el que la elección de la pregunta de la
investigación, los participantes y las mediciones aumenta la validez externa del estudio y conduce a
su realización con un alto grado de validez interna. En las siguientes secciones se aborda el diseño
y la realización antes de volver a los errores que amenazan la validez de estas inferencias.
Diseño del estudio

Considere esta sencilla pregunta descriptiva:
¿Cuál es la prevalencia del consumo diario de complementos de aceite de pescado en personas

con CI?
([WUDFFLyQ 5($/,'$' ,QIHUHQFLD 5($/,'$' ,QIHUHQFLD +$//$=*26

GHFRQFOXVLRQHV (1(/81,9(562 (1(/(678',2 (1(/(678',2
'LVHxR 3UHJXQWD 3ODQ (VWXGLR

\UHDOL]DFLyQ GHODLQYHVWLJDFLyQ GHOHVWXGLR UHDO
'LVHxR 5HDOL]DFLyQ
9$/,'(= 9$/,'(=
(;7(51$ ,17(51$
■■FIGURA 1-1. El proceso del diseño y la realización de un proyecto de investigación prepara el escenario para extraer
conclusiones basadas en inferencias de los hallazgos.
HULLEY_CH001_(001-013).indd 6 12/12/13 17:22

Esta pregunta no puede contestarse con una exactitud perfecta, porque sería imposible estudiar
a todos los pacientes con CI, y los métodos para descubrir si una persona tiene CI y toma aceite de
pescado son imperfectos. Por lo tanto, el investigador se contenta con una pregunta relacionada que
pueda responderse en el estudio:
En una muestra de pacientes atendidos en la consulta del investigador que presentan un diagnós-
tico anterior de CI y que respondieron a un cuestionario enviado por correo, ¿qué proporción
comentó que tomaba a diario complementos de aceite de pescado?
En la figura 1-2, se ilustra la transformación desde la pregunta de investigación al plan del

estudio. Un componente importante de esta transformación es la elección de una muestra de
participantes que representarán a la población. El grupo de participantes especificado en el pro-
tocolo puede ser simplemente una muestra de la población de interés, porque existen barreras
prácticas para estudiar a toda la población. La decisión de estudiar pacientes de la consulta del
investigador identificados a través del sistema de historias clínicas electrónicas es una concesión.
Es una muestra que puede estudiarse, pero tiene la desventaja de que puede proporcionar una
frecuencia de consumo de aceite de pescado diferente de la que se encuentra en todas las personas
con CI.
El otro componente importante de la transformación es la elección de las variables que represen-
tarán los fenómenos de interés. Las variables especificadas en el plan del estudio suelen ser marca-
dores indirectos de estos fenómenos. La decisión de usar un cuestionario de autoevaluación para
valorar el consumo de aceite de pescado es una forma rápida y barata de recopilar información, pero
es improbable que sea perfectamente exacto, porque habitualmente las personas no recuerdan con
exactitud ni registran cuánto toman en una semana típica.
En resumen, cada una de las diferencias de la figura 1-2 entre la pregunta de investigación y el
plan del estudio tiene como finalidad hacer que el estudio sea más práctico. El coste de este aumen-
to de la utilidad práctica, sin embargo, es el riesgo de que los cambios del diseño puedan hacer que
el estudio lleve a una conclusión errónea o engañosa, porque está diseñado para responder a una
pregunta algo diferente a la pregunta de interés de la investigación.
,QIHUHQFLD
5($/,'$' 5($/,'$'
(1(/81,9(562 (1(/(678',2
(UURUHV
3UHJXQWD 3ODQ
GHODLQYHVWLJDFLyQ GHOHVWXGLR
'LVHxR
0XHVWUD
SUHYLVWD
3REODFLyQ
REMHWLYR 7RGRVORVSDFLHQWHV
FRQDQWHFHGHQWHGH&,
3HUVRQDVFRQ&,
DWHQGLGRVHQFRQVXOWD
HO~OWLPRDxR
)HQyPHQRV
GHLQWHUpV 9DULDEOHV
SUHYLVWDV
3URSRUFLyQTXHWRPD
FRPSOHPHQWRV &RQVXPRDXWRUUHIHULGR
GHDFHLWHGHSHVFDGR GHFRPSOHPHQWRVGH
9$/,'(= DFHLWHGHSHVFDGR
(;7(51$
■■FIGURA 1-2. Errores de diseño y validez externa: si la muestra y las variables previstas no representan lo suficiente la
población objetivo y los fenómenos de interés, estos errores pueden alterar las inferencias sobre lo que realmente ocurre
en la población.
HULLEY_CH001_(001-013).indd 7 12/12/13 17:22

Realización del estudio

Retomando la figura 1-1, el lado derecho se dedica a la realización y el grado en que el estudio real
cumple el plan del estudio. La cuestión aquí es el problema de una respuesta incorrecta a la pregun-
ta de la investigación, porque el modo en que se consiguió la muestra y se realizaron las medidas
difería de forma notable del modo en que estaban diseñadas (fig. 1-3).
La muestra real de participantes del estudio casi siempre es diferente de la muestra que se pretende.
Los planes para estudiar, por ejemplo, a todos los pacientes de la consulta con CI elegibles podrían
alterarse por diagnósticos incompletos en la historia clínica electrónica, direcciones erróneas del
cuestionario enviado por correo o rechazo a participar. Las personas que aceptan participar pueden
tener una frecuencia de consumo de aceite de pescado diferente de la que tienen las que no están
interesadas en hacerlo. Además de estos problemas con los participantes, las mediciones reales pue-
den diferir de las pretendidas. Si el formato del cuestionario no está claro, las personas pueden
confundirse y marcar la casilla equivocada o, simplemente, pueden omitir la pregunta por error.
Estas diferencias entre el plan del estudio y el estudio real pueden alterar la respuesta a la pregunta
de la investigación. La figura 1-3 muestra que los errores de la ejecución del estudio se juntan a errores
del diseño en el camino hacia una respuesta errónea o engañosa a la pregunta de la investigación.
Inferencia causal
Un tipo especial de problema de validez surge en los estudios que examinan la asociación entre una
variable predictiva y una variable de respuesta con el fin de obtener una inferencia causal. Si un estudio
de cohortes halla una asociación entre el consumo de pescado y episodios de CI, ¿representa esto una
relación de causa y efecto, o es el pescado un inocente espectador en una red de causalidad en la que
intervienen otras variables? La reducción de la probabilidad de confusión y de otras explicaciones al-
ternativas es uno de los principales retos que tiene el diseño de un estudio de observación (cap. 9).
Errores de la investigación
Tras reconocer que ningún estudio está libre de errores, el objetivo es aumentar al máximo la validez
de las inferencias extraídas de lo que se observó en la muestra del estudio a la naturaleza de lo que
Inferencia
REALIDAD HALLAZGOS
EN EL ESTUDIO DEL ESTUDIO
Errores
Plan del estudio Estudio real
Muestra Realización Participantes

prevista reales
Los 215 pacientes con Los 104 pacientes con
antecedente de CI diagnóstico de CI en el
atendidos en la consulta registro del último año
en el último año que rellenaron el
cuestionario
Variables Mediciones
previstas reales
Respuestas a las
Uso autorreferido de preguntas del
complementos de aceite cuestionario sobre los
de pescado complementos de aceite
de pescado
VALIDEZ
INTERNA
■■FIGURA 1-3. Errores de realización y validez interna: si los participantes y las mediciones reales no representan lo
suficiente la muestra y las variables previstas, estos errores pueden alterar las inferencias sobre lo que ha ocurrido en el
estudio.
HULLEY_CH001_(001-013).indd 8 12/12/13 17:22

ocurre en la población. Las inferencias erróneas pueden abordarse en la fase del análisis de la inves-
tigación, pero una mejor estrategia será centrarse en el diseño y la ejecución (fig. 1-4), evitando,
desde el principio, que se produzcan errores en la medida que esto sea práctico.
Los dos tipos principales de errores que interfieren con las inferencias de la investigación son el
error aleatorio y el error sistemático. La distinción es importante, porque las estrategias para redu-
cirlos al mínimo son bastante diferentes.
El error aleatorio es un resultado erróneo debido al azar: fuentes de variación con la misma pro-
babilidad de alterar las mediciones del estudio en una u otra dirección. Si la frecuencia real de con-
sumo diario de complementos de aceite de pescado en los varios centenares de pacientes de 50 a
69 años de edad con CI en la consulta del investigador es del 20 %, una muestra bien diseñada de
100 pacientes de esa población podría contener exactamente 20 pacientes que consumen esos com-
plementos. Sin embargo, es más probable que la muestra contenga un número próximo, como 18,
19, 21 o 22. En ocasiones, el azar produciría una cifra notablemente diferente, como 12 o 28. Entre
las diversas técnicas para reducir la influencia del error aleatorio (cap. 4), la más sencilla consiste en
aumentar el tamaño de la muestra. El uso de una muestra de mayor tamaño disminuye la probabi-
lidad de que se produzca un resultado muy erróneo al aumentar la precisión del cálculo: el grado en
que la prevalencia observada se aproxima al 20 % cada vez que se obtiene una muestra.
El error sistemático es un resultado erróneo debido al sesgo: fuentes de variación que alteran los
hallazgos del estudio en una dirección. Un ejemplo es la decisión en la figura 1-2 de estudiar pacientes
en la consulta del investigador, donde los patrones de tratamiento locales han respondido a su interés
en el tema y sus compañeros tienen más probabilidad que otros médicos de recomendar el aceite de
pescado. El aumento del tamaño de la muestra carece de efecto sobre el error sistemático. El mejor modo
de aumentar la exactitud del cálculo (grado en que se aproxima al valor verdadero) es diseñar el estudio
de tal modo que reduzca la magnitud de los diversos sesgos. De manera alternativa, el investigador
puede buscar información adicional para evaluar la importancia de los posibles sesgos. Un ejemplo sería
comparar los resultados con los de una segunda muestra de pacientes con CI obtenida de otro entorno,
por ejemplo, examinar si los hallazgos de pacientes de este tipo atendidos en una consulta de cardiolo-
gía son diferentes de los encontrados en pacientes de una consulta de atención primaria.
Los ejemplos de error aleatorio y error sistemático de los dos párrafos anteriores son componen-
tes del error de muestreo, que amenaza las inferencias desde los participantes del estudio a la po-
blación. Ambos tipos de errores (aleatorio y sistemático) pueden contribuir también al error de
medición, que amenaza las inferencias desde las mediciones del estudio a los fenómenos de interés.
Inferencia Inferencia
Error Solución Error Solución

Error Mejorar el diseño (caps. 7-13) Error Control de calidad (cap.17)
aleatorio Aumentar el tamaño de la aleatorio
muestra
5 estrategias para
aumentar la precisión (cap.4)
Error Mejorar el diseño (caps. 7-13) Error Control de calidad (cap.17)
sistemático 7 estrategias para aumentar la sistemático
exactitud (cap.4)
Diseño Realización
VALIDEZ VALIDEZ
EXTERNA INTERNA
■■FIGURA 1-4. Errores de investigación. Estos detalles, desarrollados de los recuadros de errores de las figuras 1-2 y
1-3, muestran estrategias para controlar el error aleatorio y sistemático en las fases de diseño y realización del estudio.
HULLEY_CH001_(001-013).indd 9 12/12/13 17:22

,QIHUHQFLD ,QIHUHQFLD
5($/,'$' 5($/,'$' +$//$=*26
(1(/81,9(562 (1(/(678',2 '(/(678',2
(UURU (UURU
DOHDWRULR DOHDWRULR
3UHJXQWD \VLVWHPiWLFR 3ODQ \VLVWHPiWLFR (VWXGLR
GHLQYHVWLJDFLyQ GHOHVWXGLR UHDO
3REODFLyQ 0XHVWUD 3DUWLFLSDQWHV

REMHWLYR SUHWHQGLGD UHDOHV
'LVHxR 5HDOL]DU
)HQyPHQRVGH 9DULDEOHV 0HGLFLRQHV
LQWHUpV SUHWHQGLGDV UHDOHV
9$/,'(= 9$/,'(=
(;7(51$ ,17(51$
■■FIGURA 1-5. Fisiología de la investigación: cómo funciona.
Un ejemplo del error de medición aleatorio es la variación de la respuesta cuando se administra al

paciente el cuestionario de la dieta en varias ocasiones. Un ejemplo de error de medición sistemáti-
co es la infravaloración de la frecuencia del consumo de aceite de pescado debido a la falta de clari-
dad en la forma de expresar la pregunta. En los capítulos 3 y 4 se presentan más estrategias para
controlar todas estas fuentes de error.
En la figura 1-5 se resumen los conceptos que se han presentado en las páginas anteriores. Lograr
la respuesta correcta a la pregunta de investigación es cuestión de diseñar y ejecutar el estudio de un
modo que reduzca al mínimo la magnitud de los errores de inferencia.
■■ DISEÑO DEL ESTUDIO

Protocolo del estudio
El proceso de elaborar el plan del estudio comienza con la pregunta de la investigación, en una
frase que especifique el principal factor predictivo y las variables de respuesta y la población. Se
elaboran secuencialmente tres versiones del plan del estudio, cada una mayor y más detallada que
la que le precede:
• Resumen del estudio (v. tabla 1-1 y apéndice 1-1). Este resumen del diseño en una página actúa
como lista de comprobación estandarizada que recuerda al investigador que debe abordar todos
los componentes. También es importante que la secuencia tenga una lógica ordenada que ayude
a aclarar las ideas del investigador sobre el tema.
• Protocolo del estudio. Esta ampliación del resumen del estudio habitualmente varía de 5 a 15 pá-
ginas y se utiliza para planificar el estudio y solicitar la aprobación del CEI y financiación. A lo
largo del libro se exponen las partes del protocolo, y se resumen en el capítulo 19.
• Manual operativo. Esta recopilación de instrucciones específicas sobre el procedimiento, los
cuestionarios y otros materiales está diseñada para asegurar un método uniforme y normalizado
para realizar el estudio con un buen control de calidad (caps. 4 y 17).
La pregunta de la investigación y el resumen del estudio deben redactarse en una fase inicial.
Reflejar las ideas en un papel transforma las ideas vagas en planes específicos, y proporciona una
base concreta para obtener opiniones de compañeros y asesores. Hacerlo constituye un reto (es más
fácil hablar de las ideas que escribirlas), pero las recompensas serán un inicio más rápido y un pro-
yecto mejor.
En el apéndice 1 se presenta un ejemplo de un resumen de un estudio. Este resumen de una pá-
gina se refiere más a la anatomía de la investigación (v. tabla 1-1) que a su fisiología (v. fig. 1-5), por
lo que el investigador debe recordar los errores que pueden producirse en el momento de obtener
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inferencias, desde las medidas de la muestra en estudio hasta los fenómenos de interés en la pobla-
ción. Las virtudes y los problemas de un estudio pueden revelarse al considerar explícitamente en
qué difiere la pregunta a la que es probable que responda el estudio de la pregunta de la investigación,
según los planes para obtener participantes y realizar mediciones, y según los posibles problemas de
ejecución.
Con el resumen del estudio en la mano y las inferencias propuestas en la mente, el investigador
puede pasar a los detalles de su protocolo. Aquí se incluye la obtención de opiniones de compañeros,
el bosquejo de métodos de inclusión de pacientes y de medición específicos, la consideración de la
idoneidad científica y ética, la modificación de la pregunta del estudio y de su resumen cuando sea
necesario, las pruebas preliminares para la inclusión de pacientes y los métodos específicos de me-
dición, la realización de más cambios, la obtención de más opiniones, etc. Este proceso iterativo
constituye la naturaleza del diseño de la investigación y será el tema del resto de este libro.
Concesiones
Lamentablemente, los errores son una parte inherente de todos los estudios. El principal tema es si
estos errores serán lo suficientemente grandes como para cambiar las conclusiones de un modo
importante. Cuando diseña un estudio, el investigador se encuentra en una posición muy parecida
a la de un miembro de un sindicato negociando un nuevo contrato. Este empieza con una lista de
deseos: menos horas, más dinero, mejora de la asistencia sanitaria, etc. Luego debe hacer concesio-
nes, conservando las cosas que son más importantes y renunciando a las que no son esenciales o
realistas. Al final de las negociaciones hay un paso fundamental: mira el mejor contrato que puede
negociar y decide si se ha vuelto tan malo que ya no merece la pena.
El mismo tipo de concesiones debe hacer un investigador cuando transforma la pregunta de la
investigación en el plan del estudio y considera los posibles problemas de su ejecución. A un lado
se encuentran los problemas de validez interna y externa; al otro, la viabilidad. A veces, se omite el
último paso esencial del negociador del sindicato. Una vez que se ha formulado el plan del estudio,
el investigador debe decidir si aborda adecuadamente la pregunta de la investigación y si puede
realizarse con unos niveles de error aceptables. A menudo la respuesta es no, y será necesario empe-
zar el proceso de nuevo. Pero ¡anímese! Los buenos científicos se distinguen no tanto por sus ideas
de investigación uniformemente buenas como por su entusiasmo en abandonar las que no funcionan
y pasar a otras mejores.
■■ RESUMEN
1. La anatomía de la investigación es el conjunto de elementos tangibles que conforman el plan
del estudio: la pregunta de la investigación y su importancia, y el diseño, los participantes en
el estudio y los métodos de medición. El reto consiste en diseñar elementos que sean relativa-
mente económicos y fáciles de realizar.
2. La fisiología de la investigación es el modo en que se realiza el estudio. Los hallazgos de este se
usan para obtener inferencias sobre lo que sucedió en la muestra de estudio (validez interna)
y sobre acontecimientos fuera de este (validez externa). El reto aquí consiste en diseñar y eje-
cutar un plan de estudio con un control adecuado sobre dos importantes amenazas a estas infe-
rencias: el error aleatorio (azar) y el error sistemático (sesgo).
3. Al diseñar un estudio el investigador puede encontrar que es útil considerar la figura 1-5, las
relaciones entre la pregunta de la investigación (lo que se quiere responder), el plan del estudio
(lo que el estudio pretende responder) y el estudio real (lo que el estudio realmente responderá,
según los errores de ejecución que pueden preverse).
4. Una buena forma de desarrollar el plan del estudio consiste en empezar con una versión de la
pregunta de la investigación en una frase que especifique las variables principales y la población,
y ampliarla en un resumen de una página que describa los elementos en una secuencia norma-
lizada. Más adelante se ampliará en el protocolo y el manual operativo.
5. Se necesita un buen juicio por parte del investigador y el consejo de los colaboradores para
las numerosas concesiones que se deben hacer, y para determinar la viabilidad general del
proyecto.
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APÉNDICE 1
Resumen de un estudio
Este es el plan del estudio en una página de un proyecto realizado por Valerie Flaherman, MD, MPH,
que comenzó cuando era residente de pediatría general en UCSF. Para la mayoría de los investigado-
res principiantes es más fácil iniciar estudios de observación, aunque en este caso era posible un
estudio clínico aleatorizado de un tamaño y un ámbito moderados, el único diseño que permitía
abordar adecuadamente la pregunta de la investigación, y en último término tuvo éxito (v. en la
publicación de Flaherman y cols.1 los hallazgos que, si se confirman, podrían alterar las políticas de
cómo iniciar mejor la lactancia materna).
■■ TÍTULO: EFECTO DEL USO PRECOZ DE UNA FÓRMULA LIMITADA

SOBRE LA LACTANCIA MATERNA
Pregunta de la investigación
En recién nacidos a término que han perdido $ 5 % del peso al nacimiento antes de las 36 h de edad,
¿la administración de 10 cm de fórmula con una jeringuilla después de cada toma de lactancia ma-
terna antes del inicio de la producción de leche madura aumenta la probabilidad de éxito en la lac-
tancia materna posterior?
Importancia
1. El volumen de la leche materna es bajo hasta que comienza la producción de leche madura
2-5 días después del parto.
2. Algunas madres se preocupan si el inicio de la producción de leche madura es tardío y su hijo
pierde mucho peso, y todo ello las lleva a abandonar la lactancia materna en la primera semana.
Una estrategia que aumentará la proporción de madres que tienen éxito en la lactancia materna
produciría muchos beneficios sanitarios y psicosociales para la madre y el niño.
3. En estudios de observación se ha encontrado que la alimentación con fórmula en los prime-
ros días tras el parto se asocia a una disminución de la lactancia materna. Aunque esto se
podría deber a la confusión por la indicación (v. cap. 9), este hallazgo ha llevado a directrices
de la OMS y de los CDC dirigidas a reducir el uso de fórmula durante la hospitalización del
parto.
4. Sin embargo, la combinación de una pequeña cantidad de fórmula con la lactancia materna y el
consejo médico podría hacer que la experiencia de lactancia materna temprana fuera más posi-
tiva y aumentaría la probabilidad de éxito. Hace falta un estudio clínico para evaluar los posibles
beneficios y perjuicios de esta estrategia.
Diseño del estudio

Estudio controlado y aleatorizado sin enmascaramiento, con ocultación para la evaluación de los
criterios de valoración.
Participantes
• Criterios de inclusión: recién nacidos a término sanos de 24-48 h de edad que hayan perdido
 5 % del peso corporal en las primeras 36 h tras el nacimiento.
• Diseño del muestreo: muestra consecutiva de pacientes que dieron su consentimiento en dos
centros médicos académicos del norte de California.
Variable predictiva, asignada aleatoriamente, pero sin enmascaramiento

• Testigo: se enseñan a los progenitores técnicas para calmar al lactante.
• Intervención: se enseña a los progenitores a administrar con una jeringuilla 10 cm de fórmu-
la después de cada toma de lactancia materna hasta el inicio de la producción de leche ma-
dura.
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Variables de respuesta evaluadas con enmascaramiento de la asignación

1. Cualquier toma de fórmula al cabo de 1 semana y de 1, 2 y 3 meses.
2. Cualquier toma de lactancia materna al cabo de 1 semana y de 1, 2 y 3 meses.
3. Valor mínimo del peso.
Hipótesis nula principal

La administración temprana limitada de fórmula no afecta a la proporción de mujeres que alimentan
a su hijo con lactancia natural a los 3 meses.
BIBLIOGRAFÍA
1. Flaherman VJ, Aby J, Burgos AE, et al. Effect of early limited formula on duration and exclusivity of breastfeeding
in at-risk infants: an RCT. Pediatrics, en prensa.
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CAPÍTULO
2
Elaboración de la pregunta
de la investigación y desarrollo
del plan del estudio
Steven R. Cummings, Warren S. Browner y Stephen B. Hulley
L a pregunta de la investigación es la incertidumbre que el investigador quiere resolver realizando

el estudio. No hay escasez de buenas preguntas de investigación, e incluso si logramos dar respues-
ta a algunas, seguimos rodeados por otras. Por ejemplo, en algunos ensayos clínicos se ha estableci-
do que los tratamientos que bloquean la síntesis de estradiol (inhibidores de la aromatasa) reducen
el riesgo de cáncer de mama en mujeres que han sufrido cáncer en estadio inicial (1). Pero esto ha
llevado a nuevas preguntas: ¿durante cuánto tiempo debe continuarse el tratamiento?; ¿previene este
tratamiento el cáncer de mama en pacientes con mutaciones de BRCA1 y BCRA2?, y ¿cuál es el me-
jor modo de prevenir la osteoporosis, que es un efecto adverso de estos fármacos? Aparte de eso, se
plantean dudas sobre la prevención primaria: ¿son estos fármacos eficaces y seguros para la preven-
ción del cáncer de mama en mujeres sanas?
El reto en la búsqueda de una pregunta de la investigación es la definición de una pregunta im-
portante que se pueda transformar en un plan de estudio viable y válido. En este capítulo se presen-
tan estrategias para lograrlo (fig. 2-1).
■■ ORÍGENES DE UNA PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN

Para un investigador con experiencia, las mejores preguntas de investigación suelen surgir de los
hallazgos y problemas que ha observado en sus propios estudios anteriores, así como en los de otros
investigadores que trabajan en el mismo campo. Un nuevo investigador no ha desarrollado todavía
esta base de experiencia. Aunque una perspectiva nueva es útil a veces, porque permite que una
5($/,'$' 5($/,'$' +$//$=*26
(1(/81,9(562 (1(/(678',2 '(/(678',2
(UURU (UURU
3UHJXQWD 3ODQGHOHVWXGLR (VWXGLR
GHODLQYHVWLJDFLyQ UHDO
'LVHxR 5HDOL]DFLyQ

REMHWLYR SUHYLVWD UHDOHV
)HQyPHQRV 9DULDEOHV 0HGLFLRQHV

GHLQWHUpV SUHYLVWDV UHDOHV
9$/,'(= 9$/,'(=
(;7(51$ ,17(51$
■■FIGURA 2-1. Este capítulo se centra en el área dentro de la línea verde discontinua, el reto de elegir una pregunta de
la investigación que tenga interés y que se pueda abordar con un plan de estudio viable.
14
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Capítulo 2 • Elaboración de la pregunta de la investigación y desarrollo del plan del estudio 15
persona creativa plantee nuevos enfoques a los problemas antiguos, la falta de experiencia es, sobre
todo, un impedimento.
Una buena forma de comenzar es clarificar la diferencia entre una pregunta de la investigación
y un interés de la investigación. Tome en consideración esta pregunta de la investigación:
• La participación en sesiones de asesoramiento de grupo, ¿reduce la probabilidad de violencia

doméstica en mujeres que han emigrado recientemente desde Centroamérica?
Esta pregunta la podría plantear alguien cuyo interés de investigación se refiere a la eficacia del
asesoramiento de grupo, o a la prevención de la violencia doméstica, o a la mejora de la salud en
inmigrantes recientes. La distinción entre preguntas de la investigación e intereses de la investigación
es importante, porque puede ocurrir que la pregunta de la investigación específica no se pueda
transformar en un plan de estudio viable, aunque el investigador puede seguir abordando su interés
de la investigación haciendo una pregunta diferente.
Por supuesto, es imposible formular una pregunta de la investigación si no se está seguro siquie-
ra del interés de la investigación (aparte de saber qué se supone que quiere uno). Si usted se encuen-
tra en esta situación, no está solo: muchos nuevos investigadores todavía no han descubierto un tema
que les interese y que sea susceptible de un plan de estudio que puedan diseñar. Puede empezarse
considerando qué tipos de estudios de investigación han estimulado su interés cuando los ve en una
revista médica. O tal vez se haya sentido preocupado por un paciente específico cuyo tratamiento
parecía inadecuado o incorrecto: ¿qué se podría haber realizado de manera diferente para mejorar el
resultado? O tal vez uno de los médicos ayudantes le haya comentado que la hipopotasemia siempre
producía una sed profunda, y otro dijo lo contrario, de una manera igual de dogmática.
Conocer a fondo la bibliografía

Es muy importante conocer a fondo la bibliografía publicada en un campo de estudio: la erudición
es un precursor necesario de una buena investigación. Un investigador nuevo debe realizar una ex-
haustiva búsqueda de la bibliografía publicada en las áreas relativas a la pregunta de la investigación
y debe leer con sentido crítico los principales artículos originales. Llevar a cabo una revisión siste-
mática constituye un importante paso siguiente para adquirir experiencia en un campo de investiga-
ción, y la revisión de la bibliografía subyacente puede servir de introducción a las propuestas para
obtener subvenciones y al artículo de investigación. Puede que los avances recientes sean conocidos
por los investigadores activos en un campo concreto mucho antes de ser publicados. Así pues, cono-
cer a fondo un tema conlleva participar en reuniones y establecer relaciones con expertos en ese tema.
Estar alerta ante nuevas ideas y técnicas

Además de la bibliografía médica como fuente de ideas para temas de investigación, es útil asistir a
conferencias en las que se presentan trabajos recientes. Al menos tan importantes como las presen-
taciones son las oportunidades de entablar conversaciones informales con otros científicos en las
sesiones de pósteres y durante los descansos. Un nuevo investigador que supere su timidez y se di-
rija a un conferenciante durante el descanso para tomar café puede encontrar que es una experiencia
muy provechosa, y en ocasiones tendrá un nuevo colega con más experiencia. Incluso, aún más, en
caso de conocer de antemano la participación de un conferenciante que va a ser especialmente im-
portante, puede que merezca la pena leer sus publicaciones recientes y contactar con él por adelan-
tado para concertar una reunión durante la conferencia.
Una actitud escéptica ante creencias comunes puede ser un estímulo para formular buenas pre-
guntas de investigación. Por ejemplo, en general se pensaba que las laceraciones que van más allá de
la dermis precisaban suturas que aseguraran una rápida curación y unos resultados estéticos satis-
factorios. Sin embargo, Quinn y cols. describieron su experiencia personal, y en series de casos se
vio que las heridas de tamaño moderado se curan por sí mismas independientemente de si se han
aproximado o no sus bordes (2). Llevaron a cabo un ensayo clínico aleatorizado en el que los pa-
cientes con laceraciones de menos de 2 cm de longitud en las manos fueron tratados con irrigación
con agua corriente y un apósito con antibióticos durante 48 h. A un grupo se le asignó aleatoriamen-
te a sutura de las heridas, y en el otro grupo no se suturaron. El grupo de las suturas recibió un
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tratamiento más doloroso y más prolongado en el servicio de urgencias, aunque la evaluación con
enmascaramiento mostró que los tiempos de curación y los resultados estéticos eran similares. Esto
se ha convertido actualmente en el abordaje estándar que se utiliza en la práctica clínica.
La aplicación de nuevas tecnologías a menudo genera nuevas ideas y preguntas sobre problemas clí-
nicos habituales, que, a su vez, pueden generar nuevos paradigmas (3). Los avances en el diagnóstico por
la imagen y en técnicas de análisis genéticos y moleculares, por ejemplo, han generado estudios de inves-
tigación aplicada que han llevado a nuevos tratamientos y pruebas que han modificado la medicina clí-
nica. Del mismo modo, la obtención de un nuevo concepto, tecnología o hallazgo en un campo y su
aplicación a un problema de un campo diferente pueden conducir a la formulación de buenas preguntas
de investigación. Por ejemplo, una densidad ósea baja es un factor de riesgo de fracturas. Los investiga-
dores aplicaron esta tecnología a otros problemas y observaron que las mujeres con densidad ósea baja
tienen mayor velocidad de deterioro cognitivo (4), lo cual estimuló la investigación de factores, como
concentraciones endógenas bajas de estrógenos, que podrían llevar a la pérdida de hueso y de memoria.
Mantener viva la imaginación

La observación meticulosa de los pacientes ha dado lugar a muchos estudios descriptivos y es una
fuente abundante de preguntas para la investigación. La docencia es también una excelente fuente
de inspiración; a menudo surgen ideas para nuevos estudios mientras se preparan presentaciones o
durante debates con estudiantes curiosos. Debido a que no suele disponerse de tiempo suficiente
para desarrollar esas ideas en el acto, es útil conservarlas en un archivo informatizado o en una
agenda para recurrir a ellas en el futuro.
La creatividad desempeña un importante papel en el proceso de formular nuevas preguntas de in-
vestigación, imaginar nuevos métodos para abordar cuestiones antiguas y jugar con las ideas. Algunas
ideas creativas vienen a la mente durante conversaciones informales con los colegas durante el almuer-
zo; otras surgen en la discusión de la investigación reciente o de las propias ideas en grupos pequeños.
Muchas inspiraciones son acontecimientos solitarios que brotan mientras se prepara una lectura, en la
ducha, escudriñando en Internet, o simplemente sentándose y pensando. El miedo a la crítica o a pa-
recer raro puede anular prematuramente las nuevas ideas. El truco está en colocar a la vista, claramente,
un problema sin resolver y permitir que la mente vuele libremente alrededor de él. También es nece-
saria la tenacidad, volver a un problema molesto una y otra vez hasta que se alcance una solución.
Buscar un mentor y trabajar con él

No hay nada que sustituya a la experiencia a la hora de orientar las muchas opiniones que intervie-
nen en la formulación de una pregunta para la investigación y la elaboración de un plan de estudio.
Por lo tanto, una estrategia esencial para un nuevo investigador es convertirse en aprendiz de un
mentor con experiencia que disponga de tiempo e interés para trabajar con él con regularidad.
Un buen mentor estará disponible para tener reuniones frecuentes y conversaciones informales,
animará las ideas creativas, proporcionará conocimientos procedentes de su experiencia, se asegu-
rará de que tiene tiempo para dedicarlo a la investigación, abrirá puertas a oportunidades de finan-
ciación y contactos, animará al desarrollo de trabajos independientes, y colocará el nombre del
nuevo investigador en primer lugar en las subvenciones y publicaciones siempre que sea proceden-
te. A veces es deseable contar con más de un mentor, y que todos ellos representen disciplinas dife-
rentes. Unas buenas relaciones de este tipo también pueden proporcionar los recursos tangibles que
se necesitan: espacio en consulta, acceso a poblaciones clínicas, conjuntos de datos y bancos de
muestras, laboratorios especializados, recursos económicos y un equipo de investigación.
Por otro lado, un mal mentor puede ser una barrera. Un mentor puede perjudicar la carrera de un
nuevo investigador, por ejemplo, atribuyéndose el mérito de los hallazgos que se originen en el traba-
jo del nuevo investigador o asumiendo el papel principal en su publicación o presentación. Con más
frecuencia, muchos mentores simplemente están demasiado ocupados o distraídos para prestar aten-
ción a las necesidades del nuevo investigador. En cualquier caso, una vez que las discusiones con el
mentor hayan resultado estériles, recomendamos encontrar una forma de pasar a un asesor más ade-
cuado, tal vez implicando en las negociaciones a un compañero con más experiencia que sea neutral.
El cambio de mentor puede ser difícil, lo cual pone de manifiesto la importancia de elegir un buen
mentor desde el principio; tal vez sea la decisión única más importante que toma un nuevo investigador.
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Su mentor le puede ofrecer una base de datos y pedirle que venga con una pregunta de la inves-
tigación. En esa situación es importante identificar: 1) la superposición entre lo que hay en la base
de datos y sus propios intereses de investigación, y 2) la calidad de la base de datos. Si no hay sufi-
ciente superposición o si los datos contienen errores irrevocables, debe encontrarse una forma de
pasar a otro proyecto.
■■ CARACTERÍSTICAS DE UNA BUENA PREGUNTA DE LA INVESTIGACIÓN

Las características de una pregunta de investigación que lleve a un buen plan de estudio es que sea
factible, interesante, novedosa, ética y relevante (palabras que forman el acrónimo FINER; tabla 2-1).
Factible
Es mejor conocer los límites y problemas prácticos del estudio de una pregunta en fases tempranas
de la investigación, antes de invertir mucho tiempo y esfuerzo en líneas impracticables.
• Número de participantes. Muchos estudios no logran los objetivos propuestos por no poder contar
con suficientes participantes. Puede ser muy útil hacer pronto un cálculo preliminar de los requi-
sitos del tamaño de la muestra del estudio (cap. 6), junto con un cálculo del número de partici-
pantes de los que probablemente se dispondrá para el estudio, el número de los que serían exclui-
dos o rechazarían participar, y el número de los que se perderían durante el seguimiento. Incluso
una planificación meticulosa produce muchas veces cálculos que son excesivamente optimistas, y
el investigador debe asegurarse de que haya suficientes participantes idóneos y dispuestos. A veces
es necesario realizar un estudio piloto o una revisión de las historias clínicas para estar seguro. Si
parece que el número de participantes es insuficiente, el investigador puede considerar varias es-
trategias: ampliación de los criterios de inclusión, eliminación de criterios de exclusión innecesa-
rios, alargamiento del plazo de tiempo para incluir participantes, adquisición de otras fuentes de
participantes, desarrollo de métodos de medición más precisos, invitación a compañeros para
que participen en un estudio multicéntrico y utilización de un diseño del estudio diferente.
• Experiencia técnica. Los investigadores deben tener la capacidad, el equipo y la experiencia ne-
cesarios para diseñar el estudio, incluir a los participantes, medir las variables, y gestionar y
analizar los datos. Los consultores pueden ayudar a apuntalar aspectos técnicos con los que no
estén familiarizados los investigadores, pero, para áreas importantes del estudio, es mejor contar
TABLA 2-1. CRITERIOS FINER PARA UNA BUENA PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN

Y UN BUEN PLAN DEL ESTUDIO
Factible
Número adecuado de participantes
Experiencia técnica adecuada
Asequible en cuanto a tiempo y recursos económicos
Manejable en cuanto al ámbito
Financiable
Interesante
La consecución de la respuesta intriga al investigador y a sus colegas
Novedosa
Proporciona nuevos hallazgos
Confirma, refuta o amplía hallazgos previos
Puede llevar a innovaciones en conceptos de salud y enfermedad, práctica médica o metodologías
de investigación
Ética
Un estudio que aprobará el comité de ética de la investigación médica
Relevante
Con probabilidad de tener consecuencias significativas sobre el conocimiento científico, la práctica clínica
o las políticas sanitarias
Puede influir en las perspectivas de la investigación futura
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con un compañero con experiencia que participe intensamente como coinvestigador; por ejemplo,
es sensato contar con un estadístico como miembro del equipo de investigación desde el principio
del proceso de planificación. Es mejor utilizar métodos familiares y ya establecidos, porque el
proceso de elaborar nuevos métodos y aptitudes lleva tiempo y no es seguro. Cuando se precisa
un nuevo método, como la medición de un nuevo biomarcador, debe buscarse la experiencia en
la forma de llevar a cabo la innovación.
• Coste de tiempo y económico. Es importante calcular los costes de cada uno de los componentes
del proyecto, teniendo en cuenta que el tiempo y el dinero necesarios superarán generalmente las
cantidades previstas al principio. Si los costes proyectados superan los fondos de los que se dispone,
las únicas opciones serán considerar un estudio más barato o buscar nuevas fuentes de financiación.
Reconocer pronto que un estudio es demasiado caro o que va a requerir demasiado tiempo puede
hacer que se modifique o se abandone el plan antes de que se haya realizado un gran esfuerzo.
• Ámbito. A menudo surgen problemas cuando un investigador intenta conseguir demasiado, rea-
lizando muchas determinaciones en contactos repetidos con un gran grupo de participantes en
un intento de responder a demasiadas preguntas. La solución estará en acortar el campo de estu-
dio y centrarse solo en los objetivos más importantes. Muchos científicos piensan que es difícil
abandonar la oportunidad de responder a preguntas accesorias interesantes, pero la recompensa
puede ser lograr una mejor respuesta a la pregunta principal.
• Posibilidad de financiación. Pocos investigadores disponen de recursos personales o institucio-
nales para financiar sus propios proyectos de investigación, particularmente si se debe incluir y
seguir a pacientes, o si se deben realizar mediciones costosas. La propuesta de investigación con
el diseño más elegante no será viable si no hay quien la pague. En el capítulo 19 se analiza la
búsqueda de fuentes de financiación.
Interesante
Un investigador puede tener muchos motivos para perseguir una pregunta de la investigación concre-
ta: porque le proporcionará dinero, porque es un siguiente paso, lógico o importante, en su carrera
profesional, o porque resulta interesante buscar la verdad del tema. Nos gusta esta última razón; crece
a medida que se ejercita, y proporciona la intensidad de esfuerzo necesaria para superar los numerosos
obstáculos y frustraciones del proceso de investigación. Sin embargo, es prudente confirmar que no es
usted el único que encuentra que una pregunta es interesante. Hable con mentores, expertos externos
y representantes de posibles agencias de financiación, como los encargados de proyectos del NIH,
antes de emplear demasiada energía en desarrollar un plan de investigación o una propuesta de finan-
ciación que los compañeros y entidades financieras pueden considerar carente de interés.
Novedosa
Una buena investigación clínica aportará información novedosa. Un estudio que simplemente reitere
lo que ya está establecido no merece el esfuerzo ni el coste, y es improbable que reciba financiación. La
novedad de un estudio propuesto puede determinarse mediante una revisión exhaustiva de la biblio-
grafía, la consulta con expertos familiarizados en la investigación en curso no publicada y la búsqueda
de resúmenes de proyectos en el campo de interés que han sido financiados consultando la página web
NIH Research Portfolio Online Reporting Tools (RePORT) (http://report.nih.gov/categorical_spending.
aspx.). Las revisiones de estudios enviados al NIH dan un peso considerable a si un estudio propuesto
es innovador (5), de modo que un resultado positivo podría cambiar paradigmas de investigación o la
práctica clínica mediante el uso de nuevos conceptos, métodos o intervenciones (cap. 19). Aunque
la novedad es un criterio importante, no es necesario que una pregunta de investigación sea totalmente
original: puede merecer la pena preguntarse si puede repetirse una observación anterior, si los hallazgos
en una población se aplican también a otras, o si un nuevo método de medición puede aclarar la relación
entre factores de riesgo conocidos y una enfermedad. Un estudio de confirmación será particularmente
útil si evita los puntos débiles de estudios anteriores o si el resultado a confirmar era inesperado.
Ética
Una buena pregunta de investigación debe ser ética. Si el estudio presenta riesgos físicos inaceptables
o invasión de la privacidad (cap. 14), el investigador debe buscar otras vías para responder a la pre-
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gunta. Si existen dudas sobre si el estudio es ético, será útil comentarlo al principio con un repre-
sentante del comité de ética de la investigación (CEI).
Relevante
Un buen método para decidir sobre la importancia es imaginar los diversos resultados que pueden
suceder y considerar cómo cada posibilidad podría hacer avanzar el conocimiento científico, influir
en directrices prácticas y políticas sanitarias, u orientar a investigaciones posteriores. Los revisores
del NIH insisten en la relevancia de un estudio propuesto: la importancia del problema, en qué
medida el proyecto mejorará el conocimiento científico, y de qué manera el resultado modificará
conceptos, métodos o servicios clínicos.
■■ DESARROLLO DE LA PREGUNTA DE LA INVESTIGACIÓN Y DEL PLAN

DE ESTUDIO
Resulta muy útil escribir la pregunta de investigación y un resumen breve (de una página) del plan
del estudio en una etapa inicial (apéndice 1). Para ello se necesita algo de autodisciplina, pero obli-
ga al investigador a aclarar sus ideas sobre el plan y a descubrir problemas específicos que requieren
atención. El resumen proporciona también una base para las sugerencias específicas de los compa-
ñeros.
Problemas y abordajes
Dos abordajes complementarios a los problemas que supone la formulación de una pregunta de
investigación merecen especial atención.
La primera es la importancia de obtener un buen asesoramiento. Recomendamos un equipo de
investigación que incluya representantes de cada una de las principales disciplinas del estudio, y que
incluya al menos un científico con experiencia. Además, es una buena idea consultar con especialis-
tas que puedan orientar el descubrimiento de investigaciones anteriores sobre el tema, así como la
elección y el diseño de las técnicas de medición. A veces lo hará un experto local, pero a menudo
resulta útil contactar con personas de otros centros que hayan publicado algún trabajo acerca del
tema. Un nuevo investigador puede verse intimidado por la idea de escribir o llamar a alguien a quien
solo conoce como autor en la revista Journal of the American Medical Association, pero la mayoría de
los científicos responden favorablemente a las peticiones de estos consejos.
El segundo abordaje es permitir que el plan de estudio surja gradualmente de un proceso iterati-
vo de realización de cambios incrementales en el diseño del estudio, estimación del tamaño de la
muestra, revisión con los compañeros, estudio previo de las características principales y revisión.
Una vez que se ha especificado el resumen del estudio en una página, la revisión formal por los
compañeros habitualmente llevará a mejoras importantes. A medida que el protocolo va tomando
forma, estudios piloto de la disponibilidad y la voluntad de números suficientes de participantes
pueden llevar a cambios del plan de inclusión. La prueba de imagen preferida puede llegar a ser
prohibitivamente cara, por lo que hay que buscar una alternativa más barata.
Preguntas principales y secundarias

Muchos estudios tienen más de una pregunta de investigación. Los experimentos a veces abordan el
efecto de la intervención hacia algo más de un resultado; por ejemplo, se diseñó la Women’s Health
Initiative para determinar si la reducción del consumo de grasa en la dieta reduciría el riesgo de cáncer
de mama, pero una hipótesis secundaria importante fue examinar el efecto sobre los episodios coro-
narios (5). Casi todos los estudios de cohortes y de casos y testigos analizan varios factores de riesgo
para cada resultado. La ventaja de diseñar un estudio con varias preguntas de investigación es la efi-
cacia que puede lograrse, porque pueden surgir varias respuestas a partir de un solo estudio. Los in-
convenientes son la mayor complejidad del diseño y de la ejecución del estudio, y la obtención de
inferencias estadísticas cuando existen múltiples hipótesis (cap. 5). Una estrategia sensata es estable-
cer una única pregunta de investigación principal alrededor de la cual se centra el plan de estudio y
el cálculo del tamaño de la muestra, añadiéndose preguntas de la investigación secundarias sobre
otras variables predictivas o de respuesta que pueden generar también conclusiones valiosas.
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■■ INVESTIGACIÓN APLICADA
La investigación aplicada se refiere a los estudios que buscan la manera de llevar los hallazgos des-
de la «torre de marfil» al «mundo real», de garantizar que la creatividad científica tenga consecuen-
cias favorables sobre la salud pública. La investigación aplicada (6) se presenta en dos modalidades
principales (fig. 2-2):
• Aplicación de hallazgos científicos básicos de investigación de laboratorio a estudios clínicos de

pacientes (a veces abreviado como investigación T1), y
• Aplicación de los hallazgos de estos estudios clínicos para alterar prácticas sanitarias en la comu-
nidad (a veces abreviado como investigación T2).
Ambas formas de investigación aplicada requieren la identificación de una oportunidad de «aplica-

ción». Tal como un traductor literario necesita, en primer lugar, encontrar una novela o un poema que
merezca ser traducido, un investigador aplicado debe encontrar primero un hallazgo científico o una
nueva tecnología que pueda tener consecuencias importantes sobre la investigación clínica, la práctica
clínica o la salud pública. Entre las estrategias para hacer esta difícil elección, puede ser útil prestar aten-
ción a los compañeros cuando hablan sobre sus hallazgos más recientes, a las presentaciones en congre-
sos nacionales sobre nuevos métodos, y a la especulación sobre mecanismos en artículos publicados.
Aplicación desde el laboratorio a la práctica clínica (T1)

Han surgido múltiples herramientas para las investigaciones clínicas, entre ellas secuenciado del
ADN, matrices de expresión génica, técnicas de imagen molecular y proteómica. Desde el punto de
vista de un investigador clínico, estas nuevas mediciones, tecnologías o resultados de pruebas no
tienen ningún aspecto que sea diferente desde el punto de vista epidemiológico. Los capítulos sobre
mediciones serán útiles para planificar estudios en los que intervengan estos tipos de determinacio-
nes (cap. 4), así como también lo será el consejo sobre el diseño del estudio (caps. 7-12), las mues-
tras de población (cap. 3) y el tamaño de la muestra (cap. 6). El problema de la comprobación de
múltiples hipótesis (cap. 5) será especialmente importante para la genómica y otras «-ómicas».
En comparación con la investigación clínica ordinaria, para ser un investigador aplicado T1 con
éxito a menudo se debe contar con una serie de capacidades adicionales o identificar a un colaborador
que las tenga. La investigación del laboratorio a la práctica clínica precisa un conocimiento exhaus-
tivo de los conceptos básicos subyacentes. Aunque muchos investigadores clínicos piensan que pue-
den dominar este conocimiento (como muchos investigadores de laboratorio creen que la investiga-
ción clínica no precisa ninguna formación especial), en realidad las capacidades apenas se superponen.
Investigación Investigación Investigación

de laboratorio clínica en la población
T1 T2
■■FIGURA 2-2. La investigación aplicada es el componente de la investigación clínica que interactúa con la investigación
científica básica (área sombreada T1) o con la investigación en la población (área sombreada T2).
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Por ejemplo, suponga que un científico básico ha identificado un gen que afecta al ritmo circadiano
en los ratones. Un investigador clínico con experiencia en el estudio del sueño tiene acceso a un es-
tudio de cohortes con datos sobre los ciclos del sueño y un banco de ADN almacenado, y desea
estudiar si existe una asociación entre las variantes del homólogo humano de ese gen y el sueño. Con
el fin de proponer un estudio T1 que contemple esa asociación, necesita colaboradores que estén fa-
miliarizados con ese gen y con las ventajas y limitaciones de los diversos métodos de genotipificación.
Del mismo modo, imagine que un investigador de laboratorio ha descubierto un patrón de ex-
presión génica característico en muestras de biopsias tisulares de pacientes con cáncer de mama. No
debe proponer un estudio de su uso como prueba para predecir el riesgo de recurrencia del cáncer
de mama sin colaborar con alguien que conozca la importancia de los aspectos de la investigación
clínica, como la fiabilidad de las pruebas, el muestreo y el enmascaramiento, así como los efectos de
la probabilidad previa de enfermedad sobre la posibilidad de aplicación de su descubrimiento. Una
buena investigación aplicada necesita experiencia en más de un campo. Así pues, un equipo de in-
vestigación que esté interesado en estudiar un nuevo fármaco necesita científicos familiarizados con
la biología molecular, la farmacocinética, la farmacodinámica, los ensayos clínicos de fase I y II, y la
práctica actual en el correspondiente campo de la medicina.
Investigación desde la práctica clínica a las poblaciones (T2)

Los estudios que pretenden aplicar hallazgos de estudios cínicos a poblaciones más diversas y de
mayor tamaño precisan con frecuencia experiencia en la identificación de grupos de alto riesgo o a
los que se ha prestado poca atención, en la comprensión de la diferencia entre detección selectiva y
diagnóstico, y en el conocimiento de cómo llevar a cabo cambios en los sistemas de prestación de
asistencia sanitaria. A un nivel práctico, este tipo de investigación suele necesitar el acceso a grandes
grupos de pacientes (o médicos), como los que intervienen en planes sanitarios o consultas grandes.
El apoyo y el consejo del jefe del departamento, del jefe del equipo médico de un hospital afiliado,
del director de una organización de asistencia gestionada o de un representante de una organización
comunitaria pueden ser útiles al planificar estos estudios.
Algunos investigadores toman un atajo al realizar este tipo de investigación aplicada, amplian-
do un estudio de su propia consulta estudiando pacientes de las consultas de sus compañeros (es decir,
una clínica en un centro médico académico) en lugar de contar con profesionales de la comunidad.
Esto es un poco como traducir a Aristófanes al griego moderno: seguirá sin ser muy útil para lecto-
res que hablan castellano. El capítulo 18 hace hincapié en la importancia de implicarse lo más posi-
ble con la comunidad.
La verificación de los hallazgos de la investigación en poblaciones mayores muchas veces precisa
la adaptación de los métodos a las organizaciones. Por ejemplo, en un estudio sobre si una nueva
dieta aplicada en la consulta y un programa de ejercicio serán eficaces en la comunidad, tal vez no
sea posible asignar a los pacientes concretos de forma aleatoria. Una solución sería asignar aleato-
riamente las consultas de los médicos. Para ello se necesitará la colaboración de un experto en
muestreo por conglomerados y análisis por conglomerados. Muchos proyectos de investigación T2
dirigidos a mejorar la asistencia médica utilizan variables de «proceso» indirectas como resultados.
Por ejemplo, si los ensayos clínicos han establecido que un nuevo tratamiento reduce la mortalidad
por sepsis, un estudio de investigación aplicada que compare dos programas para la aplicación y la
promoción del uso del nuevo tratamiento no tendría por qué tener la mortalidad como criterio de
valoración. Antes bien, simplemente se podría comparar el porcentaje de pacientes con sepsis que
han recibido el nuevo tratamiento. El desplazamiento de la investigación desde contextos diseñados
para la investigación a organizaciones diseñadas para la asistencia médica u otros fines precisa flexi-
bilidad y creatividad en la aplicación de los principios que garantizan el rigor y la validez máximos
posibles de los resultados del estudio.
■■ RESUMEN
1. Todos los estudios deben empezar con una pregunta de la investigación que aborde lo que el
investigador desearía conocer. El objetivo es encontrar una que pueda desarrollarse en un buen
plan de estudio.
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2. La erudición es esencial para formular preguntas de investigación que merezcan la pena estu-
diarse. Una revisión sistemática de la investigación relativa a un campo de investigación de
interés es un buen lugar para comenzar. La asistencia a conferencias, y estar alerta a los nuevos
resultados, amplía la experiencia del investigador más allá de lo que ya se ha publicado.
3. La decisión única más importante que toma un nuevo investigador es la elección de uno o dos
científicos con experiencia para que sean sus mentores: investigadores experimentados que
dedicarán tiempo a reunirse, ofrecerán recursos y contactos, estimularán la creatividad, y fo-
mentarán la independencia y la visibilidad de los científicos jóvenes a su cargo.
4. Las buenas preguntas de investigación surgen de encontrar buenos colaboradores en conferen-
cias, del pensamiento crítico sobre la práctica clínica y sus problemas, de la aplicación de nuevos
métodos a viejos problemas, y de considerar ideas que surgen de la docencia, de las ensoñacio-
nes diurnas y de la búsqueda tenaz de soluciones a problemas graves.
5. Antes de dedicar mucho tiempo y esfuerzo a escribir una propuesta o a llevar a cabo un estudio,
el investigador debe tener en cuenta si la pregunta y el plan del estudio son: factibles, intere-
santes, novedosos, éticos y relevantes. Quienes financian investigaciones dan prioridad a las
propuestas que puedan tener consecuencias innovadoras y significativas en la ciencia y la salud.
6. Al principio, la pregunta de investigación debe desarrollarse en un resumen del estudio escrito
en una página, que describa específicamente cuántos participantes serán necesarios, y cómo se
elegirán estos participantes y se realizarán las mediciones.
7. El desarrollo de la pregunta de la investigación y el plan del estudio es un proceso iterativo que
incluye consultas con asesores y amigos, una creciente familiaridad con la bibliografía, y estu-
dios piloto de los abordajes del reclutamiento y de las mediciones.
8. La mayor parte de los estudios tienen más de una pregunta, aunque es útil centrarse en una
única pregunta principal al diseñar y realizar el estudio.
9. La investigación aplicada es un tipo de investigación clínica que estudia la aplicación de los
hallazgos básicos a los estudios clínicos de pacientes (T1), así como el modo de aplicar estos ha-
llazgos para mejorar las prácticas sanitarias en la comunidad (T2); necesita la colaboración
entre investigadores de laboratorio e investigadores basados en la población, usando los mé-
todos de investigación clínica que se presentan en este libro.
BIBLIOGRAFÍA
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vant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomized trials.
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2. Quinn J, Cummings S, Callaham M, et al. Suturing versus conservative management of lacerations of the hand:
randomized controlled trial. BMJ 2002;325:299–301.
3. Kuhn TS. The structure of scientific revolutions. Chicago, IL: University of Chicago Press, 1962.
4. Yaffe K, Browner W, Cauley J, et al. Association between bone mineral density and cognitive decline in older
women. J Am Geriatr Soc 1999;47:1176–1182.
5. Prentice RL, Caan B, Chlebowski RT, et al. Low-fat dietary pattern and risk of invasive breast cancer. JAMA
2006;295:629–642.
6. Zerhouni EA. US biomedical research: basic, translational and clinical sciences. JAMA 2005;294:1352–1358.
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CAPÍTULO
3
Elección de los participantes
del estudio: especificación,
muestreo e inclusión
U na buena elección de los participantes del estudio cumple el objetivo esencial de asegurar que
sus hallazgos representen de forma exacta lo que sucede en la población de interés. El protocolo
debe especificar una muestra de participantes que pueda estudiarse con un coste de tiempo y eco-
nómico aceptable (es decir, de tamaño moderado y de acceso sencillo), pero que sea lo suficiente-
mente grande para controlar el error aleatorio y lo suficientemente representativa para permitir la
generalización de los hallazgos del estudio a las poblaciones de interés. Un importante precepto aquí
es que la posibilidad de generalizar rara vez es un sencillo asunto de sí o no; es una opinión cuali-
tativa compleja que depende de la elección de la población y del diseño del muestreo por parte del
investigador.
Regresaremos al tema de la elección del número adecuado de participantes del estudio en el capí-
tulo 6. En este capítulo se orienta el proceso de especificación y muestreo de los tipos de participan-
tes que serán representativos y viables (fig. 3-1). También se comentan las estrategias para la selec-
ción de estas personas que van a participar en el estudio.
■■ TÉRMINOS Y CONCEPTOS BÁSICOS

Poblaciones y muestras
Una población es un grupo completo de personas con unas características especificadas, y una
muestra es un subgrupo de la población. En el uso no profesional, las características que definen
una población tienden a ser geográficas: por ejemplo, la población de Canadá. En investigación, las
características que la definen son también clínicas, demográficas y temporales:
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■■FIGURA 3-1. Este capítulo aborda la elección de una muestra de participantes en el estudio que represente a la po-
blación de interés para la pregunta de la investigación.
23
HULLEY_CH003_(023-031).indd 23 12/12/13 17:24

• Las características clínicas y demográficas definen la población objetivo, el gran grupo de perso-
nas de todo el mundo a las que se pueden generalizar los resultados: los adolescentes con asma,
por ejemplo.
• La población accesible es un subgrupo de la población objetivo definido geográfica y temporal-
mente, y del que puede disponerse para su estudio: adolescentes con asma que viven este año en
la ciudad del investigador.
• La muestra del estudio prevista es el subgrupo de población accesible que el investigador inten-
ta incluir en el estudio.
• La muestra real del estudio es el grupo real de personas que participan en el estudio.
Generalización de los hallazgos del estudio

El clásico estudio de Framingham fue uno de los primeros abordajes del diseño científico de un
estudio para poder aplicar a una población las inferencias obtenidas a partir de los hallazgos obser-
vados en una muestra (fig. 3-2).
El diseño del muestreo exigía la identificación de todas las familias de Framingham con al menos
una persona de 30-59 años, la elaboración de una lista de las familias por orden de dirección, y des-
pués la petición de participación a todas las personas en edad de participar de las dos primeras de
cada conjunto de tres familias. Este diseño «sistemático» del muestreo no es tan a prueba de mani-
pulaciones como elegir a cada uno de los participantes mediante un proceso aleatorio (como se
discute más adelante en este capítulo), pero dos problemas más graves fueron que un tercio de los
residentes en Framingham a los que se había seleccionado para el estudio rechazó participar, y que
en su lugar los investigadores aceptaron a residentes en edad de participar que no estaban en la
muestra y que se presentaron voluntarios (1).
Debido a que los que dan una respuesta favorable suelen estar más sanos que los que no lo hacen,
especialmente si son voluntarios, las características de la muestra real indudablemente diferían de
las de la muestra prevista. Todas las muestras tienen algunos errores, sin embargo, y el asunto es
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(1(/81,9(562 (1(/(678',2 '(/(678',2
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■■FIGURA 3-2. Las inferencias en la generalización desde los participantes del estudio a las poblaciones objetivo avan-
zan de derecha a izquierda.
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Capítulo 3 • Elección de los participantes del estudio: especificación, muestreo e inclusión 25
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■■FIGURA 3-3. Pasos del diseño del protocolo para elegir los participantes del estudio.
hasta qué punto se ha producido un daño. Los errores de muestreo del estudio de Framingham no
parecen ser lo suficientemente importantes como para invalidar la conclusión de que sus hallazgos
(p. ej., que la hipertensión es un factor de riesgo de sufrir cardiopatía isquémica [CI]) pueden gene-
ralizarse a todos los residentes de Framingham.
El segundo problema es la validez que tiene la generalización del hallazgo de que la hipertensión
es un factor de riesgo de CI obtenido en la población accesible de los residentes de Framingham a
poblaciones objetivo de cualquier otro lugar. Esta inferencia es más subjetiva. Se escogió la ciudad
de Framingham no con un diseño científico del muestreo, sino porque parecía bastante típica de las
comunidades residenciales de clase media de Estados Unidos y a los investigadores les venía bien.
La validez de la generalización de las relaciones de riesgo de Framingham a poblaciones de otros
puntos del país conlleva la norma de que, en general, los ensayos clínicos y estudios analíticos que
abordan relaciones biológicas producen resultados más ampliamente generalizables en las diversas
poblaciones que los estudios descriptivos que abordan distribuciones de características. Así, la im-
portancia de la hipertensión como factor de riesgo de CI es similar en los residentes caucásicos de
Framingham y en los afroamericanos de ciudades del interior, pero la frecuencia de la hipertensión
es mucho mayor en esta última población.
Pasos del diseño del protocolo para seleccionar participantes para el estudio

Las inferencias de la figura 3-2 se presentan de derecha a izquierda, la secuencia que se usa para
interpretar los hallazgos de un estudio completo. Un investigador que está planificando un estudio
invierte esta secuencia, empezando por la izquierda (fig. 3-3). Comienza especificando las caracte-
rísticas clínicas y demográficas de la población objetivo que sirven para la pregunta de la investiga-
ción. A continuación utiliza criterios geográficos y temporales para especificar una muestra del
estudio que sea representativa y práctica.
■■ CRITERIOS DE SELECCIÓN
Un investigador que desea comparar la eficacia de los suplementos de testosterona en dosis baja con
un placebo para aumentar la libido en mujeres posmenopáusicas empieza creando criterios de selec-
ción que definan la población que se va a estudiar.
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Establecimiento de criterios de selección

Los criterios de inclusión definen las principales características de la población objetivo que corres-
ponden a la pregunta de la investigación (tabla 3-1). La edad es, a menudo, un factor crucial, y en
este estudio el investigador podría decidir centrarse en mujeres de 50 a 60 años de edad, especulan-
do que en este grupo la relación entre el beneficio y el perjuicio del fármaco podría ser óptima; otro
estudio podría tomar una decisión diferente y estudiar a mujeres de más edad. El investigador tam-
bién podría incorporar al estudio a mujeres afroamericanas, hispanas y asiáticas, en un intento de
ampliar la posibilidad de generalización. Generalmente esto es una buena idea, pero es necesario
comprender que el aumento de la posibilidad de generalización es ilusorio si hay otros datos que
indiquen que los efectos difieren de unas razas a otras. En este caso, el investigador debería tener
suficientes mujeres de cada raza para comprobar estadísticamente la presencia de modificación del
efecto (un efecto en una raza es diferente del que se ve en otras razas, lo que también se conoce como
«interacción»; cap. 9); el número necesario generalmente es grande, y la mayor parte de los estudios
no tienen potencia para detectar modificaciones del efecto.
Los criterios de inclusión relativos a las características geográficas y temporales de la población
accesible muchas veces suponen concesiones entre objetivos científicos y objetivos prácticos. El
investigador puede encontrar que los pacientes de su propio hospital son una fuente disponible y
económica de pacientes, aunque debe preguntarse si las peculiaridades de los patrones de derivación
locales podrían interferir con la generalización de los resultados a otras poblaciones. Sobre estas y
otras decisiones en relación con los criterios de inclusión no hay ninguna acción única que sea cla-
ramente correcta o incorrecta; lo importante es tomar decisiones que sean sensatas, que se puedan
utilizar de manera constante durante todo el estudio y que se puedan describir claramente a otras
personas que decidan a quién se aplican las conclusiones publicadas.
Especificar características clínicas para seleccionar a los participantes a menudo implica opiniones
difíciles, no solo sobre qué factores son importantes para la pregunta de la investigación, sino sobre
cómo definirlos. ¿Cómo, por ejemplo, pondría un investigador en práctica el criterio de que los parti-
cipantes tengan un «buen estado general de salud»? Podría decidir no incluir a pacientes con enferme-
TABLA 3-1. DISEÑO DE CRITERIOS DE SELECCIÓN PARA UN ENSAYO CLÍNICO

DE TESTOSTERONA EN DOSIS BAJA O PLACEBO PARA AUMENTAR LA LIBIDO
EN LA MENOPAUSIA
CARACTERÍSTICA DEL DISEÑO EJEMPLO
Criterios de inclusión Especificar poblaciones pertinentes
(sea específico) a la pregunta de la investigación y
eficientes para el estudio:
Características demográficas Mujeres de 50 a 60 años de edad
Características clínicas Buena salud general
Con pareja sexual
Preocupado por el descenso de la libido
Características geográficas Pacientes que acuden a la consulta en
(administrativas) el hospital del investigador
Características temporales Entre el 1 de enero y el 31 de diciembre
del año especificado
Criterios de exclusión Especificar personas de la población
(sea moderado) que no se estudiarán debido a:
Una gran probabilidad de que se Alcohólica
pierdan durante el seguimiento Tiene previsto mudarse a otra ciudad
Imposibilidad de obtener buenos Desorientada
datos Tiene una barrera idiomática*
Presentar un riesgo elevado de Antecedente de infarto de miocardio
posibles efectos adversos o accidente cerebrovascular
*
Las alternativas a la exclusión de participantes con barreras idiomáticas (cuando estos subgrupos tienen un gran ta-
maño y son importantes para la pregunta de la investigación) serían recopilar datos no verbales o utilizar personal y
cuestionarios bilingües.
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dades referidas por ellos mismos, aunque probablemente esto excluyera a un gran número de pacientes
que son perfectamente adecuados para la pregunta de la investigación que se quiere abordar.
Sería más razonable que pudiera excluir solo a los que tengan enfermedades que pudieran inter-
ferir con el seguimiento, como cáncer metastásico. Esto sería un ejemplo de «criterios de exclusión»,
que se refieren a las personas que cumplen los criterios de inclusión y que serían adecuadas para el
estudio de no ser por características que podrían interferir con el éxito de los intentos de seguimien-
to, la calidad de los datos o la aceptabilidad del tratamiento aleatorizado (v. tabla 3-1). La dificultad
con el idioma español, los problemas psicológicos, el alcoholismo y las enfermedades graves son
ejemplos de criterios de exclusión. Los ensayos clínicos difieren de los estudios de observación en
que es más probable que haya exclusiones exigidas por la preocupación de la seguridad de una in-
tervención en determinados pacientes; por ejemplo, el uso de fármacos en embarazadas (cap. 10).
Una buena regla general que hace que las cosas sigan siendo sencillas y conserva el número de po-
sibles participantes en el estudio es tener el menor número de criterios de exclusión posible.
Poblaciones clínicas y de la comunidad

Si la pregunta de la investigación afecta a pacientes con una enfermedad, es más fácil encontrar pa-
cientes hospitalizados o en consultas, pero los factores de selección que determinan quién acude al
hospital o a la consulta pueden tener un efecto importante. Por ejemplo, una consulta especializada
en un centro médico de atención terciaria atrae a pacientes con formas graves de enfermedad, lo que
da una impresión distorsionada de las características y el pronóstico que se ven en la práctica habi-
tual. El muestreo en consultas de atención primaria sería una opción mejor.
Otra opción frecuente al elegir la muestra es seleccionar participantes de la comunidad que repre-
senten una población sana. Estas muestras se reúnen a veces utilizando el correo, el correo electró-
nico o anuncios en Internet, emisoras de radio o medios impresos; no son totalmente representativas
de una población general, porque algunos tipos de personas tienen más probabilidad que otras de
participar voluntariamente o de ser usuarios activos de Internet o de correo electrónico. Las verda-
deras muestras «basadas en la población» son difíciles y caras de reunir, pero son útiles para guiar
las políticas de salud pública y el ejercicio médico en la comunidad. Uno de los mayores y mejores
ejemplos es el estudio National Health and Nutrition Survey (NHANES), una muestra representativa
de todos los residentes de Estados Unidos.
Puede aumentarse el tamaño y la diversidad de la muestra colaborando con compañeros de otras ciu-
dades, o usando series de datos ya existentes, como los datos del estudio NHANES y de Medicare. Las
series de datos de acceso electrónico de agencias de salud pública, organizaciones de prestación de asis-
tencia sanitaria y compañías de seguro médico se usan cada vez más en investigación clínica, y pueden ser
más representativas de poblaciones nacionales y requerir menos tiempo que otras posibilidades (cap. 13).
■■ MUESTREO
A menudo, el número de personas que cumplen los criterios de selección es demasiado grande, y es
necesario seleccionar una muestra (subgrupo) de la población para su estudio.
Muestras no probabilísticas
En investigación clínica, la muestra del estudio está formada a menudo por personas que cumplen
los criterios de admisión y a las que el investigador tiene fácil acceso. Es lo que se denomina una
muestra de conveniencia, y tiene ventajas evidentes en cuanto a coste y logística, lo que hace que
sea una buena elección para algunas preguntas de investigación.
Una muestra consecutiva puede reducir al mínimo el sesgo de participación voluntaria y otros
sesgos de selección, al elegir de forma consecutiva a los pacientes que cumplan los criterios de admi-
sión. Este abordaje es especialmente deseable, por ejemplo, cuando significa incluir a toda la población
accesible a lo largo de un período lo suficientemente largo como para que puedan producirse variacio-
nes estacionales u otros cambios temporales que son importantes para la pregunta de la investigación.
La validez de extraer inferencias de cualquier muestra es la premisa de que, con el fin de respon-
der la pregunta de la investigación, representa suficientemente la población. Con muestras de con-
veniencia, esto requiere una opinión subjetiva.
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Muestras probabilísticas
A veces, particularmente con preguntas de investigación descriptivas, es necesaria una base científica
para generalizar los hallazgos de la muestra en estudio a la población. El muestreo probabilístico, el
método de referencia para asegurar la posibilidad de generalizar los resultados, utiliza un proceso alea-
torio para garantizar que cada unidad de la población tenga una posibilidad específica de verse incluida
en la muestra. Se trata de un método científico que proporciona una base rigurosa para calcular la fide-
lidad con que los fenómenos observados en la muestra representan los de la población, y para calcular
la significación estadística y los intervalos de confianza. Existen varias versiones de este método:
• Una muestra aleatoria simple se extrae enumerando (contando) todas las personas de la población
de la que se extraerá la muestra, y seleccionando aleatoriamente un subgrupo. El uso más frecuente de
este método en investigación clínica es cuando el investigador desea seleccionar un subgrupo repre-
sentativo de una población que es mayor de lo que necesita. Para tomar una muestra aleatoria de los
pacientes operados de cataratas en su hospital, por ejemplo, el investigador podría obtener una lista
de todos estos pacientes de los partes de quirófano durante el período del estudio, y usar después una
tabla de números aleatorios para seleccionar pacientes para su estudio (apéndice 3).
• Una muestra sistemática es similar a una muestra aleatoria simple en el primer paso, la enumera-
ción de la población, pero difiere en que la muestra se elige mediante un proceso periódico prede-
terminado (p. ej., el método Framingham de obtener las primeras dos de cada tres familias de una
lista de familias residentes en la ciudad ordenadas por dirección). El muestreo sistemático puede pre-
sentar errores causados por periodicidades naturales en la población, y permite al investigador
predecir, y quizás manipular, quiénes estarán en la muestra. No ofrece ventajas logísticas sobre el
muestreo aleatorio simple, y rara vez es una opción mejor en la investigación clínica.
• Una muestra aleatoria estratificada comienza dividiendo la población en subgrupos según carac-
terísticas como el sexo o la raza, y se toma una muestra aleatoria de cada uno de esos «estratos».
Pueden asignarse pesos a las submuestras de una muestra estratificada para extraer una propor-
ción anormalmente elevada de subgrupos que son menos frecuentes en la población, pero que
tienen un interés especial para el investigador. Al estudiar la incidencia de la toxemia en el em-
barazo, por ejemplo, el investigador podría estratificar la población según la raza y, a continuación,
obtener muestras de igual tamaño de cada estrato. Entonces, las razas menos frecuentes estarían
sobrerrepresentadas, lo que permitiría obtener estimaciones de la incidencia con una precisión
comparable en todos los grupos raciales.
• Una muestra de conglomerados es una muestra aleatoria de agrupaciones (conglomerados) na-
turales de individuos de la población. Este muestreo es muy útil cuando la población está muy
dispersa y no se puede realizar una lista y hacer un muestreo de todos sus elementos. Considere,
por ejemplo, el problema de entrevistar a pacientes con cáncer de pulmón seleccionados aleato-
riamente de una base de datos de diagnósticos al alta hospitalaria de ámbito estatal; se podría
estudiar a los pacientes con un coste menor escogiendo una muestra aleatoria de los hospitales y
obteniendo los casos de estos. Los estudios en la comunidad a menudo usan una muestra de
conglomerados en dos etapas: una muestra aleatoria de manzanas de la ciudad se obtiene de las
manzanas de la ciudad enumeradas en un mapa, y un equipo de campo visita las manzanas de la
muestra, hace una lista de todas las direcciones de cada una y selecciona una submuestra para su
estudio mediante un segundo proceso aleatorio. Un inconveniente del muestreo de conglomera-
dos es que los grupos que aparecen de forma natural son, a menudo, más homogéneos en relación
con las variables de interés que la población; cada manzana de la ciudad, por ejemplo, tiende a
albergar personas de un nivel socioeconómico similar. Esto significa que el tamaño eficaz de la
muestra (después de ajustar la uniformidad dentro de los conglomerados) será algo menor que el
número de participantes, y que el análisis estadístico debe tener en cuenta el agrupamiento.
Resumen de las opciones de diseño del muestreo

El uso de estadísticos descriptivos y pruebas de significación estadística para extraer inferencias
sobre la población a partir de observaciones en la muestra del estudio se basa en la suposición de
que se ha utilizado una muestra probabilística. En investigación clínica, sin embargo, casi nunca es
posible tener una muestra aleatoria de toda la población objetivo. El muestreo de conveniencia,
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preferiblemente con un diseño consecutivo, es un enfoque práctico que a menudo resulta adecuado.
La decisión sobre si el diseño de muestreo propuesto es satisfactorio necesita que el investigador
emita un juicio: para la pregunta de la investigación que se plantea, ¿las conclusiones que se extraigan
de las observaciones del estudio serán similares a las conclusiones que se obtendrían del estudio de
una muestra probabilística verdadera de la población accesible? Y, aparte de eso, ¿las conclusiones
serán adecuadas para la población objetivo?
■■ SELECCIÓN
Objetivos de la selección
Un factor importante que hay que tener en cuenta en el momento de elegir la población accesible y
el método de muestreo es la posibilidad de reunir participantes para el estudio. Dos son los objetivos
principales: 1) reunir una muestra que represente adecuadamente a la población objetivo, minimi-
zando la posibilidad de obtener una respuesta incorrecta a la pregunta de la investigación debido al
error sistemático (sesgo), y 2) reunir un tamaño de la muestra suficiente para minimizar la proba-
bilidad de obtener una respuesta incorrecta debido al error aleatorio (por el azar).
Obtención de una muestra representativa

El abordaje para conseguir una muestra representativa empieza en la fase de diseño con decisiones
sensatas sobre la elección de poblaciones objetivo accesibles y los métodos de muestreo. Termina con la
ejecución, protegiéndose frente a los errores en la aplicación de los criterios de selección de los partici-
pantes prospectivos del estudio, y reforzando las estrategias eficaces a medida que avance el estudio. Un
problema importante, especialmente en los estudios de observación, es el problema de la falta de res-
puesta1. La proporción de pacientes seleccionados para el estudio que dan su consentimiento a ser in-
cluidos (la tasa de respuesta) influye en la validez de la inferencia de que la muestra incluida representa
a la población. Las personas a las que es difícil llegar, y las que rechazan participar una vez que se ha
establecido contacto con ellas, tienden a ser diferentes de las personas que sí se incorporan. El nivel de
falta de respuesta que pondrá en peligro la posibilidad de generalización del estudio depende de la na-
turaleza de la pregunta de la investigación y de los motivos para no responder. Una tasa de falta de res-
puesta del 2 %, que sería un buen logro en muchas situaciones, puede distorsionar gravemente la pre-
valencia estimada de una enfermedad cuando la propia enfermedad es una causa de falta de respuesta.
El grado en que el sesgo por falta de respuesta puede influir en las conclusiones de un estudio
descriptivo a veces se puede estimar durante el estudio, obteniendo información adicional de una
muestra de personas que no responden. Sin embargo, la mejor forma de abordar el sesgo de falta de
respuesta es reducir al mínimo el número de personas que no responden. El problema de la imposi-
bilidad de contactar con personas a las que se ha escogido para la muestra puede reducirse diseñan-
do una serie sistemática de intentos de contacto repetidos usando varios métodos (correo postal,
correo electrónico, teléfono, visita domiciliaria). Puede reducirse al mínimo el rechazo a participar
en personas con las que se contacta mejorando la eficacia y el atractivo del estudio, escogiendo un
diseño que evite pruebas cruentas y desagradables, usando folletos y conversaciones individuales
para aliviar la ansiedad y el malestar, proporcionando incentivos como el reembolso del coste del
transporte y la entrega de los resultados de las pruebas, y evitando las barreras idiomáticas con per-
sonal bilingüe y cuestionarios traducidos.
Selección de cantidades suficientes de participantes

Quedarse corto en la tasa de selección es uno de los problemas más habituales en investigación clíni-
ca. Al planificar un estudio, es mejor suponer que la cantidad de personas que cumplirán los criterios
de inclusión y que estarán de acuerdo en participar en el estudio será menor (a menudo, varias veces
menor) que el número proyectado al principio. Los abordajes para resolver este problema son: calcu-
1
La preocupación por la ausencia de respuesta en el proceso de selección de los pacientes para un estudio (el tema de este
capítulo) es principalmente una preocupación en estudios descriptivos que tienen como objetivo principal estimar la
distribución de variables en poblaciones particulares. La ausencia de respuesta en el proceso de seguimiento es muchas
veces un problema importante en cualquier estudio en el que se siga a una cohorte a lo largo del tiempo, y particular-
mente en un ensayo clínico de una intervención que puede alterar la tasa de respuesta (cap. 10).
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lar la magnitud del problema de selección empíricamente mediante una prueba previa, planificar el
estudio con una población accesible que sea mayor de lo que se cree que será necesario, y elaborar
planes de contingencia por si surge la necesidad de obtener participantes adicionales. Mientras se
realiza la selección, es importante controlar estrechamente el progreso en cuanto al cumplimiento de
los objetivos de la selección y tabular las razones por las que no se llega a los objetivos. Conocer por
qué se pierde a los posibles participantes en el estudio en diferentes fases puede llevar a estrategias
para reducir estas pérdidas. A veces, la inclusión supone seleccionar pacientes que los miembros del
equipo de investigación ya conocen (p. ej., en un estudio de un nuevo tratamiento en pacientes que
acuden a la consulta del investigador). Aquí, el principal problema es presentar de manera justa la
oportunidad de participar en el estudio, dejando claros las ventajas y los inconvenientes. Al comentar
la participación, el investigador debe reconocer los dilemas éticos que surgen cuando su consejo, como
médico del paciente, podría entrar en conflicto con sus intereses como investigador (cap. 14).
A menudo, la selección conlleva entrar en contacto con poblaciones desconocidas para los miem-
bros del equipo investigador. Será útil que al menos un miembro del equipo tenga alguna experien-
cia con los métodos para contactar con los posibles participantes. Entre ellos se encuentran: de
tección selectiva en entornos laborales o lugares públicos, como centros comerciales; envío de gran
cantidad de publicidad por correo a listados de, por ejemplo, personas con carné de conducir; pu-
blicidad en Internet; invitación a remisiones por parte de otros médicos; revisión retrospectiva de
historias clínicas; y examen de listas de pacientes atendidos en consultas y hospitales. Algunos
de estos métodos, en concreto los dos últimos, acarrean temas como la intromisión en la vida privada,
que debe tener en cuenta el comité de ética de la investigación médica.
Puede resultar útil prepararse para la selección obteniendo el apoyo de organizaciones importan-
tes. Por ejemplo, el investigador puede reunirse con administradores del hospital para hablar sobre
una muestra de pacientes de la consulta, y con los dirigentes comunitarios, la sociedad médica y el
departamento de salud de la región para planificar una operación de detección en la comunidad o
el envío de cartas a los médicos. Pueden incluirse apoyos por escrito, como un apéndice en las soli-
citudes de financiación. En estudios de gran tamaño puede ser útil la creación de un clima favorable
en la comunidad mediante conferencias públicas, o con publicidad en la radio, la televisión, la pren-
sa, folletos, páginas web y envíos publicitarios masivos por correo.
■■ RESUMEN
1. La mayor parte de la investigación clínica se basa, desde el punto de vista filosófico y práctico,
en el uso de una muestra que represente a una población.
2. La ventaja del muestreo es la eficiencia; permite al investigador extraer inferencias sobre una
población de gran tamaño examinando un subgrupo con un coste relativamente pequeño en
cuanto a tiempo y esfuerzo. El inconveniente está en las fuentes de error que introduce. Si la
muestra no es suficientemente representativa para la pregunta de la investigación, los hallazgos
pueden no generalizarse bien a la población objetivo, y, si no es suficientemente grande, los
hallazgos pueden no minimizar la importancia del azar.
3. Cuando diseña una muestra, el investigador comienza conceptualizando la población objetivo
con un grupo específico de participantes que se adapten bien a la pregunta de la investigación.
4. Después, selecciona una población accesible y adecuada, que sea asequible desde los puntos de
vista geográfico y temporal, y define un conjunto económico de criterios de exclusión que eli-
minen a las personas cuyo estudio no sería ético o adecuado.
5. El siguiente paso será diseñar un método de muestreo en la población. Puede ser adecuada una
muestra de conveniencia, especialmente para el estudio inicial de algunas preguntas, y muchas
veces es una buena opción una muestra consecutiva. Puede realizarse un muestreo aleatorio sim-
ple para reducir el tamaño de una muestra de conveniencia, si es necesario; en determinadas situa-
ciones son útiles otras estrategias de muestreo probabilístico (estratificado y por conglomerados).
6. Finalmente, el investigador debe diseñar y llevar a cabo estrategias para la selección de una
muestra de participantes que sea suficientemente representativa de la población objetivo para
controlar las fuentes sistemáticas de error, y suficientemente grande para controlar las fuentes
aleatorias de error.
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APÉNDICE 3
Esta tabla presenta una sencilla forma en papel para seleccionar una muestra aleatoria del 10 % gra-
cias a una tabla de números aleatorios. Comience enumerando (realizando una lista y asignando un
número) a todas las personas de la población de la que se va a obtener la muestra. Después, decida
una regla para obtener una serie adecuada de números; por ejemplo, si su lista tiene 741 elementos
(a los que se han asignado números del 1 a 741), la regla podría ser recorrer verticalmente hacia
abajo cada una de las columnas de esta tabla, utilizando los primeros tres dígitos de cada número
(comenzando en la esquina superior izquierda, los números son 104, 223, etc.), y seleccionar los
primeros 74 números diferentes que se encuentren en el intervalo de 1 a 741. Finalmente, seleccio-
ne un punto de partida mediante un proceso arbitrario (cerrar los ojos y poner el lápiz en algún
número de la tabla es una forma de hacerlo) y comience a aplicar la regla. El abordaje moderno, con
una serie computarizada de números aleatorios, funciona básicamente de la misma manera.
TABLA 3-2. SELECCIÓN DE UNA MUESTRA ALEATORIA DE UNA TABLA DE NÚMEROS

ALEATORIOS
10480 15011 01536 81647 91646 02011
22368 46573 25595 85393 30995 89198
24130 48390 22527 97265 78393 64809
42167 93093 06243 61680 07856 16376
37570 33997 81837 16656 06121 91782
77921 06907 11008 42751 27756 53498
99562 72905 56420 69994 98872 31016
96301 91977 05463 07972 18876 20922
89572 14342 63661 10281 17453 18103
85475 36857 53342 53998 53060 59533
28918 79578 88231 33276 70997 79936
63553 40961 48235 03427 49626 69445
09429 93969 52636 92737 88974 33488
10365 61129 87529 85689 48237 52267
07119 97336 71048 08178 77233 13916
51085 12765 51821 51259 77452 16308
02368 21382 52404 60268 89368 19885
01011 54092 33362 94904 31273 04146
52162 53916 46369 58569 23216 14513
07056 97628 33787 09998 42698 06691
48663 91245 85828 14346 09172 30163
54164 58492 22421 74103 47070 25306
32639 32363 05597 24200 38005 13363
29334 27001 87637 87308 58731 00256
02488 33062 28834 07351 19731 92420
81525 72295 04839 96423 24878 82651
29676 20591 68086 26432 46901 20949
00742 57392 39064 66432 84673 40027
05366 04213 25669 26422 44407 44048
91921 26418 64117 94305 26766 25940
BIBLIOGRAFÍA
1. www.framinghamheartstudy.org/about/background.html, último acceso, 7/23/12.
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CAPÍTULO
4
Planificación de las mediciones:
precisión, exactitud y validez
L as mediciones describen fenómenos en términos que pueden analizarse estadísticamente, y la

validez de un estudio depende de hasta qué punto las variables diseñadas para el estudio representan
los fenómenos de interés (fig. 4-1). Por ejemplo, ¿cómo mide de bien la glucosa sanguínea un glu-
cómetro portátil, o cómo detecta la cantidad y la calidad del sueño un cuestionario de insomnio?
Este capítulo empieza considerando cómo la elección de una escala de medida influye en el con-
tenido de la información de la medición. Vuelve después al objetivo central de reducir al mínimo el
error de medición: cómo diseñar medidas que sean relativamente precisas (sin error aleatorio) y
exactas (sin error sistemático), con lo que mejora la adecuación de la extracción de inferencias
desde estas mediciones hasta los fenómenos de interés. Abordamos el concepto de validez, un fami-
liar cualitativo de la exactitud, antes de concluir con algunas consideraciones para la investigación
clínica y aplicada, señalando especialmente las ventajas de guardar muestras para determinaciones
posteriores.
■■ ESCALAS DE MEDIDA
En la tabla 4-1, se presenta una clasificación simplificada de escalas de medida y la información que
se obtiene. La clasificación es importante, porque algunos tipos de variables son más informativos
que otros, añadiendo potencia o reduciendo los requisitos de tamaño de la muestra, y revelando
patrones de distribución más detallados.
Variables numéricas: variables continuas y discretas

Las variables numéricas se pueden cuantificar con un número que expresa cuánto o cuántos. Las
variables continuas cuantifican cuánto en una escala infinita; el número de valores posibles del peso
5($/,'$' 5($/,'$' +$//$=*26
(1(/81,9(562 (1(/(678',2 '(/(678',2
(UURU (UURU
3UHJXQWD 3ODQ (VWXGLR
GHOHVWXGLR GHOHVWXGLR UHDO

'LVHxR 5HDOL]DFLyQ

9$/,'(= 9$/,'(=
(;7(51$ ,17(51$
■■FIGURA 4-1. Diseño de mediciones que representen los fenómenos de interés.
32
HULLEY_CH004_(032-042).indd 32 12/12/13 17:25

Capítulo 4 • Planificación de las mediciones: precisión, exactitud y validez 33
TABLA 4-1. ESCALAS DE MEDICIÓN

TIPO DE CARACTERÍSTICAS EJEMPLO ESTADÍSTICO POTENCIA
MEDICIÓN DE LA VARIABLE DESCRIPTIVO ESTADÍSTICA
Categórica
Dicotómica Dos categorías Estado vital Recuentos, Baja
(vivo o muerto) proporciones
Nominal Categorías no ordenadas Raza, tipo Igual que antes Baja
sanguíneo
Ordinal Categorías ordenadas con Grado de dolor, Además de lo anterior: Intermedia
intervalos que no se pueden clase social medianas
cuantificar
Numérica
Continua Espectro ordenado con Peso, número de Además de lo anterior: Elevada
o discreta† intervalos cuantificables cigarrillos/día medias, desviaciones
típicas
†
Las variables continuas tienen un número infinito de valores (p. ej., peso), mientras que las variables numéricas dis-
cretas son más limitadas (p. ej., número de cigarrillos/día). Las variables discretas que tienen un gran número de valo-
res posibles parecen variables continuas con fines prácticos de medida y análisis.
corporal, por ejemplo, está limitado solo por la sensibilidad del aparato que se utilice para medirlo.
Las variables continuas poseen mucha información. Las variables discretas cuantifican cuántos en
una escala con unidades fijas, habitualmente enteros, como el número de veces que ha estado em-
barazada una mujer. Las variables discretas que tienen un elevado número de valores posibles pueden
parecer variables continuas en los análisis estadísticos y ser equivalentes para el objetivo de diseñar
mediciones.
Variables categóricas: dicotómicas, nominales y ordinales

Los fenómenos que no son adecuados para su cuantificación se miden clasificándolos en categorías.
Las variables categóricas con dos posibles valores (p. ej., muerto o vivo) se denominan dicotómi-
cas. Las variables categóricas con más de dos categorías (policotómicas) pueden, además, caracteri-
zarse según el tipo de información que contienen. De estas, las variables nominales tienen categorías
que no están ordenadas; el grupo sanguíneo O, por ejemplo, no es ni más ni menos que el grupo B;
las variables nominales tienden a tener un carácter cualitativo absoluto para que sean sencillas de
medir. Las categorías de las variables ordinales tienen un orden, como dolor intenso, moderado y
leve. La información adicional es una ventaja sobre las variables nominales, pero, debido a que las
variables ordinales no especifican una diferencia numérica o uniforme entre una categoría y la siguien-
te, el contenido de la información es menor que el de las variables numéricas discretas o continuas.
Elección de una escala de medida

Una buena norma general es preferir las variables continuas a las categóricas cuando se pueda
elegir, porque la información adicional que contienen mejora la eficiencia estadística. En un estudio
en el que se comparan los efectos antihipertensivos de varios tratamientos, por ejemplo, la determi-
nación de la presión arterial en milímetros de mercurio permite al investigador observar la magnitud
del cambio en cada participante, mientras que la medición como hipertensos o normotensos limita
la evaluación. La variable continua contiene más información, y el resultado es un estudio con más
potencia o con menor tamaño de la muestra (cap. 6).
Las variables continuas también ofrecen más flexibilidad que las variables categóricas para ajus-
tar los datos a la naturaleza de la variable o a la forma de la asociación, especialmente cuando la
relación podría tener un patrón complejo. Por ejemplo, en un estudio de la relación de la vitamina D
con diversos cánceres se debería medir la vitamina D como variable continua para poder detectar
un posible patrón con forma de U, según el cual se observa mayor mortalidad en personas con
concentraciones bajas o elevadas de vitamina D que en las que tienen concentraciones interme-
dias (1). En un estudio de factores predictivos de bajo peso al nacimiento se debería registrar el
HULLEY_CH004_(032-042).indd 33 12/12/13 17:25

peso real al nacimiento, en lugar de indicar si es mayor o menor que el umbral convencional de
2 500 g; esto deja abiertas las opciones analíticas, como modificar el valor de corte que define el bajo
peso o el desarrollo de una escala ordinal con varias categorías de peso al nacimiento (p. ej., . 2 500  g,
2 000-2 499  g, 1 500-1 999  g y , 1 500  g).
Igualmente, cuando existe la opción de diseñar el número de categorías de respuesta en una esca-
la ordinal (como en una pregunta sobre preferencias alimentarias), a menudo resulta útil proporcionar
media docena de categorías que oscilen desde no gustar nada a gustar enormemente. Los resultados
pueden quedar más adelante colapsados en una dicotomía (no gustar y gustar), pero no lo contrario.
Muchas características, sobre todo síntomas como el dolor o aspectos de los hábitos de vida, son
difíciles de describir con categorías o números. Pero estos fenómenos, con frecuencia, son importantes
en el diagnóstico y las decisiones terapéuticas, y el intento de medirlos es una parte esencial del mé-
todo científico de descripción y análisis. Esto se ilustra mediante el cuestionario Short Form (SF)-36,
un cuestionario normalizado para evaluar la calidad de vida que permite obtener puntuaciones nu-
méricas discretas (2). El proceso de clasificación y medición, si se realiza bien, puede aumentar la
objetividad de nuestro conocimiento, reducir los sesgos y proporcionar un medio de comunicación.
■■ PRECISIÓN
La precisión de una variable es el grado en que es reproducible, con casi el mismo valor cada vez
que se mida. Una balanza puede medir el peso corporal con gran precisión, mientras que es más
probable que una entrevista para medir la calidad de vida produzca valores que varíen de un obser-
vador o una ocasión a otro. La precisión tiene una gran influencia en la potencia de un estudio.
Cuanto más precisa sea la medida, mayor será la potencia estadística con un tamaño de la muestra
concreto para calcular valores medios y comprobar hipótesis (cap. 6).
La precisión (denominada también reproducibilidad, fiabilidad y consistencia) es una función
del error aleatorio (variabilidad por el azar); cuanto mayor sea el error, menos precisa será la medi-
da. Existen tres fuentes principales de error aleatorio al realizar medidas:
• Variabilidad del observador: se debe al observador, e incluye factores como escoger palabras en
una entrevista o tener habilidad para usar un instrumento mecánico.
• Variabilidad del instrumento: se debe al instrumento, e incluye factores ambientales cambiantes
(p. ej., temperatura), el desgaste de los componentes mecánicos, lotes diferentes de reactivos, etc.
• Variabilidad del participante: se debe a la variabilidad biológica intrínseca de los participantes en
el estudio, que no se relaciona con las variables en estudio, como la variabilidad debida a la hora
del día de las mediciones o el tiempo desde la última medicación.
Evaluación de la precisión
La precisión se valora como la reproducibilidad de mediciones repetidas, ya sea comparando medi-
ciones realizadas por la misma persona (reproducibilidad intraobservador) o por personas diferentes
(reproducibilidad entre observadores). Igualmente, puede evaluarse para un instrumento o entre
diversos instrumentos. La reproducibilidad de las variables continuas se expresa, a menudo, como
la desviación típica intraobservador o el coeficiente de variación (desviación típica intraobservador
dividida por la media)1. Para las variables categóricas se utiliza a menudo la concordancia porcentual,
el coeficiente de correlación intraclase y el estadístico kappa (3-5).
Estrategias para mejorar la precisión

Existen cinco métodos para reducir al mínimo el error aleatorio y aumentar la precisión de las de-
terminaciones (tabla 4-2):
1
Cuando hay dos mediciones de una variable continua por participante, puede ser tentador expresar su concordancia
utilizando un coeficiente de correlación. Sin embargo, como el coeficiente de correlación es muy sensible a los valores
extremos (3,4), un abordaje mejor es el «gráfico de Bland y Altman», en el que se representa la diferencia entre las
dos mediciones en función de su media. Si el valor absoluto de la diferencia entre las mediciones tiende a aumentar
linealmente con la media, el coeficiente de correlación es una forma mejor de medir la variabilidad que la desviación
típica intrapaciente.
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1. Normalización de los métodos de medida. Todos los protocolos de estudio deberían incluir ins-
trucciones específicas para hacer las mediciones (definiciones operativas). Entre ellas se encuen-
tran direcciones escritas sobre cómo preparar el entorno y el participante, cómo realizar y registrar
la entrevista, cómo calibrar el instrumento, etc. (apéndice 4). Esta serie de materiales, parte del
manual operativo, es esencial en los estudios grandes y complejos, y recomendable en los más
pequeños. Aun cuando solo exista un único observador, las directrices específicas por escrito para
realizar cada una de las mediciones ayudarán a que su ejecución sea uniforme a lo largo del estu-
dio y servirán de base para describir los métodos cuando se publiquen los resultados.
2. Formación y certificación de los observadores. La formación mejorará la homogeneidad de las
técnicas de medición, especialmente cuando intervienen varios observadores. A menudo es desea-
ble diseñar una prueba formal del dominio de las técnicas especificadas en el manual de instruc-
ciones y certificar que los observadores han logrado el nivel recomendado de rendimiento (cap. 17).
3. Perfeccionamiento de los instrumentos. Los instrumentos mecánicos y electrónicos pueden di-
señarse para reducir la variabilidad. Igualmente, los cuestionarios y las entrevistas pueden escri-
birse para aumentar la claridad y evitar posibles ambigüedades (cap. 15).
4. Automatización de los instrumentos. Pueden eliminarse las variaciones en la forma en que los
observadores humanos realizan las mediciones mediante dispositivos mecánicos automáticos y
cuestionarios de autorrespuesta.
5. Repetición. La influencia del error aleatorio de cualquier tipo se reduce repitiendo la medición, y
usando la media de las dos o de más determinaciones. Con esta estrategia aumentará notablemen-
te la precisión, siendo la principal limitación el coste añadido y las dificultades prácticas para
repetir las determinaciones.
Para cada una de las mediciones del estudio, el investigador debe decidir cuánto hincapié debe
hacer en cada una de estas estrategias. Esta decisión puede basarse en la importancia de la variable,
TABLA 4-2. ESTRATEGIAS PARA REDUCIR EL ERROR ALEATORIO CON EL FIN

DE AUMENTAR LA PRECISIÓN, CON ILUSTRACIONES DE UN ESTUDIO DE
TRATAMIENTO ANTIHIPERTENSIVO
ESTRATEGIA PARA ORIGEN EJEMPLO DE ERROR EJEMPLO DE ESTRATEGIA
REDUCIR EL ERROR DEL ERROR ALEATORIO PARA EVITAR EL ERROR
ALEATORIO ALEATORIO
1. Normalización de los Observador Variación de la medición de la Especificar que el manguito
métodos de medición presión arterial (PA) por una debe desinflarse a 2 mm Hg/s
en un manual de velocidad variable de
instrucciones desinflado del manguito
(a veces demasiado deprisa)
Participante Variación en la PA debida a Especificar que el
variaciones en la duración de participante esté sentado en
estar sentado tranquilo antes una sala tranquila durante
de la medición 5 min antes de tomar la PA
2. Formación y Observador Variación en la PA por técnica Formar al observador en
aprobación del variable del observador técnicas normalizadas
observador
3. Perfeccionamiento Instrumento Variación en la PA por Comprar un nuevo
del instrumento y observador funcionamiento inadecuado manómetro de alta calidad
del manómetro
4. Automatización Observador Variación en la PA por Usar aparatos automáticos
del instrumento variable técnica del para medir la PA
observador
Participante Variación en la PA por Usar aparatos automáticos
reacción emocional del para medir la PA
participante
5. Repetición de la Observador, Todas las determinaciones y Usar la media de dos o más
determinación participante todas las fuentes de variación determinaciones de la PA
e instrumento
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en la magnitud del posible problema con la precisión, y en la viabilidad y el coste de la estrategia.

En general, las dos primeras estrategias (normalización y formación) deben usarse siempre, y la
quinta (repetición) es una opción que se garantiza que mejora la precisión, siempre que sea viable y
asequible.
TABLA 4-3. PRECISIÓN Y EXACTITUD DE LAS MEDICIONES

PRECISIÓN EXACTITUD
Definición Grado en que una variable tiene casi el Grado en que una variable se
mismo valor cuando se mide varias veces aproxima al valor verdadero
Mejor modo de evaluación Comparación entre repetidas medidas Comparación con un patrón
de referencia
Utilidad para el estudio Aumenta la potencia para detectar Aumenta la validez
efectos de las conclusiones
Amenazado por Error aleatorio (azar) al que contribuyen Error sistemático (sesgo)
Observador al que contribuyen
Participante Observador
Instrumento Participante
Instrumento
■■ EXACTITUD
La exactitud de una variable es el grado en que representa el valor verdadero.
La exactitud es diferente de la precisión en los aspectos que se muestran en la tabla 4-3, y las dos
no están necesariamente unidas. Si se midiera repetidamente el colesterol sérico usando patrones
que se han diluido inadvertidamente dos veces, por ejemplo, el resultado sería inexacto, pero podría
seguir siendo preciso (consistentemente por un factor de 2). Este concepto se ilustra también en la
figura 4-2. Sin embargo, exactitud y precisión a menudo van de la mano, en el sentido de que muchas
de las estrategias para aumentar la precisión también mejorarán la exactitud.
La exactitud depende del error sistemático (sesgo); cuanto mayor sea el error, menos exacta será
la variable. Cada una de las tres clases principales de error de medición observadas en la sección
anterior sobre la precisión tiene su equivalente aquí:
• Sesgo del observador. Es una deformación, consciente o inconsciente, de la percepción o la no-
tificación de la medida por el observador. Puede representar errores sistemáticos en el modo en
que se utiliza un instrumento, como la tendencia a redondear a la baja las determinaciones de la
presión arterial, o utilizar preguntas dirigidas en la entrevista a un participante.
• Sesgo del instrumento. Puede deberse al funcionamiento defectuoso de un instrumento mecáni-
co. Una balanza que no ha sido calibrada recientemente puede haberse desviado a la baja, produ-
ciendo continuamente lecturas de pesos corporales bajas.
• Sesgo del participante. Es la deformación de la medición por parte del participante en el estudio,
por ejemplo, al notificar un suceso (sesgo de respuesta o de recuerdo). Las pacientes con cáncer
%XHQDSUHFLVLyQ 0DODSUHFLVLyQ %XHQDSUHFLVLyQ 0DODSUHFLVLyQ

0DODH[DFWLWXG %XHQDH[DFWLWXG %XHQDH[DFWLWXG 0DODH[DFWLWXG
■■FIGURA 4-2. Diferencia entre precisión y exactitud.
HULLEY_CH004_(032-042).indd 36 12/12/13 17:25

de mama que creen que el alcohol es una causa de su cáncer, por ejemplo, pueden exagerar el
consumo que refieren.
La exactitud de una medición se evalúa mejor comparándola, cuando es posible, con un «criterio
de referencia»: una medición de referencia realizada por un técnico que se piensa que es la que
mejor representa el verdadero valor de la característica. La decisión sobre qué abordaje de la medición
se debe considerar como criterio de referencia puede ser un juicio difícil que tiene que hacer el in-
vestigador, basándose en el trabajo previo en ese campo.
Para las mediciones en una escala continua, el grado de exactitud se puede expresar como la di-
ferencia media entre la medición en investigación y el criterio de referencia en los distintos partici-
pantes en el estudio. Para las mediciones en una escala dicotómica, la exactitud en comparación con
el criterio de referencia se puede describir con la sensibilidad y la especificidad (cap. 12). Para las
mediciones en escalas categóricas con más de dos opciones de respuesta, se puede calcular el por-
centaje de valores correctos con cada método.
Estrategias para mejorar la exactitud

Los principales abordajes para incrementar la exactitud incluyen las primeras cuatro estrategias que
se han señalado más arriba para la precisión, y otras tres adicionales (tabla 4-4):
1. Normalización de los métodos de medición.

2. Formación y certificación de los observadores.
3. Perfeccionamiento de los instrumentos.
4. Automatización de los instrumentos.
5. Realización de medidas que no se perciban. En ocasiones es posible diseñar mediciones de las
que no sea consciente el participante, lo que permite eliminar la posibilidad de que conscien-
temente introduzca sesgo en la variable. Por ejemplo, en una evaluación del efecto de la colo-
cación de un producto para limpiar las manos y un póster sobre la higiene de las manos en
la cafetería de un hospital, se utilizaron observadores que se entremezclaban con los clientes
de la cafetería (6).
6. Calibración del instrumento. La exactitud de muchos instrumentos, especialmente los que son me-
cánicos o eléctricos, puede aumentar mediante la calibración periódica con un patrón de referencia.
7. Enmascaramiento. Esta estrategia clásica no garantiza la exactitud total de las mediciones, aunque
puede eliminar el sesgo diferencial que afecta a un grupo del estudio más que a otro. En un es-
tudio clínico con doble enmascaramiento, los pacientes y los observadores desconocen si se ha
asignado el fármaco activo o el placebo, y todas las inexactitudes en la medición del criterio de
valoración serán las mismas en los dos grupos.
La decisión del interés que se debe poner en aplicar cada una de estas siete estrategias para cada
una de las mediciones se basa, como ya se ha señalado en el caso de la precisión, en el juicio del in-
vestigador. Las consideraciones son las posibles consecuencias que tendrá el grado previsto de
inexactitud sobre las conclusiones del estudio, y la viabilidad y el coste de la estrategia. Las dos
primeras estrategias (normalización y formación) se deben utilizar siempre, la calibración es nece-
saria en cualquier instrumento que pueda cambiar a lo largo del tiempo, y el enmascaramiento es
esencial siempre que sea posible.
■■ VALIDEZ
La validez es similar a la exactitud, aunque nos gusta pensar que añade una dimensión cualitativa
a la consideración del grado en que una medición representa el fenómeno de interés. Por ejemplo,
las mediciones de la creatinina y la cistatina C en la sangre, dos productos químicos excretados por
los riñones, podrían tener la misma exactitud (p. ej., a menos del 1% de la concentración verdadera),
pero la cistatina C puede ser más válida como medición del funcionamiento renal, porque la con-
centración de creatinina también depende de la cantidad de músculo (7). En la figura 4-2 podemos
pensar que la validez describe si el centro de la diana está en la diana correcta.
HULLEY_CH004_(032-042).indd 37 12/12/13 17:25

TABLA 4-4. ESTRATEGIAS PARA REDUCIR EL ERROR SISTEMÁTICO CON EL FIN DE

AUMENTAR LA EXACTITUD, CON ILUSTRACIONES DE UN ESTUDIO DE TRATAMIENTO
ANTIHIPERTENSIVO
ESTRATEGIA PARA ORIGEN DEL ERROR EJEMPLO DE ERROR EJEMPLO DE ESTRATEGIA
REDUCIR EL ERROR SISTEMÁTICO SISTEMÁTICO PARA EVITAR EL ERROR
SISTEMÁTICO
1. Normalización de los Observador Presión arterial (PA) Especificar la definición
métodos de medición diastólica elevada de operativa de la PA diastólica
en un manual de manera constante por el como el punto en que los
instrucciones uso del punto en que los ruidos dejan de oírse
ruidos se apagan
Participante Lecturas elevadas de Especificar que el paciente
manera constante por se siente en una habitación
medir la PA tras subir las tranquila durante 5 min
escaleras hasta la consulta antes de la medición
2. Formación y Observador PA elevada de manera El formador comprueba la
aprobación del constante por no seguir exactitud de la lectura del
observador procedimientos observador con un
especificados en el manual estetoscopio
de instrucciones
3. Precisión del Instrumento Lecturas de PA elevadas Usar manguitos de PA de
instrumento de manera constante con mayor tamaño en pacientes
manguitos habituales en obesos
pacientes con brazos muy
grandes
4. Automatización Observador Tendencia consciente Usar dispositivos de
del instrumento o inconsciente del medición de PA automáticos
observador a lecturas de
PA menores en el grupo
aleatorizado al
tratamiento activo
Participante Aumento de la PA por la Usar dispositivos de
proximidad de un técnico medición de PA automáticos
atractivo
5. Realización de Participante Tendencia del participante Medir la concentración
mediciones discretas a sobrevalorar el urinaria del fármaco del
cumplimiento con el estudio
fármaco del estudio
6. Calibración del Instrumento Lecturas de PA Calibrar cada mes
instrumento consistentemente elevadas
por no tener bien calibrado
el manómetro
7. Enmascaramiento Observador Tendencia consciente Usar placebo con doble
o inconsciente del enmascaramiento para
observador a leer valores ocultar la asignación del
de PA inferiores en el grupo de estudio
grupo de tratamiento
activo
Participante Tendencia del participante Usar placebo con doble
que sabía que recibía el enmascaramiento para
fármaco activo a comunicar ocultar la asignación del
en exceso los efectos grupo de tratamiento
adversos
La validez a menudo no se puede evaluar con un patrón de referencia, particularmente en el caso

de mediciones dirigidas a fenómenos subjetivos y abstractos como el dolor y la calidad de vida. Los
científicos sociales han creado constructos cualitativos y cuantitativos para abordar la validez de
estos abordajes de medición.
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• Validez del contenido. Examina hasta qué punto la evaluación representa todos los aspectos de
los fenómenos en estudio; por ejemplo, incluyendo preguntas sobre la capacidad funcional social,
física, emocional e intelectual para evaluar la calidad de vida.
• Validez aparente. Parece inherentemente razonable, como la medición del dolor en una escala de
10 puntos o la clase social por los ingresos del hogar.
• Validez de constructo. Es el grado en el que un dispositivo de medición específico concuerda con
un constructo teórico; por ejemplo, una prueba de cociente intelectual debe distinguir entre per-
sonas que, según la teoría u otras medidas, tienen diferentes niveles de inteligencia.
• Validez predictiva. Es la capacidad que tiene la medición de predecir un resultado; por ejemplo,
en qué medida un cuestionario diseñado para evaluar la depresión predice la pérdida de trabajo
o el suicidio.
• Validez relacionada con el criterio. Es el grado en que una nueva medida se relaciona con medidas
existentes y aceptadas.
El método general para medir fenómenos subjetivos y abstractos es comenzar haciendo una bús-
queda en la bibliografía y consultando con expertos en un intento de encontrar un instrumento
adecuado (generalmente un cuestionario) que ya haya sido validado. El uso de un instrumento como
ese tiene la ventaja de hacer los resultados de un nuevo estudio comparables a trabajos anteriores
dentro del mismo campo, y puede simplificar y reforzar el proceso de aplicación para financia-
ción y publicación de los resultados. Sus inconvenientes, no obstante, son que el proceso de validación
puede haber sido subóptimo, y que un instrumento retirado de la estantería puede estar anticuado
y no ser adecuado para la pregunta de la investigación.
Si los instrumentos de que se dispone no son adecuados para las necesidades del estudio, el in-
vestigador puede decidir desarrollar un nuevo método de medición y validarlo por sí mismo. Puede
ser un reto interesante e incluso llevar a una contribución notable a la bibliografía, aunque general-
mente hace falta mucho tiempo y esfuerzo (cap. 15). Es justo decir que el proceso es, a menudo, me-
nos concluyente de lo que la palabra «validación» implica.
■■ OTRAS CARACTERÍSTICAS DE LOS MÉTODOS DE MEDICIÓN

Las mediciones deben ser lo suficientemente sensibles como para detectar diferencias en una carac-
terística que sea importante para el investigador. El grado de sensibilidad que se precisa depende de
la pregunta del estudio. Por ejemplo, un estudio sobre si un nuevo fármaco ayuda a las personas a
dejar de fumar podría usar una medición del resultado que no sea muy sensible al número de ciga-
rrillos fumados diariamente. Por otro lado, si la pregunta fuera el efecto que la reducción del conte-
nido de nicotina de los cigarrillos tiene sobre el número de cigarrillos fumados, el método sería
sensible a diferencias en los hábitos diarios de tan solo algunos cigarrillos.
Una medición ideal es específica, de manera que representa solo las características de interés. La
concentración de monóxido de carbono en el aire espirado es una medida del hábito tabáquico que
es tan solo moderadamente específica, porque también puede verse afectada por otras exposiciones,
como los gases de los automóviles. La especificidad global de la evaluación del hábito tabáquico
puede aumentarse añadiendo otras mediciones (como la descripción del propio paciente y la con-
centración de nicotina sérica) que no están afectadas por la contaminación del aire.
Las mediciones deben ser adecuadas para los objetivos del estudio. Un estudio sobre el estrés
como antecedente del infarto de miocardio, por ejemplo, debería tener en cuenta qué tipo de es-
trés (psicológico o físico, agudo o crónico) tiene interés antes de establecer las definiciones operati-
vas para medirlo.
Las mediciones deben proporcionar una adecuada distribución de las respuestas en la muestra
en estudio. Una medida del estado funcional es más útil si produce valores que oscilan desde eleva-
do, en algunos participantes, hasta bajo, en otros. Un motivo importante para la realización de
comprobaciones previas es asegurarse de que las respuestas reales no se agrupan todas alrededor
de uno de los extremos de un posible intervalo de respuesta (cap. 17).
Siempre que sea posible, las mediciones se deben diseñar de tal manera que se minimicen los
juicios subjetivos. La objetividad se consigue reduciendo la intervención del observador y utilizan-
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do instrumentos automáticos. Un peligro de estas estrategias, sin embargo, es la consiguiente visión

en túnel, que limita el ámbito de las observaciones y la capacidad de descubrir fenómenos no anti-
cipados. Esto se puede corregir incluyendo algunas preguntas abiertas y dando la oportunidad para
adquirir datos subjetivos y cualitativos, además de las principales medidas objetivas y cuantitativas.
Cuando se diseña un estudio, existe la tendencia a seguir añadiendo elementos que no son fun-
damentales para la pregunta de la investigación, pero que podrían tener interés. Es cierto que las
mediciones adicionales incrementan la probabilidad de obtener hallazgos interesantes, incluyendo
algunos que no se habían previsto el comienzo. Sin embargo, es importante tener en mente el valor
de la eficiencia y la parsimonia. Se debe diseñar el conjunto completo de mediciones para obtener
datos útiles con un coste asequible en cuanto a tiempo y dinero. La obtención de demasiada infor-
mación es un error frecuente que puede agotar a los participantes, superar al equipo que realiza las
mediciones, y dificultar la gestión y el análisis de los datos. La consecuencia puede ser un estudio
más costoso, que, paradójicamente, tiene menos éxito a la hora de responder las principales pregun-
tas de la investigación.
■■ MEDICIONES SOBRE MATERIALES ALMACENADOS

La investigación clínica conlleva realizar mediciones sobre personas en muchos dominios. Algunas
de estas mediciones solo pueden realizarse durante un contacto con el participante del estudio, pero
muchas pueden llevarse a cabo más tarde sobre muestras biológicas almacenadas para análisis quí-
mico y genético, o sobre imágenes de procedimientos radiográficos u otros archivados electrónicamen
te (tabla 4-5).
Una ventaja de este almacenamiento es la oportunidad de reducir el coste del estudio realizando
mediciones solo en personas que, durante el seguimiento de control, tengan un criterio de valoración
de interés. Un método magnífico para hacer esto es el diseño de casos y testigos anidado (cap. 8),
especialmente si se pueden obtener mediciones pareadas con enmascaramiento en un único lote
analítico, lo que elimina el componente de error aleatorio inducido por las diferencias entre lotes.
Este abordaje también tiene la ventaja de que los avances científicos varios años después del comien-
zo del estudio pueden llevar a nuevas ideas y técnicas de medición que se puedan emplear posterior-
mente, financiadas por subvenciones recién solicitadas.
El creciente interés en la investigación aplicada (cap. 2) aprovecha nuevas medidas que han
extendido ampliamente la investigación clínica, por ejemplo, en las áreas de genética y epidemio-
logía molecular (8, 9) y los estudios de imagen. Las mediciones en muestras que contienen ADN
(p. ej., saliva y sangre) pueden proporcionar información sobre genotipos que contribuyen a la
aparición de enfermedades o modifican la respuesta de los pacientes al tratamiento. Las determina-
ciones séricas pueden usarse para estudiar causas moleculares o consecuencias de la enfermedad;
TABLA 4-5. TIPOS HABITUALES DE MEDICIONES QUE PUEDEN REALIZARSE

EN MATERIALES ALMACENADOS
TIPO DE MEDICIÓN EJEMPLOS MATERIAL PARA MEDICIÓN POSTERIOR
Historia clínica Diagnósticos, tratamientos, Historias clínicas en papel
operaciones, síntomas, hallazgos o electrónicas
físicos
Factores psicosociales Depresión, antecedentes familiares Grabaciones de voz, cintas de vídeo
Antropométricas Altura, peso, composición corporal Fotografías
Medidas bioquímicas Colesterol sérico, fibrinógeno Suero, plasma, orina, muestras
plasmático de anatomía patológica
Pruebas genéticas/ Polimorfismos mononucleotídicos ADN
moleculares
Imagen Densidad ósea, calcio en coronarias Rayos X, TC, RM

Electromecánicas Arritmia, cardiopatía congénita Electrocardiograma, ecocardiograma
HULLEY_CH004_(032-042).indd 40 12/12/13 17:25

por ejemplo, los marcadores inflamatorios ofrecen información útil sobre la fisiopatología de mu-
chas enfermedades. Es importante consultar con expertos sobre los tubos de recogida de muestras
y las condiciones de almacenamiento adecuados, con el fin de mantener la calidad de las mues-
tras y hacer que estén disponibles para una amplia variedad de usos posteriores. También es impor-
tante obtener el consentimiento informado de los participantes, que incluya la extensión de los
posibles usos de las muestras.
■■ RESUMEN
1. Las variables pueden ser numéricas y categóricas. Las variables numéricas pueden ser continuas
(se cuantifican en una escala infinita) o discretas (se cuantifican en una escala finita, como los
números enteros); las variables categóricas pueden ser nominales (desordenadas) u ordinales
(ordenadas), y las que tienen tan solo dos categorías se denominan dicotómicas.
2. Las variables que contienen más información confieren más potencia o permiten menores ta-
maños de la muestra, de acuerdo con la siguiente jerarquía: variables continuas . variables
discretas numéricas . variables ordinales . variables nominales y dicotómicas.
3. La precisión de una determinación (es decir, la reproducibilidad de medidas repetidas) es otro
importante determinante de la potencia y el tamaño de la muestra. Se ve disminuida por el error
aleatorio (azar) debido a tres fuentes de variabilidad: del observador, del participante y del
instrumento.
4. Las estrategias para aumentar la precisión que deben formar parte de cada estudio son definir
de forma operativa y normalizar los métodos en un manual operativo. Otras estrategias que
con frecuencia son útiles son la formación y la certificación de los observadores, el perfeccio-
namiento y la automatización de los instrumentos, y la repetición (utilizar la media de medi-
ciones repetidas).
5. La exactitud de una medición es el grado en el que se aproxima a un patrón de referencia. La
exactitud disminuye por el error sistemático (sesgo) a partir de las tres mismas fuentes: obser-
vador, participante e instrumento.
6. Las estrategias para aumentar la exactitud incluyen todas las enumeradas con respecto a la
precisión, con la excepción de la repetición. Además, la exactitud se fomenta por medidas no
molestas, calibración y (en comparaciones entre grupos) enmascaramiento.
7. La validez es el grado en el que una medida representa los fenómenos de pretende medir; se
utiliza habitualmente para variables más abstractas y subjetivas, y se evalúan mediante la validez
de contenido, la validez aparente, la validez de constructo, la validez predictiva y la validez re-
lacionada con el criterio.
8. Las mediciones individuales deben ser sensibles, específicas, apropiadas y objetivas, y deben
dar lugar a un intervalo de valores. En conjunto, deben ser amplias pero parcas, atendiendo a
la pregunta de la investigación con un coste moderado en cuanto a tiempo y dinero.
9. Los investigadores deben considerar almacenar imágenes y otros materiales para posteriores
determinaciones que puedan aprovecharse de nuevas tecnologías a medida que se desarrollen,
y de la eficacia de diseños de casos y testigos anidados.
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APÉNDICE 4
■■ DEFINICIÓN OPERATIVA DE UNA MEDICIÓN DE LA FUERZA DE PRENSIÓN

El manual operativo describe el método para medir y registrar los resultados de todas las determi-
naciones que se realizan en el estudio. Este ejemplo, el del manual operativo del Study of Osteoporo-
tic Fractures (Estudio de fracturas osteoporóticas), describe el uso de un dinamómetro para medir
fuerza de prensión. Para normalizar las instrucciones de examinador a examinador y de participan-
te a participante, el protocolo incluye un documento (guion) de instrucciones para que el partici-
pante lea palabra por palabra.
■■ PROTOCOLO PARA MEDIR FUERZA DE PRENSIÓN CON EL DINAMÓMETRO

La fuerza de prensión debe medirse en las dos manos. El mango debe ajustarse de modo que el par-
ticipante sostenga el dinamómetro confortablemente. Coloque el dinamómetro en la mano derecha
con el dial dirigido hacia la palma. El brazo del participante debe estar flexionado 90° en el codo, con
el antebrazo paralelo al suelo.
1. Demostrar la prueba al participante. Mientras se demuestra, use la siguiente descripción: «Este

aparato mide la fuerza del brazo y la parte superior del cuerpo. Mediremos la fuerza de prensión
en ambos brazos. Le demostraré cómo se realiza. Doble el codo formando un ángulo de 90°, con
el antebrazo paralelo al suelo. No deje que el brazo toque el costado. Baje el aparato y apriete lo
más fuerte que pueda mientras cuento hasta tres. Una vez que el brazo esté totalmente extendi-
do, puede aflojar su prensión».
2. Permita un ensayo con cada brazo, empezando con el derecho si el participante es diestro. En el
segundo ensayo, registre los kilogramos de fuerza del dial hasta el punto de 0,5 kg más próximo.
3. Vuelva a colocar en cero el dial. Repita el procedimiento con el otro brazo.
El brazo no debe entrar en contacto con el cuerpo. La acción de prensión debe ser un apretón
lento y sostenido, en lugar de un apretón explosivo.
BIBLIOGRAFÍA
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prospective cohort study. Am J Clin Nutr 2010;92:841–848.
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CAPÍTULO
5
Preparación para el cálculo
del tamaño de la muestra: hipótesis
y principios subyacentes
D espués de que el investigador ha decidido a quién y qué va a estudiar, y el diseño que va a usar,
deberá decidir cuántos participantes integrarán la muestra. Incluso el estudio de ejecución más ri-
gurosa puede fracasar en la respuesta a su pregunta de investigación si el tamaño de la muestra es
demasiado pequeño. Por otro lado, un estudio con una muestra demasiado grande resultará más
difícil y costoso de lo necesario. El objetivo de la planificación del tamaño de la muestra consiste en
calcular un número adecuado de participantes para un diseño de estudio concreto.
Aunque constituyen una guía útil, los cálculos del tamaño de la muestra dan una impresión en-
gañosa de objetividad estadística. Son solo igual de exactos que los datos y cálculos en los que se
basan, que, a menudo, son simplemente supuestos informados. Debe considerarse que la planifica-
ción del tamaño de la muestra es una forma matemática de realizar un cálculo aproximado. A me-
nudo demuestra que el diseño de investigación no es posible o que se necesitan diferentes variables
predictivas o de respuesta. Por lo tanto, el tamaño de la muestra debe calcularse al principio de la
fase de diseño de un estudio, cuando todavía es posible realizar cambios importantes.
Antes de establecer los métodos específicos para calcular el tamaño de la muestra para varios di-
seños de investigación habituales, en el capítulo 6, dedicaremos algún tiempo a considerar los prin-
cipios subyacentes. Los lectores que encuentren algunos de estos principios confusos disfrutarán
descubriendo que la planificación del tamaño de la muestra no requiere un dominio total. Sin em-
bargo, igual que una receta tiene más sentido si el cocinero está algo familiarizado con los ingredien-
tes, los cálculos del tamaño de la muestra son más senillos si el investigador conoce los conceptos
básicos. Incluso si tiene previsto pedir a un amigo bioestadístico que calcule el tamaño de la muestra
de su estudio, tener algunos conocimientos de cómo funciona el proceso le permitirá participar más
activamente en la consideración de los supuestos y estimaciones implicados en el cálculo.
■■ HIPÓTESIS
El proceso comienza reformulando la pregunta de la investigación como hipótesis de investigación,
que resume los principales elementos del estudio: la muestra y las variables predictivas y de respues-
ta. Por ejemplo, suponga que su pregunta de la investigación es que las personas que realizan cruci-
gramas tienen menos probabilidad de presentar demencia. Su hipótesis de investigación tendría que
especificar la muestra (p. ej., personas que viven en una comunidad de jubilados que tienen una
función cognitiva normal), la variable predictiva (realizar crucigramas al menos una vez a la semana
en promedio) y la variable de respuesta (una puntuación anómala en una prueba estandarizada de
función cognitiva después de 2 años de seguimiento).
Las hipótesis en sí mismas no son necesarias en los estudios descriptivos, que describen cómo se
distribuyen las características en una población, como la prevalencia de una función cognitiva anó-
mala en la comunidad de jubilados. (Esto no significa, sin embargo, que no vaya a necesitar calcular
el tamaño de una muestra para un estudio descriptivo, sino que los métodos para hacerlo, descritos
en el capítulo 6, son diferentes.) Se necesitan las hipótesis en estudios que usarán pruebas de signi-
ficación estadística para comparar hallazgos entre grupos, como si los ancianos que realizan cruci-
gramas con frecuencia tienen menos probabilidad de llegar a tener demencia. Debido a que la mayor
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parte de los estudios de observación y todos los estudios experimentales plantean preguntas de in-
vestigación que conllevan la realización de comparaciones, la mayor parte de los estudios necesita
especificar, al menos, una hipótesis. Si alguno de los siguientes términos aparece en la pregunta de
la investigación, el estudio no será simplemente descriptivo, y deberá formularse una hipótesis de la
investigación: mayor que, menor que, más probable que, asociado a, comparado con, relacionado
con, similar, correlacionado con, causa y produce.
Características de una buena hipótesis

Una buena hipótesis debe basarse en una buena pregunta de investigación. También debe ser senci-
lla y específica, y se debe describir por adelantado.
Sencilla frente a compleja

Una hipótesis sencilla contiene una variable predictiva y una de respuesta (o dependiente):
En pacientes con diabetes de tipo II, un estilo de vida sedentario se asocia a mayor riesgo de pre-
sentar proteinuria.
Una hipótesis compleja contiene más de una variable predictiva:
En pacientes con diabetes de tipo II, un estilo de vida sedentario y el consumo de alcohol se aso-
cian a mayor riesgo de presentar proteinuria.
O más de una variable de respuesta:
En pacientes con diabetes de tipo II, el consumo de alcohol se asocia a mayor riesgo de presentar
proteinuria y neuropatía.
Las hipótesis complejas como estas no se comprueban fácilmente con una sola prueba estadística,
y se abordan más fácilmente como dos o más hipótesis sencillas. A veces, no obstante, puede utili-
zarse una variable predictiva o de respuesta combinada:
En pacientes con diabetes de tipo II, el consumo de alcohol se asocia a mayor riesgo de presentar
una complicación microvascular (como proteinuria, nefropatía o retinopatía).
En este ejemplo, el investigador ha decidido qué ocurre si un participante tiene una complicación,
no qué tipo de complicación se produce.
Específica frente a imprecisa

Una hipótesis específica no deja ambigüedad sobre los participantes y las variables, ni sobre cómo
se aplicará la prueba de significación estadística. Usa definiciones operativas concisas, que resumen
la naturaleza y el origen de los participantes y el modo en que se medirán las variables:
El uso previo de antidepresivos tricíclicos durante al menos 6 semanas es más frecuente en pa-
cientes ingresados por infarto de miocardio en el hospital Longview que en los testigos ingresados
por neumonía.
La frase es larga, pero comunica la naturaleza del estudio de una forma clara, que reduce al mínimo
cualquier oportunidad de probar algo que sea un poco diferente una vez que se han examinado los
hallazgos del estudio. Sería incorrecto sustituir, durante la fase de análisis del estudio, una medida di-
ferente de la variable predictiva, como la depresión comunicada por el propio paciente, sin considerar
el tema del estudio de múltiples hipótesis (un punto que se comentará al final del capítulo). General-
mente, para mantener concisa la hipótesis de la investigación, algunos de estos detalles se dejan claros
en el plan de estudio, en lugar de establecerse en la hipótesis de investigación. Pero deben estar siempre
claros en la concepción del estudio por parte del investigador, y deben explicarse en el protocolo.
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Capítulo 5 • Preparación para el cálculo del tamaño de la muestra: hipótesis y principios 45
Con frecuencia, es evidente, a partir de la hipótesis de investigación, si la variable predictiva y la

variable de respuesta son dicotómicas, continuas o categóricas. Si no está claro, puede especificarse
el tipo de variables:
En hombres no obesos de 35 a 59 años de edad, la participación al menos una vez a la semana en

una liga de bolos se asocia a mayor riesgo de presentar obesidad (índice de masa corporal
. 30 kg/m²) durante 10 años de seguimiento.
Una vez más, si la hipótesis de investigación llega a ser difícil de manejar, pueden omitirse las
definiciones siempre que se aclaren en algún otro lugar.
Anticipadamente frente a con posterioridad

La hipótesis debe plantearse por escrito al principio del estudio. Esto mantendrá el esfuerzo de la
investigación centrado en el objetivo primario. Una sola hipótesis preestablecida también crea una
base más fuerte para interpretar los resultados del estudio que varias hipótesis que surgen como
resultado de inspeccionar los datos. Las hipótesis que se formulan tras el examen de los datos son
una forma de probar múltiples hipótesis, lo que puede llevar a asignar una importancia excesiva a
los hallazgos.
Hipótesis nula y alternativa

Advertencia: si no ha recibido nunca educación formal en estadística, o si ha olvidado lo que apren-
dió, los próximos párrafos pueden no tener sentido las primeras veces que los lea. Intente superar la
terminología, aunque parezca difícil o estúpida.
El proceso comienza reformulando la hipótesis de la investigación para tener una hipótesis que
proponga que no hay diferencias entre los grupos que se comparan. Esta reformulación, denomina-
da hipótesis nula, será la base formal del estudio de la significación estadística cuando analice los
datos al final del estudio. Al aceptar que realmente no hay asociación en la población, las pruebas
estadísticas ayudarán a estimar la probabilidad de que una asociación observada en un estudio se
pueda deber al azar.
Por ejemplo, suponga que su pregunta de la investigación es si beber agua del grifo no purificada
se asocia a mayor riesgo de presentar enfermedad ulcerosa péptica (tal vez debido a una mayor pro-
babilidad de contaminación por H. pylori). La hipótesis nula, que no hay asociación entre las varia-
bles predictiva y de respuesta en la población, sería:
Las personas de Phnom Penh que beben agua del grifo tienen el mismo riesgo de presentar enfer-
medad ulcerosa péptica que las que beben agua embotellada.
La proposición de que hay una asociación («Las personas de Phnom Penh que beben agua del
grifo tienen mayor riesgo de presentar enfermedad ulcerosa péptica que las que beben agua embo-
tellada») se denomina hipótesis alternativa. La hipótesis alternativa no se puede estudiar directa-
mente; se acepta por defecto si la prueba de significación estadística rechaza la hipótesis nula (v. más
adelante).
Hacen falta otros términos confusos. La hipótesis alternativa puede ser unilateral o bilateral. Una
hipótesis alternativa unilateral especifica la dirección de la asociación entre las variables predictiva
y de respuesta. La hipótesis de que beber agua del grifo aumenta el riesgo de enfermedad ulcerosa
péptica (en comparación con el agua embotellada) es una hipótesis unilateral. Una hipótesis alter-
nativa bilateral afirma únicamente que hay una asociación; no especifica la dirección. Por ejemplo,
«beber agua del grifo se asocia a un riesgo diferente de enfermedad ulcerosa péptica (mayor o menor)
que beber agua embotellada».
Las hipótesis unilaterales pueden ser apropiadas en determinadas circunstancias, como cuando
solo es clínicamente importante o biológicamente significativa una dirección para una asociación.
Un ejemplo lo constituye la hipótesis unilateral de que un nuevo fármaco para la hipertensión tiene
más probabilidad de causar exantema que un placebo; no suele merecer la pena comprobar la posi-
bilidad de que el fármaco cause menos exantema que el placebo (sin embargo, lo merecería si el
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fármaco tuviera propiedades antiinflamatorias). Una hipótesis unilateral también puede ser apropia-
da cuando existen pruebas importantes, a partir de estudios previos, de que es improbable que se
produzca una asociación en una de las dos direcciones, como en un estudio en el que se comprobó
si fumar cigarrillos afecta al riesgo de cáncer cerebral. Debido a que el tabaquismo se ha asociado a
mayor riesgo de muchos tipos diferentes de cáncer, podría bastar una hipótesis alternativa unilateral
(p. ej., que fumar aumenta el riesgo de cáncer cerebral). Sin embargo, los investigadores deben co-
nocer que muchas hipótesis bien fundamentadas (p. ej., que el tratamiento con b caroteno disminui-
rá el riesgo de cáncer de pulmón, o que el tratamiento con fármacos que reducen el número de ex-
trasístoles ventriculares disminuirá la muerte súbita entre los pacientes con arritmias ventriculares)
se tornarán erróneas cuando se estudien en ensayos aleatorizados. Efectivamente, en estos dos ejem-
plos, los resultados de ensayos bien realizados revelaron un efecto estadísticamente significativo de
dirección opuesta a la que los investigadores esperaban encontrar (1-3). En general, creemos que la
mayoría de las hipótesis alternativas deben ser bilaterales.
Es importante tener en cuenta la diferencia entre la hipótesis de investigación, que habitualmente
es unilateral, y la hipótesis alternativa, que se usa cuando se planifica el tamaño de la muestra y que
casi siempre es bilateral. Por ejemplo, suponga que la hipótesis de investigación es que el uso recurren-
te de antibióticos durante la infancia se asocia a mayor riesgo de enfermedad inflamatoria intestinal.
Esa hipótesis especifica la dirección del efecto anticipado, por lo que es unilateral. ¿Por qué usar una
hipótesis alternativa bilateral al planificar el tamaño de la muestra? La respuesta está en que la mayor
parte de las veces ambos lados de la hipótesis alternativa (es decir, mayor riesgo o menor riesgo) son
interesantes, y los investigadores podrían desear publicar los resultados independientemente de cuál
fuera la dirección observada. El rigor estadístico precisa que el investigador escoja entre hipótesis uni-
laterales y bilaterales antes de analizar los datos; el cambio de una hipótesis bilateral a otra unilateral
para reducir el valor de p (v. más adelante) no es correcto. Además (y esta es probablemente la razón
por la que las hipótesis alternativas bilaterales son mucho más frecuentes), la mayor parte de los revi-
sores de financiaciones y manuscritos esperan hipótesis bilaterales y critican los enfoques unilaterales.
■■ PRINCIPIOS ESTADÍSTICOS SUBYACENTES

Una hipótesis de investigación, como la que afirma que 15 min o más de ejercicio al día se asocian a
menor glucemia media en ayunas en mujeres de mediana edad con diabetes, es verdadera o falsa en
el mundo real. Como un investigador no puede estudiar a todas las mujeres de mediana edad con
diabetes, deberá comprobar la hipótesis en una muestra de esa población objetivo. Como se señala en
la figura 1-5, siempre se necesitará extraer inferencias sobre los fenómenos en la población a partir de
sucesos observados en la muestra. Lamentablemente, tan solo por azar, en ocasiones, lo que ocurre
en una muestra no refleja lo que habría ocurrido si se hubiera estudiado la población completa.
De algún modo, el problema del investigador es similar al problema al que se enfrenta un jurado
que juzga a un acusado (tabla 5-1). La verdad absoluta sobre si el acusado cometió el delito no suele
poder determinarse. Antes bien, el jurado empieza presuponiendo la inocencia: el acusado no come-
tió el delito. El jurado debe decidir si existen pruebas suficientes para rechazar la presunta inocencia
del acusado; lo habitual se conoce como más allá de una duda razonable. Un jurado puede, no obs-
tante, equivocarse, condenando a un acusado inocente o no condenando a uno que sea culpable.
De modo similar, el investigador empieza suponiendo la hipótesis nula de ausencia de asociación
entre las variables predictiva y de respuesta en la población. Según los datos recopilados en su mues-
tra, usa pruebas estadísticas para determinar si existen pruebas suficientes para rechazar la hipótesis
nula a favor de la hipótesis alternativa de que existe una asociación en la población. Lo habitual (la
referencia) para estas pruebas se denomina nivel de significación estadística.
Errores de tipo I y de tipo II

Como un jurado, un investigador puede llegar a una conclusión errónea. A veces, por casualidad,
tan solo una muestra no es representativa de la población, y los resultados de la muestra no reflejan
la realidad en la población, dando lugar a una inferencia errónea. Se produce un error de tipo I
(positivo falso) si un investigador rechaza una hipótesis nula que es realmente cierta en la población;
se produce un error de tipo II (negativo falso) si el investigador no rechaza una hipótesis nula que
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TABLA 5-1. ANALOGÍA ENTRE LAS DECISIONES DE UN JURADO Y LAS PRUEBAS

ESTADÍSTICAS
DECISIÓN DE UN JURADO PRUEBA ESTADÍSTICA
Inocencia: el acusado no falsificó dinero Hipótesis nula: no existe asociación entre el caroteno
de la dieta y la incidencia de cáncer de colon en la
población
Culpabilidad: el acusado falsificó dinero Hipótesis alternativa: existe una asociación entre el
caroteno de la dieta y la incidencia de cáncer de colon
Referencia para rechazar la inocencia: Referencia para rechazar la hipótesis nula: nivel de
más allá de una duda razonable significación estadística (a)
Juicio correcto: condenar a un falsificador Inferencia correcta: concluir que existe una asociación
entre el caroteno de la dieta y el cáncer de colon cuando
existe en la población
Juicio correcto: absolver a una persona Inferencia correcta: concluir que no existe asociación
inocente entre el caroteno y el cáncer de colon cuando no existe
Juicio incorrecto: condenar a una persona Inferencia incorrecta (error de tipo I): concluir que existe
inocente una asociación entre el caroteno de la dieta y el cáncer
de colon cuando en realidad no hay ninguna
Juicio incorrecto: absolver a un falsificador Inferencia incorrecta (error de tipo II): concluir que no
existe asociación entre el caroteno de la dieta y el cáncer
de colon cuando en realidad existe
realmente es falsa en la población. Aunque estos errores nunca pueden evitarse totalmente, el inves-
tigador puede reducir su probabilidad aumentando el tamaño de la muestra (cuanto mayor sea la
muestra, menos probable será que difiera notablemente de la población), o manipulando el diseño
o las determinaciones de otros modos que se comentarán.
En este capítulo y en el siguiente solo se abordarán modos de reducir los errores de tipo I y de
tipo II debidos a la variación por el azar, también conocidos como error aleatorio. También pueden
producirse resultados positivos falsos y negativos falsos debido a sesgo, pero estos errores por sesgo
no suelen denominarse errores de tipo I y de tipo II. Son errores molestos porque pueden ser difíci-
les de detectar, y generalmente no pueden cuantificarse usando métodos estadísticos ni evitarse
aumentando el tamaño de la muestra. (En los caps. 1, 3, 4 y 7-12, se exponen modos de reducir los
errores debidos al sesgo.)
Magnitud del efecto

La probabilidad de que un estudio vaya a ser capaz de detectar una asociación entre una variable
predictiva y una variable de respuesta en una muestra depende de la magnitud real de esa asociación
en la población. Si es grande (p. ej., una diferencia de 20 mg/dl de la glucemia basal), será fácil de-
tectarlo en la muestra. Por el contrario, si el tamaño de la asociación es pequeño (una diferencia de
2 mg/dl), será difícil detectarlo en la muestra.
Desgraciadamente, el investigador casi nunca conoce la magnitud exacta de la asociación; ¡uno
de los objetivos del estudio es calcularla! Más bien, el investigador debe escoger la magnitud de la
asociación en la población que desea detectar en la muestra. Esa cantidad es lo que se conoce como
magnitud del efecto. Seleccionar una adecuada magnitud del efecto es el aspecto más difícil de la
planificación del tamaño de la muestra (4). El investigador debe intentar encontrar datos de estudios
anteriores en áreas relacionadas para crear un supuesto informado sobre una razonable magnitud
del efecto. Por otro lado, puede escoger el tamaño de efecto más pequeño que, en su opinión, sería
clínicamente significativo (p. ej., una reducción de 10 mg/dl en la glucemia en ayunas).
Por supuesto, desde el punto de vista de la salud pública, incluso una reducción de la glucemia
en ayunas de 2 o 3 mg/dl sería importante, especialmente si fuese fácil de conseguir. La elección de
la magnitud del efecto es siempre arbitraria, y las consideraciones de viabilidad son siempre de ca-
pital importancia. Efectivamente, cuando el número de participantes disponibles o asequibles es bajo,
el investigador puede tener que trabajar de forma retrospectiva (cap. 6) para determinar la magnitud
del efecto que podrá detectar, dado el número de pacientes que puede estudiar.
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Muchos estudios tienen varias magnitudes del efecto, porque miden varias variables predictivas
y de respuesta diferentes. Cuando se diseña un estudio, se debe determinar el tamaño de la muestra
utilizando la magnitud del efecto deseada para la hipótesis más importante; podrán calcularse en-
tonces las magnitudes del efecto detectables para otras hipótesis. Si existen varias hipótesis de
importancia similar, el tamaño de la muestra para el estudio deberá basarse en cualquiera de las hi-
pótesis que necesite la muestra mayor.
a, b y potencia
Tras completar un estudio, el investigador usa pruebas estadísticas para intentar rechazar la hipóte-
sis nula en favor de su alternativa, casi del mismo modo que un fiscal intenta convencer al jurado
para que rechace la inocencia a favor de la culpabilidad. Dependiendo de si la hipótesis nula es
verdadera o falsa en la población en estudio, y suponiendo que el estudio carezca de sesgo, se pueden
producir cuatro situaciones (tabla 5-2). En dos de ellas, los hallazgos en la muestra y en la realidad
en la población coinciden, y la inferencia del investigador será correcta. En las otras dos situaciones,
se ha producido un error de tipo I o de tipo II, y la inferencia será incorrecta.
El investigador establece, antes de hacer el estudio, la máxima probabilidad que tolerará de rea-
lizar errores de tipo I y II. La máxima probabilidad de cometer un error de tipo I (rechazar la hipó-
tesis nula cuando en realidad es cierta) se denomina a (alfa). Otro nombre para a es nivel de signi-
ficación estadística.
Si, por ejemplo, a un estudio de los efectos del ejercicio sobre la glucemia en ayunas se le asigna
un valor a de 0,05, el investigador ha establecido el 5% como la probabilidad máxima de rechazo
incorrecto de la hipótesis nula si esta es cierta (con lo que se infiere que el ejercicio y la glucemia en
ayunas están asociados en la población cuando, de hecho, no lo están). Este es el nivel de duda ra-
zonable que el investigador estará dispuesto a aceptar cuando use pruebas estadísticas para analizar
los datos una vez completado el estudio.
La probabilidad de cometer un error de tipo II (no rechazar la hipótesis nula cuando en realidad
es falsa) se denomina b (beta). La cantidad (1 – b) se denomina potencia, y es la probabilidad de re-
chazar correctamente la hipótesis nula en la muestra si el efecto real en la población es igual (o mayor)
que la magnitud del efecto.
Si se establece el valor de b en 0,10, el investigador ha decidido que está dispuesto a aceptar un
riesgo del 1 % de perder una asociación de una magnitud del efecto concreta si existe. Esto represen-
ta una potencia de 0,90, es decir, una posibilidad del 9 % de encontrar una asociación de ese tamaño
o mayor. Por ejemplo, suponga que el ejercicio realmente conduce a una reducción promedio de
20 mg/dl de la glucemia en ayunas en mujeres diabéticas de la población. Si el investigador repitiera
el estudio con la misma potencia del 9 % en numerosas ocasiones, esperaríamos que en 9 de cada
10 estudios rechazara correctamente la hipótesis nula con el nivel de alfa especificado (0,05), y
concluiría que el ejercicio se asocia a la glucemia basal. Esto no significa que el investigador no
pudiera detectar una magnitud del efecto menor en la población, por ejemplo, una reducción de
15 mg/dl; sencillamente significa que tendrá una probabilidad menor del 9 % de hacerlo.
De forma ideal, a y b deberían ser próximos a 0, lo que minimizaría la posibilidad de obtener
resultados positivos falsos y negativos falsos. Sin embargo, reducirlos requiere que se aumente el
tamaño de la muestra, o una de las otras estrategias que se discuten en el capítulo 6. La planificación
del tamaño de la muestra pretende escoger una cantidad suficiente de participantes para mantener
a y b en un nivel aceptablemente bajo sin que el estudio sea innecesariamente caro y difícil.
TABLA 5-2. REALIDAD EN LA POBLACIÓN FRENTE A LOS RESULTADOS

EN LA MUESTRA DEL ESTUDIO: LAS CUATRO POSIBILIDADES
REALIDAD EN LA POBLACIÓN
RESULTADOS EN LA MUESTRA ASOCIACIÓN ENTRE PREDICTIVA SIN ASOCIACIÓN ENTRE
DEL ESTUDIO Y DE RESPUESTA PREDICTIVA Y DE RESPUESTA
Rechazar la hipótesis nula Correcto Error de tipo I
No rechazar la hipótesis nula Error de tipo II Correcto
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Muchos estudios establecen a en 0,05 y b en 0,20 (una potencia de 0,80). Son valores arbitrarios,
y a veces se utilizan otros: los límites convencionales para a están entre 0,01 y 0,10, y los de b entre
0,05 y 0,20. En general, el investigador debe usar un valor de a bajo cuando la pregunta de la inves-
tigación hace que sea particularmente importante evitar un error de tipo I (positivo falso): por
ejemplo, al probar la eficacia de un fármaco que puede ser peligroso. Debe usar un valor de b bajo
(y una magnitud del efecto pequeña) cuando es especialmente importante evitar un error de tipo II
(negativo falso): por ejemplo, al tranquilizar a las personas de que vivir cerca de un vertedero de
residuos tóxicos no es peligroso.
Valor de probabilidad (valor de p)

Ahora es el momento de volver a la hipótesis nula, cuya finalidad subyacente finalmente quedará
clara. La hipótesis nula tiene una única función: actuar como «hombre de paja». Se supone que es
verdadera para poder rechazarla como falsa con una prueba estadística. Cuando se analizan los datos,
se utiliza una prueba estadística para determinar el valor de p, que es la probabilidad de observar
(únicamente por el azar) un efecto tan grande, o mayor, como el que se vería en el estudio si la hi-
pótesis nula realmente fuera cierta. Lo fundamental es reconocer que si la hipótesis nula es verdade-
ra, y si realmente no hay diferencias en la población, entonces la única forma en la que el estudio
habría encontrado una diferencia en la muestra sería por azar.
Si esa probabilidad es pequeña, entonces se puede rechazar la hipótesis nula de ausencia de dife-
rencia a favor de la hipótesis alternativa, que sí hay diferencia. Con «pequeño» nos referimos a un
valor de p menor que a, el nivel de significación estadística predeterminado.
Sin embargo, un resultado «no significativo» (uno con un valor de p mayor que a no indica que
no existe asociación en la población; solo significa que el resultado observado en la muestra es pe-
queño comparado con el que podría haberse producido solo por azar. Por ejemplo, un investigador
podría haber encontrado que las mujeres que practicaban deportes colegiales tenían el doble de
probabilidad de precisar una sustitución total de cadera en fases posteriores de la vida que aquellas
que no lo hacían, aunque, como el número de sustituciones de cadera en el estudio fue bajo, este
efecto aparente tenía un valor de p de tan solo 0,08. Esto significa que incluso si la actividad física y
la lesión de cadera no estaban asociadas en la población, habría una probabilidad del 8% de encontrar
una asociación al menos tan grande como la que observó el investigador únicamente por azar. Si el
investigador había establecido el nivel de significación como un valor de a bilateral de 0,05, debería
haber concluido que la asociación en la muestra «no era estadísticamente significativa».
Podría ser tentador que el investigador cambiara su idea y pasara a un valor de p unilateral, y des-
cribiera que «p = 0,04». Una posibilidad mejor sería describir los resultados con el intervalo de con-
fianza al 9 %, y comentar que «los resultados, aunque sugestivos de una asociación, no alcanzaron la
significación estadística (p = 0,08)». Esta solución mantiene la integridad del diseño de hipótesis bi-
lateral original, y también reconoce que la significación estadística no es una situación de todo o nada.
Lados de la hipótesis alternativa

Recuerde que una hipótesis alternativa tiene realmente dos lados, pudiéndose comprobar cada uno
o ambos en la muestra usando pruebas estadísticas unilaterales o bilaterales1. Cuando se utiliza
una prueba estadística bilateral, el valor de p incluye la probabilidad de cometer un error de tipo I
en cada una de las dos direcciones, lo que supone aproximadamente duplicar la probabilidad en una
u otra dirección solamente. Es fácil pasar de un valor de p unilateral a un valor de p bilateral, y
viceversa. Un valor de p unilateral de 0,05, por ejemplo, suele ser lo mismo que un valor p bilateral
de 0,10. (Algunas pruebas estadísticas son simétricas, y es por lo que decimos «suele».)
En esas raras situaciones en las que un investigador solo está interesado en uno de los lados de la
hipótesis alternativa (p. ej., un estudio de ausencia de inferioridad diseñado para determinar si un
nuevo antibiótico no es menos eficaz que otro que se utiliza actualmente; v. cap. 11), el tamaño de
la muestra debe calcularse según ello. Sin embargo, nunca debe usarse una hipótesis unilateral tan
solo para reducir el tamaño de la muestra.
1
En ocasiones se denominan pruebas de una y de dos colas, por las colas (áreas de los extremos) de las distribuciones
estadísticas.
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Tipo de prueba estadística

Las fórmulas usadas para calcular el tamaño de la muestra se basan en supuestos matemáticos, lo
que difiere para cada prueba estadística. Antes de que pueda calcularse el tamaño de la muestra, el
investigador debe decidir el enfoque estadístico para analizar los datos. Esa elección depende fun-
damentalmente del tipo de variables predictivas y de respuesta del estudio. En la tabla 6-1 se enu-
meran algunos estadísticos frecuentes usados en el análisis de datos, y en el capítulo 6 se ofrecen
enfoques simplificados para calcular el tamaño de la muestra para estudios que utilizan estos esta-
dísticos.
■■ OTROS PUNTOS
Variabilidad
No es simplemente la magnitud de un efecto lo que es importante; su variabilidad también lo es. Las
pruebas estadísticas dependen de si son capaces de mostrar una diferencia entre los grupos que se
comparan. Cuanto mayor es la variabilidad (o dispersión) de la variable de respuesta entre los par-
ticipantes, más probable será que se superpongan los valores de los grupos, y más difícil será demos-
trar una diferencia general entre ellos. Debido a que el error de medida contribuye a la variabilidad
general, las medidas menos precisas requieren tamaños de muestra mayores (5).
Considere un estudio sobre los efectos de dos dietas (pocas grasas y pocos hidratos de carbono)
en la consecución de una pérdida de peso en 20 pacientes obesos. Si todos los que siguen la dieta
baja en grasas pierden unos 3 kg y todos los que siguen la dieta con pocos hidratos de carbono pier-
den poco peso o no pierden peso (una magnitud del efecto de 3 kg), es probable que la primera
dieta sea realmente mejor (fig. 5-1A). Por otro lado, si la pérdida promedio de peso es de 3 kg en el
grupo con la dieta baja en grasas y de 0 kg en el grupo de la dieta con hidratos de carbono, pero hay
mucha superposición entre los dos grupos (la situación de la figura 5-1B), la mayor variabilidad
haría que fuera más difícil detectar una diferencia entre las dietas, y haría falta un mayor tamaño de
la muestra.
Cuando una de las variables usadas en el cálculo del tamaño de la muestra es continua (p. ej.,
peso corporal en la fig. 5-1), el investigador deberá calcular su variabilidad. (Para más detalles, v. la
sección sobre la prueba de la t de Student en el cap. 6.) En la demás situaciones, la variabilidad ya
está incluida en los otros parámetros introducidos en las fórmulas y tablas del tamaño de la muestra,
y no es necesario que se especifique.
Hipótesis múltiples e hipótesis posteriores

Cuando se comprueba más de una hipótesis en un estudio, especialmente si algunas de esas hipóte-
sis se formularon después de haber analizado los datos (hipótesis posteriores), aumenta la probabi-
lidad de que al menos una alcance la significación estadística solo por el efecto del azar. Por ejemplo,
si se verifican 20 hipótesis independientes con un valor a de 0,05, hay una probabilidad elevada
[64 % (1 – 0,9 520)] de que al menos una hipótesis sea estadísticamente significativa solo por el azar.
Algunos estadísticos proponen ajustar el nivel de significación estadística cuando se verifica más de
una hipótesis en un estudio. Esto mantiene la probabilidad general de aceptar cualquiera de las hi-
pótesis alternativas, cuando todos los hallazgos se deben al azar, en el nivel especificado. Por ejemplo,
los estudios genómicos que buscan una asociación entre miles de genotipos y una enfermedad ne-
cesitan usar un nivel a mucho menor de 0,05, o corren el riesgo de identificar muchas asociaciones
positivas falsas.
Un método, que recibe su nombre del matemático Bonferroni, consiste en dividir el nivel de
significación (es decir, 0,05) por el número de hipótesis comprobadas. Si hubiera cuatro hipóte-
sis, por ejemplo, cada una se probaría con un nivel a de 0,0 125 (0,05/4). Esto hace que sea ne-
cesario aumentar notablemente el tamaño de la muestra por encima de lo necesario para verificar
cada una de las hipótesis con un nivel a de 0,05. Así, para cualquier hipótesis particular, el
abordaje de Bonferroni reduce la probabilidad de un error de tipo I a costa de aumentar la pro-
babilidad del error de tipo II o de la necesidad de un mayor tamaño de la muestra. Si los resulta-
dos del estudio siguen siendo estadísticamente significativos después del ajuste de Bonferroni, la
pérdida de potencia no es problemática. Sin embargo, es más problemático un resultado en el que
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0HGLDGHODGLHWD 0HGLDGHODGLHWD
FRQSRFDV FRQSRFRV 'LHWDFRQSRFDV
JUDVDV NJ &+2 NJ JUDVDV
'LHWDFRQSRFRV
&+2
1

− − − − − − − − −
9DULDFLyQGHSHVRNJ
$

'LHWDFRQSRFDV
JUDVDV
0HGLDGHODGLHWD 0HGLDGHODGLHWD 'LHWDFRQSRFRV
FRQSRFDV FRQSRFRV
&+2
1 JUDVDV NJ &+2 NJ

− − − − − − − − −
9DULDFLyQGHSHVRNJ
%
■■FIGURA 5-1. A: Pérdida de peso lograda con dos dietas. Todos los que siguieron la dieta con pocas grasas perdieron de
2 a 4 kg, mientras que la variación de peso en los que siguieron la dieta baja en hidratos de carbono (CHO) variaba desde –1
a +1 kg. Como no hay superposición entre los dos grupos, es razonable inferir que la dieta baja en grasas es mejor para
perder peso que la que contiene pocos hidratos de carbono (como se confirmaría mediante una prueba de la t, que per-
mitió obtener un valor de p , 0,0 001). B: Pérdida de peso lograda con dos dietas. Existe una notable superposición en
variación de peso en los dos grupos. Aunque la magnitud del efecto es la misma (3 kg) que en A, hay pocas pruebas de
que una dieta sea mejor que la otra (como se confirmaría mediante una prueba de la t, que se asocia a un valor de p
de 0,19).
se pierde la significación estadística después del ajuste de Bonferroni, lo que podría representar
la imposibilidad de respaldar una asociación que estaba realmente presente en la población (error
de tipo II).
Especialmente en estos casos, decidir qué nivel de significación se va a usar depende más de la
probabilidad previa de cada hipótesis que del número de hipótesis probadas, y por este motivo
nuestro punto de vista general es que el uso sistemático del abordaje de Bonferroni para el estudio
de múltiples hipótesis muchas veces es demasiado estricto. Existe una analogía con el uso de pruebas
diagnósticas que puede ser útil (6,7). Cuando interpreta los resultados de una prueba diagnóstica,
un médico considera la probabilidad de que el paciente que está estudiando tenga la enfermedad en
cuestión. Por ejemplo, el resultado ligeramente anómalo de una prueba en una persona sana (una
concentración sérica de fosfatasa alcalina que es un 15 % mayor del límite superior de la normalidad)
es probablemente una prueba falsamente positiva, que no es probable que tenga mucha importancia
clínica. Igualmente, un valor de p de 0,05 para una hipótesis improbable es también, posiblemente,
un resultado falso positivo.
Sin embargo, no es probable que una concentración de fosfatasa alcalina que sea 10 a 20 veces
mayor que el límite superior normal se haya producido por casualidad (si bien pudiera ser un error
de laboratorio). Así, también, no es probable que un valor de p muy pequeño (es decir, , 0,001) haya
sucedido por casualidad (aunque pudiera deberse al sesgo). Es difícil desechar resultados de pruebas
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muy anómalos como positivos falsos o desechar valores de p muy pequeños como debidos al azar,
incluso si la probabilidad previa de la enfermedad o la hipótesis era baja2.
Además, el número de pruebas que se habían pedido, o de hipótesis que se estudiaron, no siempre
es relevante. La interpretación de una concentración de ácido úrico sérico elevada en un paciente
con una articulación inflamada y dolorosa no debe depender de si el médico solicitó una sola prue-
ba (la concentración de ácido úrico) o de si obtuvo el resultado como parte de un panel de 20 pruebas.
Igualmente, cuando se interpreta el valor de p para verificar una hipótesis de investigación que
tenga sentido, no debe importar que el investigador verifique también varias hipótesis improbables.
Lo que más importa es la racionalidad de la hipótesis de investigación que se está estudiando: que
tiene una probabilidad previa elevada de ser correcta. (La probabilidad previa, en este método «ba-
yesiano», suele ser una opinión subjetiva basada en datos de otras fuentes.) Las hipótesis que se
formulan durante el diseño de un estudio suelen cumplir este requisito; después de todo, ¿por qué
otro motivo emplearía el investigador tiempo y esfuerzo en planificar y realizar el estudio?
¿Qué ocurre con asociaciones no previstas que aparecen durante la recogida y el análisis de los
resultados de un estudio? Este proceso se denomina, a veces, generación de hipótesis o, con un
enunciado menos favorable, «prospección de datos» o «expedición de pesca». Las numerosas com-
paraciones informales que se realizan durante el análisis de datos son una forma de estudiar múltiples
hipótesis. Surge un problema similar cuando se vuelven a definir variables durante el análisis de los
datos, o cuando se presentan los resultados para subgrupos de la muestra. Valores de p significativos
para hipótesis generadas por datos que no se llegaron a plantear durante el diseño del estudio se
deben, a menudo, al azar. Deben contemplarse con interés, pero con escepticismo, y debe conside-
rarse que son una fuente de posibles preguntas de investigación para estudios futuros.
A veces, no obstante, un investigador no puede especificar una hipótesis concreta por adelantado,
aunque esa hipótesis parece razonable cuando llega la hora de analizar los datos. Esto podría suceder,
por ejemplo, si otros autores descubren un nuevo factor de riesgo mientras se está realizando el estu-
dio, o si el investigador no pensó en una hipótesis concreta cuando se estaba diseñando el estudio. El
punto importante no es tanto si se formuló la hipótesis antes de iniciar el estudio, como si existe una
probabilidad previa razonable, basada en datos de otras fuentes, de que la hipótesis sea cierta (6, 7).
Hay algunas ventajas específicas para definir más de una hipótesis al planificar un estudio. El uso
de múltiples hipótesis no relacionadas aumenta la eficacia del estudio, haciendo que sea posible
responder a más preguntas con un solo esfuerzo de investigación y descubrir más de las verdaderas
asociaciones que existen en la población. También puede ser una buena idea formular varias hipó-
tesis relacionadas; si los hallazgos son congruentes, las conclusiones del estudio se refuerzan. En
estudios realizados en pacientes con insuficiencia cardíaca, se ha observado que el uso de inhibido-
res de la enzima convertidora de la angiotensina es beneficioso para reducir los ingresos de causa
cardíaca, la mortalidad cardiovascular y la mortalidad total. Si se hubiera estudiado solo una de estas
hipótesis, las inferencias de estos estudios habrían sido menos definitivas. Suponga que cuando se
analizan estas hipótesis relacionadas y preestablecidas, solo una resulta estadísticamente significati-
va. Entonces, el investigador debe decidir (e intentar convencer a editores y lectores) si los resultados
significativos, los no significativos o ambos grupos de resultados son correctos.
Hipótesis principales y secundarias

Algunos estudios, especialmente los grandes ensayos aleatorizados, especifican algunas hipótesis como
«secundarias». Esto suele ocurrir cuando existe una hipótesis principal alrededor de la cual se ha dise-
ñado el estudio, pero los investigadores también están interesados en otras preguntas que son menos
importantes. Por ejemplo, el resultado principal de un ensayo de complementación con aportes de cinc
podrían ser las hospitalizaciones o las visitas al servicio de urgencias por infecciones de las vías respira-
torias superiores; un resultado secundario podrían ser los días de absentismo laboral o escolar comuni-
cados por el propio paciente. Si se está realizando el estudio para obtener la aprobación de un fármaco,
el resultado principal es lo que será más importante para el organismo regulador. Formular una hipótesis
secundaria por adelantado aumenta la credibilidad de los resultados cuando se estudia la hipótesis.
2
Una vez más, la excepción son algunos estudios genéticos en los que se pueden explorar millones o incluso miles de
millones de asociaciones.
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Una buena norma, particularmente para ensayos clínicos, es establecer por adelantado tantas
hipótesis como tengan sentido, pero especificar solo una como la hipótesis principal, que puede
verificarse estadísticamente sin necesidad de plantear si se debe hacer un ajuste para estudiar múl-
tiples hipótesis. Más importante aún, tener una hipótesis principal ayuda a centrar el estudio en su
objetivo principal y proporciona una base clara para el cálculo del tamaño de la muestra principal.
Muchos estadísticos y epidemiólogos están pasando del estudio de hipótesis, con su énfasis en los
valores de p, a utilizar intervalos de confianza para describir la precisión de los resultados del estudio
(8-10). De hecho, algunos autores piensan que todo el proceso de basar la planificación del tamaño
de la muestra en las hipótesis es erróneo, en parte porque depende de cantidades que son descono-
cidas (magnitud del efecto) o arbitrarias (a y b) (11). Sin embargo, el abordaje que hemos asumido
es práctico y sigue siendo la norma en la planificación de la investigación clínica.
■■ RESUMEN
1. La planificación del tamaño de la muestra es una parte importante del diseño de los estudios
analíticos y descriptivos. El tamaño de la muestra debe calcularse en fases tempranas del proce-
so de desarrollar el diseño de la investigación, de modo que puedan hacerse modificaciones
adecuadas.
2. Los estudios analíticos y experimentales necesitan una hipótesis que especifique, para las pos-
teriores pruebas estadísticas, la asociación prevista entre las principales variables predictivas y
de respuesta. Los estudios puramente descriptivos, que carecen de estrategia comparativa, no
necesitan una hipótesis.
3. Las buenas hipótesis son específicas sobre el modo en que se muestreará a la población y se
medirán las variables, sencillas (solo existe una variable predictiva y una variable de respuesta)
y formuladas por adelantado.
4. La hipótesis nula, que propone que la variable predictiva no está asociada con las variables de
respuesta, constituye la base de las pruebas de significación estadística. La hipótesis alternativa
propone que sí están asociadas. Las pruebas estadísticas intentan rechazar la hipótesis nula de
ausencia de asociación a favor de la hipótesis alternativa de que sí existe una asociación.
5. Una hipótesis alternativa es unilateral (solo se estudiará una dirección de asociación) o bilateral (se
analizarán ambas direcciones). Las hipótesis unilaterales solo deben usarse en circunstancias no
habituales, cuando solo una dirección de la asociación es clínicamente o biológicamente significativa.
6. En experimentos y estudios analíticos, el tamaño de la muestra es un cálculo del número de
participantes necesarios para detectar una asociación de una magnitud del efecto y variabilidad
determinadas con una probabilidad especificada de cometer errores de tipo I (positivos falsos)
y de tipo II (negativos falsos). La probabilidad máxima de cometer un error de tipo I se deno-
mina a la de cometer un error de tipo II se denomina b. La cantidad (1 – b) es la potencia, la
posibilidad de observar una asociación con una magnitud del efecto determinada o mayor en
una muestra si está realmente presente en la población.
7. A menudo es deseable establecer más de una hipótesis por adelantado, aunque el investigador
debe especificar una sola hipótesis principal como objetivo y para el cálculo del tamaño de la
muestra. La interpretación de los hallazgos tras estudiar múltiples hipótesis en la muestra, in-
cluyendo hallazgos no previstos que surgen a partir de los datos, se basa en una opinión sobre
la probabilidad previa que representan fenómenos reales en la población.
BIBLIOGRAFÍA
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10. Goodman SN. Toward evidence-based medical statistics. 2: The Bayes factor. Ann Intern Med 1999;130:1 005–1 013.
11. Bacchetti P. Current sample size conventions: flaws, harms, and alternatives. BMC Med. 2010;8:17.
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CAPÍTULO
6
Cálculo de la potencia y el tamaño
de la muestra: aplicaciones
y ejemplos
E n el capítulo 5 se presentaron los principios básicos para los cálculos del tamaño de la muestra.
Este capítulo presenta varias técnicas «de manual» para usar esos principios en el cálculo del tama-
ño de la muestra necesario para un proyecto de investigación. La primera sección aborda los cálcu
los del tamaño de la muestra para un estudio experimental o analítico, incluyendo algunos puntos
especiales que se aplican a estos estudios, como el análisis multivariado. La segunda sección consi-
dera estudios que son fundamentalmente descriptivos. Las siguientes secciones abordan estudios
que tienen un tamaño de la muestra fijo, estrategias para aumentar al máximo la potencia de un
estudio y el modo de calcular el tamaño de la muestra cuando parece existir información insuficien-
te con la que trabajar. El capítulo finaliza con los errores habituales que hay que evitar.
Al final del capítulo se ofrecen tablas y fórmulas, en los apéndices, para varios métodos bá-
sicos de calcular el tamaño de la muestra. Además, existe una calculadora en nuestra página web
(www.epibiostat.ucsf.edu/dcr/), y hay muchas páginas en Internet que pueden realizar cálculos
interactivos e instantáneos del tamaño de la muestra; intente buscar por «calculadora de tama-
ño muestral» (sample size calculator, en inglés). La mayor parte de los programas estadísticos
también pueden calcular el tamaño de la muestra a partir de diseños de estudios habituales.
■■ TÉCNICAS PARA EL CÁLCULO DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA

EN ESTUDIOS EXPERIMENTALES Y ANALÍTICOS
Existen diversos métodos para calcular el tamaño de la muestra en un estudio experimental o ana-
lítico, si bien todos presentan determinados pasos en común:
1. Establecer la hipótesis nula y una hipótesis alternativa unilateral o bilateral.

2. Seleccionar una prueba estadística adecuada de la tabla 6-1 basada en el tipo de variable pre-
dictiva y variable de respuesta que se plantea en esas hipótesis.
3. Escoger una magnitud del efecto razonable (y una variabilidad adecuada, si es necesario).
4. Establecer a y b. Especificar un valor de a bilateral, salvo que la hipótesis alternativa sea clara-
mente unilateral.
5. Usar la tabla o fórmula adecuada del apéndice, una calculadora en línea o un paquete estadísti-
co para calcular el tamaño de la muestra.
Incluso si hay dudas sobre el valor exacto de uno o más de los ingredientes, es importante calcu-
lar el tamaño de la muestra al principio de la fase de diseño. Esperar hasta el último minuto para
prepararlo puede llevar a un brusco despertar: puede que sea necesario empezar de nuevo con nue-
vos ingredientes, lo que puede significar volver a diseñar el estudio completo. Esta es la razón por
la que este tema se aborda al principio de este libro.
No todos los estudios analíticos se encuadran claramente en una de las tres categorías principales
de cálculo del tamaño de la muestra descritos en las secciones siguientes: utilización de la prueba de
la 2 si las variables predictiva y de respuesta son dicotómicas, utilización de la prueba de la t si una
es dicotómica y la otra continua, y utilización del coeficiente de correlación si las dos son continuas.
55
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TABLA 6-1. PRUEBAS ESTADÍSTICAS SENCILLAS PARA CALCULAR EL TAMAÑO

DE LA MUESTRA*
VARIABLE DE RESPUESTA
VARIABLE PREDICTIVA DICOTÓMICA CONTINUA
2†
Dicotómica Prueba de la  Prueba de la t
Continua Prueba de la t Coeficiente de correlación
*Véase en la sección «Otras consideraciones y problemas especiales» lo que se debe realizar con las variables ordinales,
o si se piensa analizar los datos con otro tipo de prueba estadística.
†
La prueba de la 2 es siempre bilateral; el estadístico Z es el equivalente unilateral.
Algunas de las excepciones más habituales se analizan en la sección denominada «Otras considera-
ciones y problemas especiales» (pág. 60).
Prueba de la t
La prueba de la t (a veces, denominada «prueba de la t de Student», por el seudónimo de su creador)
suele utilizarse para determinar si el valor medio de una variable continua en un grupo difiere significati-
vamente del valor en el otro grupo. Por ejemplo, sería adecuado usar la prueba de la t al comparar las
puntuaciones medias de depresión en pacientes tratados con dos antidepresivos diferentes, o el índice de
masa corporal medio en personas que tienen y no tienen diabetes. La prueba de la t supone que la distri-
bución de la variable en cada uno de los dos grupos se aproxima a una curva normal (con forma de cam-
pana). Sin embargo, la prueba de la t es notablemente sólida, por lo que puede usarse en casi cualquier
distribución, salvo que el número de participantes sea pequeño (menor de 30 a 40) o haya valores extremos.
Aunque la prueba de la t habitualmente se utiliza para comparar resultados continuos, también
se puede utilizar para estimar el tamaño de la muestra para un resultado dicotómico (como en los
estudios de casos y testigos) si el estudio tiene una variable predictiva continua. En esta situación,
la prueba de la t compara el valor medio de la variable predictiva en los casos con el de los testigos.
Para calcular el tamaño de la muestra para un estudio en el que los valores medios de una variable
de respuesta continua se compararán mediante una prueba de la t (v. ejemplo 6-1), el investigador debe:
1. Establecer la hipótesis nula y si la hipótesis alternativa es unilateral o bilateral.

2. Calcular la magnitud del efecto (E) como la diferencia del valor medio de la variable continua
de los grupos de estudio.
3. Estimar la variabilidad como la desviación típica (D) de esa variable.
4. Calcular la magnitud del efecto normalizada (E/D), definida como la magnitud del efecto divi-
dida por la desviación típica de la variable de respuesta.
5. Establecer a y b.
La magnitud del efecto y la variabilidad pueden calcularse, a menudo, a partir de estudios previos
de la bibliografía y de la consulta con expertos. En ocasiones, será necesario un pequeño estudio pi-
loto para calcular la desviación típica de la variable (v. también la sección «Cómo calcular el tamaño
de la muestra cuando no existe información suficiente» en la pág. 70). Cuando la variable de respues-
ta es el cambio de una medición continua (p. ej., cambio de peso durante un estudio), el investigador
debe usar la desviación típica del cambio de esa variable (no la desviación típica de la propia variable)
en los cálculos del tamaño de la muestra. La desviación típica del cambio de una variable suele ser
menor que la desviación típica de la variable; por tanto, el tamaño de la muestra también será menor.
En ocasiones, un investigador no puede obtener ninguna información significativa sobre la des-
viación típica de una variable. En esta situación, merece la pena utilizar una cantidad denominada
magnitud del efecto normalizada, que es una cantidad adimensional que posibilita la estimación del
tamaño de la muestra; también simplifica las comparaciones entre las magnitudes del efecto de di-
ferentes variables. Por ejemplo, una diferencia de 10 mg/dl de la concentración sérica de colesterol,
que tiene una desviación típica poblacional de aproximadamente 40 mg/dl, sería igual a una magni-
tud del efecto normalizada de 0,25. Cuanto mayor sea la magnitud del efecto normalizada, menor
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Capítulo 6 • Cálculo de la potencia y el tamaño de la muestra: aplicaciones y ejemplos 57
EJEMPLO 6-1. Tamaño de la muestra cuando se usa la prueba de la t

Problema: la pregunta de la investigación es si existe una diferencia de la eficacia del salbutamol
y el bromuro de ipratropio para el tratamiento del asma. El investigador planifica un estudio
aleatorizado del efecto de estos fármacos sobre el FEV1 (volumen espiratorio máximo en el
primer segundo) tras 2 semanas de tratamiento. En un estudio anterior se vio que el FEV1 me-
dio en personas con asma tratado era de 2,0 l, con una desviación típica de 1,0 l. El investigador
desearía poder detectar una diferencia del 10 % o más del FEV1 medio entre los dos grupos de
tratamiento. ¿Cuántos pacientes se necesitan en cada grupo (salbutamol e ipratropio) con un
valor de a (bilateral) = 0,05 y una potencia = 0,80?
Solución: los ingredientes para el cálculo del tamaño de la muestra son los siguientes:
1. Hipótesis nula: el FEV1 después de 2 semanas de tratamiento es el mismo en los pacientes
asmáticos tratados con salbutamol y en los tratados con ipratropio.
Hipótesis alternativa (bilateral): El FEV1 medio después de 2 semanas de tratamiento es
diferente en los pacientes asmáticos tratados con salbutamol del de los pacientes tratados con
ipratropio.
2. Magnitud del efecto = 0,2 l (10 %  2,0 l).
3. Desviación típica del FEV1 = 1,0 l.
4. Magnitud del efecto normalizada = magnitud del efecto/desviación típica = 0,2 l/1,0 l = 0,2.
5. a (bilateral)= 0,05; b = 1-0,80 = 0,20. (Recuerde que b = 1 – potencia.)
Recorriendo en horizontal desde una magnitud del efecto normalizada de 0,20 en la columna
situada más a la izquierda de la tabla 6A y en vertical desde a (bilateral) = 0,05 y b = 0,20, se ne-
cesitan 394 pacientes por grupo. Este es el número de pacientes de cada grupo que deben com-
pletar el estudio, aunque se necesitarán más para tener en cuenta los abandonos. Puede que no
sea posible este tamaño de la muestra, y el investigador debería considerar de nuevo el diseño del
estudio o quizás acordar poder detectar solo una magnitud del efecto mayor. Se puede ver una
posible solución en la sección sobre la prueba de la t para muestras emparejadas (ejemplo 6-8).
será el tamaño de muestra necesario. En la mayor parte de los estudios, la magnitud del efecto nor-
malizada será . 0,1. Magnitudes más pequeñas son difíciles de detectar (se necesitan tamaños de
muestra muy grandes) y no suelen ser muy importantes clínicamente.
En el apéndice 6A se muestran los requisitos de tamaño de la muestra para diversas combinacio-
nes de a y b para varias magnitudes normalizadas. Para usar la tabla 6A, busque en la columna si-
tuada más a la izquierda la magnitud del efecto normalizada. A continuación, recorra la tabla hasta
los valores de a y b elegidos para encontrar el tamaño de la muestra necesario por grupo. (Los nú-
meros de la tabla 6A suponen que los dos grupos que se comparan tienen el mismo tamaño de
muestra; use la fórmula que está bajo la tabla, un paquete estadístico o un programa interactivo en
la Web si esa suposición no es cierta.)
Existe un atajo cómodo para obtener una aproximación del tamaño de la muestra usando la
prueba de la t cuando se van a estudiar más de unos 30 participantes y se establece la potencia en
0,80 (b = 0,2) y a (bilateral) en 0,05 (1). La fórmula es:
Tamaño de la muestra (por grupo de igual tamaño) = 16/(magnitud del efecto normalizada)2
En el ejemplo 6-1, el cálculo del tamaño de la muestra por el atajo sería 16/0,22 = 400 por grupo.
Prueba de la 2
La prueba de la ji al cuadrado (2) puede usarse para comparar la proporción de participantes de cada
uno de los dos grupos que tienen una variable de respuesta dicotómica. Por ejemplo, la proporción de
varones que presentan cardiopatía isquémica mientras son tratados con folato puede compararse con
la proporción de los que presentan cardiopatía isquémica mientras toman un placebo. Esta prueba es
siempre bilateral; una prueba equivalente para hipótesis unilaterales es la prueba de la Z unilateral.
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En un experimento o estudio de cohortes, la magnitud del efecto se especifica por la diferencia

entre P1, la proporción de participantes que se espera que tengan la variable de respuesta en un
grupo (es decir, el riesgo del resultado), y P2, la proporción esperada en el otro grupo. Por ejemplo,
en un estudio de cohortes en el que se compara el riesgo de presentar insuficiencia renal terminal en
hombres y mujeres con hipertensión, P1 sería la proporción de hombres que presentan insuficiencia
renal terminal y P2 sería la proporción de mujeres que lo hacen. La variabilidad depende de P1 y P2,
por lo que no es necesario especificarla.
Por el contrario, para el cálculo del tamaño de la muestra en un estudio de casos y testigos, P1 y P2
tienen definiciones diferentes. Se refieren a las proporciones de casos y testigos que se espera que tengan
un valor particular de una variable predictiva dicotómica (p. ej., la proporción de casos de insuficiencia
renal terminal que eran hombres). Así, en un estudio de casos y testigos, P1 representa la proporción de
casos que se espera que tengan una variable predictiva particular (es decir, la prevalencia de esa variable
predictiva) y P2 representa la proporción de testigos que se espera que tengan la variable predictiva.
Para estimar el tamaño de la muestra para un estudio que se analizará con la prueba de la 2 o la
prueba de la Z para comparar dos proporciones (ejemplo 6.2), el investigador debe:
1. Establecer la hipótesis nula y decidir si la hipótesis alternativa debe ser unilateral o bilateral.
2. Calcular la magnitud del efecto y la variabilidad desde el punto de vista de P1, la proporción con la
variable de respuesta en un grupo, y de P2, la proporción con la variable de respuesta en el otro grupo.
En el apéndice 6B se muestran los requisitos de tamaño de muestra para varias combinaciones de

a y b y un intervalo de valores de P1 y P2. Para calcular el tamaño de la muestra, busque en la co-
lumna situada más a la izquierda de las tablas 6B-1 o 6B-2 el valor más pequeño de P1 y P2 (si es
necesario, redondee al 0,05 más cercano). A continuación, recorra la tabla buscando la diferencia
entre P1 y P2. Basándose en los valores escogidos para a y b la tabla proporciona el tamaño de la
muestra necesario por grupo.
A menudo, el investigador especifica la magnitud del efecto desde el punto de vista del riesgo
relativo (cociente de riesgo) de la variable de respuesta en dos grupos de participantes. Por ejemplo,
EJEMPLO 6-2. Cálculo del tamaño de la muestra cuando se usa la prueba

de la 2
Problema: la pregunta de la investigación es si las personas que practican Tai Chi tienen menor
riesgo de presentar dolor de espalda que las que corren para hacer ejercicio. Una revisión de la
bibliografía sugiere que el riesgo de dolor de espalda a los 2 años es de aproximadamente 0,30
en corredores. El investigador espera demostrar que el Tai Chi reduce el riesgo en, al menos,
0,10. Con un valor a (bilateral) = 0,05 y una potencia = 0,80, ¿a cuántos participantes se debe-
rá estudiar para determinar si la incidencia a los 2 años de presentar dolor de espalda es de 0,20
(o menos) en los que hacen Tai Chi?
1. Hipótesis nula: la incidencia de dolor de espalda es la misma en las personas que corren y en
las que practican Tai Chi.
Hipótesis alternativa (bilateral): la incidencia de dolor de espalda es diferente en las personas
que corren y en las que practican Tai Chi.
2. P2 (incidencia en los que corren) = 0,30; P1 (incidencia en los que practican Tai Chi) = 0,20.
El menor de estos valores es 0,20, y la diferencia entre ellos (P1 – P2) es 0,10.
3. a (bilateral) = 0,05; b = 1 – 0,80 = 0,20.
Recorriendo transversalmente desde 0,20 en la columna situada más a la izquierda de la ta-
bla 6B-1, y descendiendo desde una diferencia esperada de 0,10, el número medio para a (bila-
teral) = 0,05 y b = 0,20 es el tamaño de la muestra necesario de 313 corredores y 313 personas
que realizan Tai Chi que deben participar en el estudio.
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un investigador podría estudiar si las mujeres que toman anticonceptivos orales tienen al menos el
doble de probabilidad de sufrir un infarto de miocardio que las que no los usan. En un estudio de
cohortes (o experimental) es directo transformar el riesgo relativo en las dos proporciones (P1 y P2)
y viceversa, ya que el riesgo relativo es P1 dividido por P2 (o viceversa).
Sin embargo, en un estudio de casos y testigos, la situación es algo más compleja, porque el ries-
go relativo debe aproximarse mediante la razón de posibilidades (RP):
(P1  [1 − P2])
RP =
(P2  [1 − P1])
El investigador debe especificar la razón de posibilidades (RP) y P2 (la proporción de testigos expues-
tos a la variable predictiva). Por lo tanto, P1 (la proporción de casos expuestos a la variable predictiva) es:
RP  P2
P1 =
(1 − P2) + (RP  P2)
Por ejemplo, si el investigador espera que el 10 % de las testigos estarán expuestas a los anticoncep-
tivos orales (P2 = 0,1) y desea detectar una razón de posibilidades de 3 asociada a la exposición, entonces:
3  0,1 0,3
P1 = = = 0,25
(1 – 0,1) + (3  0,1) 1,2
Coeficiente de correlación
Aunque el coeficiente de correlación (r) no se usa habitualmente en el cálculo del tamaño de la
muestra, puede ser útil cuando tanto la variable predictiva como la de respuesta son continuas. Este
coeficiente es una medida de la solidez de la asociación lineal entre las dos variables. Varía entre –1 y
+1. Los valores negativos indican que, a medida que una variable aumenta, la otra disminuye (como
la concentración de plomo en sangre y el CI en los niños). Cuanto más próximo está el valor de r a
1, más fuerte es la asociación; cuanto más próximo está a cero, más débil es la asociación. La altura
y el peso en los adultos, por ejemplo, están muy relacionadas en algunas poblaciones, con r ≈ 0,9.
Estos valores altos, sin embargo, no son frecuentes; muchas asociaciones biológicas tienen coeficien-
tes de correlación mucho más pequeños.
Los coeficientes de correlación son frecuentes en algunos campos de la investigación clínica, como
la medicina conductista, pero su utilización para calcular el tamaño de la muestra presenta un in-
conveniente: los coeficientes de correlación tienen poco significado intuitivo. Cuando se eleva al
cuadrado (r2), un coeficiente de correlación representa la proporción de la dispersión (varianza) de
una variable de respuesta que se debe a su asociación lineal con una variable predictiva, y viceversa.
Este es el motivo por el que valores pequeños de r, como los que son # 0,3, pueden ser estadística-
mente significativos si la muestra es lo suficientemente grande sin ser muy significativa clínicamen-
te o científicamente, ya que «explican» a lo sumo el 9 % de la varianza.
Una forma alternativa (a menudo, preferida) de calcular el tamaño de una muestra para un estu-
dio en el que las variables predictiva y de respuesta son ambas continuas es dicotomizar una de las
dos variables (p. ej., utilizando como referencia la mediana) y usar, en su lugar, los cálculos de la
prueba de la t. Esto tiene la ventaja de expresar la magnitud del efecto como una diferencia entre dos
grupos (la interpretación de coeficientes de correlación, que no comunica la magnitud del efecto, es
más indefinida). Para calcular el tamaño de la muestra para un estudio que se analizará con un
coeficiente de correlación (ejemplo 6.3), el investigador debe:
1. Establecer la hipótesis nula, y decidir si la hipótesis alternativa es unilateral o bilateral.

2. Calcular la magnitud del efecto como el valor absoluto del coeficiente de correlación (r) más
pequeño que al investigador le gustaría poder detectar. (La variabilidad es una función de r y
está ya incluida en la tabla y en la fórmula.)
En el apéndice 6C, busque en la columna situada más a la izquierda de la tabla 6C la magnitud

del efecto (r). A continuación, recorra la tabla hasta los valores escogidos de a y b que proporcionan
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EJEMPLO 6-3. Cálculo del tamaño de la muestra cuando se usa

el coeficiente de correlación en un estudio transversal
Problema: la pregunta de la investigación es si las concentraciones urinarias de cotinina (una
medida de la intensidad del consumo actual de cigarrillos) se relacionan con la densidad ósea
en los fumadores. En un estudio previo se observó una relación pequeña (r = –0,3) entre el
consumo comunicado (en cigarrillos/día) y la densidad ósea (en g/cm3); el investigador prevé
que las concentraciones urinarias de cotinina tendrán, al menos, relación). ¿Cuántos fumadores
se necesitarán, con a (bilateral) = 0,05 y b = 0,10?
1. Hipótesis nula: no existe relación entre la concentración urinaria de cotinina y la densidad
ósea en los fumadores.
Hipótesis alternativa: existe relación entre la concentración urinaria de cotinina y la densidad
ósea en los fumadores.
2. Magnitud del efecto (r) = | –0,3| = 0,3.
3. a (bilateral) = 0,05; b = 0,10.
Usando la tabla 6C, leyendo horizontalmente desde r = 0,30, en la columna situada más a la
izquierda, y descendiendo desde a (bilateral) = 0,05 y b = 0,10, se necesitarán 113 fumadores.
el tamaño total requerido de la muestra. La tabla 6C proporciona el tamaño de muestra adecuado

cuando el investigador desea rechazar la hipótesis nula de que no existe asociación entre las variables
predictiva y de respuesta (es decir, r = 0). Si el investigador desea determinar si el coeficiente de
correlación del estudio difiere de un valor distinto a cero (p. ej., r = 0,4), debe recurrir al texto que
se encuentra bajo la tabla 6C para buscar el método adecuado.
■■ OTRAS CONSIDERACIONES Y ASPECTOS ESPECIALES

Abandonos
Cada unidad de muestreo debe estar disponible para el análisis; los participantes que intervienen en
un estudio, pero en los no se puede averiguar su estado de respuesta (como los abandonos), no
cuentan en el tamaño de la muestra. Si el investigador adelanta que alguno de los participantes
no estará disponible para el seguimiento (como ocurre con mucha frecuencia), debe estimar la propor-
ción que se perderá e incrementar, en consecuencia, el tamaño de la muestra incluida. Si, por ejem-
plo, el investigador calcula que se perderá el 20 % de su muestra para el seguimiento, se deberá
aumentar el tamaño de la muestra según un factor de (1/[1 – 0,20)], o 1,25.
Variables categóricas
Aunque hay motivos matemáticos por los que puede no ser adecuado estimar el tamaño de una
muestra para variables ordinales utilizando una prueba, en la práctica, las variables ordinales mu-
chas veces se pueden tratar como variables continuas, especialmente si el número de categorías es
relativamente grande (seis o más) y el promedio de los valores de la variable tiene sentido.
En otras situaciones, la mejor estrategia es cambiar ligeramente la hipótesis de la investigación, di-
cotomizando la variable categórica. A modo de ejemplo, suponga que un investigador está estu
diando si hablar inglés como segundo idioma se asocia al número de veces que los pacientes diabé-
ticos consultan con el podólogo en 1 año. El número de visitas está distribuido irregularmente:
muchas personas no acudirán nunca, algunas acudirán una vez y solo unas pocas acudirán dos o
más veces. En esta situación, el investigador podría calcular el tamaño de la muestra como si la va-
riable fuera dicotómica (ninguna visita frente a una o más visitas).
Análisis de supervivencia
Cuando un investigador desea comparar la supervivencia o cualquier otro dato de tiempo hasta un
episodio, como cuál de los tratamientos es más eficaz en la prolongación de la vida en mujeres con
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cáncer de mama avanzado, el análisis de supervivencia será una técnica adecuada para analizar los
datos (2,3). Aunque la variable de respuesta, como los meses de supervivencia, parece ser continua,
la prueba de la t no es adecuada, porque lo que se está evaluando en realidad no es el tiempo (una
variable continua), sino la proporción de pacientes (una variable dicotómica) que sigue con vida en
cada momento a lo largo del tiempo. De manera similar, un investigador podría estar comparando
la incidencia de aparición del resultado (por cada 100 personas/año de seguimiento) en dos grupos.
Se puede realizar una aproximación razonable simplemente estimando la proporción de pacientes
que se espera que lleguen a tener ese resultado en los dos grupos y calculando el tamaño de la mues-
tra con la prueba de la 2. Sin embargo, si se espera que el resultado se produzca en la mayoría de
los pacientes, como la muerte en un estudio de cáncer de mama avanzado, una estrategia mejor
(porque minimiza el tamaño de la muestra total) es estimar el tamaño de la muestra basado en las
proporciones de pacientes de cada grupo que se espera que tengan el resultado en un momento del
seguimiento en el que se haya producido aproximadamente la mitad de los resultados totales. Por
ejemplo, en un estudio en el que se compara la supervivencia sin enfermedad recurrente en pacien-
tes con cáncer de mama tratadas con un tratamiento estándar o con otro experimental, en el que se
espera que hayan muerto aproximadamente el 60 % de las pacientes del grupo de tratamiento están-
dar a los 2 años, en comparación con el 40 % de las que reciban el tratamiento experimental, el
tamaño de la muestra se puede estimar utilizando la «supervivencia a los 2 años» como resultado
dicotómico.
Muestras de conglomerados
Algunos diseños de investigación conllevan el uso de muestras de conglomerados, en las que los
participantes se muestrean por grupos (cap. 11). Considere, por ejemplo, un estudio de si una in-
tervención educativa continua para médicos mejora la tasa de abandono del tabaquismo entre sus
pacientes. Suponga que se asignan aleatoriamente 20 consultas de médicos al grupo que recibe la
intervención, y 20 consultas se asignan a un grupo de control. Un año después, los investigadores
planean revisar las historias de una muestra aleatoria de 50 pacientes de cada consulta que eran
fumadores al principio para determinar cuántos han dejado de fumar. ¿Equivale el tamaño de la
muestra a 40 (el número de médicos) o a 2 000 (el número de pacientes)? La respuesta, que se en-
cuentra en algún punto entre esos dos extremos, depende de lo similares que sean los pacientes de
la consulta de un médico (en cuanto a su probabilidad de dejar de fumar) en comparación con la
similitud entre todos los pacientes. Para calcular esta cantidad, a menudo se necesita conseguir datos
piloto, salvo que otro investigador haya realizado anteriormente un estudio similar. Existen varias
técnicas para calcular el tamaño de la muestra requerido para un estudio que utiliza muestras de
conglomerados (4-7), pero suelen precisar la ayuda de un estadístico.
Emparejamiento
Por diversas razones, un investigador puede escoger usar un diseño emparejado (cap. 9). Sin embar-
go, las técnicas de este capítulo, que ignoran cualquier emparejamiento, ofrecen estimaciones razo-
nables del tamaño de la muestra necesario, salvo que la exposición (en estudios de casos y testigos
emparejados) o el resultado (en estudios de cohortes emparejados) tenga una correlación elevada
con la correspondiente variable. Pueden realizarse cálculos más precisos, lo que precisa que el in-
vestigador especifique la correlación entre las exposiciones o los resultados en pares emparejados,
usando abordajes normalizados (8), programas estadísticos o programas interactivos de la red.
Ajuste multivariable y otros análisis estadísticos especiales

Al diseñar un estudio de observación, un investigador puede decidir que una o más de las variables
introducirán confusión en la asociación entre la variable predictiva y la de respuesta (cap. 9), y pla-
nificar utilizar técnicas estadísticas para ajustar estos factores de confusión al analizar los resultados.
Cuando se va a incluir este ajuste en la verificación de la hipótesis primaria, el tamaño de muestra
calculado necesita tener esto en cuenta.
Los métodos analíticos que corrigen variables de confusión a menudo aumentan el tamaño de
muestra requerido (9,10). La magnitud de este aumento depende de varios factores, como la preva-
lencia del factor de confusión, la solidez de la asociación entre la variable predictiva y la de confusión,
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y la solidez de la asociación entre la variable de confusión y la de respuesta. Estos efectos son com-
plejos, y no existen reglas generales que abarquen todas las situaciones.
Los estadísticos han desarrollados métodos multivariados, como la regresión lineal y la regresión
logística, que permiten al investigador corregir las variables de confusión. Una técnica estadística
muy utilizada, el análisis de riesgos proporcionales de Cox, puede corregir tanto variables de con-
fusión como diferencias en la duración del seguimiento. Si va a utilizarse una de estas técnicas para
analizar los datos, existen métodos correspondientes para calcular el tamaño de muestra necesario
(3,11-14). También se dispone de técnicas para calcular el tamaño de la muestra para otros diseños,
como estudios de posibles factores de riesgo genético o de genes candidatos (15-17), estudios eco-
nómicos (18-20), estudios de dosis y respuesta (21) o estudios en los que intervienen más de dos
grupos (22). De nuevo, Internet es un recurso útil para estos métodos más sofisticados (p. ej., buscar
sample size y logistic regression, tamaño de la muestra y regresión logística).
Suele ser más fácil, al menos para investigadores principiantes, calcular el tamaño de la muestra
suponiendo un método de análisis más sencillo, como la prueba de la 2 o la prueba de la t. Supon-
ga, por ejemplo, que un investigador está pensando en un estudio de casos y testigos sobre si la
concentración de colesterol sérica (una variable continua) está asociada con la aparición de tumores
cerebrales (una variable dicotómica). Incluso si el plan final es analizar los datos con la técnica de
regresión logística, puede calcularse un tamaño de muestra aproximado con la prueba de la t. El re-
sultado es que los métodos simplificados suelen producir cálculos de tamaño de muestra que son si-
milares a los generados por técnicas más sofisticadas. Sin embargo, puede que sea necesario consul-
tar con un bioestadístico experto si se ha enviado una propuesta económica que conlleva costes
importantes para lograr financiación: los revisores de la propuesta económica esperarán que se uti-
lice un método sofisticado, aunque reconozcan que los cálculos del tamaño de la muestra se basan
en supuestos sobre el riesgo de los resultados, la magnitud del efecto, etc. Conseguir que un estadís-
tico sea quien estime el tamaño de la muestra también transmite el mensaje de que usted tiene ac-
ceso a los colaboradores que serán necesarios para manejar y analizar los datos del estudio. De hecho,
un bioestadístico contribuirá de otras muchas maneras al diseño y la ejecución del estudio, aunque
seguramente agradecerá trabajar con un investigador clínico que haya pensado en los problemas y
haya realizado, al menos, un intento inicial de estimación del tamaño de la muestra.
Estudios de equivalencia y de ausencia de inferioridad

A veces, el objetivo de un estudio es descartar una asociación significativa entre las variables predic-
tiva y de respuesta. En un estudio de equivalencia se verifica si un nuevo fármaco tiene la misma
eficacia que un fármaco ya utilizado. Esta situación plantea un reto cuando se planifica el tamaño de
la muestra, porque la magnitud del efecto deseada es cero o muy pequeña. El estudio de ausencia
de inferioridad es una versión unilateral de este diseño, que analiza si el nuevo fármaco es, al menos,
no mucho peor que el fármaco ya utilizado (cap. 11).
Los cálculos del tamaño de la muestra para estos diseños son complejos (23-26), y será útil el
consejo de un estadístico con experiencia. Un método aceptable sería diseñar el estudio para que
tenga una potencia elevada (es decir, 0,90 o 0,95) para rechazar la hipótesis nula cuando la magnitud
del efecto es lo suficientemente pequeña como para no ser clínicamente importante (p. ej., una di-
ferencia de 5 mg/dl en la glucemia media en ayunas). Si los resultados de este estudio con buena
potencia muestran «ausencia de efecto» (el intervalo de confianza al 95 % excluye la diferencia es-
pecificada previamente de 5 mg/dl), el investigador puede estar razonablemente seguro de que los
dos fármacos tienen efectos similares. Un problema con los estudios de equivalencia y de ausencia
de inferioridad, sin embargo, es que la potencia adicional y la pequeña magnitud del efecto a menu-
do precisan un tamaño de la muestra muy grande; de los dos diseños, los estudios de ausencia de
inferioridad tienen la ventaja de ser unilaterales, lo que permite un tamaño de la muestra menor o
un menor valor de a.
Otro problema supone la pérdida de las salvaguardas habituales inherentes al paradigma de la
hipótesis nula, lo que protege frente a los errores de tipo I (rechazar falsamente la hipótesis nula) a
los estudios convencionales que comparan un fármaco activo con un placebo. El paradigma asegura
que muchos problemas del diseño o la ejecución de un estudio, como usar determinaciones impre-
cisas o una pérdida excesiva de pacientes durante el seguimiento, hacen que sea más difícil rechazar
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la hipótesis nula. Los investigadores de un estudio convencional, que están intentando rechazar una
hipótesis nula, tienen un importante incentivo para realizar el mejor estudio posible. Sin embargo,
estas salvaguardas no se aplican a los estudios de ausencia de inferioridad, en los que el objetivo es
no encontrar ninguna diferencia.
■■ TÉCNICAS PARA CALCULAR EL TAMAÑO DE LA MUESTRA EN ESTUDIOS

DESCRIPTIVOS
El cálculo del tamaño de la muestra en los estudios descriptivos, entre ellos los estudios de pruebas
diagnósticas, se basa también en principios algo diferentes. Estos estudios no tienen variables pre-
dictivas ni de respuesta, ni comparan grupos diferentes estadísticamente, por lo que no se aplican
los conceptos de potencia y de hipótesis nula y alternativa. Por el contrario, el investigador calcula
estadísticos descriptivos, como medias y proporciones. A menudo, sin embargo, también se usan
estudios descriptivos (¿cuál es la frecuencia de depresiones entre pacientes ancianos en una consul-
ta médica?) para realizar preguntas analíticas (¿cuáles son las variables predictivas en estos pacien-
tes?). En esta situación, el tamaño de la muestra debe calcularse también para el estudio analítico,
para evitar el problema habitual de tener una potencia inadecuada para lo que resulta ser la pregun-
ta de mayor interés.
Los estudios descriptivos habitualmente comunican intervalos de confianza, un intervalo de
valores sobre la proporción o la media de la muestra. Un intervalo de confianza es una medida de la
precisión del cálculo de una muestra. El investigador establece el nivel de confianza, como el 95 %
o el 99 %. Un intervalo con un nivel de confianza mayor (99 %) es más amplio, y, por lo tanto, es más
probable que incluya el valor real de la población, que un intervalo con un menor nivel de confian-
za (90 %).
La amplitud de un intervalo de confianza depende del tamaño de la muestra. Por ejemplo, un
investigador podría desear calcular la puntuación media obtenida por un grupo de estudiantes de
medicina en el U.S. Medical Licensing Examination a los que se enseñó a utilizar un currículo alter-
nativo basado en Internet. De una muestra de 50 estudiantes, podría calcular que la puntuación
media en la población de todos los estudiantes es 215, con un intervalo de confianza al 95 % desde
205 a 225. Un estudio más pequeño, con 20 estudiantes, por ejemplo, podría tener aproximadamen-
te la misma puntuación media, pero casi con toda seguridad tendría un intervalo de confianza al
95 % más amplio.
Al calcular el tamaño de la muestra en estudios descriptivos, el investigador especifica el nivel y
la amplitud deseados del intervalo de confianza. El tamaño de la muestra puede, entonces, determi-
narse a partir de tablas y fórmulas que aparecen en el apéndice.
Variables continuas
Cuando la variable de interés es continua, con frecuencia se comunica un intervalo de confianza
alrededor del valor medio de esa variable. Para calcular el tamaño de la muestra para ese intervalo
de confianza (ejemplo 6.4), el investigador debe:
1. Calcular la desviación típica de la variable de interés.

2. Especificar la precisión deseada (amplitud total) del intervalo de confianza.
3. Seleccionar el nivel de confianza para el intervalo (p. ej., 95 % o 99 %).
Para usar el apéndice 6D, normalice la amplitud total del intervalo (divídala por la desviación
típica de la variable) y busque en la columna situada más a la izquierda de la tabla 6D la amplitud
normalizada esperada. A continuación, recorra la tabla hasta el nivel de confianza escogido para el
tamaño de muestra requerido.
Variables dicotómicas
En un estudio descriptivo de una variable dicotómica, los resultados pueden expresarse como un
intervalo de confianza alrededor de la proporción calculada de participantes con uno de los valores.
Esto incluye estudios de la sensibilidad y la especificidad de una prueba diagnóstica, que parecen
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EJEMPLO 6-4. Cálculo del tamaño de la muestra para un estudio

descriptivo de una variable continua
Problema: el investigador pretende determinar la concentración media de hemoglobina entre
alumnos de tercer grado en un área urbana con un intervalo de confianza al 95 % de  0,3 g/dl.
En un estudio anterior se observó que la desviación típica de la hemoglobina en una ciudad
similar fue de 1 g/dl.
Solución: los ingredientes para calcular el tamaño de la muestra son los siguientes:
1. Desviación típica de la variable (DT) = 1 g/dl.
2. Amplitud total del intervalo = 0,6 g/dl (0,3 g/dl por encima y 0,3 g/dl por debajo). La ampli-
tud normalizada del intervalo = amplitud total/DT = 0,6/1 = 0,6.
3. Nivel de confianza = 95 %.
Recorriendo transversalmente desde una amplitud estandarizada de 0,6, en la columna situa-
da más a la izquierda de la tabla 6D, y descendiendo desde el nivel de confianza del 95 %, el
tamaño de muestra necesario es de 43 alumnos de tercer grado.
ser, a primera vista, variables continuas, pero que en realidad son dicotómicas: proporciones expre-
sadas como porcentajes (cap. 12). Para calcular el tamaño de la muestra para ese intervalo de con-
fianza, el investigador debe:
1. Calcular la proporción esperada de la variable de interés en la población. (Si se espera que más
de la mitad de la población tenga la característica, planifique el tamaño de la muestra según la
proporción que se espera que no tenga la característica.)
2. Especificar la precisión deseada (amplitud total) del intervalo de confianza.
3. Seleccionar el nivel de confianza para el intervalo (p. ej., 95 %).
En el apéndice 6E, busque en la columna situada más a la izquierda de la tabla 6E la proporción

esperada de la variable de interés. A continuación, recorra la tabla hasta la amplitud y el nivel de
confianza escogidos, que proporcionan el tamaño de muestra requerido.
En el ejemplo 6-5 se muestra un cálculo del tamaño de muestra para estudiar la sensibilidad de
una prueba diagnóstica, que permite obtener el número de participantes con la enfermedad necesa-
rios. Al estudiar la especificidad de la prueba, el investigador debe calcular el número necesario de
participantes que no tienen la enfermedad. También hay técnicas para calcular el tamaño de la mues-
tra en estudios de curvas de eficacia diagnóstica (ROC) (27), razones de verosimilitud (28) y fiabi-
lidad (29) (cap. 12).
EJEMPLO 6-5. Cálculo del tamaño de la muestra para un estudio

descriptivo de una variable dicotómica
Problema: el investigador desea determinar la sensibilidad de una nueva prueba diagnóstica para
el cáncer de páncreas. Basándose en un estudio piloto, espera que el 80 % de los pacientes con
cáncer de páncreas presenten resultados positivos en la prueba. ¿Cuántos pacientes se necesi-
tarán para calcular un intervalo de confianza al 95 % para una sensibilidad de la prueba de 0,80
 0,05?
1. Proporción esperada = 0,20. (Como 0,80 es más de la mitad, el tamaño de la muestra se
calcula a partir de la proporción que se espera que tenga un resultado negativo, es decir,
0,20.)
2. Amplitud total = 0,10 (0,05 por debajo y 0,05 por encima).
3. Nivel de confianza = 95 %.
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Recorriendo transversalmente desde 0,20, en la columna situada más a la izquierda de la

tabla 6E, y descendiendo desde una amplitud total de 0,10, el número medio (que representa el
nivel de confianza del 95 %) proporciona el tamaño de muestra necesario de 246 pacientes con
cáncer de páncreas.
■■ QUÉ HACER CUANDO EL TAMAÑO DE LA MUESTRA ES FIJO

Especialmente cuando se realizan análisis de datos secundarios, el tamaño de la muestra puede ha-
berse determinado antes del diseño del estudio. Incluso cuando se diseñó un estudio desde el prin-
cipio, es frecuente encontrar que el número de participantes que están disponibles o que se pueden
conseguir para el estudio es bajo. De hecho, la mayoría de los investigadores, si son sinceros, reco-
nocerán que muchas veces «trabajan hacia atrás» desde un tamaño de la muestra fijo realista para
determinar la magnitud del efecto que podrán detectar con una potencia razonable. Este es, en
parte, el motivo por el que es estúpido tratar una estimación del tamaño de la muestra como si es-
tuviera grabada en piedra.
Cuando un investigador debe trabajar hacia atrás desde el tamaño de la muestra fijo (ejemplo
6-6), calcula la magnitud del efecto que puede detectarse con una potencia determinada (general-
mente el 80 %). Con menos frecuencia, estima la potencia para detectar un efecto concreto. El inves-
tigador puede usar las tablas de tamaños de las muestras que aparecen en los apéndices del capítulo,
interpolando cuando sea necesario, o usar las fórmulas de tamaños de las muestras de los apéndices
para calcular la magnitud del efecto.
Una norma general es que un estudio debe tener una potencia del 80 % o mayor para detectar una
magnitud del efecto razonable. No hay nada mágico en el 80 %: en ocasiones, un investigador tiene
suerte y encuentra un resultado estadísticamente significativo incluso aunque tenga una potencia
baja para realizarlo (incluso una potencia tan baja como el 50 % ofrece una probabilidad del 50-50
de observar en la muestra un efecto estadísticamente significativo que realmente está presente en la
población). Por lo tanto, puede estar justificado realizar estudios que tengan una potencia menor del
80 % si el coste de hacerlo es pequeño, como cuando se realiza un análisis de datos que ya se han
recogido. Y hay algunos estudios (p. ej., uno en el que se demostró que un nuevo tratamiento redu-
ce la presión arterial pulmonar en más del 50 % en pacientes con hipertensión pulmonar refractaria
de larga evolución) en los que un tamaño de la muestra de dos o tres participantes sería suficiente
para indicar que está justificado un estudio adicional (sobre seguridad y efectos sobre los resultados
clínicos).
El investigador no debe olvidar, sin embargo, que debería enfrentarse a la dificultad de in-
terpretar (y publicar) un estudio en el que no se encontró ninguna asociación a causa de una
potencia insuficiente; los amplios intervalos de confianza revelarán la posibilidad de un nota-
ble efecto en la población de la cual se extrajo la pequeña muestra del estudio. También es
importante comprender que un estudio con «potencia insuficiente» que tuvo «suerte» y ofreció
un resultado estadísticamente significativo puede ser criticado porque los revisores son escép-
ticos en relación con si el investigador realmente quería buscar esa asociación particular o si
estudió docenas de hipótesis y seleccionó el único resultado que tenía un valor de p significa-
tivo.
EJEMPLO 6-6. Cálculo de la magnitud del efecto detectable cuando

el tamaño de la muestra es fijo
Un investigador estima que tendrá acceso a 200 nuevas madres de gemelos durante su residen-
cia. De acuerdo con un pequeño estudio piloto, estima que aproximadamente la mitad de esas
mujeres (es decir, 100) podrían estar deseosas de participar en un estudio de si un programa de
(Continúa)
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EJEMPLO 6-6. Cálculo de la magnitud del efecto detectable cuando

el tamaño de la muestra es fijo (cont.)
meditación durante 6 semanas reduce el estrés, en comparación con un grupo testigo, que reci-
birá un folleto en el que se describe la relajación. Si se espera que la desviación típica de la
puntuación de estrés sea de 5 puntos en los grupos testigo y de tratamiento, ¿qué diferencia
podrá detectar el investigador entre los dos grupos, con a (bilateral) = 0,05 y b = 0,20?
Solución: en la tabla 6A, descendiendo desde a (bilateral) = 0,05 y b = 0,20 (la columna si-
tuada más a la derecha en la tríada media de números), se necesitan 45 pacientes por grupo para
detectar una magnitud del efecto normalizada de 0,6, que es igual a 3 puntos (0,6  5 puntos).
El investigador (que tendrá unas 50 pacientes por grupo) podrá detectar una diferencia de algo
menos de 3 puntos entre los dos grupos.
■■ ESTRATEGIAS PARA REDUCIR AL MÍNIMO EL TAMAÑO DE LA MUESTRA

Y AUMENTAR AL MÁXIMO LA POTENCIA
Cuando el tamaño de la muestra calculado es mayor que el número de participantes que realmente
pueden estudiarse, el investigador debe seguir varios pasos. En primer lugar, debe comprobarse el
cálculo, ya que es fácil cometer errores. A continuación deben revisarse los «ingredientes». ¿Es la
magnitud del efecto irracionalmente pequeña o la variabilidad irracionalmente grande? ¿Son a o b
extremadamente pequeños, el nivel de confianza demasiado elevado o el intervalo de confianza ex-
cesivamente estrecho?
Estos ajustes técnicos pueden resultar útiles, pero es importante comprender que las pruebas esta-
dísticas dependen, finalmente, de la información contenida en los datos. Muchos cambios en los in-
gredientes, como la reducción de la potencia desde el 90 % al 80 %, no mejoran la cantidad ni la cali-
dad de los datos que se recopilarán. Hay, no obstante, varias estrategias para reducir el tamaño de la
muestra necesario o para aumentar la potencia para un tamaño de la muestra determinado que real-
mente aumentan la información contenida en los datos recopilados. Muchas de estas estrategias con-
llevan modificaciones de la hipótesis de investigación; el investigador deberá considerar meticulosa-
mente si la nueva hipótesis sigue respondiendo a la pregunta de la investigación que desea estudiar.
Usar variables continuas

Cuando las variables continuas son una opción, suelen permitir usar tamaños de la muestra más
pequeños que las variables dicotómicas. La presión arterial, por ejemplo, puede expresarse en milí-
metros de mercurio (continua) o como la presencia o ausencia de hipertensión (dicotómica). El
EJEMPLO 6-7. Uso de variables continuas o de variables dicotómicas

Problema: considere un estudio controlado con placebo para determinar el efecto de los com-
plementos nutricionales sobre la fuerza en ancianos que viven en residencias. Estudios anterio-
res han establecido que la fuerza del cuádriceps (como máximo momento de torsión en newton-
metro) está distribuida de forma aproximadamente normal, con una media de 33 N·m y una
desviación típica de 10 N·m, y que alrededor del 10 % de los ancianos tienen músculos muy
débiles (fuerza , 20 N·m). Se piensa que los complementos nutricionales durante 6 meses están
justificados si pueden aumentar la fuerza en N·m en comparación con la dieta habitual. Puede
calcularse esta variación de la fuerza media, basándose en la distribución de la fuerza del cuá-
driceps en el anciano, para que corresponda a una reducción de la proporción de los ancianos
que están muy débiles de alrededor del 5 %.
Un diseño podría tratar la fuerza como una variable dicotómica: muy débil frente a no muy
débil. Otro podría usar toda la información contenida en la determinación y tratar la fuerza como
una variable continua. ¿Cuántos participantes necesitaría cada diseño siendo a (bilateral) = 0,05
y b = 0,20?
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Solución: los ingredientes para el cálculo del tamaño de la muestra usando una variable de
respuesta dicotómica (muy débil frente a no muy débil) son los siguientes:
1. Hipótesis nula: la proporción de ancianos en residencias que están muy débiles (máximo
momento de torsión del cuádriceps , 20 N·m) tras recibir complementos nutricionales du-
rante 6 meses es la misma que la proporción de los que están muy débiles con una dieta
normal.
Hipótesis alternativa: la proporción de ancianos de residencias que están muy débiles (máxi-
mo momento de torsión del cuádriceps , 20 N·m) tras recibir complementos nutricionales
durante 6 meses difiere de la proporción de los que siguen una dieta habitual.
2. P1 (proporción de personas muy débiles con una dieta habitual) = 0,10; P2 (en el grupo con
complementos) = 0,05. El menor de estos valores es 0,05, y la diferencia entre ellos (P1 – P2)
es 0,05.
3. a (bilateral) = 0,05; b = 0,20.
Usando la tabla 6B-1, recorriendo transversalmente desde 0,05 en la columna situada más a
la izquierda y descendiendo desde una diferencia esperada de 0,05, para encontrar el número
central (para a [bilateral] = 0,05 y b = 0,20), este diseño necesitaría 473 participantes por grupo.
Los ingredientes para el cálculo del tamaño de la muestra usando una variable de respuesta
continua (fuerza del cuádriceps como máximo momento de torsión) son los siguientes:
1. Hipótesis nula: la fuerza media del cuádriceps (como máximo momento de torsión en N·m)
en ancianos de residencias tras recibir complementos nutricionales durante 6 meses es la
misma que la fuerza media del cuádriceps en los que siguen una dieta habitual.
Hipótesis alternativa: la fuerza media del cuádriceps (como máximo momento de torsión en
N·m) en ancianos de residencias tras recibir complementos nutricionales durante 6 meses
difiere de la fuerza media del cuádriceps en los que siguen una dieta habitual.
2. Magnitud del efecto = 5 N·m.
3. Desviación estándar de la fuerza del cuádriceps = 10 N·m.
4. Magnitud del efecto normalizada = magnitud del efecto/desviación típica = 5 N·m/10 N·m = 0,5.
5. a (bilateral) = 0,05; b = 0,20.
Usando la tabla 6A, recorriendo transversalmente desde una magnitud del efecto normaliza-
da de 0,50, siendo a (bilateral) = 0,05 y b = 0,20, este diseño necesitaría unos 64 participantes
en cada grupo. (En este ejemplo, el atajo para el cálculo del tamaño de la muestra de la página
57 de 16/[magnitud del efecto normalizada]2, o 16/[0,5]2 da el mismo cálculo de 64 participan-
tes por grupo.) La consecuencia es que el uso de una variable de respuesta continua lleva a un
tamaño del efecto mucho menor.
primer caso permite un tamaño de muestra menor para una potencia concreta, o una potencia mayor
para un tamaño de muestra determinado.
En el ejemplo 6-7, la variable de respuesta continua permite analizar el efecto de los complemen-
tos nutritivos sobre la fuerza muscular en los ancianos. La variable de respuesta dicotómica permite
analizar sus efectos sobre la proporción de participantes que tienen al menos una mínima cantidad
de fuerza, lo que puede ser una medida indirecta más válida de la posible morbilidad relacionada
con las caídas.
Usar mediciones emparejadas

En algunos experimentos o estudios de cohortes con variables de respuesta continuas pueden reali-
zarse determinaciones emparejadas (una en estado basal, otra al finalizar el estudio) en cada uno de
los participantes. La variable de respuesta es el cambio producido entre estas dos determinaciones.
En esta situación puede utilizarse una prueba de la t en las determinaciones emparejadas para com-
parar el valor medio de este cambio en los dos grupos. Esta técnica, a menudo, permite un menor
tamaño de la muestra, porque, al comparar cada participante consigo mismo, elimina la parte intra-
individual basal de la variabilidad de la variable de respuesta. Por ejemplo, el cambio de peso con
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EJEMPLO 6-8. Uso de la prueba de la t con determinaciones emparejadas

Problema: recuerde el ejemplo 6-1, en el que el investigador que estudia el tratamiento del asma
está interesado en determinar si el salbutamol puede mejorar el FEV1 en 200 ml en comparación
con el bromuro de ipratropio. Los cálculos del tamaño de la muestra indicaron que se necesita-
ban 394 participantes por grupo, más de los que probablemente se dispondrá. Afortunadamen-
te, un compañero señala que los pacientes asmáticos presentan grandes diferencias de los valo-
res del FEV1 antes del tratamiento. Estas diferencias entre participantes explican gran parte de
la variabilidad del FEV1 tras el tratamiento, lo que enmascara el efecto del tratamiento. El in-
vestigador sugiere el uso de una prueba de la t para dos muestras emparejadas para comparar
los cambios del FEV1 en los dos grupos. En un estudio piloto se observa que la desviación típica
del cambio del FEV1 es solo de 250 ml. ¿Cuántos participantes se necesitarían por grupo, sien-
do a (bilateral) = 0,05 y b = 0,20?
1. Hipótesis nula: el cambio del FEV1 medio tras 2 semanas de tratamiento con salbutamol es
el mismo en los pacientes asmáticos tratados con salbutamol que en los pacientes tratados
con bromuro de ipratropio.
Hipótesis alternativa: el cambio en el FEV1 tras 2 semanas de tratamiento es diferente en los
pacientes asmáticos tratados con salbutamol y en los tratados con bromuro de ipratropio.
2. Magnitud del efecto = 200 ml.
3. Desviación típica de la variable de respuesta = 250 ml.
4. Magnitud del efecto normalizada = magnitud del efecto/desviación típica = 200 ml/250 ml = 0,8.
5. a (bilateral) = 0,05; b = 1 – 0,80 = 0,20.
Usando la tabla 6A, este diseño necesitaría unos 26 participantes por grupo, un tamaño de
muestra mucho más razonable que el de 394 por grupo del ejemplo 6-1. En este ejemplo, el
atajo del cálculo del tamaño de la muestra de 16/(magnitud del efecto normalizada)2, o 16/0,82
proporciona un cálculo similar de 25 participantes por grupo.
una dieta tiene menos variabilidad que el peso final, porque este último está muy relacionado con
el peso inicial. El tamaño de la muestra para este tipo de prueba de la t se calcula del modo ha-
bitual (ejemplo 6-8), con la excepción de que la magnitud del efecto normalizada (E/D en la ta-
bla 6A) es la diferencia prevista del cambio de la variable dividido por la desviación típica de ese
cambio.
Una breve nota técnica

Este capítulo se refiere siempre a pruebas de la t con dos muestras, que se usan para comparar los
valores medios de variables continuas en dos grupos de participantes. Una prueba de la t con
dos muestras puede ser no emparejada, si se está comparando la variable de respuesta entre dos
grupos (ejemplo 6-1), o emparejada, si la variable de respuesta es el cambio en un par de determi-
naciones, por ejemplo, antes y después de una intervención (p. ej., ejemplo 6-8).
Un tercer tipo de prueba de la t, la prueba de la t emparejada con una muestra, compara el cambio
medio en un par de determinaciones en un solo grupo hasta el cambio cero. Este tipo de análisis es
razonablemente habitual en diseños de series temporales (cap. 11), un método de antes y después para
examinar tratamientos que son difíciles de aleatorizar (p. ej., el efecto de la histerectomía electiva, una
decisión que pocas mujeres están dispuestas a dejar al resultado del lanzamiento de una moneda,
sobre la calidad de vida). Sin embargo, es un diseño más débil, porque la ausencia de un grupo de
comparación hace que sea difícil saber qué habría ocurrido con las participantes sin tratar. Al planear
un estudio que será analizado con una prueba de la t emparejada con una sola muestra, el tamaño de
la muestra total es tan solo la mitad del tamaño de la muestra por grupo enumerado en el apéndice 6A.
Por ejemplo, para a = 0,05 (bilateral) y b = 0,2, para detectar una diferencia de la desviación típica de
0,5 (E/D = 0,5), harían falta 64/2 = 32 participantes. En el apéndice 6F se presenta información adi-
cional sobre el uso correcto y erróneo de pruebas de la t con una y con dos muestras.
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Usar variables más precisas

Debido a que reducen la variabilidad, las variables más precisas permiten un menor tamaño de la mues-
tra tanto en estudios analíticos como en estudios descriptivos. Incluso un pequeño cambio de precisión
puede tener un notable efecto sobre el tamaño de la muestra. Por ejemplo, al usar la prueba de la t para
calcular el tamaño de la muestra, una disminución del 20 % de la desviación típica de la variable de
respuesta produce una disminución del tamaño de la muestra del 36 %. En el capítulo 4 se presentan
técnicas para aumentar la precisión de una variable, como realizar determinaciones por duplicado.
Usar tamaños de grupos desiguales

Debido a que un mismo número de participantes en cada uno de dos grupos suele proporcionar la
mayor potencia para un número total determinado de estos, las tablas 6A, 6B-1 y 6B-2 de los apén-
dices suponen tamaños de muestra iguales en los dos grupos. A veces, sin embargo, la distribución
de participantes no es igual en los dos grupos, o es más fácil o más barato reunir participantes del
estudio de un grupo que de otro. Puede ocurrir, por ejemplo, que un investigador quiera calcular el ta
maño de la muestra para un estudio comparando el 30 % de los integrantes de una cohorte que fuma
cigarrillos con el 70 % que no lo hace. O, en un estudio de casos y testigos, el número de personas
con la enfermedad puede ser pequeño, pero puede que sea posible muestrear un número más gran-
de de testigos. En general, lo que gana la potencia cuando se aumenta el tamaño de un grupo al
doble del tamaño del otro es considerable; triplicar o cuadriplicar uno de los grupos proporciona
ganancias progresivamente más pequeñas. Los tamaños de la muestra en grupos desiguales pueden
calcularse a partir de las fórmulas que se encuentran en el texto de los apéndices 6A y 6B, o con cal-
culadoras del tamaño de la muestra en programas estadísticos o en Internet.
Existe un método útil (30) para calcular el tamaño de la muestra en estudios de casos y testigos
de factores de riesgo y variables de respuesta dicotómicos usando c testigos por cada caso (ejem-
plo 6-9). Si n representa el número de casos que se habrían necesitado para un testigo por caso (con
unos valores concretos de a, b, y magnitud del efecto), el número de casos aproximado (n’) con cn’
testigos que se necesitarán es:
n’ = ([c + 1]/2c)  n
Por ejemplo, con c = 2 testigos por caso, entonces ([2 + 1]/[2  2])  n = ¾  n, y solo se nece-
sita el 75 % más de casos. Cuando c se hace mayor, n’ se acerca al 50 % de n (cuando c = 10, por
ejemplo, n’ = 11/20  n).
Usar una variable de respuesta más frecuente

Cuando se planifica un estudio con una variable de respuesta dicotómica, cuanto mayor sea la
frecuencia con la que se produce el resultado, hasta una frecuencia de aproximadamente 0,5, ma-
yor será la potencia. Por lo tanto, la modificación de la definición de un resultado es una de las
mejores formas de aumentar la potencia. Si una variable de respuesta se produce más a menudo,
es más probable que se detecten sus variables predictivas. De hecho, la potencia depende más del
número de participantes con una variable de respuesta especificada que del número total de par-
ticipantes en el estudio. Los estudios con variables de respuesta raras, como la aparición de cáncer
EJEMPLO 6-9. Uso de múltiples testigos por caso en un estudio de casos

y testigos
Problema: un investigador está estudiando si la exposición a insecticidas domésticos es un fac-
tor de riesgo de sufrir anemia aplásica. El cálculo del tamaño de la muestra original indicó que
se necesitarían 25 casos, usando un control por caso. Suponga que el investigador tiene acceso
solo a 18 casos. ¿Qué debería hacer el investigador?
Solución: el investigador debe considerar usar múltiples testigos por caso (después de todo,
puede encontrar muchos pacientes sin anemia aplásica). Usando tres testigos por caso, por
ejemplo, el número aproximado de casos que se necesitarán es ([3 + 1]/[2  3])  25 = 17.
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EJEMPLO 6-10. Uso de variables de respuesta más habituales

Problema: suponga que un investigador está comparando la eficacia de un antiséptico para
hacer gárgaras con un placebo en la prevención de las infecciones de las vías respiratorias supe-
riores. Sus cálculos iniciales indicaban que su muestra prevista de 200 estudiantes voluntarios
era inadecuada, en parte debido a que esperaba que solo alrededor del 20 % de sus participantes
tuvieran una infección de las vías respiratorias superiores durante el período de seguimiento de
3 meses. Sugiera algunos cambios en el plan del estudio.
Solución: existen dos posibles soluciones: 1) estudiar una muestra de internos y residentes
de pediatría, que es probable que presenten una incidencia mucho mayor de infecciones de vías
respiratorias superiores que los estudiantes; 2) realizar el estudio en invierno, cuando esas in-
fecciones son más frecuentes, o 3) realizar un seguimiento de la muestra durante un período
más largo, por ejemplo, 6 o 12 meses. Todas estas soluciones conllevan la modificación de la
hipótesis de la investigación, pero ninguna de ellas parece lo suficientemente grande como para
afectar a la pregunta global de la investigación sobre la eficacia del antiséptico para hacer gár-
garas.
de mama en mujeres sanas, precisan tamaños de muestra muy grandes para contar con una poten-
cia adecuada.
Una de las mejores formas para que un resultado se produzca con más frecuencia es incluir par-
ticipantes con mayor riesgo de presentar esa variable (como mujeres con antecedentes familiares de
cáncer de mama).
Otras serán ampliar el período de seguimiento, de modo que exista más tiempo para acumular
resultados, o ampliar la definición de lo que constituye una respuesta (p. ej., incluyendo el carcino-
ma in situ ductal). Todas estas técnicas (ejemplo 6.10), no obstante, pueden modificar la pregunta
del estudio, por lo que deben usarse con precaución.
■■ CÓMO CALCULAR EL TAMAÑO DE LA MUESTRA CUANDO LA INFORMACIÓN

ES INSUFICIENTE
A menudo, el investigador observa que está perdiendo uno o más de los ingredientes para el cálculo
del tamaño de la muestra y se siente frustrado en sus intentos para planificar su estudio. Se trata de
un problema especialmente frecuente cuando el investigador usa un instrumento de su diseño
(como un nuevo cuestionario en el que se compara la calidad de vida de mujeres con incontinencia
urinaria de esfuerzo o con tenesmo). ¿Cómo debe decidir qué fracción de una desviación típica de
las puntuaciones de su instrumento sería clínicamente significativa?
La primera estrategia será una amplia búsqueda de hallazgos anteriores y relacionados sobre el tema
y sobre preguntas de investigación similares. Puede bastar con situaciones aproximadamente compa-
rables o hallazgos mediocres o antiguos. Por ejemplo, ¿hay datos de calidad de vida en pacientes con
otros problemas urológicos o con afecciones relacionadas, como una colostomía? Si no se consigue
nada con la revisión bibliográfica, se debe contactar con otros investigadores y pedir su opinión sobre
qué se puede esperar, y preguntar si conocen algún resultado publicado que pueda ser relevante.
Si sigue sin disponerse de información, se puede considerar la realización de un estudio piloto o
la obtención de una serie de datos para un análisis secundario con el fin de obtener los ingredientes
perdidos antes de emprender el estudio principal. En realidad, es muy recomendable un estudio
piloto en casi todos los estudios en los que intervienen nuevos instrumentos, métodos de medida o
estrategias de inclusión de pacientes. Ahorra tiempo al final, facilitando a los investigadores la rea-
lización de un trabajo mucho mejor al planear el estudio principal. Los estudios pilotos son útiles
para calcular la desviación típica de una determinación o la proporción de participantes con una
característica concreta. Sin embargo, una alternativa es reconocer que para las variables continuas
con una distribución general en forma de campana puede calcularse la desviación típica como un cuar-
to de la diferencia entre los extremos mayor y menor de un intervalo de valores que se producen
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habitualmente, ignorando los valores extremos. Por ejemplo, si es probable que la mayoría de los
participantes tengan una concentración de sodio sérico entre 135 y 143 mEq/l, la desviación típica
del sodio sérico es de unos 2mEq/l (1/4  8 mEq/l).
Otra estrategia cuando hay dudas sobre la media y la desviación típica de una variable continua
o categórica es dicotomizar la variable. Las categorías se pueden agregar en dos grupos, y las va-
riables continuas se pueden separar en la media o la mediana. Por ejemplo, dividir la calidad de
vida en «mejor que la mediana» y «la mediana o menos» evita tener que estimar la desviación
típica de la muestra, aunque todavía se tiene que estimar la proporción de pacientes que estarían
por encima de la media general en cada uno de los dos grupos en estudio. Después, se puede uti-
lizar la prueba de la 2 para hacer una estimación razonable, aunque algo elevada, del tamaño de
la muestra.
Sin embargo, muchas veces el investigador debe elegir la magnitud del efecto detectable de acuer-
do con un valor que considera que tiene significado clínico. En esa situación, el investigador debe
comentar su elección con compañeros que conozcan el tema. Por ejemplo, suponga que un investi-
gador está estudiando un nuevo tratamiento invasivo para la gastroparesia refractaria grave, enfer-
medad de la que, como mucho, el 5 % de los pacientes mejoran espontáneamente. Si se demuestra
que el tratamiento es eficaz, sus colegas digestólogos indicarían que estarían deseosos de tratar has-
ta a cinco pacientes para obtener una mejoría mantenida en tan solo uno de ellos (como el trata-
miento tiene efectos adversos graves y es costoso, no piensan que el número sea mayor de cinco).
Un número que es necesario tratar (NNT) de 5 corresponde a una diferencia de riesgos del 20 %
(NNT = 1/diferencia de riesgos), por lo que el investigador debe estimar el tamaño de la muestra
basado en una comparación de P1 = 5 % con P2 = 25 % (es decir, 59 pacientes por grupo con una
potencia de 0,8 y un valor de a bilateral de 0,05).
Si todo esto falla, el investigador deberá hacer un supuesto mejorado sobre los valores probables
de los ingredientes perdidos. El proceso de pensar sobre el problema e imaginar los hallazgos dará
lugar, a menudo, a un cálculo razonable, y de eso se trata en la planificación del tamaño de la mues-
tra. Esta suele ser una mejor opción que solo decidir, en ausencia de cualquier justificación, diseñar
el estudio para tener una potencia del 80 % con un valor a bilateral de 0,05 a fin de detectar una
magnitud del efecto normalizada de, por ejemplo, 0,5 entre los dos grupos (n = 64, por grupo). Muy
pocos revisores de subvenciones aceptarán ese tipo de decisión arbitraria.
■■ ERRORES HABITUALES QUE HAY QUE EVITAR

Muchos investigadores inexpertos (¡y algunos con experiencia!) comenten errores al planificar el
tamaño de la muestra. He aquí algunos de los más frecuentes:
1. Un error frecuente es calcular tarde el tamaño de la muestra durante el diseño del estudio. Há-
galo al principio del proceso, cuando todavía pueden hacerse cambios fundamentales.
2. Las variables dicotómicas pueden parecer continuas cuando se expresan como un porcentaje o
una tasa. Por ejemplo, la situación vital (vivo o muerto) podría interpretarse erróneamente como
continua cuando se expresa como porcentaje de vivos. Igualmente, en el análisis de superviven-
cia, en el que no todos los participantes mueren, un resultado dicotómico puede parecer conti-
nuo (p. ej., mediana de supervivencia en meses). Por todo esto, la propia variable de respuesta
es realmente dicotómica (una proporción), y el método sencillo adecuado al planificar el tama-
ño de la muestra sería la prueba de la 2.
3. El tamaño de la muestra calcula el número de participantes con datos de respuesta, y no el nú-
mero que se necesita que participe. El investigador debe planificar siempre pensando en los
abandonos y en los participantes con datos ausentes.
4. Las tablas que se ofrecen al final del capítulo suponen que los dos grupos que se están estudian-
do tienen tamaños de muestra iguales. A menudo, esto no es así; por ejemplo, un estudio de
cohortes sobre si el uso de complementos vitamínicos reduce el riesgo de sufrir quemaduras
solares no incluiría, probablemente, el mismo número de personas que toman o no toman vita-
minas. Si los tamaños de las muestras no son iguales, deben usarse las fórmulas que siguen a las
tablas o calculadoras de Internet, o programas estadísticos.
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5. Cuando se utiliza la prueba de la t para calcular el tamaño de la muestra, la desviación típica de

la variable de respuesta es un factor fundamental. Por lo tanto, si la respuesta es el cambio de una
variable continua, el investigador debe utilizar la desviación típica de ese cambio, en lugar de la
desviación típica de la propia variable.
6. Tenga en mente la posibilidad de que haya conglomerados de datos. Si parece haber dos «nive-
les» de tamaño de muestra (p. ej., uno para médicos y otro para pacientes), es probable que haya
agrupamiento, y no se aplicarán las tablas de los apéndices.
7. Si encuentra que tiene dificultad para estimar el tamaño de la muestra para su estudio, asegúre-
se de que su hipótesis de investigación cumpla los criterios que se han discutido previamente
en este capítulo (sencillo, específico y formulado por anticipado).
■■ RESUMEN
1. Al calcular el tamaño de la muestra para un estudio analítico, deben darse los siguientes pasos:
a) establecer las hipótesis nula y alternativa, especificando el número de lados;
b) seleccionar una prueba estadística que pueda usarse para analizar los datos, según los tipos
de variables predictivas y de respuesta (prueba de la 2 si las dos son dicotómicas, prueba
de la t si una es dicotómica y la otra continua, y coeficiente de correlación si las dos son
continuas);
c) calcular la magnitud del efecto (y su variabilidad, si es necesario); y
d) especificar valores adecuados de a y b según la importancia de evitar los errores de tipo I y
de tipo II.
2. Otras consideraciones al calcular el tamaño de la muestra para estudios analíticos son el ajuste
para tener en cuenta los posibles abandonos, y estrategias para abordar variables categóricas,
análisis de supervivencia, muestras de conglomerados, ajuste multivariado y abordajes esta-
dísticos especiales para los estudios de equivalencia y ausencia de inferioridad.
3. Los pasos para calcular el tamaño de la muestra para estudios descriptivos, que carecen de
hipótesis, son: a) calcular la proporción de participantes con una respuesta dicotómica o la
desviación típica de una respuesta continua; b) especificar la precisión deseada (amplitud del
intervalo de confianza), y c) especificar el nivel de confianza (p. ej., 95 %).
4. Cuando el tamaño de la muestra está predeterminado, el investigador puede trabajar retrospec-
tivamente para calcular la magnitud del efecto detectable o, con menos frecuencia, la potencia
del estudio.
5. Las estrategias para reducir al mínimo el tamaño de muestra comprenden: usar variables conti
nuas, determinaciones más precisas, determinaciones emparejadas y más respuestas frecuentes,
además de aumentar el número de testigos por caso en los estudios de casos y testigos.
6. Cuando no parece haber suficiente información para calcular el tamaño de la muestra, el inves-
tigador debe revisar la bibliografía en áreas relacionadas y consultar con compañeros para poder
elegir un tamaño de la muestra que sea clínicamente significativo.
7. Los errores que se deben evitar incluyen estimación del tamaño de la muestra demasiado tarde,
interpretación errónea de las proporciones expresadas como porcentajes, no tener en conside-
ración los sujetos y los datos ausentes, y no abordar adecuadamente los datos agrupados y pa-
reados.
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APÉNDICE 6A
Tamaño de muestra necesario
por grupo al usar la prueba de la t
para comparar medias de variables
continuas
TABLA 6A. TAMAÑO DE MUESTRA POR GRUPO PARA COMPARAR DOS MEDIAS
UNILATERAL a = 0,005 0,025 0,05
BILATERAL a = 0,01 0,05 0,10
1
E/D b = 0,05 0,10 0,20 0,05 0,10 0,20 0,05 0,10 0,20
0,10 3.565 2.978 2.338 2.600 2.103 1.571 2.166 1.714 1.238
0,15 1.586 1.325 1.040 1.157 935 699 963 762 551
0,20 893 746 586 651 527 394 542 429 310
0,25 572 478 376 417 338 253 347 275 199
0,30 398 333 262 290 235 176 242 191 139
0,40 225 188 148 164 133 100 136 108 78
0,50 145 121 96 105 86 64 88 70 51
0,60 101 85 67 74 60 45 61 49 36
0,70 75 63 50 55 44 34 45 36 26
0,80 58 49 39 42 34 26 35 28 21
0,90 46 39 32 34 27 21 28 22 16
1,00 38 32 26 27 23 17 23 18 14
1
E/D es la magnitud del efecto normalizada, calculada como E (magnitud del efecto esperada) dividida por D (desviación
típica de la variable de respuesta). Para calcular el tamaño de la muestra, recorra transversalmente desde la magnitud del
efecto normalizada y descienda desde los valores especificados de a y b para el tamaño de la muestra necesario en cada
grupo. Para una prueba de la t de una muestra, el tamaño de la muestra total es la mitad del número señalado en la lista.
■■ CÁLCULO DE LA VARIABILIDAD
La variabilidad suele comunicarse como la desviación típica o el error típico de la media (ETM). Para
calcular el tamaño de la muestra es más útil la desviación típica de la variable. Afortunadamente, es
fácil pasar de una medida a otra: la desviación típica es, sencillamente, el error típico multiplicado
por la raíz cuadrada de N, siendo N el número de participantes que componen la media. Suponga un
estudio que comunicó que la pérdida de peso de 25 personas que siguieron una dieta con poca fibra
fue de 10  2 kg (media  ETM). La desviación típica sería: 2  √25 = 10 kg.
■■ FÓRMULA GENERAL PARA OTROS VALORES

A continuación se muestra la fórmula general para otros valores de E, S, a y b, o para tamaños de
grupo diferentes. Sea:
Za = desviación normal típica de a (si la hipótesis alternativa es bilateral, Za = 2,58 cuando a = 0,01,
Za = 1,96 cuando a = 0,05, y Za = 1,645 cuando a = 0,10. Si la hipótesis alterna tiva es unilate-
ral, Za = 1,645 cuando a = 0,05).
73
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Zb = desviación normal típica de b (Zb = 0,84 cuando b = 0,20, y Zb = 1,282 cuando b = 0,10).
q1 = proporción de participantes en el grupo 1
q2 = proporción de participantes en el grupo 2
N = número total de participantes necesarios
Entonces:
N = ([1/q1 + 1/q2]  D2 [Za + Zb]2)/E2
Los lectores que deseen evitar el trabajo que supone calcular a mano esta fórmula pueden lograr una
respuesta instantánea con una calculadora o con nuestra página web (www.epibiostat.ucsf.edu/dcr/).
(Como esta fórmula se basa en una aproximación del estadístico t con el estadístico Z, infravalorará
ligeramente el tamaño de la muestra cuando N sea menor de 30, aproximadamente. La tabla 6A usa
el estadístico t para calcular el tamaño de la muestra.)
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APÉNDICE 6B
Tamaño de muestra necesario
por grupo cuando se usa la 2
o la prueba de la Z para comprobar
las proporciones de variables
dicotómicas
TABLA 6B-1. TAMAÑO DE LA MUESTRA POR GRUPO PARA COMPARAR DOS

PROPORCIONES
NÚMERO SUPERIOR: a = 0,05 (UNILATERAL) O a = 0,10 (BILATERAL); b = 0,20
NÚMERO MEDIO: a = 0,025 (UNILATERAL) O a = 0,05 (BILATERAL); b = 0,20
NÚMERO INFERIOR: a = 0,025 (UNILATERAL) O a = 0,05 (BILATERAL); b = 0,10
DIFERENCIA ENTRE P1 Y P2
MENOR
DE P1 Y P2* 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30 0,35 0,40 0,45 0,50
0,05 381 129 72 47 35 27 22 18 15 13
473 159 88 59 43 33 26 22 18 16
620 207 113 75 54 41 33 27 23 19
0,10 578 175 91 58 41 31 24 20 16 14
724 219 112 72 51 37 29 24 20 17
958 286 146 92 65 48 37 30 25 21
0,15 751 217 108 67 46 34 26 21 17 15
944 270 133 82 57 41 32 26 21 18
1.252 354 174 106 73 53 42 33 26 22
0,20 900 251 121 74 50 36 28 22 18 15
1.133 313 151 91 62 44 34 27 22 18
1.504 412 197 118 80 57 44 34 27 23
0,25 1.024 278 132 79 53 38 29 23 18 15
1.289 348 165 98 66 47 35 28 22 18
1.714 459 216 127 85 60 46 35 28 23
0,30 1.123 300 141 83 55 39 29 23 18 15
1.415 376 175 103 68 48 36 28 22 18
1.883 496 230 134 88 62 47 36 28 23
0,35 1.197 315 146 85 56 39 29 23 18 15
1.509 395 182 106 69 48 36 28 22 18
2.009 522 239 138 90 62 47 35 27 22
0,40 1.246 325 149 86 56 39 29 22 17 14
1.572 407 186 107 69 48 35 27 21 17
2.093 538 244 139 90 62 46 34 26 21
(Continúa)
75
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PROPORCIONES (cont.)
MENOR
DE P1 Y P2* 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30 0,35 0,40 0,45 0,50
0,45 1.271 328 149 85 55 38 28 21 16 13
1.603 411 186 106 68 47 34 26 20 16
2.135 543 244 138 88 60 44 33 25 19
0,50 1.271 325 146 83 53 36 26 20 15 —
1.603 407 182 103 66 44 32 24 18 —
2.135 538 239 134 85 57 42 30 23 —
0,55 1.246 315 141 79 50 34 24 18 — —
1.572 395 175 98 62 41 29 22 — —
2.093 522 230 127 80 53 37 27 — —
0,60 1.197 300 132 74 46 31 22 — — —
1.509 376 165 91 57 37 26 — — —
2.009 496 216 118 73 48 33 — — —
0,65 1.123 278 121 67 41 27 — — — —
1.415 348 151 82 51 33 — — — —
1.883 459 197 106 65 41 — — — —
0,70 1.024 251 108 58 35 — — — — —
1.289 313 133 72 43 — — — — —
1.714 412 174 92 54 — — — — —
0,75 900 217 91 47 — — — — — —
1.133 270 112 59 — — — — — —
1.504 354 146 75 — — — — — —
0,80 751 175 72 — — — — — — —
944 219 88 — — — — — — —
1.252 286 113 — — — — — — —
0,85 578 129 — — — — — — — —
724 159 — — — — — — — —
958 207 — — — — — — — —
0,90 381 — — — — — — — — —
473 — — — — — — — — —
620 — — — — — — — — —
Para los cálculos unilaterales se usa el estadístico Z.
*
P1 representa la proporción de participantes que se espera que tengan el resultado en un grupo; P2 en el otro grupo.
(En un estudio de casos y testigos, P1 representa la proporción de casos con la variable predictiva; P2 la proporción de
testigos con la variable predictiva.) Para calcular el tamaño de la muestra, recorra transversalmente desde el menor
de P1 y P2, y descienda por la diferencia esperada entre P1 y P2. Los tres números representan el tamaño de la muestra
necesario en cada grupo para los valores especificados de a y b.
En la tabla 6B-2 se ofrecen más detalles para P1 y P2 entre 0,01 y 0,10.
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PROPORCIONES, ESTANDO LA MÁS PEQUEÑA ENTRE 0,01 Y 0,10
MENOR
DE P1 Y P2* 0,01 0,02 0,03 0,04 0,05 0,06 0,07 0,08 0,09 0,10
0,01 2.019 700 396 271 204 162 134 114 98 87
2.512 864 487 332 249 197 163 138 120 106
3.300 1.125 631 428 320 254 209 178 154 135
0,02 3.205 994 526 343 249 193 157 131 113 97
4.018 1.237 651 423 306 238 192 161 137 120
5.320 1.625 852 550 397 307 248 207 177 154
0,03 4.367 1.283 653 414 294 224 179 148 126 109
5.493 1.602 813 512 363 276 220 182 154 133
7.296 2.114 1.067 671 474 359 286 236 199 172
0,04 5.505 1.564 777 482 337 254 201 165 139 119
6.935 1.959 969 600 419 314 248 203 170 146
9.230 2.593 1.277 788 548 410 323 264 221 189
0,05 6.616 1.838 898 549 380 283 222 181 151 129
8.347 2.308 1.123 686 473 351 275 223 186 159
11.123 3.061 1.482 902 620 460 360 291 242 206
0,06 7.703 2.107 1.016 615 422 312 243 197 163 139
9.726 2.650 1.272 769 526 388 301 243 202 171
12.973 3.518 1.684 1.014 691 508 395 318 263 223
0,07 8.765 2.369 1.131 680 463 340 263 212 175 148
11.076 2.983 1.419 850 577 423 327 263 217 183
14.780 3.965 1.880 1.123 760 555 429 343 283 239
0,08 9.803 2.627 1.244 743 502 367 282 227 187 158
12.393 3.308 1.562 930 627 457 352 282 232 195
16.546 4.401 2.072 1.229 827 602 463 369 303 255
0,09 10.816 2.877 1.354 804 541 393 302 241 198 167
13.679 3.626 1.702 1.007 676 491 377 300 246 207
18.270 4.827 2.259 1.333 893 647 495 393 322 270
0,10 11.804 3.121 1.461 863 578 419 320 255 209 175
14.933 3.936 1.838 1.083 724 523 401 318 260 218
19.952 5.242 2.441 1.434 957 690 527 417 341 285
Los cálculos unilaterales usan el estadístico Z.
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La fórmula general para calcular el tamaño de la muestra total (N) necesario para un estudio usando
el estadístico Z, donde P1 y P2 se definen como se señala anteriormente, es el siguiente (en el apén-
dice 6A se ofrecen la definiciones de Za y Zb). Sea:
q1 = proporción de participantes del grupo 1

q2 = proporción de participantes del grupo 2
N = número total de participantes
P = q1P1 + q2P2
[Za P(1 − P)(1 / q1 + 1 / q2) + Zb P1(1 − P1)(1 / q1) + P2(1 − P2)(1 / q2)]2

N=
(P1 − P2)2
Los lectores que deseen evitar el trabajo que supone calcular a mano con esta fórmula pueden
obtener una respuesta instantánea con una calculadora o en nuestra página web (www.epibiostat.
ucsf.edu/dcr/). (Esta fórmula no incluye la corrección de continuidad de Fleiss-Tytun-Ury y, por
tanto, infravalora el tamaño de muestra necesario hasta en un 10 %. En las tablas 6B-1 y 6B-2 se
incluye esta corrección de continuidad.)
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APÉNDICE 6C
Tamaño total de la muestra necesario
cuando se usa el coeficiente
de correlación (r)
TABLA 6C. TAMAÑO DE LA MUESTRA PARA DETERMINAR SI UN COEFICIENTE
DE CORRELACIÓN DIFIERE DE CERO
UNILATERAL a = 0,005 0,025 0,05
BILATERAL a = 0,01 0,05 0,10
b = 0,05 0,10 0,20 0,05 0,10 0,20 0,05 0,10 0,20
r*
0,05 7.118 5.947 4.663 5.193 4.200 3.134 4.325 3.424 2.469
0,10 1.773 1.481 1.162 1.294 1.047 782 1.078 854 616
0,15 783 655 514 572 463 346 477 378 273
0,20 436 365 287 319 259 194 266 211 153
0,25 276 231 182 202 164 123 169 134 98
0,30 189 158 125 139 113 85 116 92 67
0,35 136 114 90 100 82 62 84 67 49
0,40 102 86 68 75 62 47 63 51 37
0,45 79 66 53 58 48 36 49 39 29
0,50 62 52 42 46 38 29 39 31 23
0,60 40 34 27 30 25 19 26 21 16
0,70 27 23 19 20 17 13 17 14 11
0,80 18 15 13 14 12 9 12 10 8
*
Para calcular el tamaño total de la muestra, recorra transversalmente desde r (el coeficiente de correlación esperado)
y descienda desde los valores especificados de a y b.

La fórmula general para otros valores de r, a y b es la siguiente (v. en el apéndice 6A las definiciones
de Za y Zb . Sea:
r = coeficiente de correlación esperado
C = 0,5  ln [(1 + r)/(1 – r)]
N = número total de participantes necesarios
Entonces:
N = [(Za + Zb)/C]2 + 3.
■■ CÁLCULO DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA PARA LA DIFERENCIA

ENTRE DOS COEFICIENTES DE CORRELACIÓN
Si se comprueba si un coeficiente de correlación, r1, es diferente de r2 (es decir, la hipótesis nula es
r1 = r2; la hipótesis alternativa es r1 ≠ r2), sea:
C1 = 0,5  ln [(1 + r1)/(1 – r1)]
C2 = 0,5  ln [(1 + r2)/(1 – r2)]
Entonces:
N = [(Za + Zb /(C1 – C2)]2 + 3.
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APÉNDICE 6D
para un estudio descriptivo
de una variable continua
TABLA 6D. TAMAÑO DE LA MUESTRA PARA VARIABLES HABITUALES DE A/D1

NIVEL DE CONFIANZA
A/D 90 % 95 % 99 %
0,10 1.083 1.537 2.665
0,15 482 683 1.180
0,20 271 385 664
0,25 174 246 425
0,30 121 171 295
0,35 89 126 217
0,40 68 97 166
0,50 44 62 107
0,60 31 43 74
0,70 23 32 55
0,80 17 25 42
0,90 14 19 33
1,00 11 16 27
1
A/D es la amplitud del intervalo de confianza, calculada como A (amplitud total deseada) dividida por D (desviación
típica de la variable). Para calcular el tamaño total de la muestra, recorra transversalmente desde la amplitud norma-
lizada y descienda desde el intervalo de confianza especificado.

Para otros valores de A y D y un nivel de confianza de (1 – a), el número total de participantes ne-
cesarios (N) es:
N = 4Za2D2/A2
(V. en el apéndice 6A la definición de Za.)
80
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APÉNDICE 6E
para un estudio descriptivo
de una variable dicotómica
TABLA 6E. TAMAÑO DE LA MUESTRA PARA PROPORCIONES
NÚMERO SUPERIOR: NIVEL DE CONFIANZA DEL 90 %
NÚMERO MEDIO: NIVEL DE CONFIANZA DEL 95 %
NÚMERO INFERIOR: NIVEL DE CONFIANZA DEL 99 %
AMPLITUD TOTAL DEL INTERVALO DE CONFIANZA (A)
PROPORCIÓN
ESPERADA (P)* 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30 0,35 0,40
0,10 98 44 — — — — —
138 61 — — — — —
239 106 — — — — —
0,15 139 62 35 22 — — —
196 87 49 31 — — —
339 151 85 54 — — —
0,20 174 77 44 28 19 14 —
246 109 61 39 27 20 —
426 189 107 68 47 35 —
0,25 204 91 51 33 23 17 13
288 128 72 46 32 24 18
499 222 125 80 55 41 31
0,30 229 102 57 37 25 19 14
323 143 81 52 36 26 20
559 249 140 89 62 46 35
0,40 261 116 65 42 29 21 16
369 164 92 59 41 30 23
639 284 160 102 71 52 40
0,50 272 121 68 44 30 22 17
384 171 96 61 43 31 24
666 296 166 107 74 54 42
*
Para calcular el tamaño de la muestra, recorra horizontalmente la proporción esperada (P) que tiene la variable de
interés y descienda desde la amplitud total (A) deseada del intervalo de confianza. Los tres números representan el
tamaño de la muestra necesario para niveles de confianza del 90 %, 95 % y 99 %.

La fórmula general para otros valores de P y A con un nivel de confianza (1 – a), donde P y A se
definen como se ha señalado anteriormente, es la siguiente. Sea:
Za = la desviación típica normalizada para una a bilateral, donde (1 – a) es el nivel de confianza
(p. ej., ya que a = 0,05 para un nivel de confianza del 95 %, Za = 1,96; para un nivel de confian-
za del 90 %, Za = 1,65, y para un nivel de confianza del 99 %, Za = 2,58).
Entonces, el número total de participantes necesario es:

N = 4Za2P(1 - P)/A2
81
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APÉNDICE 6F
Uso correcto y erróneo de las pruebas
de la t
Las pruebas de la t para dos muestras, el tema principal de este capítulo, se usan para comparar
valores medios de una variable en dos grupos de participantes. Los dos grupos pueden definirse
mediante una variable predictiva (fármaco activo o placebo en un ensayo clínico aleatorizado, o
presencia o ausencia de un factor de riesgo en un estudio de cohortes), o pueden definirse median-
te una variable de respuesta, como en un estudio de casos y testigos. Una prueba de la t con dos
muestras puede ser no emparejada, si se comparan determinaciones obtenidas en una sola ocasión
en dos grupos, o emparejada, si se compara el cambio en las determinaciones producido en dos
momentos temporales, por ejemplo, antes y después de una intervención, entre dos grupos. Un
tercer tipo de prueba de la t, la prueba de la t pareada con una sola muestra compara el cambio
medio de las determinaciones en dos momentos temporales en un solo grupo con cero o con cual-
quier otro cambio especificado.
La tabla 6F ilustra el uso erróneo de pruebas de la t pareadas con una sola muestra en un estudio
diseñado para comparaciones entre grupos: un ensayo clínico aleatorizado y con enmascaramiento
del efecto de un nuevo hipnótico sobre la calidad de vida. En situaciones como estas, algunos inves-
tigadores han realizado (¡y publicado!) hallazgos con dos pruebas de la t de una muestra separadas:
una en el grupo de tratamiento y una en el del placebo.
En la tabla, los valores de p designados con (†) proceden de pruebas de la t emparejadas de una
muestra. El primer valor de p (0,05) muestra un cambio significativo en la calidad de vida en el
grupo de tratamiento durante el estudio; el segundo valor de p (0,16) no muestra cambios significa-
tivos en el grupo testigo. Sin embargo, este análisis no permite realizar inferencias sobre diferencias
entre los grupos, y sería erróneo concluir que había un efecto significativo del tratamiento.
Los valores de p designados con (*) representan los resultados adecuados de una prueba de la t
para dos muestras. Los dos primeros valores de p (0,87 y 0,64) corresponden a pruebas de la t para
dos muestras no emparejadas y no muestran diferencias estadísticamente significativas en el grupo
en las determinaciones inicial y final de la calidad de vida. El último valor de p (0,17) corresponde
a una prueba de la t para dos muestras emparejadas; está más próximo a 0,05 que el valor de p para
los valores del fin del estudio (0,64), porque las diferencias de las medias emparejadas tienen meno-
res desviaciones típicas. Sin embargo, la mejora de la calidad de vida en el grupo de tratamiento (1,3)
no era significativamente diferente de la del grupo al que se administró el placebo (0,9), y la conclu-
sión correcta es que el estudio no halló que el tratamiento fuera eficaz.
TABLA 6F. FORMAS CORRECTAS (E INCORRECTAS) PARA ANALIZAR DATOS

EMPAREJADOS
CALIDAD DE VIDA EXPRESADA COMO LA MEDIA  DT
MOMENTO DE LA
DETERMINACIÓN TRATAMIENTO (N = 100) TESTIGO (N = 100) VALOR DE P
Inicio 7,0  4,5 7,1  4,4 0,87*
Final del estudio 8,3  4,7 8,0  4,6 0,64*
Valor de p 0,05† 0,16†
Diferencia 1,3  2,1 0,9 2,0 0,17*
*Comparación entre el grupo de tratamiento y el grupo testigo.
†
Comparación entre los valores inicial y final del estudio.
82
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SECCIÓN II
Diseño de los estudios
84
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CAPÍTULO
7
Diseño de estudios transversales
y de cohortes
Stephen B. Hulley, Steven R. Cummings y Thomas B. Newman
L os estudios observacionales tienen dos finalidades principales: descriptiva, analizar las distribucio-
nes de las variables predictivas y las variables de respuesta en una población, y analítica, caracterizar las
asociaciones entre estas variables predictivas y de respuesta. En este capítulo se presentan dos diseños
observacionales básicos, que se clasifican por el marco temporal en el que se realizan las mediciones.
En un estudio transversal, el investigador realiza todas las mediciones en una única ocasión o en
un período de tiempo corto. Extrae una muestra de la población y estudia las distribuciones de las
variables en esa muestra, en ocasiones denominándolas variables predictivas y variables de resulta-
dos, de acuerdo con la credibilidad biológica y la información histórica. Por ejemplo, si está intere-
sado en estudiar la relación entre el peso corporal y la presión arterial, podría medir estas variables
en una única visita en la consulta en todos los pacientes del estudio, y explorar si las personas con
mayor peso corporal tienen más probabilidad de tener hipertensión.
En un estudio de cohortes, las mediciones se realizan en un período de tiempo en un grupo de
participantes a los que se ha identificado al comienzo del estudio («la cohorte»). Por lo tanto, la
característica que define los estudios de cohortes es que se sigue longitudinalmente a un grupo
reunido al comienzo. Por ejemplo, el investigador podría medir el peso corporal y la presión arterial
en una cohorte de personas en estudio en una visita inicial en la consulta y después seguirlas duran-
te 5 años para determinar la relación entre el peso inicial y la incidencia de hipertensión. En este
capítulo se analizan los diseños de cohortes prospectivos y retrospectivos, y los diseños de cohortes
múltiples. También se abordan los abordajes del análisis estadístico y la importancia de optimizar
la retención de la cohorte durante el seguimiento.
■■ ESTUDIOS TRANSVERSALES
En un estudio transversal, todas las mediciones se realizan aproximadamente al mismo tiempo, sin
período de seguimiento (fig. 7-1). Los diseños transversales son adecuados para el objetivo de des-
cribir variables y sus patrones de distribución. Por ejemplo, en el National Health and Nutrition
Examination Survey (NHANES), a principios de la década de 1970, se entrevistó y exploró a una
muestra diseñada para representar a toda la población estadounidense de 1-74 años. Este estudio
transversal fue una importante fuente de información sobre la salud y los hábitos de la población
estadounidense el año en que se realizó, y ofreció estimaciones de aspectos como la prevalencia del
tabaquismo en diversos grupos demográficos. Posteriormente se han realizado de manera periódica
otros estudios NHANES transversales, y todos los conjuntos de datos de los estudios NHANES están
disponibles para su uso por el público (www.cdc.gov/nchs/nhanes.htm).
Los estudios transversales se pueden utilizar para explorar asociaciones, aunque la elección de
qué variables se van a considerar predictivas y cuáles de respuesta depende de las hipótesis de causa
y efecto del investigador, más que del diseño del estudio. Esta elección es fácil para factores consti-
tucionales, como edad, raza y sexo; estos factores no se pueden alterar por otras variables, por lo que
siempre son factores predictivos. Sin embargo, para otras variables, la elección puede ir en ambos
sentidos. Por ejemplo, en el estudio NHANES III hubo una asociación transversal entre la obesidad
infantil y las horas que se pasaba viendo la televisión (1). El que se considere que la obesidad o el
tiempo viendo la televisión sea la variable predictiva y la otra la variable de respuesta depende de la
hipótesis causal del investigador.
85
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86 Sección II • Diseño de los estudios
35(6(17(
3REODFLyQ
0XHVWUD
0HGLUODVYDULDEOHV
DFWXDOHV
2EWHQHULQIRUPDFLyQ
KLVWyULFDFXDQGR
SURFHGD
■■FIGURA 7.1. En un estudio transversal, los pasos
son:
• Definir los criterios de selección e incluir una
muestra de la población.
• Medir los valores actuales de las variables pre-
dictivas y de respuesta, muchas veces comple-
mentados con información histórica.
Al contrario de los estudios de cohortes, que tienen una dimensión temporal longitudinal que se
puede utilizar para estimar la incidencia (la proporción que llega a presentar una enfermedad a lo largo
del tiempo), los estudios transversales ofrecen información sobre la prevalencia, la proporción que
tiene una enfermedad o trastorno en un momento determinado. La prevalencia le importa al médico,
que debe estimar la probabilidad de que el paciente que está en su consulta tenga una enfermedad
concreta; cuanto mayor sea la prevalencia, mayor será la «probabilidad previa» de la enfermedad (la
probabilidad antes de que se disponga de los resultados de las diversas pruebas diagnósticas; cap. 12).
Es este el motivo por el que más pacientes con dolor de rodilla tienen artrosis que reumatismo palin-
drómico. La prevalencia también es útil para los planificadores sanitarios, que quieren saber cuántas
personas tienen determinadas enfermedades para poder asignar suficientes recursos para atenderlas.
Cuando se analizan estudios transversales, se puede comparar la prevalencia del resultado en los que
tienen y no tienen una exposición, lo que permite obtener la prevalencia relativa del resultado, el
equivalente transversal del riesgo relativo (pueden verse ejemplos en el apéndice 8A).
En ocasiones, los estudios transversales describen la prevalencia de haber realizado algo o de
haber tenido alguna vez una enfermedad o trastorno. En este caso, es importante asegurarse de que
el tiempo de seguimiento sea igual en las personas expuestas y no expuestas. Esto se ilustra en el
ejemplo 7-1, en el que se analizó la prevalencia de haber probado alguna vez el tabaco en un estudio
transversal de niños con diferentes niveles de exposición a películas en las que los actores fuman.
Por supuesto, los niños que habían visto más películas también eran mayores, por lo que habían
tenido más tiempo para probar el tabaco, por lo que era importante ajustar la edad en los análisis
multivariados (cap. 9).
Puntos fuertes y débiles de los estudios transversales

Una importante ventaja de los estudios transversales es que no hay que esperar a que se produzca el
resultado. Esto hace que sean rápidos y económicos, y evita el problema de las pérdidas durante
el seguimiento. Otra ventaja es que un estudio transversal se puede incluir como primer paso en un
estudio de cohortes o un estudio clínico, con un coste añadido escaso o nulo. Los resultados definen
las características demográficas y clínicas del grupo en estudio en situación inicial, y en ocasiones
pueden mostrar asociaciones de interés transversales.
Sin embargo, como ya se ha señalado, muchas veces es difícil establecer relaciones causales a
partir de datos transversales. Los estudios transversales tampoco son prácticos para el estudio de
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Capítulo 7 • Diseño de estudios transversales y de cohortes 87
EJEMPLO 7-1. Estudio transversal

Sargent y cols. (2) intentaron determinar si la exposición a películas en las que los actores fuman
se asocia al inicio del tabaquismo. Los pasos en la realización del estudio fueron:
1. Definir los criterios de selección y reunir la muestra de la población. Los investigadores
realizaron un estudio con un sistema de marcación telefónica aleatoria de 6 522 niños esta-
dounidenses de 10 a 14 años de edad.
2. Medir las variables predictiva y de respuesta. Cuantificaron el tabaquismo en 532 películas
populares, y a cada uno de los participantes le preguntaron cuáles de un subgrupo seleccio-
nado aleatoriamente de 50 películas habían visto. También se preguntó a los participantes
por diversas covariables, como edad, raza, sexo, tabaquismo y nivel educativo de los padres,
búsqueda de sensaciones (p. ej., «Me gusta hacer cosas peligrosas») y autoestima (p. ej.,
«Ojalá fuera otra persona»). La variable de respuesta fue si el niño había intentado alguna
vez fumar un cigarrillo.
La prevalencia de haber intentado alguna vez fumar varió desde el 2 % en el cuartil inferior
de exposición al tabaco en las películas hasta el 22 % en el cuartil superior. Después de ajustar
la edad y otros factores de confusión, estas diferencias eran estadísticamente significativas; los
autores estimaron que el 32 % del inicio del tabaquismo se podía atribuir a la exposición a pe-
lículas en las que los actores fuman.
enfermedades poco frecuentes, salvo que la muestra se extraiga de una población de pacientes en-
fermos y no de la población general. Una serie de casos de este tipo es más adecuada para describir
las características de la enfermedad que para analizar diferencias entre estos pacientes y las personas
sanas, aunque las comparaciones informales con la experiencia previa en ocasiones permiten iden-
tificar factores de riesgo muy potentes. Por ejemplo, en una serie de casos de los 1 000 primeros
pacientes con sida, 727 eran hombres homosexuales o bisexuales y 236 consumían drogas por vía
intravenosa (3). No hizo falta un grupo testigo formal para concluir que estos grupos tenían aumen-
to del riesgo. Además, en una muestra de personas con una enfermedad puede haber asociaciones
de interés, como el mayor riesgo de sarcoma de Kaposi en pacientes con sida que eran homosexuales
que en los que consumían drogas inyectables.
Como los estudios transversales miden únicamente la prevalencia y no la incidencia, es impor-
tante tener precaución cuando se extraigan inferencias sobre las causas, el pronóstico o la evolución
natural de una enfermedad. Un factor que se asocia a la prevalencia de una enfermedad puede ser
una causa de la enfermedad, aunque también se podría asociar simplemente a la duración de la en-
fermedad. Por ejemplo, la prevalencia de la insuficiencia renal crónica depende no solo de su inci-
dencia, sino también de su supervivencia una vez que se ha producido. A la vista de la observación
de que la obesidad se asocia a mayor supervivencia de pacientes en diálisis (4), en un estudio trans-
versal de los factores predictivos de la insuficiencia renal crónica se podría sobrestimar la asociación
entre obesidad e insuficiencia renal.
Estudios en serie
En ocasiones, los investigadores realizan una serie de estudios transversales en la misma población,
por ejemplo, cada 5 años. Se puede utilizar este diseño para extraer inferencias sobre los patrones
cambiantes a lo largo del tiempo. Por ejemplo, Zito y cols. (5), utilizando estudios transversales
anuales, describieron que la prevalencia del consumo de fármacos psicótropos de venta con receta
en jóvenes (, 20 años de edad) había aumentado más de tres veces entre 1987 y 1996 en una pobla-
ción de la región del Atlántico medio atendida por Medicaid. Los estudios transversales en serie
tienen un marco temporal longitudinal, pero no son lo mismo que un estudio de cohortes, porque
cada vez se extrae una nueva muestra. En consecuencia, no se pueden evaluar los cambios que se
producen en las personas, y los hallazgos se pueden ver modificados por las personas que entran o
salen de la población (y, por lo tanto, de las muestras) por nacimientos, muertes y movimientos
migratorios.
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■■ ESTUDIOS DE COHORTES
Estudios de cohortes prospectivos
Cohorte era el término romano que designaba a un grupo de soldados que avanzaban juntos, y en
las investigaciones clínicas una cohorte es un grupo de personas, especificado al comienzo del estu-
dio y al que se sigue a lo largo del tiempo. En un estudio de cohortes prospectivo, el investigador
empieza reuniendo una muestra de participantes (fig. 7-2). Mide en cada participante características
que podrían predecir los resultados subsiguientes, y sigue a estas personas, realizando determina-
ciones periódicas de las variables de respuesta de interés (ejemplo 7-2).
Puntos fuertes y puntos débiles de los estudios de cohortes prospectivos

Una importante ventaja del diseño de cohortes es que, al contrario de los diseños transversales,
permite el cálculo de la incidencia, el número de nuevos casos de una enfermedad que se producen
a lo largo del tiempo (tabla 7-1). La medición de los niveles del factor predictivo antes de que se
produzca el resultado establece la secuencia temporal de las variables, lo que refuerza el proceso de
inferir la base causal de una asociación. El enfoque prospectivo también evita que las variables pre-
dictivas se vean modificadas por el resultado o por el conocimiento de su aparición, y permite que
el investigador mida variables de forma más completa y exacta de lo que es posible si se hace retros-
pectivamente. Esto es importante para variables predictivas como los hábitos dietéticos, que es difí-
cil que los participantes recuerden con exactitud. Cuando se estudian retrospectivamente enferme-
dades mortales, las mediciones de las variables predictivas en el fallecido solo pueden reconstruirse
a partir de fuentes indirectas, como las historias clínicas o datos de amigos y familiares.
Todos los estudios de cohortes comparten el inconveniente general de los estudios de observación
(en comparación con los ensayos clínicos) de que la inferencia causal es un reto y la interpreta-
ción a menudo se enturbia por las influencias de las variables de confusión (cap. 9). Un punto débil
concreto del diseño prospectivo es su coste y su ineficacia para estudiar variables de respuesta poco
frecuentes. Incluso enfermedades en las que pensamos como relativamente frecuentes, como el
35(6(17( )87852
3REODFLyQ
0XHVWUD
0HGLUYDULDEOHV 6HJXLUDODFRKRUWH
0HGLUORV
SUHGLFWLYDV DORODUJRGHOWLHPSR
UHVXOWDGRV
$OPDFHQDUPXHVWUDV FXDQGRVH
RSFLRQDO SURGX]FDQ
3pUGLGDGXUDQWH
HOVHJXLPLHQWR
■■FIGURA 7-2. En un estudio de cohortes prospectivo, los pasos son:

• Definir los criterios de selección e incluir una muestra de la población («la cohorte»).
• Medir las variables predictivas y, si procede, el nivel inicial de la variable de respuesta.
• Plantear la opción de almacenar muestras, imágenes, etc., para el análisis posterior de las variables predictivas.
• Seguir a la cohorte a lo largo del tiempo, minimizando las pérdidas durante el seguimiento.
• Medir las variables de respuesta durante el seguimiento.
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EJEMPLO 7-2. Estudio de cohortes prospectivo

En el clásico estudio Nurse’s Health Study se examinó la incidencia y los factores de riesgo de
enfermedades habituales en las mujeres. Los pasos básicos para realizar este estudio fueron:
1. Definir los criterios de selección y reunir la cohorte. En 1976, los investigadores consiguieron
listas de enfermeras colegiadas de 25 a 42 años de edad en los 11 estados más poblados y les
enviaron una invitación para participar en el estudio; las que aceptaron constituyeron la
cohorte.
2. Medir las variables predictivas, incluyendo los posibles factores de confusión. Enviaron un
cuestionario sobre peso, ejercicio y otros posibles factores de riesgo, y recibieron cuestiona-
rios cumplimentados por 121 700 enfermeras. Enviaron cuestionarios periódicamente para
preguntar sobre factores de riesgo adicionales y actualizar el estado de algunos que se habían
determinado con anterioridad.
3. Realizar un seguimiento de la cohorte y medir las respuestas. Los cuestionarios periódicos
incluían también preguntas sobre la incidencia de diversas respuestas de enfermedad, que
fueron validadas por los investigadores.
El enfoque prospectivo permitió que los investigadores realizaran determinaciones al princi-
pio y recopilaran datos sobre variables de respuesta posteriores. El gran tamaño de la cohorte y
el prolongado período de seguimiento han proporcionado una potencia estadística elevada para
estudiar factores de riesgo de sufrir cáncer y otras enfermedades.
Por ejemplo, los investigadores examinaron la hipótesis de que el aumento de peso incre-
menta el riesgo de que una mujer sufra cáncer de mama después de la menopausia (6). Las
mujeres notificaron su peso a los 18 años en un cuestionario inicial y el peso durante el segui-
miento en los cuestionarios posteriores. Los investigadores lograron realizar el seguimiento del
95 % de las mujeres, y se confirmaron 1 517 casos de cáncer de mama durante los siguientes
12 años. Las mujeres de mayor peso tuvieron mayor riesgo de sufrir cáncer de mama tras la
menopausia, y las que aumentaron más de 20 kg desde los 18 años de edad presentaban un
riesgo doble de sufrir cáncer de mama (riesgo relativo = 2; intervalo de confianza al 95 %, 1,4 a
2,8). El ajuste realizado por posibles factores de confusión no modificó el resultado.
cáncer de mama, aparecen con una incidencia tan baja en cualquier año determinado que debe se-
guirse a una gran cantidad de personas durante largos períodos de tiempo para observar suficientes
respuestas a fin de obtener resultados significativos. Los diseños de cohortes son más eficaces para
variables de respuesta dicotómicas, que son más frecuentes e inmediatas, y para variables de respues-
ta continuas.
Estudios de cohortes retrospectivos

El diseño de un estudio de cohortes retrospectivo (fig. 7-3) difiere del de uno prospectivo en que la
reunión de la cohorte, las determinaciones basales y el seguimiento de control ya se han producido
en el pasado. Este tipo de estudio solo es posible si se dispone de datos adecuados sobre las variables
TABLA 7-1. ESTADÍSTICOS PARA EXPRESAR LA FRECUENCIA

DE LAS ENFERMEDADES EN ESTUDIOS OBSERVACIONALES
TIPO DE ESTUDIO ESTADÍSTICO DEFINICIÓN
Transversal Prevalencia Número de personas que tienen una enfermedad o trastorno en un
momento determinado
Número de personas en riesgo
Cohortes Tasa de Número de personas que contraen una enfermedad o trastorno
incidencia Número de personas en riesgo  período temporal en riesgo
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predictivas en una cohorte de personas a las que se ha reunido por otros motivos, como una base de
datos clínica o administrativa electrónica (ejemplo 7-3).
Puntos fuertes y puntos débiles de los estudios de cohortes retrospectivos

Los estudios de cohortes retrospectivos tienen muchos de los puntos fuertes de los estudios de
cohortes prospectivos, y tienen la ventaja de ser mucho menos costosos y requerir menos tiempo.
Los participantes ya están reunidos, las mediciones basales ya se han realizado y el período de segui-
miento ya ha tenido lugar. Los principales inconvenientes son el escaso control que el investigador
tiene sobre el método de muestreo y el seguimiento de la población, y sobre la naturaleza y la calidad
de las mediciones iniciales. Los datos existentes pueden ser incompletos o inexactos, o haberse
medido de formas no ideales para responder a la pregunta de la investigación.
Estudios de cohortes múltiples y testigos externos

Los estudios de cohortes múltiples comienzan con dos o más muestras separadas de participantes,
habitualmente un grupo con exposición a un posible factor de riesgo y uno o más grupos sin expo-
sición o con un nivel de exposición menor (fig. 7-4). Después de definir cohortes adecuadas con
diferentes niveles de exposición a la variable predictiva de interés, el investigador mide otras variables
predictivas, sigue a las cohortes y evalúa los resultados, como en cualquier otro tipo de estudio de
cohortes (ejemplo 7-4).
El uso de dos muestras diferentes de participantes en un diseño de cohorte doble no se debe
confundir con el uso de dos muestras en el diseño de casos y testigos (cap. 8). En un estudio de
cohorte doble se eligen los dos grupos de participantes por el nivel de un factor predictivo, mientras
que en un estudio de casos y testigos se eligen los dos grupos basándose en la presencia o la ausen-
cia de un resultado.
En una variación del diseño de cohortes múltiples, se puede comparar la frecuencia de un resul-
tado en una cohorte con las frecuencias del resultado en datos de censos o de registros procedentes
de diferentes poblaciones. Por ejemplo, en un estudio clásico de si los mineros del uranio tenían
3$6$'2 35(6(17(
3REODFLyQ
0XHVWUD
&RKRUWHH[LVWHQWHFRQ 0HGLUORV
YDULDEOHVSUHGLFWLYDV UHVXOWDGRVTXH
TXHVHKDQPHGLGR VHKDQSURGXFLGR
3pUGLGDGXUDQWH
HOVHJXLPLHQWR
■■FIGURA 7-3. En un estudio de cohortes retrospectivo, la selección de la cohorte y el seguimiento se han realizado en
el pasado, por lo que los pasos son:
• Identificar una cohorte existente que tenga alguna información predictiva que ya se haya registrado.
• Evaluar las pérdidas durante el seguimiento que se han producido.
• Medir las variables de respuesta que ya se han producido.
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EJEMPLO 7-3. Estudio de cohortes retrospectivo

Pearce y cols. utilizaron datos del UK National Health Service Central Registry para describir el
riesgo de leucemia y tumores cerebrales asociados a la realización de TC craneal durante la in-
fancia (7). Los pasos en la realización del estudio fueron:
1. Identificar una cohorte existente adecuada. La cohorte estuvo formada por 178 644 niños y
adultos jóvenes de , 2 años de edad a los que se habían realizado TC craneales entre 1985
y 2002.
2. Recoger datos de la variable predictiva. Los investigadores revisaron las historias para reco-
ger el sexo, la edad, el número y el tipo de técnicas radiológicas y la dosis de radiación esti-
mada.
3. Recoger datos de la variable de respuesta. Para evitar la inclusión de TC relacionadas con
un diagnóstico de cáncer, los investigadores registraron la leucemia que se produjo al menos
2 años después de la primera TC, y los tumores cerebrales al menos 5 años después de la
primera TC, hasta 2008.
Las TC durante la infancia aumentaron significativamente el riesgo de leucemia y cáncer
cerebral, y la incidencia se relacionó con la dosis. Dosis acumuladas de 50–60 mGy aumentaron
al triple el riesgo de leucemia y cáncer cerebral. Sin embargo, el aumento absoluto del riesgo fue
bajo, un caso de más de cada una de las respuestas por cada 10 000 estudios craneales. Aunque
los autores señalaron que los beneficios de las TC probablemente superaron a estos riesgos,
también insistieron en que se utilicen las menores dosis de radiación por TC en niños, y que se
deben plantear, cuando sea posible, procedimientos alternativos que eviten las radiaciones
ionizantes.
mayor incidencia de cáncer de pulmón, Wagoner y cols. (10) compararon la incidencia de cánceres
respiratorios en 3 415 mineros del uranio con la de personas blancas que vivían en los mismos esta-
dos. La mayor incidencia de cáncer de pulmón que se observó en los mineros ayudó a establecer que
la exposición laboral a las radiaciones ionizantes es una importante causa de cáncer de pulmón.
Puntos fuertes y puntos débiles de los diseños de cohortes múltiples

El diseño de cohortes múltiples puede ser el único abordaje viable para estudiar exposiciones infre-
cuentes a posibles riesgos laborales y ambientales. La utilización de datos de un censo o registro
EJEMPLO 7-4. Diseño de cohortes múltiples

Para determinar si la ictericia neonatal y la deshidratación significativas tienen efectos adversos
sobre el desarrollo neurológico, los investigadores del hospital UCSF and Kaiser Permanente of
Northern California (8, 9) emprendieron un estudio con cohortes triples. Los pasos en la reali-
zación del estudio fueron:
1. Identificar cohortes con diferentes exposiciones. Los investigadores usaron bases de datos
electrónicas para identificar recién nacidos a término y casi a término que
1. presentaron una concentración máxima de bilirrubina sérica total $ 25 mg/dl, o
2. reingresaron por deshidratación con un sodio sérico $ 150 mEq/l o pérdida de peso
$ 12 % desde el nacimiento, o
3. fueron seleccionados aleatoriamente de la cohorte del nacimiento.
2. Recoger datos de resultados. Los investigadores usaron bases de datos electrónicas para
buscar diagnósticos de trastornos neurológicos y realizaron exploraciones neurológicas com-
pletas a la edad de 5 años en pacientes que habían dado su consentimiento (con enmascara-
miento sobre a cuál de las tres cohortes pertenecía el participante).
Ni la hiperbilirrubinemia ni la deshidratación se asociaron a respuestas adversas.
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■■FIGURA 7-4. En un estudio de cohortes dobles (que se puede realizar prospectiva o retrospectivamente), los pasos
son:
• Seleccionar dos o más cohortes de poblaciones con diferentes niveles de la exposición (variable predictiva principal).
• Medir otras variables predictivas.
• Medir las variables de respuesta durante el seguimiento.
como grupo testigo externo tiene la ventaja adicional de basarse en la población y ser económico.
Por lo demás, los puntos fuertes de este diseño son similares a los de otros estudios de cohortes.
El problema de la confusión se acentúa en los estudios de cohortes múltiples, porque las cohortes
se reúnen a partir de poblaciones distintas que pueden diferir en aspectos importantes (aparte de la
exposición a la variable predictiva) que pueden influir en los resultados. Aunque algunas de estas
diferencias, como la edad y la raza, se pueden emparejar o utilizar para ajustar estadísticamente
los hallazgos, otras características pueden no ser medibles y crean problemas en la interpretación
de las asociaciones observadas.
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■■ ABORDAJE ESTADÍSTICO DE LOS ESTUDIOS DE COHORTES

Los riesgos, las oportunidades y las tasas de incidencia son estimaciones de la frecuencia de un
resultado dicotómico en personas a las que se ha seguido durante un período de tiempo. Estas tres
mediciones están estrechamente relacionadas, de manera que comparten el mismo numerador, el
número de personas que llegan a presentar el resultado dicotómico. Está implícito en estas tres me-
didas el concepto de estar en riesgo, lo que significa que la persona no tenía todavía el resultado de
interés al comienzo del estudio. En un estudio prospectivo de los factores predictivos de la diabetes,
una mujer que tuviera diabetes en situación inicial no tendría riesgo, porque ya tendría el resultado
de interés. Por otro lado, hay enfermedades episódicas, como la insuficiencia cardíaca que precisa
ingreso hospitalario, en las que el resultado de interés puede ser la aparición «incidente» de un
nuevo episodio, aunque se produzca en alguien que ya tiene la enfermedad.
Considérese un estudio de 1 000 personas a las que se siguió durante 2 años para ver quién pre-
sentaba cáncer de pulmón, y en las cuales se produjeron ocho nuevos casos cada año. En la ta-
bla 7-2 se muestra el riesgo, la oportunidad y la incidencia.
De las tres medidas, el riesgo es el más fácil de comprender, debido a su familiaridad cotidiana: el
riesgo de tener cáncer de pulmón en 2 años era de 16 de cada 1 000. Las oportunidades son más
difíciles de comprender intuitivamente: la oportunidad de contraer cáncer de pulmón era de 16 a
984; afortunadamente, para resultados infrecuentes (como en este caso), las oportunidades son
cuantitativamente similares al riesgo y no tienen ninguna ventaja particular. En estudios en los que
se comparan dos grupos, la razón de posibilidades (odds ratio) también es similar al cociente de
riesgo cuando la variable de respuesta es poco frecuente, y este hecho tiene una importancia específica
en dos situaciones: forma la base de los cálculos de regresión logística y se utiliza para obtener una
aproximación del riesgo relativo en estudios de casos y testigos (apéndice 8B). Las tasas de inciden-
cia, que tienen en consideración la acumulación de episodios a lo largo del tiempo, se expresan como
números de episodios divididos por el número de personas-tiempo en riesgo, la cantidad total de
seguimiento para cada uno de los participantes en el estudio mientras esa persona esté viva, perma-
nezca en el estudio y no haya tenido todavía el resultado.
En algunos estudios de cohortes puede haber una elevada frecuencia de casos de pérdida duran-
te el seguimiento, seguimiento desigual o muerte, u otros acontecimientos que impiden la determi-
nación de la variable de respuesta. En estos casos es útil comparar las tasas de incidencia entre los
grupos: el número de resultados dividido por el número de personas-tiempo en riesgo. Cada parti-
cipante en el estudio contribuye con un número determinado de meses o años de personas-tiempo
desde su inclusión en la cohorte hasta que presenta el resultado de interés o se le «censura» por
pérdida durante el seguimiento o muerte. La tasa de incidencia en cualquier grupo del estudio es el
número de resultados en ese grupo dividido por la suma de las personas-tiempo en riesgo de ese
grupo. Como ocurre para el cociente de riesgo (también conocido como riesgo relativo), el cocien-
te de incidencias se puede estimar como el cociente de las incidencias en personas que tienen y que
no tienen un factor de riesgo particular. El modelo de riesgos proporcionales de Cox ofrece un mé-
TABLA 7-2. CÁLCULO DEL RIESGO, LA OPORTUNIDAD Y LA TASA DE INCIDENCIA

PARA UN ESTUDIO DE 1 000 PERSONAS A LAS QUE SE SIGUIÓ DURANTE 2 AÑOS,
CON 8 NUEVOS CASOS DE CÁNCER DE PULMÓN AL AÑO
ESTADÍSTICO FÓRMULA EJEMPLO
Riesgo N que llegan a presentar el resultado 16
= 0,016
N en riesgo 1 000
Oportunidad N que llegan a presentar el resultado 16
= 0,0 163
N que no presentan el resultado 984
Tasa de N que llegan a presentar el resultado 16 casos
= 0,008 casos/persona-año
incidencia1 Personas-tiempo en riesgo 1 992 personas-año
1
El denominador de la incidencia es el número en riesgo en el primer año (1 000), más el número en riesgo el segundo
año (992).
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todo para el análisis multivariado de los datos de este tipo (en ocasiones denominados datos de
«tiempo hasta un acontecimiento»); permite la estimación de cocientes de riesgos instantáneos,
que son similares a los cocientes de incidencia y han llegado a utilizarse de manera generalizada
como medida de la asociación en los análisis de regresión de Cox.
Otros aspectos sobre los estudios de cohortes

La característica fundamental de un estudio de cohortes es la necesidad de definir la cohorte de
personas al principio de un período de seguimiento. Los participantes deben ser adecuados para
la pregunta de la investigación y deben estar disponibles para poder realizar el seguimiento. Deben
parecerse lo suficiente a la población a la que se generalizarán los resultados. El número de participan-
tes debe proporcionar una potencia adecuada.
La calidad del estudio dependerá de la precisión y la exactitud de las determinaciones de las va-
riables predictivas y de respuesta (cap. 4). La capacidad para obtener inferencias sobre causa y efec-
to también dependerá del grado en que el investigador haya medido todos los posibles factores de
confusión (cap. 9), y la capacidad de generalizar a subgrupos de la población dependerá del grado
en el que el investigador haya medido todas las fuentes de modificación del efecto. Las variables
predictivas pueden cambiar durante el estudio; el que deban o no repetirse las determinaciones, y
con qué frecuencia debe hacerse, dependerá del coste, de cuánto es probable que cambie la variable
y de la importancia para la pregunta de la investigación de la observación de estos cambios. Las
respuestas deben evaluarse mediante criterios normalizados y, cuando su evaluación pueda depender
del conocimiento de factores de riesgo fundamentales, es útil que las personas que realicen las eva-
luaciones desconozcan esa variable predictiva.
Es importante el seguimiento de toda la cohorte, y los estudios prospectivos deben dar una serie
de pasos para lograr ese objetivo (tabla 7-3). Se debe excluir desde el comienzo a los participantes
que tengan previsto desplazarse fuera del ámbito del estudio o a los que vaya a ser difícil seguir por
otros motivos. El investigador debe conseguir pronto información por la cual pueda encontrar a los
participantes que cambien de domicilio o que fallezcan, incluyendo la dirección, el número de telé-
fono y la dirección de correo electrónico del participante, su médico personal y al menos dos amigos
o familiares próximos que no vivan en el mismo domicilio. Los números de teléfono móvil y las
direcciones de correo electrónico personales son particularmente útiles, porque habitualmente no
cambian cuando los participantes, sus amigos o familiares se mudan de domicilio o cambian de
trabajo. Cuando sea posible, obtener el número de seguridad social ayudará a determinar la situación
vital de los participantes a los que se pierda durante el seguimiento, igual que obtener información de
altas hospitalarias de la administración de la seguridad social de los pacientes que reciban atención
a través de Medicare. Un contacto periódico con el participante una o dos veces al año ayuda a seguir
su trayectoria, y puede aumentar la oportunidad y la exactitud para registrar las respuestas de interés.
Para encontrar a los participantes para las evaluaciones de seguimiento a veces se deben realizar
esfuerzos persistentes y repetidos por correo postal, correo electrónico, teléfono o incluso visitas
domiciliarias.
■■ RESUMEN
1. En un estudio transversal, todas las variables se miden en un único punto temporal, sin distin-
ción estructural entre variables predictivas y variables de respuesta. Los estudios transversales
ofrecen datos de causalidad más débiles que los estudios de cohortes, porque no se puede de-
mostrar que la variable predictiva preceda a la variable de respuesta.
2. Los estudios transversales son útiles para obtener información descriptiva sobre la prevalencia,
y tienen la ventaja de evitar el tiempo, el gasto y los problemas de abandono de un diseño de
seguimiento; muchas veces son útiles como primer paso de un estudio de cohortes o un estudio
experimental, y se los puede vincular a estudios en serie con muestras independientes para
mostrar cambios poblacionales a lo largo del tiempo.
3. Los estudios transversales precisan un gran tamaño de la muestra cuando se estudian enferme-
dades y variables poco frecuentes en la población general, aunque pueden ser útiles en una serie
de casos de una enfermedad poco frecuente.
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TABLA 7-3. ESTRATEGIAS PARA REDUCIR AL MÍNIMO LAS PÉRDIDAS DURANTE

EL PERÍODO DE SEGUIMIENTO
Durante la inclusión
1. Excluir aquellos que es probable que se pierdan:
a. Plan de mudanza
b. Duda sobre la voluntad de regresar
c. Mala salud o enfermedad mortal no relacionada con la pregunta de la investigación
2. Obtener información para seguir la pista en el futuro:
a. Dirección, número de teléfono (los números de teléfono móvil son particularmente útiles) y
dirección de correo electrónico del participante
b. Números de la seguridad social/Medicare
c. Nombre, dirección, número de teléfono y dirección de correo electrónico de amigos o familiares
cercanos que no vivan con el participante
d. Nombre, dirección, número de teléfono y dirección de correo electrónico, del(los) médico(s)
Durante el período de seguimiento*
1. Contactar periódicamente con los participantes para obtener información, enviar resultados y prestar
apoyo:
a. Por teléfono: puede ser necesario llamar durante los fines de semana y por la noche
b. Por correo: envíos repetidos por correo electrónico o con tarjetas franqueadas para su devolución
c. Otros: boletín de noticias, regalos simbólicos
2. Para aquellos con los que no se contacta por teléfono o por correo:
a. Contactar con amigos, familiares o médicos
b. Solicitar direcciones de reenvío al servicio postal
c. Buscar direcciones a través de otras fuentes públicas, como guías telefónicas e Internet
d. Con pacientes que están en Medicare, obtener datos de altas hospitalarias de la administración de
la seguridad social
e. Determinar la situación vital con datos del Ministerio de Sanidad del estado o del National Death
Registry (registro de mortalidad nacional)
En todo momento
1. Tratar a los participantes del estudio con amabilidad, afecto y respeto, ayudándoles a entender la
pregunta de la investigación de modo que quieran participar en que el estudio tenga éxito.
*
Esto supone que los participantes en el estudio han dado su consentimiento informado para que se recopile la infor-
mación y para el contacto de seguimiento.
4. En los estudios de cohortes se sigue a lo largo del tiempo a un grupo de participantes identifi-
cados al comienzo para describir la incidencia o la evolución natural de una enfermedad y
descubrir los factores predictivos (factores de riesgo) de diversos resultados. La posibilidad de
medir la variable predictiva antes de que se produzca la variable de respuesta establece la se-
cuencia de los acontecimientos y controla el sesgo en esa medición.
5. Los estudios de cohortes prospectivos comienzan al principio del seguimiento y pueden preci-
sar grandes números de participantes a los que se seguirá durante períodos de tiempo prolon-
gados. Esta última desventaja, en ocasiones, se puede superar identificando una cohorte retros-
pectiva en la que ya se hayan realizado las mediciones de las variables predictivas.
6. El diseño de cohortes múltiples, que compara la incidencia de las variables de respuesta en
cohortes que difieren en una variable predictiva («la exposición»), es útil para estudiar los
efectos de exposiciones infrecuentes y de exposiciones laborales.
7. Los riesgos, las oportunidades y las tasas de incidencia son tres formas de estimar la frecuencia
de una variable de respuesta dicotómica durante el seguimiento; de ellas, las tasas de incidencia,
que tienen en consideración las personas-tiempo de los participantes que siguen vivos y sin
episodios en el estudio, forman la base de los abordajes modernos del cálculo de los cocientes
de riesgo multivariados utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox.
8. Las inferencias sobre causa y efecto se refuerzan midiendo y ajustando todas las posibles varia-
bles de confusión que se puedan concebir. Se evitará el sesgo en la evaluación de las respuestas
mediante la normalización de las determinaciones y el enmascaramiento de las personas que
relacionan la variable de respuesta con los valores de la variable predictiva.
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9. Los puntos fuertes de un diseño de cohortes pueden debilitarse por un seguimiento incompleto
de los participantes. Las pérdidas pueden reducirse al mínimo, excluyendo al comienzo a los
participantes que puedan no estar disponibles para el seguimiento, recopilando información
inicial que facilite su localización y permaneciendo en contacto periódicamente con todos los
participantes.
BIBLIOGRAFÍA
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J Med 1965;273:181–187.
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CAPÍTULO
8
Diseño de estudios de casos
y testigos
y Stephen B. Hulley
E n el capítulo 7 se han presentado los estudios de cohortes, en los que la secuencia de las deter-
minaciones es la misma que la cronología de causa y efecto: se miden primero las variables predic-
tivas y después se observan las variables de respuesta durante el seguimiento. Por el contrario, en
un estudio de casos y testigos, el investigador trabaja hacia atrás. Comienza eligiendo una muestra
de personas con la respuesta (los casos) y otra muestra de personas sin esa respuesta (los testigos);
posteriormente se comparan los niveles de las variables predictivas en las dos muestras para ver
cuáles de ellas se asocian a la respuesta. Por ejemplo, en un estudio de casos y testigos se podría
recoger un grupo de casos de melanoma ocular y una muestra de testigos sanos, a lo que seguiría la
obtención de datos de ambos grupos sobre la exposición previa a la soldadura con arco para estimar
en qué medida esta exposición afecta al riesgo de melanoma ocular. El diseño de casos y testigos es
relativamente económico y tiene una eficiencia elevada para estudiar enfermedades infrecuentes.
En este capítulo también se presentan diversas variaciones del diseño de casos y testigos sencillo
que se ha señalado más arriba. En un diseño de casos y testigos anidado se comparan los casos in-
cidentes anidados en un estudio de cohortes con testigos extraídos aleatoriamente del resto de la
cohorte; este diseño controla el sesgo de muestreo y de medida, y ahorra dinero si las variables
predictivas son mediciones costosas que se pueden realizar en muestras almacenadas o imágenes
recogidas al comienzo del estudio de cohortes. Un diseño de casos y testigos de densidad de inci-
dencia permite que los investigadores analicen las relaciones de riesgo, teniendo en consideración
los cambios a lo largo del tiempo de los niveles de los factores de riesgo y las pérdidas durante el
seguimiento. Y un diseño de casos y cohortes anidado permite que una muestra aleatoria de toda la
cohorte actúe como testigo para diferentes conjuntos de casos. El capítulo finaliza con consejos
sobre la elección de los diseños de estudios de observación que se analizan en los capítulos 7 y 8.
■■ ESTUDIOS DE CASOS Y TESTIGOS

Como la mayoría de las enfermedades son relativamente poco frecuentes, los estudios de cohortes y
los estudios transversales de muestras de la población general son diseños costosos, en los que hacen
falta miles de participantes para identificar factores de riesgo de una enfermedad poco habitual, como
el cáncer gástrico. Como se ha señalado en el capítulo 7, una serie de casos de pacientes con la en-
fermedad puede identificar un factor de riesgo evidente (como el consumo de drogas por vía intrave-
nosa en el sida), usando la información previa de la prevalencia del factor de riesgo en la población
general. Sin embargo, para la mayoría de los factores de riesgo es necesario reunir un grupo de refe-
rencia, de modo que la prevalencia del factor de riesgo en las personas con la enfermedad (casos)
pueda compararse con la prevalencia del factor de riesgo en las personas sin la enfermedad (testigos).
Los estudios de casos y testigos son retrospectivos (fig. 8-1). El estudio identifica un grupo de personas
con la enfermedad y otro sin ella; a continuación, mira hacia atrás para encontrar diferencias en las variables
predictivas que pudieran explicar por qué los casos tienen la enfermedad y los testigos no (ejemplo 8-1).
Los estudios de casos y testigos se iniciaron como estudios epidemiológicos para identificar facto-
res de riesgo de enfermedades. Por este motivo, y como hace que sea más fácil seguir la discusión,
generalmente nos referimos a los «casos» como las personas que tienen la enfermedad. Sin embargo,
el diseño de casos y testigos puede usarse también para observar otras respuestas, como la incapacidad
97
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35(6(17(
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&RQILUPDUODUHVSXHVWD
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0HGLFLyQDFWXDO\
YDORUHVKLVWyULFRVGHODV
YDULDEOHVSUHGLFWLYDV ■■FIGURA 8-1. En un estudio de casos y testigos,
los pasos son:
• Definir los criterios de selección e incluir una
muestra de una población de casos y una se-
gunda muestra de una población de testigos.
• Medir los valores actuales de las correspondien-
tes variables, complementado con frecuencia
con información histórica.
entre los que ya tienen una enfermedad. Además, cuando las respuestas no deseadas son la norma en
lugar de la excepción, los casos de un estudio de casos y testigos pueden ser los pacientes, poco fre-
cuentes, con una buena respuesta, como la recuperación de una enfermedad habitualmente mortal.
Los estudios de casos y testigos son el «tinto de la casa» en la lista de vinos del diseño de inves-
tigación: más modestos y con algo más de riesgo que las otras selecciones, pero mucho más baratos
y, a veces, sorprendentemente buenos. El diseño de un estudio de casos y testigos es difícil debido a
la mayor oportunidad para que se produzca sesgo, pero hay muchos ejemplos de estudios de este
tipo bien diseñados que han proporcionado resultados importantes. Entre ellos se encuentran los
que establecieron los vínculos entre el consumo materno de dietilestilbestrol y el cáncer vaginal en
las hijas (¡un estudio clásico que proporcionó una conclusión definitiva basándose solo en siete
casos!) (1), y entre la posición de decúbito prono al dormir y el síndrome de la muerte súbita del
lactante (2), un sencillo resultado que ha salvado miles de vidas (3).
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Capítulo 8 • Diseño de estudios de casos y testigos 99
EJEMPLO 8-1. Estudio de casos y testigos

Debido a que la vitamina K intramuscular se administra sistemáticamente a los recién nacidos
en Estados Unidos, un par de estudios que comunicaban una duplicación del riesgo de cáncer
en la infancia entre los que habían recibido vitamina K i.m. causaron bastante impresión (4, 5).
Para investigar esta asociación, investigadores alemanes (6):
1. Seleccionaron la muestra de casos. Se seleccionaron 107 niños con leucemia del German
Childhood Cancer Registry.
2. Seleccionaron la muestra de los testigos. Se seleccionaron 107 niños emparejados por sexo
y fecha de nacimiento, y seleccionados de entre niños que vivían en la misma ciudad que el
caso en el momento del diagnóstico (a partir de los registros oficiales de residencia).
3. Midieron la variable predictiva. Revisaron historias clínicas para determinar qué casos y
testigos habían recibido vitamina K i.m. en el período neonatal.
Los autores encontraron que 69 de 107 casos (64 %) y 63 de 107 testigos (59 %) habían sido
tratados con vitamina K i.m., para una razón de posibilidades de 1,3 (intervalo de confianza del
95 % [IC], 0,7 a 2,3). (En el apéndice 8A se expone el cálculo.) Por lo tanto, en este estudio no
se confirmó la existencia de una asociación entre recibir vitamina K en el período neonatal y la
posterior leucemia infantil. La estimación puntual y el límite superior del IC del 95 % dejan
abierta la posibilidad de un aumento clínicamente importante de la leucemia en la población de
la que se obtuvieron las muestras, pero en otros estudios y en un análisis del estudio citado
usando un grupo testigo adicional no se pudo confirmar la asociación (7, 8).
Los estudios de casos y testigos no pueden ofrecer estimaciones de la incidencia o la prevalencia

de una enfermedad, porque la proporción de participantes del estudio que tiene la enfermedad se de-
termina por la cantidad de casos y la cantidad de testigos que el investigador escoge para la mues-
tra, en lugar de por sus proporciones en la población. Los estudios de casos y testigos proporcionan
información descriptiva sobre las características de los casos y, lo que es más importante, una esti-
mación de la solidez de la asociación entre cada una de las variables predictivas y la variable de
respuesta. Estas estimaciones se presentan en forma de razón de posibilidades, que se aproxima al
riesgo relativo si el riesgo de la enfermedad en los participantes expuestos y no expuestos es relati-
vamente bajo (aproximadamente el 10 % o menos; apéndice 8B).
Puntos fuertes de los estudios de casos y testigos

Eficiencia para variables de respuesta poco habituales
Uno de los principales valores de los estudios de casos y testigos es su rápida y elevada producción
de información a partir de un número relativamente bajo de participantes. Considere un estudio del
efecto de la circuncisión sobre la posterior aparición de carcinoma de pene. Este cáncer es muy raro
en varones circuncisos, pero también lo es en los que no lo están, cuya incidencia acumulada a lo
largo de toda la vida es de alrededor del 0,16 % (9). Para realizar un estudio de cohortes con una
probabilidad razonable (80 %) de detectar incluso un factor de riesgo muy importante (p. ej., un
riesgo relativo de 50) se debería seguir a más de 6 000 varones durante muchos años, suponiendo
que hubiera proporciones aproximadamente iguales de circuncisos y no circuncisos. Un ensayo
clínico aleatorizado de la circuncisión al nacer precisaría el mismo tamaño de la muestra, pero los ca-
sos aparecerían una mediana de 67 años tras la entrada en el estudio: ¡se necesitarían tres generacio-
nes de investigadores para realizar el seguimiento de los participantes!
Considere ahora un estudio de casos y testigos para la misma pregunta. Para la misma posibi-
lidad de detectar el mismo riesgo relativo, solo se necesitarían 16 casos y 16 testigos (y no dema-
siado tiempo y esfuerzo para los investigadores). En enfermedades que son poco frecuentes o que
tienen largos períodos de latencia entre la exposición y la enfermedad, los estudios de casos y
testigos no solo son mucho más eficientes que otros diseños, sino que, a menudo, son la única
opción posible.
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Utilidad para generar hipótesis

El abordaje retrospectivo de los estudios de casos y testigos, y su capacidad de examinar un gran
número de variables predictivas, hace que sean útiles para generar hipótesis sobre las causas de un
nuevo brote de una enfermedad. Por ejemplo, en un estudio de casos y testigos de una epidemia de
muertes por insuficiencia renal aguda en niños haitianos se observó una razón de posibilidades de 53
para la ingestión de jarabe de paracetamol de fabricación local. La investigación posterior demostró
que la insuficiencia renal se debió a intoxicación con dietilenglicol, que se observó que contaminaba
el jarabe de paracetamol (10), un problema que lamentablemente se ha vuelto a producir (11).
Puntos débiles de los estudios de casos y testigos

Los estudios de casos y testigos poseen grandes valores, pero también cuentan con importantes desven-
tajas. Primero, solo se puede estudiar una variable de respuesta (la presencia o ausencia de la enfermedad,
que fue el criterio para extraer las dos muestras), mientras que en los estudios de cohortes y los estudios
transversales (y los estudios clínicos) se pueden estudiar diversas variables de respuesta. Segundo, como
ya se ha mencionado, la información disponible en los estudios de casos y testigos es escasa: no hay
ninguna forma directa de estimar la incidencia ni la prevalencia de la enfermedad, ni el riesgo atribuible
ni el exceso de riesgo, salvo que el investigador también conozca la población exacta y el período tem-
poral de los cuales se extrajeron los casos. Sin embargo, el principal punto débil de los estudios de casos
y testigos es su susceptibilidad al sesgo. Este sesgo procede fundamentalmente de dos orígenes: el
muestreo separado de los casos y los testigos, y la medición retrospectiva de las variables predictivas.
Estos dos problemas y las estrategias para abordarlos constituyen el tema de las dos secciones siguientes.
Sesgo de muestreo y modo de controlarlo

El muestreo en un estudio de casos y testigos empieza con los casos. Idealmente, la muestra de casos
debería incluir a todas las personas que hubieran presentado la enfermedad en estudio, o una selección
aleatoria de dichos casos. Sin embargo, surge un problema inmediato. ¿Cómo sabemos quién ha de
sarrollado la enfermedad y quién no? En los estudios transversales y de cohortes, la enfermedad se
busca sistemáticamente en todos los participantes del estudio, pero en los estudios de casos y testigos,
la muestra de los casos debe obtenerse de pacientes en los que ya se ha diagnosticado la enfermedad y
que están disponibles para el estudio. Esta muestra puede no ser representativa de todos los pacien-
tes que desarrollan la enfermedad, porque los que no están diagnosticados, tienen un diagnóstico erró-
neo, no están disponibles para el estudio o fallecen tienen menos probabilidad de ser incluidos (fig. 8-2).
En general, el sesgo del muestreo es importante cuando la muestra de casos no es representativa en
relación con el factor de riesgo que se está estudiando. Las enfermedades que casi siempre precisan
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■■FIGURA 8-2. Algunos motivos por los que los casos de un estudio de casos y testigos pueden no ser representativos
de todos los casos de la enfermedad.
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hospitalización y que son sencillas de diagnosticar, como la fractura de cadera y las amputaciones trau-
máticas, pueden muestrearse con seguridad a partir de casos diagnosticados y accesibles, al menos en los
países desarrollados. Por otro lado, las afecciones que pueden no llegar a ser atendidas por médicos son
más difíciles de analizar en estudios de casos y testigos, debido a la selección que precede al diagnóstico.
Por ejemplo, las mujeres atendidas en una consulta ginecológica con abortos espontáneos en el primer
trimestre probablemente difieran de toda la población de mujeres que sufren abortos espontáneos, mu-
chas de las cuales no solicitan asistencia médica. Por lo tanto, las mujeres con antecedentes de esterilidad
estarían sobrerrepresentadas en una muestra clínica, mientras que las que tuvieran un acceso escaso a
los cuidados prenatales estarían infrarrepresentadas. Si una variable predictiva de interés se asocia a la
asistencia ginecológica en la población (como el uso anterior de un dispositivo intrauterino [DIU]), el
muestreo de casos de la consulta podría ser una importante fuente de sesgo. Si, por otro lado, una varia-
ble predictiva no está relacionada con la asistencia ginecológica (como el grupo sanguíneo), existiría
menos probabilidad de que una muestra procedente de la consulta no fuera representativa.
Aunque es importante pensar en estos aspectos, la selección de los casos a menudo está limitada
a las fuentes accesibles de pacientes. La muestra de casos puede no ser totalmente representativa,
pero ser lo único con lo que el investigador puede trabajar. Las decisiones difíciles a las que se en-
frenta un investigador al diseñar un estudio de casos y testigos se relacionan con la tarea más abier-
ta de seleccionar los testigos adecuados. El objetivo general es muestrear testigos de una población
que habrían llegado a convertirse en casos del estudio si hubieran presentado la enfermedad. A con-
tinuación se presentan cuatro estrategias para el muestreo de los testigos:
• Testigos a partir de hospitales o consultas. Una estrategia para compensar el posible sesgo de
selección, causado por obtener casos de una consulta o un hospital, es elegir testigos de los mis-
mos centros. Por ejemplo, en un estudio del uso anterior de un DIU como factor de riesgo de
aborto espontáneo, la muestra de testigos puede seleccionarse a partir de una población de mu-
jeres que acuden por otros problemas (p. ej., vaginitis) a la misma consulta ginecológica. En
comparación con una muestra aleatoria de mujeres de la misma zona, estas testigos representarían,
presumiblemente, mejor a la población de mujeres que, de haber tenido un aborto espontáneo,
habrían acudido a la consulta y constituirían un caso.
Sin embargo, la selección de una muestra no representativa de testigos para compensar una mues-
tra no representativa de casos puede ser algo problemático. Si el factor de riesgo de interés causa un
problema médico para el que los testigos solicitan asistencia, la prevalencia del factor de riesgo en el
grupo testigo estará falsamente elevada, lo que reduciría o invertiría la asociación entre el factor de
riesgo y la respuesta. Si, por ejemplo, muchas mujeres del grupo testigo solicitaran asistencia en la
consulta por una enfermedad médica asociada al uso previo de un DIU (p. ej., esterilidad por los mo-
delos antiguos de DIU), habría un exceso de usuarias previas de DIU entre las testigos, lo que reduci-
ría la magnitud de la asociación entre el uso previo de DIU y el aborto espontáneo en el estudio.
Como los testigos seleccionados del hospital o la consulta muchas veces tienen enfermedades
asociadas a los factores de riesgo que se estudian, los hallazgos que ofrecen estos tipos de testigos
pueden llevar a error. Por lo tanto, es esencial tener en consideración si la comodidad de utilizar
testigos procedentes del hospital o la consulta justifica la posible amenaza a la validez del estudio.
• Uso de una muestra de casos basada en la población. Debido a un rápido aumento del uso de los
registros de enfermedades en poblaciones geográficas y en planes sanitarios, actualmente se pue-
den realizar estudios de casos y testigos de base poblacional para muchas enfermedades. Los casos
obtenidos de estos registros suelen ser representativos de la población general de pacientes con
la enfermedad en el área de origen, lo que simplifica la elección de un grupo testigo: debe ser una
muestra representativa de «no casos» procedentes de la población que abarca el registro. En el
ejemplo 8-1, el gobierno local incluyó en un registro a todos los residentes de la ciudad, lo que
hizo que la selección de una muestra fuera sencilla.
Cuando se dispone de registros, los estudios de casos y testigos basados en la población son
claramente los diseños más deseables. Cuando el registro de la enfermedad se acerca a la totalidad
y la población que abarca se acerca a la estabilidad (no hay inmigración ni emigración), un estu-
dio de casos y testigos basado en la población se aproxima a un estudio de casos y testigos que
está anidado en un estudio de cohortes o un ensayo clínico (pág. 104), asumiendo que se puede
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identificar e incluir a los testigos. Estas últimas tareas son relativamente sencillas cuando la po-
blación se ha enumerado y sus historias están disponibles para los investigadores, como en el
estudio de vitamina K y leucemia que se describe en el ejemplo 8-1. Cuando no se dispone de
dichas historias de registro, un abordaje que se utiliza con frecuencia es la marcación aleatoria
de números de teléfono (fijos) con prefijos de la región que abarca el registro. (Cuando se selec-
cionan los testigos de esta forma, se deben excluir los casos que no tengan teléfono fijo.) Debido
al aumento del número de hogares que solo tienen teléfono móvil, este abordaje ha llegado a ser
problemático (12). Se puede realizar la marcación aleatoria, incluyendo los números de teléfono
móvil, aunque se debe realizar cuidadosamente, finalizando inmediatamente si el receptor está
conduciendo y evitando llamadas que pudieran suponer un coste para el receptor (13).
Sin embargo, debe reconocerse que se puede introducir sesgo siempre que se deba establecer con-
tacto con los participantes para obtener información, porque algunos participantes (p. ej., los que no
hablen inglés o los que tengan problemas de audición) pueden tener menos probabilidad de ser in-
cluidos. Puede producirse un problema similar siempre que haga falta un consentimiento informado.
• Usar dos o más grupos testigos. Debido a que la selección de un grupo testigo puede ser dema-
siado difícil, particularmente cuando los casos puedan no constituir una muestra representativa de
los que tienen la enfermedad, a veces es aconsejable usar dos o más grupos testigos elegidos
de modos diferentes. En el estudio del Public Health Service sobre el síndrome de Reye y los fár-
macos (14), por ejemplo, se usaron cuatro tipos de testigos: testigos del servicio de urgencias
(atendidos en el mismo servicio de urgencias que los casos), testigos ingresados (ingresados en
el mismo hospital que los casos), testigos escolares (que acudían a la misma escuela o centro de
día que los casos) y testigos de la comunidad (identificados por llamadas de teléfono al azar). La
razón de posibilidades del uso de salicilatos en los casos en comparación con cada uno de estos
grupos testigos fue, en todos los casos, de al menos 30, y fue estadísticamente muy significativa.
El hallazgo constante de una intensa asociación usando grupos testigos que tendrían diferentes
sesgos de muestreo refuerza la inferencia de que hay una asociación real en la población.
Lamentablemente, pocas asociaciones tienen valores de la razón de posibilidades en modo
alguno tan elevados, y los sesgos asociados a diferentes estrategias para seleccionar los testigos
pueden hacer que los resultados utilizando diferentes grupos de testigos entren en conflicto mu-
tuamente, lo que revelaría la inherente fragilidad del diseño de casos y testigos para la pregunta
de la investigación que se maneja. Cuando esto sucede, el investigador debe buscar información
adicional (p. ej., el motivo de consulta de los testigos procedentes de la consulta) para intentar
determinar la magnitud de los posibles sesgos de cada uno de los grupos testigos (cap. 9). En
cualquier caso, es mejor tener resultados incongruentes y concluir que se desconoce la respuesta,
a tener tan solo un grupo testigo y extraer la conclusión errónea.
• Emparejamiento. Es un método sencillo para asegurar que los casos y los testigos sean comparables
con respecto a factores importantes que están relacionados con la enfermedad, pero carecen de inte-
rés para el investigador. Hay tantos factores de riesgo y enfermedades relacionadas con la edad y el
sexo, por ejemplo, que los resultados del estudio pueden no ser convincentes, salvo que los casos y
los testigos sean comparables respecto a esas dos variables. Un método para evitar este problema es
elegir testigos que se emparejen con los casos en estas variables predictivas constitucionales. Sin
embargo, el emparejamiento tiene desventajas importantes, en concreto cuando se emparejan varia-
bles predictivas modificables, como los ingresos o la concentración de colesterol sérico. Los motivos
de esto y las alternativas que generalmente se prefieren al emparejamiento se analizan en el capítulo 9.
Sesgo de medición diferencial y cómo controlarlo

El segundo punto débil importante de los estudios de casos y testigos es el riesgo de sesgo debido a
un error en la medición. Esto está generado por el método retrospectivo de medición de las variables
predictivas: se puede pedir a los casos y los testigos que recuerden exposiciones que se produjeron
varios años antes. Lamentablemente, la memoria de las personas en relación con exposiciones previas
es imperfecta. Si son imperfectas de manera similar en los casos y en los testigos, el problema se
denomina error de clasificación no diferencial de la exposición y dificulta la detección de asocia-
ciones. (En términos epidemiológicos, la razón de posibilidades está sesgada hacia el 1.) Sin embar-
go, es más preocupante que ser diagnosticado de una enfermedad pueda llevar a los casos a recordar
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o referir sus exposiciones de una manera diferente a los testigos; este error de clasificación diferen-
cial de la exposición, denominado sesgo de recuerdo, tiene efectos impredecibles sobre las asocia-
ciones medidas en un estudio.
Por ejemplo, la publicidad generalizada sobre la relación entre la exposición al sol y el melanoma
maligno podría llevar a los casos diagnosticados de ese cáncer a recordar su antecedente de exposi-
ción al sol de una manera diferente a los testigos. Cockburn y cols. (15) encontraron datos de este
fenómeno en un inteligente estudio de gemelos discordantes en relación con el melanoma: la razón
de posibilidades emparejada para tomar baños de sol en la infancia era de 2,2 (IC del 95 %: 1,0 a 4,7)
cuando se preguntaba al gemelo con melanoma qué gemelo había tomado más baños de sol en la
infancia, aunque era de tan solo 0,8 (0,4 a 1,8) cuando se hacía la misma pregunta al gemelo que no
tenía melanoma. Sin embargo, para otras preguntas, como qué gemelo se bronceaba o se quemaba
con más facilidad, no hubo datos de sesgo de recuerdo.
No puede producirse sesgo de recuerdo en un estudio de cohortes, porque se pregunta a los pa-
cientes por las exposiciones antes del diagnóstico de la enfermedad. En un estudio de casos y testi-
gos de melanoma maligno anidado dentro de una cohorte en la que se habían recogido varios años
antes los datos de exposición al sol, se realizó un estudio directo del sesgo de recuerdo: los investi-
gadores compararon la exposición al sol referida por los propios participantes en los casos y en los
testigos tanto antes como después de que el caso fuera diagnosticado de melanoma (16). Los inves-
tigadores encontraron ciertas inexactitudes en los recuerdos de la exposición tanto en los casos como
en los testigos, aunque con pocos datos de sesgo de recuerdo (16). Por lo tanto, aunque es impor-
tante tener en consideración la posibilidad de sesgo de recuerdo, no es inevitable (17).
Además de las estrategias establecidas en el capítulo 4 para controlar el sesgo en las mediciones
(normalizar las definiciones operativas de las variables, escoger métodos objetivos, complementar
variables clave con datos de varias fuentes, etc.), hay dos estrategias específicas para evitar el sesgo
en la medición de las exposiciones en los estudios de casos y testigos:
• Usar datos registrados antes de que se produzca la respuesta. Puede que sea posible, por ejem-
plo, examinar las historias clínicas perinatales en un estudio de casos y testigos de uso de vitami-
na K intramuscular como factor de riesgo de cáncer. Esta excelente estrategia está limitada en la
medida en que la información registrada sobre el factor de riesgo de interés esté disponible y sea
fiable. Por ejemplo, la información sobre la administración de vitamina K no estaba a menudo en
las historias clínicas, y el modo en que se trató esa información perdida afectaba a los resultados
de algunos estudios de vitamina K y posterior riesgo de cáncer (8).
• Usar enmascaramiento. El método general de enmascaramiento se comentó en el capítulo 4, pero
hay algunos puntos que son específicos del diseño de entrevistas en los estudios de casos y testi-
gos. En teoría, tanto los observadores como los participantes en el estudio podrían desconocer el
estado de casos y testigos de cada uno de los pacientes y el factor de riesgo que se estudia; por lo
tanto, son posibles cuatro tipos de enmascaramiento (tabla 8-1).
TABLA 8-1. ABORDAJES DEL ENMASCARAMIENTO EN UN ESTUDIO DE CASOS

Y TESTIGOS
PERSONA A LA ESTADO DEL ENMASCARAMIENTO MEDICIÓN CON
QUE SE APLICA EL DE CASOS Y TESTIGOS ENMASCARAMIENTO
ENMASCARAMIENTO DEL FACTOR DE RIESGO
Participante Posible si tanto casos como testigos tienen Incluir factores de riesgo
enfermedades que podrían posiblemente «simulados» y sospechar si difieren
relacionarse con el factor de riesgo entre los casos y los testigos
Puede no funcionar si ya se ha
dado publicidad al factor de riesgo
de la enfermedad
Observador Posible si los casos no se distinguen Posible si el entrevistador no es el
externamente de los testigos, pero sutiles signos investigador, pero puede ser difícil
y afirmaciones que realizan voluntariamente los de mantener
participantes lo hacen difícil
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Idealmente, ni los participantes ni los observadores deben saber qué participantes son casos y qué par-
ticipantes son testigos. En la práctica, esto muchas veces es difícil. Los participantes saben si están enfermos
o no, por lo que solo se les puede ocultar su estado de caso o testigo si los testigos también presentan en-
fermedades que creen que podrían estar relacionadas con los factores de riesgo que se están estudiando.
Los esfuerzos para que los entrevistadores desconozcan la información se ven dificultados por la naturale-
za obvia de algunas enfermedades (un entrevistador puede fácilmente notar si el participante tiene ictericia
o ha sufrido una laringectomía) y por los indicios que pueden obtener de las respuestas de los participantes.
El enmascaramiento de los factores de riesgo específicos que se están estudiando suele ser más fácil
que el enmascaramiento del estado de casos o testigos. Un estudio de casos y testigos es, con frecuen-
cia, el primer paso en la investigación de una enfermedad, por lo que puede que no haya tan solo un
factor de riesgo de particular interés. Por ello, se pueden ocultar a los participantes del estudio y los
entrevistadores las hipótesis del estudio, incluyendo preguntas «simuladas» sobre posibles factores de
riesgo no asociados a la enfermedad. Por ejemplo, en un estudio de consumo de miel como factor
de riesgo de botulismo del lactante se pueden incluir en la entrevista preguntas con el mismo nivel de
detalle sobre el yogur y los plátanos. Este tipo de enmascaramiento no evita el sesgo diferencial, pero
permite calcular si constituye un problema: si los casos comunican más exposición a la miel, pero nin-
gún aumento de los demás alimentos, el sesgo diferencial en la medición será menos probable. Esta
estrategia no funcionaría si la asociación entre tomar miel y el botulismo del lactante hubiera sido
ampliamente divulgada anteriormente, o si alguno de los factores de riesgo simulados llegara a ser real.
El hecho de que el observador desconozca el estado de los participantes del estudio como casos o
testigos es una estrategia particularmente buena para determinaciones de laboratorio, como los análisis
de sangre y las radiografías. Es fácil el enmascaramiento en estas circunstancias, y debe realizarse siem-
pre, simplemente pidiendo que una persona distinta a aquella que va a realizar la medición aplique una
etiqueta con una identificación codificada a cada una de las muestras (o pacientes). La importancia del
enmascaramiento se ilustró en 15 estudios de casos y testigos en los que se compararon determinaciones
de la masa ósea de pacientes con fractura de cadera y testigos; se observaron diferencias mayores en los
estudios que usaban determinaciones sin enmascaramiento que en los estudios con él (18).
■■ ESTUDIOS DE CASOS Y TESTIGOS ANIDADOS, ESTUDIOS DE CASOS

Y TESTIGOS ANIDADOS CON DENSIDAD DE INCIDENCIA Y ESTUDIOS
DE CASOS Y COHORTES
En un diseño de casos y testigos anidado hay un estudio de casos y testigos «anidado» dentro de una
cohorte definida (fig. 8-3). El investigador puede haber definido ya la cohorte como parte de un es-
tudio de cohortes formal, muchas veces incluyendo la conservación de muestras, imágenes y otro tipo
de datos, para su análisis en el futuro después de que se produzcan las respuestas. De manera alter-
nativa, el investigador puede diseñar un estudio de casos y testigos anidado nuevo, en una cohorte
que no se haya definido previamente, y en la cual el primer paso será la definición de la cohorte.
El investigador comienza identificando una cohorte de participantes, con riesgo de que la respues-
ta sea suficientemente grande para que haya suficientes números de casos a fin de responder a la pre-
gunta de la investigación, y eso ofrece la posibilidad de medir la variable de exposición, ya sea porque
se han almacenado muestras o porque se dispone de historias clínicas (o pacientes) con información
sobre la exposición. Como se describió en el capítulo 7, en la definición de la cohorte se debe atender
a los criterios de inclusión y exclusión específicos que definan a una población en riesgo. Además, debe
estar clara para cada uno de los participantes la fecha de inclusión en la cohorte. Podría tratarse de
una fecha fija (p. ej., todas las personas que cumplan todos los criterios de inclusión y que estuvieran
aseguradas en un plan sanitario el 1 de enero de 2008), o podría ser una fecha variable en la que co-
mienza un período de riesgo (p. ej., la fecha de inclusión en un estudio de cohortes o la fecha del
primer infarto de miocardio en un estudio de factores de riesgo de infarto de miocardio recurrente).
A continuación, el investigador describe los criterios que definen la aparición de la respuesta de
interés, lo que en todos los casos se producirá después de la fecha de inclusión en la cohorte y antes
del final del período de seguimiento definido. Si la respuesta es poco frecuente, el seguimiento está
próximo a su fin y es suficiente una medición única de la exposición en situación inicial, entonces
es sencillo. El investigador identifica a todos los participantes de la cohorte que hayan presentado la
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3$6$'2 35(6(17(
3REODFLyQ
0HGLFLyQ 7RGRV
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0HGLFLyQGHODUHVSXHVWD
0XHVWUD ORVFDVRV
9DULDEOHVSUHGLFWLYDV 6HJXLPLHQWR 0HGLFLyQ 0XHVWUD

GLVSRQLEOHVSDUDVX GHODFRKRUWH GHODUHVSXHVWD GHWHVWLJRV
PHGLFLyQHQ
PXHVWUDVLPiJHQHV
HWFDOPDFHQDGDV 5HVWR
GHOD
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3HUGLGRGXUDQWH
HOVHJXLPLHQWR
■■FIGURA 8-3. Un estudio de casos y testigos anidado puede ser prospectivo o retrospectivo. Para la versión retrospec-
tiva, los pasos son:
• Identificar una cohorte de la población con muestras, imágenes y otros datos almacenados previamente.
• Medir la variable de respuesta que distingue los casos de los testigos.
• Medir las variables predictivas en muestras, imágenes y otros datos almacenados desde que se formó la cohorte,
además de otras variables, en todos los casos y en una muestra de los no casos (testigos).
respuesta al final del seguimiento (los casos), y después selecciona una muestra aleatoria de partici-
pantes que también formaban parte de la cohorte pero que no hayan presentado la respuesta (los
testigos). Después, el investigador mide las variables predictivas en los casos y en los testigos, y
compara los niveles del factor de riesgo en los casos con los niveles en la muestra de testigos. Esto
es un estudio de casos y testigos anidado simple (ejemplo 8-2).
EJEMPLO 8-2. Diseño de casos y testigos anidado simple

Para determinar si las concentraciones elevadas de hormonas sexuales aumentaban el riesgo de
cáncer de mama, Cauley (19) y cols. realizaron un estudio de casos y testigos anidado. Los
pasos básicos en la realización de este estudio fueron:
1. Identificar una cohorte. Los investigadores utilizaron la cohorte del Study of Osteoporotic
Fractures (SOF). Fue una buena elección, porque los mismos investigadores habían extraído
las muestras de suero de las participantes en esta cohorte durante la evaluación inicial y las
habían almacenado congeladas a –190 °C con la esperanza de que se diseñara un estudio
como este.
2. Identificar los casos al final del seguimiento. De acuerdo con las respuestas a los cuestiona-
rios de seguimiento y una revisión de los certificados de defunción, los investigadores identi
ficaron a 97 pacientes que habían presentado un primer episodio de cáncer de mama durante
3,2 años de seguimiento.
3. Seleccionar los testigos. Los investigadores seleccionaron una muestra aleatoria de 244 mu-
jeres de la cohorte que no presentaron cáncer de mama durante ese período de seguimiento.
4. Medir las variables predictivas. Se midieron las concentraciones de hormonas sexuales, entre
ellas el estradiol y la testosterona, en las muestras de suero congelado de la evaluación inicial
de los casos y los testigos. El laboratorio desconocía si las muestras procedían de los casos
o de los testigos.
Las mujeres que tenían concentraciones elevadas de estradiol o de testosterona tuvieron un
aumento de tres veces del riesgo de un diagnóstico posterior de cáncer de mama en comparación
con las mujeres que tenían concentraciones muy bajas de estas hormonas.
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3REODFLyQ
3HUVRQDWLHPSR
&RKRUWH VLQH[SRVLFLyQ
3HUVRQDWLHPSR
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&DVRLQFLGHQWH
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&RQMXQWR &RQMXQWR &RQMXQWR

GHULHVJR GHULHVJR GHULHVJR
■■FIGURA 8-4. Un estudio de casos y testigos anidado con densidad de incidencia puede ser prospectivo o retrospectivo.
Para la versión prospectiva, los pasos son:
• Definir los criterios de selección e incluir una cohorte de la población.
• Definir la fecha de inclusión de cada uno de los miembros de la cohorte para alinear los tiempos de seguimiento.
• Almacenar muestras, imágenes, etc., para su análisis posterior.
• Seguir la cohorte para identificar los casos y la fecha en que fueron diagnosticados.
• Obtener una muestra de uno o más testigos para cada caso a partir de los «conjuntos de riesgo», que se definen como
miembros de la cohorte a los que se ha seguido durante el mismo tiempo que al caso y que no se han transformado
en casos, no han muerto ni se han perdido durante el seguimiento en el momento en el que se diagnosticó al caso.
• Medir las variables predictivas en las muestras, imágenes, etc., almacenadas desde el comienzo, además de otras
variables actuales, en los casos y los testigos emparejados.
Si el seguimiento es variable o incompleto, o si la exposición de interés varía a lo largo del tiem-

po, una única medición de la exposición en la inclusión en la cohorte en los casos y una muestra
aleatoria de testigos no será suficiente. En este caso es mejor diseñar un estudio de casos y testigos
anidado con densidad de incidencia y obtener una muestra de los testigos de conjuntos de riesgo,
definidos para cada caso como los miembros de la cohorte a los que se ha seguido durante el mismo
tiempo que al caso, pero que todavía no se han convertido en casos (fig. 8-4). Como ocurre con
cualquier otra forma de emparejamiento entre testigos y casos, este emparejamiento por el tiempo
de seguimiento se debe tener en consideración en el análisis.
Por ejemplo, si la inclusión en la cohorte fue una fecha fija (p. ej., el 1 de enero de 2008), la
muestra de testigos para un caso diagnosticado el 1 de julio de 2009 se extraería de los participantes
que todavía no hubieran presentado la respuesta el 1 de julio de 2009. Si la fecha de inclusión en la
cohorte fuera variable, la muestra de testigos de un caso diagnosticado 18 meses después de la in-
clusión se extraería de los participantes que todavía no se hubieran transformado en casos después
de 18 meses de seguimiento. Dependiendo de la hipótesis de la investigación que planteara el inves-
tigador, se podrían comparar los valores de la exposición en la inclusión o en cualquier otro momen-
to después de la inclusión entre los casos y los testigos.
Este muestreo basado en conjuntos de riesgo introduce la complejidad de que se puede seleccio-
nar al mismo participante como testigo para un caso que se produce en fases tempranas del segui-
miento y luego se puede transformar él mismo en un caso, tal vez después de que haya cambiado la
intensidad de la variable de exposición. En efecto, lo que hace este diseño (con ayuda de los análisis
estadísticos adecuados) es considerar de manera secuencial porciones de persona-tiempo en riesgo,
utilizando para cada porción valores de las variables predictivas para predecir la aparición de casos
en esa porción de persona-tiempo, con los límites de cada porción definidos por la aparición de los
casos. Esto se denomina diseño de densidad de incidencia (ejemplo 8-3).
Un diseño de casos y cohortes anidado es similar al diseño de casos y testigos anidado simple,
excepto que, en lugar de seleccionar testigos que no presentaron la respuesta de interés, el investi-
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gador selecciona una muestra aleatoria de todos los miembros de la cohorte, independientemente de
la respuesta. Algunos participantes que formen parte de la muestra aleatoria pueden haber presen-
tado la respuesta (el número es muy bajo cuando la respuesta es infrecuente). Una ventaja del dise-
ño de casos y cohortes es que una única muestra aleatoria de la cohorte puede aportar los testigos
EJEMPLO 8-3. Diseño de casos y testigos anidado con «densidad

de incidencia»
Para investigar la posible asociación entre el antidiabético oral pioglitazona y el cáncer vesical,
investigadores de Montreal (20) realizaron un estudio de casos y testigos anidado con la base
de datos United Kingdom General Practice Research Database, que contiene las historias clínicas de
atención primaria completas de más de 10 millones de personas incluidas en más de 600 con-
sultas generales del Reino Unido. Los pasos fueron:
1. Identificar la cohorte y el período temporal en riesgo. Los investigadores incluyeron adultos
con una primera prescripción de un antidiabético oral entre el 1 de enero de 1988 y el 31 de
diciembre de 2009, a los que se había seguido en la base de datos durante al menos 1 año
antes de esa prescripción y que tenían al menos 40 años de edad en el momento de esa pres-
cripción. La fecha de esta primera prescripción de un antidiabético fue la fecha de inclusión
en la cohorte. Se siguió a los participantes hasta el diagnóstico de cáncer de vejiga, la muer-
te por cualquier causa, el final del registro en la consulta de medicina general o el final del
período de estudio el 31 de diciembre de 2009, lo que se produjera primero. Se excluyó a los
pacientes con antecedentes de cáncer de vejiga.
2. Identificar los casos, incluyendo las fechas de aparición. Los investigadores identificaron los
casos incidentes de cáncer de vejiga utilizando «read codes» (códigos de lectura) (un sistema para
codificar diagnósticos validados en la base de datos de investigación de medicina general [21]).
Para tener en consideración la expectativa de que no cabría esperar que el efecto de la pioglitazo-
na sobre el riesgo de cáncer fuera inmediato, excluyeron los casos que se produjeron el primer
año después de la inclusión en la cohorte. Identificaron otros 376 casos de cáncer vesical.
3. Obtener una muestra de testigos de «conjuntos de riesgo» emparejados para cada uno de
los casos. Los investigadores obtuvieron una muestra de hasta 20 testigos por cada caso,
emparejados por el año de nacimiento, el año de inclusión en la cohorte, el sexo y la duración
del seguimiento, que no habían sido diagnosticados de cáncer vesical hasta la fecha del diag-
nóstico del caso. El número total de testigos emparejados era de 6 699 (número medio de
testigos por caso = 17,8)1.
4. Definir y medir las variables predictivas. La variable predictiva de interés fue recibir una
prescripción de pioglitazona o rosiglitazona, otro antidiabético de la misma clase que la
pioglitazona. La prescripción se debía haber realizado al menos 1 año antes de la fecha del
diagnóstico del caso en el conjunto de riesgo. Se definieron cuatro niveles de exposición:
prescripción solo de pioglitazona, solo de rosiglitazona, de ambas o de ninguna.
Los autores utilizaron (adecuadamente) regresión logística condicional para analizar los da-
tos; con este método se tiene en consideración la naturaleza emparejada de los datos y, debido
al muestreo del conjunto de riesgo, permite la estimación de cocientes de tasas de incidencia
ajustadas (22). Encontraron cocientes de tasas de incidencia ajustadas de 1,83 (IC del 95 % 1,10
a 3,05) para el uso exclusivo de pioglitazona, 1,14 (IC del 95 % 0,78 a 1,68) para el uso exclu-
sivo de rosiglitazona y 0,78 (IC del 95 % 0,18 a 3,29) para el uso de ambas. (El amplio interva-
lo de confianza del último grupo refleja un tamaño de la muestra mucho menor [N = 2 casos y
56 testigos].) También encontraron datos de una relación dosis-respuesta entre el uso de pio-
glitazona y el cáncer vesical: el cociente de tasas de incidencia ajustadas para una dosis acumu-
lada de 28 g o más era 2,54 (1,05-6,14), p para la tendencia de dosis-respuesta = 0,03.
1
En el capítulo 9 se señalará que el aumento de la potencia por el muestreo de más de cuatro testigos por caso es peque-
ño, aunque, en este caso, el coste adicional fue bajo, porque ya se disponía de los datos electrónicos. Incluso con 20 tes-
tigos por caso el abordaje de casos y testigos anidado tiene una eficiencia computacional mucho mayor que un estudio
de cohortes retrospectivo.
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para varios estudios de casos y testigos de diferentes respuestas. Además, la muestra aleatoria de la
cohorte ofrece información sobre la prevalencia general de los factores de riesgo en la cohorte.
Puntos fuertes
Los estudios de casos y testigos anidados y de casos y cohortes son especialmente útiles para mediciones
costosas en el suero y otras muestras, o para imágenes que se han archivado al comienzo del estudio y se
han conservado para su análisis posterior. La realización de mediciones costosas en todos los casos y en
una muestra de los testigos es mucho menos costosa que hacer las mediciones en toda la cohorte.
Este diseño conserva todas las ventajas de los estudios de cohortes, que se deben a la recogida de
las variables predictivas antes de que se hayan producido las respuestas. Además, evita los posibles
sesgos de los estudios de casos y testigos convencionales de que no se pueden realizar mediciones en
los casos que fallecen y no se pueden extraer los casos y los testigos de poblaciones diferentes.
Puntos débiles
Estos diseños comparten ciertas desventajas con otros diseños de observación: las posibilidades de que las
asociaciones observadas se deban al efecto de variables de confusión no medidas o medidas de manera
imprecisa, y de que las mediciones iniciales se puedan ver afectadas por la enfermedad preclínica silente.
Otras consideraciones
Los diseños de casos y testigos anidados y de casos y cohortes se han utilizado con menos frecuencia
de lo que deberían. Un investigador que planifique estudios prospectivos extensos debe plantearse
conservar muestras biológicas (p. ej., bancos de suero congelado) o almacenar imágenes o historias
que sean costosas de analizar para análisis de casos y testigos anidados posteriores. Debe asegurarse
de que las condiciones de almacenamiento permitan conservar durante muchos años las sustan-
cias de interés. También puede ser útil obtener nuevas muestras o información durante el período de
seguimiento, que también se podrán utilizar en las comparaciones entre casos y testigos.
■■ ESTUDIOS CRUZADOS
El diseño de cruzamiento de casos es una variante del diseño de casos y testigos que es útil para
estudiar los efectos a corto plazo de exposiciones intermitentes. Como los estudios de casos y testi-
gos habituales, estos estudios retrospectivos se inician con un grupo de casos: las personas que han
presentado la respuesta de interés. Sin embargo, a diferencia de los estudios de casos y testigos tra-
dicionales, en los que se comparan las exposiciones de los casos con las exposiciones de un grupo de
testigos, en los estudios cruzados cada caso actúa como su propio testigo. Las exposiciones de los
casos en el momento (o justo antes) de producirse la respuesta se comparan con las exposiciones de
esos mismos casos en uno o más momentos en el tiempo.
Por ejemplo, McEvoy y cols. (23) estudiaron casos que resultaron heridos en accidentes de tráfico y
comunicaron tener o usar un teléfono móvil. Con los registros de la compañía telefónica, compararon el
uso del móvil en los 10 min anteriores al accidente con el uso cuando los participantes iban conduciendo
en el mismo momento del día anterior, 72 h antes y 7 días antes del accidente. Observaron que el uso del
móvil era más probable en los 10 min previos a un accidente que en los períodos de tiempo de comparación,
con una razón de posibilidades de alrededor de 4. El análisis de un estudio cruzado es como el de un es-
tudio de casos y testigos emparejado, excepto que las exposiciones de los testigos son exposiciones del caso
en diferentes períodos de tiempo en lugar de exposiciones del testigo emparejado. Esto se ilustra en el
apéndice 8A, situación número 4. Los diseños de cruzamiento de casos se han utilizado en poblaciones
extensas para estudiar exposiciones que varían a lo largo del tiempo, como los niveles de contaminación
ambiental; se han encontrado asociaciones con el infarto de miocardio (24, 25), las visitas al servicio de
urgencias por enfermedades respiratorias (26) e incluso la mortalidad en menores de 1 año (27).
■■ ELECCIÓN ENTRE DISEÑOS DE OBSERVACIÓN

En la tabla 8-2 se resumen los pros y los contras de los principales diseños de observación presenta-
dos en los dos últimos capítulos. Ya se han descrito esos temas con detalle y solo resta añadir aquí
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TABLA 8-2. VENTAJAS E INCONVENIENTES DE LOS PRINCIPALES DISEÑOS

DE OBSERVACIÓN
DISEÑO VENTAJAS INCONVENIENTES*
Transversal
Duración relativamente corta No establece la secuencia
Un buen primer paso para un estudio de los acontecimientos
de cohortes o un estudio clínico No es posible para variables
Ofrece la prevalencia de múltiples predictivas infrecuentes o variables
variables predictivas y de respuesta de respuesta infrecuentes
No permite calcular la incidencia
Diseños de cohortes
Todos Establece la secuencia de los acontecimientos A menudo precisa grandes tamaños
Múltiples variables predictivas y de respuesta de muestra
El número de sucesos de respuesta aumenta Menos factible para variables de
con el tiempo respuesta poco frecuentes
Permite calcular incidencia, riesgo relativo,
exceso de riesgo
Estudio de Más control sobre la selección de El período de seguimiento puede
cohortes los participantes y las mediciones ser prolongado
prospectivo Evita el sesgo al medir variables predictivas A menudo caro
Estudio de El seguimiento es en el pasado Menos control sobre la selección
cohortes Relativamente barato de participantes y mediciones
retrospectivo
Cohortes múltiples Útil cuando distintas cohortes tienen Sesgo y confusión por muestreo
exposiciones diferentes o poco frecuentes en varias poblaciones
Casos y testigos
Útil para respuestas poco habituales Sesgo y confusión por muestreo
Corta duración, muestra pequeña en dos poblaciones
Relativamente barato Sesgo de medición diferencial
Limitado a una variable de respuesta
La secuencia de los acontecimientos
puede no estar clara
No permite calcular prevalencia,
incidencia ni exceso de riesgo, salvo
que esté anidado dentro de una
cohorte
Diseños híbridos
Casos y testigos Ventajas de un diseño de cohortes Las mediciones de los factores de
anidado retrospectivo, menos costoso si la medición riesgo están sometidas a sesgos si no
de las variables predictivas es cara se habían medido previamente o si
se basan en muestras o imágenes
almacenadas previamente;
habitualmente se necesita una
cohorte definida preexistente
Casos y testigos Permite que los investigadores analicen las Precisa la medición de los niveles de
anidado con relaciones de riesgo teniendo en los factores de riesgo y la incidencia
densidad de consideración los cambios a lo largo del de los casos a lo largo del tiempo
incidencia tiempo de los niveles de los factores de riesgo durante el seguimiento;
y las pérdidas durante el seguimiento habitualmente precisa una cohorte
definida preexistente
Casos y cohortes Igual que los estudios de casos y testigos Igual que los estudios de casos y
anidado anidados, y puede utilizar un grupo testigo testigos anidados
único para múltiples estudios de casos y
testigos con diferentes variables de respuesta
Cruzamiento Los casos sirven como sus propios testigos, Requiere que la exposición tenga
reduciendo el error aleatorio y la confusión únicamente efectos inmediatos, a
corto plazo
*Todos estos diseños de observación tienen el inconveniente (en comparación con los estudios aleatorizados) de poder
sufrir la influencia de variables de confusión (cap. 9).
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una puntualización final. Entre todos estos diseños, ninguno es el mejor y ninguno es el peor;
cada uno ocupa su lugar y tiene su finalidad, dependiendo de la pregunta de investigación y de las
circunstancias.
■■ RESUMEN
1. En un estudio de casos y testigos se compara la prevalencia de un factor de riesgo en una mues-
tra de participantes que tiene una variable de respuesta de interés (los casos) con la prevalencia
en una muestra que no tiene dicha variable de respuesta (los testigos). Este diseño, en el que se
realiza un muestreo por separado de personas con y sin la enfermedad, es relativamente barato
y tiene una eficiencia elevada para estudiar enfermedades poco frecuentes.
2. Un problema que surge con los estudios de casos y testigos es su susceptibilidad al sesgo de
muestreo. Hay cuatro métodos para reducir este sesgo: a) muestrear testigos y casos del mismo
(ciertamente no representativo) modo; b) realizar un estudio basado en la población; c) usar
varios grupos de testigos muestreados de diferentes modos, y d) emparejar los casos y los
testigos.
3. El otro problema importante con los estudios de casos y testigos es su diseño retrospectivo, que
los hace susceptibles al sesgo de medición, que afecta a casos y testigos de modo diferencial.
Este sesgo puede disminuirse utilizando mediciones de la variable predictiva realizadas antes
de que se produzca la variable de respuesta, y mediante el enmascaramiento de participantes
y observadores.
4. La mejor forma de evitar el sesgo de muestreo y de medición es diseñar un estudio de casos y
testigos anidado en el que se extraen muestras aleatorias de casos y testigos de un estudio de
cohortes de mayor tamaño tras su finalización. Además de controlar estos dos sesgos, las medi-
ciones iniciales costosas en suero, imágenes, etc., se pueden realizar al final del estudio en un
número relativamente pequeño de participantes en el estudio.
5. El diseño de casos y testigos con densidad de incidencia permite que los investigadores anali-
cen las relaciones de riesgo teniendo en consideración los cambios a lo largo del tiempo de los
niveles de los factores de riesgo y de la disponibilidad del seguimiento.
6. En el diseño de casos y cohortes anidado se utiliza una muestra aleatoria de toda la cohorte en
lugar de los «no casos»; esto puede servir como grupo testigo para estudiar más de una variable
de respuesta, y ofrece información directa sobre la prevalencia general de los factores de riesgo
en la cohorte.
7. Los estudios cruzados son una variación en el diseño de casos y testigos emparejados en el que
las observaciones en dos momentos del tiempo permiten que cada caso sea su propio testigo.
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APÉNDICE 8A
Cálculo de medidas de asociación
1. Estudio transversal. Reijneveld (28) realizó un estudio transversal del tabaquismo materno
como factor de riesgo para el cólico del lactante. Los resultados parciales fueron:
TABLA 8A-1
VARIABLE DE RESPUESTA
CÓLICO DEL SIN CÓLICO DEL TOTAL

VARIABLE PREDICTIVA LACTANTE LACTANTE
Madre que fuma de 15 a 50 15 (a) 167 (b) 182 (a + b)
cigarrillos/día
Madre no fumadora 111 (c) 2 477 (d) 2 588 (c + d)
Total 126 (a + c) 2 644 (b + d) 2 770 (a + b + c + d)
Prevalencia del cólico con madres fumadoras = a/(a + b) = 15/182 = 8,2 %
Prevalencia del cólico con madres no fumadoras = c/(c + d) = 111/2 588 = 4,3 %
Prevalencia total del cólico = (a + c)/(a + b + c + d) = 126/2 770 = 4,5 %
1
8,2 %
Prevalencia relativa2 = = 1,9
4,3 %
Exceso de prevalencia2 = 8,2 % - 4,3 % = 3,9 %
2. Estudio de casos y testigos. La pegunta de investigación del ejemplo 8-1 era si existe una aso-
ciación entre la vitamina K intramuscular y el riesgo de leucemia en la infancia. Los hallazgos
fueron que 69/107 casos de leucemia y 63/107 testigos habían recibido vitamina K. Una tabla de
2  2 con estos hallazgos sería:
TABLA 8A-2
VARIABLE DE RESPUESTA: DIAGNÓSTICO
VARIABLE PREDICTIVA: ANTECEDENTE DE FÁRMACOS LEUCEMIA INFANTIL TESTIGO

Vitamina K intramuscular 69 (a) 63 (b)
Sin vitamina K intramuscular 38 (c) 44 (d)
Total 107 107
ad 69  44
Riesgo relativo ≈ razón de posibilidades = = = 1,27
bc 63  38
Como la enfermedad (leucemia en este caso) es poco frecuente, la razón de posibilidades proporcio-
na una buena estimación del riesgo relativo. Por lo tanto, la leucemia era aproximadamente 1,3 veces
más probable después de recibir vitamina K, aunque este dato no fue estadísticamente significativo3.
2
La prevalencia relativa y el exceso de prevalencia son los análogos transversales del riesgo relativo y el exceso de riesgo.
3
Los autores realmente realizaron un análisis emparejado multivariado porque era adecuado para el diseño emparejado,
pero, en este caso, la razón de posibilidades simple sin emparejamiento era casi la misma que la que se describió en el
estudio.
111
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3. Estudio de casos y testigos emparejado.

(Para ilustrar la similitud entre el análisis de un estudio de casos y testigos emparejado y
estudios cruzados usaremos el mismo ejemplo para ambos.) La pregunta de la investigación
es si el uso del teléfono móvil aumenta el riesgo de accidentes de tráfico entre los propietarios
de estos teléfonos. Un estudio de casos y testigos emparejado podría considerar como factor de
riesgo la frecuencia de uso del teléfono móvil mientras se conduce referida por los propios par-
ticipantes. Los casos serían personas que habían tenido accidentes de tráfico, y se las podría
comparar con testigos que no hubieran tenido accidentes, emparejados con los casos por edad,
sexo y prefijo de teléfono móvil. Entonces se preguntaría a los casos y los testigos si usan algu-
na vez el teléfono móvil mientras conducen. (Para simplificar, para este ejemplo dividimos en
dos la exposición y consideramos a las personas como «usuarios» o «no usuarios» de teléfonos
móviles al conducir.) A continuación clasificamos cada par de caso/testigo según si ambos son
usuarios, ninguno lo es, o el caso era usuario, pero no así el testigo, o el testigo era usuario, pero
no lo era el caso. Si teníamos 300 pares, los resultados podrían ser:
TABLA 8A-3
CASOS (CON LESIONES POR COLISIÓN)
TESTIGOS EMPAREJADOS USUARIO NO USUARIO TOTAL

Usuario 110 40 150
No usuario 90 60 150
Total 200 100 300
La tabla 8A-3 muestra que había 90 parejas en las que el caso usaba alguna vez el teléfono móvil
mientras conducía, pero no el testigo emparejado, y 40 pares en los que el testigo emparejado era
«usuario», pero el caso no lo era. Observe que esta tabla de 2  2 es diferente de la tabla de 2  2
del estudio en la pregunta 2 de la vitamina K sin emparejamiento, en el que cada celda de la tabla es
el número de personas en esa celda. En la tabla de 2  2 para un estudio de casos y testigos empare-
jado, el número de cada celda es el número de pares de participantes en esa celda; el N total en
la tabla 8A-3 es, por tanto, de 600 (300 casos y 300 testigos). La razón de posibilidades (RP) para
una tabla como esta es, sencillamente, la proporción de los dos tipos de pares discordantes; en la ta-
bla 8A-3, la RP = 90/40 = 2,25. Esto implica que los usuarios de teléfonos móviles tenían una posi-
bilidad mayor del doble de estar implicados en un accidente.
4. Estudio cruzado. Considere ahora el estudio cruzado de la misma pregunta. Se muestran a con-
tinuación los datos del estudio de McEvoy y cols.
TABLA 8A-4
PERÍODO DE TIEMPO DE LA COLISIÓN
CONDUCTOR QUE CONDUCTOR TOTAL

SIETE DÍAS ANTES DE LA COLISIÓN USA TELÉFONO QUE NO LO USA
Conductor que usa teléfono 5 6 11
Conductor que no lo usa 27 288 315
Total 32 294 326
En el estudio cruzado, cada celda de la tabla es el número de participantes, no un número de

pares, pero cada celda representa dos períodos de tiempo para cada uno de los participantes: el período
justo antes de la colisión y un período de comparación de 7 días antes. Por lo tanto, el 5 que apare-
ce en la celda superior izquierda significa que había 5 conductores implicados en colisiones que
estaban usando el móvil justo antes de chocar y que también usaron el móvil durante el período de
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comparación 7 días antes, mientras que el 27 situado justo debajo del 5 indica que había 27 conduc-
tores implicados en colisiones que estaban usando el móvil justo antes de la colisión, pero no usaban
el teléfono durante el período de comparación 7 días antes. La razón de posibilidades es la proporción
de los números de períodos de tiempo discordantes; en este ejemplo es de 27/6 = 4,5, lo que signifi-
ca que conducir durante los períodos de uso del teléfono móvil se asocia a una posibilidad 4,5 veces
mayor de accidente que conducir durante períodos en los que no se utiliza un teléfono móvil.
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APÉNDICE 8B
Por qué puede usarse la razón de
posibilidades como estimación
del riesgo relativo en un estudio
de casos y testigos
Los datos de un estudio de casos y testigos representan dos muestras: los casos se obtienen de una
población de personas que tienen una enfermedad y los testigos de una población de personas que
no la tienen. Se mide la variable predictiva (factor de riesgo), y los resultados se pueden medir en
una tabla de 2  2 como la siguiente:
Casos Testigos
Presencia de factor de riesgo a b
Ausencia de factor de riesgo c d
Si esta tabla de 2  2 representara datos de un estudio de cohortes, la incidencia de la enferme-

dad en los que presentan el factor de riesgo sería a/(a + b) y el riesgo relativo sería sencillamen-
te [a/(a + b)]/[c/(c + d)]. Sin embargo, no es adecuado calcular la incidencia y el riesgo relativo de
este modo en un estudio de casos y testigos, porque las dos muestras no se extraen de la población
en las mismas proporciones. Generalmente hay cantidades aproximadamente iguales de casos y
testigos en las muestras del estudio, pero muchos menos casos que testigos en la población. Más
bien, el riesgo relativo en un estudio de casos y testigos puede aproximarse mediante la razón de
posibilidades, calculada como el producto cruzado de la tabla de 2  2, ad/bc.
Este hecho extremadamente útil es difícil de captar de forma intuitiva, pero es fácil de demostrar
algebraicamente. Considere la situación para toda la población, representada por a’, b’, c’ y d’.
Enfermedad Sin enfermedad

Presencia de factor de riesgo a’ b’
Ausencia de factor de riesgo c’ d’
Aquí es adecuado calcular el riesgo de la enfermedad en personas con el factor de riesgo como
a’/(a’ + b’), el riesgo en los que no tienen el factor de riesgo como c’/(c’ + d’), y el riesgo relativo
como [a’/(a’ + b’)]/[c’/(c’ + d’)]. Ya se ha comentado el hecho de que a’/(a’ + b’) no es igual a a/(a + b).
Sin embargo, si la enfermedad es relativamente poco frecuente tanto en los que tienen el factor de
riesgo como en los que no lo tienen (que son la mayoría), entonces a’ es mucho menor que b’, y c’
es mucho menor que d’. Esto significa que a’/b’ es una buena aproximación de a’/(a’ + b’), y que c’/d’
es una buena aproximación de c’/(c’ + d’). Por lo tanto, se puede estimar una aproximación del ries-
go relativo en la población como sigue:
a’ / (a’ + b’) a’ / b’
≈
c’ / (c’ + d’) c’ / d’
El último término es la razón de posibilidades de la población (literalmente, el cociente de las

posibilidades de la enfermedad en los que tienen el factor de riesgo, a’/b’, entre las posibilidades
de la enfermedad en los que carecen de él, c’/d’). Esto puede reorganizarse como el producto cru-
zado:
114
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a’ d’ a’ d’
 c’   c’  =  c’   b’ 
Sin embargo, a’/c’ en la población es igual a a/c en la muestra si los casos son representativos de
todos los casos de la población (es decir, tienen la misma prevalencia del factor de riesgo). Del mis-
mo modo, b’/d’ es igual a b/d si los testigos son representativos.
Por lo tanto, los parámetros de la población en este último término pueden sustituirse por los pa-
rámetros de la muestra, y nos quedamos con el hecho de que la razón de posibilidades observada en
la muestra, ad/bc, es una buena aproximación del riesgo relativo en la población, [a’/(a’ + b’)]/[c’/(c’ + d’)],
siempre que la enfermedad sea poco frecuente.
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CAPÍTULO
9
Mejora de la inferencia causal
en estudios de observación
Thomas B. Newman, Warren S. Browner y Stephen B. Hulley
L a mayoría de los estudios de observación están diseñados para indicar que una variable predic-
tiva puede ser una causa de una variable de respuesta, por ejemplo, que comer brócoli puede reducir
el riesgo de cáncer de colon. (Son excepciones los estudios de pruebas diagnósticas y pronósticas,
que se exponen en el cap. 12.) Las asociaciones causales entre una variable predictiva y una variable
de respuesta son importantes, porque pueden ofrecer conocimientos sobre la biología subyacente de
una enfermedad, identificar formas de reducir o prevenir su aparición, e incluso sugerir posibles
tratamientos.
Sin embargo, no todas las asociaciones que se encuentran en un estudio de observación represen-
tan relaciones de causa y efecto. De hecho, hay otras cuatro explicaciones generales para una asocia-
ción entre una variable predictiva y una variable de respuesta en un estudio observacional (tabla 9-1).
Dos de ellas, el azar y el sesgo, crean asociaciones falsas entre la variable predictiva y la variable de
respuesta en la muestra en estudio que no existen en la población. Otras dos, relación efecto y cau-
sa y factores de confusión, crean asociaciones reales en la población, aunque estas asociaciones no
son causales en la dirección de interés. El establecimiento de que la relación de causa y efecto es la
explicación más probable de una asociación exige que se demuestre que son improbables esas
otras explicaciones.
Habitualmente se cuantifica el efecto causal de una variable predictiva sobre una variable de res-
puesta utilizando una medida de la asociación, como el cociente de riesgo o la razón de posibilidades.
Por ejemplo, supóngase que en un estudio se observa que beber café se asocia a un cociente de riesgo
de infarto de miocardio (IM) de 2,0. Una posibilidad (probablemente la que sería más interesante a
juicio del investigador) es que beber café aumenta al doble el riesgo de IM. Sin embargo, antes de llegar
a esta conclusión se deben tener en consideración y rechazar las cuatro explicaciones alternativas.
Con el azar y el sesgo, el consumo de café se asoció a un aumento al doble del riesgo de IM en el
estudio, pero esa asociación realmente no está presente en la población. Por lo tanto, el azar y el ses-
go son explicaciones de las asociaciones falsas (es decir, no reales) en un estudio.
Las otras dos alternativas (efecto y causa, y confusión) son fenómenos biológicos verdaderos, lo que
significa que las personas que beben café en la población realmente tienen el doble de riesgo de IM. Sin
embargo, este aumento del riesgo no se debe a una relación de causa y efecto. En una situación, la
asociación se debe a efecto y causa: tener un IM hace que las personas beban más café. (Esto es sim-
plemente la relación de causa y efecto a la inversa.) Se produce la última posibilidad, la confusión,
cuando un tercer factor, como el tipo de personalidad, lleva tanto al consumo de café como al IM.
En el resto de este capítulo se analizarán estrategias para estimar y minimizar la probabilidad de
estas cuatro explicaciones alternativas para encontrar una asociación en un estudio de observación.
Estas estrategias se pueden utilizar cuando se diseña un estudio o cuando se analizan sus resultados.
Aunque este libro insiste en el diseño de la investigación, el conocimiento de las opciones analíticas
puede influir en la elección del diseño, por lo que en este capítulo se abordarán los dos temas.
■■ ASOCIACIONES FALSAS DEBIDAS AL AZAR

Suponga que, en realidad, no existe ninguna asociación entre beber café y el IM en los miembros de
la población, el 45 % de los cuales beben café. Si fuéramos a seleccionar 20 casos con IM y 20 testigos,
podríamos esperar que aproximadamente 9 personas de cada grupo (el 45 % de 20) bebieran café.
117
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TABLA 9-1. CINCO EXPLICACIONES PARA UN AUMENTO AL DOBLE DEL RIESGO

DE IM ASOCIADO AL CONSUMO DE CAFÉ
EXPLICACIÓN TIPO DE ¿QUÉ OCURRE REALMENTE MODELO CAUSAL
ASOCIACIÓN EN LA POBLACIÓN?
1. Azar (error aleatorio) Falsa Consumir café e IM no se relacionan –
2. Sesgo (error sistemático) Falsa Consumir café e IM no se relacionan –
3. Efecto y causa Real El IM es una causa del consumo de café IM r Consumir café
4. Confusión Real Un tercer factor conduce al consumo Factor X
de café y el IM
Consumir café IM
5. Causa y efecto Real Consumir café es una causa de IM Consumir café r IM
Sin embargo, solo por azar, podríamos incluir a 12 bebedores de café entre los 20 casos de IM, y
solo 6 en los 20 testigos. Si esto ocurriera, en nuestro estudio observaríamos una asociación falsa
entre el consumo de café y el IM.
El azar se denomina en ocasiones error aleatorio, porque no tiene ninguna explicación subyacen-
te. Cuando una asociación debida a un error aleatorio es estadísticamente significativa, se conoce
como error de tipo I (cap. 5).
Existen estrategias para reducir el error aleatorio tanto en la fase de diseño de la investigación
como en la fase de análisis (tabla 9-2). Las estrategias de diseño, como aumentar la precisión de las
medidas e incrementar el tamaño de la muestra, se analizan en los capítulos 4 y 6, respectivamente.
La estrategia de análisis de calcular valores de p e intervalos de confianza ayuda al investigador a
cuantificar la magnitud de la asociación observada en comparación con lo que podría haber sucedi-
do solo por azar. Por ejemplo, un valor de p de 0,10 indica que el azar por sí solo podría causar una
diferencia al menos tan grande como la que observaron los investigadores en aproximadamente el
10 % de las ocasiones. Los intervalos de confianza, que son incluso más útiles que los valores de p,
muestran los posibles valores de los estadísticos que describen una asociación que caen dentro del
intervalo del error aleatorio estimado en el estudio.
TABLA 9-2. CÓMO REFORZAR LA INFERENCIA DE QUE UNA ASOCIACIÓN

SE DEBE A UNA RELACIÓN DE CAUSA Y EFECTO MEDIANTE LA REDUCCIÓN
Y LA EVALUACIÓN DE LA PROBABILIDAD DE ASOCIACIONES FALSAS
TIPO DE ASOCIACIÓN FASE DE DISEÑO (CÓMO EVITAR FASE DE ANÁLISIS (CÓMO EVALUAR
FALSA LA EXPLICACIÓN ALTERNATIVA) LA EXPLICACIÓN ALTERNATIVA)
Azar (debido a error Aumentar el tamaño de la muestra Calcular valores de p e intervalos
aleatorio) y otras estrategias para aumentar la de confianza e interpretarlos en el
precisión (caps. 4 y 6) contexto de los datos anteriores
(cap. 5)
Sesgo (debido a error Considerar cuidadosamente las posibles Comprobar la congruencia con otros
sistemático) consecuencias de cada diferencia entre estudios (especialmente los que
la pregunta de la investigación y el plan utilizan diseños diferentes)
del estudio (v. fig. 1-6); alterar el plan del
estudio si es necesario
Recoger datos adicionales que permitan Analizar datos adicionales para ver si
la evaluación de la magnitud de los realmente se han producido posibles
posibles sesgos sesgos
No utilizar como criterios de inclusión o No controlar variables afectadas por la
variables de emparejamiento variables variable predictiva
afectadas por la variable predictiva de
interés
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Capítulo 9 • Mejora de la inferencia causal en estudios de observación 119
■■ ASOCIACIONES FALSAS DEBIDAS AL SESGO

Se han identificado muchos tipos de sesgo (error sistemático), y el abordaje de algunos de ellos es
un tema importante de este libro. Junto con las estrategias específicas que se describen en los capí-
tulos 3, 4, 7 y 8, ahora se añade un abordaje general para reducir la probabilidad de sesgo.
Minimización del sesgo

Como se ha señalado en el capítulo 1, casi siempre hay diferencias entre la pregunta de la investiga-
ción original y la que realmente se responde en el estudio. Estas diferencias reflejan los compromisos
que se hicieron para que el estudio fuera viable, además de errores en el diseño o la ejecución del
estudio. Se produce sesgo cuando esas diferencias hacen que la respuesta que ofrece el estudio difie-
ra de la respuesta correcta a la pregunta de la investigación. Se dispone de estrategias para minimizar
el sesgo en las fases de diseño y de análisis de la investigación (v. tabla 9-2):
• Fase de diseño. Comience escribiendo la pregunta de la investigación al lado del plan del estudio,
como en la figura 9-1. Después medite sobre los tres problemas siguientes en relación con la
pregunta de la investigación:
1. ¿Las muestras de los participantes del estudio (p. ej., casos y testigos, o participantes expues-
tos y no expuestos) representan a la(s) población(es) de interés?
2. ¿Representan las mediciones de las variables predictivas los factores predictivos de interés?
3. ¿Representan las mediciones de las variables de respuesta las respuestas de interés?
Para cada pregunta respondida «No» o «Puede que no», considere si el sesgo se aplica de modo
similar a uno o a los dos grupos estudiados (p. ej., casos y testigos, o expuestos y no expuestos),
,QIHUHQFLD
5($/,'$' 5($/,'$'
(1(/81,9(562 (1(/(678',2
(UURUHV
3UHJXQWD 3ODQGHOHVWXGLR
GHLQYHVWLJDFLyQ
'LVHxR 0XHVWUD
3REODFLyQ
SUHYLVWD
REMHWLYR
7RGRVORVDGXOWRV 3DFLHQWHVGHODFRQVXOWD
GHOLQYHVWLJDGRU
TXHDFHSWDQHOHVWXGLR
)HQyPHQRV 9DULDEOHV
GHLQWHUpV SUHYLVWDV
&DXVD 3UHGLFWLYD
+iELWRVUHDOHV +iELWRV
GHFRQVXPR FRPXQLFDGRVGH
GHFDIp FRQVXPRGHFDIp
&DXVD $VRFLDFLyQ
HIHFWR
(IHFWR 'HUHVSXHVWD
,0UHDO 'LDJQyVWLFR
GH,0HQKLVWRULDV
FOtQLFDV
■■FIGURA 9-1. Reducción al mínimo del sesgo por la consideración cuidadosa de las diferencias entre la pregunta de
la investigación y el plan del estudio.
HULLEY_CH009_(117-136).indd 119 12/12/13 17:35

y si es probable que el sesgo sea suficientemente grande como para afectar a la respuesta a la
pregunta de la investigación.
Para ilustrar esto con nuestro ejemplo del café y el IM, considérese un estudio de casos y tes-
tigos en el que la muestra de los testigos se obtenga de pacientes hospitalizados por enfermedades
distintas al IM. Si muchos de estos pacientes tienen enfermedades crónicas que hicieron que re-
dujeran su consumo de café, la muestra de los testigos no representará a la población objetivo de
la que surgen los casos con IM: habrá una escasez de bebedores de café. Y si el espasmo esofágico,
que puede empeorar por el café, se diagnostica erróneamente como IM, podría encontrarse una
falsa asociación entre el café y el IM, porque la respuesta medida (diagnóstico de IM) no repre-
sentaba exactamente la variable de respuesta de interés (IM real).
El siguiente paso será pensar en posibles estrategias para evitar cada uno de los posibles tipos
de sesgo, como seleccionar más de un grupo testigo en un estudio de casos y testigos (cap. 8) o
las estrategias para reducir el sesgo de medición descritas en el capítulo 4. En cualquier caso,
hacen falta juicios sobre la probabilidad de los sesgos y la facilidad con la que se podrían evitar
con cambios en el plan del estudio. Si el sesgo se puede evitar fácilmente, revise el plan del estu-
dio y plantéese las tres preguntas de nuevo. Si el sesgo no se puede evitar fácilmente, decida si
sigue mereciendo la pena realizar el estudio, determinando la probabilidad del posible sesgo y el
grado en que distorsionará la asociación que está intentando estimar.
Los posibles sesgos pueden ser inevitables, o puede ser costoso evitarlos, o puede haber incer-
tidumbre en la medida en la que serán problemáticos. En cualquier caso, el investigador debe
plantearse diseñar el estudio para obtener datos adicionales que permitan evaluar la gravedad de
los sesgos. Por ejemplo, si el investigador tiene la preocupación de que los casos de un estudio
de cáncer pancreático pueden notificar en exceso exposiciones recientes a productos químicos (tal
vez porque estos pacientes están buscando desesperadamente una explicación de por qué tienen
cáncer pancreático), también se les podría preguntar por exposiciones (¡como el consumo de café!)
que en estudios previos no se ha demostrado que tengan efecto sobre el riesgo de cáncer pancreá-
tico. Si el investigador está preocupado de que un cuestionario no detecte con exactitud el consu-
mo de café (tal vez debido al mal planteamiento de las preguntas), podría asignar un entrevistador
con enmascaramiento para que preguntara a un grupo de casos y testigos a fin de determinar
la concordancia con las respuestas que han dado al cuestionario. De manera similar, si se plantea la
preocupación de que, en lugar de producir IM, el café aumenta la supervivencia en pacientes con
IM (lo que llevaría a que los bebedores de café estuvieran sobrerrepresentados en una muestra de
supervivientes a un IM), el investigador podría identificar a los pacientes con IM que han muerto
y entrevistar a sus cónyuges supervivientes sobre sus hábitos previos de consumo de café.
• Fase de análisis. Una vez que se han recogido los datos, el objetivo pasa de minimizar el sesgo a
evaluar su probable gravedad. El primer paso es analizar datos que se han recogido para esa fina-
lidad. Por ejemplo, el investigador que prevé un recuerdo imperfecto de los hábitos de consumo
de café puede haber incluido preguntas sobre la seguridad que tienen los casos y los testigos en
sus respuestas. Se podría examinar la asociación entre el consumo de café y el IM después de
estratificar la certidumbre sobre el consumo de café, para ver si la asociación es más fuerte en los
que están más seguros de su antecedente de exposición.
El investigador también puede contemplar los resultados de otros estudios. Si las conclusiones
son compatibles, es menos probable que la asociación se deba al sesgo. Esto es especialmente cierto
si en los demás estudios se han usado diferentes diseños y, por tanto, no es probable que compartan
los mismos sesgos. En muchas situaciones, los posibles sesgos no llegan a ser un problema impor-
tante. La decisión sobre el interés con que se debe buscar información adicional y sobre cuál es la
mejor forma de comentar estos aspectos cuando se elabore el informe del estudio son temas de
opinión para los que resulta útil pedir consejos a compañeros.
■■ ASOCIACIONES REALES APARTE DE LAS DE CAUSA Y EFECTO

Además del azar y el sesgo, deben considerarse los dos tipos de asociaciones que son reales pero no
representan una relación de causa y efecto (tabla 9-3).
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TABLA 9-3. CÓMO REFORZAR LA INFERENCIA DE QUE UNA ASOCIACIÓN TIENE

UNA BASE DE CAUSA Y EFECTO: DESCARTAR OTRAS ASOCIACIONES REALES
TIPO DE ASOCIACIÓN REAL FASE DE DISEÑO (CÓMO FASE DE ANÁLISIS (CÓMO EVALUAR
EVITAR LA EXPLICACIÓN LA EXPLICACIÓN RIVAL)
RIVAL)
Efecto y causa (la respuesta es Realizar un estudio Considerar la verosimilitud biológica
realmente la causa de la variable longitudinal para descubrir Comparar la fuerza de la asociación
predictiva) qué se produjo primero inmediatamente después de la
Obtener datos de la exposición a la variable predictiva con
secuencia histórica de las la fuerza en momentos posteriores
variables Considerar hallazgos de otros estudios
(Solución final: realizar con diferentes diseños
un ensayo aleatorizado)
Confusión (otra variable produce Véase tabla 9-4 Véase tabla 9-5
tanto la variable predictiva como
la variable de respuesta)
Efecto y causa
Una posibilidad es que se invierta la secuencia: la variable de respuesta ha causado la variable pre-
dictiva. Esta posibilidad a menudo es un problema en los estudios transversales y de casos y testigos:
¿un estilo de vida sedentario produce obesidad, o es al revés? La relación de efecto y causa también
puede ser un problema en estudios cruzados. Por ejemplo, en el estudio de uso de teléfonos móviles
y accidentes de tráfico descrito en el capítulo 8 (1), un accidente de tráfico podría llevar al conduc-
tor a que hiciera una llamada de teléfono en la que comunicara el accidente, en lugar de que el ac-
cidente hubiera estado producido porque el conductor no prestaba atención. Para orientar esta po-
sibilidad, los investigadores preguntaron a los conductores sobre el uso del móvil antes y después de
la colisión, y comprobaron las respuestas mediante registros de llamadas telefónicas.
La relación de efecto y causa es, con menos frecuencia, un problema en los estudios de cohortes
para determinar la causa de las enfermedades, porque las determinaciones de los factores de riesgo
pueden realizarse en los participantes que todavía no tienen la enfermedad. Sin embargo, incluso en
estos estudios puede haber relación de efecto y causa si la enfermedad tiene un largo período de
latencia y no pueden identificarse al principio los pacientes que sufren la enfermedad subclínica. Por
ejemplo, la diabetes de tipo II se asocia a un riesgo posterior de sufrir cáncer de páncreas. Alguna de
estas asociaciones podría muy bien ser del tipo de efecto y causa, porque el cáncer de páncreas podría
afectar a las células insulares pancreáticas que segregan insulina, lo que produciría diabetes. En
consonancia con la relación de efecto y causa, el riesgo de cáncer pancreático es máximo inmedia-
tamente después del diagnóstico de diabetes (2). La asociación disminuye con la duración de la
diabetes, aunque persiste cierto grado de asociación incluso 4 años o más después del inicio de
la diabetes (2-4), lo que indica que al menos parte de la relación puede ser de causa y efecto.
Este ejemplo ilustra un método general para descartar la relación de efecto y causa: buscar una
disminución de la asociación al aumentar el tiempo transcurrido entre la supuesta causa y su efecto.
Un segundo abordaje es evaluar la verosimilitud biológica de la relación de efecto y causa en com-
paración con la relación de causa y efecto. En este ejemplo, la relación de efecto y causa era creíble
porque el cáncer pancreático podría dañar el páncreas, aunque la observación de que haber tenido
diabetes durante más de 10 años se asocia a aumento del riesgo de otros diversos cánceres además
del cáncer pancreático (4), incrementa la verosimilitud biológica de que la diabetes produce cán-
cer de páncreas, en lugar de ser tan solo uno de sus efectos.
Confusión
La otra explicación de la tabla 9-3 es la confusión, algo que sucede cuando un tercer factor es una
causa real de la variable de respuesta, y la variable predictiva de interés se asocia a ese tercer factor,
aunque no es una causa de él. Por ejemplo, si determinados rasgos de la personalidad hacen que las
personas consuman más café y también que tengan mayor riesgo de IM, estos rasgos de la persona-
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lidad introducirán confusión en la asociación entre el café y el IM. Si esta es la explicación real,
entonces la asociación entre el café y el IM no representa una relación de causa y efecto, aunque es
perfectamente real: el consumo de café es un «espectador inocente» en relación con la causalidad.
Para que sea una variable de confusión, una variable se debe asociar con la variable predictiva de in-
terés, y también debe ser una causa de la variable de respuesta. La confusión puede ser aún más com-
plicada, y en ocasiones está implicado otro factor adicional. Por ejemplo, el entorno laboral podría
hacer que las personas consumieran café y fumaran cigarrillos, lo cual es un factor de riesgo de IM.
En el apéndice 9A se presenta un ejemplo numérico de cómo diferencias en el consumo de cigarrillos
podrían llevar a una asociación aparente entre el consumo de café y el IM.
¿Qué ocurriría si el consumo de café llevara al tabaquismo y el tabaquismo produjera IM? En ese
caso se consideraría que el tabaquismo es un mediador de la asociación (causal) entre el consumo
de café y el IM, no un factor de confusión. En general, es mejor no controlar los factores que están
a lo largo de la vía causal entre una variable predictiva y una variable de respuesta.
Aparte del sesgo, la confusión es, a menudo, la única explicación alternativa posible a la relación
de causa y efecto, y la más importante que hay que intentar descartar. También es el mayor reto; gran
parte del resto del capítulo se destina a las estrategias para abordar las variables de confusión. Sin
embargo, se debe señalar que todas estas estrategias suponen la realización de juicios, y que no hay
ninguna cantidad de sofisticación epidemiológica o estadística que pueda sustituir al conocimiento
de la biología subyacente.
■■ ABORDAJE DE LAS VARIABLES DE CONFUSIÓN EN LA FASE DE DISEÑO

La mayor parte de las estrategias para abordar las variables de confusión requiere que un investigador
las mida, por lo que es útil comenzar enumerando las variables (como edad y sexo) que pueden
estar asociadas a la variable predictiva y que también sean una causa de la variable de respuesta. El
investigador deberá entonces escoger entre estrategias de diseño y análisis para controlar la influen-
cia de estas posibles variables de confusión.
Las dos primeras estrategias de la fase de diseño (tabla 9-4), especificación y emparejamiento,
suponen cambios en el esquema del muestreo. Se pueden obtener las muestras de los casos y los
testigos (en un estudio de casos y testigos) o de los participantes expuestos y no expuestos (en un
estudio de cohortes), de modo que presenten valores comparables de la variable de confusión. Esto
elimina esta última como explicación de cualquier asociación que se observe entre la variable pre-
dictiva y la de respuesta. Una tercera estrategia de la fase de diseño, la utilización de diseños de
estudio oportunistas, solo puede aplicarse para seleccionar preguntas de investigación para las que
se den las condiciones correctas. Sin embargo, cuando pueden aplicarse, estos diseños se parecen a
ensayos aleatorizados, en cuanto a su capacidad de reducir o eliminar la confusión, que introducen
no solo variables que se han medido, sino también variables que no se han medido.
Especificación
La estrategia más sencilla consiste en diseñar criterios de inclusión que especifiquen un valor de la
posible variable de confusión y excluyan a cualquiera que tenga un valor diferente. Por ejemplo, el
investigador que estudia el café y el IM podría especificar que solo se incluyan en el estudio los no
fumadores. Si se observara entonces una asociación entre el café y el IM, evidentemente no podría
deberse al tabaquismo.
La especificación es una estrategia eficaz, pero, como todas las restricciones en el esquema de
muestreo, también presenta inconvenientes. En primer lugar, incluso si el café no es una causa de IM
en los no fumadores, sí puede causarlo en los que fuman. Este fenómeno, un efecto del café sobre el
IM que es diferente en los fumadores y en los no fumadores, se denomina modificación del efecto
(también conocido como interacción); véase el apéndice 9A. Por ello, la especificación limita la
posibilidad de generalizar la información disponible de un estudio, en este caso, comprometiendo
nuestra capacidad de generalizar a los fumadores. Una segunda desventaja es que, si el tabaquismo
es muy frecuente en los pacientes disponibles para el estudio, puede que el investigador no sea capaz
de conseguir una muestra suficientemente grande de no fumadores. Estos problemas pueden llegar
a ser importantes si la especificación se utiliza para controlar demasiadas variables de confusión o
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TABLA 9-4. ESTRATEGIAS DE LA FASE DE DISEÑO PARA ABORDAR LAS VARIABLES

DE CONFUSIÓN
ESTRATEGIA VENTAJAS INCONVENIENTES
Especificación • Fácilmente comprensible • Limita la generalización y el
• Delimita la muestra de participantes para la tamaño de la muestra
pregunta de la investigación
Emparejamiento • Puede eliminar la influencia de variables de • Puede requerir tiempo y ser
confusión importantes, como la edad y el costoso; puede ser menos eficaz
sexo que aumentar el número de
• Puede eliminar la influencia de variables de participantes
confusión difíciles de medir • Debe tomarse la decisión al
• Puede aumentar la potencia equilibrando el principio del estudio, y puede tener
número de casos y testigos en cada estrato un efecto irreversible sobre el
• Puede ser una conveniencia de muestreo, análisis
facilitando la selección de testigos en un • Requiere una decisión precoz sobre
estudio de casos y testigos qué variables son predictivas y
cuáles de confusión
• Elimina la opción de estudiar
variables emparejadas como
predictivas o variables de
intervención
• Requiere un análisis emparejado
• Crea el peligro de emparejamiento
excesivo (emparejamiento en un
factor que no es variable de
confusión, con lo que reduce la
potencia)
• Solo factible en estudios de casos
y testigos y de múltiples cohortes
Diseños de • Puede proporcionar una gran solidez de • Solo es posible en determinadas
estudios inferencia causal circunstancias en las que la variable
«oportunistas» • Puede ser una alternativa buena y menos predictiva se asigna de forma
costosa al ensayo clínico aleatorizado aleatoria o prácticamente aleatoria,
y existe una variable instrumental
para controlarlas demasiado estrictamente. El tamaño de la muestra y la posibilidad de generalización

serían problemas importantes si se limitara un estudio a varones no fumadores de 70 a 74 años de
edad con un nivel de ingresos bajo.
Emparejamiento
En un estudio de casos y testigos, el emparejamiento se puede utilizar para evitar la confusión, se-
leccionando los mismos valores (emparejados) de las variables de confusión. El emparejamiento y
la especificación evitan la confusión al permitir la comparación solo de casos y testigos que compar-
ten niveles comparables de la variable de confusión. Sin embargo, el emparejamiento difiere de la
especificación en que se mantiene la posibilidad de generalizar, porque pueden estudiarse partici-
pantes de todos los niveles de la variable de confusión.
El emparejamiento suele realizarse individualmente (emparejamiento por parejas). Para contro-
lar el tabaquismo en un estudio en el que beber café era una variable predictiva del IM, por ejemplo,
se podría emparejar cada caso (un paciente con un IM) individualmente con uno o más testigos que
fumaran aproximadamente lo mismo que el caso (p. ej., 10 a 20 cigarrillos/día). El consumo de café
de cada caso podría compararse con el consumo de café del(los) control(es) emparejado(s).
Un enfoque alternativo es emparejar por grupos (emparejamiento por frecuencias). Para cada
grado de tabaquismo podría contarse el número de casos con ese consumo, y se selecciona un nú-
mero adecuado de testigos con el mismo nivel de tabaquismo. Si el estudio requería dos testigos por
caso y había 20 casos que fumaban 10 a 20 cigarrillos/día, el investigador seleccionaría 40 testigos
que fumaran esa cantidad, emparejándolos como grupo con los 20 casos.
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El emparejamiento se usa fundamentalmente en los estudios de casos y testigos, pero también

puede utilizarse en diseños de cohortes múltiples. Por ejemplo, para investigar los efectos de la
participación en la Guerra del Golfo de 1990 a 1991 sobre la fecundidad en veteranos varones, Ma-
conochie y cols. (5) compararon varones desplegados en la región del Golfo durante la guerra con
varones no desplegados, pero que estaban emparejados por el número de años en el ejército, la edad
y el entrenamiento para el despliegue, entre otros factores. Se observó que había un riesgo ligera-
mente mayor de esterilidad comunicada (RP ~ 1,5) y un mayor tiempo hasta la concepción entre los
veteranos de la Guerra del Golfo.
Ventajas del emparejamiento (v. tabla 9-4)

• El emparejamiento es una forma eficaz de evitar la confusión por factores constitucionales, como
la edad, el sexo y la raza, que son potentes determinantes de la respuesta, no susceptibles de in-
tervención y con poca probabilidad de ser un intermediario en una vía causal.
• El emparejamiento puede usarse para controlar variables de confusión que no pueden medirse
ni controlarse de ningún otro modo. Por ejemplo, emparejar hermanos (o, mejor aún, gemelos)
entre sí puede controlar un amplio espectro de factores genéticos y familiares que serían imposi-
bles de medir. El emparejamiento por centro médico en un estudio multicéntrico puede controlar
diferencias inespecíficas entre las poblaciones o el personal en centros con dispersión geográfica.
• El emparejamiento puede aumentar la precisión de las comparaciones entre grupos (y, por tanto,
la potencia del estudio para encontrar una asociación real), equilibrando el número de casos y
testigos en todos los niveles de la variable de confusión. Esto puede ser importante si el número
disponible de casos está limitado o si el coste de estudiar a los participantes es elevado. No obs-
tante, el efecto del emparejamiento sobre la precisión es escaso y no siempre favorable (v. «em-
parejamiento excesivo», pág. 125). En general, el deseo de aumentar la precisión es un motivo
menos importante para el emparejamiento que la necesidad de controlar la confusión.
• Finalmente, el emparejamiento puede usarse fundamentalmente como un método conveniente
de muestreo, para reducir un número de posibles testigos imposiblemente grande. Por ejemplo,
en un estudio de consumo de marihuana como factor de riesgo de tumores de células germinales
testiculares, los investigadores pidieron a los casos (hombres con tumores testiculares) que pro-
pusieran a amigos de una edad similar sin tumores que participaran en el grupo testigo (6). Esta
conveniencia, no obstante, también conlleva el riesgo de emparejamiento excesivo.
Desventajas del emparejamiento (v. tabla 9-4)

• El emparejamiento requiere tiempo y gastos adicionales para identificar una pareja para cada
participante. En estudios de casos y testigos, cuantos más criterios de emparejamiento haya, ma-
yor será el número de testigos que pueden buscarse para emparejarlos con cada caso. El posi-
ble aumento de la potencia estadística por el emparejamiento deberá, por tanto, sopesarse con el
aumento de la potencia que se podría obtener al incluir más casos.
• Cuando el emparejamiento se utiliza como estrategia de muestreo, la decisión de emparejar se
debe tomar al comienzo del estudio. Por lo tanto, es irreversible. Esto impide el análisis ulterior
del efecto de las variables emparejadas sobre la variable de respuesta. También puede crear un
error grave si la variable de emparejamiento no es una variable constitucional, como la edad o el
sexo, sino un intermediario en la vía causal entre la variable predictiva y la variable de respuesta.
Por ejemplo, si un investigador que desea investigar los efectos de la ingesta de alcohol sobre el
riesgo de IM emparejara por la concentración sérica de lipoproteínas de alta densidad (HDL),
podría pasar por alto cualquier efecto beneficioso del alcohol que estuviera mediado por el au-
mento de las HDL. Aunque se puede producir el mismo error con las estrategias de la fase de
análisis, el emparejamiento introduce el error en el estudio, de tal forma que no se puede revertir;
con las estrategias de la fase de análisis, el error se puede evitar alterando el análisis.
• El análisis correcto de los datos emparejados requiere técnicas analíticas especiales (análisis em-
parejados) que comparen cada participante solo con su pareja, y no con participantes que tienen
niveles diferentes de las variables de confusión. Esto significa que no se pueden incluir los casos
para los que no se puede encontrar una pareja. En el estudio de consumo de marihuana y tumo-
res de células germinales, 39 de los 187 casos no presentaron ningún amigo que actuara como
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testigo (6). Los autores tuvieron que excluir de los análisis emparejados a estos 39 casos. El uso
de técnicas analíticas sin emparejamiento con datos emparejados puede llevar a resultados
incorrectos (en general, sesgados hacia la ausencia de efectos), porque se viola la suposición de
que los grupos se muestrean de manera independiente.
• Un último inconveniente del emparejamiento es la posibilidad de emparejamiento excesivo, que
sucede cuando la variable de emparejamiento está asociada con la variable predictiva, pero no es
una variable de confusión, porque no está asociada a la de respuesta. El emparejamiento excesivo
puede disminuir la potencia de un estudio de casos y testigos, porque el análisis emparejado
desecha los conjuntos de caso y testigo con el mismo nivel de exposición (apéndice 8A-3). Por
ejemplo, en el estudio de marihuana y tumores de células germinales, el uso de amigos como
testigos puede haber reducido la potencia, al aumentar la concordancia de la exposición entre los
casos y sus testigos emparejados: los amigos podrían tender a tener patrones similares de consu-
mo de marihuana.
Estudios oportunistas
En ocasiones, hay oportunidades de controlar las variables de confusión en la fase de diseño, inclu-
so sin medirlas; los denominamos diseños «oportunistas», porque utilizan oportunidades poco
habituales para controlar las variables de confusión. Un ejemplo, útil cuando se estudian los efectos
inmediatos de exposiciones a corto plazo, son los estudios cruzados (cap. 8): todas las posibles va-
riables de confusión que son constantes a lo largo del tiempo (p. ej., edad, raza, sexo, clase social,
factores genéticos) se controlan porque cada participante solo se compara consigo mismo en un
período de tiempo diferente.
Otro diseño oportunista supone un experimento natural, en el que los participantes están ex-
puestos o no están expuestos a un factor de riesgo particular durante un proceso que, en la práctica,
actúa de manera aleatoria (7). Por ejemplo, Lofgren y cols. (8) estudiaron los efectos de la disconti-
nuidad de la asistencia hospitalaria aprovechando el hecho de que los pacientes ingresados después
de las cinco de la tarde en su centro se asignaban alternativamente a residentes más antiguos que, o
seguían atendiendo a los pacientes, o los transferían a otro equipo a la mañana siguiente. Observaron
que, en los pacientes que eran transferidos, se solicitaba un 38 % más de pruebas (p = 0,01) y tenían
una estancia media 2 días mayor (p = 0,06) que los que permanecían con el mismo equipo. Igual-
mente, Bell y Redelmeier (9) estudiaron los efectos de la dotación de personal de enfermería, com-
parando las respuestas de pacientes con determinados diagnósticos que fueron ingresados en fin de
semana con los que fueron ingresados a diario. Observaron una mayor mortalidad por tres afecciones
que habían previsto que se vieran afectadas por una disminución de la dotación de personal los fines
de semana, aunque sin ningún aumento de la mortalidad en los pacientes hospitalizados por otras en-
fermedades.
A medida que se han ido aclarando las diferencias genéticas en cuanto a la susceptibilidad a una
exposición, ha surgido como opción una estrategia denominada aleatorización mendeliana (10).
Esta estrategia funciona porque, en polimorfismos genéticos habituales, el alelo que una persona
recibe está determinado al azar en las familias, y no está relacionado con la mayoría de las variables
de confusión. Por ejemplo, algunos granjeros que rocían a las ovejas con insecticida (para matar
garrapatas, piojos, etc.) tienen problemas de salud, como cefalea y astenia, que podrían deberse o no
a su exposición laboral a los insecticidas. Los investigadores (11) aprovecharon un polimorfismo del
gen de la paraoxonasa 1 que produce enzimas con diferente capacidad para hidrolizar el insecticida
organofosforado (diazinón-oxón) que se utiliza en los desinfectantes para ovejas. Encontraron que
los granjeros expuestos con problemas de salud tenían más probabilidad de tener alelos asociados a
una reducción de la actividad de la paraoxonasa 1 que granjeros con una exposición similar, pero
asintomáticos. Este hallazgo ofreció un dato sólido de una relación causal entre la exposición al
desinfectante para ovejas y los problemas de salud.
Los experimentos naturales y la aleatorización mendeliana son ejemplos de un método más ge-
neral para mejorar la inferencia causal en los estudios de observación: el uso de variables instru-
mentales. Se trata de variables asociadas a la variable predictiva de interés, pero no asociadas inde-
pendientemente a la variable de respuesta. Que alguien ingrese en fin de semana, por ejemplo, se
asocia a los niveles de personal, pero se pensó que, por lo demás, no se asociaba al riesgo de morta-
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lidad (para los diagnósticos estudiados), por lo que puede considerarse que el ingreso en fin de se-
mana es una variable instrumental. Del mismo modo, la actividad de la enzima paraoxonasa 1 se
asocia a una posible toxicidad por el desinfectante para las ovejas, pero no se asocia, por lo demás,
al mal estado de salud. Otros ejemplos de variables instrumentales son la extracción de números de
lotería para investigar efectos retardados sobre la mortalidad del servicio militar durante la época de
la Guerra de Vietnam (12), y si la supervivencia prolongada tras un cáncer de riñón en estadio tem-
prano depende de la distancia entre el domicilio del paciente y la consulta de un urólogo que realiza
nefrectomías parciales o de otro que solamente realiza nefrectomías radicales (13).
■■ ABORDAJE DE LAS VARIABLES DE CONFUSIÓN EN LA FASE DE ANÁLISIS

Las estrategias de la fase de diseño, especificación y emparejamiento precisan que se decida, al co-
mienzo del estudio, qué variables son factores de confusión, y los investigadores no pueden estimar
posteriormente los efectos de estas variables de confusión sobre una variable de respuesta. Por el
contrario, las estrategias en la fase de análisis mantienen abiertas las opciones del investigador para
que pueda cambiar de opinión sobre qué variables va a controlar en el momento del análisis.
A veces existen varias variables predictivas, y cada una de ellas puede actuar como variable de
confusión de las demás. Por ejemplo, aunque beber café, fumar, ser varón y el tipo de personalidad
se asocian al IM, también se asocian entre sí. El objetivo es determinar cuáles de esas variables pre-
dictivas están asociadas independientemente con el IM y cuáles están asociadas con el IM solo por-
que están asociadas a otros factores de riesgo (causales). En esta sección se comentan los métodos
analíticos para evaluar la contribución independiente de variables predictivas y estudios de obser-
vación. En la tabla 9-51 se resumen estos métodos.
Estratificación
Al igual que la especificación y el emparejamiento, la estratificación asegura que solo se comparen
casos y testigos (o los participantes expuestos y no expuestos) con niveles similares de una posible
variable de confusión. Conlleva la separación de los participantes en estratos (subgrupos) según el
nivel de una posible variable de confusión, y el examen posterior de la relación entre la variable
predictiva y la de respuesta por separado en cada grupo. En el apéndice 9A se ilustra la estratificación.
Considerando a los fumadores y los no fumadores por separado («estratificando por el tabaquismo»),
pueden eliminarse los efectos de confusión de esta variable.
El apéndice 9A también ilustra la modificación del efecto, en la que la estratificación muestra que
la asociación entre variable predictiva y de respuesta varía con (es modificada por) el nivel de un
tercer factor. La modificación del efecto introduce una complejidad adicional, porque la relación
entre la variable predictiva y la variable de respuesta ya no se puede resumir con una única medida
de asociación. Por casualidad solo, los cálculos de la asociación en diferentes estratos rara vez serán
exactamente iguales, y los hallazgos únicamente indican modificación del efecto cuando las variables
varían mucho. Una modificación del efecto clínicamente significativa es infrecuente, y antes de
concluir que está presente, se debe evaluar su significación estadística y, especialmente si se han
estudiado muchos subgrupos (lo que aumenta la probabilidad de que al menos uno sea estadística-
mente significativo debido al azar), ver si se puede replicar en otra población. La verosimilitud
biológica, o su ausencia, también puede contribuir a la interpretación. El tema de la modificación
del efecto también surge en los análisis de subgrupos en ensayos clínicos (cap. 11), y en los metaaná-
lisis cuando se está considerando la homogeneidad (similitud) de los estudios (cap. 13).
La estratificación tiene la ventaja de la flexibilidad: al realizar varios análisis estratificados, los
investigadores pueden decidir qué variables parecen ser variables de confusión e ignorar el resto.
Esto se puede realizar combinando el conocimiento sobre las probables direcciones de las relaciones
causales con análisis para determinar si los resultados de los análisis estratificados difieren notable-
mente de los de análisis no estratificados (v. apéndice 9A). La estratificación también tiene la venta-
1
Surgen preguntas similares en estudios de pruebas diagnósticas (cap. 12), aunque, en esta situación, el objetivo no es
determinar un efecto causal, sino determinar si la prueba en estudio aporta una capacidad predictiva importante a la
información de que ya se disponía en el momento en que se realizó.
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TABLA 9-5. ESTRATEGIAS DE LA FASE DE ANÁLISIS PARA ABORDAR LAS VARIABLES

DE CONFUSIÓN
ESTRATEGIA VENTAJAS INCONVENIENTES
Estratificación • Fácilmente comprensible • Número de estratos limitado por el tamaño
• Flexible y reversible; puede escoger de la muestra necesario en cada estrato
qué variables estratificar tras la • Pueden considerarse pocas variables
recopilación de los datos • Pocos estratos por covariable dan un control
incompleto de la confusión
• Las variables importantes deben haberse medido
Ajuste • Pueden controlarse al tiempo • El modelo puede no encajar:
estadístico múltiples variables de confusión • Control incompleto de la confusión (si el
• La información en variables modelo no encaja en la relación variable de
continuas puede usarse totalmente confusión-respuesta)
• Flexible y reversible • Cálculos inexactos de la solidez del efecto (si
el modelo no encaja en la relación variable
predictiva-de respuesta)
• Los resultados pueden ser difíciles de entender
(muchas personas no entienden el significado
de un coeficiente de regresión)
• Las covariables importantes deben haberse
medido
Puntuaciones • Pueden controlarse al tiempo • Los resultados pueden ser difíciles de entender
de múltiples variables de confusión • Las covariables importantes deben haberse
predisposición • La información de variables medido
continuas puede usarse totalmente • Solo puede realizarse para participantes
• Aumenta la posibilidad de control expuestos y no expuestos con puntuaciones
de la confusión cuando reciben el de predisposición que se superponen, lo que
tratamiento más personas que las permite reducir el tamaño de la muestra
que logran la respuesta
• Si se usa un análisis estratificado o
emparejado, no es necesario que se
acepten suposiciones sobre los
modelos
• Flexible e irreversible
• La ausencia de superposición de las
puntuaciones de predisposición
puede resaltar los grupos en los que
es difícil o imposible controlar la
confusión
ja de que es reversible: no hay que hacer elecciones al principio del estudio que podrían lamentarse
más tarde.
El principal inconveniente del análisis estratificado es el limitado número de variables que pueden
controlarse al mismo tiempo. Por ejemplo, en el estudio del café y el IM, la edad, el tipo de perso-
nalidad, la presión arterial sistólica, el colesterol sérico y el consumo de cigarrillos podrían ser va-
riables de confusión. Para estratificar estas cinco variables, con solo tres estratos para cada una, ¡se
necesitarían 35 (= 243) estratos! Con tantos estratos, habrá algunos sin casos ni testigos, y serán
estratos que no podrán usarse.
Para mantener un número suficiente de participantes en cada estrato, a menudo se divide una
variable en dos estratos. Cuando los estratos son demasiado amplios, sin embargo, puede que la va-
riable de confusión no se controle de forma adecuada. Por ejemplo, si en el estudio anterior se es-
tratificó la edad usando solo dos estratos (p. ej., edad , 50 años y edad $ 50 años), sería posible que
quedara alguna confusión residual si en cada uno de los estratos de edad los participantes que beben
más café son mayores y, por tanto, tienen mayor riesgo de sufrir un IM.
Ajuste
Se dispone de varias técnicas estadísticas para ajustar las variables de confusión. Estas técnicas mo-
delan la naturaleza de la asociación entre las variables para aislar los efectos de las variables predic-
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tivas y las de confusión. Por ejemplo, en un estudio de los efectos de la plumbemia sobre el CI de
niños, se podría examinar la formación de los padres como una posible variable de confusión. El
ajuste estadístico podría modelar la relación entre los años de estudios de los padres y el CI del niño
como una línea recta, en la que cada año de formación de los padres se asocia a un aumento fijo del
CI del niño. Los CI de niños con diferentes valores de plumbemia podrían ajustarse para eliminar el
efecto de la formación de los padres usando el método descrito en el apéndice 9B.
Muchas veces un investigador quiere ajustar simultáneamente varios posibles factores de confu-
sión, como edad, sexo, raza y nivel educativo. Esto precisa la utilización de técnicas de ajuste mul-
tivariadas, como regresión lineal multivariada y regresión logística, o el análisis de los riesgos pro-
porcionales de Cox. Estas técnicas tienen otra ventaja: permiten el uso de toda la información en
variables continuas. Por ejemplo, es fácil ajustar el nivel educativo de los padres en intervalos de
1 año, en lugar de estratificarlo en tan solo algunas categorías. Además, se pueden utilizar términos
de interacción para modelar la modificación del efecto entre las variables.
Sin embargo, el ajuste multivariado tiene diversos inconvenientes. El más importante es que el
modelo puede encajar. Los paquetes estadísticos informáticos han hecho que estos modelos sean tan
accesibles que el investigador puede no pararse a considerar si su uso es adecuado para las variables
predictiva y de respuesta del estudio2. Tomando el ejemplo del apéndice 9B, el investigador debe
examinar si la relación entre los años de formación de los padres y el CI del niño es realmente lineal.
Si el patrón es muy diferente (p. ej., la inclinación de la línea se vuelve más pendiente al aumentar
la formación), los intentos de ajustar el CI a la formación de los padres usando un modelo lineal
serán imperfectos, y el cálculo del efecto independiente de la plumbemia será incorrecto.
En segundo lugar, los estadísticos resultantes muchas veces son difíciles de comprender. Esto constitui-
rá un problema si se utilizan transformaciones de las variables (p. ej., elevar al cuadrado la formación de
los padres) o si se incluyen términos de interacción. Los investigadores deben pasar todo el tiempo que sea
necesario con un estadístico (o hacer los cursos necesarios) para asegurarse de que puedan explicar el
significado de los coeficientes y de otros estadísticos muy derivados que tengan previsto describir. Como
precaución de seguridad, es una buena idea comenzar siempre con análisis estratificados sencillos e inten-
tar comprender lo que está ocurriendo si otros análisis más complicados ofrecen resultados muy diferentes.
Puntuaciones de predisposición
Las puntuaciones de predisposición pueden ser particularmente útiles para los estudios de obser-
vación de la eficacia del tratamiento para controlar la confusión por indicación: el problema de que
los pacientes para los que está indicado un tratamiento (y, por lo tanto, prescrito) tienen a menudo
mayor riesgo o son diferentes en otros aspectos de los que no reciben el tratamiento. Recuerde que
para ser una variable de confusión, una variable debe asociarse tanto con la variable predictiva como
con la variable de respuesta. En lugar de ajustar todos los demás factores que predicen una respues-
ta, el uso de las puntuaciones de predisposición conlleva la creación de un modelo multivariado para
predecir la recepción del tratamiento. A cada participante puede asignársele entonces una probabili-
dad prevista de tratamiento: una «puntuación de predisposición». Esta puntuación puede usarse
como única variable de confusión en el análisis estratificado o multivariado.
Por otro lado, pueden emparejarse los participantes que han recibido el tratamiento con los que
no lo han recibido por sus puntuaciones de predisposición, y compararse las respuestas entre parejas
emparejadas. Al contrario del uso del emparejamiento como estrategia en la fase de diseño (mues-
treo), el emparejamiento por predisposición es similar a otras estrategias de la fase de análisis, porque
es reversible. Sin embargo, los análisis de predisposición emparejados fracasan en pacientes a los
que no se puede emparejar porque sus puntuaciones de predisposición son próximas a 0 o a 1. Aunque
esto reduce el tamaño de la muestra, puede tener una ventaja, porque, en estos participantes a los
que no se puede emparejar, el análisis de la puntuación de predisposición ha identificado la ausencia
de comparabilidad entre grupos y la imposibilidad de controlar los factores de confusión, lo que
podría no haber sido evidente con otros métodos de análisis multivariado.
2
Uno de nuestros compañeros bioestadísticos ha afirmado, en tono de broma, que intentar diseñar un paquete de pro-
gramas estadísticos amigable e intuitivo es como intentar diseñar un coche de manera que un niño pueda llegar a los
pedales.
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EJEMPLO 9-1. Análisis de predisposición

Gum y cols. (14) estudiaron de forma prospectiva a 6 174 adultos consecutivos con ecocardio-
grafía de esfuerzo; 2 310 de ellos (37 %) estaban tomando ácido acetilsalicílico y 276 fallecieron
en el período de seguimiento de 3,1 años. En análisis sin ajustes no se asoció el consumo de
ácido acetilsalicílico con la mortalidad (el 4,5 % en ambos grupos). Sin embargo, cuando se
emparejaron 1 351 pacientes que habían recibido ácido acetilsalicílico con 1 351 pacientes con
la misma predisposición a recibirlo, pero a los que no se administró, la mortalidad fue un 47 %
menor en los que fueron tratados (p = 0,002).
Los análisis que usan estas puntuaciones de predisposición tienen varias ventajas. El número de
posibles variables de confusión que pueden modelarse como predictivas de una intervención habi-
tualmente es mayor que el número de variables que se pueden introducir en el modelo como facto-
res predictivos de una respuesta, porque el número de personas tratadas es generalmente mucho
mayor que el número de los que presentan la respuesta (2 310 en comparación con 276 en el ejem-
plo 9-1). Otro motivo de que se puedan incluir más factores de confusión es que no hay riesgo de
«ajustar en exceso» el modelo de predisposición: se pueden incluir términos de interacción, términos
cuadráticos y variables indicadoras múltiples (15). Finalmente, los investigadores habitualmente
tienen más confianza en identificar los determinantes del tratamiento que los determinantes de la
respuesta, porque las decisiones terapéuticas las han tomado los médicos basándose en un número
escaso de características del paciente.
Al igual que otras técnicas multivariadas, el uso de puntuaciones de predisposición sigue necesi-
tando que se identifiquen y se midan las posibles variables de confusión. Una limitación de esta
técnica es que no proporciona información sobre la relación entre cualquiera de las variables de
confusión y la respuesta: el único resultado corresponde a la variable predictiva (habitualmente un
tratamiento) que se introdujo en el modelo. Sin embargo, como es una estrategia de la fase de aná-
lisis, no evita la realización también de análisis multivariados más tradicionales, y suelen realizarse
ambos tipos.
■■ OTROS PROBLEMAS EN LA CUANTIFICACIÓN DE LOS EFECTOS CAUSALES

Condicionamiento a un efecto compartido
El sesgo que produce el condicionamiento a un efecto compartido es bastante complicado, y en
ocasiones los libros de texto de iniciación lo pasan por alto, porque la mayoría de sus explicaciones
utilizan diagramas y notaciones abstractos. Por el contrario, primero ofreceremos algunos ejemplos
de cómo podría suceder, y después intentaremos explicar qué significa el nombre.
Considérese un estudio de personas que han perdido al menos 7 kg el año previo. Un investigador
encuentra que las personas que han hecho dieta tienen menor riesgo de cáncer que las que no la han
realizado. ¿Piensa usted que la dieta ha permitido prevenir el cáncer en estas personas?
Si se para a pensar, probablemente responda que no, porque el cáncer también produce pérdida
de peso. Puede imaginar que si alguien pierde peso sin un motivo aparente es mucho más probable
que tenga un cáncer que alguien que pierde peso mientras hace dieta. En las personas que han perdi-
do peso, si la pérdida de peso no estuvo producida por la dieta, es más probable que haya estado
producida por algo más ominoso. Los investigadores crearon una asociación inversa entre la dieta y
el cáncer, condicionándolo (restringiendo la atención) a un efecto compartido (la pérdida de peso,
que está producida tanto por la dieta como por el cáncer).
Se va a presentar otro ejemplo. En recién nacidos con bajo peso al nacimiento, aquellos cuyas
madres fumaron durante el embarazo tienen menor mortalidad en el primer año que aquellos cu-
yas madres no fumaron (16). ¿Debemos animar a más mujeres a que fumen durante el embarazo?
¡Es evidente que no! El motivo de esta observación es que el tabaquismo produce bajo peso al naci-
miento, pero también lo hacen otros factores, especialmente la prematuridad. Por lo tanto, en recién
nacidos con bajo peso al nacimiento, si el bajo peso al nacimiento no estuvo producido por el taba-
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quismo, es más probable que haya estado producido por la prematuridad. Los investigadores crearon
una asociación inversa entre el tabaquismo y la prematuridad (y su riesgo de mortalidad asociado),
condicionando (restringiendo la atención) a un afecto compartido (bajo peso al nacimiento, que está
producido tanto por el tabaquismo como por la prematuridad).
Ahora tiene sentido la frase «condicionamiento a un efecto compartido». Condicionamiento es
un término epidemiológico que se refiere a la búsqueda de asociaciones entre las variables predicti-
vas y las variables de respuesta «condicionada» (es decir, a niveles especificados) a algún atributo.
Un efecto compartido se refiere a un atributo (como perder peso o ser un recién nacido con bajo
peso al nacimiento) que tiene varias causas. Puede producirse sesgo por condicionamiento a un
efecto compartido si el investigador trata algo producido por el factor de riesgo que se estudia como
criterio de inclusión, variable de emparejamiento o posible variable de confusión.
Infravaloración de los efectos causales

Hasta este momento hemos puesto énfasis en la evaluación de la probabilidad de explicaciones al-
ternativas para una asociación, a fin de evitar concluir que una asociación es real y causal cuando no
lo es. Sin embargo, también es posible otro tipo de error: la infraestimación de los efectos causales.
El azar, el sesgo y la confusión también pueden ser los motivos por los que se podría pasar por alto
o infraestimar una asociación real.
Hemos hablado del azar como una razón para pasar por alto una asociación en el capítulo 5, al
revisar los errores de tipo II y la necesidad de asegurar que el tamaño de la muestra proporcionará
una potencia adecuada para hallar asociaciones reales. Sin embargo, tras haber completado un estu-
dio, el cálculo de la potencia ya no es una buena forma de cuantificar la duda debida al error aleato-
rio. En esta fase, la potencia hipotética del estudio para detectar un efecto de una magnitud especi-
ficada es menos importante que los hallazgos reales expresados, como el cálculo observado de
asociación (p. ej., cociente de riesgos) y su intervalo de confianza del 95 % (17).
El sesgo también puede alterar los cálculos de la asociación hacia la ausencia de efecto. En el
capítulo 8, la necesidad del enmascaramiento para averiguar el estado de los factores de riesgo en
los casos y los testigos era evitar el sesgo de medición diferencial, por ejemplo, las diferencias en-
tre los casos y los testigos en la forma en la que se plantean las preguntas o se interpretan las res-
puestas, lo que podría llevar a los observadores a conseguir las respuestas que desean. Como los
observadores podrían desear resultados en cualquier dirección, el sesgo de medida diferencial puede
sesgar los resultados para que sobrestimen o para que infraestimen los efectos causales. Por otro lado,
el sesgo no diferencial generalmente llevará a una infraestimación de las asociaciones.
La confusión puede también llevar a la atenuación de asociaciones reales. Por ejemplo, suponga
que beber café realmente protege frente al IM, pero es más frecuente en los fumadores. Si no se con-
trola el consumo de tabaco, los efectos beneficiosos del café podrían perderse: los consumidores de
café aparecerían como pacientes con el mismo riesgo de IM que los que no toman café, cuando su
mayor prevalencia de tabaquismo debería haber hecho que su riesgo fuera mayor. Este tipo de con-
fusión, en la que se ocultan los efectos de un factor beneficioso por su asociación con una causa de
la respuesta, se denomina a veces supresión (18). Es un problema habitual de los estudios de obser-
vación de los tratamientos, porque estos están indicados la mayoría de las veces en los pacientes que
tienen mayor riesgo de una mala evolución. El resultado, señalado precozmente, es que puede pare-
cer que un tratamiento beneficioso es inútil (como el ácido acetilsalicílico en el ejemplo 9-1) o in-
cluso perjudicial, hasta que se controla la confusión por indicación.
■■ ELECCIÓN DE UNA ESTRATEGIA

¿Qué orientaciones generales se pueden ofrecer para decidir si se deben abordar las variables de
confusión durante las fases de diseño o análisis y cuál es la mejor forma de hacerlo? El uso de la
especificación para controlar la confusión es el más adecuado en situaciones en las que el inves-
tigador está interesado principalmente en subgrupos específicos de la población; es realmente
una forma especial del proceso general de establecer criterios para la selección de los participan-
tes del estudio (cap. 3). Sin embargo, en estudios en los que el objetivo es la inferencia causal, se
debe tener la precaución adicional de evitar criterios de inclusión que podrían estar producidos
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por las variables predictivas que se quieren estudiar (es decir, condicionamiento a un efecto
compartido).
Una importante decisión que hay que tomar en la fase de diseño del estudio es si se debe realizar
o no emparejamiento. Tiene su máxima utilidad en los estudios de casos y testigos y con factores
constitucionales fijos, como la edad, la raza y el sexo. El emparejamiento también puede ser útil
cuando el tamaño de la muestra es pequeño en comparación con el número de estratos necesarios
para controlar variables de confusión conocidas, y cuando es más fácil emparejar las variables de
confusión que medirlas. Sin embargo, como el emparejamiento puede comprometer permanente-
mente la capacidad del investigador de observar asociaciones reales, debe usarse poco, especialmen-
te con variables que puedan estar en la cadena causal. En muchas situaciones, las estrategias de la
fase de análisis (estratificación, ajuste y puntuaciones de predisposición) son igual de válidas para
controlar la confusión, y tienen la mayor ventaja de ser reversibles: permiten que el investigador
añada o quite covariables al modelo estadístico para explorar diferentes modelos causales.
Aunque no está disponible para todas las preguntas de la investigación, siempre merece la pena
considerar la posibilidad de un diseño de estudio oportunista. Si no se para a considerar estos estu-
dios (y a preguntar a sus compañeros), podría pasar por alto una gran oportunidad de hacer uno.
La decisión final para estratificar, ajustar o usar puntuaciones de predisposición se debe tomar
cuando se hayan reunido los datos; en muchos casos, el investigador puede desear realizar todo lo
anterior. Sin embargo, es importante, durante el diseño del estudio, que se considere qué factores pue-
den usarse más adelante para el ajuste, con el fin de saber qué variables medir. Además, como diferen-
tes estrategias para controlar la confusión en la fase de análisis no siempre ofrecen los mismos resultados,
es mejor especificar por adelantado un plan de análisis principal. Esto podría ayudar a los investigadores
a resistir la tentación de seleccionar la estrategia que ofrezca los resultados más deseados.
Pruebas a favor de la causalidad

Hasta ahora, el método para aumentar la inferencia causal ha sido negativo: cómo descartar las cua-
tro explicaciones alternativas de la tabla 9-1. Una estrategia complementaria consiste en buscar ca-
racterísticas de asociación que proporcionen pruebas positivas de causalidad, de las que las más
importantes son la congruencia y la solidez de la asociación, la presencia de una relación de dosis-
respuesta y la verosimilitud biológica.
Cuando los resultados son congruentes en estudios de varios diseños, es menos probable que el
azar o el sesgo sea la causa de una asociación. Sin embargo, también deben observarse las asociacio-
nes reales que representan la relación de efecto y causa o de confusión. Por ejemplo, si los fumado-
res de cigarrillos beben más café y sufren más IM en la población, los estudios observarán de manera
uniforme una asociación entre beber café y el IM.
La solidez de la asociación también es importante. Por un lado, las asociaciones sólidas propor-
cionan valores de p más significativos, con lo que el azar es una explicación menos probable. Las
asociaciones sólidas también proporcionan mejores pruebas de causalidad, al reducir la probabilidad
de confusión. Las asociaciones debidas a confusión son indirectas (a través de la variable de confu-
sión) y, por lo tanto, suelen ser más débiles que las asociaciones directas de causa y efecto. Esto se
muestra en el apéndice 9A: las asociaciones sólidas entre el café y el tabaco (razón de posibilida-
des = 16) y entre el tabaco y el IM (razón de posibilidades = 4) condujeron a una asociación mucho
más débil entre el café y el IM (razón de posibilidades = 2,25).
Una relación de dosis-respuesta proporciona pruebas positivas de causalidad. La asociación entre
fumar cigarrillos y el cáncer de pulmón es un ejemplo: los fumadores moderados tienen mayor in-
cidencia de cáncer que los no fumadores, y los grandes fumadores presentan una incidencia incluso
mayor. Siempre que sea posible, las variables predictivas deben medirse de forma continua o en
varias categorías, de modo que pueda observarse cualquier relación de dosis-respuesta que exista.
De nuevo, sin embargo, puede observarse una relación de este tipo con asociaciones de efecto y
causa o con confusión.
Finalmente, la verosimilitud biológica es una consideración importante para extraer una inferen-
cia causal: si puede proponerse un mecanismo causal que tenga sentido biológico, se refuerzan las
pruebas para la causalidad, mientras que las asociaciones que no lo hacen, dado nuestro conocimien-
to actual de la biología, tienen menos probabilidad de representar una relación de causa y efecto. Por
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ejemplo, en el estudio del consumo de marihuana como factor de riesgo de tumores de células ger-
minales, el consumo de marihuana menos de una vez al día se asoció a menor riesgo que la ausencia
de consumo (6). Es difícil explicar este resultado desde la perspectiva biológica.
Es importante, sin embargo, no exagerar la verosimilitud biológica. Los investigadores parecen
ser capaces de encontrar un mecanismo verosímil para prácticamente todas las asociaciones, y algu-
nas asociaciones que originalmente se descartaron como no creíbles desde la perspectiva biológica,
como la causa bacteriana de la enfermedad ulcerosa péptica, han resultado ser reales.
■■ RESUMEN
1. En el diseño de los estudios de observación se debe prever la necesidad de interpretar asocia-
ciones. La inferencia de que la asociación representa una relación de causa y efecto (a menudo
el objetivo del estudio) se refuerza mediante estrategias para reducir la probabilidad de las cua-
tro explicaciones alternativas: azar, sesgo, efecto y causa, y confusión.
2. El papel del azar (error aleatorio) puede reducirse al mínimo diseñando un estudio con un ta-
maño de la muestra y una precisión adecuados para asegurar unas tasas bajas de errores de
tipo I y II. Una vez completado el estudio, se puede juzgar el efecto del error aleatorio por la
amplitud del intervalo de confianza del 95 % y la congruencia de los resultados con los datos
previos.
3. El sesgo (error sistemático) surge de las diferencias entre la población y los fenómenos que
aborda la pregunta de la investigación, por un lado, y los participantes y medidas reales del es-
tudio, por otro. Puede minimizarse basando las decisiones del diseño en el juicio de si estas
diferencias llevarán a una respuesta equivocada a la pregunta de investigación.
4. La relación de efecto y causa es menos probable si se diseña un estudio que permita la valoración
de la secuencia temporal, y considerando la verosimilitud biológica.
5. La confusión, que puede estar presente cuando una tercera variable está asociada con la variable
predictiva de interés y es una causa de la variable de respuesta, es menos probable cuando se
utilizan las siguientes estrategias, la mayoría de las cuales necesitan que se prevean y midan las
posibles variables de confusión:
a. Especificación o emparejamiento en la fase de diseño, que alteran la estrategia de muestreo
para asegurar que solo se comparan grupos con niveles similares de la variable de confusión.
Estas estrategias deben usarse con prudencia porque pueden limitar irreversiblemente la
información disponible del estudio.
b. Estrategias en la fase de análisis que consiguen el mismo objetivo y mantienen las opciones
para investigar las vías causales:
• Estratificación, que además de controlar el factor de confusión puede mostrar modifica-
ción del efecto («interacción»), una magnitud diferente de la asociación entre la variable
predictiva y la variable de respuesta a diferentes niveles de una tercera variable.
• Ajuste, que puede permitir controlar simultáneamente el efecto de muchas variables pre-
dictivas.
• Puntuaciones de predisposición, que incrementan la potencia para abordar la confusión
por indicación en estudios de observación de la eficacia del tratamiento.
6. Los investigadores deben estar a la expectativa de diseños de observación oportunistas, como
experimentos naturales, aleatorización mendeliana y otros diseños con variables instrumen-
tales, que ofrecen una solidez de las inferencias causales que puede acercarse a la de un ensayo
clínico aleatorizado.
7. Los investigadores deben evitar el condicionamiento a efectos compartidos en la fase de diseño,
no seleccionando a los participantes de acuerdo con covariables que podrían estar producidas
por la variable predictiva, y en la fase de análisis no controlando esas covariables.
8. Puede mejorarse la inferencia causal mediante pruebas positivas, sobre todo la congruencia y la
solidez de la asociación, la presencia de una relación de dosis-respuesta y la verosimilitud
biológica.
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APÉNDICE 9A
Ejemplo hipotético de confusión
y modificación del efecto
Las entradas de estas tablas son números de participantes en este estudio de casos y testigos hipoté-
tico.
Panel 1. Si se analiza el grupo completo de participantes en el estudio, parece haber una asociación
entre el consumo de café y el IM:
Fumadores y no fumadores combinados

IM SIN IM
Café 90 60
Sin café 60 90
Razón de posibilidades (RP) para el IM asociado al 90  90

= = 2,25
café en fumadores y no fumadores combinados 60  60
Panel 2. Sin embargo, esto podría deberse a confusión, como se muestra en las tablas estratificadas
por tabaquismo, en las que se ve que beber café no se asocia a IM ni en fumadores ni en
no fumadores:
Fumadores No fumadores
IM SIN IM IM SIN IM
Café 80 40 Café 10 20
Sin café 20 10 Sin café 40 80
Razones de posibilidades para el IM asociado al café:
80  10 10  80
RP en fumadores = =1 RP en no fumadores = =1
20  40 40  20
Fumar es una variable de confusión, porque está intensamente asociada a beber café
(abajo, panel izquierdo) y al IM (abajo, panel derecho): estas tablas se obtuvieron reorga-
nizando los números del panel 2.
Con IM y sin IM combinado Con café y sin café combinados

Café Sin café Café Sin café
Fumadores 120 30 Fumadores 100 50
No fumadores 30 120 No fumadores 50 100
Razón de posibilidades para beber 120  120

= = 16
café asociado a fumar 30  30
Razón de posibilidades de IM aso- 100  100

= =4
ciado a fumar 50  50
133
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Panel 3. La asociación entre el consumo de café y el IM del panel 1 también podría representar una
modificación del efecto, si la estratificación por el tabaquismo revelara que la asociación
entre el consumo de café y el IM difiere en fumadores y no fumadores. En la tabla siguien-
te, la RP de 2,25 para la asociación entre el consumo de café y el IM en fumadores y no
fumadores combinados se debe por completo a una intensa asociación en fumadores.
Cuando hay modificación del efecto, las razones de posibilidades en diferentes estratos son
diferentes, y se deben describir por separado:
Fumadores No fumadores
IM SIN IM IM SIN IM
Café 50 15 Café 40 45
Sin café 10 33 Sin café 50 57
Razones de posibilidades de IM asociadas al café:
50  33 40  57
RP en fumadores = = 11 RP en no fumadores = =4
15  10 45  50
Comentario final: la asociación general entre el consumo de café y el IM del panel 1 podría estar
ocultando la presencia de confusión por el tabaquismo, que se revelaría estratificando por el taba-
quismo (panel 2). También podría estar ocultando la presencia de modificación del efecto por el
tabaquismo, lo que también se observaría por la estratificación por el tabaquismo (panel 3). Asimis-
mo, podría representar una relación de causa y efecto, que estaría respaldada (aunque no demostra-
da) si la estratificación por el tabaquismo no alterara la asociación entre el consumo de café y el IM.
Finalmente (y con mayores visos de realismo), podría ser la consecuencia de alguna mezcla de todo
lo anterior.
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APÉNDICE 9B
Un ejemplo simplificado de ajuste
Suponga que en un estudio se observan dos importantes factores predictivos del cociente intelectual
(CI) de los niños: el nivel de formación de los padres y la plumbemia del niño. Considere los siguien-
tes datos hipotéticos en niños con plumbemias normales y elevadas:
Promedio de años de CI medio del niño

formación de los padres
Plumbemia elevada 10,0 95
Plumbemia normal 12,0 110
Observe que el nivel de formación de los padres también se asocia con la plumbemia del niño. La
pregunta es: «¿Es la diferencia de CI entre niños con plumbemia normal y elevada mayor de la que po-
dría explicarse basándose en la diferencia de formación de los padres?» Para responder a esta pre-
gunta, miramos qué diferencia de CI podría esperarse que se produjera por la diferencia de niveles
de formación de los padres. Podemos hacerlo representando el nivel de formación de los padres
frente al CI en niños con plumbemia normal (fig. 9-2)3.
La línea de puntos diagonal de la figura 9-2 muestra la relación entre el CI del niño y la formación
de los padres en niños con plumbemia normal; existe un aumento del CI de 5 puntos por cada 2 años de
formación de los padres. Por lo tanto, podemos ajustar el CI del grupo con plumbemia normal para
explicar la diferencia en la formación media de los padres deslizando hacia abajo la línea desde el
punto A hasta el punto A’. (Debido a que el grupo con plumbemia normal tiene 2 años más de for-
mación de los padres en promedio, ajustamos sus CI hacia abajo en 5 puntos para que sean compa-
rables con el grupo con plumbemia elevada en cuanto a la duración media de la formación de los

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SOXPEHPLD
HOHYDGD

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■■FIGURA 9-2. Gráfica hipotética del CI del niño como una función lineal (línea discontinua) de los años de formación
de los padres.
3
Esta descripción del análisis de la covarianza (ANCOVA) está simplificada. En realidad, los años de formación de los
padres se representan en relación con el CI del niño en los grupos de plumbemia normal y elevada, y se utiliza la pen-
diente única que mejor ajusta los dos gráficos. Por lo tanto, el modelo para esta forma de ajuste asume que hay relacio-
nes lineales entre la formación y el CI en ambos grupos, y que las pendientes de las líneas en los dos grupos son las
mismas.
135
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padres.) Esto deja todavía una diferencia de 10 puntos en el CI entre los puntos A y B, lo que sugie-
re que el plomo tiene un efecto independiente de esta magnitud sobre el CI. Por lo tanto, de la dife-
rencia de 15 puntos en el CI de niños con plumbemia baja y elevada, 5 pueden explicarse por los
diferentes niveles de formación de sus padres, y los 10 restantes son atribuibles a la exposición al
plomo.
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CAPÍTULO
10
Diseño de un estudio aleatorizado
con enmascaramiento
Steven R. Cummings, Deborah Grady y Stephen B. Hulley
E n los ensayos clínicos, el investigador aplica una intervención y observa el efecto sobre una o más
variables de respuesta. La principal ventaja de un ensayo sobre un estudio de observación es la capa-
cidad de demostrar la causalidad. La asignación aleatoria de la intervención minimiza la influencia
de las variables de confusión, y el enmascaramiento de su administración minimiza la posibilidad de
que los efectos aparentes de la intervención se deban al uso diferencial de otros tratamientos en los
grupos de intervención y testigo, o a la determinación y la adjudicación sesgadas del resultado.
Sin embargo, los ensayos clínicos suelen ser caros y prolongados, abordan preguntas limitadas
y a veces exponen a los participantes a posibles peligros. Por estos motivos se reservan para pregun-
tas de investigación relativamente maduras, en las que los estudios de observación y otros tipos de
datos sugieren que una intervención podría ser eficaz y segura, pero se precisan pruebas más claras
antes de que se pueda aprobar o recomendar. No todas las preguntas de investigación pueden tratar-
se mediante un diseño de ensayo clínico: no puede estudiarse si el tratamiento farmacológico del
aumento del colesterol-LDL en niños evitará los infartos de miocardio muchas décadas después, y
no es ético aleatorizar a las personas a fumar cigarrillos reales o simulados para determinar el efecto
sobre el cáncer de pulmón. Sin embargo, siempre que sea posible, se deben obtener datos de estudios
clínicos sobre la eficacia y la seguridad de las intervenciones clínicas.
Este capítulo se centra en el diseño del clásico ensayo aleatorizado con enmascaramiento: seleccio-
nando las condiciones de los grupos de intervención y testigo, definiendo las variables de respuesta y los
efectos adversos, seleccionando los participantes, determinando las variables predictivas y las variables
de respuesta, y evaluando los abordajes de la aleatorización y el enmascaramiento. En el capítulo siguien-
te se expondrán otros diseños de ensayos clínicos y problemas relacionados con su ejecución y análisis.
■■ SELECCIÓN DE LAS CONDICIONES DE INTERVENCIÓN Y TESTIGO

El ensayo aleatorizado clásico es un diseño de grupos paralelos, que incluye un grupo que recibe
una intervención que se quiere estudiar y un grupo testigo que no recibe ningún tratamiento activo
(preferiblemente un placebo) o recibe un tratamiento de comparación. El investigador aplica la in-
tervención y el tratamiento testigo, sigue a los dos grupos a lo largo del tiempo y compara la variable
de respuesta entre los grupos de intervención y testigo (fig. 10-1).
Elección de la intervención
La elección de la intervención es el primer paso esencial en el diseño de un ensayo clínico. Los in-
vestigadores deben considerar varios puntos a la hora de diseñar las intervenciones, como la dosis,
la duración y la frecuencia de la intervención que mejor equilibre eficacia y seguridad. También es
importante tener en cuenta la viabilidad del enmascaramiento, si se va a tratar con una intervención
o con una combinación de intervenciones, la aceptabilidad para los participantes y la posibilidad de
generalizar la forma en la que el tratamiento se usará en la práctica. Si hay incertidumbre sobre de-
cisiones importantes, como cuál es la dosis que equilibra mejor eficacia y seguridad, es mejor, gene-
ralmente, posponer los ensayos importantes o costosos hasta que se hayan realizado estudios preli-
minares que ayuden a resolver el tema.
El mejor equilibrio entre eficacia y seguridad depende de la intervención y la afección que se esté
estudiando. Por un lado, la eficacia suele ser la consideración principal en el diseño de intervencio-
137
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■■FIGURA 10-1. En un estudio aleatorizado con enmascaramiento, los pasos son:
• Seleccionar una muestra de pacientes de una población adecuada para recibir la intervención.
• Medir las variables predictivas y, cuando proceda, los niveles iniciales de la variable de respuesta.
• Considerar la opción de almacenar suero, imágenes y otro tipo de datos para su análisis posterior.
• Asignar aleatoriamente y con enmascaramiento la intervención y la situación de testigo (p. ej., placebo).
• Seguir a la cohorte a lo largo del tiempo, minimizando las pérdidas durante el seguimiento y evaluando el cumpli-
miento de la intervención y del seguimiento.
• Medir las variables de respuesta.
nes para tratar enfermedades que causan síntomas graves o el fallecimiento. Por lo tanto, puede que
sea mejor escoger la mayor dosis tolerable para el tratamiento del cáncer metastásico. Por otro lado,
la seguridad debe ser el principal criterio para diseñar intervenciones para tratar enfermedades sin-
tomáticas que raras veces llevan a la progresión de la enfermedad o la muerte. El tratamiento pre-
ventivo en personas sanas debe cumplir estrictas pruebas de seguridad: si es eficaz, el tratamiento
evitará la afección en algunas personas, pero todo aquel al que se haya tratado correrá el riesgo de
sufrir los efectos secundarios del tratamiento. En este caso, suele ser mejor elegir la dosis que au-
mente al máximo la eficacia con un riesgo muy bajo de efectos adversos. Si la mejor dosis no es se-
gura según los hallazgos previos de investigación en animales y en seres humanos, puede que sea
preciso realizar ensayos adicionales que comparen los efectos de múltiples dosis sobre marcadores
intermedios o variables de respuesta clínicas (v. ensayos de fase III, cap. 11).
A veces, un investigador puede decidir comparar varias dosis o niveles de intensidad con un solo
grupo testigo. Por ejemplo, cuando se diseñó el Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation Trial
(estudio de evaluación de múltiples respuestas del raloxifeno), no estaba claro cuál era la mejor
dosis de raloxifeno (60 o 120 mg), de modo que se probaron dos dosis para evitar las fracturas ver-
tebrales (1). Esta es, a veces, una estrategia razonable, pero tiene su coste: un ensayo mayor y más
caro, y la complejidad de tratar con múltiples hipótesis (cap. 5).
Con algunos tratamientos se ajusta la dosis para optimizar el efecto en cada paciente individual.
En estos casos puede ser mejor diseñar una intervención, de forma que la dosis del fármaco activo
se ajuste para lograr una respuesta clínica, como la reducción de la viremia en la hepatitis C. Para
conservar el enmascaramiento deben realizarse los cambios correspondientes (por alguien que no
intervenga en el ensayo) en la «dosis» del placebo para un participante seleccionado al azar o
emparejado en el grupo tratado con placebo.
Los ensayos para estudiar intervenciones únicas suelen ser mucho más fáciles de planificar y
realizar que los que estudian combinaciones de tratamientos. Sin embargo, muchas afecciones mé-
dicas, como la infección por el VIH y la insuficiencia cardíaca congestiva, se tratan con combinacio-
nes de fármacos o tratamientos. El principal inconveniente del estudio de combinaciones de trata-
mientos es que el resultado no puede proporcionar conclusiones claras sobre cada uno de los
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Capítulo 10 • Diseño de un estudio aleatorizado con enmascaramiento 139
elementos de las intervenciones. En el primer ensayo Women’s Health Initiative, por ejemplo, se trató
a mujeres posmenopáusicas con estrógenos y progestágenos o con placebo. La intervención aumen-
taba el riesgo de sufrir varias afecciones, como cáncer de mama; sin embargo, no estaba claro si el
efecto se debía al estrógeno o al progestágeno (2). En general, es preferible diseñar ensayos clínicos
que solo tengan una diferencia importante entre los dos grupos de estudio.
El investigador debe tener en cuenta en qué medida los participantes serán receptivos a la inter-
vención propuesta y si se puede realizar con enmascaramiento. Otra consideración es la facilidad
con la que se puede incorporar la intervención a la práctica habitual. Las intervenciones sencillas
suelen ser generalmente mejores que las complicadas (es más probable que los pacientes se tomen
una pastilla una vez al día que se administren inyecciones subcutáneas dos o tres veces al día). Pue-
de no ser posible aplicar intervenciones complicadas con aspectos cualitativos, como el asesoramien-
to múltiple acerca del cambio de conducta, a la práctica general, porque son difíciles de replicar,
laboriosas y costosas. Estas intervenciones tienen menos probabilidades de tener consecuencias
sobre la salud pública, incluso aunque un ensayo demuestre que son eficaces.
Elección de los testigos

El mejor grupo testigo recibe un tratamiento no activo de un modo que puede enmascararse, lo que,
para medicaciones, generalmente precisa un placebo que no pueda distinguirse del tratamiento ac-
tivo. Esta estrategia compensa cualquier efecto placebo de la intervención activa (por sugestión o
expectativa), de modo que cualquier diferencia de respuesta entre los grupos del estudio pueda
atribuirse a un efecto específico de la intervención.
La comparación más clara entre los grupos de intervención y testigo se produce cuando no exis-
ten cointervenciones: medicamentos, tratamientos o conductas (aparte de la intervención del estu-
dio) que alteran el riesgo de producir el resultado de interés. Por ejemplo, en un ensayo clínico en
el que se compara una intervención de yoga con el tratamiento habitual para prevenir la diabetes, el
personal del estudio puede animar a los participantes a que realicen ejercicio y pierdan peso. Se
trata de cointervenciones posiblemente eficaces que pueden reducir el riesgo de presentar diabetes.
Si los participantes de los dos grupos utilizan cointervenciones eficaces, disminuirá la incidencia de
la variable de respuesta, se reducirá la potencia, y el tamaño de la muestra deberá ser mayor o el
estudio deberá ser más prolongado. Si el uso de cointervenciones eficaces difiere entre los grupos de
intervención y testigo, el resultado estará sesgado. Si no existe un enmascaramiento eficaz, el proto-
colo debe incluir planes para obtener datos que permitan el ajuste estadístico de las diferencias entre
los grupos en cuanto a la tasa de utilización de estas cointervenciones durante el estudio. No obs-
tante, puede ser difícil medir las cointervenciones, y debe considerarse que el ajuste de estas dife-
rencias posteriores a la aleatorización es un análisis secundario o explicativo, porque viola el prin-
cipio de intención de tratar (cap. 11).
A menudo no es posible suspender otros tratamientos que no son la intervención del estudio. Por
ejemplo, en un ensayo clínico de un nuevo fármaco para reducir el riesgo de sufrir un infarto de mio-
cardio en personas con cardiopatía isquémica (CI) diagnosticada, los investigadores no pueden, desde
el punto de vista ético, prohibir ni aconsejar a los participantes que no tomen tratamientos médicos
que están indicados en pacientes con CI diagnosticada, como ácido acetilsalicílico, estatinas y b-blo-
queantes. Una solución sería administrar el tratamiento farmacológico habitual a todos los participan-
tes del ensayo; aunque este método reduce la incidencia general de episodios y, por lo tanto, aumenta
el tamaño de la muestra necesario, permite estudiar la pregunta clínica más importante: si la nueva
intervención mejora el resultado cuando se administra además del tratamiento habitual.
Cuando el tratamiento que se va a estudiar es un fármaco nuevo que probablemente sea una
buena alternativa al tratamiento habitual, una opción será diseñar un ensayo de ausencia de infe-
rioridad o de equivalencia en el que se compare el nuevo tratamiento con el que ya se ha demostra-
do que es eficaz (cap. 11).
■■ ELECCIÓN DE LAS VARIABLES DE RESPUESTA

La definición de las variables de respuesta específicas del ensayo clínico influye en otros muchos
componentes del diseño, así como en el coste y la viabilidad del estudio. Los estudios deben incluir,
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habitualmente, diversas variables de respuesta para aumentar la riqueza de los resultados y la posi-
bilidad de realizar análisis secundarios. Sin embargo, se debe designar una de ellas que sea la varia-
ble de respuesta principal, que refleje la pregunta principal, permita el cálculo del tamaño de la
muestra y establezca la prioridad de los esfuerzos para realizar el estudio.
Las variables de respuesta clínicas constituyen la mejor prueba sobre si se deben utilizar o no
los tratamientos y las intervenciones preventivas, y cómo hacerlo. Para las respuestas que no son
habituales, como la aparición de cáncer, los ensayos deben ser generalmente extensos, prolongados
y caros. Como se indicó en el capítulo 6, las variables de respuesta medidas como variables continuas,
como la calidad de vida, suelen poder estudiarse con menos participantes que las variables de res-
puesta dicotómicas. Sin embargo, en ocasiones, la variable de respuesta clínica más importante es,
inevitablemente, dicotómica, como la recurrencia del cáncer.
Los marcadores intermedios, como la densidad ósea, son determinaciones que están relacionadas
con la variable de respuesta clínica. Los ensayos que utilizan variables de respuesta intermedias
pueden mejorar el conocimiento de la fisiopatología y proporcionar información para elegir la mejor
dosis o frecuencia de tratamiento en los estudios con variables de respuesta clínicas. La importancia
clínica de los ensayos con variables de respuesta intermedias depende de la exactitud con que los
cambios de estos marcadores, en especial los cambios que se producen debido al tratamiento, repre-
sentan cambios del riesgo de la variable de respuesta clínica. Puede considerarse que los marcadores
intermedios son marcadores indirectos de la respuesta clínica en la medida en que los cambios in-
ducidos por el tratamiento sobre el marcador permiten predecir de forma constante el modo en que
el tratamiento cambia la variable de respuesta clínica (3). En general, un buen marcador indirecto
mide los cambios en un factor intermedio de la vía principal que determina la respuesta clínica.
La viremia del VIH es un buen marcador indirecto, porque los tratamientos que reducen la viremia
reducen también la morbilidad y la mortalidad de los pacientes con infección por el VIH. Por el contra-
rio, se considera que la densidad mineral ósea (DMO) es mal marcador indirecto (3). Refleja la cantidad
de mineral en una sección de un hueso, pero los tratamientos que mejoran la DMO a veces tienen un
efecto escaso o nulo sobre el riesgo de fracturas, y la magnitud del cambio de la DMO no se relaciona
de manera constante con la magnitud en que el tratamiento reduce el riesgo de sufrir fracturas (4). La
mejor prueba de que un marcador biológico es un buen marcador indirecto procede de ensayos clínicos
aleatorizados de la respuesta clínica (fracturas), que también miden el cambio del marcador (DMO) en
todos los participantes. Si el marcador es un buen marcador indirecto, el ajuste estadístico de los cambios
del marcador explicará gran parte del efecto del tratamiento sobre la variable de respuesta (3).
Número de variables de respuesta

A menudo es deseable tener varias variables de respuesta que midan aspectos diferentes de los fe-
nómenos de interés. En el estudio Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) se eligieron
los episodios de cardiopatía isquémica como criterio de valoración principal. También se evaluó el
infarto de miocardio no mortal, la revascularización coronaria, la hospitalización por angina inesta-
ble o insuficiencia cardíaca congestiva, el accidente cerebrovascular, el accidente isquémico transi-
torio, los episodios de tromboembolia venosa y la mortalidad por todas las causas, y se realizó la
adjudicación para obtener una descripción más detallada de los efectos cardiovasculares del trata-
miento hormonal (5). Sin embargo, se designó una única variable de respuesta principal (episodios
de CI) con el fin de planificar el tamaño de la muestra y la duración del estudio, además de evitar
los problemas de interpretación de las pruebas de hipótesis múltiples (cap. 5).
Criterios de valoración compuestos

En algunos estudios se definen criterios de valoración formados por diferentes episodios o medidas
diferentes. Por ejemplo, en muchos estudios de intervenciones para reducir el riesgo de cardiopatía
isquémica se incluyen en el criterio de valoración varios episodios coronarios específicos, como
infarto de miocardio, muerte coronaria y técnicas de revascularización coronaria. Esto es razonable
si cada uno de estos resultados tiene importancia clínica, si el tratamiento actúa mediante mecanis-
mos similares en cada una de las enfermedades y si se espera que la intervención reduzca el riesgo
de todos esos episodios. Además, un criterio de valoración compuesto generalmente ofrece más
potencia que un único criterio de valoración, porque habrá más episodios. Sin embargo, los criterios
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de valoración compuestos que incluyen episodios que no tienen tanto significado clínico o que se
producen con mucha más frecuencia que los otros del criterio de valoración compuesto pueden
llevar a hallazgos erróneos. Por ejemplo, si se añade el ingreso hospitalario para evaluación de dolor
torácico al criterio de valoración coronario compuesto, este episodio dominará el criterio de valora-
ción compuesto si estos ingresos hospitalarios se producen con mucha más frecuencia que el infarto
de miocardio, la muerte coronaria y la revascularización. En este caso, se puede describir que una
intervención que altera el criterio de valoración compuesto reduce el riesgo de «episodios corona-
rios», cuando en realidad solo reduce el riesgo de ingreso hospitalario por dolor torácico.
Los criterios de valoración compuestos se deben diseñar con cuidado. Si el tratamiento produce
tan solo un efecto pequeño sobre un criterio de valoración, especialmente si ese criterio de valoración
es relativamente frecuente, puede añadir poca potencia estadística o incluso puede aumentar el ta-
maño de la muestra necesario para detectar un efecto. Por ejemplo, si se añade el accidente cerebro-
vascular a un «criterio de valoración cardiovascular» compuesto, la intervención podría reducir el
riesgo de episodios coronarios, pero podría no tener ninguna influencia o incluso podría aumentar
el riesgo de accidente cerebrovascular, por lo que se encontraría que no tiene ningún efecto sobre el
criterio de valoración cardiovascular compuesto.
Efectos adversos
El investigador debe incluir medidas de respuesta que detecten la aparición de efectos adversos que
pueden deberse a la intervención. Dar a conocer si los efectos beneficiosos de una intervención valen
más que los adversos es un objetivo principal de la mayor parte de los ensayos clínicos, incluso los
que prueban tratamientos aparentemente inocuos, como un programa de educación sanitaria. Los
efectos adversos pueden oscilar desde síntomas relativamente leves, como un exantema transitorio
o leve, hasta complicaciones graves y mortales. La incidencia de aparición, el efecto del tratamiento
y los requisitos de tamaño de la muestra para detectar efectos adversos generalmente son diferentes
de los necesarios para detectar efectos beneficiosos. Desgraciadamente, los efectos secundarios no
habituales serán, generalmente, imposibles de detectar incluso en estudios extensos, y solo se des-
cubren (si lo hacen) con estudios de observación extensos o con series de casos después de que una
intervención tenga un amplio uso clínico.
En las primeras etapas del estudio de un nuevo tratamiento, cuando los posibles efectos adversos
no están claros, los investigadores deben realizar preguntas amplias, abiertas, sobre todos los tipos
de posibles efectos adversos. En ensayos de gran tamaño, la evaluación y la codificación de todos los
posibles efectos adversos pueden resultar muy caras y laboriosas, y a menudo producen pocos resul-
tados importantes. Los investigadores deben considerar estrategias para reducir al mínimo esta car-
ga mientras conservan una evaluación adecuada de los posibles daños debidos a la intervención. Por
ejemplo, en ensayos de gran tamaño, los acontecimientos leves y habituales, como infecciones de las
vías respiratorias superiores y molestias gastrointestinales, podrían registrarse en un subgrupo de los
participantes. Puede no ser necesario registrar los efectos adversos que no sean graves si en estudios
previos no se han encontrado diferencias en la incidencia de síntomas leves. Además de estas pre-
guntas abiertas, se deben diseñar cuestionarios específicos para descubrir acontecimientos adversos
importantes que se esperan por la investigación o la experiencia clínica previa. Por ejemplo, debido
a que la miositis es un efecto secundario comunicado del tratamiento con estatinas, deben investi-
garse los síntomas y signos de miositis en cualquier ensayo de una nueva estatina.
Los efectos adversos que se describen como síntomas o términos clínicos se deben codificar y ca-
tegorizar para su análisis. Los diccionarios MedDRA (www.ich.org/products/meddra.html) y SNOMED
(https:// www.nlm.nih.gov/research/umls/) son diccionarios de términos utilizados habitualmente que
están agrupados de diferentes maneras, como síntomas, diagnósticos específicos y sistema orgánico
al que afectan. Por ejemplo, un acontecimiento adverso registrado como «fiebre y tos» y un aconte-
cimiento adverso registrado como «bronquitis» se agruparán con otras enfermedades, como la neu-
monía, como una «infección respiratoria» y, en un nivel superior, como efectos adversos en el aparato
respiratorio. Estos esquemas de clasificación ofrecen un buen resumen general de los acontecimientos
adversos y tienen una exactitud razonable para enfermedades que se diagnostican específicamente,
como las fracturas. Sin embargo, pueden pasar por alto acontecimientos adversos importantes que se
describen con varios términos si dichos términos no se agrupan en conjunto. Por ejemplo, en un es-
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tudio de denosumab para la prevención de las fracturas osteoporóticas, con el diccionario MedDRA
se codificaron los casos de celulitis por separado de los casos de erisipela (dos nombres para el mismo
tipo de infección). Cuando se combinaron, se habían producido 12 casos graves de celulitis con de-
nosumab, en comparación con 1 con el placebo (p , 0,001) (6).
Los acontecimientos adversos también se clasifican generalmente por su gravedad. Se definen los
acontecimientos adversos graves (AAG) como los episodios que producen la muerte o son poten-
cialmente mortales, o los episodios que precisan o prolongan un ingreso hospitalario, o que produ-
cen discapacidad o daños permanentes, malformaciones congénitas u otros episodios médicos im-
portantes que pueden precisar una intervención médica o quirúrgica para prevenir una de las demás
consecuencias (www.fda.gov/Safety/MedWatch/HowToReport/ucm053 087.htm). Los acontecimien-
tos adversos graves generalmente se deben notificar rápidamente a los comités de revisión institu-
cionales y al promotor del estudio.
Cuando los datos de un ensayo se usan para solicitar la autorización de un nuevo fármaco por las
autoridades de registro sanitario, el diseño del ensayo debe satisfacer las normas de las agencias de
registro sanitario para la notificación de acontecimientos adversos (http://www.fda.gov/Drugs/Infor-
mationOnDrugs/ucm135 151.htm). Determinadas áreas de enfermedades, como el cáncer, han esta-
blecido métodos para clasificar los acontecimientos adversos (http://ctep.cancer.gov/protocolDeve-
lopment/electronic_applications/ctc.htm).
■■ SELECCIÓN DE LOS PARTICIPANTES

En el capítulo 3 se expone cómo especificar los criterios de participación que definen una población
objetivo que sea adecuada para la pregunta de la investigación y una población accesible cuyo estu-
dio sea práctico, cómo diseñar un enfoque científico y eficaz para seleccionar participantes, y cómo
reunirlos. Aquí se tratarán puntos especialmente relevantes para los ensayos clínicos.
Definir los criterios de participación

En un ensayo clínico, los criterios de inclusión y exclusión tienen el objetivo de identificar una pobla-
ción en la que es posible, ético y relevante estudiar el efecto de la intervención sobre las respuestas. Los
criterios de inclusión deben producir un número suficiente de participantes que tengan una inciden-
cia suficientemente elevada del criterio de valoración principal para lograr la potencia adecuada para
encontrar un efecto importante de la intervención sobre el criterio de valoración. Por otro lado, los
criterios también deben aumentar al máximo la posibilidad de generalizar los hallazgos del ensayo y
facilitar la reunión de los pacientes. Por ejemplo, si la respuesta de interés es un acontecimiento infre-
cuente, como el cáncer de mama, suele ser necesario reunir participantes de riesgo elevado para redu-
cir el tamaño de la muestra y el tiempo de seguimiento hasta unos niveles factibles. Por otro lado, si se
limitan los criterios de inclusión a mujeres de riesgo elevado, se limita también la posibilidad de gene-
ralizar los resultados y se dificulta la inclusión de suficientes participantes en el ensayo.
Para planificar el tamaño de la muestra correcto, el investigador debe contar con estimaciones fia-
bles de la incidencia del criterio de valoración principal en personas que podrían participar. Estos cálcu-
los pueden basarse en datos de estadísticas vitales, estudios de observación longitudinales o incidencias
observadas en el grupo sin tratamiento de ensayos clínicos con criterios de inclusión similares a los del
estudio previsto. Por ejemplo, la incidencia esperada de cáncer pancreático en adultos se puede estimar
a partir de datos de registros de cáncer. El investigador debe tener en cuenta, no obstante, que los efectos
del cribado y del sesgo de voluntario sano generalmente indican que incluso las tasas de incidencia en
los pacientes que cumplen los criterios de un estudio clínico y dan su conformidad a participar en él
son inferiores a las de la población general; puede ser preferible obtener las tasas de incidencia de cáncer
pancreático del grupo tratado con placebo en otros ensayos con criterios de inclusión similares.
La inclusión de personas con un riesgo elevado de presentar la variable de respuesta puede reducir
el número de participantes necesarios para el estudio. Si se han establecido los factores de riesgo de
la respuesta, pueden diseñarse los criterios de selección para incluir participantes que tienen un mí-
nimo riesgo estimado de la respuesta de interés. En el estudio The Raloxifene Use for The Heart, dise-
ñado para comprobar el efecto del raloxifeno sobre la prevención de la enfermedad cardiovascular
(ECV) y el cáncer de mama, se incluyó a mujeres con mayor riesgo de ECV según una combinación
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de factores de riesgo (7). Otro modo de aumentar la incidencia de los acontecimientos es limitar la
inclusión a personas que ya sufren la enfermedad. En el estudio The Heart and Estrogen/Progestin
Replacement Study se incluyó a 2 763 mujeres que ya sufrían enfermedad coronaria para comprobar si
la combinación de estrógenos y progestágenos reducía el riesgo de sufrir nuevos episodios de CI (5).
Este método era mucho más barato que el del estudio Women’s Health Initiative, con la misma pregun-
ta de investigación en mujeres sin CI, en el que se precisaron unas 17 000 participantes (8).
Aunque las muestras probabilísticas de la población general tienen ventajas en los estudios de
observación, este tipo de muestreo no suele ser posible ni necesario en los ensayos aleatorizados. La
inclusión de participantes con diversas características aumentará la confianza de que los resultados de
un ensayo se podrán aplicar ampliamente. Sin embargo, salvo que haya entre las poblaciones diferencias
biológicas y genéticas que influyan en el efecto de un tratamiento, suele ser cierto que los resultados
de un ensayo clínico realizado en una muestra de conveniencia (p. ej., mujeres con CI que responden
a un anuncio) serán similares a los resultados obtenidos en muestras de probabilidad de personas
elegibles (todas las mujeres con coronariopatía). En ocasiones, la eficacia de un tratamiento depende
de las características de los pacientes. Esto se denomina modificación del efecto o interacción (cap. 11).
Por ejemplo, algunos tratamientos de la osteoporosis reducen significativamente el riesgo de fractura
en mujeres con una densidad ósea muy baja (puntuaciones T menores de –2,5), con un efecto escaso
o nulo en mujeres con mayor densidad ósea (p = 0,02 para la interacción) (9, 10). En este caso, la in-
clusión únicamente de mujeres con una densidad ósea muy baja en un estudio puede aumentar la
magnitud del efecto y reducir el tamaño de la muestra para un ensayo de tratamientos similares.
La estratificación de los participantes por una característica, como un grupo racial, permite a los
investigadores incluir un número deseado de participantes con una característica que puede influir
en el efecto del tratamiento o en su posibilidad de generalización. La reunión en un estrato se puede
cerrar cuando se ha alcanzado el objetivo de participantes con esta característica. Sin embargo, como
la mayoría de los estudios no están diseñados con un tamaño de la muestra suficiente para estudiar la
heterogeneidad de los efectos de la intervención en dichos subgrupos, esta estrategia puede tener
poca utilidad práctica.
Los criterios de exclusión deben ser parcos, porque las exclusiones innecesarias pueden dificultar
la reunión del número necesario de participantes, reducen la posibilidad de generalizar los resultados,
y aumentan la complejidad y el coste de esa reunión. Hay cinco razones principales para excluir
personas de un ensayo clínico (tabla 10-1).
Se debe excluir a los posibles participantes si el tratamiento o la intervención del grupo testigo
no son seguros. El tratamiento activo puede no ser seguro en personas que son susceptibles a los
efectos adversos conocidos del tratamiento activo. Por ejemplo, el infarto de miocardio es un infre-
cuente efecto adverso del tratamiento con sildenafilo, por lo que los ensayos de este fármaco para
tratar el vasoespasmo doloroso en pacientes con enfermedad de Raynaud deberán excluir a los pa-
cientes con CI (11). Por el contrario, ser asignado al grupo de tratamiento inactivo o al grupo del
placebo puede ser inseguro para algunos participantes. Por ejemplo, en mujeres con fracturas verte-
brales, se sabe que los bisfosfonatos reducen el riesgo de fracturas posteriores, lo que hace que sea
inaceptable que participen en un ensayo controlado con placebo de un nuevo tratamiento para la
osteoporosis, salvo que también se administren bisfosfonatos a todas las participantes del ensayo.
Debe excluirse a las personas en las que no es probable que el tratamiento activo sea eficaz, así como
a aquellas que no es probable que acepten la intervención o realicen un seguimiento completo. En
ocasiones, problemas prácticos, como una alteración del estado mental que dificulta el seguimiento
de las instrucciones, justifican la exclusión. Los investigadores deben sopesar cuidadosamente los
posibles criterios de exclusión que se aplican a muchas personas (p. ej., diabetes o límites superiores
de edad), ya que pueden tener un gran efecto sobre la viabilidad y los costes de la reunión de parti-
cipantes, y la posibilidad de generalizar los resultados.
Diseñar un tamaño de la muestra adecuado y planificar la reunión

de participantes en consecuencia
Los ensayos clínicos con un número excesivamente bajo de participantes para detectar efectos im-
portantes son ineficientes y poco éticos, y pueden conducir a conclusiones engañosas (12). Por lo
tanto, calcular el tamaño de la muestra es una de las primeras y más importantes partes de la plani-
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TABLA 10-1. MOTIVOS PARA EXCLUIR PERSONAS DE UN ENSAYO CLÍNICO

MOTIVO EJEMPLO: UN ENSAYO DE RALOXIFENO (UN MODULADOR
SELECTIVO DEL RECEPTOR ESTROGÉNICO) O UN PLACEBO
PARA EVITAR LA CARDIOPATÍA
1. Un tratamiento en estudio podría ser
nocivo
• Riesgo inaceptable de daños si se Episodio previo de tromboembolia venosa (el raloxifeno
asigna al grupo de tratamiento activo aumenta el riesgo de tromboembolia venosa)
• Riesgo inaceptable de daños si se Reciente cáncer de mama positivo para receptores
asigna al grupo testigo estrogénicos (el tratamiento con un modulador selectivo
del receptor estrogénico es eficaz, y es el tratamiento
estándar)
2. Es probable que el tratamiento activo no
sea eficaz
• Con riesgo bajo de la respuesta Mujer adolescente con riesgo muy bajo de cardiopatía
isquémica
• Tiene un tipo de enfermedad que no es Paciente con cardiopatía valvular que no es probable que
probable que responda al tratamiento responda a los efectos antiaterogénicos propuestos del
raloxifeno
• Está recibiendo un tratamiento que es Tratamiento con estrógenos (que compiten con el
posible que interfiera con la raloxifeno)
intervención
3. No es probable que cumpla con la Escaso cumplimiento durante el período de preinclusión
intervención (cap. 11)
4. No es probable que complete el Piensa mudarse antes de que acabe el estudio y no estará
seguimiento disponible para las mediciones finales de las variables de
respuesta
Esperanza de vida corta por una enfermedad grave
5. Problemas prácticos con la participación Alteración del estado mental que impide una respuesta
en el protocolo exacta a las preguntas
ficación de un ensayo (cap. 6), y se debe tener en consideración el hecho de que las tasas de respues-
ta en los ensayos clínicos suelen ser inferiores a las estimadas debido al sesgo del voluntario sano.
Además, reunir participantes para un ensayo muchas veces es más difícil que hacerlo para un estudio
de observación, porque los pacientes tienen que estar dispuestos a ser asignados aleatoriamente,
muchas veces a un placebo o un fármaco «experimental». Por estos motivos, el investigador debe
planificar una muestra abundante a partir de una gran población accesible, y el tiempo y el dinero
suficientes para reunir el tamaño de la muestra deseado cuando (como suele ocurrir) los obstáculos
para hacerlo se vuelven mayores de lo esperado.
■■ MEDICIÓN DE LAS VARIABLES BASALES

Para facilitar el contacto con participantes que se han perdido durante el seguimiento, es importan-
te registrar los nombres, números de teléfono, direcciones y direcciones de correo electrónico de dos
o tres amigos o familiares que siempre sepan cómo llegar al participante. Cuando sea permisible,
también es valioso un registro de números de la seguridad social u otros números de identificación.
Pueden usarse para determinar la situación vital del participante y para detectar respuestas determi-
nadas a través de registros sanitarios (p. ej., sistemas de seguros sanitarios). No obstante, esta es
«información sanitaria protegida» confidencial, y no debe acompañar a datos que se envíen a un
centro coordinador o una institución patrocinadora.
Descripción de los participantes

Los investigadores deben reunir información sobre los factores de riesgo y los posibles factores de
riesgo de la respuesta, y sobre las características de los participantes que puedan afectar a la eficacia
de la intervención. Estas mediciones también proporcionan un medio para comprobar la posibili-
dad de comparar los grupos del estudio aleatorizados en situación inicial y ofrecen información para
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evaluar la posibilidad de generalizar los resultados. El objetivo será asegurarse de que las diferencias
de estas características iniciales no superan lo que podría esperarse por la acción del azar, lo que in-
dicaría un error técnico o sesgo en la realización de la aleatorización. En estudios pequeños que son
propensos a una llamativa desigualdad de la distribución de las características iniciales en los grupos
aleatorizados únicamente por efecto del azar, la medición de factores predictivos importantes de la
variable de respuesta permite el ajuste estadístico de la comparación aleatorizada para reducir la in-
fluencia de estas distribuciones desiguales, pero aleatorias. La medición de las variables predictivas
de la variable de respuesta también permite que el investigador analice si la intervención tiene dife-
rentes efectos en subgrupos clasificados por las variables iniciales (modificación del efecto; cap. 11).
Medición del valor inicial de la variable de respuesta

Si las respuestas incluyen el cambio de una variable, la variable de respuesta debe medirse al princi-
pio del estudio del mismo modo que se medirá al final. En los estudios con una respuesta dicotómi-
ca (los efectos de la terapia cognitiva conductual sobre las puntuaciones de depresión), la mejor
medida generalmente es un cambio de la variable de respuesta durante el transcurso del estudio. Este
método suele reducir al mínimo la variabilidad de la respuesta entre los participantes del estudio y
ofrece mayor potencia que la simple comparación de los valores al final del estudio. En estudios que
tienen una variable de respuesta dicotómica (p. ej., incidencia de CI) puede ser importante demostrar
por la historia clínica y el electrocardiograma que la enfermedad no está presente al comienzo. Tam-
bién puede ser útil medir al comienzo las variables de respuestas secundarias y los resultados de los
estudios auxiliares previstos.
Moderación
Tras haber señalado los múltiples usos de las determinaciones basales, debemos subrayar que el diseño
de un ensayo clínico no necesita que se mida todo, porque la aleatorización minimiza el problema de
la confusión por factores que ya existen al principio. Hacer muchas mediciones añade gastos y com-
plejidad. En un estudio aleatorizado que tiene un presupuesto limitado, suele ser mejor gastar el tiem-
po y el dinero en cosas esenciales para la integridad del estudio, como la idoneidad del tamaño de la
muestra, el éxito de la aleatorización y el enmascaramiento, la completitud del cumplimiento y el se-
guimiento. Yusuf y cols. han propuesto el uso de grandes ensayos con muy pocas mediciones (13).
Bancos de muestras
Guardar imágenes, suero, ADN, etc., al principio permitirá realizar mediciones posteriores de los
cambios producidos por el tratamiento, marcadores biológicos que predicen la respuesta y factores
como el genotipo que podrían identificar a personas que responden bien o mal al tratamiento. Las
muestras almacenadas pueden ser también una importante fuente para estudiar otras preguntas de
investigación no relacionadas directamente con la respuesta principal.
■■ ALEATORIZACIÓN Y ENMASCARAMIENTO
El cuarto paso de la figura 10-1 es asignar de forma aleatoria los participantes a dos grupos. En el
diseño más sencillo, un grupo recibe una intervención con un tratamiento activo y el otro recibe un
placebo. La asignación aleatoria dispone que la edad, el sexo y otras características pronósticas del
principio que podrían confundir una asociación observada (incluso las que se desconocen o no se
han medido) se distribuirán homogéneamente, salvo por la variación aleatoria, entre los grupos
aleatorizados en situación inicial. El enmascaramiento es importante para mantener la posibilidad
de comparar los grupos del estudio durante el ensayo y para garantizar una evaluación no sesgada de
los resultados.
Aleatorización
Debido a que la aleatorización es la pieza clave de un ensayo clínico, es importante que se realice
correctamente. Las dos características más importantes son: que el procedimiento realmente distri-
buya los tratamientos al azar y que las asignaciones sean resistentes a la manipulación, de modo
que ni factores intencionados ni factores no intencionados puedan influir en la aleatorización.
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Es importante que al participante se le realicen las exploraciones iniciales, que se encuentre que
es elegible para su inclusión y que consienta en participar en el estudio antes de que se realice la
aleatorización. A continuación se le distribuye de forma aleatoria, mediante un algoritmo informá-
tico o mediante la aplicación de una serie de números aleatorios. Una vez que se genera una lista del
orden aleatorio de asignación a los grupos del estudio, debe aplicarse a los participantes según una
estricta secuencia de entrada en el ensayo.
Es esencial diseñar el procedimiento de asignación aleatoria de modo que los miembros del equi-
po de investigación no puedan influir en la distribución. Por ejemplo, en los estudios realizados en
un centro, las asignaciones aleatorias del tratamiento pueden colocarse por adelantado en una serie
de sobres sellados por alguien que no vaya a intervenir en su apertura. Todos los sobres deben tener
un número (de modo que todos puedan contarse al final del estudio), ser opacos (para evitar que se
transparenten) y ser resistentes a la manipulación. Cuando se distribuye al azar un participante, su
nombre y el número del siguiente sobre sin abrir se registran primero en presencia de un segundo
miembro del equipo, y ambas personas del equipo firman el sobre; a continuación, se abre el sobre y
se apunta en un registro el grupo de tratamiento contenido en él y asignado al participante.
Los ensayos multicéntricos usan habitualmente un servicio de aleatorización aparte, a prueba de
manipulación, con el que el personal del ensayo contacta cuando un participante elegible está lis-
to para ser aleatorizado. El miembro del equipo proporciona el nombre y la ID del estudio al nuevo
participante. Se registra esta información, y entonces se asigna de forma aleatoria el grupo de trata-
miento utilizando un programa informático que proporciona un número de asignación al tratamien-
to ligado a las intervenciones. El tratamiento también puede asignarse aleatoriamente mediante
programas informáticos en un solo centro de investigación, siempre y cuando estos programas sean
resistentes a la manipulación. Se necesitan estrictas precauciones para impedir la manipulación de
la aleatorización, porque los investigadores a veces se encuentran bajo presión para influir en ese
proceso (p. ej., por una persona que parece particularmente adecuada para un grupo de tratamiento
activo en un ensayo clínico controlado con placebo).
Técnicas especiales de aleatorización

El método preferido es típicamente la aleatorización simple de los participantes individuales a cada
uno de los grupos de intervención. Los ensayos de tamaño pequeño o moderado tendrán un peque-
ño aumento de la potencia si se usan procedimientos de aleatorización especiales para equilibrar el
número de participantes en cada uno de los grupos (aleatorización por bloques) y la distribución de
variables iniciales que se sabe que predicen la respuesta (aleatorización estratificada por bloques).
La aleatorización por bloques es una técnica que se usa habitualmente para asegurar que el nú-
mero de participantes se distribuya por igual entre los grupos del estudio. La aleatorización se rea-
liza en «bloques» de tamaño predeterminado. Por ejemplo, si el tamaño del bloque es seis, la
aleatorización se realiza normalmente dentro de cada bloque de seis hasta que se asigna aleatoria-
mente a tres personas a uno de los grupos, tras lo cual se asigna automáticamente a los participantes
al otro grupo hasta que se completa el bloque de seis. Esto significa que, en un estudio de 30 parti-
cipantes, se asignarán exactamente 15 a cada grupo, y en un estudio de 33 participantes, la despro-
porción no podría ser mayor de 18:15. La aleatorización por bloques con un tamaño de bloque fijo
es menos adecuada para estudios sin enmascaramiento, porque la asignación al tratamiento de los
participantes al final de cada bloque podría predecirse y manipularse. Este problema puede reducir-
se al mínimo variando aleatoriamente el tamaño de los bloques (p. ej., oscilando desde bloques de
cuatro a ocho), según un programa que el investigador desconozca.
La aleatorización estratificada por bloques asegura que un importante factor pronóstico de la
respuesta se distribuya más equitativamente entre los grupos del estudio de lo que dictaría el azar
solo. En un ensayo del efecto de un fármaco para evitar fracturas, tener una factura vertebral previa
es un factor pronóstico tan importante de la variable de respuesta que puede ser mejor asegurar
que se asignan a cada grupo números similares de personas con fracturas vertebrales. Esto puede
lograrse realizando la aleatorización por bloques por separado por «estratos» (los que tienen fractu-
ras vertebrales y los que no). La aleatorización estratificada por bloques puede aumentar ligeramen-
te la potencia de un ensayo pequeño al reducir la variación de la respuesta debido a desproporciones
casuales en importantes variables basales. Tiene poca utilidad en ensayos de gran tamaño (más de
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1 000 participantes), porque la asignación aleatoria asegura la distribución casi uniforme de las va-
riables basales.
Una limitación importante de la aleatorización estratificada por bloques es el pequeño número de
variables basales, no más de dos o tres, que pueden equilibrarse mediante esta técnica. Una técnica
para abordar esta limitación es la aleatorización adaptativa, que utiliza una «moneda sesgada» para
alterar la probabilidad de asignar a cada nuevo participante, de manera que, por ejemplo, una per-
sona con una puntuación de riesgo elevado en cualquier número de variables pronósticas iniciales
tendría una probabilidad ligeramente mayor de ser incluida en el grupo del estudio que tiene menor
riesgo general basado en todos los participantes asignados aleatoriamente a ese punto. Entre las
desventajas de esta técnica están la dificultad de explicar la probabilidad de asignación a los grupos
del estudio a los posibles participantes durante el consentimiento informado y la complejidad de su
aplicación, con un sistema computarizado interactivo que recalcula las probabilidades de la moneda
sesgada con cada aleatorización.
Habitualmente, la mejor decisión es asignar números iguales a cada uno de los grupos en estudio,
porque esto maximiza la potencia para cualquier tamaño de la muestra total dado. Sin embargo, la ate-
nuación de la potencia con una proporción de incluso 2:1 es bastante pequeña (14), y en ocasiones
puede ser adecuada la asignación desigual de los participantes a los grupos de tratamiento y testigo (15):
• El aumento del cociente de participantes asignados al tratamiento activo respecto a los testigos
puede hacer que el estudio sea más atractivo para los posibles participantes, como los que tienen
infección por el VIH, que quisieran tener la mayor probabilidad de recibir un tratamiento activo
si participan.
• La reducción del cociente de participantes que reciben el tratamiento activo respecto a los testigos
puede hacer que el estudio sea asequible cuando la intervención es muy costosa (como en el es-
tudio de dieta pobre en grasa Women’s Health Initiative [16]).
• El aumento de la proporción asignada al grupo que actúa como testigo de varios grupos de trata-
miento activo aumenta la potencia de cada una de las comparaciones, al aumentar la precisión
de la estimación en el grupo testigo (como en el estudio Coronary Drug Project [17]).
La aleatorización por parejas emparejadas es una estrategia para equilibrar variables de confusión
basales que precisa la selección de parejas de participantes que coinciden en características impor-
tantes, como la edad y el sexo, y la asignación aleatoria posterior de un miembro de cada pareja a
cada uno de los grupos del estudio. Un inconveniente de la aleatorización por parejas es que com-
plica la reunión y la aleatorización de participantes, pues precisa que se demore la aleatorización de
un participante elegible hasta que se identifique una pareja adecuada. Además, el emparejamiento
no suele ser necesario en ensayos grandes en los que la asignación aleatoria equilibra los grupos
según las variables iniciales. No obstante, puede usarse una versión atractiva de este diseño cuando
las circunstancias permiten un contraste de los efectos de tratamiento y control en dos partes del
mismo participante. En el Diabetic Retinopathy Study, por ejemplo, cada participante tenía un ojo
asignado aleatoriamente a tratamiento de fotocoagulación, y el otro ojo actuaba como testigo (18).
Enmascaramiento
Siempre que sea posible, el investigador debe diseñar la intervención de tal forma que los participantes
en el estudio, el personal que está en contacto con ellos, las personas que realizan las determinaciones
y las que evalúan y adjudican las respuestas desconozcan la asignación del grupo del estudio. Cuando
no es posible ocultar la asignación a todas estas personas, es muy deseable hacerlo con el mayor núme-
ro posible (p. ej., ocultar siempre la asignación al personal que realice las mediciones de la variable de
respuesta). En un ensayo aleatorizado, el enmascaramiento es tan importante como la aleatorización. La
aleatorización minimiza la influencia de variables de confusión en el momento de la aleatorización, pero
no influye sobre las diferencias que surgen entre los grupos durante el período de seguimiento (ta-
bla 10-2). El enmascaramiento minimiza las fuentes de sesgo posteriores a la aleatorización, como las
cointervenciones y el sesgo en la evaluación y la adjudicación de las variables de respuesta.
Ya se ha discutido el uso del enmascaramiento para evitar el sesgo producido por las cointerven-
ciones (fármacos, otros tratamientos o conductas distintos a la intervención del estudio que modi-
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TABLA 10-2. EN UN ENSAYO ALEATORIZADO CON ENMASCARAMIENTO,

LA ALEATORIZACIÓN MINIMIZA LA CONFUSIÓN EN SITUACIÓN INICIAL,
Y EL ENMASCARAMIENTO MINIMIZA LAS COINTERVENCIONES Y EL SESGO
EN LA EVALUACIÓN Y LA ADJUDICACIÓN DE LOS RESULTADOS
EXPLICACIÓN DE LA ASOCIACIÓN ESTRATEGIA PARA DESCARTAR
LA EXPLICACIÓN RIVAL
1. Azar Igual que en estudios de observación
(v. tabla 9-2)
2. Sesgo Igual que en estudios de observación
(v. tabla 9-2)
3. Efecto-causa (No es una explicación posible en un ensayo)
Variables de confusión previas Aleatorización
a la aleatorización
4. Confusión Variables de confusión después Enmascaramiento
de la aleatorización
(cointervenciones)
5. Causa-efecto
fican el riesgo de presentar la respuesta de interés) (pág. 139). El segundo objetivo importante del
enmascaramiento es minimizar el sesgo en la evaluación y la adjudicación de la respuesta. En un
estudio sin enmascaramiento, el investigador puede estar tentado de buscar con mayor cuidado las
respuestas en el grupo no tratado o en diagnosticar la respuesta con mayor frecuencia. Por ejemplo,
en un ensayo sin enmascaramiento del tratamiento con estatinas, puede ser más probable que los
investigadores pregunten a los participantes del grupo de tratamiento activo sobre el dolor muscular
espontáneo o a la presión, y que soliciten pruebas para hacer el diagnóstico de miositis. El enmas-
caramiento de los pacientes es particularmente importante cuando las variables de respuesta se basan
en síntomas referidos por el propio participante.
Una vez que se ha comprobado un posible episodio de respuesta, puede hacer falta su adjudica-
ción. Por ejemplo, si la variable de respuesta del estudio es el infarto de miocardio, los investigado-
res habitualmente recogen datos sobre los síntomas, los hallazgos del ECG y las enzimas cardíacas.
Posteriormente, expertos que desconocen el grupo de tratamiento utilizan estos datos y definiciones
específicas para adjudicar si se ha producido o no un infarto de miocardio. Los resultados del ensa-
yo Canadian Cooperative Multiple Sclerosis ilustran la importancia del enmascaramiento en la adju-
dicación no sesgada de respuesta (19). Se asignó aleatoriamente a pacientes con esclerosis múltiple
a recibir: plasmaféresis combinada, ciclofosfamida y prednisona, o plasmaféresis simulada y placebos
de los medicamentos. Al final del ensayo se evaluó la gravedad de la esclerosis múltiple mediante
una exploración estructurada realizada por neurólogos que desconocían la asignación del tratamien-
to, y de nuevo por neurólogos que sí conocían dicha asignación. El tratamiento no fue eficaz según
la evaluación de los neurólogos que desconocían la asignación, pero tuvo una eficacia estadística-
mente significativa de acuerdo con la evaluación de los neurólogos que sí conocían la asignación.
Los neurólogos que conocían la asignación no estaban intentando sesgar a propósito el resultado del
estudio, sino que hay un intenso deseo humano de ver cómo mejoran los pacientes después del tra-
tamiento, especialmente si el tratamiento es doloroso o potencialmente perjudicial. El enmascara-
miento minimiza esta adjudicación sesgada de las variables de respuesta.
La evaluación con enmascaramiento de la respuesta puede ser menos importante si la respuesta
del ensayo es una respuesta objetiva sólida, como la muerte o una medición automática sobre la que
hay pocas o ninguna duda ni oportunidad de una evaluación sesgada. La mayor parte de las demás
respuestas, como muerte por una causa específica, diagnóstico de una enfermedad, determinaciones
físicas, escalas de cuestionarios y afecciones informadas por uno mismo, pueden verse afectadas por
una comprobación y una adjudicación sesgadas.
Una vez que el ensayo ha finalizado, puede ser una buena idea evaluar si los participantes y los
investigadores realmente desconocían la asignación, pidiéndoles que adivinaran a qué tratamiento
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se asignó al participante. Si una proporción mayor de la esperada adivina correctamente, la conclu-

sión publicada de los hallazgos debe incluir la evaluación de los posibles sesgos que puede haber
causado la ausencia parcial de enmascaramiento.
¿Qué hacer cuando el enmascaramiento es imposible?

En algunos casos, el enmascaramiento es difícil o imposible, bien sea por razones técnicas o éticas.
Por ejemplo, es difícil conseguir que los participantes desconozcan la asignación si se les asigna a
una intervención educativa, dietética o de ejercicio. Con frecuencia, las intervenciones quirúrgicas
no pueden enmascararse, porque puede no ser ético realizar una falsa intervención en el grupo
testigo. Sin embargo, la cirugía lleva siempre algún riesgo asociado, por lo que es muy importante
determinar si el procedimiento es realmente eficaz. Por ejemplo, en un reciente estudio aleatori-
zado se observó que el desbridamiento artroscópico del cartílago de la rodilla no era más eficaz
que la artroscopia con desbridamiento simulado para aliviar el dolor artrósico de la rodilla (20).
En este caso, el riesgo de los pacientes del grupo testigo podría haberse compensado si los resul-
tados del estudio hubieran evitado que a miles de pacientes se les hubiera realizado un procedi-
miento ineficaz.
Si las intervenciones no pueden enmascararse, el investigador debe, al menos, limitar lo más
posible las cointervenciones, y garantizar que las personas que evalúen y adjudiquen las variables
de respuesta desconozcan la asignación. Por ejemplo, un investigador que investigara el yoga para
el alivio de los sofocos menopáusicos podría indicar a las participantes en el grupo de yoga y del
grupo testigo que no iniciaran nuevos fármacos, actividades de relajación ni ningún otro tratamien-
to para los sofocos hasta que el estudio hubiera finalizado. También, el personal del estudio que
recopilara información sobre la intensidad de los sofocos podría ser diferente del que imparte las
clases de yoga.
■■ RESUMEN
1. Un estudio aleatorizado con enmascaramiento, diseñado y realizado adecuadamente, puede
ofrecer la inferencia causal más definitiva como base para las directrices de práctica clínica
sustentadas por la medicina basada en las pruebas.
2. La elección y la dosis de la intervención es una decisión difícil que equilibra juicios sobre la
eficacia y la seguridad; otras consideraciones son la relevancia para la práctica clínica, la ido-
neidad para el enmascaramiento y si se debe usar una combinación de fármacos.
3. Cuando sea posible, el grupo de comparación debe ser un grupo testigo tratado con placebo
que permita el enmascaramiento de los participantes, los investigadores y el personal del estu-
dio.
4. Las respuestas clínicamente importantes, como el dolor, la calidad de vida, la incidencia de
cáncer y la muerte, son las respuestas más significativas de los ensayos. Las variables de res-
puesta intermedias, como la viremia del VIH, son marcadores indirectos válidos para respues-
tas clínicas en la medida en que los cambios del marcador inducidos por el tratamiento predicen
los cambios de la respuesta clínica.
5. La medición de más de una variable de respuesta habitualmente es útil, aunque su combinación
en variables de respuesta compuestas precisa una consideración cuidadosa; se debe especificar
una variable de respuesta principal única para estudiar la hipótesis principal.
6. Todos los ensayos clínicos contienen medidas de posibles efectos adversos de la intervención,
tanto dirigidas como (con moderación) abiertas, con procedimientos para garantizar que se
notifiquen rápidamente los acontecimientos adversos graves (AAG) a los CRI y a los promo
tores.
7. Los criterios para seleccionar a los participantes en el estudio deben identificar a los que tienen
probabilidad de experimentar el máximo efecto beneficioso y el mínimo efecto perjudicial por
el tratamiento, y de cumplir los protocolos de tratamiento y seguimiento. La elección de par-
ticipantes con riesgo elevado de la variable de respuesta puede reducir el tamaño de la muestra,
aunque puede dificultar la inclusión de pacientes y reducir la posibilidad de generalizar los
hallazgos.
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8. Las variables basales deben medirse de forma parca para describir las características de los
participantes, medir factores de riesgo y valores basales de la variable de respuesta, y facilitar
el examen posterior de los diferentes efectos de la intervención en varios subgrupos (modifica-
ción del efecto). Se debe plantear el almacenamiento de suero, material genético, imágenes, etc.,
en situación inicial, para su análisis posterior.
9. La aleatorización, que minimiza la influencia de las variables de confusión en situación inicial,
debe protegerse de la alteración; la aleatorización por parejas es un diseño excelente cuando es
posible, y en los estudios pequeños la aleatorización por bloques estratificada puede disminuir
la posibilidad de distribuciones desiguales de variables predictivas fundamentales.
10. El enmascaramiento de la intervención es tan importante como la aleatorización, y sirve para
controlar las cointervenciones y los sesgos en la evaluación, y la adjudicación de las variables
de respuesta.
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CAPÍTULO
11
Otros diseños de ensayos clínicos
y problemas en su realización
Deborah Grady, Steven R. Cummings y Stephen B. Hulley
E n el último capítulo se comentó el clásico ensayo clínico aleatorizado, con enmascaramiento y

de grupos paralelos: cómo elegir y enmascarar las situaciones de intervención y testigo, asignar
aleatoriamente las intervenciones, escoger las respuestas, manejar los acontecimientos adversos,
seleccionar los participantes y medir las variables basales y las variables de respuesta.
En este capítulo se describen otros diseños de estudios comparativos entre grupos, tanto aleato
rizados como no aleatorizados, además de diseños intragrupo, estudios cruzados y estudios piloto.
Después se aborda la realización de los estudios clínicos, con aspectos como el cumplimiento de
la intervención y el seguimiento, y la evaluación y la adjudicación de las respuestas. Se concluye
con un análisis de problemas estadísticos, como el seguimiento provisional para la finalización
temprana del estudio, el análisis de la intención de tratar y según protocolo, y el uso de análisis de
subgrupos para descubrir la modificación del efecto.
■■ OTROS DISEÑOS ALEATORIZADOS

Existen diversas variaciones del clásico ensayo clínico aleatorizado de grupos paralelos que pueden
ser útiles cuando las circunstancias son las adecuadas.
Diseño factorial
El diseño factorial pretende responder a dos (o más) preguntas de investigación separadas en un
solo estudio (fig. 11-1). Un buen ejemplo es el Women’s Health Study, que se diseñó para evaluar
el efecto del ácido acetilsalicílico en dosis bajas y la vitamina E sobre el riesgo de sufrir episodios
cardiovasculares en mujeres sanas (1). Se distribuyó aleatoriamente a las participantes en cuatro
grupos, y se analizaron dos hipótesis comparando dos mitades de la cohorte en estudio. En primer
lugar se comparó la incidencia de episodios cardiovasculares en mujeres tratadas con ácido acetil-
salicílico con la de mujeres tratadas con un placebo del ácido acetilsalicílico (sin tener en cuenta
el hecho de que la mitad de cada uno de estos grupos recibió vitamina E); a continuación se com-
paró la incidencia de episodios cardiovasculares en las mujeres tratadas con vitamina E con la de
las que recibieron un placebo de vitamina E (sin tener en cuenta ahora que la mitad de cada uno
de estos grupos recibió ácido acetilsalicílico). Los investigadores tienen dos estudios completos
por el precio de uno.
Una limitación es la posibilidad de modificación del efecto (interacción): si el efecto del ácido
acetilsalicílico sobre el riesgo de enfermedad cardiovascular es diferente en las mujeres tratadas con
vitamina E y en las mujeres no tratadas con vitamina E, entonces hay modificación del efecto, y se
debería calcular por separado el efecto del ácido acetilsalicílico en estos dos grupos. Esto reduciría
la potencia de estas comparaciones, porque solo se incluiría en cada análisis a la mitad de las parti-
cipantes. Los diseños factoriales pueden usarse, realmente, para estudiar la modificación del efecto,
pero los estudios diseñados para ello son más complicados y difíciles de realizar, se precisan tamaños
de la muestra mayores y los resultados pueden ser difíciles de interpretar. Otras limitaciones del
diseño factorial son que la misma población de estudio debe ser adecuada para cada una de las in-
tervenciones, y que múltiples tratamientos pueden interferir con la inclusión de los participantes y
su cumplimiento, y los análisis son más complejos. Una vez dicho esto, el diseño factorial puede ser
muy eficiente. Por ejemplo, en el ensayo aleatorizado Women’s Health Initiative se pudo comprobar
151
HULLEY_CH011_(151-170).indd 151 12/12/13 17:39

$SOLFDUHOIiUPDFR$\HOIiUPDFR%
FRQHQPDVFDUDPLHQWR 0HGLUODVYDULDEOHV
3REODFLyQ GHUHVSXHVWD
3pUGLGDGXUDQWHHOVHJXLPLHQWR
$SOLFDUHOIiUPDFR$\HOSODFHER%
0XHVWUD
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0HGLUYDULDEOHV
SUHGLFWLYDV
$OPDFHQDU
PXHVWUDVRSFLRQDO $SOLFDUHOSODFHER$\HOIiUPDFR%
GHUHVSXHVWD
$SOLFDUHOSODFHER$\HOSODFHER%
GHUHVSXHVWD
■■FIGURA 11-1. En un estudio aleatorizado factorial, los pasos son:

• Seleccionar una muestra de participantes de una población idónea para recibir la intervención.
• Medir las variables predictivas y (si procede) el nivel inicial de la variable de respuesta.
• Considerar la opción de almacenar suero, imágenes, etc., para su análisis posterior.
• Asignar aleatoriamente dos (o más) intervenciones activas y sus testigos a cuatro (o más) grupos.
• Seguir las cohortes a lo largo del tiempo, minimizando la pérdida durante el seguimiento y evaluando el cumplimiento
de las condiciones de intervención y testigo.
• Analizar los resultados, comparando primero los dos grupos de la intervención A (combinados) con los grupos del
placebo A combinados, y después comparando los dos grupos de la intervención B (combinados) con los grupos
del placebo B combinados.
el efecto de tres intervenciones (hormonoterapia posmenopáusica, dieta baja en grasas y calcio más
vitamina D) sobre varias respuestas (2).
Aleatorización por conglomerados

La aleatorización por conglomerados necesita que el investigador asigne de forma aleatoria a
las intervenciones a grupos o conglomerados de participantes que se producen de forma natural,
en lugar de asignarlas a individuos. Un buen ejemplo sería un ensayo en el que se incluyó a
jugadores de 120 equipos universitarios de béisbol, se distribuyó al azar a la mitad de los equi-
pos a una intervención en la que se fomentaba el abandono del uso del tabaco en polvo, y se
observó una frecuencia significativamente menor de este uso en los jugadores de los equipos
que recibieron la intervención que en los equipos testigos (3). Aplicar la intervención a grupos
de personas puede ser más viable y rentable que tratar a los individuos de uno en uno, y se
pueden abordar mejor preguntas de investigación sobre los efectos de programas de salud pú-
blica en la población. Algunas intervenciones, como una dieta con pocas grasas, son difíciles de
realizar en un solo miembro de una familia. Cuando se aleatoriza individualmente a los partici-
pantes de un grupo natural, es probable que los que reciben la intervención comenten o com-
partan esta con los miembros de la familia, compañeros, miembros del equipo o conocidos que
han sido asignados al grupo testigo.
En el diseño de aleatorización por conglomerados, las unidades de aleatorización y análisis
son grupos, no individuos. Por lo tanto, el tamaño de la muestra eficaz es menor que el núme-
ro de participantes individuales y la potencia es menor. El tamaño eficaz de la muestra depende
de la correlación del efecto de la intervención en los participantes de los conglomerados, y se
encuentra en algún punto entre el número de grupos y el número de participantes (4). Otro
inconveniente es que el cálculo del tamaño de la muestra y el análisis de los datos son más
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Capítulo 11 • Otros diseños de ensayos clínicos y problemas en su realización 153
complicados en los diseños aleatorizados por conglomerados que en los de aleatorización indi-
vidual (4).
Estudios con testigo activo: equivalencia y ausencia de inferioridad

Un estudio con testigo activo es un estudio en el que el grupo testigo recibe un tratamiento activo.
Este diseño puede ser óptimo cuando hay un tratamiento eficaz conocido o «tratamiento estándar»
para una enfermedad. En ocasiones, a este tipo de estudio se le denomina estudio de eficacia compa
rativo, porque se comparan dos tratamientos.
En algunos casos, el objetivo de un estudio con testigo activo es mostrar que un nuevo tratamien-
to es superior a un tratamiento de eficacia establecida. En esa situación, el diseño y los métodos son
similares a los de un estudio controlado con placebo. Sin embargo, en la mayoría de los casos, los
investigadores quieren establecer que un nuevo tratamiento que tiene algunas ventajas respecto a un
tratamiento de eficacia establecida (más fácil de utilizar, menos invasivo, más seguro) tiene una
eficacia similar. En este caso es más adecuado un estudio de equivalencia o de ausencia de inferio
ridad.
Los métodos estadísticos para los estudios de equivalencia y ausencia de inferioridad son diferen-
tes de los métodos de los estudios diseñados para demostrar que un tratamiento es mejor que otro.
En un estudio diseñado para mostrar que un tratamiento es superior, en el análisis habitual se utilizan
pruebas de significación estadística para aceptar o rechazar la hipótesis nula de que no hay diferencias
entre los grupos. En un estudio diseñado para mostrar que un nuevo tratamiento es equivalente al
tratamiento estándar, por otro lado, el objetivo ideal sería aceptar la hipótesis nula de que no hay
diferencias. Sin embargo, la demostración de que no hay diferencias entre los tratamientos (ni siquie-
ra una diferencia minúscula) precisaría un tamaño de la muestra infinito. Por ello, la solución prác-
tica es diseñar el tamaño de la muestra y el plan del análisis utilizando un abordaje de intervalos de
confianza (IC), considerando el lugar en el que se encuentra el IC del efecto de un nuevo tratamien-
to en comparación con el tratamiento estándar en relación con un valor delta («») preespecificado,
la diferencia inaceptable de eficacia entre los dos tratamientos (5, 6). Se considera que se ha estable-
cido la equivalencia o la ausencia de inferioridad al nivel de significación especificado por el IC si el
IC alrededor de la diferencia entre la eficacia del tratamiento nuevo y la del tratamiento establecido
no incluye  (fig. 11-2). Se trata de un abordaje bilateral en el caso de un estudio de equivalencia
/tPLWHGHDXVHQFLD
GHLQIHULRULGDG∆
6XSHULRU
1RLQIHULRU
1XHYRIiUPDFRPHMRU 1XHYRIiUPDFRSHRU
1RLQIHULRU
,QIHULRU
,QIHULRU
² – – + +

/tPLWHVLQIHULRUHVGHOLQWHUYDORGHFRQILDQ]DGHOSDUDODVGLIHUHQFLDVGH
WUDWDPLHQWRSRULQFLGHQFLDGHDFFLGHQWHFHUHEURYDVFXODUHQSDFLHQWHVFRQILEULODFLyQ
DXULFXODUDOHDWRUL]DGRVSDUDHOWUDWDPLHQWRFRQZDUIDULQDXRWURIiUPDFR
■■FIGURA 11-2. Posibles resultados en un estudio de ausencia de inferioridad en el que se comparó un nuevo fármaco
con warfarina como tratamiento para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilación auricu-
lar, definiendo el límite de ausencia de inferioridad (delta) en +2 %. Se muestran los intervalos de confianza del 95 %
unilaterales alrededor de la diferencia de la incidencia de accidentes cerebrovasculares entre la warfarina y el nuevo
fármaco, y se ilustran los resultados de superioridad, inferioridad y ausencia de inferioridad.
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(es decir, el nuevo tratamiento no es peor ni mejor que el tratamiento estándar). Sin embargo, es infre-
cuente que los investigadores estén interesados en si un nuevo tratamiento es a la vez no mejor y no
peor que un tratamiento ya establecido. La mayoría de los veces los investigadores están especialmen-
te interesados en mostrar que un nuevo tratamiento con otras ventajas no es inferior al tratamiento
estándar. La naturaleza unilateral del diseño del estudio de ausencia de inferioridad también tiene la
ventaja de permitir un tamaño de la muestra más pequeño o un menor valor de a habitualmente se
prefiere este último (p. ej., 0,025 en lugar de 0,05), es decir, un valor más conservador.
Uno de los problemas más exigibles en el diseño de un estudio de ausencia de inferioridad es
establecer el límite de ausencia de inferioridad (), la pérdida de eficacia del nuevo tratamiento que
sería inaceptable (7). Esa decisión se basa en consideraciones estadísticas y clínicas de la posible
eficacia y las ventajas del nuevo tratamiento, y es necesario un juicio experto (8) (en el apéndice 11A
se puede ver un ejemplo de cómo se realiza esto). En general, los estudios de ausencia de inferioridad
deben ser más extensos que los estudios controlados con placebo, porque la diferencia aceptable
entre el tratamiento nuevo y el tratamiento establecido habitualmente es menor que la diferencia
esperada entre un nuevo tratamiento y el placebo.
Debe señalarse que la ausencia de inferioridad puede no significar que el tratamiento establecido y
el tratamiento nuevo sean eficaces: podrían ser equivalentes en cuanto a la ineficacia o el carácter lesi-
vo. Para asegurarse de que un nuevo tratamiento evaluado en un estudio de ausencia de inferioridad
es más eficaz que el placebo, debe haber datos sólidos previos que respalden la eficacia del tratamiento
establecido. Esto también significa que el diseño del estudio de ausencia de inferioridad debe ser lo
más similar posible a los estudios que han determinado la eficacia del tratamiento estándar, con simi-
litud de aspectos como criterios de selección, dosis del tratamiento establecido, cumplimiento del ré-
gimen estándar, duración del seguimiento, pérdidas durante el seguimiento, etc. (6, 7). Cualquier
problema que reduzca la eficacia del tratamiento estándar (inclusión de participantes que tengan poca
probabilidad de beneficiarse, incumplimiento del tratamiento, pérdida durante el seguimiento) aumen-
tará la probabilidad de que se encuentre que el nuevo tratamiento no es inferior, simplemente porque
la eficacia del tratamiento estándar se ha reducido. Puede parecer que un tratamiento nuevo y menos
eficaz no es inferior cuando, en realidad, los hallazgos representan un estudio mal realizado.
En resumen, los estudios de ausencia de inferioridad y de equivalencia son particularmente útiles
si un nuevo tratamiento tiene ventajas importantes, como menor coste, facilidad de uso o mayor
seguridad. Es difícil justificar estudios extensos para evaluar un nuevo fármaco de «yo también» sin
ninguna de estas ventajas. Debe insistirse en que los estudios de ausencia de inferioridad y de equi-
valencia pueden llevar a la conclusión errónea de que los tratamientos son equivalentes si el estudio
está mal realizado.
Diseños adaptativos
Los estudios clínicos generalmente se realizan cumpliendo un protocolo que no se modifica durante
la realización del estudio. Sin embargo, para algunos tipos de tratamientos de enfermedades es posible
hacer un seguimiento de los resultados del estudio a medida que avanza y modificar el diseño del
estudio de acuerdo con el análisis provisional de los resultados (9). Por ejemplo, considere un estudio
de varias dosis de un nuevo tratamiento para la dispepsia no ulcerosa. Según el diseño inicial, se puede
planificar la inclusión de 50 participantes en un grupo del placebo y 50 en cada uno de tres grupos
de dosis durante 12 semanas de tratamiento, con un período de inclusión de 1 año de duración. La revi-
sión de los resultados después de que los primeros 10 participantes de cada grupo hayan finalizado
4 semanas de tratamiento podría mostrar que hay una tendencia hacia el alivio de la dispepsia solo en
el grupo de mayor dosis. Puede ser más eficiente finalizar la asignación de participantes a las dos dosis
menores, y continuar la aleatorización solo a los grupos de mayor dosis y del placebo. Otros aspectos
de un estudio que se podrían modificar basándose en los resultados provisionales son el aumento o la
disminución del tamaño de la muestra o de la duración del estudio si los resultados provisionales
indican que la magnitud del efecto o la incidencia de las respuestas difieren de los supuestos originales.
Los diseños adaptativos son posibles únicamente con tratamientos que producen respuestas que
se miden y analizan en fases suficientemente tempranas del transcurso del estudio para hacer
que sean posibles los cambios de diseño en fases posteriores del estudio. Para evitar el sesgo, se
deben establecer, antes del comienzo del estudio, reglas sobre cómo se puede modificar el diseño, y
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los análisis provisionales y el planteamiento del cambio del diseño los debe realizar un comité de
supervisión de los datos y de la seguridad independiente que revise los datos sin enmascaramiento.
Los análisis provisionales múltiples aumentarán la probabilidad de encontrar un resultado favorable
que se deba a variación aleatoria y, cuando se analicen los resultados, se debe tener en consideración
la mayor probabilidad de error de tipo I.
Además de ser más complejos de realizar y de analizar, los diseños adaptativos precisan que el
consentimiento informado incluya todos los posibles cambios del diseño del estudio, y es difícil
estimar el coste de un estudio adaptativo y de los recursos específicos necesarios para realizarlo.
A pesar de esas precauciones y limitaciones, los diseños adaptativos son eficientes y pueden ser
útiles, especialmente durante el desarrollo de un nuevo tratamiento; pueden permitir la identifica-
ción más temprana de las mejores dosis y duración del tratamiento, y garantizan que una proporción
elevada de los participantes reciban el tratamiento óptimo.
■■ DISEÑOS NO ALEATORIZADOS
Diseños no aleatorizados entre grupos
Los ensayos clínicos que comparan grupos que no han sido aleatorizados son mucho menos eficaces
que los aleatorizados para controlar las variables de confusión. Por ejemplo, en un estudio en el que
se comparan los efectos de la cirugía de derivación arterial coronaria con los de la angioplastia per-
cutánea, si se permite que los médicos decidan a qué pacientes van a realizar los procedimientos, en
lugar de utilizar asignación aleatoria, es probable que los pacientes asignados a cirugía sean distintos
de los pacientes asignados a angioplastia. Los métodos analíticos pueden ajustarse para factores
basales que son desiguales en los dos grupos del estudio, pero esta estrategia no aborda el problema
de las variables de confusión no medidas. Cuando se comparan los hallazgos de estudios aleatoriza-
dos y no aleatorizados para responder a una misma pregunta de la investigación, los beneficios
aparentes de la intervención son a menudo mayores en los estudios no aleatorizados, incluso después
de ajustar estadísticamente las diferencias en las variables basales (10). El problema de la confusión
en los estudios clínicos no aleatorizados puede ser grave, y puede que no se elimine completamente
mediante el ajuste estadístico (11).
A veces se distribuyen los participantes a los grupos de estudio mediante un mecanismo seudoa
leatorio. Por ejemplo, se puede asignar a los participantes con un número de historia al grupo de
tratamiento. Estos diseños pueden ofrecer ventajas logísticas, pero la posibilidad de predecir la
asignación al grupo de estudio permite al investigador o al personal del estudio alterarlo, manipu-
lando la secuencia o la idoneidad de nuevos participantes.
A veces, el investigador asigna los participantes a los grupos de estudio según determinados cri-
terios específicos. Por ejemplo, puede asignarse a los pacientes con diabetes a recibir insulina cuatro
veces al día o a recibir insulina de acción prolongada una vez al día, según su disposición a aceptar
cuatro inyecciones diarias. El problema de este diseño es que los que aceptan cuatro inyecciones al
día podrían ser diferentes de aquellos que no quieren (p. ej., cumplir mejor los demás consejos sa-
nitarios), y esta podría ser la causa de cualquier diferencia observada en las respuestas de los dos
programas de tratamiento.
Los diseños no aleatorizados se escogen a veces con la creencia errónea de que son más éticos
que la aleatorización, porque permiten que el participante o el médico elijan la intervención. De
hecho, los estudios solo son éticos si tienen una probabilidad razonable de generar la respuesta
correcta a la pregunta de investigación, y los estudios aleatorizados tienen más posibilidad de llevar
a un resultado correcto y concluyente que los diseños no aleatorizados. Además, la base ética de
cualquier ensayo es la incertidumbre de si la intervención será beneficiosa o nociva. Esta incertidum-
bre, denominada equilibrio, significa que la elección de intervenciones basada en pruebas no es
posible y justifica la asignación aleatoria.
Diseños intragrupo
Los diseños que no incluyen un grupo testigo separado pueden ser opciones útiles para algunos tipos
de preguntas. En un diseño de series cronológicas se realizan medidas antes y después de que cada
participante reciba la intervención (fig. 11-3). Por tanto, cada participante actúa como su propio
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3REODFLyQ
0XHVWUD
0HGLUYDULDEOHV $SOLFDU $SOLFDU

SUHGLFWLYDV ODLQWHUYHQFLyQ 0HGLU ODLQWHUYHQFLyQ 0HGLU
UHVSXHVWDV UHVSXHVWDV
$OPDFHQDUPXHVWUDV
RSFLRQDO
3pUGLGDGXUDQWH 3pUGLGDGXUDQWH
HOVHJXLPLHQWR HOVHJXLPLHQWR
■■FIGURA 11-3. En un estudio de series cronológicas, los pasos son:

• Seleccionar una muestra de participantes de una población idónea para recibir la intervención.
• Medir las variables predictivas y (si procede) el nivel inicial de la variable de respuesta.
• Considerar la opción de almacenar suero, imágenes, etc., para su análisis posterior.
• Aplicar la intervención a toda la cohorte.
• Seguir la cohorte a lo largo del tiempo, minimizando la pérdida durante el seguimiento y evaluando el cumplimiento
de la intervención.
• Suspender la intervención, continuar el seguimiento y medir de nuevo las variables de respuesta, y posteriormente
reiniciar la intervención, y así sucesivamente.
testigo para evaluar el efecto del tratamiento. Esto significa que características individuales como la
edad, el sexo y factores genéticos no solo se equilibran (como en los estudios entre grupos), sino que
realmente se eliminan como variables de confusión.
El principal inconveniente de los diseños intragrupo es la falta de un grupo testigo concurrente.
La aparente eficacia de la intervención podría deberse a efectos de aprendizaje (los participantes
tienen mejores resultados en las pruebas cognitivas de seguimiento porque aprendieron de la prueba
inicial), regresión a la media (se observó que los participantes que fueron seleccionados para el
ensayo por tener hipertensión arterial en situación basal tenían una presión arterial inferior durante
el seguimiento, sencillamente por una variación aleatoria de la presión arterial) o tendencias a largo
plazo (las infecciones respiratorias superiores fueron menos frecuentes durante el seguimiento,
porque la temporada de gripe finalizó antes de que hubiera terminado el seguimiento). En los dise-
ños intragrupos a veces se usa una estrategia de iniciar e interrumpir repetidamente el tratamiento.
Si el inicio y la interrupción repetidos de la intervención producen patrones similares, es un dato
importante que confirma que estos cambios se deban al tratamiento. Este método solo es útil cuan-
do la variable de respuesta responde rápidamente y de modo reversible a la intervención. El diseño
tiene una aplicación clínica en los estudios «N de uno», en los que un paciente concreto puede al-
ternar entre las versiones activa e inactiva de un fármaco (usando un placebo de aspecto idéntico
preparado por la farmacia local) para detectar su respuesta particular al tratamiento (12).
Diseño cruzado
El diseño cruzado tiene características de los diseños intragrupo y entre grupos (fig. 11-4). Se asig-
na aleatoriamente a la mitad de los participantes a empezar con el período testigo y luego se los
cambia al tratamiento activo; la otra mitad empieza con el tratamiento activo y cambia luego al
testigo. Este método permite realizar análisis entre los grupos, así como dentro de ellos. Las ventajas
de este diseño son importantes: reduce al mínimo la posibilidad de confusión, porque cada partici-
pante actúa como su propio testigo y el análisis emparejado aumenta la potencia estadística del es-
tudio, de modo que se necesitan menos participantes. No obstante, los inconvenientes también son
importantes: duración doble del estudio, gastos añadidos necesarios para medir la variable de res-
puesta al comienzo y al final de cada período de cruzamiento, y complejidad añadida del análisis y
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$SOLFDU 5HSRVR $SOLFDU

3REODFLyQ LQWHUYHQFLyQFRQ IDUPDFROyJLFR WHVWLJRFRQ
HQPDVFDUDPLHQWR HQPDVFDUDPLHQWR
0HGLU 0HGLU 0HGLU
UHVSXHVWDV UHVSXHVWDV UHVSXHVWDV
0XHVWUD 3pUGLGD 3pUGLGD 3pUGLGD
GXUDQWHHO GXUDQWHHO GXUDQWHHO
VHJXLPLHQWR VHJXLPLHQWR VHJXLPLHQWR
0HGLUYDULDEOHV
SUHGLFWLYDV 5
$OPDFHQDUPXHVWUDV $SOLFDU 5HSRVR $SOLFDU

RSFLRQDO LQWHUYHQFLyQFRQ WHVWLJRFRQ
IDUPDFROyJLFR
HQPDVFDUDPLHQWR HQPDVFDUDPLHQWR
0HGLU 0HGLU 0HGLU
UHVSXHVWDV UHVSXHVWDV UHVSXHVWDV
3pUGLGD 3pUGLGD 3pUGLGD
GXUDQWHHO GXUDQWHHO GXUDQWHHO
VHJXLPLHQWR VHJXLPLHQWR VHJXLPLHQWR
■■FIGURA 11-4. En un estudio aleatorizado cruzado, los pasos son:
• Seleccionar una muestra de participantes de una población adecuada para recibir la intervención.
• Medir las variables predictivas y (si procede) el nivel inicial de la variable respuesta.
• Asignar aleatoriamente la intervención y la situación testigo con enmascaramiento.
• Seguir las cohortes a lo largo del tiempo, minimizando la pérdida durante el seguimiento y evaluando el cumplimiento
de las situaciones de intervención y testigo.
• Suspender las situaciones de intervención y testigo y aplicar un período de reposo farmacológico para reducir los
efectos residuales, si procede.
• Aplicar la intervención al anterior grupo testigo y la situación de testigo al anterior grupo de intervención, y medir la
respuesta después de seguir las cohortes a lo largo del tiempo.
la interpretación creados por el problema de posibles efectos residuales. Un efecto de este tipo es la
influencia residual de la intervención sobre la respuesta durante el período posterior a la interrup-
ción: por ejemplo, la presión arterial no regresa a los niveles basales en los meses siguientes a un
ciclo de tratamiento diurético. Para reducir este efecto, el investigador puede introducir un período
sin tratamiento de reposo farmacológico entre tratamientos, con la esperanza de que la variable de
respuesta regrese al valor inicial antes de iniciar la siguiente intervención, pero es difícil saber si
todos los efectos residuales se han eliminado. En general, los estudios cruzados son una buena elec-
ción cuando el número de participantes del estudio es bajo y la respuesta se produce rápidamente y
de forma reversible tras la aplicación de la intervención.
Puede ser adecuada una variación del diseño cruzado cuando no se puede ocultar la asignación
de la intervención en estudio y los participantes piensan que la intervención es mucho más deseable
que la situación testigo (como una nueva técnica no invasiva). En esta situación, en la que puede ser
muy difícil encontrar participantes idóneos que estén dispuestos a ser aleatorizados, un abordaje
excelente puede ser la aleatorización a intervención inmediata o a una situación testigo de lista de
espera (diferida). Otra situación en la que un testigo de lista de espera puede ser adecuado es cuan-
do una comunidad, un colegio, un gobierno o una entidad similar han decidido que todos los miem-
bros de un grupo deben recibir una intervención a pesar de que hay pocos datos sobre su eficacia.
En esa situación, se puede considerar que la aleatorización a no recibir la intervención no es ética,
mientras que puede ser aceptable la aleatorización a una intervención diferida.
El diseño de lista de espera da la oportunidad de realizar una comparación aleatorizada entre los
grupos de intervención inmediata y testigo de lista de espera. Además, se pueden combinar los dos pe-
ríodos de intervención (intervención inmediata en un grupo e intervención diferida en el otro) para
aumentar la potencia para una comparación intragrupo antes y después de la intervención. Por ejemplo,
en un estudio en el que se aleatorizara a mujeres con fibroides sintomáticos a un nuevo tratamiento
que es menos invasivo que la histerectomía (embolización de la arteria uterina) en comparación con
la lista de espera, las testigos de la lista de espera no recibirían ningún tratamiento durante el período
inicial, y posteriormente se les ofrecería embolización de la arteria uterina al comienzo del siguiente
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período. Posteriormente se pueden combinar las mediciones de los cambios de la puntuación intragru-
po de síntomas del fibroide en todas las participantes a las que se aplicó la intervención.
Este diseño tiene la ventaja de hacer que la inclusión de pacientes sea mucho más viable en un
estudio en el que la intervención es muy deseable, y de permitir una comparación aleatorizada en
situaciones en las que todos los pacientes idóneos finalmente recibirán una intervención. Sin embar-
go, la respuesta se debe producir en un período de tiempo corto (o el período de espera llegará a ser
prohibitivamente largo). Además, aplicar la intervención al grupo testigo al final del estudio prolon-
ga la duración del seguimiento y puede ser costoso.
Ensayos para la aprobación de nuevas intervenciones por las autoridades

de registro sanitario
Muchos ensayos se realizan para analizar la eficacia y la seguridad de nuevos tratamientos para los
que se pediría la aprobación de comercialización a la U.S. Food and Drug Administration (FDA) o a
otros organismos reguladores. Los ensayos también se realizan para determinar si fármacos que están
aprobados por la FDA para una afección podrían aprobarse para el tratamiento o la prevención de
otras afecciones. El diseño y la realización de estos ensayos suelen ser iguales que los de otros ensa-
yos, aunque deben tenerse en cuenta los requisitos de las agencias de registro sanitario.
La FDA publica directrices generales y específicas sobre cómo deben realizarse esos ensayos (bus-
car por «FDA» en la web). Puede ser prudente que los investigadores y el personal que realiza ensa-
yos con el fin de obtener la aprobación de la FDA para un nuevo medicamento o dispositivo realicen
formación específica en estas directrices generales, denominadas Prácticas clínicas correctas
(cap. 17). Además, la FDA proporciona directrices específicas para los estudios de determinadas
respuestas. Por ejemplo, los estudios destinados a obtener la aprobación de la FDA para tratamien-
tos para los sofocos en las mujeres menopáusicas deben incluir actualmente participantes con al
menos 7 sofocos diarios o 50 a la semana. Las directrices de la FDA se actualizan periódicamente, y
otros organismos reguladores internacionales disponen de directrices similares.
Los ensayos para la aprobación por las autoridades de registro de nuevos tratamientos se descri-
ben, generalmente, por fases. El sistema se refiere a una progresión ordenada en el estudio de un
nuevo tratamiento, desde los experimentos en animales, cultivos celulares o hísticos humanos (pre
clínicos) y el tratamiento inicial sin enmascaramiento y no controlado de algunos voluntarios hu-
manos para comprobar la seguridad (fase I), hasta ensayos aleatorizados pequeños o series cronoló-
gicas que analizan el efecto de diversas dosis sobre los efectos secundarios y los biomarcadores o las
respuestas clínicas (fase II) o ensayos aleatorizados lo suficientemente grandes como para verificar
la hipótesis de que el tratamiento mejora la afección a tratar (como la hipertensión arterial) o redu-
ce el riesgo de la enfermedad (como la cerebrovascular) con una seguridad aceptable (fase III) (ta-
bla 11-1). La FDA habitualmente define los criterios de valoración para los estudios de fase III que
son necesarios para obtener la autorización de comercialización del nuevo fármaco. La fase IV se
refiere a grandes estudios, que pueden ser ensayos aleatorizados, aunque a menudo son estudios de
observación extensos que se realizan después de haberse aprobado el fármaco. Estos estudios en
ocasiones se diseñan para evaluar la incidencia de acontecimientos adversos graves cuando el fár-
TABLA 11-1. ETAPAS EN EL ESTUDIO DE NUEVOS TRATAMIENTOS

Preclínica Estudios en cultivos celulares, tejidos y animales
Fase I Estudios no enmascarados y no controlados en algunos voluntarios, para evaluar
la seguridad
Fase II Ensayos o series cronológicas aleatorizados y relativamente pequeños para evaluar
la tolerancia y los efectos de diferentes intensidades o dosis de la intervención sobre
biomarcadores o respuestas clínicas
Fase III Ensayos con enmascaramiento, aleatorizados y relativamente grandes para evaluar
el efecto del tratamiento sobre respuestas clínicas y acontecimientos adversos
Fase IV Grandes ensayos o estudios de observación realizados después de que el tratamiento
haya sido aprobado por la FDA para valorar la incidencia de efectos secundarios graves
e infrecuentes y evaluar otros usos terapéuticos
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maco se usa en poblaciones de gran tamaño, o para estudiar otros usos del fármaco que pudieran ser
aprobados por la FDA. En ocasiones, los estudios de fase IV no tienen un objetivo científico claro,
aunque se realizan para presentar los nuevos fármacos a los médicos y los pacientes.
Estudios piloto
El éxito en el diseño y la realización de un ensayo clínico exige una amplia información sobre el tipo,
la dosis y la duración de las intervenciones, el efecto probable de la intervención sobre la respuesta,
los posibles efectos adversos, la viabilidad de reunir, aleatorizar y mantener a los participantes en el
ensayo, y probablemente los costes. A menudo, el único modo de obtener parte de esta información
es realizar un buen estudio piloto.
Los estudios piloto varían desde una breve prueba de la viabilidad en un pequeño número de
participantes hasta un extenso estudio en cientos de participantes (como preparación para una im-
portante inversión en un estudio multicéntrico de varios años de duración). Deben planificarse tan
cuidadosamente como el ensayo principal, con objetivos y métodos claros. Muchos estudios piloto
se centran fundamentalmente en determinar la viabilidad, el tiempo y el coste necesarios para
reunir cantidades adecuadas de participantes elegibles, y descubrir si están dispuestos a aceptar la
aleatorización y cumplir con la intervención. Los estudios piloto también pueden diseñarse para
demostrar que las mediciones previstas, los instrumentos de recopilación de datos y los sistemas
de gestión de los datos son viables y eficaces. En los estudios piloto que se realizan principalmente
para estudiar la viabilidad no suele incluirse un grupo testigo.
Un objetivo importante de muchos estudios piloto es definir la intervención óptima: la frecuencia,
la intensidad y la duración de la intervención que producirán la mínima toxicidad y la máxima eficacia.
Los estudios piloto se usan, en ocasiones, para obtener estimaciones de los parámetros necesarios
para estimar el tamaño de la muestra. Las estimaciones sólidas de la incidencia de la variable de
respuesta o de la medida de respuesta principal en el grupo del placebo, el efecto de la intervención
sobre la variable de respuesta principal (magnitud del efecto) y la variabilidad estadística de esta
respuesta son fundamentales para la planificación del tamaño de la muestra. En la mayoría de los
casos, es mejor obtener estas estimaciones de estudios a escala completa publicados de intervencio-
nes similares en participantes similares. Cuando no se disponga de esos datos, puede ser útil obtener
estimaciones en un estudio piloto, aunque el tamaño de la muestra de los estudios piloto habitual-
mente es tan pequeño que la magnitud del efecto y la varianza calculadas son inestables, con inter-
valos de confianza muy amplios.
Muchos ensayos no alcanzan la potencia estimada no porque el efecto de la intervención sea
menor que el previsto, sino porque la incidencia de episodios de respuesta dicotómica en el grupo
del placebo es mucho menor de lo esperado. Esto probablemente se produce porque las personas
que cumplen los criterios de inclusión para un ensayo clínico y que aceptan la aleatorización están
más sanas que la población general con la afección de interés. Por lo tanto, es esencial determinar la
incidencia de la respuesta en el grupo del placebo, lo que se puede realizar evaluando el grupo del
placebo de estudios previos con participantes similares, o asignando aleatoriamente a los pacientes
al placebo en un estudio piloto.
Un estudio piloto debe tener un protocolo corto pero completo (aprobado por el comité de revi-
sión institucional), formularios para la recopilación de datos y planes de análisis. Las variables deben
incluir las típicas determinaciones basales y las variables predictivas y de respuesta incluidas en un
estudio competo, y también cálculos del número de personas disponibles o accesibles para su inclu-
sión, el número de las personas con las que se ha establecido contacto o que responden usando di-
ferentes técnicas de inclusión, el número y la proporción idóneos para el ensayo, las personas que
son idóneas pero rechazan (o dicen que rechazarían) la aleatorización, el tiempo y el coste de la
reunión y la aleatorización, y estimaciones del cumplimiento de la intervención y otros aspectos del
protocolo, como las consultas del estudio. Habitualmente es útil pedir tanto a los participantes como
al personal que hagan comentarios después del estudio piloto, para que den sus opiniones sobre
cómo mejorar los métodos del estudio.
Un buen estudio piloto necesita tiempo suficiente y puede ser costoso, pero mejora notablemen-
te la posibilidad de financiación de importantes ensayos clínicos y la probabilidad de que el ensayo
se realice con éxito.
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■■ REALIZACIÓN DE UN ENSAYO CLÍNICO

Seguimiento y cumplimiento del protocolo
Si un número importante de participantes del estudio no recibe la intervención de este, no cumple
el protocolo o se pierde durante el seguimiento, es probable que los resultados del ensayo se infra-
valoren o estén sesgados. En la tabla 11-2 se esbozan las estrategias para aumentar al máximo el
seguimiento y el cumplimiento.
El efecto de la intervención (y la potencia del ensayo) se reduce en la medida en que los partici-
pantes no la reciben. El investigador debe tratar de escoger para el estudio una intervención o un
fármaco que sea fácil de aplicar o tomar, y que se tolere bien. Es probable que el cumplimiento sea
bajo si una intervención conductista precisa horas de consulta con los participantes. Los fármacos
que pueden tomarse en una sola dosis diaria son más fáciles de recordar y, por tanto, se prefieren. El
protocolo debe incluir provisiones que fomentarán el cumplimiento, como enseñar a los participan-
tes a tomar un comprimido en un momento determinado de la rutina matutina, entregar pastilleros
marcados con el día de la semana o enviar recordatorios al teléfono móvil.
También se debe tener en cuenta la forma óptima de medir el cumplimiento de la intervención,
usando métodos como la descripción por el propio paciente, el conteo de las pastillas, recipientes
para las pastillas con chips informáticos que registren cuándo se abre el recipiente, y concentracio-
nes séricas y urinarias de los metabolitos. Esta información puede identificar a los participantes
que no cumplen, de modo que puedan instaurarse métodos para mejorar el cumplimiento y el in-
vestigador pueda interpretar adecuadamente los hallazgos del estudio.
El cumplimiento de las consultas del estudio y las mediciones puede mejorarse comentando en
qué consiste el estudio antes de obtener el consentimiento, programando las consultas a una hora
conveniente y con suficiente personal para evitar la espera, llamando o enviando correos electrónicos
al participante el día anterior a cada consulta, y reembolsando los gastos de viaje y aparcamiento y
otros gastos extras.
TABLA 11-2. CÓMO AUMENTAR AL MÁXIMO EL SEGUIMIENTO Y EL CUMPLIMIENTO

DEL PROTOCOLO
PRINCIPIO EJEMPLO
Elegir participantes que es Exigir que se acuda a dos o más consultas antes de la aleatorización
probable que cumplan con la Excluir a los que no cumplan un período de preinclusión antes de la
intervención y el protocolo aleatorización
Excluir a los que es probable que se muden o que no cumplan
Hacer la intervención fácil Usar un solo comprimido una vez al día, si es posible
Hacer que las consultas del Programar las consultas con suficiente frecuencia para mantener un
estudio sean oportunas y estrecho contacto, pero no tan frecuentes como para cansar
agradables Programar las consultas por la tarde o en fin de semana, o recoger
información por teléfono o correo electrónico
Contar con personal adecuado y bien organizado para evitar esperas
Reembolsar los gastos de transporte y aparcamiento
Establecer relaciones interpersonales con los participantes
Realizar mediciones del Elegir pruebas no cruentas e informativas que, de otro modo, serían
estudio indoloras, útiles costosas o inaccesibles
e interesantes Entregar los resultados de las pruebas de interés a los participantes,
y consejos o remisiones adecuados
Animar a los participantes a No suspender nunca el seguimiento por violaciones del protocolo,
que continúen en el ensayo acontecimientos adversos o finalización de la intervención
Enviar a los participantes felicitaciones por su cumpleaños y por vacaciones
Enviar boletines informativos y mensajes de correo electrónico
Hacer hincapié en la importancia científica del cumplimiento y del
seguimiento
Encontrar participantes Buscar contactos de los participantes
perdidos durante el Usar un servicio de búsqueda
seguimiento
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La imposibilidad de seguir a los participantes del ensayo y de medir la respuesta de interés puede
producir resultados sesgados, disminución de la credibilidad de los hallazgos y reducción de la poten-
cia estadística. Por ejemplo, en un ensayo de un aerosol nasal de calcitonina para reducir el riesgo de
fracturas osteoporóticas se comunicó que el tratamiento redujo el riesgo de fractura en un 36 % (13).
Sin embargo, se perdió durante el seguimiento a alrededor del 60 % de los participantes aleatorizados,
y no se supo si se habían producido fracturas en ellos. Como el número total de fracturas era pequeño,
incluso algunas fracturas en los participantes a los que se perdió durante el seguimiento podrían haber
alterado los hallazgos del ensayo, cuya credibilidad disminuyó a causa de esta incertidumbre (14).
Incluso si los participantes generan una violación del protocolo o interrumpen la intervención del
ensayo, debe realizarse el seguimiento de modo que sus respuestas puedan usarse en el análisis de inten
ción de tratar (véase «Análisis de los resultados», en este capítulo). En muchos ensayos se suspende el
seguimiento de los participantes que violan el protocolo participando en otro ensayo, no acudiendo a las
consultas del estudio o interrumpiendo su intervención; esto puede producir resultados sesgados o im-
posibles de interpretar. Considere, por ejemplo, un fármaco que causa un efecto secundario sintomático
que lleva a una interrupción más frecuente de la medicación del estudio en los que reciben el tratamien-
to activo que en los que toman el placebo. Si no se mantiene el seguimiento de los participantes que in-
terrumpen la medicación del estudio, se puede introducir un sesgo en los hallazgos en caso de que el
efecto secundario se asocie a la respuesta principal o a un acontecimiento adverso grave (AAG).
Algunas de las estrategias para lograr un seguimiento completo son similares a las comentadas
en los estudios de cohortes (cap. 7). Al principio del estudio debe informarse a los pacientes de la
importancia del seguimiento, y los investigadores deberán registrar el nombre, la dirección, la direc-
ción de correo electrónico y el número de teléfono de uno o dos familiares o conocidos que siempre
sepan dónde está el participante. Además de aumentar la capacidad del investigador para evaluar el
estado vital, la posibilidad de contactar con los participantes por teléfono o correo electrónico pue-
de permitir el acceso a medidas de respuestas indirectas de los que rechazan acudir a una consulta
al final. En el ensayo clínico The Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study se usaron todas
estas estrategias: el 89 % de las mujeres acudió a la última consulta clínica tras un promedio de 4 años
de seguimiento, otro 8 % tuvo un último contacto telefónico para verificar la respuesta, y se deter-
minó la información sobre el estado vital de cada una de las participantes restantes utilizando cartas
certificadas, contactos con familiares próximos y un servicio de rastreo (15).
El diseño del ensayo debe facilitar al máximo posible que los participantes acepten la intervención
y realicen las visitas de seguimiento y las mediciones. Si las consultas son largas y estresantes, es posi-
ble que algunos participantes no acudan. Es más probable que regresen a consultas que conlleven
pruebas no cruentas, como tomografía computarizada, que a las que sí suponen pruebas cruentas, como
angiografía coronaria. Recoger información por teléfono o con medios electrónicos puede mejorar el
cumplimiento de los pacientes para los que las consultas son difíciles. Por otro lado, los participantes
pueden perder el interés en un ensayo si no tienen ninguna recompensa social o interpersonal por su
participación. Pueden cansarse de consultas que se programan mensualmente, y pueden perder el in-
terés si se programan anualmente. El seguimiento mejora haciendo que la experiencia en el ensayo sea
positiva y agradable para los participantes: diseñar medidas y procedimientos indoloros e interesantes;
realizar pruebas de las que de otro modo no dispondrían; proporcionar los resultados de las pruebas a
los participantes (salvo que se trate de pruebas de investigación especializadas que todavía no se utili-
cen en la práctica clínica); enviar boletines, mensajes de texto o notas por correo electrónico; abrir
páginas en redes sociales; enviar tarjetas para felicitar por las vacaciones y el cumpleaños; entregar
regalos baratos; y desarrollar fuertes relaciones interpersonales con un equipo entusiasta y amable.
Dos aspectos del diseño que son específicos de los ensayos clínicos pueden mejorar el cumplimiento y
el seguimiento: las consultas de selección antes de la aleatorización y un período de preinclusión. Pedir a
los participantes que acudan a una o dos consultas de selección antes de la aleatorización puede descartar
ya a los participantes que no pueden acudir a estas consultas. El truco está en poner trabas para entrar en
el ensayo en un nivel lo suficientemente elevado como para excluir a los que no cumplirán después, pero
no tan elevado como para excluir a participantes que tendrán un cumplimiento satisfactorio.
Puede que sea útil contar con un período de preinclusión para aumentar la proporción de partici-
pantes del estudio que cumplen la intervención y los procedimientos de seguimiento. Durante el perío-
do inicial, todos los participantes reciben un placebo. Un determinado tiempo después (generalmente
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unas semanas) solo se aleatorizará a los que hayan cumplido con la intervención (p. ej., tomar al menos
el 80 % del placebo asignado). Excluir así a los participantes no cumplidores antes de realizar la aleato-
rización puede aumentar la potencia del estudio y permitir un cálculo mejor de los efectos completos
de la intervención. Sin embargo, un período de preinclusión retrasa la inclusión en el estudio, la pro-
porción de participantes excluidos es generalmente pequeña y los participantes aleatorizados a recibir
el fármaco activo pueden apreciar un cambio en su medicación tras la aleatorización, lo que contribuye
al desenmascaramiento. Tampoco está claro que una preinclusión con placebo sea más eficaz para au-
mentar el cumplimiento que el requisito de que los participantes acudan a una o más consultas antes
de la aleatorización. Si no hay una razón específica para sospechar que el cumplimiento del estudio va
a ser malo, probablemente no sea necesario incluir un período de preinclusión en su diseño.
Una variante del diseño con preinclusión con placebo es el uso del fármaco activo en lugar del
placebo en ese período. Además de aumentar el cumplimiento de los participantes, un período de
preinclusión con el fármaco activo puede seleccionar a los participantes que toleran la intervención y
responden a ella; se puede utilizar como criterio de aleatorización la ausencia de efectos adversos o la
presencia de un efecto deseado del tratamiento sobre un biomarcador asociado a la variable de respues-
ta. Por ejemplo, en un estudio controlado con placebo en el que se evaluó el efecto de la nitroglicerina
sobre la masa ósea, los investigadores utilizaron un período de preinclusión con el fármaco activo de
1 semana y excluyeron a las mujeres que interrumpieron la nitroglicerina por cefalea (16). Este diseño
incrementó al máximo la potencia, porque aumentó la proporción del grupo asignado a la intervención
que toleró el fármaco y tenía probabilidad de cumplir el tratamiento. Sin embargo, los hallazgos de los
ensayos que usan estas estrategias no pueden generalizarse a los pacientes excluidos.
El uso de una preinclusión con el fármaco activo también puede causar una infravaloración de la
incidencia de efectos adversos. En un ensayo del efecto del carvedilol sobre la mortalidad en 1904
pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, se usó un período de preinclusión con el fármaco
activo de 2 semanas. Durante la preinclusión, 17 personas empeoraron de su afección y 7 fallecie-
ron (17). No se aleatorizó a estas personas en el ensayo, y estos efectos adversos del tratamiento
farmacológico no se incluyeron como resultados.
Evaluación y adjudicación de las respuestas

Los datos para considerar que se ha producido una respuesta pueden proceder de muchas fuentes:
descripción por los propios pacientes, cuestionarios estandarizados, registros administrativos o clí-
nicos, pruebas de laboratorio o estudios de imagen, mediciones especiales, etc. La mayor parte de
las respuestas comunicadas, como el antecedente de accidente cerebrovascular o la comunicación
de un participante de que ha dejado de fumar, no son exactas al 100 %. Las respuestas referidas por
el propio paciente que son importantes para el ensayo deben confirmarse cuando sea posible. La
incidencia de una enfermedad, como el accidente cerebrovascular, suele juzgarse mediante:
1. La creación de criterios claros para la respuesta (p. ej., un nuevo déficit neurológico persistente
con lesión correspondiente en la tomografía computarizada o la resonancia magnética).
2. Recopilando los documentos médicos necesarios para realizar la evaluación (p. ej., resúmenes
del alta e informes radiológicos).
3. Con expertos que desconozcan la asignación y que revisen cada posible caso y opinen si se han
cumplido los criterios para el diagnóstico.
La adjudicación la realizan a menudo dos expertos que trabajan por separado, y luego resuelven
los casos discordantes comentándolos entre ellos o con un tercer experto. Sin embargo, la implica-
ción de múltiples expertos para la adjudicación puede ser costosa, y para respuestas sencillas en
estudios de pequeño tamaño puede ser suficientemente exacto que haya un único investigador que
realice la adjudicación. Lo importante es que cualquier persona que participe en la recogida de la
información y la adjudicación debe desconocer la asignación del tratamiento.
Supervisión de los ensayos clínicos

Los investigadores deben asegurarse de que los participantes no estén expuestos a una intervención
perjudicial, de que no se les niegue una intervención beneficiosa y de que no continúen en un en-
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sayo si es probable que no se obtenga respuesta a la pregunta de la investigación. Se deben seguir

cada una de estas tres consideraciones durante el transcurso del estudio para ver si se debe finalizar
precoz mente el estudio:
• Finalización por perjuicios. La razón de más peso para hacer un seguimiento de los ensayos clínicos
es asegurarse de que la intervención no se volverá perjudicial inesperadamente. Si se piensa que va
a existir claramente un perjuicio y que va a superar a los beneficios, deberá interrumpirse el ensayo.
• Finalización por efecto beneficioso. Si una intervención es más eficaz de lo que se calculó cuan-
do se diseñó el ensayo, puede observarse la mejoría estadísticamente significativa al principio del
mismo. Cuando se ha demostrado un claro efecto beneficioso, puede que no sea ético seguir el
ensayo y retrasar el ofrecimiento de la intervención a los participantes con placebo y a otros pa-
cientes que pudieran beneficiarse.
• Finalización por futilidad. Si hay muy pocas probabilidades de responder a la pregunta de la investiga-
ción, puede no ser ético seguir con un ensayo que requiere tiempo y esfuerzo, y que puede causar
molestias y riesgo a los participantes. Si un ensayo clínico está programado para continuar durante
5 años, por ejemplo, pero a los 4 hay pocas diferencias en la incidencia de respuestas en los grupos de
intervención y testigo, la «potencia condicional» (la probabilidad de rechazar la hipótesis nula en el
tiempo restante, a la vista de los resultados obtenidos hasta ese momento) se vuelve muy pequeña, y
hay que pensar en interrumpir el ensayo. A veces, los ensayos se interrumpen pronto, si los investiga-
dores no son capaces de reunir o conservar suficientes participantes para tener una potencia adecuada
para responder a la pregunta de la investigación, o si el cumplimiento de la intervención es muy escaso.
Podría ocurrir que la pregunta de la investigación se respondiera en otros ensayos antes de que
acabase uno determinado. Es deseable contar con más de un ensayo que proporcione datos sobre
una determinada pregunta, pero, si se dispone de pruebas definitivas de un efecto beneficioso o de un
efecto perjudicial en uno, puede no ser ético continuar el estudio.
La mayor parte de los ensayos clínicos incluyen un plan de seguimiento intermedio. Los ensayos
financiados por los National Institutes of Health (NIH) precisan, generalmente, un seguimiento in-
termedio, incluso si se considera que la intervención es segura (como una intervención conductista
para reducir peso). En la planificación de cada ensayo clínico deberá considerarse el modo en que
deberá realizarse el seguimiento. En ensayos pequeños con intervenciones probablemente inocuas,
los investigadores podrían controlar la seguridad o citar un solo control de seguridad y datos inde-
pendiente. En los grandes ensayos, y en los ensayos en los que los efectos adversos de la intervención
se desconocen o pueden ser peligrosos, el seguimiento intermedio suele realizarlo un comité, gene-
ralmente conocido como comité de supervisión de los datos y la seguridad (CSDS), que está forma-
do por especialistas en la enfermedad o afección que se estudia, bioestadísticos, expertos en ensayos
clínicos, expertos en ética y, a veces, un representante del grupo de pacientes que se está estudiando.
Estos expertos no intervienen en el ensayo y no deben tener ningún interés personal ni económico
en su continuación. Las directrices y procedimientos del CSDS deben detallarse por escrito antes de
empezar el estudio. La guía para desarrollar los procedimientos de los CSDS la proporcionan la FDA
y los NIH. En la tabla 11-3 se muestran los temas que hay que incluir en esas directrices.
La interrupción de un ensayo clínico debe ser siempre una decisión cuidadosa que equilibre la
responsabilidad ética frente a los participantes y el progreso del conocimiento científico. Siempre
que se interrumpa pronto un ensayo clínico se perderá la posibilidad de obtener resultados más
concluyentes. A menudo, la decisión es compleja, y deben sopesarse los posibles riesgos para los
participantes frente a los posibles beneficios. Las pruebas estadísticas de significación utilizando uno
de los métodos que compensan los múltiples análisis de los hallazgos (apéndice 11B) proporcionan
información importante, aunque no concluyente, para la interrupción de un estudio. Debe evaluar-
se la constancia de las tendencias a lo largo del tiempo y los efectos sobre las respuestas relacionadas,
y deberán considerarse cuidadosamente las consecuencias que tendrá la interrupción temprana del
estudio sobre la credibilidad de los hallazgos (ejemplo 11-2).
Hay muchos métodos estadísticos para supervisar los resultados provisionales de un ensayo. El
análisis repetido de los resultados de un estudio («múltiples vistazos») es una forma de comprobar
hipótesis múltiples y aumenta la probabilidad de que se produzca un error de tipo I. Por ejemplo, si
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TABLA 11-3. MONITORIZACIÓN DE UN ENSAYO CLÍNICO

Elementos que se deben seguir
Inclusión
Aleatorización
Cumplimiento de la intervención y el enmascaramiento
Cumplimiento completo del seguimiento
Variables importantes
De respuesta
Efectos adversos
Posibles cointervenciones
Quién hará el seguimiento
El investigador del ensayo o un único supervisor si el ensayo es pequeño y tiene pocos riesgos
En los demás casos un comité de supervisión de los datos y de la seguridad independiente
Métodos para el seguimiento provisional
Especificar por adelantado el abordaje estadístico y la frecuencia del seguimiento
Importancia del juicio y el contexto, además de las reglas estadísticas de finalización
Cambios del protocolo que pueden surgir del seguimiento
Finalizar el ensayo
Modificar el ensayo
Poner fin a un grupo del ensayo
Añadir nuevas mediciones necesarias para seguir la seguridad
Suspender en participantes de riesgo elevado
Ampliar la duración del ensayo
Aumentar la muestra del ensayo
se usa a = 0,05 para cada prueba provisional, y se analizan los resultados de un ensayo cuatro veces
durante su realización y de nuevo al final, la probabilidad de cometer un error de tipo I aumenta
desde el 5 % a alrededor del 14 % (18). Para abordar este problema, los métodos estadísticos para la
supervisión provisional suelen disminuir el valor a de cada prueba, de modo que el valor de a total
sea próximo a 0,05. Hay múltiples métodos para decidir cómo «gastar a» (v. apéndice 11B).
Analizar los resultados: intención de tratar y según protocolo

El análisis estadístico de la hipótesis principal de un ensayo clínico suele ser sencillo. Si la respues-
ta es dicotómica, el método más sencillo será comparar las proporciones en los grupos del estudio
mediante una prueba de 2. Cuando la respuesta es continua, puede usarse una prueba de la t, o una
alternativa no paramétrica si la respuesta no está distribuida normalmente. En muchos ensayos
clínicos, la duración del seguimiento es diferente para cada participante, por lo que se necesita el uso
de métodos de tiempo de supervivencia. Modelos estadísticos más sofisticados, como el análisis de
riesgos proporcionales de Cox, pueden lograrlo y, al mismo tiempo, ajustar las distribuciones hete-
rogéneas y casuales de las variables de confusión basales (19).
Un aspecto importante que se debe considerar en el análisis de los resultados en los ensayos clí-
nicos es la primacía del abordaje analítico de intención de tratar para manejar los «cruzamientos»,
participantes asignados al grupo de tratamiento activo que no cumplen el tratamiento o que lo in
terrumpen, y participantes asignados al grupo testigo que terminan recibiendo el tratamiento activo.
Un análisis de intención de tratar compara las respuestas entre los grupos del estudio analizando
cada participante según su asignación aleatorizada al grupo, independientemente de si cumplió la
intervención asignada. Los análisis de intención de tratar pueden infravalorar el efecto completo del
tratamiento, pero se protegen frente a fuentes más importantes de resultados sesgados.
Una alternativa al método de intención de tratar es realizar un análisis «según protocolo» en el
que solo se incluya a los participantes que hayan cumplido el protocolo. Esto se define de varios
modos, pero a menudo solo se incluyen los participantes de ambos grupos que cumplieron con la
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medicación asignada en el estudio, realizaron una determinada proporción de consultas o mediciones,

y no incumplieron de ninguna otra forma el protocolo. Un subgrupo del análisis según protocolo es
el análisis «cómo se les trató», en el que solo se incluyen los pacientes que cumplieron la intervención
asignada. Estos análisis parecen razonables, porque los participantes solo pueden verse afectados por
una intervención que realmente reciben. Sin embargo, los participantes que cumplen el protocolo y
el tratamiento del estudio pueden ser diferentes de los que no lo hacen en aspectos que estén relacio-
nados con las respuestas. En el ensayo Postmenopausal Estrogen-Progestin Interventions (PEPI) se asig-
nó aleatoriamente a 875 mujeres posmenopáusicas a recibir cuatro regímenes diferentes de estrógenos
o estrógenos más progestágenos y placebo (20). De las mujeres asignadas al grupo de estrógenos sin
oposición, el 30 % interrumpieron el tratamiento a los 3 años por hiperplasia endometrial, un precur-
sor del cáncer endometrial. Si se eliminara a estas mujeres en un análisis según protocolo, se pasaría
por alto la asociación entre el tratamiento estrogénico y el cáncer endometrial.
El principal inconveniente del método de intención de tratar es que se incluirán en el cálculo de
los efectos de una intervención asignada a los participantes que elijan no cumplir esa intervención.
Por lo tanto, una elevada incidencia de suspensión del tratamiento o de cruce entre tratamientos
hará que los análisis de intención de tratar infravaloren la magnitud del efecto del tratamiento. Por
este motivo, los resultados de los ensayos se evalúan, a menudo, mediante ambos análisis: de inten-
ción de tratar y según protocolo. Por ejemplo, en el ensayo aleatorizado Women’s Health Initiative del
efecto de estrógenos más progestágenos sobre el riesgo de sufrir cáncer de mama, la proporción de
riesgo fue de 1,24 (p = 0,003) en el análisis por intención de tratar, y de 1,49 (p , 0,001) en el aná-
lisis de «como se las trató» (21). Si los resultados de los análisis según protocolo y de intención de
tratar difieren, los resultados de intención de tratar predominan para cálculos de eficacia, porque
conservan el valor de la aleatorización y, a diferencia de los análisis según protocolo, solo pueden
sesgar el efecto calculado en la dirección conservadora (favoreciendo la hipótesis nula). No obstan-
te, para cálculos del perjuicio (p. ej., los hallazgos de cáncer de mama), los análisis según se ha
tratado a los pacientes o según protocolo proporcionan los cálculos más conservadores, ya que solo
puede esperarse que las intervenciones causen perjuicio a las personas expuestas.
Los resultados solo pueden analizarse mediante intención de tratar si se realizan las mediciones
de seguimiento, independientemente de si los participantes cumplen o no el tratamiento. Por lo
tanto, este siempre debe ser el objetivo.
Análisis de subgrupos
Los análisis de subgrupos se definen como comparaciones entre grupos aleatorizados en un subgrupo
de la cohorte del ensayo. El principal motivo de realizar estos análisis es descubrir la modificación del
efecto («interacción») en distintos subgrupos, por ejemplo, si el efecto de un tratamiento es diferente en
hombres y mujeres. Estos análisis tienen una reputación mixta, porque es fácil que se utilicen mal y
pueden llevar a conclusiones erróneas. Con cuidado, sin embargo, pueden proporcionar información
auxiliar útil y ampliar las inferencias que se pueden extraer de un ensayo clínico. Para conservar el valor
de la aleatorización deben definirse los subgrupos mediante determinaciones realizadas antes de ella. Por
ejemplo, en un estudio de denosumab para la prevención de las fracturas se encontró que el fármaco
reducía el riesgo de fracturas no vertebrales en un 20 % en mujeres con densidad ósea baja. En los análi-
sis de subgrupos planificados previamente se vio que el tratamiento era eficaz (reducción del riesgo de
fractura del 35 %; p , ,01) en mujeres con densidad ósea baja en situación inicial, y que el tratamiento no
era eficaz en mujeres con mayor densidad ósea en situación inicial (p = 0,02 para la modificación del
efecto) (22). Es importante señalar que se conserva el valor de la aleatorización: la incidencia de fracturas
entre las mujeres aleatorizadas a recibir denosumab se comparó con la incidencia en las mujeres aleato-
rizadas a recibir el placebo en cada uno de los subgrupos. Los análisis de subgrupos basados en factores
posteriores a la aleatorización, como el cumplimiento del tratamiento asignado aleatoriamente, no con-
servan la utilidad de la aleatorización y muchas veces producen resultados engañosos.
Los análisis de subgrupos pueden producir resultados engañosos por varios motivos. Como son
más pequeños que toda la población del ensayo, pueden no tener la suficiente potencia para encon-
trar diferencias importantes; los investigadores deben evitar afirmar que un fármaco «no fue eficaz»
en un subgrupo cuando el hallazgo podría reflejar una potencia insuficiente para encontrar un
efecto. A menudo, los investigadores examinan resultados en gran cantidad de subgrupos, lo que
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aumenta la probabilidad de encontrar un efecto diferente de la intervención en un subgrupo por el

efecto del azar. Por ejemplo, si se examinan 20 subgrupos, se podría esperar que se produjeran por
azar diferencias en un subgrupo con p , 0,05. Para abordar este problema, los análisis planificados
en subgrupos deben definirse antes de iniciar el ensayo, y el número de subgrupos analizados debe
comunicarse con los resultados del estudio (23). Las afirmaciones sobre las diferentes respuestas en
distintos subgrupos deben estar respaldadas por la presencia de una interacción estadísticamente
significativa entre el efecto del tratamiento y la característica del subgrupo, y se debe confirmar en
un estudio separado la modificación del efecto antes de que se considere que existe realmente.
■■ RESUMEN
1. Hay algunas variaciones en el diseño de ensayos aleatorizados que pueden aumentar notable-
mente la eficacia en las circunstancias adecuadas:
a. El diseño factorial permite realizar dos ensayos independientes por el precio de uno.
b. La aleatorización por conglomerados permite realizar estudios eficaces de grupos que se
producen de forma natural.
c. Los ensayos de ausencia de inferioridad o de equivalencia comparan una nueva interven-
ción con un «tratamiento estándar» ya existente.
d. Los diseños adaptativos incrementan la eficiencia, al permitir que se realicen cambios del
diseño basados en análisis provisionales, por ejemplo, alterando la dosis del fármaco en es-
tudio, el número de participantes o la duración del seguimiento.
2. También hay otros diseños de estudios clínicos útiles:
a. En los diseños de series cronológicas hay un único grupo en el que se comparan los resultados
para cada participante durante los períodos en los que recibe y no recibe la intervención.
b. Los diseños cruzados combinan diseños entre grupos e intragrupo para mejorar el control
de la confusión (si los efectos residuales no son problemáticos) y para minimizar el tamaño
de la muestra.
3. Los estudios para la autorización de nuevos fármacos por las autoridades de registro sanitario
se clasifican como:
a. Fase I: estudios pequeños para explorar la dosis y la seguridad.
b. Fase II: estudios aleatorizados de tamaño medio o series cronológicas para estudiar los efec-
tos del fármaco en diferentes dosis.
c. Fase III: estudios aleatorizados extensos para demostrar que los beneficios superan a los
perjuicios como base para la autorización por la FDA.
d. Fase IV: estudios de observación poscomercialización extensos para confirmar los efectos
beneficiosos y detectar efectos adversos infrecuentes.
4. Los estudios piloto son pasos importantes para determinar la aceptabilidad de las intervencio-
nes y la viabilidad, el tamaño, el coste y la duración de los estudios previstos.
5. Cuando se realiza un estudio, si un número elevado de participantes en el estudio no cumplen
la intervención del estudio o se pierden durante el seguimiento, es probable que los resultados
del estudio tengan poca potencia, tengan sesgo o no se puedan interpretar.
6. Durante un estudio es necesario el seguimiento provisional por un comité de supervisión de
los datos y la seguridad (CSDS) independiente para garantizar la calidad del estudio y para
decidir si el estudio debe finalizar precozmente por datos de perjuicio, beneficio o futilidad.
7. El análisis de intención de tratar se beneficia del control de la confusión que proporciona la
aleatorización, y debe ser el principal método de análisis para evaluar la eficacia. Los análisis
según protocolo, un método secundario que proporciona un cálculo de la magnitud del efecto
en los participantes que cumplen (interpretado con precaución), es el análisis más conservador
de los efectos perjudiciales del tratamiento.
8. Los análisis de subgrupos permiten detectar si el efecto del tratamiento está modificado por
otras variables; para reducir al mínimo las interpretaciones erróneas, el investigador debe espe-
cificar por adelantado los subgrupos, evaluar la significación estadística de las modificaciones
del efecto (interacciones) y comunicar el número de subgrupos examinados.
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APÉNDICE 11A
Especificación del límite de ausencia
de inferioridad en un estudio de
ausencia de inferioridad
Uno de los aspectos más difíciles del diseño de un estudio de ausencia de inferioridad es establecer
la pérdida de eficacia de nuevo tratamiento que sería inaceptable (7), a la que se denomina «» y
que a menudo se llama límite de ausencia de inferioridad. Esta decisión se basa en consideraciones
estadísticas y clínicas de la posible eficacia y las posibles ventajas del nuevo tratamiento, y hace
falta un juicio experto. Se presenta un ejemplo del proceso.
EJEMPLO 11-1. Diseño de un estudio de un nuevo fármaco en comparación

con warfarina en pacientes con fibrilación auricular
La warfarina reduce el riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes de riesgo elevado con
fibrilación auricular, por lo que cualquier nuevo fármaco se debe comparar con este tratamien-
to estándar. Cuando se utiliza warfarina para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular en
esa situación, es difícil administrar la dosis correctamente, hacen falta análisis de sangre frecuen-
tes para seguir el nivel de anticoagulación y pueden producirse hemorragias graves. Si se dispu-
siera de un nuevo fármaco que no tuviera estos inconvenientes, sería razonable preferir este
fármaco a la warfarina, aunque su eficacia en la reducción del riesgo de accidente cerebrovas-
cular fuera ligeramente menor.
Un abordaje para establecer el valor de  es realizar un metaanálisis de estudios previos de
warfarina en comparación con el placebo, y establecer  en alguna proporción de la distancia
entre el valor nulo y el límite inferior del efecto del tratamiento con warfarina. De manera alter-
nativa, como los estudios incluidos en el metaanálisis muchas veces tienen una calidad variable,
puede ser mejor basar  en los resultados del estudio aleatorizado de warfarina de mejor calidad
que tenga criterios de inclusión, dosis de warfarina y criterios de valoración similares. Es im-
portante definir  de manera que haya una elevada probabilidad, teniendo en consideración
todos los efectos beneficiosos y perjudiciales, de que el nuevo tratamiento sea mejor que el
placebo (6, 7).
Suponga que en un metaanálisis de estudios de buena calidad de warfarina en comparación
con el placebo se ve que el tratamiento con warfarina reduce la incidencia de accidente cerebro-
vascular en pacientes de riesgo elevado con fibrilación auricular desde el 10 % al año hasta
aproximadamente el 5 % al año (efecto absoluto del tratamiento = 5 %; IC del 95 %: 4-6 %). A la
vista de las ventajas de nuestro nuevo fármaco, ¿qué pérdida de eficacia es clínicamente inacep-
table? ¿Tal vez una eficacia absoluta que sea un 2 % menor que la de la warfarina sería aceptable?
En este caso declararíamos que el nuevo tratamiento no es inferior a la warfarina si el límite
inferior del intervalo de confianza alrededor de la diferencia de la incidencia de accidente cere-
brovascular entre la warfarina y el nuevo tratamiento es menor del 2 % (v. fig. 11-2). En un es-
tudio de ausencia de inferioridad también es posible que se encuentre que el nuevo tratamiento
es superior al tratamiento ya establecido (ejemplo superior de la fig. 11-2).
167
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APÉNDICE 11B
Seguimiento provisional
de las respuestas del ensayo
y finalización temprana
El seguimiento provisional de los resultados del ensayo para decidir si se debe poner fin a un estudio
es una forma de estudio de hipótesis múltiples y, por lo tanto, aumenta la probabilidad de error de
tipo I. Para abordar este problema, suele disminuirse  para cada prueba (i), de modo que  total
sea aproximadamente = 0,05. Hay muchos métodos estadísticos para disminuir i.
Uno de los más fáciles de entender es el método de Bonferroni, donde i = /N, si N es el núme-
ro total de pruebas realizadas. Por ejemplo, si  total es 0,05 y se realizan cinco pruebas, i para cada
prueba es 0,01. Sin embargo, este método tiene dos inconvenientes: precisa el uso de un mismo
umbral para interrumpir el ensayo en cualquier análisis provisional, y produce un valor de  muy
bajo para el análisis final. La mayoría de los investigadores usarían, en su lugar, un umbral más es-
tricto para detener un ensayo antes en lugar de más tarde, y usarían un  cercano a 0,05 para el
análisis final. Además, este método es demasiado conservador, porque supone que cada prueba es
independiente. Los análisis provisionales no son independientes, porque cada análisis sucesivo se
basa en datos acumulados, algunos de los cuales se incluyeron en análisis anteriores. Por estos mo-
tivos, no suele usarse el método de Bonferroni.
Un método usado habitualmente, propuesto por O’Brien y Fleming (24), usa un valor de i muy
pequeño para la prueba de hipótesis inicial, que aumenta gradualmente para cada prueba, de forma
que para la prueba final i está próxima a  total. O’Brien y Fleming proporcionaron métodos para
calcular i si el investigador elige el número de pruebas a realizar y el valor  total. En cada prueba,
Zi = Z* (Ni)1/2, donde Zi = valor de Z para la iésima prueba; Z* se determina para lograr el nivel de
significación total; y N es el número de pruebas planificadas. Por ejemplo, para cinco pruebas y 
total = 0,05, Z* = 2,04; el valor de  inicial es 0,00 001 y 5 final = 0,046. No es probable que este
método lleve a la finalización muy temprana de un ensayo, salvo que exista una notable diferencia
en las respuestas entre los grupos aleatorizados. Además, este método evita la incómoda situación
de llegar al final de un ensayo y aceptar la hipótesis nula cuando el valor de p es 0,04 o 0,03, aunque
i para la prueba final disminuya hasta un valor de 0,01.
Un inconveniente importante del método de O’Brien y Fleming es que el número de pruebas y la
proporción de datos que se van a estudiar deben decidirse antes de empezar el estudio. DeMets y Lan
(25) desarrollaron un método usando una función de gasto de  especificada que proporciona lími-
tes de detención continuos. El valor de i en un momento dado (o tras una determinada proporción
de respuestas) se determina con la función y el número de «vistazos» previos. Con este método no
es necesario que se especifique antes del estudio ni el número de «vistazos» ni la proporción de
datos que se van a analizar en cada «vistazo». Por supuesto, para cada análisis provisional no plani-
ficado adicional realizado, el valor de  total final es algo menor.
Un grupo diferente de métodos estadísticos basados en técnicas de muestreo reducidas su-
giere la finalización de un ensayo si no es probable que los futuros datos cambien la conclusión.
El problema de las pruebas múltiples es irrelevante, porque la decisión solo se basa en la esti-
mación de lo que los datos mostrarán al final del estudio. Un método habitual es calcular la
probabilidad de rechazar la hipótesis nula al final del ensayo, condicionada por los datos acu-
mulados. Típicamente se calculan unos valores de potencia condicional, suponiendo primero
que H0 es verdad (es decir, que cualquier respuesta futura en los grupos de control y con trata-
miento se distribuirá por igual) y también que Ha es verdad (es decir, que las respuestas no se
distribuirán por igual en los grupos de control y de tratamiento, como se especifica por Ha).
También pueden usarse otros cálculos para obtener un espectro completo de magnitudes del
efecto razonables. Si la potencia condicional para rechazar la hipótesis nula en todo el espectro
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de supuestos es baja, no es probable que se rechace la hipótesis nula, y el ensayo podría inte-
rrumpirse.
En el ejemplo 11-2 se muestran ejemplos de dos estudios a los que se puso fin precozmente.
EJEMPLO 11-2. Dos estudios que se finalizaron precozmente

Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) (26). La aparición de extrasístoles en supervivien-
tes a un infarto de miocardio (IM) es un factor de riesgo de muerte súbita. En el estudio CAST
se evaluó el efecto del tratamiento antiarrítmico (encainida, flecainida o moricizina) sobre el
riesgo de muerte súbita en pacientes con arritmias ventriculares asintomáticas o levemente
sintomáticas después de un IM. Durante un promedio de 10 meses de tratamiento, los partici-
pantes a los que se trató con el fármaco activo tuvieron mayor mortalidad total (el 7,7 % en
comparación con el 3,0 %) y mayor incidencia de muerte por arritmia (el 4,5 % en comparación
con el 1,5 %) que los pacientes a los que se asignó al placebo. Estaba previsto que el estudio
continuara durante 5 años, aunque esta diferencia, grande y con elevada significación estadís-
tica, llevó a la interrupción del estudio después de 18 meses.
Physicians’ Health Study (27). El Physicians’ Health Study fue un estudio aleatorizado en el que
se evaluó el efecto del ácido acetilsalicílico (325 mg a días alternos) sobre la mortalidad cardio-
vascular. El estudio se interrumpió después de 4,8 años de un seguimiento previsto de 8 años.
Hubo una reducción estadísticamente significativa del riesgo de infarto de miocardio mortal en
el grupo tratado (riesgo relativo = 0,56), pero sin diferencias en el número de muertes por en-
fermedad cardiovascular. La incidencia de muerte por enfermedad cardiovascular observada en
el estudio fue mucho menor de lo esperado (88 después de 4,8 años y seguimiento, en contra-
posición con una cifra esperada de 733), y el estudio se interrumpió debido al efecto beneficio-
so del ácido acetilsalicílico sobre el riesgo de IM no mortal, asociado a una potencia condicional
muy baja para detectar un efecto favorable sobre la mortalidad cardiovascular.
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CAPÍTULO
12
Diseño de estudios de pruebas
médicas
y Stephen B. Hulley
L as pruebas médicas, como las que se realizan para detectar un factor de riesgo, diagnosticar una
enfermedad o valorar el pronóstico de un paciente, constituyen un tema importante en la investiga-
ción clínica. Los diseños de estudios que se comentan en este capítulo pueden usarse cuando se
estudia si, y en quién, debe realizarse una prueba concreta.
La mayor parte de los diseños de estudios de pruebas médicas se parecen a los estudios de obser-
vación de los capítulos 7 y 8. Existen, no obstante, algunas diferencias entre la mayoría de los estu-
dios de observación y los que se utilizan para evaluar las pruebas médicas. La más importante es que
el objetivo de la mayoría de los estudios de observación es identificar asociaciones estadísticamente
significativas (cap. 5) que representan relaciones causales (cap. 9). Por el contrario, la demostración
de que el resultado de una prueba tiene una asociación estadísticamente significativa con una enfer-
medad particular no es en modo alguno suficiente para determinar que la prueba tendría utilidad
clínica, y en los estudios de pruebas médicas la causalidad es muchas veces irrelevante. Por lo tanto,
los valores de la razón de posibilidades y de p son consideraciones secundarias en los estudios de
pruebas médicas, que, por el contrario, se centran en parámetros descriptivos como sensibilidad,
especificidad y cocientes de verosimilitudes, con sus correspondientes intervalos de confianza.
■■ DETERMINACIÓN DE LA UTILIDAD DE UNA PRUEBA

Para que una prueba sea útil debe superar una serie de preguntas de dificultad creciente que analizan
su reproducibilidad, exactitud, viabilidad y, lo que es más importante, sus efectos sobre las deci
siones clínicas y los resultados (tabla 12-1). Las respuestas favorables a todas estas cuestiones son
criterios necesarios, aunque no suficientes, para que merezca la pena realizar una prueba. Por ejem-
plo, si una prueba ofrece resultados muy diferentes dependiendo de quién la realiza o dónde se
realiza, es poco probable que sea útil. Si la prueba rara vez proporciona nueva información, es poco
probable que afecte a las decisiones clínicas. Incluso si afecta a las decisiones, si estas no mejoran las
respuestas clínicas de los pacientes en los que se hizo la prueba con un riesgo y un coste razonables,
es probable que siga sin ser útil.
Por supuesto, si el uso de una prueba mejora los resultados de los pacientes estudiados, pueden
inferirse respuestas favorables a las otras cuestiones. Sin embargo, los estudios de si realizar una
prueba mejora la evolución de los pacientes son los más difíciles de realizar. En cambio, los posibles
efectos de una prueba sobre los resultados clínicos suelen inferirse comparando la exactitud, la se-
guridad y los costes con los de las pruebas ya existentes. Al desarrollar una nueva prueba diagnósti-
ca o pronóstica, puede que valga la pena considerar qué aspectos de la práctica actual son los que
más necesitan una mejora. Por ejemplo, ¿son las pruebas actuales poco fiables, caras, peligrosas o
difíciles de realizar?
Aspectos generales de los estudios de pruebas médicas

• Espectro de la gravedad de la enfermedad y de los resultados de la prueba. Como el objetivo de
la mayor parte de los estudios de pruebas médicas es extraer inferencias sobre poblaciones reali-
zando determinaciones en muestras, el modo de elegir la muestra tiene un efecto importante
sobre la validez de las inferencias. Se produce sesgo de espectro cuando el espectro de enfermedad
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TABLA 12-1. PREGUNTAS PARA DETERMINAR LA UTILIDAD DE UNA PRUEBA

MÉDICA, POSIBLES DISEÑOS PARA RESPONDERLAS Y ESTADÍSTICOS PARA
DESCRIBIR LOS RESULTADOS
PREGUNTA DISEÑOS POSIBLES ESTADÍSTICOS PARA LOS RESULTADOS*
¿Qué reproducibilidad tiene Estudios intra- e interobservador, Proporción de acuerdo, k, coeficiente
la prueba? e intralaboratorio y entre de variación, media y distribución de
laboratorios diferencias (evitar el coeficiente de
correlación)
¿Qué exactitud tiene la Diseños transversales, de casos y Sensibilidad, especificidad, valor
prueba? testigos o de cohortes, en los que predictivo positivo y negativo, curvas
se compara el resultado de una de eficacia diagnóstica y cocientes de
prueba con un método de verosimilitudes
referencia
¿Con qué frecuencia los Estudios de rendimiento Proporción anormal, proporción con
resultados de las pruebas diagnóstico, estudios de toma de resultados discrepantes, proporción de
afectan a las decisiones decisiones clínicas antes y después pruebas que producen cambios en las
clínicas? de la prueba decisiones clínicas; coste por resultado
anormal o por cambio de decisión
¿Cuáles son los costes, Estudios prospectivos o Costes medios, proporciones de los que
riesgos y aceptabilidad retrospectivos sufren efectos adversos, proporciones
de la prueba? de los dispuestos a que se les realice la
prueba
Si se realiza la prueba, ¿se Ensayos aleatorizados, estudios Cocientes de riesgo, cocientes de
mejora la respuesta clínica de cohortes o de casos y testigos posibilidades, cocientes de riesgos
o se producen efectos en los que la variable predictiva instantáneos, número que es necesario
adversos? sea la realización de la prueba tratar, incidencias y cocientes de
y las respuestas incluyan respuestas deseables e indeseables
morbilidad, mortalidad o costes
relacionados bien con la
enfermedad o bien con su
tratamiento
*La mayor parte de los estadísticos de esta tabla deben presentarse con intervalos de confianza.
(o de ausencia de enfermedad) en la muestra difiere del de los pacientes a los cuales el investiga-
dor desea generalizar los resultados. En las primeras fases del desarrollo de una prueba diagnós-
tica, puede ser razonable investigar si una prueba permite distinguir entre los pacientes con en-
fermedad manifiesta en estadios avanzados y los testigos sanos; si la respuesta es no, el
investigador puede volver al laboratorio para elaborar una modificación o una prueba diferente.
Sin embargo, posteriormente, cuando la pregunta de la investigación aborde la utilidad clínica de
la prueba, el espectro de enfermedad y ausencia de enfermedad debe ser representativo de las
personas en las que se utilizará la prueba. Por ejemplo, una prueba que se haya desarrollado
comparando pacientes con cáncer pancreático sintomáticos con testigos sanos se podría evaluar
posteriormente en una muestra más difícil, pero clínicamente realista, como pacientes consecu-
tivos con dolor abdominal o pérdida de peso de causa no determinada.
Puede producirse sesgo de espectro por un espectro inadecuado de resultados de la prueba, así
como por un espectro inadecuado de la enfermedad. Por ejemplo, considere un estudio de acuer-
do interobservador en radiólogos que interpretan mamografías. Si se les pide que clasifiquen las
imágenes como normales o anormales, su acuerdo será mucho mayor si las imágenes «positivas»
que selecciona el investigador para su estudio se eligieron porque son claramente anormales, y
las imágenes «negativas» se seleccionan porque están libres de cualquier anomalía sospechosa.
• Importancia del enmascaramiento. Muchos estudios de pruebas diagnósticas conllevan juicios,
como considerar que una radiografía está alterada o si un paciente cumple los criterios para diag-
nosticar una enfermedad particular. Siempre que sea posible, los investigadores deben ocultar otra
información sobre el paciente al que se está estudiando a las personas que interpreten los resul-
tados de la prueba. En un estudio de la contribución de la ecografía al diagnóstico de la apendi-
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Capítulo 12 • Diseño de estudios de pruebas médicas 173
citis, por ejemplo, los profesionales que interpreten las ecografías no deben conocer los resultados
de la historia clínica ni de la exploración física1. Igualmente, el anatomopatólogo que realice la
determinación final de quién tiene apendicitis y quién no (el método de referencia con el que se
compararán los resultados de la ecografía) no debe saber los resultados de la exploración ecográ-
fica. El enmascaramiento evita que el sesgo, las ideas preconcebidas y la información de otras
fuentes distintas a la prueba afecten a estos juicios.
• Fuentes de variación, posibilidad de generalizar y esquema de muestreo. Para algunas preguntas de
la investigación, las diferencias entre los pacientes son la principal fuente de variación en los resulta-
dos de una prueba. Por ejemplo, algunos lactantes con bacteriemia (bacterias en la sangre) tendrán
leucocitosis, mientras que otros no. No se espera que la proporción de lactantes con bacteriemia y
con leucocitosis varíe mucho según el laboratorio que realice el hemograma. Por otro lado, los resul-
tados de muchas pruebas dependen de la persona que realiza las pruebas o del entorno en que se han
realizado. Por ejemplo, la sensibilidad, la especificidad y la fiabilidad interobservador para la inter-
pretación de las mamografías depende de la capacidad y de la experiencia del lector, así como de la
calidad del equipo. Cuando la exactitud puede variar de un lector a otro o de un centro a otro, es útil
estudiar a diferentes lectores e instituciones para poder evaluar la homogeneidad de los resultados.
• Método de referencia para el diagnóstico. Algunas enfermedades tienen un método de referencia
que generalmente se acepta que indica la presencia o ausencia de la enfermedad en estudio, como el
estudio anatomopatológico de una muestra de una biopsia hística para diagnosticar cáncer. En otras
enfermedades, el método de referencia es una definición, como definir la enfermedad coronaria como
una obstrucción del 50 % de al menos una arteria coronaria principal observada mediante angiografía
coronaria. Otras, como las enfermedades reumatológicas, precisan que un paciente tenga un número
mínimo de síntomas, signos o alteraciones analíticas para cumplir los criterios que definen la enfer-
medad. Por supuesto, si cualquier síntoma, signo o prueba de laboratorio utilizados para diagnosticar
una enfermedad se utilizan como parte del método de referencia, un estudio que los compare con ese
método de referencia puede hacer que parezcan falsamente buenos. Esto se denomina sesgo de in
corporación, porque se incorpora la prueba que se está estudiando al método de referencia; evitar este
sesgo es uno de los motivos que se han señalado previamente para el enmascaramiento.
También es importante considerar si el método de referencia es realmente de referencia. Si el
método de referencia es imperfecto, puede hacer que una prueba parezca peor de lo que realmen-
te es (si en realidad la prueba tiene mejor rendimiento que el método de referencia) o mejor de
lo que realmente es (si la prueba índice comete los mismos errores que el método de referencia).
• ¿Qué constituye una prueba positiva? Particularmente, si una prueba tiene resultados continuos
(como la concentración sérica de eritropoyetina), un investigador puede sucumbir a la tentación
de analizar todos los resultados de las personas con la variable respuesta (p. ej., anemia de las
enfermedades crónicas) y de personas que no tienen dicha variable (otros tipos de anemia), y
después seleccionar el mejor valor de corte para definir una prueba positiva. Sin embargo, esto
es un tipo de sobreajuste (es decir, la variación aleatoria de la muestra particular que se estudia
hace que el rendimiento de la prueba parezca mejor de lo que es en la población). Otros aborda-
jes mejores son basar el valor de corte en el conocimiento clínico o biológico de otros estudios, o
dividir las pruebas continuas en intervalos y después calcular el cociente de verosimilitudes de
cada uno de los intervalos (v. el texto siguiente). Para minimizar el sobreajuste, los valores de cor-
te para definir los intervalos se deben especificar por adelantado, o se deben utilizar números
redondos razonables. El sobreajuste es un problema importante a la hora de elaborar reglas de pre-
dicción clínica, que se discuten más adelante en este capítulo.
■■ ESTUDIOS DE REPRODUCIBILIDAD DE LAS PRUEBAS

A veces, los resultados de las pruebas varían según cuándo o dónde se realizaron, o quién las realizó. La
variabilidad intraobservador describe la falta de reproducibilidad de los resultados cuando el mismo
observador o laboratorio realiza la prueba en la misma muestra en momentos diferentes. Por ejemplo, si
1
Por otra parte, la exactitud de la anamnesis y la exploración física pueden, por sí solas, compararse con la exactitud de
la anamnesis y la exploración física más la ecografía.
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un radiólogo observa la misma radiografía en dos ocasiones, ¿qué porcentaje de veces estará de acuerdo
consigo mismo en la interpretación, asumiendo que no recuerda su interpretación previa? La variabilidad
interobservador describe la falta de reproducibilidad entre dos o más observadores: si otro radiólogo
observa la misma radiografía, ¿qué probabilidad hay de que esté de acuerdo con el primer radiólogo?
Muchas veces, el nivel de reproducibilidad (o su ausencia) es la principal pregunta de la investi-
gación. En otros casos, la reproducibilidad se estudia con el fin de mejorar la calidad, ya sea como
parte de la asistencia clínica o como parte de un estudio de investigación. Cuando la reproducibilidad
es baja (porque la variabilidad intraobservador o interobservador es grande), no es probable que una
determinación sea útil, y puede que necesite mejorarse o abandonarse.
Los estudios de reproducibilidad en sí mismos abordan la precisión, no la exactitud ni la validez
(cap. 4), por lo que todos los observadores pueden estar de acuerdo entre sí y estar equivocados.
Cuando se dispone de un método de referencia, los investigadores de la reproducibilidad intraobser-
vador e interobservador pueden comparar las observaciones realizadas en los sujetos con un método
de referencia para determinar la exactitud. Cuando no se dispone de método de referencia, los in-
vestigadores deben utilizar los otros métodos para evaluar la validez que se describen en el capítulo 4.
Diseños
El diseño básico para evaluar la reproducibilidad de las pruebas supone comparar los resultados de
pruebas de más de un observador o que se han realizado en más de una ocasión. En pruebas que
conllevan varias etapas, y en las que diferencias en cualquiera de esas fases podrían afectar a la re-
producibilidad, el investigador deberá decidir la amplitud del objetivo del estudio. Por ejemplo,
medir el acuerdo interobservador de anatomopatólogos en un conjunto de portaobjetos de frotis de
citologías cervicovaginales en un solo hospital puede sobrestimar la reproducibilidad general de los
frotis de las citologías cervicovaginales, porque no se detectaría la variabilidad en el modo de obten-
ción de la muestra y en la preparación del frotis.
La magnitud en la que un investigador debe aislar los pasos que podrían producir desacuerdos
entre observadores depende, en parte, de los objetivos de su estudio. La mayor parte de los estudios
deben calcular la reproducibilidad de todo el proceso de la prueba, porque es lo que determina si
merece la pena realizarla. Por otro lado, un investigador que esté desarrollando o mejorando una
prueba puede desear centrarse en los pasos específicos que son problemáticos para mejorar el pro-
ceso. En cualquier caso, el investigador debe mencionar el proceso exacto para obtener el resultado
de la prueba en el manual de instrucciones (caps. 4 y 17), y describirlo después en la sección de
metodología cuando comunique los resultados del estudio.
Análisis
• Variables categóricas. La medida más sencilla del acuerdo interobservador es el porcentaje de
observaciones en las que los observadores están exactamente de acuerdo. Sin embargo, cuando
las observaciones no están distribuidas homogéneamente en las distintas categorías (p. ej., cuan-
do la proporción de resultados «anormales» en una prueba dicotómica no es próxima al 50 %),
puede ser difícil interpretar el acuerdo porcentual, porque no tiene en consideración el acuerdo
que podría deberse simplemente a que dos observadores tienen algunos conocimientos sobre la
prevalencia de la alteración. Por ejemplo, si el 95 % de los participantes son normales, dos obser-
vadores que escogen al azar qué 5 % de las pruebas van a considerar «anómalo» estarán de acuer-
do en que los resultados son «normales» alrededor del 90 % de las veces. El acuerdo porcentual
también es una medida subóptima cuando una prueba tiene más de dos resultados posibles que
están ordenados intrínsecamente (p. ej., normal, limítrofe, anormal), porque el desacuerdo parcial
(p. ej., normal/limítrofe) cuenta igual que el desacuerdo completo (normal/anormal).
Una medida mejor del acuerdo interobservador, denominada kappa (k) (apéndice 12A), de-
termina la magnitud del acuerdo más allá del que cabría esperar por el conocimiento por los
observadores de la prevalencia de la alteración2, y puede tener en consideración el acuerdo parcial.
El valor de k oscila entre –1 (desacuerdo perfecto) y 1 (acuerdo perfecto). Un valor de 0 indica
2
A menudo se describe k como la magnitud del acuerdo que rebasa el que cabe esperar por el azar, aunque la estimación
del acuerdo esperado por el azar se basa en la prevalencia de la alteración asignada por cada uno de los observadores.
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que no hay más acuerdo de lo que cabría esperar por las estimaciones de los observadores de la
prevalencia de cada nivel de alteración. En general, se considera que valores de k superiores a
0,8 son muy buenos; se considera que los valores entre 0,6 y 0,8 son buenos.
• Variables continuas. Las medidas de la variabilidad interobservador para variables continuas
dependen del diseño del estudio. Algunos estudios miden el acuerdo entre dos máquinas o mé-
todos (p. ej., temperaturas obtenidas con dos termómetros diferentes). La mejor forma de descri-
bir los datos de un estudio de este tipo es obtener los datos de los pares de mediciones (cada par
está formado por dos mediciones realizadas casi al mismo tiempo en el mismo sujeto) y describir
la diferencia media entre sus pares con alguna medida de la dispersión de las variables, como la
desviación típica o con qué frecuencia la diferencia supera un umbral clínicamente importante.
Por ejemplo, si se cree que una diferencia clínicamente importante de la temperatura corporal es
de 0,3 °C, un estudio que compare temperaturas de termómetros timpánicos y rectales podría
calcular la diferencia media (± desviación típica) entre las dos técnicas, y describir con qué fre-
cuencia las dos determinaciones difieren en más de 0,3 °C3.
En otros estudios se examina la variabilidad entre métodos de análisis, observadores o instru-
mentos de estudio en un gran grupo de técnicos, laboratorios o máquinas diferentes. Estos resul-
tados suelen resumirse usando el coeficiente de variación (CV), que es la desviación típica de
todos los resultados obtenidos de una sola muestra dividida por el valor medio. Muchas veces se
comparan los CV de dos o más métodos o instrumentos diferentes; el que tiene el menor CV es
el más preciso (aunque puede no ser el más exacto).
■■ ESTUDIOS DE LA EXACTITUD DE LAS PRUEBAS

Los estudios de esta sección abordan la pregunta «¿En qué medida la prueba proporciona la respues-
ta correcta?» Por supuesto, se asume que hay un método de referencia para mostrar cuál es la res-
puesta correcta.
Diseños
• Muestreo. Los estudios de pruebas diagnósticas pueden tener diseños análogos a los estudios de
casos y testigos o los estudios transversales. En el diseño de un estudio diagnóstico de casos y
testigos, se muestrea por separado a los que tienen y los que no tienen la enfermedad, y se com-
paran los resultados de la prueba en los dos grupos.
Los estudios de pruebas en los que se obtienen muestras por separado de los que tienen y los
que no tienen la enfermedad están sujetos a sesgo en la medición o la notificación del resulta-
do de la prueba, porque su medición necesariamente se produce después de la medición del es-
tado de la enfermedad. Además, los estudios con este esquema de muestreo habitualmente no
pueden usarse para calcular los valores predictivos (se comenta en el texto siguiente).
Una muestra consecutiva de pacientes a los que se evalúa para un determinado diagnóstico
proporcionará, generalmente, resultados más válidos e interpretables, incluyendo los valores pre-
dictivos. Por ejemplo, Tokuda y cols. (3) observaron que la intensidad de los escalofríos (como
sentir frío o sacudidas en todo el cuerpo bajo una manta gruesa) era un buen factor predictivo de
bacteriemia en una serie de 526 pacientes adultos y febriles consecutivos en el servicio de urgen-
cias. Como se incluyó a los participantes antes de conocerse si tenían o no bacteriemia, el espec-
tro de pacientes de este estudio debe ser razonablemente representativo de los pacientes que
acuden a los servicios de urgencias con fiebre.
Un método de muestreo que denominamos prueba en tándem se usa a veces para comparar entre
sí dos pruebas (supuestamente imperfectas). Ambas pruebas se realizan en una muestra representa-
3
Aunque se utiliza con frecuencia, es mejor evitar el coeficiente de correlación en estudios de la fiabilidad de las pruebas
de laboratorio, porque depende mucho de los valores extremos y no permite que los lectores determinen la frecuen-
cia con la que tienen importancia clínica las diferencias entre las dos medidas. También se deben evitar los intervalos de
confianza de la diferencia media, porque su dependencia del tamaño de la muestra hace que puedan llevar a error. Un
intervalo de confianza estrecho para la diferencia media entre las dos medidas no implica que, en general, haya un acuer-
do elevado, únicamente que la diferencia media entre ellas se mide de forma precisa. Se puede ver un análisis adicional de
estos aspectos en Bland y Altman (1), y en Newman y Kohn (2).
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tiva de pacientes, y el método de referencia se aplica selectivamente a los pacientes con resultados
positivos en una o en ambas pruebas. El método de referencia también debe aplicarse a una muestra
aleatoria de pacientes con resultados negativos concordantes para asegurarse de que realmente no
tienen la enfermedad. Este diseño, que permite al investigador determinar qué prueba es más exacta
sin el gasto de usar el método de referencia en todos los pacientes con resultados negativos en la
prueba, se ha utilizado en estudios que comparan diferentes métodos de citología cervical (4).
Los estudios de pruebas pronósticas necesitan diseños de cohortes. En un diseño prospectivo,
la prueba se realiza al principio y se sigue a los pacientes para observar quién presenta la respues-
ta de interés. Un estudio de cohortes retrospectivo se puede utilizar cuando se dispone de una
nueva prueba, como la viremia en pacientes infectados por el VIH, si se dispone de una cohorte
definida previamente con muestras de sangre almacenadas. La viremia puede determinarse en la
sangre almacenada para observar si predice el pronóstico. El diseño de casos y testigos anidado
(cap. 8) es particularmente atractivo si la respuesta de interés es rara y la prueba es cara.
• Variable predictiva: resultado de la prueba. Aunque es más fácil pensar en los resultados de una
prueba diagnóstica como positivos o negativos, muchas pruebas tienen resultados categóricos,
ordinales o continuos. A fin de aprovechar toda la información disponible en la prueba, los inves-
tigadores generalmente deben describir los resultados de las pruebas ordinales o continuas, en
lugar de dicotomizarlos como «normal o anormal». La mayor parte de las pruebas son más indi-
cativas de enfermedad si son muy anormales que si son levemente anormales, y tienen un inter-
valo limítrofe en los que no proporcionan mucha información.
• Variable de respuesta: enfermedad (o su respuesta). La variable de respuesta en el estudio de
una prueba diagnóstica es la presencia o la ausencia de la enfermedad, que en situación óptima
se determina mediante un método de referencia. Si es posible, la evaluación de la respuesta no
debe verse influida por los resultados de la prueba diagnóstica que se está estudiando. La forma
óptima de realizarlo es ocultando la información a las personas que realizan la prueba de referen-
cia, para que no conozcan los resultados de la prueba índice.
A veces, particularmente en el caso de pruebas de cribado, la aplicación uniforme del méto-
do de referencia no es ética ni viable. Por ejemplo, Smith-Bindman y cols. (5) estudiaron la
exactitud de la mamografía según las características del radiólogo que las interpreta. En las mu-
jeres con mamografías positivas se realizaron pruebas adicionales, finalmente con evaluación
anatomopatológica como método de referencia. Sin embargo, no es razonable realizar biopsias
mamarias a mujeres cuyas mamografías son negativas. Por tanto, para determinar si estas mu-
jeres tienen mamografías falsamente negativas, los autores relacionaron sus resultados de las
mamografías con registros de tumores locales, y consideraron que el método de referencia era el
hecho de si se diagnosticó o no cáncer de mama en el año que siguió a la mamografía. Esta so-
lución supone que todos los cánceres de mama que existen en el momento de realizar la ma-
mografía serán diagnosticados en 1 año, y que todos los cánceres de mama diagnosticados en
1 año ya estaban presentes en el momento de la mamografía. La medición del método de refe-
rencia de forma diferente, dependiendo del resultado de la prueba, genera la posibilidad de
sesgo, que se discute con más detalle al final del capítulo, aunque en ocasiones es la única op-
ción posible.
La variable de respuesta en un estudio de una prueba pronóstica supone lo que les ocurre a
los pacientes con una enfermedad, como el tiempo que viven, qué complicaciones presentan o
qué tratamientos adicionales precisan. De nuevo, es importante el enmascaramiento, especial-
mente si los médicos que atienden a los pacientes pueden tomar decisiones basadas en los facto-
res pronósticos que se están estudiando. Por ejemplo, Rocker y cols. (6) observaron que las esti-
maciones del pronóstico que realizaban los médicos que atendían a los pacientes, pero no las de
las enfermeras clínicas, se asociaban independientemente a la mortalidad en la unidad de cuidados
intensivos. Podría deberse a que los médicos tenían más experiencia en la estimación de la gra-
vedad de la enfermedad, pero también podría deberse a que las estimaciones del pronóstico de los
médicos tenían mayor efecto que las de las enfermeras en las decisiones de retirar las medidas de
apoyo vital. Para distinguir entre estas posibilidades, sería útil obtener estimaciones del pronós-
tico de otros médicos, además de los que intervienen en la toma o la ejecución de las decisiones
sobre la retirada de las medidas de apoyo.
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Análisis
• Sensibilidad, especificidad y valores pronóstico positivos y negativos. Cuando se comparan los
resultados de una prueba dicotómica con un método de referencia dicotómico, los resultados
pueden resumirse en una tabla de 2  2 (tabla 12-2). La sensibilidad de una prueba se define
como la proporción de participantes con la enfermedad en los que la prueba da la respuesta co-
rrecta (es decir, es positiva), mientras que la especificidad es la proporción de participantes sin
la enfermedad en los que la prueba da la respuesta correcta (es decir, es negativa). Si la muestra
de pacientes a los que se estudia es representativa del grupo de pacientes en los que se utilizaría
la prueba, se pueden calcular dos parámetros adicionales. El valor predictivo positivo es la pro-
porción de personas con un resultado positivo en la prueba que tienen la enfermedad; el valor
predictivo negativo es la proporción de personas con un resultado negativo en la prueba que no
tienen la enfermedad.
• Curvas de eficacia diagnóstica. Muchas pruebas diagnósticas proporcionan resultados ordinales
o continuos. Con estas pruebas puede haber varios valores de sensibilidad y especificidad, depen-
diendo del valor de corte elegido para definir una prueba positiva. Esta concesión mutua entre
sensibilidad y especificidad puede representarse usando una técnica gráfica desarrollada original-
mente en electrónica: curvas de eficacia diagnóstica o curvas ROC (receiver operating characte-
ristic). El investigador selecciona varios valores de corte y determina la sensibilidad y la especifi-
cidad en cada punto. Representa después la sensibilidad (tasa de positivos verdaderos) en el eje
de ordenadas (Y) en función de 1 – especificidad (tasa de positivos falsos) en el eje de absci-
sas (X). Una prueba ideal es una que alcance la esquina superior izquierda de la gráfica (un 100 %
de positivos verdaderos y ningún positivo falso). Una prueba sin valor sigue la diagonal desde la
esquina inferior izquierda hasta la superior derecha: en cualquier valor de corte, la tasa de posi-
tivos verdaderos es la misma que la de positivos falsos (fig. 12-1). El área bajo la curva ROC, que,
por tanto, oscila desde 0,5 para una prueba fútil hasta 1 para una prueba perfecta, es un resumen
útil de la exactitud general de una prueba, y puede utilizarse para comparar la exactitud de dos o
más pruebas.
• Cocientes de verosimilitudes. Aunque la información en una prueba diagnóstica con resultados
continuos u ordinales puede resumirse usando curvas ROC de sensibilidad y especificidad, exis-
te una forma mejor. Los cocientes de verosimilitudes permiten que el investigador se beneficie de
toda la información de una prueba. Para cada resultado de una prueba, el cociente de verosimili-
tudes es la proporción de la posibilidad de ese resultado en alguien con la enfermedad con res-
pecto a la posibilidad de ese resultado en alguien sin la enfermedad.
P (resultado | enfermedad)
Cociente de verosimilitudes =
P (resultado | ausencia de enfermedad)
TABLA 12-2. RESUMEN DE LOS RESULTADOS DE UN ESTUDIO DE UNA PRUEBA

DICOTÓMICA EN UNA TABLA DE 2  2
MÉTODO DE REFERENCIA
ENFERMEDAD SIN ENFERMEDAD TOTAL
Positiva a b a+b Valor predictivo
Positiva verdadera Positiva falsa positivo* a/(a + b)
Prueba
Negativa c d b+d Valor predictivo
Negativa falsa Negativa verdadera negativo* d/(c + d)
Total a+b b+d
Sensibilidad a/(a + c) Especificidad d/(b + d)
*
Los valores predictivos positivo y negativo pueden calcularse a partir de una tabla de 2  2 como esta
cuando la prevalencia de la enfermedad es (a + c)/(a + b + c + d). No será así si se muestrean por separado
los participantes con y sin enfermedad (p. ej., 100 de cada tipo en un estudio con muestreo de casos y
testigos).
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3UXHED~WLO
3RVLWLYRVYHUGDGHURVVHQVLELOLGDG
'LIHUHQWHV
YDORUHVGHFRUWH
SDUDFRQVLGHUDU
ODSUXHED
SRVLWLYD
3UXHEDQR~WLO

3RVLWLYRVIDOVRV²HVSHFLILFLGDG
■■FIGURA 12-1. Curvas de eficacia diagnóstica (curvas ROC) para pruebas útiles y no útiles.
P se lee «probabilidad de» y el símbolo «|» se lee «dado». Así, P (resultado|enfermedad) es la

probabilidad del resultado dada la enfermedad, y P (resultado|ausencia de enfermedad) es la proba-
bilidad de ese resultado dada la ausencia de enfermedad. El cociente de verosimilitudes es una razón
de estas dos probabilidades4.
Cuanto mayor sea el cociente de verosimilitudes, mejor será la prueba para confirmar la enferme-
dad; un cociente de verosimilitudes superior a 100 es muy alto (y poco habitual en las pruebas). Por
otro lado, cuanto menor sea el cociente de verosimilitudes (cuanto más cercano sea a 0), mejor será
la prueba para descartar la enfermedad. Un cociente de verosimilitudes de 1 (en el intervalo de 0,8 a
1,25) ofrece poca información útil.
Un ejemplo de cómo calcular el cociente de verosimilitudes se muestra en la tabla 12-3, que pre-
senta resultados de un estudio de hemograma completo en recién nacidos con riesgo de infecciones
graves (7). Un recuento leucocitario inferior a 5 000 leucocitos/ml era más frecuente en lactantes con
infecciones graves que en otros lactantes. El cálculo del cociente de verosimilitudes sencillamente
cuantifica esto: el 19 % de los lactantes con infecciones tenía recuentos leucocitarios menores de
5 000 leucocitos/ml, en comparación con solo el 0,52 % de los que no tenían infecciones. Por lo
tanto, el cociente de verosimilitudes es 19 %/0,52 % = 36.
4
Para las pruebas dicotómicas, el cociente de verosimilitudes de una prueba positiva es
Sensibilidad
1 – Especificidad
y el cociente de verosimilitudes de una prueba negativa es
1 – Sensibilidad
Especificidad
En Newman y Kohn (2) se presentan comentarios detallados sobre cómo utilizar los cocientes de verosimilitudes y la
información previa (la probabilidad previa de la enfermedad) para estimar la probabilidad de que un paciente tenga
la enfermedad después de conocer el resultado de la prueba (la probabilidad posterior). La fórmula es:
Posibilidad previa  cociente de verosimilitudes = posibilidad posterior
donde las posibilidades previa y posterior se relacionan con sus respectivas probabilidades mediante la fórmula
P
Posibilidad =
1–P
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TABLA 12-3. EJEMPLO DE CÁLCULO DE LOS COCIENTES DE VEROSIMILITUDES

DE UN ESTUDIO DEL HEMOGRAMA COMPLETO PARA PREDECIR LAS INFECCIONES
GRAVES EN RECIÉN NACIDOS PREMATUROS (7)
RECUENTO LEUCOCITARIO INFECCIÓN GRAVE COCIENTE DE
VEROSIMILITUDES
SÍ NO
, 5 000 46 347 36
19 % 0,52 %
5 000-9 999 53 5 103 2,9
22 % 7,6 %
10 000-14 999 53 16 941 0,86
22 % 25 %
15 000-19 999 45 21 168 0,58
18 % 31 %
$ 20 000 48 23 818 0,56
20 % 35 %
Total 245 67 377
100 % 100 %
• Riesgo absoluto, cocientes de riesgo, diferencias de riesgo y cocientes de riesgos instantáneos.

El análisis de estudios de pruebas pronósticas es similar al de otros estudios de cohortes. Si se
realiza un seguimiento durante un período de tiempo establecido (p. ej., 3 años) a todos los que
participan en un estudio de una prueba pronóstica, con pocas pérdidas durante el seguimiento,
los resultados pueden resumirse con riesgos absolutos, cocientes de riesgo y diferencias de riesgo.
Especialmente, cuando el seguimiento es completo y dura poco, los resultados de los estudios de
las pruebas pronósticas se resumen a veces como los de las pruebas diagnósticas, usando la sen-
sibilidad, la especificidad, el valor predictivo, los cocientes de verosimilitudes y las curvas ROC.
Por otro lado, cuando se sigue a los participantes del estudio durante períodos de tiempo variables,
es preferible realizar una técnica de análisis de supervivencia que tenga en consideración la du-
ración del período de seguimiento y que estime los cocientes de riesgos instantáneos (8).
• Mejoría neta por la reclasificación. Para nuevas pruebas o biomarcadores cuya finalidad es la pre-
dicción de episodios futuros de la enfermedad, es importante cuantificar lo que añaden las nuevas
pruebas a los modelos de predicción existentes. Aunque una forma de hacerlo es analizar la canti-
dad en la que aumentan el área bajo la curva ROC, los cambios del área bajo la curva ROC a me-
nudo son pequeños, incluso para factores predictivos bien establecidos, y son difíciles de traducir
en los cambios previstos de las decisiones clínicas y la evolución de los pacientes (9, 10). Un
abordaje más directo, que tiene su máxima utilidad cuando los umbrales para el tratamiento están
bien establecidos, es examinar con qué frecuencia un modelo o una regla de predicción clínica que
incluye la nueva prueba modifica la clasificación de los pacientes desde una categoría de riesgo
(con su consiguiente decisión de tratamiento) hasta otra, en comparación con el modelo antiguo.
Si la nueva prueba mejora la predicción, ascenderán hasta una categoría de riesgo superior más
pacientes que presentan la variable de respuesta («casos») que pacientes descenderán a una cate-
goría de riesgo inferior; sería cierto lo contrario en las personas que no presentaran la variable de
respuesta («testigos»): debería disminuir el riesgo en más pacientes que en los que ascendería. La
mejoría neta por la reclasificación (MNR) cuantifica estas diferencias como sigue (11):
MNR = P (ascenso|caso) – P (descenso|caso) + P (descenso|testigo) – P (ascenso|testigo)
donde P (ascenso|caso) es la proporción de casos en los que el modelo con el nuevo marcador lleva-
ría a que el paciente ascendiera a una categoría de riesgo superior, y los otros términos se definen en
consecuencia. Por ejemplo, Shepherd y cols. (12) encontraron que la adición del volumen fibroglan-
dular calculado en la mamografía (es decir, la cantidad estimada de tejido mamario con riesgo de
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neoplasia maligna) a un modelo que incluía los factores de riesgo clínicos tradicionales mejoraba la
predicción de la aparición posterior de un carcinoma de mama o un carcinoma ductal in situ con un
MNR del 21 % (p = 0,0 001).
■■ ESTUDIOS PARA ELABORAR REGLAS DE PREDICCIÓN CLÍNICA

Los estudios para elaborar reglas de predicción clínica difieren de los estudios de pruebas (reglas)
ya existentes, porque el objetivo es mejorar las decisiones clínicas utilizando métodos matemáticos
para elaborar una nueva prueba (compuesta), en lugar de evaluar una que ya existe.
Los participantes en estos estudios deben ser similares a las personas a las que se aplicará la regla.
Es probable que las reglas de predicción clínica tengan su máxima utilidad cuando su objetivo es
guiar una decisión clínica específica, como la decisión de iniciar el tratamiento con estatinas (para
la cual se utiliza la puntuación de riesgo de Framingham). Por lo tanto, los pacientes deben ser
aquellos en los que se deben tomar decisiones clínicas específicas, especialmente aquellos en los que
actualmente es difícil o hay incertidumbre (13). Muchos estudios para elaborar reglas de decisión
clínica incluyen a participantes de un único centro, aunque los que se han elaborado utilizando
datos de múltiples centros tienen más probabilidad de poderse generalizar.
Los modelos matemáticos para elaborar reglas de predicción generalmente suponen el uso de una
técnica multivariada para seleccionar variables predictivas candidatas y combinar sus valores para
generar una predicción. Entre las variables candidatas deben estar todas las variables predictivas
conocidas y creíbles que se puedan medir de manera fácil, fiable y económica. Un modelo multiva-
riado, como el análisis de regresión logística o el modelo de Cox (de los riesgos proporcionales),
puede cuantificar la contribución independiente de las variables predictivas candidatas a la predicción
de la variable de respuesta. Las que tengan una asociación más fuerte y constante con la variable de
respuesta se pueden incluir en la regla, y se pueden asignar puntos a diferentes valores de las variables
predictivas dependiendo de los coeficientes del modelo. Por ejemplo, Wells y cols. (14) utilizaron
análisis de regresión logística en 40 posibles variables predictivas clínicas de embolia pulmonar para
elaborar una puntuación predictiva basada en tan solo siete variables (tabla 12-4). Esta puntuación,
actualmente popular, se utiliza para asignar una probabilidad previa de embolia pulmonar a fin de
guiar las decisiones diagnósticas posteriores y la interpretación de sus resultados (15).
Una técnica alternativa, que no precisa modelado y es útil para generar reglas con sensibilidad
elevada, son las particiones recursivas, o análisis de árbol de clasificación y regresión (AACR).
Esta técnica genera un árbol que plantea una serie de preguntas que se responden con sí/no, y lleva
al usuario hacia abajo por diferentes ramas, dependiendo de las respuestas. Al final de cada rama
habrá una probabilidad estimada de la variable de respuesta. Se puede diseñar el árbol para que
tenga una sensibilidad elevada, indicando al programa informático que haga que la penalización de
TABLA 12-4. EJEMPLO DE UNA REGLA DE PREDICCIÓN CLÍNICA (PARA LA EMBOLIA

PULMONAR) DERIVADA DE UN ANÁLISIS DE REGRESIÓN LOGÍSTICA (14)
CARACTERÍSTICA CLÍNICA PUNTOS
Embolia pulmonar o trombosis venosa profunda previa + 1,5
Frecuencia cardíaca . 100 latidos por minuto + 1,5
Cirugía o inmovilización reciente (en los 30 días previos) + 1,5
Signos clínicos de trombosis venosa profunda +3
Un diagnóstico alternativo es menos probable que la embolia pulmonar +3
Hemoptisis (expectoración de sangre) +1
Cáncer (tratado en los 6 meses previos) +1
PROBABILIDAD CLÍNICA ESTIMADA DE EMBOLIA PULMONAR (15) PUNTUACIÓN TOTAL
Baja (probabilidad ~1 %-2 %) 0-1
Intermedia (probabilidad ~16 %) 2-6
Elevada (probabilidad ~40 %) $ 7
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%DFWHULDVHQOD
WLQFLyQGHJUDP
GHO/&5
6t 1R
3RUFHQWDMH
5LHVJRHOHYDGR
GHQHXWUyILORV

HQHO/&5
> ≤
5HFXHQWRGH
5LHVJREDMR
QHXWUyILORVHQHO

/&5FpOXODVO
>/ ≤/
5LHVJRHOHYDGR &DPELRGHOHVWDGR
PHQWDO
6t 1R
5LHVJRHOHYDGR 5LHVJREDMR

■■FIGURA 12-2. Ejemplo de un árbol de clasificación y regresión para distinguir la meningitis bacteriana de la menin-
gitis vírica en adultos (16). Los recuadros blancos sirven para dividir a los pacientes en los que tienen riesgo elevado de
meningitis bacteriana (recuadros rojos) y los que tienen riesgo bajo (recuadros verdes); los números muestran las pro-
porciones con meningitis bacteriana5 en las «ramas terminales» roja y verde del árbol.
los resultados negativos falsos sea mayor que la de los resultados positivos falsos. En la figura 12-2 se
muestra un ejemplo de un árbol de este tipo que se utiliza para predecir la meningitis bacteriana en
adultos con meningitis (16).
Independientemente del método elegido para elaborar la regla, es importante que se valide en un
grupo de pacientes diferente al grupo en el que se obtuvo. Un motivo para esto es evitar el sobreajus
te (es decir, aprovechar la tendencia de una única muestra al error aleatorio para aumentar la fuerza
predictiva de algunos factores). Los sobreajustes se pueden abordar dividiendo la cohorte en los
conjuntos de datos de derivación (habitualmente el 50 %-67 % de la muestra) y de validación, y
estudiando con los datos de la cohorte de validación la regla obtenida en la cohorte de derivación.
Sin embargo, esto valida las reglas únicamente en una población similar a aquella en la que se obtu-
vo (es decir, aborda únicamente la validez interna). Para abordar la validez externa es importante
determinar en qué medida la regla tiene buen rendimiento en diferentes poblaciones («validación
prospectiva») (17).
■■ ESTUDIOS DEL EFECTO DE LOS RESULTADOS DE LAS PRUEBAS

EN LAS DECISIONES CLÍNICAS
Una prueba puede ser exacta, pero si la enfermedad es muy rara, la prueba puede ser positiva con
una frecuencia tan baja que apenas merece la pena realizarla. Otras pruebas pueden no afectar a las
5
Los números de las figuras incluyen los conjuntos de datos de derivación y validación.
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decisiones clínicas, porque no aportan nueva información aparte de la que ya se conocía (p. ej., por
la historia clínica y la exploración física). Los diseños de estudios en esta sección abordan el rendi
miento de las pruebas diagnósticas y sus efectos sobre las decisiones clínicas.
Tipos de estudios
• Estudios de rendimiento diagnóstico. Estos estudios permiten responder preguntas como:
• Cuando se solicita una prueba para una determinada indicación, ¿con qué frecuencia es anormal?
• ¿Puede un resultado anormal de una prueba predecirse a partir de otra información disponible
en el momento de realizar la prueba?
• ¿En qué grupos de pacientes tiene la prueba la máxima y la mínima utilidad?
• ¿Qué ocurre con los pacientes con resultados anormales? ¿Los beneficios superan a los perjuicios?
Los estudios de rendimiento diagnóstico calculan la proporción de pruebas positivas entre
pacientes con una indicación particular para la realización de la prueba. Lamentablemente, mos-
trar que una prueba es positiva a menudo no es suficiente para indicar que la prueba debe reali-
zarse. Sin embargo, un estudio de rendimiento diagnóstico en el que se muestra que una prueba
casi siempre es negativa puede ser suficiente para cuestionar su uso para esa indicación.
Por ejemplo, Siegel y cols. (18) estudiaron el rendimiento de los coprocultivos en pacientes
hospitalizados con diarrea. Aunque no se realizaron coprocultivos a todos los pacientes con dia-
rrea, parece razonable suponer que los que la sufren, si es que hay alguno, tienen más probabilidad
de tener un cultivo positivo que los que no. En total, solo 40 (2 %) de 1 964 coprocultivos fueron
positivos. Además, ninguno de los resultados positivos correspondía a los 997 pacientes que ha-
bían estado en el hospital durante más de 3 días. Como es poco probable que un coprocultivo
negativo afecte al tratamiento en estos pacientes con una probabilidad baja de diarrea bacteriana,
los autores concluyeron que los coprocultivos tienen poca utilidad en pacientes con diarrea que
han estado en el hospital más de 3 días.
• Estudios de toma de decisiones clínicas de antes/después. Estos diseños abordan directamente
el efecto del resultado de una prueba sobre las decisiones clínicas. El diseño suele conllevar una
comparación entre lo que los médicos hacen (o dicen que harían) antes y después de obtener los
resultados de una prueba diagnóstica. Por ejemplo, Carrico y cols. (19) estudiaron prospectiva-
mente la utilidad de la ecografía abdominal en 94 niños con dolor abdominal inferior agudo.
Pidieron a los médicos que habían solicitado las ecografías que registraran su impresión diagnós-
tica y cuál sería su tratamiento si no dispusieran de una ecografía. Tras realizar las ecografías y
proporcionar a los médicos los resultados, les preguntaron de nuevo. Observaron que la informa-
ción ecográfica cambió el plan inicial del tratamiento en el 46 % de los pacientes.
Por supuesto (como se comenta más adelante), la alteración de una decisión clínica no garan-
tiza que un paciente se vaya a beneficiar, y algunas decisiones alteradas realmente podrían ser
perjudiciales. Los estudios en los que se demuestran los efectos sobre las decisiones tienen su
máxima utilidad cuando la evolución natural de la enfermedad y la eficacia del tratamiento están
claras. En el ejemplo anterior, probablemente habría un beneficio al cambiar la decisión de «alta
hospitalaria» a «laparotomía» en niños con apendicitis, o de «laparotomía» a «observación» en
niños con dolor abdominal inespecífico.
■■ ESTUDIOS DE VIABILIDAD, COSTES Y RIESGOS DE LAS PRUEBAS

Otra área importante para la investigación clínica se relaciona con los aspectos prácticos de las prue-
bas diagnósticas. ¿Qué proporción de pacientes devolverá una tarjeta postal con los resultados de
pruebas cutáneas de la tuberculosis? ¿Cuáles son los efectos médicos de las pruebas de cribado fal-
samente positivas en recién nacidos y los efectos psicológicos sobre los padres? ¿Qué proporción de
colonoscopias se complican con perforación colónica?
Aspectos del diseño

Los estudios de viabilidad, costes y riesgos de las pruebas suelen ser descriptivos. El esquema de
muestreo es importante, porque las pruebas a menudo varían entre las personas o las instituciones
que las realizan y en los pacientes a los que se les realizan.
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Una opción sencilla es estudiar a todo aquel al que se realice la prueba, como en un estudio de la
tasa de devolución de tarjetas postales tras las pruebas cutáneas de la tuberculosis. Por otro lado,
para algunas preguntas, los participantes del estudio solo pueden ser aquellos con resultados posi-
tivos o positivos falsos. Por ejemplo, Bodegard y cols. (20) estudiaron familias de lactantes que ha-
bían obtenido resultados positivos falsos en una prueba de detección de hipotiroidismo en recién
nacidos, y observaron que los temores sobre la salud del niño persistieron al menos 6 meses en el
20 % de las familias.
Pueden producirse efectos adversos no solo por resultados positivos falsos, sino también por la
propia prueba. Por ejemplo, Rutter y cols. (21) utilizaron una historia clínica electrónica para hacer
un estudio de cohortes retrospectivo de acontecimientos adversos graves (perforación, hemorragia
y diverticulitis aguda) en los 30 días siguientes a una colonoscopia en los pacientes de la Group
Health Cooperative de Puget Sound.
Análisis
Los resultados de estos estudios suelen poder resumirse con estadísticos descriptivos simples, como
medias y desviaciones típicas, medianas, recorridos y distribuciones de frecuencia. Las variables
dicotómicas, como la incidencia de efectos adversos, pueden resumirse con proporciones y sus in-
tervalos de confianza (IC) del 95 %. Por ejemplo, en el estudio ya mencionado, Rutter y cols. (21)
encontraron perforaciones en 21/43 456 colonoscopias, lo que corresponde al 0,48 por 1 000, con
un intervalo de confianza del 95 % desde 0,30 hasta 0,74 por 1 000.
Generalmente no hay líneas claras que dividan las pruebas en las que son y no son viables, o en
las que tienen o no un riesgo inaceptable de efectos adversos. Por este motivo es útil, en la etapa de
diseño del estudio, especificar los criterios para decidir que la prueba es aceptable. ¿Qué tasa de se-
guimiento será insuficiente? ¿Qué incidencia de complicaciones será demasiado alta?
■■ ESTUDIOS DEL EFECTO DE LAS PRUEBAS EN LAS RESPUESTAS

El mejor modo de determinar el valor de una prueba médica es observar si los pacientes a los que se
ha realizado presentan una mejor respuesta clínica (p. ej., viven más o con mejor calidad de vida)
que aquellos a los que no se les ha realizado. Los ensayos aleatorizados son el diseño ideal para hacer
esta determinación, pero los ensayos de pruebas diagnósticas son, a veces, difíciles de realizar. El
valor de las pruebas suele, por tanto, calcularse a partir de estudios de observación. La diferencia
clave entre los diseños descritos en esta sección y los diseños experimentales y de observación co-
mentados en otras secciones de este libro es que la variable predictiva, en este caso, es la realización
de la prueba, en lugar de un tratamiento, factor de riesgo o resultado de una prueba.
Diseños
No es probable que la prueba en sí tenga ningún beneficio directo sobre la salud del paciente. Solo
cuando el resultado de la prueba conduce a intervenciones preventivas o terapéuticas eficaces es cuando
el paciente puede obtener beneficio (22). Por tanto, una advertencia importante sobre los estudios de
resultados de pruebas es que la variable predictiva que se está estudiando no es solo una prueba (p. ej.,
una prueba de sangre oculta en heces), sino también toda la asistencia médica que se realiza posterior-
mente (p. ej., procedimientos para el seguimiento de los resultados anormales, colonoscopia, etc.).
Es mejor si la variable predictiva de estos estudios es una medida de morbilidad o mortalidad, no
simplemente un diagnóstico o la fase de la enfermedad. Por ejemplo, mostrar que los varones en los
que se ha realizado una detección selectiva de cáncer de próstata presentan una mayor proporción de
cánceres diagnosticados en un estadio precoz no establece por sí solo el valor de esa detección (23, 24).
Muchos de esos cánceres no habrían producido ningún problema si no se hubieran detectado.
La respuesta debe ser lo suficientemente amplia para incluir los posibles efectos adversos de la
prueba y el tratamiento, y puede incluir también los efectos psicológicos y médicos de la prueba. Por
lo tanto, en un estudio del valor de la detección del antígeno prostático específico para el cáncer de
próstata, se debería incluir la impotencia y la incontinencia relacionadas con el tratamiento, además
de la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el cáncer. Cuando se estudia a muchas personas
que se espera que puedan beneficiarse (como suele ocurrir), pueden ser importantes los efectos
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adversos menos graves en los que no sufren la enfermedad, porque se producirán con mucha más
frecuencia. Mientras que los resultados negativos de la prueba pueden aliviar y reconfortar a algunos
pacientes (25), en otros, los efectos psicológicos de los resultados positivos falsos, la pérdida de los
seguros y los efectos secundarios molestos (pero no mortales) de los fármacos preventivos o la ciru-
gía pueden superar a los infrecuentes beneficios (24).
• Estudios de observación. Los estudios de observación suelen ser más rápidos y fáciles, y menos
costosos, que los ensayos clínicos. Sin embargo, tienen importantes inconvenientes, especialmen-
te porque los pacientes a los que se estudia tienden a diferir de los que no son estudiados en as-
pectos importantes que pueden relacionarse con el riesgo de sufrir una enfermedad o con su
pronóstico. Por ejemplo, los que se hacen la prueba podrían tener un riesgo relativamente bajo
de presentar una respuesta sanitaria adversa, porque las personas que se someten voluntariamen-
te a pruebas médicas y tratamientos tienden a estar más sanas que el promedio, un ejemplo del
sesgo del voluntario. Por otro lado, los que se realizan la prueba pueden tener un riesgo relativa-
mente alto, porque es más probable que se hagan pruebas a pacientes cuando hay datos que
pueden llevarlos a ellos o a sus médicos a estar preocupados por una enfermedad, un ejemplo de
confusión por indicación de la prueba (cap. 9).
Otro problema habitual en los estudios de observación de pruebas es la falta de normalización
y documentación de todas las intervenciones o cambios del tratamiento que siguen a los resulta-
dos positivos. Si una prueba no mejora la respuesta en un marco concreto, podría ser porque el
seguimiento de los resultados anormales no fue bueno, porque los pacientes no cumplieron las
intervenciones planificadas o porque la intervención concreta usada en el estudio no era la ideal.
• Ensayos clínicos. El diseño más riguroso para evaluar el beneficio de una prueba diagnóstica es un
ensayo clínico, en el que se asigna aleatoriamente a los participantes a que se les haga o no la prue-
ba. Probablemente, el resultado de la prueba se utilice después para orientar el tratamiento médico.
Pueden medirse y compararse diversas mediciones en los dos grupos. Los ensayos aleatoriza
dos reducen al mínimo o eliminan la confusión y el sesgo de selección, y permiten medir todas las
respuestas relevantes como mortalidad, morbilidad, coste y satisfacción. La normalización de
la prueba y el proceso de intervención permite que otros autores puedan reproducir los resultados.
EJEMPLO 12-1. Un buen estudio de observación de una prueba de cribado

Selby y cols. (26) realizaron un estudio de casos y testigos anidado en el Kaiser Permanente
Medical Care Program para determinar si la sigmoidoscopia de cribado reduce el riesgo de muer-
te por cáncer de colon. Compararon la prevalencia de sigmoidoscopia previa en pacientes que
fallecieron de cáncer de colon con testigos que no fallecieron. Observaron una razón de proba-
bilidades ajustada de 0,41 (IC 95 %, 0,25 a 0,69), lo que sugiere que la sigmoidoscopia causaba
una disminución de casi el 60 % de la incidencia de fallecimientos por cáncer de recto y de colon
distal.
Un posible problema es que los pacientes a los que se realiza una sigmoidoscopia pueden ser
bastante diferentes de los que no se la realizan, y esas diferencias podrían asociarse a una dife-
rencia en la incidencia de fallecimientos esperada por cáncer de colon. Para dirigir esta posible
confusión, Selby y cols. examinaron la aparente eficacia de la sigmoidoscopia en la prevención
de la muerte por cánceres del colon proximal fuera del alcance de la sigmoidoscopia. Si los
pacientes a los que se realizó la sigmoidoscopia tuvieran menos probabilidad de fallecer por
cáncer de colon por otras razones, la sigmoidoscopia aparentemente les protegería frente a es-
tos cánceres también. Sin embargo, la sigmoidoscopia carecía de efecto sobre la mortalidad por
cáncer de colon proximal (razón de posibilidades ajustada = 0,96; IC 95 %, 0,61 a 1,50), lo que
sugiere que la confusión no era la razón de la aparente reducción de la mortalidad por cáncer
de colon distal. La especificación de criterios de valoración alternativos (¡por anticipado!) que
se espera que no se asocien a la variable predictiva de interés (cáncer de colon proximal en este
caso), y demostrar después que no lo están, puede reforzar mucho la inferencia causal (27).
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Desgraciadamente, los ensayos aleatorizados de pruebas diagnósticas a menudo no son prácti

cos, especialmente para pruebas diagnósticas que ya se utilizan para la asistencia de los pacientes
enfermos. Los ensayos aleatorizados suelen ser más viables e importantes para pruebas que podrían
usarse en gran cantidad de personas aparentemente sanas, como nuevas pruebas de cribado.
Sin embargo, los ensayos aleatorizados pueden plantear cuestiones éticas sobre la no realiza-
ción de pruebas potencialmente útiles. En lugar de asignar aleatoriamente a los pacientes a reali-
zarles una prueba o no, un método para reducir al mínimo esta cuestión ética es asignar aleato-
riamente a algunos pacientes a recibir una intervención que aumente el uso de la prueba, como
frecuentes recordatorios con tarjetas postales y ayuda para la programación. El análisis principal
debe seguir la norma de «intención de tratar», es decir, se debe comparar todo el grupo al que se
aleatorizó a recibir la intervención con el grupo de comparación entero. Sin embargo, esta norma
tenderá a producir un sesgo conservador; la eficacia observada de la intervención infravalorará la
eficacia real de la prueba, porque algunos participantes del grupo testigo recibirán la prueba, y
algunos del grupo de la intervención no. Este problema puede abordarse mediante análisis secun-
darios que incluyan la incidencia de realización de estudios en los dos grupos y que supongan
que toda la diferencia de las variables de respuesta entre los dos grupos se debe a diferentes fre-
cuencias de realización de la prueba. Los beneficios reales de realizar pruebas en los participantes
como resultado de la intervención pueden calcularse algebraicamente (8, 28).
Análisis
Los análisis de los estudios del efecto de las pruebas sobre la respuesta son los adecuados al diseño
específico utilizado: cocientes de probabilidades para estudios de casos y testigos, y cocientes de
riesgos o cocientes de riesgos instantáneos para estudios de cohortes y ensayos clínicos. Una forma
conveniente para expresar los resultados es proyectar los resultados del procedimiento de estudio a
una cohorte extensa (p. ej., de 100 000), y realizar una lista con el número de pruebas iniciales,
pruebas de seguimiento, pacientes tratados, efectos secundarios del tratamiento, costes y muertes en
los grupos estudiados y no estudiados.
■■ ERRORES EN EL DISEÑO Y EL ANÁLISIS DE LOS ESTUDIOS DE PRUEBAS

DIAGNÓSTICAS
Al igual que en otros tipos de investigación clínica, los errores en el diseño del análisis de los estudios
de pruebas diagnósticas también son frecuentes. En el texto siguiente se presentan algunos de los más
frecuentes y graves, con los pasos para evitarlos.
Tamaño de la muestra inadecuado

Si la variable de respuesta de un estudio de una prueba diagnóstica es frecuente, es probable que se
pueda obtener una muestra de tamaño adecuado. Cuando la enfermedad o la variable de respuesta
son infrecuentes, puede ser necesario un número muy grande de personas. Muchas pruebas de la-
boratorio, por ejemplo, no son caras, y un rendimiento del 1 % o menos podría justificar su realiza-
ción, especialmente si pueden diagnosticar una enfermedad grave pero tratable. Por ejemplo, Sheli-
ne y Kher (29) revisaron retrospectivamente pruebas analíticas sistemáticas en el momento del
ingreso, entre ellas una prueba de VDRL (Venereal Disease Research Laboratory) para detectar sífilis,
en 252 pacientes psiquiátricos, y observaron que las pruebas analíticas identificaron a un paciente
con sífilis no sospechada previamente. Si los síntomas de este paciente psiquiátrico se debieran
realmente a la sífilis, sería difícil argumentar que no mereció la pena el gasto de 3 186 dólares en las
pruebas de VDRL para llegar al diagnóstico. Pero si la prevalencia real de sífilis no sospechada fuera
próxima al 0,4 % observado en este estudio, un estudio de este tamaño de muestra fácilmente podría
no haber encontrado casos.
Exclusión incorrecta
Cuando se calculan proporciones, es inadecuado excluir participantes del numerador sin excluir
participantes similares del denominador. Por ejemplo, en un estudio de análisis de laboratorio habi-
tuales en pacientes del servicio de urgencias con convulsiones de nueva aparición (30), 11 de 136 pa-
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cientes (8 %) tenían una alteración de laboratorio corregible (p. ej., hipoglucemia) como causa de la
convulsión. En 9 de 11 pacientes, sin embargo, se sospechó la alteración por la historia clínica o
la exploración física. Los autores, por lo tanto, comunicaron que solo 2 de 136 pacientes (1,5 %)
presentaban alteraciones no sospechadas por la historia clínica o la exploración física. Pero, si se
excluye del numerador a todos los pacientes con alteraciones sospechadas, se debería haber exclui-
do a los mismos pacientes también del denominador. El denominador correcto para esta proporción
es, por tanto, no todos los 136 pacientes a los que se estudió, sino solo aquellos en los que no se
sospechó la existencia de alteraciones analíticas por la historia clínica o la exploración física.
Resultados limítrofes o no interpretables

A veces una prueba no puede dar respuesta alguna, como sucede si el análisis falla, la muestra de la
prueba se estropea o el resultado de la prueba se encuadra en una zona que no se sabe si es positiva
o negativa. No suele ser válido ignorar estos problemas, pero el modo de manejarlos dependerá de
la pregunta específica de la investigación y del diseño del estudio. En los estudios que tratan sobre
el coste o la incomodidad de las pruebas, los intentos fallidos de realizar las pruebas son, claramen-
te, resultados importantes.
Se debe considerar que los pacientes con estudios de imagen «no diagnósticos» o con resultados
limítrofes en una prueba han tenido ese resultado específico en la prueba. En efecto, esto puede
transformar una prueba dicotómica (positiva, negativa) en una ordinal: positiva, indeterminada y
negativa. Pueden trazarse las curvas ROC y calcularse los cocientes de verosimilitudes para los re-
sultados «indeterminados», así como para los positivos y los negativos.
Sesgo de verificación: aplicación selectiva de un solo patrón de referencia

Una estrategia de muestreo habitual para los estudios de pruebas médicas consiste en estudiar (pros-
pectiva o retrospectivamente) pacientes a los que se estudia para detectar una enfermedad y en los
que también se aplica el método de referencia para el diagnóstico. Sin embargo, esto causa un pro-
blema si los hallazgos que se estudian también se usan para decidir a quién se le realiza el método
de referencia. Por ejemplo, considere un estudio de factores predictivos de fracturas en niños que
acuden al servicio de urgencias con lesiones en el tobillo, en el que solo se incluyó a niños a los que
se hicieron radiografías de sus lesiones de tobillo. Si los que tenían un hallazgo concreto (p. ej., tu-
mefacción del tobillo) tenían más probabilidad de que se les hiciera una radiografía, esto podría
afectar a la sensibilidad y la especificidad de la tumefacción del tobillo como prueba para diagnosti-
car una fractura. Este sesgo, denominado sesgo de verificación, se ilustra numéricamente en el
apéndice 12B. El sesgo de verificación se puede evitar usando criterios estrictos para la aplicación
del método de referencia que no incluyan la prueba o el hallazgo que se está estudiando. Si esto no
es práctico, se puede estimar y corregir el exceso de verificación si el método de referencia se puede
aplicar a una muestra aleatoria de las personas en las que la prueba es negativa.
Sesgo de verificación diferencial: diferentes métodos de referencia

para los que tienen pruebas positivas y negativas
Otra estrategia es utilizar un método de referencia diferente para aquellos pacientes en los que no
está indicado el método de referencia habitual. Por ejemplo, se podría incluir a los pacientes con
lesiones de tobillo en los que no se ha realizado una radiografía para contacto telefónico varias se-
manas después de la lesión, y considerar que no han tenido fracturas si se han recuperado sin pro-
blemas. Sin embargo, esto puede producir sesgo de verificación diferencial, también denominado
sesgo del doble método de referencia (31). Este sesgo se puede producir siempre que el método de
referencia difiera en las personas que tengan un resultado positivo y negativo de la prueba. En el
estudio ya mencionado de mamografía (5), el método de referencia en las pacientes con mamografía
positiva fue la biopsia, mientras que en las que tenían una mamografía negativa fue el seguimiento
para ver si se manifestaba un cáncer en el año siguiente. Tener diferentes métodos de referencia para
la enfermedad es un problema si los métodos de referencia no siempre dan los mismos resultados,
como ocurriría si un cáncer de mama que se podría detectar mediante biopsia en caso de una ma-
mografía negativa no se manifestara en el seguimiento de 1 año en las pacientes con una mamogra-
fía negativa.
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Otro ejemplo es un estudio de la ecografía para diagnosticar invaginación en niños pequeños (32).
A todos los niños con una ecografía indicativa de invaginación se les realizó el método de referencia,
un enema opaco. Por el contrario, a la mayoría de los niños con una ecografía negativa se les obser-
vó en el servicio de urgencias y se descartó clínicamente la invaginación. En casos de invaginación
que se resolvieron espontáneamente, los dos métodos de referencia darían resultados diferentes: el
enema opaco sería positivo, mientras que el período de seguimiento sería negativo. En el apéndi-
ce 12C se presenta una ilustración numérica del sesgo de verificación diferencial en este estudio.
El sesgo de verificación diferencial se puede evitar aplicando el mismo método de referencia a
todos los participantes. Cuando esto no es posible (como en el estudio de mamografía), los investi-
gadores deben intentar por todos los medios utilizar otros estudios (p. ej., estudios autópsicos en los
que se examine la prevalencia de cánceres asintomáticos en pacientes que fallecieron por otras cau-
sas en un estudio de pruebas de cribado del cáncer), para evaluar hasta qué punto este sesgo puede
amenazar la validez del estudio.
■■ RESUMEN
1. Puede valorarse la utilidad de las pruebas médicas usando diseños que abordan una serie de
preguntas cada vez más rigurosas (v. tabla 12-1). En la mayor parte, los diseños de observación
habituales proporcionan estadísticos descriptivos de las características de pruebas con sus in-
tervalos de confianza.
2. Se debe elegir a los participantes de un estudio de una prueba diagnóstica de entre los pacientes
que tienen un espectro de enfermedad y ausencia de enfermedad adecuado para la pregunta de
la investigación, y que en la mayoría de los casos reflejen el uso previsto de la prueba en la
práctica clínica.
3. Si es posible, el investigador debe ocultar a las personas que interpretan los resultados de la
prueba y determinan el método de referencia el resto de la información de los pacientes en los
que se realice la prueba.
4. Medir la reproducibilidad de una prueba, incluyendo la variabilidad intraobservador e inter
observador, suele ser un buen primer paso en la evaluación de una prueba.
5. Los estudios de la exactitud de las pruebas precisan un método de referencia para determinar
si un paciente tiene o no tiene la enfermedad o la respuesta que se está estudiando.
6. Los resultados de los estudios de la exactitud de pruebas diagnósticas pueden resumirse usando
la sensibilidad, la especificidad, los valores predictivos, las curvas ROC y los cocientes de
verosimilitudes. Los estudios del valor de pruebas pronósticas pueden resumirse con cocientes
de riesgo, cocientes de riesgos instantáneos o mejoría por la reclasificación.
7. Los estudios para elaborar nuevas reglas de predicción clínica están sometidos a los problemas
de sobreajuste y ausencia de posibilidad de generalización, por lo que hace falta que las nue-
vas reglas se validen en muestras de población adicionales.
8. El diseño más riguroso para estudiar la utilidad de una prueba diagnóstica es el ensayo clínico,
en el que se aleatoriza a los participantes a que se les haga la prueba o no se les haga, y con la
mortalidad, la morbilidad, el coste y la calidad de vida entre los criterios de valoración.
9. Si los ensayos no son éticos o factibles, pueden ser útiles los estudios de observación de los
efectos beneficiosos, los perjuicios y los costes, prestando una atención adecuada a los posibles
sesgos y factores de confusión.
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APÉNDICE 12A
Cálculo de k para medir el acuerdo
entre observadores
Considere a dos observadores que auscultan para detectar un galope S4 en la exploración cardíaca
(tabla 12A-1). Lo registran como presente o ausente. La medida más sencilla del acuerdo entre ob-
servadores es la proporción de observaciones en las que los dos observadores están de acuerdo. Esta
proporción se puede calcular sumando los números a lo largo de la diagonal que va desde la esquina
superior izquierda hasta la inferior derecha, y dividiéndolos por el número total de observaciones.
En este ejemplo, de 100 pacientes hubo 10 en los que los dos observadores auscultaron un galope
y 75 en los que no lo auscultó ninguno de los dos, lo que da un acuerdo de (10 + 75)/100 = 85 %.
TABLA 12A-1. ACUERDO ENTRE OBSERVADORES SOBRE LA PRESENCIA

DE GALOPE S4
GALOPE OÍDO POR EL OBSERVADOR 1 TOTAL,
EL OBSERVADOR 1 NO OYE GALOPE OBSERVADOR 2
Galope oído por el observador 2 10 5 15
El observador 2 no oye galope 10 75 85
Total, observador 1 20 80 100
Cuando las observaciones no están distribuidas uniformemente en las distintas categorías (p. ej.,
cuando la proporción de resultados «anormales» en una prueba dicotómica es muy diferente del
50 %), o cuando hay más de dos categorías, a veces se utiliza otra medida del acuerdo entre obser-
vadores, denominada kappa ().  mide la magnitud del acuerdo más allá de lo que cabría esperar
solo por el azar, a la vista de los «valores marginales» observados (es decir, los totales de filas y co-
lumnas), y varía desde –1 (desacuerdo perfecto) hasta 1 (acuerdo perfecto). Un valor de k de 0 in-
dica que la magnitud del acuerdo fue exactamente la que cabía esperar por los totales de filas y
columnas.  se estima como:
Acuerdo observado (%) – acuerdo esperado (%)

=
100% – acuerdo esperado (%)
La proporción «esperada» en cada celda es simplemente la proporción de la fila de esa celda (es
decir, el total de la fila dividido por el tamaño de la muestra) por la proporción de la columna de esa
celda (es decir, el total de la columna dividido por el tamaño de la muestra). El acuerdo esperado se
obtiene sumando las proporciones esperadas en las celdas a lo largo de la diagonal de la tabla, en la
que los observadores están de acuerdo.
Por ejemplo, en la tabla 12A-1, los observadores parecen haberlo hecho bastante bien: han estado
de acuerdo en el 85 % de las veces, pero ¿qué tal lo hicieron en comparación con el acuerdo espera-
do por los totales marginales? Por el azar solo (a la vista de los valores marginales observados) esta-
rían de acuerdo alrededor del 71 % de las veces (20 %  15 %) + (80 %  85 %) = 71 %. Como el
acuerdo observado fue del 85 %, k es (85 % – 71 %)/(100 % – 71 %) = 0,48: respetable, aunque algo
menos impresionante que el acuerdo del 85 %.
Cuando hay más de dos categorías de resultados de la prueba, es importante distinguir entre va-
riables ordinales, que están ordenadas intrínsecamente, y variables nominales, que no lo están. Con
las variables ordinales, k tal y como se calculó más arriba no permite capturar toda la información
de los datos, porque no asigna un valor parcial a las aproximaciones. Para tener en consideración el
acuerdo parcial, debe usarse el estadístico k ponderado. (Puede verse una discusión más detallada
en Newman y Kohn [29].)
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APÉNDICE 12B
Ejemplo numérico del sesgo
de verificación
Considere dos estudios en los que se examina la tumefacción del tobillo como factor predictivo de
fracturas en niños con lesiones de tobillo. El primer estudio es una muestra consecutiva de 200 ni-
ños. En este estudio se hizo una radiografía a todos los niños con lesiones del tobillo. La sensibilidad
y la especificidad de la tumefacción del tobillo son del 80 % y del 75 %, como se muestra en la ta-
bla 12B-1:
TABLA 12B-1. TUMEFACCIÓN DEL TOBILLO COMO FACTOR PREDICTIVO

DE FRACTURA USANDO UNA MUESTRA CONSECUTIVA
FRACTURA SIN FRACTURA
Tumefacción 32 40
Sin tumefacción 8 120
Total 40 160
Sensibilidad = 32/40 = 80 % Especificidad = 120/160 = 75 %
En el segundo estudio se usa una muestra seleccionada, en la que solo se hizo una radiografía a
la mitad de los niños sin tumefacción del tobillo. Por lo tanto, los números de la fila «Sin tumefac-
ción» se reducirán a la mitad. Esto eleva la sensibilidad aparente desde 32/40 (80 %) hasta 32/36
(89 %), y reduce la especificidad aparente desde 120/160 (75 %) hasta 60/100 (60 %), como se mues-
tra en la tabla 12B-2:
TABLA 12B-2. SESGO DE VERIFICACIÓN: LA TUMEFACCIÓN DEL TOBILLO COMO

FACTOR PREDICTIVO DE FRACTURA USANDO UNA MUESTRA SELECCIONADA
FRACTURA SIN FRACTURA
Inflamación 32 40
Sin inflamación 4 60
Total 36 100
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APÉNDICE 12C
Ejemplo numérico del sesgo
de verificación diferencial
En la tabla 12C-1 se muestran los resultados del estudio de la ecografía para diagnosticar invagina-
ción realizado por Eshed y cols. (32):
TABLA 12C-1. RESULTADOS DE UN ESTUDIO DEL DIAGNÓSTICO DE INVAGINACIÓN

MEDIANTE ECOGRAFÍA
INVAGINACIÓN SIN INVAGINACIÓN
Ecografía + 37 7
Ecografía – 3 104
Total 40 111
Los 104 participantes con una ecografía negativa a los que se clasificó como «Sin invaginación»
realmente incluían 86 a los que se hizo un seguimiento clínico y no se les realizó un enema opaco.
Si alrededor del 10 % de estos participantes (nueve niños) hubieran tenido realmente una invagina-
ción que se resolvió espontáneamente, pero que se habría identificado si se hubiera realizado un
enema opaco, y a todos los participantes se les hubiera realizado un enema opaco, esos nueve niños
se habrían cambiado de negativos verdaderos a negativos falsos, como se muestra en la tabla 12C-2:
TABLA 12C-2. EFECTO SOBRE LA SENSIBILIDAD Y LA ESPECIFICIDAD SI A NUEVE

NIÑOS CON INVAGINACIÓN DE RESOLUCIÓN ESPONTÁNEA SE LES HUBIERA
REALIZADO EL ENEMA OPACO EN LUGAR DE SOLO SEGUIMIENTO CLÍNICO
INVAGINACIÓN SIN INVAGINACIÓN
Ecografía + 37 7
Ecografía – 3 + 9 = 12 104 – 9 = 95
Total 49 102
Se produce un efecto similar, aunque menos pronunciado, si algunos niños con estudios positivos
tuvieran una invaginación que se habría resuelto espontáneamente si se hubiera dado la oportuni-
dad (31).
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CAPÍTULO
13
Investigación utilizando datos
existentes
M uchas preguntas de la investigación pueden responderse rápida y eficazmente usando datos o

muestras que ya se han recopilado. Hay tres métodos generales para usar recursos existentes. El
análisis de datos secundarios es el uso de datos existentes para investigar preguntas distintas de las
principales para las que se reunieron originalmente los datos. Los estudios auxiliares añaden una o
más mediciones a un estudio, a menudo en un subgrupo de participantes, para responder a otra
pregunta de la investigación distinta. Las revisiones sistemáticas combinan los resultados de múl-
tiples estudios previos de una determinada pregunta de la investigación, a menudo incluyendo el
cálculo de un estimador resumen del efecto que tiene mayor precisión que las estimaciones indivi-
duales del estudio. Hacer un uso creativo de datos y muestras ya existentes es una forma rápida y
eficaz de que los investigadores nuevos con pocos recursos comiencen a responder preguntas de la
investigación importantes, obtengan una experiencia valiosa en un campo de investigación y, en
ocasiones, tengan un hallazgo publicable en un marco temporal corto.
■■ VENTAJAS E INCONVENIENTES
Las principales ventajas de los estudios en los que se usan datos existentes son la rapidez y la eco-
nomía. Una pregunta de la investigación que de otro modo podría necesitar mucho tiempo y dinero
para investigar puede, a veces, responderse rápidamente y de forma barata. Por ejemplo, en la base
de datos del Study of Osteoporotic Fractures, un estudio de cohortes prospectivo diseñado original-
mente para estudiar los factores de riesgo de fracturas, Yaffe y cols. utilizaron medidas repetidas que
se habían hecho de la actividad física y de la función cognitiva para descubrir que las mujeres que ca-
minaban más tenían un riesgo de deterioro cognitivo un 36 % menor que las mujeres que caminaban
menos (1).
Los estudios en los que se utilizan datos o muestras ya existentes también tienen desventajas. La
selección de la población a estudiar, qué datos se deben recoger, la calidad de los datos obtenidos, y
cómo se registraron y midieron las variables están predeterminados. Los datos existentes pueden
haberse recogido de una población que no era la ideal (p. ej., solo hombres, en lugar de hombres y
mujeres), el método de medición puede no ser el que el investigador hubiera preferido (anteceden-
tes de hipertensión, una variable histórica dicotómica, en lugar de la presión arterial real) y la calidad
de los datos puede ser mala (valores ausentes o incorrectos frecuentes). Pueden no haberse medido
o registrado importantes variables de confusión y de respuesta. Todos estos factores contribuyen al
principal inconveniente de usar datos existentes: el investigador tiene un control escaso o nulo sobre
los datos que se han recopilado y el modo de hacerlo.
■■ ANÁLISIS DE DATOS SECUNDARIOS

Los datos secundarios pueden proceder de historias clínicas, archivos de facturas de asistencia sani-
taria, certificados de defunción, bases de datos públicas y otras muchas fuentes, pero otros estudios
de investigación, realizados en el centro del investigador o en otros centros, son una de las princi-
pales fuentes de datos secundarios. En muchos estudios se recogen más datos de los que los inves-
tigadores analizan, y se pueden utilizar estos datos para documentar resultados interesantes que han
pasado desapercibidos. El acceso a esos datos está controlado generalmente por el investigador
192
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Capítulo 13 • Investigación utilizando datos existentes 193
principal del estudio o por un comité directivo; el nuevo investigador deberá, por tanto, buscar
información sobre estudios realizados por otros investigadores en los que se puedan haber hecho
mediciones importantes para la pregunta de la investigación. Una de las mejores formas en las que
un buen mentor puede ser útil al nuevo investigador es informándole y facilitándole el acceso a
conjuntos de datos importantes. Actualmente es necesario que la mayor parte de los estudios finan-
ciados por los NIH pongan sus datos a disposición del público.
Otras fuentes fructíferas de datos secundarios son grandes series de datos nacionales y regiona-
les a disposición del público y que no tienen un investigador principal. Las bases de datos informa-
tizadas de este tipo son tan variadas como los motivos que pueda tener la gente para recopilar infor-
mación. Ofreceremos algunos ejemplos que merecen especial mención, y los lectores pueden
localizar otros en sus propias áreas de interés.
• Los registros de tumores son agencias financiadas por el gobierno que recogen estadísticas com-
pletas sobre la incidencia, el tratamiento y la evolución del cáncer en determinadas áreas geográ-
ficas. Estos registros incluyen actualmente a la cuarta parte de la población de Estados Unidos, y
se espera que el área que abarcan aumente en los próximos años. Un objetivo de estos registros
es proporcionar datos a investigadores externos. Se dispone de datos combinados de los regis-
tros en el programa Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER). Por ejemplo, se utilizó el
registro SEER de diagnósticos de cáncer de mama para encontrar que la incidencia anual de
cáncer de mama que expresaba receptores estrogénicos disminuyó un 13 % en mujeres posmeno-
páusicas entre 2001 y 2003; esta tendencia fue paralela a la reducción del uso de terapia hormonal
en mujeres posmenopáusicas, lo que indica que la interrupción del tratamiento hormonal redujo
el riesgo de cáncer de mama (2).
• Los certificados de defunción pueden usarse para seguir la mortalidad de cualquier cohorte. El
National Death Index incluye todos los fallecimientos en Estados Unidos desde 1978. Puede
usarse para averiguar la situación vital de los participantes en un estudio anterior, o de los que
forman parte de otra serie de datos que incluyen importantes variables predictivas. Un ejemplo
clásico es el seguimiento de hombres con cardiopatía isquémica a los que se asignó aleatoriamen-
te a dosis elevadas de ácido nicotínico o un placebo para reducir el colesterol sérico en el estudio
Coronary Drug Project. En ningún estudio se había demostrado nunca el efecto del tratamiento de
los lípidos sobre la mortalidad, y no hubo diferencia en la incidencia de fallecimientos al final
de los 5 años de tratamiento aleatorizado, pero en un seguimiento de la mortalidad 9 años después
usando el National Death Index se mostró una mejoría significativa (3). Si una persona vive o no
es una información pública, por lo que se dispuso del seguimiento incluso de los hombres que
abandonaron el estudio.
El National Death Index puede usarse cuando se conoce el número de la seguridad social o el
nombre y la fecha de nacimiento. La comprobación del fallecimiento es completa en el 99 % con este
sistema, y puede obtenerse información adicional de los certificados de defunción (fundamental-
mente, la causa de la muerte) de los registros estatales. A nivel local y estatal, muchas jurisdicciones
cuentan con sistemas estadísticos informatizados, en los que se introducen datos de las personas
(como información de certificados de nacimiento y fallecimiento) en el momento en que se reciben.
• El estudio NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) es una serie de estudios
en los que se evaluó la salud y el estado nutricional de adultos y niños de Estados Unidos. En
estos estudios se utiliza la selección aleatoria por conglomerados de base poblacional para iden-
tificar una muestra representativa de todo el país, y se incluyen datos autorreferidos por los pa-
cientes (p. ej., datos demográficos, socioeconómicos, dietéticos y conductas relacionadas con la
salud), exploración física, pruebas de laboratorio y otras mediciones. Los datos del estudio NHANES
pueden ofrecer estimaciones poblacionales de la prevalencia de enfermedades, factores de riesgo
y otras variables. Por ejemplo, se midió la densidad mineral ósea (DMO) de la cadera en dos
evaluaciones: 1988-1994 y 2005-2006. Se obtuvieron valores para mujeres y hombres de diferen-
tes razas de Estados Unidos, que se utilizaron para definir la «osteoporosis» como 2,5 desviacio-
nes típicas por debajo del valor medio de la DMO de los adultos jóvenes del estudio NHANES (4).
Los investigadores también utilizaron las mediciones repetidas para descubrir que la DMO ha
mejorado, y que la prevalencia de osteoporosis ha disminuido (5).
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Los datos secundarios pueden ser especialmente útiles para estudios de evaluación de patrones de
utilización y respuestas clínicas a los tratamientos médicos. Este método puede complementar la in-
formación disponible de ensayos aleatorizados y examinar preguntas que los ensayos no pueden res-
ponder. Estos tipos de datos existentes incluyen bases de datos administrativas y clínicas electrónicas,
como las desarrolladas por Medicare, el Department of Veterans Affairs, el Kaiser Permanente Medical
Group y el Duke Cardiovascular Disease Databank, y registros, como el San Francisco Mammography
Registry y el National Registry of Myocardial Infarction. La información de estas fuentes (gran parte de
ellas disponible en la Web) puede ser muy útil para estudiar efectos adversos infrecuentes y para
evaluar la utilización y la eficacia en la práctica clínica real de una intervención que se ha demostrado
que funciona en el marco de un ensayo clínico. Por ejemplo, se usó el estudio National Registry of
Myocardial Infarction para examinar los factores de riesgo de hemorragia intracraneal tras el tratamien-
to del infarto agudo de miocardio (IM) con activador del plasminógeno hístico (tPA) recombinante.
En el estudio se incluyó a 71 073 pacientes que recibieron tPA; 673 de ellos presentaron hemorragia
intracraneal confirmada mediante tomografía computarizada o resonancia magnética. Un análisis mul-
tivariado demostró que una dosis de tPA superior a 1,5 mg/kg se asociaba significativamente a la apa-
rición de hemorragia intracraneal en comparación con dosis inferiores (6). Dado que el riesgo total de
presentar una hemorragia intracraneal fue inferior al 1 %, un ensayo clínico en el que se recogieran
datos primarios para examinar esta respuesta habría sido prohibitivamente grande y caro.
Otra contribución valiosa de este tipo de análisis de datos secundarios es una mejor comprensión
de la diferencia entre eficacia y efectividad. El ensayo clínico aleatorizado es el método de referencia
para determinar la eficacia de un tratamiento en una población seleccionada en circunstancias muy
controladas en entornos clínicos limitados. En la práctica clínica real, no obstante, los pacientes a
los que se trata, la elección de los fármacos y la dosis por el médico que trata a los pacientes, y el
cumplimiento con la medicación por parte de los pacientes, son mucho más variables. Estos factores
pueden hacer que la aplicación del tratamiento a la población general sea menos eficaz que lo que
se observa en los ensayos clínicos. La efectividad de los tratamientos en la práctica real puede estu-
diarse con datos secundarios. Por ejemplo, se ha demostrado que la angioplastia primaria es superior
al tratamiento trombolítico en ensayos clínicos de pacientes con IM agudo (7). Pero esto puede ser
cierto solo cuando las tasas de éxito de la angioplastia son tan buenas como las que se alcanzan en
el contexto del ensayo clínico. En los análisis secundarios de series de datos de la comunidad no se
han observado los beneficios de la angioplastia primaria respecto al tratamiento trombolítico (8, 9).
El análisis de datos secundarios es, a menudo, el mejor método para describir cómo se utilizan los
tratamientos en la práctica clínica. Aunque en los ensayos clínicos se puede demostrar la eficacia de
un nuevo tratamiento, este beneficio solo puede producirse si los médicos adoptan el tratamiento.
Conocer las frecuencias de utilización, abordar la variación regional y el uso en poblaciones específi-
cas (como los ancianos, minorías étnicas, personas desfavorecidas económicamente y mujeres) puede
tener importantes implicaciones en salud pública. Por ejemplo, utilizando datos disponibles pública-
mente de una muestra aleatoria del 5 % de los beneficiarios de Medicare, se encontró una importante
variación regional de la prevalencia de glaucoma diagnosticado después de ajustar posibles factores de
confusión, lo que indica un diagnóstico excesivo o insuficiente en algunas regiones del país (10).
Dos o más series de datos existentes pueden también combinarse para responder a una pregunta
de la investigación. Los investigadores que estaban interesados en cómo afecta a la salud el servicio
militar usaron el sorteo de reclutamiento de 1970 a 1972, en el que se incluyó a 5,2 millones de
hombres de 20 años de edad que fueron declarados idóneos para el servicio militar aleatoriamente
por fecha de nacimiento (el primer grupo de datos) y la mortalidad posterior basada en los registros
de certificados de defunción (la segunda fuente de datos). La variable predictiva (fecha de nacimien-
to) era una variable indirecta asignada aleatoriamente para el servicio militar durante la época de la
guerra de Vietnam. Los hombres a los que se asignó aleatoriamente para que fueran aptos para el
reclutamiento presentaron una mortalidad significativamente mayor por suicidio y accidentes de
tráfico en los 10 años siguientes (11). El estudio se realizó con muy poco coste, pese a lo cual fue
un método menos sesgado para examinar el efecto del servicio militar sobre causas específicas de
fallecimiento posterior que otros estudios de este tema con presupuestos mucho mayores.
Cuando no se dispone de datos individuales, pueden ser útiles a veces las series de datos conjuntos.
Los datos conjuntos incluyen información únicamente de grupos de personas (p. ej., tasas de mortalidad
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por cáncer cervical en cada uno de los 50 estados), no de individuos. Con estos datos solo pueden me-
dirse asociaciones entre esos grupos comparando la información del grupo sobre un factor de riesgo
(como las ventas de tabaco por región) con la incidencia de una respuesta (cáncer de pulmón por región).
Los estudios para detectar asociaciones basados en datos conjuntos se denominan estudios ecológicos.
La ventaja de los datos conjuntos es su disponibilidad. Su principal inconveniente es que las
asociaciones son especialmente susceptibles a la confusión: los grupos tienden a diferir entre sí de
muchas formas, no solo en relación con la variable predictiva de interés. En consecuencia, las aso-
ciaciones observadas en el conjunto no se mantienen necesariamente para el individuo. Por ejemplo,
las ventas de cigarrillos pueden ser superiores en estados con incidencias de suicidio elevadas, pero
puede que las personas que se suicidan no sean las que más fuman. Esta situación se denomina fa-
lacia ecológica. El uso más adecuado de los datos conjuntos es para comprobar la credibilidad de
una nueva hipótesis o para generar nuevas hipótesis. Los resultados interesantes pueden buscarse
en otro estudio que utilice datos individuales.
Empezar
Tras elegir un tema de investigación y familiarizarse con la bibliografía de ese campo (incluyendo
una exhaustiva búsqueda bibliográfica y el asesoramiento de un mentor experto), el paso siguiente
será investigar si la pregunta del estudio puede abordarse con un conjunto de datos existente. La
ayuda de un compañero experto puede tener enorme valor para buscar una serie de datos apropiada.
Un investigador con experiencia tiene áreas de interés definidas en las que está actualizado, y cono-
ce series de datos importantes y a los investigadores que controlan esos datos, tanto en su propio
centro como en otros. Esta persona puede ayudar a identificar y acceder a datos adecuados. A me-
nudo, la pregunta del estudio necesita algún ligero cambio (p. ej., modificando la definición de las
variables predictiva y de respuesta) para encajar en los datos disponibles.
La mejor solución puede estar muy próxima, una base de datos en el propio centro. Por ejemplo,
un docente de la Universidad de California, San Francisco (UCSF), que estaba interesado en la im-
portancia de las lipoproteínas en la cardiopatía isquémica, comunicó que una de las pocas interven-
ciones conocidas para reducir la concentración de la lipoproteína(a) eran los estrógenos. Sabiendo
que se estaba realizando en la UCSF el Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS), un
importante ensayo clínico de tratamiento hormonal para evitar la enfermedad coronaria, el docente
explicó su interés a los investigadores. Como nadie más había pensado específicamente en estudiar
la relación entre esta lipoproteína, el tratamiento hormonal y los episodios de cardiopatía isquémica,
diseñó un análisis y un plan de publicación. Tras recibir la autorización del director del estudio
HERS, trabajó con estadísticos, epidemiólogos y programadores del centro coordinador para realizar
un análisis que publicó posteriormente en una revista importante (12).
A veces, una pregunta de estudio puede abordarse de un modo que poco tiene que ver con el estu-
dio original. Por ejemplo, otro compañero de la UCSF estaba interesado en la utilidad del estudio re-
petido de la citología cervicovaginal de cribado en mujeres de más de 65 años de edad. Se dio cuenta
de que la media de edad de las participantes en el ensayo HERS era de 67 años, de que se exigió que
las participantes tuvieran una citología cervicovaginal normal para entrar en el estudio, y de que des-
pués se realizaran a las participantes frotis cervicovaginales de cribado anualmente durante el segui-
miento. Realizando el seguimiento de los resultados de los frotis cervicovaginales, pudo documentar
que hubo 110 citologías cervicovaginales anormales de entre las 2 763 mujeres estudiadas durante un
período de 2 años, y solo se observó finalmente una mujer con una histología anormal en el seguimien-
to. Por lo tanto, todos los resultados anormales de la citología cervicovaginal menos uno fueron posi-
tivos falsos (13). Este estudio influyó enormemente en las siguientes recomendaciones del grupo de
trabajo US Preventive Services Task Force de que no deben realizarse citologías cervicovaginales en
mujeres de riesgo escaso de más de 65 años de edad con pruebas anteriores normales.
A veces es necesario aventurarse más lejos. Partiendo de una lista de variables predictivas y de
respuesta cuya relación podría ayudar a responder la pregunta de investigación, un investigador
puede intentar localizar bases de datos que incluyan esas variables. Algunos estudios tienen páginas
web que permiten el acceso gratuito a los datos del estudio sin solicitar permiso. Cuando los datos
no están disponibles en Internet, las llamadas telefónicas o los mensajes de correo electrónico a
los autores de estudios previos o a funcionarios gubernamentales podrían permitir el acceso a archi-
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vos que contienen datos útiles. Es esencial superar la ansiedad por contactar con extraños para pedir
ayuda. La mayor parte de las personas son sorprendentemente colaboradoras, ya sea proporcionan-
do datos ellas mismas o indicando otros lugares donde poder intentarlo.
Una vez localizados los datos para responder a la pregunta del estudio, el siguiente reto es lograr la
autorización para usarlos. Es una buena idea usar títulos oficiales y el nombre del dominio institucio-
nal en la correspondencia o los correos electrónicos, y señalar al mentor como alguien a quien se reco-
nocerá como experto en esa área. Los investigadores jóvenes deben determinar si sus mentores conocen
a los investigadores que controlan la base de datos, ya que una presentación puede ser más eficaz que
un contacto frío. Generalmente, es más eficaz trabajar con un investigador o un miembro del personal
del estudio que esté interesado en el tema de la investigación e implicado en el estudio que tenga los
datos de interés. Este investigador puede facilitar el acceso a los datos y garantizar que conoce los mé-
todos de estudio y el modo en que se midieron las variables, y a menudo se convierte en un valioso
compañero y colaborador. Los datos de estudios y ensayos clínicos multicéntricos tienen, generalmen-
te, procedimientos claros para conseguir el acceso a los datos, e incluyen la necesidad de una propues-
ta por escrito, que debe ser autorizada por un comité de análisis o de publicaciones.
El investigador debe especificar claramente la información que busca y confirmar la solicitud por
escrito. Muchos estudios tienen directrices para la solicitud de datos que especifican qué datos se
solicitan, cómo se realizarán los análisis y los marcos temporales para la realización del trabajo. Es
una buena idea que el tamaño de la solicitud sea mínimo, y ofrecerse a pagar el coste de la prepara-
ción de los datos. Si el conjunto de datos está controlado por otro grupo de investigadores, el inves-
tigador puede sugerir una relación de colaboración. Además de proporcionar un incentivo por com-
partir los datos, esto puede hacer participar a un coinvestigador que está familiarizado con la base
de datos. Es prudente definir pronto y claramente esta relación, incluso quién será el primer autor de
las publicaciones planeadas.
■■ ESTUDIOS AUXILIARES
La investigación con datos secundarios se beneficia de que la mayoría de los datos necesarios para
responder a la pregunta del estudio ya están disponibles. En un estudio auxiliar, el investigador
añade una o varias determinaciones a un estudio existente para responder a una pregunta diferente.
Por ejemplo, en el ensayo HERS del efecto de la hormonoterapia sobre el riesgo de sufrir episodios
coronarios en 2 763 ancianas, un investigador añadió la determinación de la frecuencia y la gravedad
de la incontinencia urinaria. La adición de un cuestionario breve en la siguiente exploración plani-
ficada permitió hacer un extenso ensayo del efecto de la hormonoterapia sobre la incontinencia
urinaria, con un tiempo y unos gastos adicionales escasos (14).
Los estudios auxiliares tienen muchas de las ventajas del análisis de datos secundarios con menos li-
mitaciones. Son baratos y eficientes, y el investigador puede diseñar algunas determinaciones auxiliares
clave para responder específicamente a la pregunta del estudio. Los estudios auxiliares pueden añadirse
a cualquier tipo de estudio, entre ellos los estudios de casos y testigos y los estudios transversales, pero
los estudios prospectivos de cohortes extensos y los ensayos clínicos aleatorizados son los más adecuados.
Los estudios auxiliares tienen el problema de que las mediciones pueden aportar más información
cuando se añaden antes de iniciar el estudio, y puede ser más difícil para alguien de fuera identificar
los estudios en la fase de planificación. Incluso aunque no se midiera una variable al principio, no
obstante, una sola determinación durante el estudio o al final de él puede aportar información útil.
Añadiendo medidas de función cognitiva al final del ensayo HERS, los investigadores pudieron
comparar la función cognitiva de las ancianas tratadas con hormonoterapia durante 4 años con la
función cognitiva de las que recibieron el placebo (15).
Una buena oportunidad para los estudios auxiliares la proporcionan los bancos de suero almace-
nado, ADN, imágenes, etc., que se encuentran en la mayor parte de los grandes ensayos clínicos y
estudios de cohortes. La oportunidad de proponer nuevas mediciones usando estas muestras puede
ser un método enormemente rentable para responder a una nueva pregunta de la investigación, es-
pecialmente si es posible realizar estas determinaciones en un subgrupo de muestras usando un
diseño de casos y cohortes o de casos y testigos anidado (cap. 8). En el estudio HERS, por ejemplo,
un estudio de casos y testigos anidado en el que se realizaron análisis genéticos en muestras alma-
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cenadas, se demostró que el excesivo número de episodios tromboembólicos en el grupo tratado con
hormonas no se debía a una interacción con el factor V Leiden (16).
Cómo empezar
Deben buscarse activamente las oportunidades para realizar estudios auxiliares, especialmente los
nuevos investigadores que tienen pocos recursos y tiempo. Un buen punto de partida es identificar
estudios con preguntas de la investigación que incluyan la variable predictiva o la variable de res-
puesta de interés. Por ejemplo, un investigador interesado en el efecto de la pérdida de peso sobre
el dolor asociado a la artrosis de rodilla podría empezar por identificar estudios que incluyan una
buena medición de la artrosis dolorosa (con cuestionarios validados) o bases de datos con registros
de sustituciones articulares que también tengan mediciones previas del peso. Además, el investigador
puede buscar estudios de intervenciones (como dieta, ejercicio, cambio de conducta o fármacos)
para perder peso. Estos estudios se pueden identificar buscando listas de estudios financiados por el
gobierno federal (http://clinicaltrials.gov o http://report.nih.gov), contactando con compañías far-
macéuticas que fabrican fármacos para perder peso, y hablando con expertos en la pérdida de peso
que estén familiarizados con los estudios en realización. Para crear un estudio auxiliar, el investiga-
dor debe, sencillamente, añadir una determinación de síntomas de artrosis en una evaluación de
seguimiento de participantes incluidos en estos estudios.
Tras identificar un estudio que proporcione una buena oportunidad para realizar mediciones
auxiliares, el siguiente paso será lograr la colaboración de los investigadores del estudio. La mayoría
de los investigadores considerarán la adición de breves medidas auxiliares a un estudio establecido
si abordan una pregunta importante y no interfieren notablemente con la realización del estudio
principal. Pueden ser reacios a añadir mediciones que precisen mucho tiempo de los participantes
(p. ej., pruebas de función cognitiva) o que sean cruentas y molestas (colonoscopia) o costosas
(tomografía por emisión de positrones).
En general, se necesita la autorización formal del investigador principal o del correspondiente
comité del estudio para poder añadir un estudio auxiliar. La mayor parte de los estudios extensos y
multicéntricos tienen procedimientos establecidos que precisan una solicitud por escrito. General-
mente, el estudio auxiliar propuesto es revisado por un comité, que puede aprobar, rechazar o revi-
sar dicho estudio. Muchas determinaciones auxiliares precisan financiación, y el investigador de este
estudio debe encontrar un modo de pagar el coste. Por supuesto, el coste de un estudio auxiliar es
mucho menor que el coste que supondría realizar el mismo estudio independientemente. Los estu-
dios auxiliares también son muy adecuados para algunos tipos de financiación por los NIH, que
ofrecen una cantidad moderada para las mediciones y los análisis, aunque aportan un apoyo impor-
tante para el desarrollo de la carrera profesional (cap. 19). Algunos grandes estudios pueden tener
sus propios mecanismos para financiar estudios auxiliares, especialmente si la pregunta es impor-
tante y se considera relevante para la agencia que lo financia.
Los inconvenientes de los estudios auxiliares son pocos. Si en el estudio se van a recoger datos
de participantes, se pueden añadir nuevas mediciones, aunque las variables que ya se han medido
generalmente no pueden cambiarse. En algunos casos puede que haya problemas prácticos para la
obtención de la autorización de los investigadores o del patrocinador para realizar el estudio auxiliar,
para formar a quienes realizarán las determinaciones o para obtener un nuevo consentimiento in-
formado de los participantes. Antes del inicio del estudio deben aclararse estos aspectos, además de
una clara definición de la autoría de los artículos científicos que se produzcan a partir del estudio
auxiliar, y de las normas que regulan su preparación y envío.
■■ REVISIONES SISTEMÁTICAS
Las revisiones sistemáticas identifican un conjunto de estudios ya realizados que analizan una pre-
gunta de la investigación concreta, y evalúan los resultados de estos estudios para llegar a conclu-
siones sobre un cuerpo de investigación. A diferencia de otros métodos para revisar bibliografía, en
las revisiones sistemáticas se usa un abordaje bien definido para identificar todos los estudios rele-
vantes, obtener las características y los resultados de estudios elegibles y, cuando proceda, calcular
un estimador resumen de los resultados generales. Los aspectos estadísticos de una revisión siste-
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mática (cálculo de estimadores resumen del efecto y de su varianza, pruebas estadísticas de hetero-
geneidad y cálculos estadísticos del sesgo de publicación) se denominan metaanálisis.
Una revisión sistemática puede ser una buena oportunidad para un nuevo investigador. Aunque
requiere una sorprendente cantidad de tiempo y esfuerzo, generalmente no precisa una financiación
importante ni otros recursos. La realización de una buena revisión sistemática precisa que el inves-
tigador se familiarice con la bibliografía sobre la pregunta del estudio. Para los nuevos investigadores,
este conocimiento detallado de los estudios publicados tiene un valor incalculable. La publicación
de una buena revisión sistemática puede convertir también a un nuevo investigador en «experto»
en la pregunta de la investigación. Además, los hallazgos, con mayor potencia por el mayor tamaño
de la muestra disponible por los estudios combinados y las peculiaridades de los hallazgos de estu-
dios concretos revelados por comparación con los otros, a menudo representan una contribución
científica importante. Los hallazgos de la revisión sistemática pueden ser particularmente útiles para
desarrollar directrices prácticas.
En la tabla 13-1 se muestran los elementos de una buena revisión sistemática. Puede encontrarse
una buena fuente de información sobre los métodos para realizar revisiones sistemáticas de alta calidad
en el Manual Cochrane para realizar revisiones sistemáticas (Cochrane Handbook for Systematic Reviews)
(http://handbook.cochrane.org). Igual que para otros estudios, los métodos para llevar a cabo cada uno
de estos pasos deben describirse en un protocolo por escrito antes de iniciar la revisión sistemática.
La pregunta de la investigación
Una buena revisión sistemática tiene una pregunta de investigación clara y bien formulada que
cumple los criterios FINER (cap. 2). La viabilidad depende notablemente de la existencia de un
grupo de estudios sobre esa pregunta. Esta debe describir la enfermedad o afección de interés, la
población y el contexto, la intervención y el tratamiento de comparación (para los ensayos), y las
respuestas de interés. Por ejemplo:
«En pacientes ingresados en una unidad de cuidados intensivos con síndrome coronario agudo,
¿el tratamiento con ácido acetilsalicílico más heparina intravenosa reduce el riesgo de sufrir in-
farto de miocardio y muerte durante la hospitalización más que el tratamiento con ácido acetil-
salicílico solo?»
Esta pregunta de la investigación llevó a un metaanálisis en el que se encontró que la adición de

ácido acetilsalicílico a la heparina mejoraba el pronóstico, y que se publicó en una importante revis-
ta médica (17) y tuvo consecuencias importantes sobre los patrones de práctica habitual.
Identificar estudios ya realizados

Las revisiones sistemáticas se basan en una búsqueda exhaustiva y no sesgada de estudios ya reali-
zados. Esta búsqueda debe seguir una estrategia bien definida establecida antes de que se conozcan
los resultados de los estudios individuales. El proceso de identificar estudios para su posible inclu-
sión en la revisión, y las fuentes para buscar esos artículos, deben documentarse explícitamente
antes del estudio. Las búsquedas no deben limitarse a MEDLINE, que puede no incluir referencias
en idiomas distintos del inglés. Dependiendo de la pregunta del estudio, deben incluirse bases de
TABLA 13-1. ELEMENTOS DE UNA BUENA REVISIÓN SISTEMÁTICA

1. Pregunta de la investigación clara
2. Identificación exhaustiva y sin sesgo de los estudios realizados
3. Definición clara de los criterios de inclusión y exclusión
4. Resumen uniforme y sin sesgo de las características y hallazgos de cada estudio
5. Presentación clara y uniforme de los datos de los estudios individuales
6. Cálculo de un estimador resumen del efecto y del intervalo de confianza basado en los hallazgos de
todos los estudios elegibles, cuando proceda
7. Valoración de la heterogeneidad de los hallazgos de los estudios individuales
8. Valoración de posible sesgo de publicación
9. Análisis de subgrupos y análisis de sensibilidad
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datos electrónicas, como AIDSLINE, CANCERLIT y EMBASE, así como la revisión manual de la
bibliografía de estudios relevantes publicados, de revisiones anteriores, la evaluación de la base de
datos Cochrane Collaboration y la consulta con expertos. La estrategia de búsqueda debe describir-
se claramente, de modo que otros investigadores puedan reproducirla.
Criterios para incluir y excluir estudios

El protocolo de una revisión sistemática debe proporcionar una buena justificación para incluir y
excluir estudios, y estos criterios deben establecerse a priori (tabla 13-2). Una vez establecidos estos
criterios, debe revisarse independientemente por dos o más investigadores la idoneidad de cada uno
de los estudios potencialmente elegible, y los desacuerdos debe resolverlos otro revisor o se resolve-
rán por consenso. Cuando se determine la elegibilidad, puede que sea mejor que los revisores des-
conozcan la fecha, la revista, los autores y los resultados de los ensayos.
Las revisiones sistemáticas publicadas deben enumerar estudios cuya inclusión se consideró, y
la razón concreta para excluir un estudio. Por ejemplo, si se identifican 30 estudios potencialmente
elegibles, deben referenciarse totalmente y deberá darse una razón por cada exclusión que se haga.
Recopilación de datos de los estudios elegibles

Los datos deben obtenerse de cada estudio de un modo uniforme y no sesgado. Generalmente, esto lo
realizan independientemente dos o más compendiadores, que usan formularios prediseñados (tabla 13-3).
Los formularios de resumen de datos deben incluir todos los datos que aparecerán posteriormente en el
texto, las tablas o las figuras que describen los estudios incluidos en la revisión sistemática, o en las tablas
o las figuras que presentan las respuestas. Cuando los dos compendiadores no estén de acuerdo, un ter-
cero puede marcar la diferencia, o puede usarse un proceso de consenso. El proceso para resumir los datos
de los estudios para la revisión sistemática debe describirse claramente en el manuscrito.
Los artículos publicados de algunos estudios que podrían elegirse para su inclusión en una revi-
sión sistemática pueden no contener información importante, como características del diseño, cálcu
TABLA 13-2. CRITERIOS PARA INCLUIR O EXCLUIR ESTUDIOS DE UN METAANÁLISIS

CRITERIOS EJEMPLO: ÁCIDOS GRASOS -3 Y EPISODIOS
CARDIOVASCULARES*
1. Período durante el que se publicaron Estudios publicados antes de agosto de 2 012
los estudios
2. Diseño del estudio Estudios aleatorizados y controlados realizados en
contextos de prevención primaria o secundaria de
enfermedades cardiovasculares
3. Población del estudio Estudios de adultos aleatorizados a ácidos grasos -3
o al testigo
4. Intervención o factor de riesgo Administración de ácidos grasos -3, con la dieta o con
suplementos, en cualquier dosis, administrados durante
al menos 1 año
5. Grupos testigos aceptables Dieta o suplementos sin ácidos grasos -3
6. Otros requisitos del diseño del estudio Ninguno
(p.ej., enmascaramiento en ensayos clínicos
o control de posibles factores de confusión
específicos en estudios de observación)
7. Variables de respuesta aceptables Mortalidad por todas las causas, muerte cardíaca,
muerte súbita, infarto de miocardio y accidente
cerebrovascular
8. Pérdida durante el seguimiento máxima No declarada
aceptable
9. Duración mínima aceptable del seguimiento No declarada
*Este ejemplo de cómo se utilizan estos criterios procede de un metaanálisis publicado en el que no se
observó ningún efecto de los ácidos grasos -3 para la prevención de episodios de enfermedad
cardiovascular (24).
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TABLA 13-3. ELEMENTOS QUE SE DEBEN INCLUIR EN LAS FORMAS

DE ABSTRACCIÓN DE LOS DATOS PARA LOS METAANÁLISIS
1. Criterios de elegibilidad (¿en qué medida el estudio cumple los criterios de elegibilidad establecidos?)
2. Características del diseño (diseño del estudio, grupo testigo, enmascaramiento, control de los factores
de confusión, etc.)
3. Características y número de los participantes en cada uno de los grupos del estudio (datos
demográficos, gravedad de la enfermedad, etc.)
4. Intervención (en los ensayos) o factores de riesgo (en los estudios de observación)
• Para las intervenciones: dosis, duración del tratamiento, etc.
• Para los estudios de observación: tipo y nivel del factor de riesgo, etc.
5. Criterio de valoración principal, criterios de valoración secundarios y criterios de valoración en
subgrupos preestablecidos
6. Elementos para permitir la evaluación de la calidad de los estudios incluidos (aleatorización,
enmascaramiento, cumplimiento, pérdida durante el seguimiento, control de los factores de
confusión, etc.)
los de riesgo y desviaciones típicas. A menudo resulta difícil decir si algunas características del dise-
ño, como el enmascaramiento, no se realizaron o no estaban descritas en la publicación. El revisor
puede calcular, a veces, riesgos relativos e intervalos de confianza a partir de datos no elaborados
presentados en ensayos aleatorizados, pero no suele aceptarse el cálculo de estimadores del riesgo y
de intervalos de confianza basándose en datos no elaborados de estudios de observación, porque no
hay suficiente información para ajustar las variables de confusión. Debe realizarse un esfuerzo por
contactar con los autores para recuperar información importante que no esté incluida en la descrip-
ción publicada de un estudio. Si esta información necesaria no puede calcularse ni obtenerse, suelen
excluirse los hallazgos del estudio.
Cómo presentar claramente los hallazgos

Las revisiones sistemáticas suelen incluir tres tipos de información. En primer lugar, las caracterís-
ticas importantes de cada estudio incluido en la revisión sistemática se presentan en tablas, que a
menudo incluyen características de la población en estudio, el tamaño de la muestra, la cantidad o
la incidencia de las variables de respuesta, la duración del seguimiento y los métodos usados en el
estudio. En segundo lugar, la revisión ofrece los hallazgos analíticos de los estudios individuales
(riesgo relativo, razón de posibilidades, diferencia de riesgo e intervalos de confianza o valores de p)
en una tabla o figura. Finalmente, si no hay heterogeneidad importante (v. más adelante), el me-
taanálisis presenta estimadores resumen e intervalos de confianza basados en los hallazgos de todos
los estudios incluidos, así como análisis de sensibilidad y de subgrupos.
Los estimadores resumen del efecto representan una respuesta principal del metaanálisis, pero
deben presentarse en el contexto de toda la información extraída de los estudios individuales. Las
características y hallazgos de los estudios individuales incluidos en la revisión sistemática deben
disponerse claramente en tablas y figuras, de modo que el lector pueda formarse opiniones que no
solo dependan de los estimadores resumen estadísticos.
Metaanálisis: estadísticos para revisiones sistemáticas

• Estimador resumen del efecto e intervalo de confianza. Cuando se han identificado todos los
estudios realizados, se han elegido los que cumplen los criterios de inclusión y exclusión, y se
han obtenido datos de cada estudio, generalmente se calcula un intervalo de confianza y un es-
timador resumen (riesgo relativo resumen, razón de posibilidades resumen, diferencia de riesgos
resumen, etc.). El efecto resumen es, esencialmente, un efecto promedio ponderado por la inver-
sa de la varianza del criterio de valoración de cada uno de los estudios. En el apéndice 13 se co-
mentan los métodos para calcular el estimador resumen del efecto y el intervalo de confianza. Los
que no estén interesados en los detalles del cálculo de los estimadores medios ponderados a
partir de múltiples estudios deben, al menos, conocer que diferentes métodos pueden dar resul-
tados distintos. Por ejemplo, recientes metaanálisis de la eficacia de los preservativos para evitar
la transmisión heterosexual del VIH han proporcionado estimadores resumen que oscilan entre
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una disminución del 80 % al 94 % de la incidencia de transmisión, aunque se basan en los resul-
tados de series de estudios casi idénticas (18, 19).
• Heterogeneidad. No es adecuado combinar los resultados de varios estudios si estos difieren en
aspectos con importancia clínica, como la intervención, la respuesta, la situación testigo, el en-
mascaramiento, etc. Incluso si los métodos usados en los estudios parecen similares, el hecho de
que los resultados varíen mucho sugiere que había diferencias en algún aspecto importante en los
estudios individuales. Esta variabilidad de los hallazgos de los estudios individuales es lo que se
denomina heterogeneidad (y los hallazgos del estudio se denominan heterogéneos); si existe poca
variabilidad, se dice que los resultados del estudio son homogéneos.
¿Cómo puede decidir el investigador si los métodos y los hallazgos son lo suficientemente simi-
lares como para combinarlos en estimadores resumen? En primer lugar, puede revisar los estudios
individuales para determinar si hay diferencias importantes en el diseño del estudio, las poblaciones
del estudio, la intervención o la respuesta. Luego, puede examinar los resultados de los estudios
concretos. Si algunos ensayos comunican un importante efecto beneficioso de una intervención y
otros comunican un considerable perjuicio, existe, claramente, heterogeneidad. A veces, es difícil
decidir si hay heterogeneidad. Por ejemplo, si un ensayo comunica una reducción del 50 % del ries-
go para una intervención específica, pero otro solo comunica una reducción del 30 %, ¿existe hete-
rogeneidad? Se han desarrollado métodos estadísticos (pruebas de homogeneidad) para ayudar a
responder a esta pregunta (v. apéndice 13), pero, finalmente, se debe aplicar el sentido común
cuando se evalúe la heterogeneidad. Todas las revisiones sistemáticas publicadas deben incluir al-
gún comentario sobre heterogeneidad y su efecto sobre los estimadores resumen.
Valoración del sesgo de publicación

Se produce sesgo de publicación cuando los estudios publicados no son representativos de todos los
estudios que se han realizado, generalmente porque los resultados positivos tienden a enviarse y
publicarse con mayor frecuencia que los negativos. Hay dos modos de abordar el sesgo de publica-
ción. Pueden identificarse los estudios no publicados para incluir los resultados en un estimador
resumen. Los resultados no publicados pueden identificarse consultando a los investigadores y re-
visando resúmenes, presentaciones de congresos y tesis doctorales. Los resultados de estudios no
publicados pueden incluirse con los de estudios publicados en el estimador resumen general, o los
análisis de sensibilidad pueden determinar si la adición de estos resultados no publicados cambia
sustancialmente el estimador resumen determinado a partir de resultados publicados. Sin embargo,
la inclusión en una revisión sistemática de resultados no publicados es problemática por varios mo-
tivos. A menudo es difícil identificar los estudios no publicados, e incluso es más difícil extraer los
datos precisos. Frecuentemente se dispone de información inadecuada para determinar si el estudio
cumple los criterios de inclusión para la revisión sistemática o para evaluar la calidad de los métodos
(que, al no tener el rigor de la revisión externa, puede ser inferior). Por estos motivos, a menudo no
se incluyen datos no publicados en metaanálisis.
Por otro lado, puede calcularse la magnitud del posible sesgo de publicación, y esta información
puede usarse para moderar las conclusiones de la revisión sistemática. Existe sesgo de publica-
ción cuando estudios no publicados tienen hallazgos diferentes a los de los estudios publicados. Es
más probable que los no publicados sean pequeños (los estudios grandes suelen publicarse, inde-
pendientemente de los hallazgos) y que no hayan encontrado ninguna asociación entre el factor
de riesgo o la intervención y la respuesta (los estudios notablemente positivos suelen publicarse,
aunque sean pequeños). Si no hay sesgo de publicación, no debe haber ninguna asociación entre el
tamaño del estudio (o la varianza de la variable de respuesta) y los hallazgos. El grado de esta aso-
ciación se mide, a menudo, usando la t de Kendall, un coeficiente de correlación. Una relación in-
tensa o estadísticamente significativa entre la respuesta del estudio y el tamaño de la muestra sugie-
re sesgo de publicación. Si no existe este sesgo, una representación gráfica del tamaño de la muestra
del estudio frente a la respuesta (p. ej., logaritmo del riesgo relativo) debe tener forma de campana
o forma de embudo, con la punta cerca del estimador resumen del efecto.
El gráfico de embudo de la figura 13-1A sugiere que existe poco sesgo de publicación, porque se
publicaron estudios pequeños con hallazgos tanto positivos como negativos. Por otro lado, el gráfi-
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*UiILFRGHHPEXGRVLQVHVJR
*UDQGH
7DPDxRR
SHVRGHOD
PXHVWUD
3HTXHxR
%DMR (OHYDGR
/RJDULWPRGHOULHVJRUHODWLYR
$
*UiILFRGHHPEXGRFRQVHVJR
*UDQGH
7DPDxRR
SHVRGHOD
PXHVWUD
■■FIGURA 13-1. A) Gráfico de embudo que no in-

dica un sesgo de publicación, porque hay estudios
con un espectro de tamaños de muestra grandes y
pequeños, y algunos estudios más pequeños comu-
3HTXHxR
nican riesgos relativos bajos. B) Gráfico de embudo
%DMR (OHYDGR
que sugiere sesgo de publicación, porque pocos de
/RJDULWPRGHOULHVJRUHODWLYR los estudios más pequeños comunican riesgos relati-
% vos bajos.
co de la figura 13-1B sugiere que existe sesgo de publicación, porque la distribución aparece trun-
cada en la esquina que debe contener estudios pequeños y con resultados negativos.
Cuando es probable que exista un importante sesgo de publicación, no deben calcularse los esti-
madores resumen, o deben interpretarse con precaución. Todas las revisiones sistemáticas publicadas
deben incluir algún comentario sobre el posible sesgo de publicación y su efecto sobre los estima-
dores resumen.
Análisis de subgrupos y de sensibilidad

Se pueden realizar análisis de subgrupos usando datos de todos o de algunos de los subgrupos de
los estudios incluidos en la revisión sistemática. Por ejemplo, en una revisión sistemática del efecto
del tratamiento posmenopáusico con estrógenos sobre el riesgo de sufrir cáncer endometrial, algu-
nos de los estudios presentaban los resultados según la duración del uso de los estrógenos. Los
análisis por subgrupos de los resultados de los estudios que proporcionaron esta información de-
mostraron que el uso más prolongado se asociaba a un mayor riesgo de sufrir cáncer (20).
Los análisis de sensibilidad indican la «sensibilidad» de los hallazgos del metaanálisis para ciertas
decisiones sobre el diseño de la revisión sistemática o la inclusión de determinados estudios. Por ejem-
plo, si los autores deciden incluir estudios con un diseño o con métodos algo diferentes en la revisión
sistemática, los hallazgos se refuerzan si los resultados resumen son similares tanto si se incluyen como
si no se incluyen los estudios cuestionables. Las revisiones sistemáticas deben, generalmente, incluir
análisis de sensibilidad si alguna de las decisiones del diseño parece cuestionable o arbitraria.
Los metaanálisis pueden incrementar la potencia para responder una pregunta de la investiga-
ción, aunque tienen la desventaja de que no incluyen los datos a nivel individual para permitir el
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ajuste de las posibles variables de confusión o para realizar análisis de subgrupos individuales. En
algunos casos puede ser posible obtener los datos de los individuos de los correspondientes estu-
dios individuales y realizar análisis conjuntos. En estos casos se pueden utilizar los datos combi-
nados de los estudios individuales para ajustar los factores de confusión o evaluar los efectos en
diversos subgrupos, igual que se realizaría en un único estudio extenso. Por ejemplo, el Early
Breast Cancer Trialists Collaborative Group combinó datos individuales de 123 estudios aleatori-
zados para evaluar la eficacia de diferentes regímenes quimioterápicos en el cáncer de mama
temprano (21). No obstante, generalmente es difícil obtener datos a nivel individual de los corres-
pondientes estudios, y es infrecuente que en estos estudios se hayan medido las variables de ma-
nera que sean suficientemente similares como para poder combinarlas en un único conjunto de
datos.
Entra basura, sale basura

El mayor inconveniente de una revisión sistemática es que puede producir un estimador resumen
de aspecto fiable basado en los resultados de estudios individuales de escasa calidad. En los metaaná-
lisis se utilizan diversos abordajes para evaluar la calidad de los diferentes diseños de estudio, aunque
el proceso de la evaluación de la calidad es complejo y problemático. Preferimos confiar en criterios
relativamente estrictos para un buen diseño del estudio al establecer los criterios de inclusión. Si los
estudios individuales que se resumen en una revisión sistemática son de escasa calidad, ningún
análisis cuidadoso puede evitar que el estimador resumen no sea fiable. Una cuestión especial de este
problema se encuentra en las revisiones sistemáticas de datos de observación. Si los resultados de
estos estudios no se ajustan teniendo en cuenta las posibles variables de confusión, los resultados
del metaanálisis tampoco estarán ajustados y podrá existir confusión.
■■ RESUMEN
En este capítulo se describen tres abordajes para hacer un uso creativo de los datos y muestras exis-
tentes, una forma eficaz que tienen los nuevos investigadores con pocos recursos de adquirir una
experiencia valiosa y una publicación rápida.
Análisis de datos secundarios

1. Este abordaje de la utilización de conjuntos de datos existentes tiene la ventaja de reducir mucho
el tiempo y el coste de realizar la investigación, y la desventaja de que permite un control esca-
so o nulo de la población del estudio, el diseño y las mediciones.
2. Las fuentes de datos de los análisis secundarios incluyen proyectos de investigación ya existen-
tes, historias médicas electrónicas, bases de datos administrativas y bases de datos públicas,
como registros de tumores, registros de certificados de defunción y estudios regionales, como
el estudio NHANES.
3. Las grandes bases de datos comunitarias son útiles para estudiar la eficacia (los efectos en la
práctica clínica real de una intervención en diversas comunidades), para evaluar las tasas de
utilización y la variación regional, y para descubrir acontecimientos adversos infrecuentes.
4. Los estudios de asociaciones basados en datos conjuntos se denominan estudios ecológicos;
pueden aportar información útil, aunque están sometidos a sesgos especiales, denominados fa-
lacias ecológicas.
Estudios auxiliares
1. Un estudio auxiliar es un análisis de datos secundarios en el que el investigador realiza una o
más nuevas mediciones para responder a una nueva pregunta de la investigación con un coste
y un esfuerzo relativamente pequeños.
2. Pueden encontrarse buenas oportunidades para hacer estudios auxiliares en estudios de cohor-
tes o ensayos clínicos que incluyen la variable predictiva o la variable de respuesta para la
nueva pregunta de la investigación.
3. Las muestras de suero, ADN, imágenes, etc., almacenadas ofrecen la oportunidad de realizar
diseños de casos y testigos anidados.
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4. La mayor parte de los grandes estudios tienen políticas escritas que permiten que los investiga-
dores (incluso científicos externos) propongan y lleven a cabo análisis secundarios de los datos
y estudios auxiliares
Revisiones sistemáticas
1. Una buena revisión sistemática, como cualquier otro estudio, necesita un protocolo por escrito
completo antes de iniciar el estudio; dicho protocolo debe incluir la pregunta del estudio, los
métodos para identificar todos los estudios elegibles, los métodos para extraer datos de los es-
tudios y los métodos estadísticos.
2. Los aspectos estadísticos de la combinación de estudios sobre un tema, denominada metaanáli-
sis, incluyen el estimador resumen del efecto y el intervalo de confianza, pruebas para evaluar
la heterogeneidad y el posible sesgo de publicación, y análisis de subgrupos y de sensibilidad.
3. Las características y los hallazgos de estudios individuales deben mostrarse claramente en tablas
y figuras, de modo que el lector pueda formarse opiniones que no dependan tan solo de los
estimadores resumen estadísticos.
4. Un importante problema es la evaluación de la calidad de los estudios de una revisión sistemá-
tica, que puede influir mucho en los hallazgos de la revisión.
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APÉNDICE 13
Métodos estadísticos
para el metaanálisis
■■ RESUMEN DEL EFECTO E INTERVALOS DE CONFIANZA

El principal objetivo del metaanálisis es calcular un estimador resumen del efecto y un intervalo de
confianza. Un modo intuitivo de hacerlo es multiplicar cada variable de respuesta del estudio, como
el riesgo relativo (una estimación del efecto), por el tamaño de la muestra (un peso que refleja la
exactitud del riesgo relativo), sumar estos productos y dividir por la suma de los pesos. En la prác-
tica real, se usa como el peso para cada uno de los estudios el inverso de la varianza del estimador
del efecto para cada estudio individual (1/varianza). El inverso de la varianza es una estimación de
la precisión del estimador del efecto mejor que el tamaño de la muestra, porque tiene en cuenta el
número de respuestas y su distribución. El estimador del efecto medio ponderado se calcula multi-
plicando cada valor relativo del estudio (1/varianza) por el logaritmo del riesgo relativo (o cualquier
otro estimado de riesgo, como el logaritmo del cociente de posibilidades, la diferencia de riesgos,
etc.), sumando estos productos y dividiéndolo por la suma de los pesos relativos. Los estudios pe-
queños suelen dar una gran varianza (y un intervalo de confianza amplio alrededor del estimador
del riesgo), y los grandes estudios dan una varianza pequeña (y un intervalo de confianza estrecho
alrededor del estimador del riesgo). Por lo tanto, en un metaanálisis, los estudios extensos tienen
mucho peso relativo (1/varianza pequeña) y los pequeños estudios tienen un peso relativo bajo
(1/varianza grande).
Para determinar si el estimador resumen del efecto es estadísticamente significativo, se calcula
la variabilidad del estimador resumen del efecto. Hay varias fórmulas para calcular la varianza de
los estimadores resumen del riesgo (22, 23). La mayor parte usa algo que se aproxima al inverso de la
suma de los pesos relativos de los estudios individuales (1/ pesoi). La varianza del estimador resu-
men se usa para calcular el intervalo de confianza del 95 % alrededor del estimador resumen
( 1,96  varianza1/2).
■■ MODELOS DE EFECTOS ALEATORIOS Y DE EFECTOS FIJOS

Se dispone de múltiples métodos estadísticos para calcular un estimador resumen (22, 23). La
elección del método estadístico suele depender del tipo de respuesta (riesgo relativo, cociente de
posibilidades, diferencia de riesgos, etc.). Además del modelo estadístico, el investigador debe
también escoger el uso de un modelo de efectos fijos o de efectos aleatorios. El modelo de efectos
fijos simplemente calcula la varianza de un estimador resumen ponderado basado en el inverso
de la suma de los pesos de cada estudio individual. El modelo de efectos aleatorios suma la va-
rianza al resumen del efecto en proporción a la variabilidad de los resultados de los estudios indi-
viduales. Los estimadores resumen del efecto suelen ser similares usando uno u otro modelo, pero
la varianza del resumen del efecto es mayor con el modelo de efectos aleatorios, en la medida en
que difieren los resultados de los estudios individuales y el intervalo de confianza alrededor del
resumen del efecto es, en consecuencia, mayor, de modo que los resultados resumen tienen menos
probabilidad de ser estadísticamente significativos. Muchas revistas piden actualmente a los auto-
res que usen un modelo de efectos aleatorios, porque se considera que es «conservador» (es decir,
es menos probable que encuentre un efecto estadísticamente significativo si no existe). En los
metaanálisis se debe establecer claramente si se usa un modelo de efectos fijos o de efectos alea-
torios.
La simple utilización de un modelo de efectos aleatorios no evita el problema de la heterogenei-
dad. Si los estudios identificados mediante una revisión sistemática son claramente heterogéneos,
no debe calcularse un estimador resumen.
205
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■■ PRUEBAS ESTADÍSTICAS DE HOMOGENEIDAD

Las pruebas de homogeneidad suponen que los hallazgos de los ensayos individuales son los mismos
(la hipótesis nula), y se usa una prueba estadística (prueba de homogeneidad) para determinar si los
datos (los hallazgos de los estudios individuales) refutan esta hipótesis. Suele utilizarse la prueba de
la x2 (22). Si los datos apoyan la hipótesis nula (valor de p $ 0,10), el investigador acepta que los
estudios son homogéneos. Si los datos no apoyan la hipótesis (valor de p , 0,10), rechaza la hipóte-
sis nula y supone que los hallazgos del estudio son heterogéneos. En otras palabras, existen diferen-
cias significativas en las poblaciones estudiadas, en la naturaleza de las variables de respuesta o en
los resultados del estudio.
Todos los metaanálisis deben describir las pruebas de homogeneidad con un valor de p. Estas prue-
bas no son muy potentes, y es difícil rechazar la hipótesis nula y demostrar heterogeneidad cuando el
tamaño de la muestra (número de personas estudiadas) es pequeño. Por este motivo, un valor de p de
0,10 en lugar de 0,05 es el que habitualmente se usa como valor de corte. Si existe una notable hetero-
geneidad, no es adecuado combinar los resultados de los ensayos en un solo estimador resumen.
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SECCIÓN III
Ejecución
208
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CAPÍTULO
14
Abordaje de cuestiones éticas
Bernard Lo y Deborah G. Grady
L a investigación con participantes humanos conlleva problemas éticos, porque las personas acep-
tan molestias y riesgos para el progreso del conocimiento científico y para beneficiar a otros. El
público, que participa en la investigación y la financia, debe poder confiar en que la investigación
sigue criterios éticos elevados.
En este capítulo comenzamos con la historia de la supervisión de la investigación, y después revisamos
los principios éticos y las leyes federales que guían la investigación con participantes humanos, espe-
cialmente los requisitos de autorización por el Comité ético de la investigación clínica (CEIC) y el
consentimiento informado. Finalmente, revisamos aspectos relacionados con la conducta científica
impropia, la autoría, los conflictos de intereses y los aspectos éticos en tipos de investigación específicos.
■■ HISTORIA DE LAS REGULACIONES SOBRE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA

Las regulaciones y directrices actuales para la investigación clínica han respondido a los abusos
cometidos, como la «investigación» de los médicos nazis durante la Segunda Guerra Mundial, la
investigación en los Estados Unidos con prisioneros, personas internadas en centros residenciales a
largo plazo y otras poblaciones vulnerables, y el estudio de Tuskegee (caso 14-1).
CASO 14-1. El estudio de Tuskegee (1)

En 1932, las agencias gubernamentales estadounidenses iniciaron el estudio de Tuskegee para
documentar la evolución natural y los efectos crónicos de la sífilis no tratada. Los pacientes eran
hombres afroamericanos de zonas rurales de Alabama con un nivel educativo y económico bajo.
Recibieron alimentos, una asistencia médica básica y un seguro de entierro. Los investigadores
dijeron falsamente a los pacientes que estaban recibiendo tratamiento para la sífilis, por ejemplo,
diciéndoles que las punciones lumbares que se realizaban con fines de investigación eran «trata-
mientos especiales gratuitos». Cuando se empezó a disponer de antibióticos para la sífilis durante
la Segunda Guerra Mundial, y cuando posteriormente se recomendaron como medida de salud
pública, los investigadores tomaron medidas para evitar que los pacientes recibieran el tratamiento.
En respuesta al estudio de Tuskegee, en 1974, el gobierno federal publicó regulaciones sobre la
investigación en pacientes humanos, que precisaba el consentimiento informado de los participan-
tes y la revisión por los CEIC de la investigación en participantes humanos patrocinada por el go-
bierno federal. En 1997, el presidente Clinton pidió disculpas formales por el estudio de Tuskegee.
■■ PRINCIPIOS ÉTICOS
Los fallos éticos del estudio de Tuskegee y de otros diversos estudios inspiraron las regulaciones ac-
tuales para la protección de los participantes en estudios de investigación. Se articularon tres princi-
pios éticos, que habían sido violados en estos estudios, para guiar la investigación con participantes
humanos (2). Primero, el reconocimiento de que todas las personas tienen derecho a tomar sus pro-
pias decisiones sobre su participación en investigaciones; el principio del respeto por las personas
exige que los investigadores obtengan el consentimiento informado y voluntario de los participantes
en la investigación, les permitan suspender su participación en la investigación en cualquier momen-
to y protejan a los participantes que tengan mermada su capacidad de tomar decisiones.
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210 Sección III • Ejecución
Segundo, el principio de beneficencia exige que el consenso científico que se obtenga del estudio deba
superar las molestias y los riesgos que experimenten los participantes en la investigación, y que se man-
tengan al mínimo dichos riesgos. Los riesgos incluyen tantos daños físicos por las intervenciones de la
investigación, como perjuicios psicosociales, vulneraciones de la confidencialidad, estigma y discrimina-
ción. Los riesgos de los participantes en el estudio pueden reducirse, por ejemplo, realizando pruebas de
selección a los posibles participantes para excluir a los que tengan probabilidad de sufrir daños, garanti-
zando la confidencialidad y siguiendo a los pacientes para detectar la aparición de efectos adversos.
Tercero, el principio de justicia precisa que los beneficios y las cargas de la investigación se dis-
tribuyan objetivamente. No se debe incluir selectivamente como participantes a poblaciones desfa-
vorecidas y vulnerables, como personas con rentas bajas, nivel educativo bajo, escaso acceso a la
asistencia sanitaria o alteración de la capacidad de tomar decisiones, si otras poblaciones también
serían adecuadas para abordar las preguntas de la investigación. El estudio de grupos vulnerables,
principalmente debido a la facilidad del acceso, la colaboración y el seguimiento, se aprovecha in-
justamente de ellos.
La justicia también precisa un acceso equitativo a los beneficios de la investigación. Tradicional
mente, se ha contemplado la investigación clínica como algo arriesgado, y se ha pensado en los posibles
participantes como en conejillos de Indias a los que se debía proteger de intervenciones peligrosas que
les proporcionarían pocos o ningún beneficio personal. Sin embargo, cada vez más se contempla la
investigación clínica como un modo de poder acceder a nuevos tratamientos para afecciones, como
la infección por el VIH y el cáncer. Los pacientes que buscan prometedores fármacos nuevos para
afecciones mortales desean tener un mayor acceso a la investigación clínica, no una mayor protección,
y este acceso debe estar disponible independientemente de los ingresos, el seguro o el nivel educativo.
Históricamente, los niños, las mujeres y los miembros de minorías étnicas han estado representados
de manera insuficiente en la investigación clínica, lo que ha llevado a una débil base de datos científi-
cos y a la posibilidad de un tratamiento clínico subóptimo. El principio de justicia precisa que se in-
cluya a estos grupos en los estudios de investigación. En las investigaciones clínicas financiadas por
los NIH debe haber una representación adecuada de niños, mujeres y miembros de minorías étnicas,
o se debe justificar por qué estos grupos podrían estar representados de forma insuficiente.
■■ LEGISLACIÓN FEDERAL PARA LA INVESTIGACIÓN CON PARTICIPANTES

HUMANOS
La legislación federal se aplica a toda la investigación financiada con fondos federales y a la investigación
que se enviará a la U.S. Food and Drug Administration (FDA) como respaldo de la solicitud de comercia-
lización de un nuevo fármaco o dispositivo. Además, las universidades exigen que toda la investigación en
participantes humanos realizada por el personal docente y por el resto del personal cumpla las regulaciones
fundamentales sobre el consentimiento informado y la revisión por el CEIC; esto también afecta a la in-
vestigación financiada privadamente y a la que se realiza en un centro externo. Aunque las normas se re-
fieren a «sujetos» humanos, algunos autores prefieren el término «participantes», porque insisten en que
las personas son participantes activos en la investigación y no sujetos en los que se realizan experimentos.
Es importante que se comprendan varias definiciones de estas normas:
• La investigación es una «búsqueda sistemática diseñada para desarrollar o contribuir al conoci-
miento generalizable» (3). No se considera que sea investigación la asistencia clínica de eficacia
no demostrada que se dirige a beneficiar al paciente individual y no a la publicación. Se podrían
tratar como investigación algunos proyectos para la mejora de la calidad, aunque la mayoría
cumplen los criterios de exención, que se analizarán después.
• Los participantes humanos son personas vivas de las que un investigador obtiene «datos a través
de una intervención o interacción con la persona» o «información privada identificable».
• La información privada comprende: 1) información que una persona puede esperar razonable-
mente que no se está observando ni registrando, y 2) información que se ha proporcionado con
fines específicos y que «la persona puede esperar razonablemente que no se hará pública (p. ej.,
una historia clínica)». La información es identificable si «la identidad de la persona se verifica o
puede verificarse por parte del investigador».
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Capítulo 14 • Abordaje de cuestiones éticas 211
• Los datos de la investigación codificados no se pueden identificar si la clave que relaciona los
datos con los participantes se destruye antes de que empiece la investigación o si los investigado-
res no tienen acceso a la clave.
Las leyes federales sobre la protección de los sujetos humanos (Federal Regulations on the Protection of
Human Subjects) están disponibles en la página web de la oficina para la protección de la investigación en
seres humanos (Office for Human Research Protections) (3). Los investigadores que tengan dudas sobre
estas leyes federales deben consultar con su CEIC. Estas leyes federales proporcionan dos importantes
protecciones a los participantes humanos: la aprobación por los CEIC y el consentimiento informado.
Aprobación por el CEIC

Las leyes federales precisan que la investigación con participantes humanos sea aprobada por un
CEIC. La misión de los CEIC es asegurar que la investigación sea éticamente aceptable y que se
protegen el bienestar y los derechos de los participantes en la investigación. Aunque la mayoría de
los miembros de los CEIC son investigadores, los CEIC deben incluir miembros de la comunidad y
personas que conozcan bien los aspectos legales y éticos que conciernen a la investigación.
Cuando aprueba un estudio de investigación, el CEIC debe determinar que (3):
• S e han reducido al mínimo los riesgos para los participantes.

• Los riesgos son razonables en relación con los beneficios previstos y la importancia de la infor-
mación que se espera obtener.
• L a selección de los participantes es equitativa.
• Se obtendrá el consentimiento informado de los participantes o de sus representantes legalmen-
te autorizados.
• Se mantiene adecuadamente la confidencialidad.
El sistema de CEIC está descentralizado. Cada CEIC local aplica las leyes federales usando sus
propios formularios, procedimientos y directrices, y no se recurre a un organismo superior. Por ello,
un protocolo de un estudio multicéntrico podría ser autorizado por un CEIC pero no por otro. Gene-
ralmente estas diferencias pueden resolverse mediante conversaciones o modificaciones del protocolo.
Se ha criticado a los CEIC y a las leyes federales por varios motivos (4, 5). Pueden hacer un hincapié
excesivo en los formularios del consentimiento, no examinar el diseño de la investigación y no tener en
consideración adecuadamente el valor científico de la investigación. Aunque los CEIC deben estudiar todas
las revisiones de protocolos y realizar un seguimiento de los acontecimientos adversos, no suelen compro-
bar si la investigación se realizó realmente según los protocolos aprobados. Muchos CEIC carecen de re-
cursos y experiencia para cumplir adecuadamente su misión de proteger a los participantes en las investi-
gaciones. Por estos motivos, debe considerarse que las leyes federales y la aprobación por el CEIC son solo
una norma ética mínima para la investigación. En último término, la sensatez y el carácter del investiga-
dor constituyen el elemento más esencial para asegurar que la investigación sea éticamente aceptable.
Excepciones a la revisión completa por el CEIC

• La mayoría de los estudios de investigación en los que se utilizan encuestas y entrevistas, además
de los análisis secundarios de registros y muestras existentes sin identificación, pueden quedar
exentos de la revisión por el CEIC (tabla 14-1). La justificación ética de estas exenciones es que
la investigación conlleva poco riesgo, casi todas las personas consentirían esa investigación y la
obtención del consentimiento de cada participante haría que fueran estudios prohibitivamente
caros o difíciles. Sin embargo, muchos CEIC exigen que los investigadores envíen algunos datos
sobre el proyecto para verificar que se cumplen los criterios de la exención.
• Un CEIC puede permitir que algunas investigaciones de riesgo mínimo sean sometidas a una re-
visión rápida por parte de un solo revisor, en lugar de por el comité entero (tabla 14-2). La página
web de la Office for Human Research Protections enumera los tipos de investigación idóneos para
una revisión rápida (6). El concepto de mínimo riesgo para los participantes tiene un papel clave
en las leyes federales, como se indica en la tabla 14-2. Se define el mínimo riesgo como el que
«normalmente se encuentra en la vida diaria o durante la realización de pruebas físicas o psicoló-
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TABLA 14-1. INVESTIGACIÓN EXENTA DE LAS REGULACIONES FEDERALES

DE LA INVESTIGACIÓN
1. Estudios, entrevistas u observaciones de comportamiento público, salvo que:
• Se pueda identificar a los participantes y
• La divulgación de las respuestas de los participantes pueda suponerles un riesgo de responsabilidad
legal o dañar su reputación, posición económica o empleo. Por ejemplo, no están exentos los
cuestionarios sobre aspectos como la adicción a drogas, la depresión, las conductas de riesgo del
VIH y la inmigración ilegal.
2. Estudios de registros, datos o muestras ya existentes, siempre que:
• Estén disponibles públicamente (p. ej., conjuntos de datos liberados por agencias estatales y federales) O
• Registrados por el investigador de tal manera que no se puede identificar a los participantes, por
ejemplo, porque el investigador no puede obtener la clave del código.
3. Investigación sobre prácticas formativas normales.
TABLA 14-2. INVESTIGACIÓN QUE PUEDE SER SOMETIDA A REVISIÓN RÁPIDA

POR EL CEIC
1. Algunos procedimientos de investigación que conllevan un riesgo mínimo, como:
• Recopilación de muestras mediante punción venosa, recogida de saliva o esputo, o muestras de piel
o de mucosas obtenidas con hisopo.
• Recopilación de muestras mediante procedimientos incruentos empleados habitualmente en la
práctica clínica, como electrocardiogramas y resonancia magnética. Las radiografías, que exponen a
los participantes a la radiación, precisan la revisión completa por el CEIC.
• Investigación que conlleva datos, registros o muestras que han sido recopilados o que lo serán con
fines clínicos.
• Investigaciones que usan estudios o entrevistas que no están exentos de la revisión por el CEIC.
2. Modificaciones leves de protocolos de investigaciones previamente aprobadas.
3. Renovación de la autorización por el CEIC para estudios que ya hayan finalizado, excepto el análisis de
los datos o el seguimiento a largo plazo.
gicas habituales». Deben tenerse en cuenta tanto la magnitud como la probabilidad del riesgo. El
CEIC debe juzgar si puede considerarse que un proyecto específico conlleva un mínimo riesgo.
Consentimiento informado y voluntario

Los investigadores deben obtener el consentimiento informado y voluntario de los participantes en
la investigación.
Comunicación de información a los participantes

Las leyes federales precisan que los investigadores comenten con los posibles participantes diversos
temas, como:
• Naturaleza del proyecto de investigación. Al posible participante debe decírsele explícitamente

que se está realizando una investigación, cuál es su objetivo y a quién se va a incluir como parti-
cipante. No es necesario que se describa la hipótesis específica del estudio.
• Procedimientos del estudio. Los participantes deben saber qué se les va a pedir que hagan en el
proyecto de investigación. En la práctica, se les debe comunicar cuánto tiempo se les pedirá y con
cuánta frecuencia. Deben identificarse como tales todos los procedimientos que no formen parte
de la asistencia clínica habitual. Si el estudio conlleva enmascaramiento o aleatorización, deben
explicarse estos conceptos con palabras que pueda entender el participante. En la investigación
con entrevistas o cuestionarios, debe informarse al participante de los temas que se van a tratar.
• Riesgos y posibles beneficios del estudio y alternativas a participar en el estudio. Deben descri-
birse con palabras no técnicas los perjuicios y beneficios médicos, psicosociales y económicos.
También debe informarse a los posibles participantes de las alternativas a la participación, por
ejemplo, si pueden participar en un ensayo clínico fuera del estudio. Ha salido a la luz la preocu-
pación de que a menudo la información que se proporciona a los participantes subestima los
perjuicios y exagera los beneficios (7). Por ejemplo, a veces se describe que la investigación sobre
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un nuevo fármaco ofrece beneficios a los participantes. Sin embargo, las nuevas intervenciones
más prometedoras, a pesar de unos resultados preliminares alentadores, no tienen ventajas signi-
ficativas sobre el tratamiento habitual. Los participantes habitualmente tienen un «concepto erró-
neo terapéutico» de que la intervención está diseñada para proporcionarles un beneficio perso-
nal (8). Los investigadores deben dejar claro que no se sabe si el fármaco del estudio es más eficaz
que el tratamiento habitual, y que fármacos prometedores pueden causar graves daños.
Formularios de consentimiento
Generalmente hacen falta formularios de consentimiento por escrito para documentar que se ha produci-
do el proceso del consentimiento informado: conversaciones entre el investigador y el participante. Estos
formularios deben contener la información necesaria que se ha señalado en la sección previa. Por otro lado,
puede usarse un formulario abreviado que establece que los elementos necesarios del consentimiento in-
formado se han presentado de forma oral. Si se usa el formulario abreviado, en la presentación oral debe
haber un testigo, que debe firmar el formulario de consentimiento abreviado junto con el participante.
Los CEIC suelen tener modelos de formularios de consentimiento que prefieren que usen los
investigadores. Los CEIC pueden solicitar que se divulgue más información de la que se solicita en
las leyes federales.
Comprensión por parte de los participantes de la información desvelada

Los participantes en una investigación habitualmente tienen graves errores de concepto sobre los ob-
jetivos de la investigación y los procedimientos y riesgos del protocolo específico (9). En conversacio-
nes y formularios de consentimiento, los investigadores deben evitar el uso de lenguaje técnico y de
frases complicadas. Se ha criticado a los CEIC por centrarse en exceso en los formularios de consenti-
miento, en lugar de en si los participantes han entendido la información pertinente (9). Entre las es-
trategias para aumentar la comprensión de los participantes se encuentran contar con un miembro del
equipo del estudio o un formador neutral que pase más tiempo hablando uno por uno con los partici-
pantes del estudio, simplificar los formularios de consentimiento, usar un formato de pregunta y res-
puesta, proporcionar la información en varias visitas, y usar cintas de audio o vídeo (10). En la inves-
tigación que conlleva un riesgo importante o que es controvertida, los investigadores deben considerar
la evaluación de la comprensión por los participantes y la documentación de que el participante puede
responder correctamente preguntas sobre los aspectos fundamentales de la investigación (11, 12).
Naturaleza voluntaria del consentimiento

El consentimiento éticamente válido debe ser voluntario e informado. Los investigadores deben
reducir al mínimo la posibilidad de coacción o de influencia indebida. Son ejemplos de influencia
indebida los pagos excesivos a los participantes y la inclusión de estudiantes como participantes en
la investigación. La influencia indebida plantea problemas éticos si lleva a los participantes a rebajar
significativamente los riesgos de un proyecto de investigación, o si socava gravemente su capacidad
de negarse a participar. Los participantes deben entender que rechazar la participación en el estudio
no afectará a su asistencia médica y que pueden retirarse del proyecto en cualquier momento.
Excepciones al consentimiento informado

Algunos estudios científicamente importantes serían difíciles o imposibles de realizar si se debiera
obtener el consentimiento informado de todos los participantes.
CASO 14-2. Investigación con muestras de sangre de recién nacidos

Poco después del nacimiento se realiza a los lactantes una punción en el talón para obtener sangre
en un papel de filtro para realizar cribado de enfermedades genéticas. En la mayoría de los estados
no es necesario el permiso de los padres para este cribado obligatorio; por lo tanto, las muestras re-
presentan a toda la población de recién nacidos. Las muestras que sobran después del cribado clíni-
co han sido útiles para investigar causas genéticas de malformaciones neonatales y parto pretérmino,
exposición a factores ambientales durante el embarazo, e interacciones entre genes y entorno.
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Investigación con muestras y datos sobrantes sin identificación

No hace falta el consentimiento informado y la revisión por el CEIC para utilizar muestras sin
identificación en la investigación (v. tabla 14-1), aunque muchos CEIC siguen exigiendo que
los investigadores les notifiquen dichas investigaciones. Cuando se envía una investigación original
para su publicación, muchas revistas exigen que los autores declaren que un CEIC autorizó el pro-
tocolo o determinó que no era necesaria la revisión.
Exención del consentimiento informado

Algunos proyectos de investigación valiosos necesitan información y muestras previas con identifi-
cación. Estos estudios no cumplen los criterios para la exención de la revisión por el CEIC, aunque
pueden cumplir los criterios para una exención del consentimiento informado.
CASO 14-2. Investigación con muestras de sangre de recién nacidos (cont.)

Un equipo de investigación querría utilizar muestras de sangre de recién nacidos con identifi-
cación para estudiar la asociación entre la exposición ambiental de la madre a determinados
productos químicos y el bajo peso al nacimiento, la prematuridad y la muerte perinatal. Los
investigadores pueden relacionar las muestras identificadas con certificados de nacimiento,
certificados de defunción e informes hospitalarios. Debido al gran número de niños a los que se
debe estudiar para conseguir una potencia adecuada para detectar asociaciones, no sería viable
obtener la autorización de los padres o tutores.
De acuerdo con las leyes federales, los CEIC pueden conceder exenciones de consentimiento
informado si se aplican todas las condiciones de la tabla 14-3. La mayoría de los CEIC eximiría del
consentimiento al estudio propuesto de exposiciones ambientales maternas.
Justificación de las excepciones al consentimiento informado

Algunos proyectos de investigación con importancia científica conllevan riesgos tan bajos que el
consentimiento sería laborioso, a la vez que sería poco útil para proteger a los participantes en la
investigación. Todos los pacientes se han beneficiado del conocimiento obtenido de estudios de in-
vestigación en los que se han utilizado historias y muestras ya existentes. La justicia en el sentido de
reciprocidad indica que las personas que reciben dichos beneficios estarían deseando participar en
una investigación similar de riesgo muy bajo para beneficiar a otras personas.
Objeciones a las excepciones al consentimiento informado

Aunque las leyes federales permiten la utilización de muestras de sangre de recién nacidos sin iden-
tificación para la investigación sin permiso de los padres, hay una oposición significativa del público.
CASO 14-2. Investigación con muestras de sangre de recién nacidos (cont.)

Padres de varios estados han objetado el almacenamiento de muestras para una investigación
no especificada sin su permiso o sin la oportunidad de retirarse de la investigación, lo que ha
llevado a pleitos en dos estados. Los demandantes no se opusieron a la recogida de sangre para
el cribado neonatal, aunque sí objetaron que incluso la eliminación de la identificación de las
muestras no abordaba sus preocupaciones sobre la pérdida de la privacidad y la autonomía.
Como estas objeciones a la investigación podrían socavar la aceptación clínica del cribado neo-
natal, los estados están ofreciendo cada vez más a los padres la oportunidad de rechazar los usos de
investigación de las muestras neonatales obtenidas en los programas de cribado estatales. Esta aten-
ción a los deseos de los padres puede ir más allá de lo que precisan las leyes federales sobre la inves-
tigación. Así, lo que está permitido legalmente en investigación podría no siempre ser aceptable
desde el punto de vista ético, particularmente en investigaciones sobre temas delicados.
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TABLA 14-3. INVESTIGACIÓN QUE PUEDE RECIBIR UNA EXENCIÓN

DE CONSENTIMIENTO INFORMADO
1. La investigación solo supone un riesgo mínimo para los participantes; y
2. La exención o alteración no afectará negativamente a los derechos y el bienestar de los participantes; y
3. La investigación no se podría llevar a cabo de manera práctica sin la exención; y
4. Cuando proceda, se deberá entregar a los participantes toda la información adicional que corresponda
después de su participación. Esta provisión permite la realización de investigaciones que suponen cierto
grado de engaño, por ejemplo, cuando la comunicación de la finalidad de la investigación socavaría la
validez del estudio.
Participantes que carecen de capacidad de tomar decisiones

Cuando los participantes no son capaces de dar su consentimiento informado, la autorización para
participar en el estudio debe obtenerse del representante legalmente autorizado del participante (un
progenitor o el tutor en el caso de niños pequeños). Además, el protocolo debe estar sujeto a un exa-
men adicional para asegurar que la pregunta de la investigación no puede estudiarse en una pobla-
ción que sí es capaz de dar ese consentimiento.
Minimización de los riesgos

Los investigadores deben prever los riesgos que se podrían producir en los proyectos de investigación
y reducirlos, por ejemplo identificando y excluyendo a las personas que son muy susceptibles a los
acontecimientos adversos, con un seguimiento adecuado para detectar acontecimientos adversos, y
utilizando como alternativa mediciones menos invasivas. Un aspecto importante de la reducción al
mínimo de los riesgos es mantener la confidencialidad de los participantes.
Confidencialidad
La violación de la confidencialidad puede causar estigmas o discriminación, sobre todo si la inves-
tigación aborda asuntos sensibles, como las actitudes y las prácticas sexuales, el consumo de alcohol
o drogas, la conducta ilegal y las enfermedades psiquiátricas. Las estrategias para proteger la confi-
dencialidad comprenden la codificación de los datos de la investigación, la protección o destruc-
ción de la clave que identifica a los participantes, y la limitación del personal que tiene acceso a los
identificadores. Sin embargo, los investigadores no deben realizar promesas ilimitadas de confiden-
cialidad. Esta puede quedar invalidada si se realiza una auditoría de los registros de la investigación,
o si se identifican enfermedades que se deben notificar de acuerdo con la legislación, como maltrato
infantil, determinadas enfermedades infecciosas y amenazas graves de violencia. En los proyectos en
los que se puede prever dicha notificación, el protocolo debe especificar cómo debe responder el
personal que realiza el estudio, y se debe informar a los participantes de estos planes.
Los investigadores pueden evitar citaciones en disputas legales obteniendo certificados de confi-
dencialidad del Servicio de Salud Pública (Public Health Service) (13) que les permitan retener da-
tos de investigación identificables si se enfrentan a una citación o una orden judicial para desvelarlos.
Sin embargo, estos certificados no se han estudiado de manera generalizada en los fallos judiciales,
no se aplican a las auditorías por agencias financiadoras o la FDA, y no impiden que el investiga-
dor notifique voluntariamente información relacionada con maltrato de niños o ancianos, violen-
cia doméstica o enfermedades infecciosas de notificación obligatoria. No es necesario que la investigación
esté financiada por el gobierno federal para que reciba un certificado de confidencialidad.
Ley de privacidad sanitaria (HIPAA)

La ley federal Health Privacy Rule (ley de privacidad sanitaria, conocida habitualmente como HIPAA,
acrónimo de Health Insurance Portability and Accountability Act [ley de portabilidad y responsabilidad
de seguros sanitarios]) protege la información sanitaria identificable a nivel individual, a la que se de-
nomina información sanitaria protegida. De acuerdo con la ley de privacidad, los participantes deben
firmar una autorización para el uso de información sanitaria protegida en un proyecto de investiga-
ción (14). Este formulario de autorización de la HIPAA se suma al formulario de consentimiento in-
formado que exige el CEIC. Los investigadores deben obtener la autorización para cada uso de infor-
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mación protegida para la investigación; no se permite el consentimiento general para la investigación

futura. No hace falta la autorización si los datos no se pueden identificar y en algunas otras situaciones
determinadas. Los investigadores deben ponerse en contacto con el CEIC si tienen dudas sobre la ley de
privacidad y en qué aspectos difiere de las leyes federales sobre la protección de sujetos humanos.
■■ PARTICIPANTES DE LA INVESTIGACIÓN QUE PRECISAN OTRAS

PROTECCIONES ADICIONALES
Algunos participantes podrían tener «mayor riesgo de ser utilizados en la investigación de un modo
éticamente inadecuado», por dificultad en dar su consentimiento voluntario e informado o por
mayor tendencia a sufrir acontecimientos adversos (15).
Tipos de vulnerabilidad
La identificación de los diferentes tipos de vulnerabilidad permite que los investigadores adopten
medidas de seguridad adaptadas al tipo específico de vulnerabilidad.
Alteraciones cognitivas o de la comunicación

Las personas con deterioro de la cognición o la comunicación podían tener dificultad para compren-
der la información sobre un estudio y para sopesar los riesgos y beneficios del estudio.
Diferencias de poder
Las personas ingresadas en centros o instituciones, como los presos y los ancianos que viven en re-
sidencias, podrían sentirse presionados a participar en la investigación y a delegar la autorización en
las personas que controlan su rutina diaria. Estas personas vulnerables podrían no darse cuenta de
que pueden negarse a participar en el estudio sin represalias por la autoridad ni peligro para otros
aspectos de sus vidas cotidianas.
Si el investigador del proyecto de investigación es también un médico que trata a los participantes,
estos podrían encontrar difícil declinar la participación en el estudio por miedo a que el médico estuvie-
ra menos interesado en su asistencia. De manera similar, los estudiantes y los médicos en formación
podrían sentirse presionados a participar en una investigación realizada por sus instructores o superiores.
Inconvenientes sociales y económicos

Las personas con un nivel socioeconómico bajo o con un acceso escaso a la asistencia sanitaria po-
drían participar en un estudio de investigación para obtener un pago o asistencia médica, incluso en
el caso de que consideraran que los riesgos son inaceptables si tuvieran una mejor situación econó-
mica. Los participantes con poca formación pueden no comprender la información sobre el estudio,
o pueden ser más susceptibles a la influencia por otras personas.
Protecciones para los participantes vulnerables

Se pueden encontrar las leyes federales sobre la investigación con participantes vulnerables en la
página web de la oficina federal para la protección de la investigación en seres humanos (Office for
Human Research Protections) (3).
Investigación en niños
Los investigadores deben obtener la autorización de los padres y la aprobación del niño, si su desa-
rrollo es adecuado. La investigación con niños que conlleve más del mínimo riesgo solo es permisible:
• S i ofrece la perspectiva de un beneficio directo al niño O

• Si el aumento respecto al riesgo mínimo es pequeño y es probable que la investigación permita obte-
ner «conocimiento generalizable de importancia vital sobre el trastorno o la enfermedad del niño».
Investigación en presos
Los presos podrían no sentirse con libertad para rechazar su participación en una investigación, y se
podría ejercer sobre ellos una influencia indebida con pagos en efectivo, modificaciones de la rutina de
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la prisión o consideraciones de puesta en libertad condicional. Las leyes federales limitan los tipos de
investigación permitidos en prisioneros y precisan una revisión más estricta por el CEIC y la aprobación
por el Department of Health and Human Services (Ministerio de sanidad y servicios humanos).
Investigación en mujeres embarazadas, fetos y embriones

La investigación que no ofrece ninguna perspectiva de beneficio directo para el feto se permite solo si «la
finalidad de la investigación es el desarrollo de un conocimiento biomédico importante que no se puede
obtener por ningún otro medio». La investigación que ofrece la perspectiva de un beneficio directo solo
para el feto precisa el consentimiento informado tanto del padre como de la embarazada, aunque la in-
vestigación que ofrece a los niños la perspectiva de un efecto beneficioso directo precisa la autorización
de tan solo un progenitor. Se han criticado estas restricciones, porque disuaden de una investigación que
reforzaría la base de datos científicos para la asistencia clínica de las embarazadas y sus fetos.
■■ RESPONSABILIDADES DE LOS INVESTIGADORES

Actualmente siguen produciéndose denuncias por conducta gravemente impropia en la investiga-
ción.
CASO 14-3. Efectos adversos cardíacos del rofecoxib

En 2002 se publicaron los resultados del ensayo aleatorizado y controlado VIGOR. En este
estudio se comparó un nuevo antiinflamatorio no esteroideo inhibidor selectivo de la COX-2,
el rofecoxib, con un fármaco no selectivo y más antiguo, el naproxeno (16). El fabricante del
rofecoxib patrocinó el estudio. El rofecoxib produjo significativamente menos complicaciones
gastrointestinales que el naproxeno (2,1 y 4,5 por cada 1 000 pacientes/año, respectivamente),
a la vez que tenía una eficacia similar en el dolor de la artrosis. En el grupo de rofecoxib se
observaron también más infartos de miocardio (el 0,4 %, en comparación con el 0,1 %). Des-
pués de esta publicación se prescribió ampliamente el rofecoxib, con ventas anuales mayores
de 2 500 millones de dólares. Antes de la publicación del artículo se habían notificado a la
FDA otros tres infartos de miocardio en el grupo de rofecoxib, aunque no se notificaron a los
autores del artículo, que trabajaban en universidades, ni a la revista. Dos autores que eran
empleados del fabricante conocían estos casos adicionales. La revista en la que se publicó el
estudio VIGOR publicó posteriormente una expresión de su preocupación de que el «artícu-
lo no hubiera representado con exactitud los datos de seguridad de que se disponía cuando
se estaba revisando el artículo para su publicación» (17). Además de retener datos desfavora-
bles, en la publicación se estableció una fecha de corte anterior para los acontecimientos
adversos cardiovasculares que para los acontecimientos adversos gastrointestinales, sin des-
velar esto a la revista ni a los autores académicos del estudio, lo que sesgó los resultados a
favor del rofecoxib.
Posteriormente, en otro estudio aleatorizado se demostró que el rofecoxib producía signifi-
cativamente más infartos de miocardio y accidentes cerebrovasculares que el naproxeno (18), y
el fabricante retiró voluntariamente el fármaco del mercado.
En otras publicaciones muy influyentes, los investigadores inventaron o alteraron intencionada-

mente los datos, por ejemplo, cuando propusieron un vínculo entre la vacuna triple vírica y el au-
tismo infantil, y cuando afirmaron que habían obtenido una línea de células progenitoras humanas
utilizando trasplante nuclear en células somáticas (19, 20). Esta conducta impropia socava la con-
fianza del público y de los médicos en la investigación, y amenaza la financiación pública de la in-
vestigación.
Conducta científica impropia

La oficina federal para la integridad de la investigación (Federal Office for Research Integrity) define
la conducta impropia en la investigación como la invención, la falsificación y el plagio (21).
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• L a invención es crear resultados y registrarlos o notificarlos.

• La falsificación es la manipulación de materiales de la investigación, el equipo o los procedimien-
tos, o la modificación o la omisión de datos o resultados, de manera que el informe de la investi-
gación represente erróneamente los hallazgos reales.
• El plagio es la apropiación de las ideas, resultados o palabras de otra persona sin reconocer correc
tamente los méritos.
En esta definición federal, la conducta impropia debe ser intencionada, en el sentido de que los
perpetradores son conscientes de que su conducta no es adecuada. En el caso 14-3 no se pudo de-
mostrar la falsificación intencionada de los hallazgos. La conducta inadecuada excluye el error sin-
cero y las legítimas diferencias de opinión científicas, que forman parte normal del proceso de inves-
tigación. La definición federal no aborda otras acciones incorrectas, como la doble publicación, la
negativa a compartir los materiales de la investigación y el acoso sexual; los centros de investigación
deben afrontarlos aplicando otras políticas.
Cuando se denuncia una conducta impropia en la investigación, tanto el organismo de financia-
ción federal como el centro del investigador tienen la responsabilidad de realizar una investigación
clara y puntual (22). Durante una investigación, tanto los delatores como los científicos acusados
tienen derechos que hay que respetar. Los primeros necesitan protección frente a represalias, y a los se
gundos se les debe informar de los cargos y se les debe dar la oportunidad de responder. El castigo
por una conducta impropia científica probada puede conllevar la suspensión de una subvención, la
exclusión para subvenciones futuras y otras sanciones administrativas, académicas, penales o civiles.
CASO 14-3. Efectos adversos cardíacos del rofecoxib (cont.)

Muchos pacientes que habían tomado rofecoxib y sufrieron un infarto de miocardio demandaron
al fabricante. Durante el proceso legal se presentaron correos electrónicos internos del promotor
en los que se indicaba que los borradores de muchos artículos sobre rofecoxib fueron realizados
por empleados o consultores de la compañía, y muchas veces se invitaba a investigadores aca-
démicos a que fueran los primeros autores solo después de haber elaborado el borrador del
manuscrito. Con frecuencia no se citaba y reconocía como autores a los empleados que habían
elaborado los borradores de los artículos.
Autoría
Para cumplir los criterios de autoría, los investigadores deben hacer contribuciones importantes a:
• L a concepción y el diseño del estudio, o el análisis y la interpretación de los datos, y

• La elaboración del borrador o la revisión del artículo, y
• La autorización final del manuscrito (23).
La autoría invitada y la autoría «fantasma» no son éticas. Se reconoce como autores a los autores
invitados u honoríficos a pesar de haber hecho contribuciones tan solo triviales al artículo, por ejemplo,
proporcionando el reconocimiento que conlleva su nombre, el acceso a los participantes, los reactivos,
la ayuda de laboratorio o la financiación. En el caso 14-3 no es adecuado que las personas lleguen a ser
autores después de que haya finalizado el estudio, de que se hayan analizado los datos y de que se haya
elaborado el primer borrador. Los autores «fantasma» hacen contribuciones importantes a un artículo,
pero no se los enumera como autores. Generalmente son empleados de las compañías farmacéuticas o
de compañías de elaboración de textos médicos. La omisión de los escritores «fantasma» orienta erró-
neamente a los lectores para que infraestimen la participación de la compañía en el manuscrito. De
acuerdo con un estudio, el 25 % de los artículos de investigación originales en revistas médicas gene-
rales de elevado índice de impacto tienen autores invitados, y el 12 % tienen autores «fantasma» (24).
Frecuentemente surgen desacuerdos sobre quién debe ser el autor o el orden de los autores. Estos
temas se comentan y deciden mejor al principio de un proyecto. Los cambios en cuanto a la autoría
deben negociarse si se ha tomado la decisión de cambiar las responsabilidades del trabajo. Se han
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propuesto sugerencias para llevar a cabo esas negociaciones diplomáticamente (25). Como no hay
acuerdo sobre los criterios de la posición de los autores, en algunas revistas se describen en el artícu
lo publicado las contribuciones al proyecto de cada uno de los autores.
Conflictos de intereses
Los intereses principales del investigador deben ser ofrecer respuestas válidas a preguntas científicas
importantes y proteger la seguridad de los participantes. Los investigadores podrían tener otros intereses,
como su reputación o sus ingresos, que entran en contradicción con los objetivos principales de la inves-
tigación y podrían deteriorar su objetividad o socavar la confianza del público en la investigación (26).
Tipos de conflictos de intereses

• Conflictos de intereses económicos. Los estudios de fármacos, dispositivos y pruebas nuevos los
suele financiar la industria. La cuestión ética es que determinados vínculos económicos podrían
producir sesgo en el diseño y la realización del estudio, la interpretación excesiva de los resultados
positivos o la falta de publicación de resultados negativos (27, 28). Si los investigadores son titu-
lares de patentes de la intervención en estudio o tienen opciones de participaciones en la compa-
ñía que fabrica un fármaco o dispositivo en estudio, podrían conseguir grandes beneficios econó-
micos si se demuestra que el tratamiento es eficaz, además de su compensación por la realización
del estudio. Finalmente, la recepción de grandes honorarios por consultoría, emolumentos o re-
galos en especie podría sesgar el juicio de un investigador a favor del producto de la compañía.
• Funciones dobles de médicos-investigadores. Si un investigador es el médico personal de un parti-
cipante elegible para la investigación, podrían entrar en conflicto las funciones de médico e inves-
tigador. Los pacientes podrían temer que su asistencia futura peligrara si se negaran a participar en
la investigación, y podrían no distinguir entre investigación y tratamiento. Además, lo que es mejor
para un participante concreto podría diferir de lo que es mejor para el proyecto de la investigación.
Responder a los conflictos de intereses

Se deben desvelar todos los conflictos de intereses, y algunos tienen tanta capacidad de introducir
sesgos en los resultados de la investigación que se deben corregir o evitar.
• Reducir la probabilidad de sesgo. En ensayos clínicos bien diseñados, varias precauciones habitua-
les ayudan a mantener controlados intereses contradictorios. Se puede ocultar a los investigadores
la intervención que recibe un participante para evitar el sesgo en la valoración de las respuestas. Un
comité de supervisión de los datos y la seguridad (CSDS) independiente (cap. 11), cuyos miem-
bros no tengan conflictos de intereses, puede revisar los datos provisionales y poner fin al estudio
si los datos proporcionan pruebas convincentes de beneficio o perjuicio. El proceso de revisión por
especialistas de subvenciones, resúmenes y manuscritos también contribuye a reducir el sesgo.
• Separar las funciones que entran en conflicto. Los médicos deben separar la función de investigador
en un proyecto de la función de médico que presta la asistencia médica al participante. En general,
los médicos no deben incluir a sus propios pacientes en un estudio de investigación del que son
coinvestigadores. Si se incluye a estos pacientes, un miembro del equipo de investigación que no
sea el médico que trata a los pacientes debe encargarse de las discusiones para el consentimiento.
• Control del análisis y las publicaciones. En investigaciones financiadas por una compañía farma-
céutica, los investigadores deben asegurarse de que el contrato les da control sobre los datos
primarios y el análisis estadístico, así como la libertad para publicar los hallazgos, tanto si el
fármaco en investigación es eficaz como si no lo es (27, 28). El investigador tiene una obligación
ética de responsabilizarse de todos los aspectos de la investigación. El patrocinador puede revisar
los manuscritos, hacer sugerencias y asegurar que las solicitudes de patente se han enviado antes
de que se remita el artículo a una revista. Sin embargo, el patrocinador no debe tener poder de
veto ni censura de la publicación, ni insistir en un enunciado específico en el manuscrito.
• Revelar conflictos de intereses. Los centros de investigación exigen que se comuniquen los con-
flictos de intereses a una oficina encargada de este asunto. Los NIH y otras agencias que financian
estudios, los CEIC locales, las reuniones científicas y las revistas médicas exigen la declaración
de los conflictos de intereses cuando se solicitan subvenciones o se envíen resúmenes y artículos.
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Aunque la comunicación por sí sola es, a menudo, una respuesta inadecuada a conflictos de in-
tereses graves, podría desanimar a los investigadores a que realizaran prácticas problemáticas
desde el punto de vista ético, y permite que los revisores y los lectores de los artículos de revis-
tas evalúen la posibilidad de una influencia indebida.
• Manejo del conflicto de intereses. Si un estudio concreto presenta conflictos de intereses signifi-
cativos, el centro de investigación, la agencia financiadora o el CEIC pueden exigir salvaguardas
adicionales, como un seguimiento más estrecho del proceso de consentimiento informado o una
modificación de la función del investigador que ha entrado en conflicto.
• Prohibir determinadas situaciones. Para reducir al mínimo los conflictos de intereses, los financiadores
y los centros académicos podrían prohibir que el titular de la patente de una intervención o un emplea-
do de la compañía que fabrica la intervención actuara como investigador principal en un estudio clínico.
■■ CUESTIONES ÉTICAS ESPECÍFICAS PARA DETERMINADOS TIPOS

DE INVESTIGACIÓN
Ensayos clínicos aleatorizados
Aunque los ensayos clínicos aleatorizados constituyen el diseño más riguroso para evaluar intervenciones
(cap. 10), presentan problemas éticos especiales por dos motivos: la intervención está determinada por
el azar y, al contrario de los estudios de observación, los investigadores realizan una intervención en los
participantes. Una justificación ética para asignar el tratamiento mediante aleatorización es que las inter-
venciones del estudio están en equilibrio, un concepto que intuitivamente parece claro, pero sobre el que
hay un intenso debate y que es imposible de definir de manera precisa (29). Debe haber una incertidum-
bre o controversia genuina sobre qué grupo del estudio es superior, de manera que los participantes no
sufran un perjuicio significativo si se permite que su asistencia esté determinada por la aleatorización y
no por su médico personal. El equilibrio no exige que haya un balance exacto entre los grupos del estudio.
Los participantes en un estudio clínico reciben una intervención cuyos efectos adversos se podrían
desconocer. Por lo tanto, en estos ensayos hace falta un seguimiento cuidadoso para asegurarse de
que los participantes no sufran un perjuicio excesivo. El investigador tiene la responsabilidad de
establecer métodos cuidadosos para la evaluación de los acontecimientos adversos (caps. 10 y 11).
En la mayoría de los estudios, esto incluye el establecimiento de un comité de supervisión de los
datos y la seguridad independiente que revise de manera intermitente los datos del estudio y que
pueda poner fin al ensayo si hay un perjuicio inesperado asociado a la intervención (cap. 11).
Las intervenciones en los grupos testigo también hacen surgir cuestiones éticas. Si hay un trata-
miento estándar o eficaz para una enfermedad, el grupo testigo debe recibirlo (cap. 11). Sin embar-
go, puede justificarse el tratamiento con un placebo de los testigos en ensayos a corto plazo que no
supongan riesgos importantes para los participantes, como estudios de hipertensión leve y de dolor
leve de resolución espontánea. Debe informarse a los participantes de las intervenciones eficaces de
que se dispone fuera del estudio.
No es ético continuar un ensayo clínico si existen pruebas de que la intervención de uno de los
grupos es más segura o más eficaz. Además, sería un error continuar un ensayo que no responderá
a la pregunta de la investigación porque hay pocos participantes, pocas respuestas o una elevada
frecuencia de abandono. El análisis periódico de los datos provisionales en un ensayo clínico por
parte de un comité de supervisión de los datos y de la seguridad independiente puede determinar si
un ensayo debería finalizarse prematuramente por estos motivos (30). Estos análisis provisionales
no deben realizarlos los investigadores, porque, si no desconocen los hallazgos provisionales, puede
producirse sesgo si el estudio continúa. Antes de incluir a los participantes deben especificarse los pro
cedimientos para examinar los datos provisionales (cap. 11).
Los ensayos clínicos que se realizan en países en desarrollo plantean otros dilemas éticos (cap. 18).
Investigación con datos y muestras anteriormente recopilados

La investigación con datos obtenidos previamente y con muestras almacenadas ofrece la posibilidad de
hacer descubrimientos significativos. Por ejemplo, el estudio del ADN en un gran número de muestras
biológicas almacenadas que están vinculadas con datos clínicos podría identificar genes que aumentan
la probabilidad de desarrollar una enfermedad, de tener mal pronóstico o de responder a un tratamien-
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to concreto. Los grandes bancos biológicos de muestras de sangre y de tejidos permiten realizar estudios
futuros sin tener que recopilar más muestras. La investigación con datos y muestras recopiladas ante-
riormente no plantea riesgos físicos a los participantes. Sin embargo, sí existen cuestiones éticas. El
consentimiento para estudios futuros no especificados es problemático, porque nadie puede prever qué
tipo de investigación podría realizarse más adelante. Además, los participantes podrían poner objecio-
nes al uso futuro de los datos y muestras en determinadas formas. Si se producen violaciones de la
confidencialidad, podrían llevar a estigma y discriminación. Los grupos que participen en la investiga-
ción podrían resultar perjudicados incluso si no lo fueran los participantes individuales.
Cuando se recogen muestras biológicas, los formularios de consentimiento deben permitir que
los participantes acepten o rechacen algunos tipos de investigación futura con las muestras. Por
ejemplo, los participantes podrían estar de acuerdo en permitir el uso de sus muestras:
• Para investigaciones futuras que hayan sido autorizadas por un CEIC y un panel de revisión
científica, o
• S olo para una investigación en condiciones específicas, o
• Solo en el estudio de investigación actual, no en estudios futuros.
Los participantes también deben saber si se compartirán con otros investigadores datos y muestras
que se puedan identificar. Además, los participantes deben saber que los descubrimientos de la inves-
tigación obtenidos con sus muestras podrían patentarse y transformarse en productos comerciales.
■■ OTROS ASPECTOS
Pago a los participantes en una investigación
Los participantes en una investigación clínica merecen un pago por su tiempo y su esfuerzo, y el
reembolso de gastos extra como el transporte o el cuidado de los niños. En la práctica también podría
ser necesaria una compensación para reunir y conservar a los participantes. Una práctica habitual es
ofrecer mayor compensación en los estudios que conllevan muchas incomodidades o riesgos. Sin
embargo, los incentivos plantean también cuestiones éticas sobre una posible inducción indebida.
Si se paga más a los participantes por entrar en investigaciones de riesgo, las personas de menor
nivel socioeconómico podrían verse inducidas a despreciar estos riesgos. Para evitar la influencia
indebida, se ha sugerido que solo se compense a los participantes por los gastos y el tiempo reales,
como una tarifa horaria correspondiente a un trabajo no especializado (31).
■■ RESUMEN
1. Los investigadores deben garantizar que sus proyectos cumplan los principios éticos de respe-
to a las personas, beneficencia y justicia.
2. Los investigadores deben asegurarse de que la investigación cumpla con los requisitos de las leyes
federales aplicables, de los cuales las principales características son el consentimiento informado de
los participantes y la revisión por un CEIC. Durante el proceso del consentimiento informado, los
investigadores deben explicar a los posibles participantes la naturaleza del proyecto y los riesgos,
posibles beneficios y alternativas. Los investigadores deben garantizar la confidencialidad de la
información de los pacientes, en cumplimiento de la ley de privacidad de datos sanitarios (HIPAA).
3. Las poblaciones vulnerables, como niños, presos, mujeres embarazadas y personas con defec-
tos cognitivos o problemas sociales, necesitan una protección adicional.
4. Los investigadores deben tener integridad ética. No deben cometer una conducta impropia
científica, que, según las regulaciones, se define como invención, falsificación o plagio. Los
investigadores deben comunicar y manejar adecuadamente los conflictos de intereses y deben
seguir criterios para una autoría correcta, citándose a sí mismos como autores de un manuscri-
to solo si han hecho contribuciones intelectuales importantes, y garantizando que se cite como
autores a todas las personas que hayan hecho contribuciones importantes a un manuscrito.
5. En algunos tipos de investigación deben abordarse otras cuestiones éticas. En los ensayos clíni-
cos aleatorizados, las ramas de la intervención deben estar equilibradas, los grupos testigo deben
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recibir intervenciones adecuadas y no debe continuarse el ensayo una vez que se demuestre que
un grupo es más eficaz o perjudicial. Cuando la investigación se realiza con datos o muestras
recopilados anteriormente, se debe prestar una especial atención a la confidencialidad.
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CAPÍTULO
15
Diseño de cuestionarios, entrevistas
y encuestas por Internet
Steven R. Cummings, Michael A. Kohn y Stephen B. Hulley
M ucha de la información utilizada en la investigación clínica se reúne mediante cuestionarios,

administrados en papel o con medios electrónicos, o mediante entrevistas. En muchos estudios, la
validez de los resultados depende de la calidad de estos instrumentos. En este capítulo se describen
los componentes de los cuestionarios y las entrevistas, y se esbozan procedimientos para desarro
llarlos.
Los investigadores clínicos disponen de un número rápidamente creciente de opciones para de
sarrollar encuestas en Internet, como REDCap, una plataforma de gestión de datos basada en Inter
net y desarrollada por un consorcio de la Universidad Vanderbilt, y productos comerciales, como
SurveyMonkey, Zoomerang, Qualtrics y QuesGen. Estos productos ofrecen herramientas en línea para
elaborar fácilmente encuestas, y utilidades para el envío automático por correo electrónico a los par
ticipantes en el estudio o para remitir la información a la página web del estudio. La transición que
se está produciendo entre las encuestas en papel y las encuestas en Internet no ha modificado los
principios del diseño de buenos instrumentos: elaborar instrucciones claras y preguntas bien plan
teadas que permitan obtener respuestas informativas (1).
■■ DISEÑO DE BUENOS INSTRUMENTOS

Preguntas abiertas y cerradas
Existen dos tipos básicos de preguntas, abiertas y cerradas, que sirven para fines algo diferentes. Las
preguntas abiertas tienen una utilidad especial cuando es importante oír lo que los participantes
tienen que decir con sus propias palabras. Por ejemplo:
¿Qué hábitos cree usted que aumentan la posibilidad de que una persona sufra una
trombosis cerebral?
Las preguntas abiertas dejan que la persona responda libremente con menos límites impuestos
por el investigador. Permiten que los participantes comuniquen más información de la que es posi
ble con una lista de respuestas, aunque las respuestas puedan ser menos completas. Un importante
inconveniente es que las preguntas abiertas suelen precisar métodos cualitativos o sistemas especia
les (como diccionarios de códigos para síntomas y acontecimientos adversos) para codificar y ana
lizar las respuestas; esto conlleva más tiempo que introducir respuestas a preguntas cerradas, y
puede necesitar juicios subjetivos. Las preguntas abiertas suelen usarse en las fases de exploración
del diseño de las preguntas, porque ayudan al investigador a comprender un concepto tal y como lo
expresan los participantes que responden. Las frases y palabras que usan los participantes pueden
constituir la base para preguntas cerradas que piden a los participantes que elijan entre dos o más
respuestas seleccionadas previamente:
223
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¿Cuál de las conductas siguientes cree que aumenta la posibilidad de sufrir una
trombosis cerebral?
(Marque todas las que correspondan.)
 Fumar
 Tener sobrepeso
 Estrés
 Beber alcohol
Como las preguntas cerradas proporcionan una lista de alternativas posibles entre las que el par
ticipante puede elegir, son más rápidas y más fáciles de responder, y las respuestas son más fáciles
de tabular y analizar. Además, la lista de posibles respuestas a menudo ayuda a aclarar el signi
ficado de la pregunta, y estas preguntas son adecuadas para su uso en escalas con múltiples pregun
tas para obtener una sola puntuación.
Las preguntas cerradas también tienen varios inconvenientes. Conducen a los participantes en
determinadas direcciones y no les permiten expresar sus propias, y posiblemente más exactas, res
puestas. El grupo de respuestas puede no ser exhaustivo (no incluir todas las opciones posibles,
p. ej., «actividad sexual» o «la sal de la dieta»). Una solución es incluir una opción como «Otros
(por favor, especifíquelo)» o «Ninguna de las anteriores». Cuando se desea una sola respuesta, debe
indicarse así al participante, y el grupo de posibles respuestas debe ser mutuamente excluyente (no
deben superponerse las categorías), para asegurar la claridad y la parquedad1.
Cuando la pregunta permite más de una respuesta, lo mejor no es decir al participante «Todas las que
procedan». Esto no obliga al participante a considerar todas las posibles respuestas, y una pregunta que se
pasa por alto puede representar una respuesta que no corresponde o una pregunta que se ha pasado por
alto. Es mejor pedir que se marque cada posible respuesta con un «sí» o un «no», como en el ejemplo.
¿Cuál de los siguientes cree que aumenta la posibilidad de sufrir una trombosis ce
rebral?
Sí No No sabe
Fumar   
Tener sobrepeso   
Estrés   
Beber alcohol   
La escala analógica visual (EAV) es otra opción para registrar respuestas a preguntas cerradas
usando líneas u otros gráficos. Se pide al participante que marque una línea en un punto, a lo largo
del recorrido continuo de un extremo al otro, que represente mejor su respuesta. Es importante que
las palabras de cada extremo describan los valores más extremos para cada tema de interés. He aquí
un ejemplo sobre la intensidad del dolor:
Por favor, marque el punto de esta línea que describa mejor la intensidad de su dolor,
en general, a lo largo de la última semana.
Ninguno Insoportable
Para facilitar la medición, las líneas suelen tener una longitud de 10 cm, y la puntuación es la
distancia, en centímetros, desde el extremo más bajo. Se puede ver un ejemplo de una EAV en Inter
net en la página web: http://www.epibiostat.ucsf.edu/dcr/.
1
Para los formularios en Internet, la convención es presentar las opciones mutuamente excluyentes como botones (círculos),
y utilizar casillas de verificación (cuadrados) para las respuestas a preguntas de tipo de «todos los que procedan».
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Capítulo 15 • Diseño de cuestionarios, entrevistas y encuestas por Internet 225
Las EAV son atractivas porque valoran características en una escala continua; pueden ser más
sensibles a cambios pequeños que las puntuaciones que se basan en listas categóricas de adjetivos.
Muchas de las herramientas para elaborar encuestas en Internet, como REDCap, Qualtrics y Ques
Gen, permiten el uso de EAV.
Formato
En los cuestionarios es habitual describir brevemente al comienzo el objetivo del estudio y el modo
en que se usarán los datos. Una información similar se presenta al principio de una entrevista, como
parte de la obtención del consentimiento. Para asegurar que se obtendrán respuestas exactas y nor
malizadas, todos los instrumentos deben tener instrucciones que especifiquen cómo deben rellenar
se. Esto es así no solo en los cuestionarios autoadministrados, sino también en los formularios que
usan los entrevistadores para apuntar las respuestas.
A veces es útil proporcionar un ejemplo de cómo rellenar una pregunta, utilizando una pregunta
sencilla que se responda fácilmente:
Instrucciones para rellenar un cuestionario que valora el aporte dietético.

Estas preguntas se refieren a sus hábitos alimentarios habituales durante los últimos
12 meses. Marque, por favor, la cantidad habitual que se sirve y escriba con qué
frecuencia consume cada alimento en los recuadros junto a cada uno de ellos.
Por ejemplo, si toma un vaso de tamaño medio de zumo de manzana unas tres veces
a la semana, debería responder:
Zumo de manzana  Pequeño (125 ml) [3] veces por  Día
 Medio (250 ml)  Semana
 Grande (375 ml)  Mes
 Año
Para mejorar el flujo del instrumento, deben agruparse juntas todas las preguntas referentes a
áreas importantes, y presentarse con encabezamientos con frases descriptivas cortas. Para estimular
al participante a empezar el proceso de responder a las preguntas, es útil empezar con preguntas emo
cionalmente neutras, como el nombre y la información de contacto. Las preguntas muy delicadas
sobre los ingresos económicos o la función sexual generalmente se sitúan al final del instrumento.
Para cada pregunta o grupo de ellas con un formato que difiere del de otras preguntas del instrumen
to, las instrucciones deben indicar claramente cómo responder.
Si las instrucciones incluyen diferentes estructuras cronológicas, a veces resulta útil repetir la
estructura en la parte superior de cada nuevo grupo de preguntas. Por ejemplo, preguntas como:
¿Con qué frecuencia ha acudido al médico en el último año?

Durante el último año, ¿cuántas veces ha estado como paciente en un servicio de
urgencias?
¿Cuántas veces ingresó en el hospital durante el último año?
pueden acortarse y ordenarse así:
Durante el último año, ¿cuántas veces…

• ha acudido al médico?
• ha estado como paciente en un servicio de urgencias?
• ha ingresado en un hospital?
Para formularios en papel, el diseño visual de los instrumentos debe ser lo más fácil posible para
que quienes los cumplimentan, ya sean participantes en el estudio o el personal de la investigación,
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contesten a todas las preguntas en el orden correcto. Si la disposición es demasiado compleja, los
participantes o los entrevistadores pueden saltarse preguntas, dar una información errónea e incluso
negarse a cumplimentarlo. Una disposición clara y con abundante espacio es más atractiva y fácil
de usar que una que esté apiñada. Aunque los investigadores suponen a veces que un cuestionario
parecerá más corto si tiene menos páginas, la tarea puede ser más difícil cuando se incluyen más
preguntas en una página. Las escalas de respuesta deben tener espacios suficientemente amplios para
que sea fácil marcar o encerrar en un círculo el número correcto, sin incluir accidentalmente la
marca en la respuesta «anterior» o «posterior». Cuando se incluye una pregunta abierta, el espacio
para responder debe tener el tamaño suficiente para permitir que los que tienen una escritura gran
de puedan escribir cómodamente en el espacio. Las personas con problemas visuales, entre ellos
muchos ancianos, agradecerán un cuerpo de letra grande y un contraste elevado (negro sobre blan
co).
Las posibles respuestas a las preguntas cerradas deben alinearse verticalmente e ir precedidas por
recuadros o paréntesis para marcar, o por números para encerrar en un círculo, en lugar de por es
pacios en blanco:
¿Cuántos medicamentos diferentes toma cada día? (Marque una.)

 Ninguno
 1-2
 3-4
 5-6
 7 o más
Observe que estas opciones de respuesta son exhaustivas y mutuamente excluyentes.

A veces el investigador puede desear hacer un seguimiento de determinadas respuestas con pre
guntas más detalladas. Lo mejor para ello es la pregunta ramificada. Las respuestas a la pregunta
inicial, a menudo denominada «detectora», determinan si están dirigidas a responder otras pregun
tas o a saltar a preguntas posteriores. Por ejemplo:
¿Le han dicho alguna vez que tiene la tensión alta?

 Sí r ¿Qué edad tenía la primera vez que le dijeron
 No que tenía la tensión alta?
f _ _ años de edad
Vaya a la pregunta 11
Las preguntas ramificadas ahorran tiempo y permiten que los participantes eviten preguntas
irrelevantes o redundantes. Para dirigir al participante hacia la siguiente respuesta adecuada se usan
flechas que señalan la respuesta a las preguntas de seguimiento, y se incluyen instrucciones como
«Vaya a la pregunta 11» (apéndice 15).
Las encuestas en Internet generalmente son más claras y fáciles para los participantes, porque
incorporan lógica de exclusión. Un hombre no verá una pregunta sobre embarazos y solo llegará a
la pregunta sobre el número de cajetillas/año si ha respondido «sí» a la pregunta sobre tabaquismo.
(V. www.epibiostat.ucsf.edu/dcr/.) Sin embargo, la lógica de exclusión se debe validar cuidadosamen
te durante la fase de verificación previa del estudio. Una lógica de exclusión compleja puede llevar
a callejones sin salida y a preguntas «huérfanas» a las que nunca se llega. Un buen diseño, que ten
ga en cuenta también a los participantes con problemas visuales2, tiene la misma importancia para
los formularios en Internet que para los formularios en papel.
2
Los proveedores comerciales de herramientas para elaborar encuestas en Internet prestan mucha atención a los proble
mas de legibilidad, en parte porque la sección 508 de la Ley de Rehabilitación de 1973 exige que las agencias federales
velen por que sus formularios electrónicos sean accesibles para personas con discapacidades. La mayoría de los provee
dores comerciales tienen la certificación de que cumplen la sección 508.
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Redacción
Cada palabra de un cuestionario puede influir en la validez y la reproducibilidad de las respuestas.
El objetivo es elaborar preguntas que sean sencillas y no ambiguas, y que permitan obtener respues
tas exactas y sinceras sin que el participante se sienta turbado u ofendido.
• Claridad. Haga preguntas lo más claras y específicas posibles. Se prefieren términos concretos
mejor que abstractos. Por ejemplo, preguntar «¿Cuánto ejercicio suele realizar?» es menos claro
que «Durante una semana típica, ¿cuántas horas pasa andando a buen ritmo?»
• Sencillez. Utilice palabras y una gramática sencillas y de uso habitual, y evite los términos técni
cos y la jerga. Por ejemplo, es más claro preguntar por «medicinas que puede comprar sin una
receta del médico» que hacerlo por «medicamentos de libre dispensación».
• Neutralidad. Hay que evitar términos «cargados» y estereotipos que sugieran una respuesta de
seable. Preguntar «Durante el último mes, ¿con qué frecuencia ha consumido alcohol en exceso?»
puede hacer que los participantes no admitan que consumen alcohol en exceso. «Durante el úl
timo mes, ¿con qué frecuencia ha consumido más de cinco bebidas alcohólicas al día?» es una
pregunta más real, menos subjetiva y menos ambigua.
A veces es útil establecer un tono que permita al participante admitir conductas y actitudes que
puedan considerarse no deseables. Por ejemplo, cuando se pregunta sobre el cumplimiento de los
pacientes con los fármacos recetados, un entrevistador o un cuestionario pueden utilizar una intro
ducción: «A veces las personas olvidan tomar los medicamentos que el médico les ha recetado. ¿Le
ha sucedido alguna vez a usted?» Sin embargo, este enunciado puede plantear dificultades; es im
portante autorizar a los participantes a admitir ciertos comportamientos sin estimularles a que lo
exageren.
Obtener información sobre temas posiblemente delicados, como la conducta sexual o los ingresos
económicos, puede ser especialmente difícil. Algunas personas se sienten más cómodas respondien
do a este tipo de preguntas mediante cuestionarios autoadministrados que en entrevistas, pero un
entrevistador experimentado puede, a veces, lograr respuestas abiertas y sinceras. Puede ser útil
poner las preguntas posiblemente embarazosas en una tarjeta, de modo que solo sea necesario seña
lar una respuesta para responder.
Establecer la estructura cronológica

Para medir la frecuencia de la conducta, es esencial describirla al participante mediante alguna uni-
dad de tiempo. Si la conducta suele ser la misma día tras día, como tomar un comprimido de un
diurético por la mañana, la pregunta puede ser muy sencilla: «¿Cuántos comprimidos toma al día?»
Muchas conductas varían de un día a otro, según las estaciones o de año en año. Para medirlas,
el investigador debe decidir primero cuál es el aspecto más importante de esa conducta en relación
con el estudio: el promedio o los extremos. Por ejemplo, un estudio del efecto del alcohol sobre el
riesgo de sufrir una enfermedad cardiovascular puede precisar una determinación del consumo
medio a lo largo del tiempo, pero un estudio de la influencia del alcohol en la incidencia de caídas
puede necesitar saber con qué frecuencia el participante bebe alcohol suficiente como para embo
rracharse.
Las preguntas sobre una conducta media pueden hacerse de dos formas: preguntando sobre la
conducta «habitual» o «típica», o contando conductas reales durante un período de tiempo. Por
ejemplo, un investigador puede determinar el consumo medio de cerveza pidiendo a los participan
tes que calculen su consumo habitual:
¿Alrededor de cuántas cervezas toma durante 1 semana normal (una cerveza equiva
le a una lata o una botella de 340 ml, o un vaso grande)?
[___] cervezas a la semana
Este formato es sencillo y corto. Supone, sin embargo, que los participantes pueden promediar
con exactitud su conducta mediante un cálculo sencillo. Como los patrones de consumo con fre
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cuencia varían notablemente incluso en intervalos cortos, puede que el participante tenga dificultad
en decidir qué es una semana normal. Ante preguntas que interrogan sobre conductas habituales o
típicas, las personas a menudo cuentan las cosas que hacen más habitualmente e ignoran los extre
mos. Si se pregunta sobre el consumo en días típicos, por ejemplo, se infravalorará el consumo de
alcohol si quien responde suele beber grandes cantidades en el fin de semana.
Un método alternativo sería cuantificar la exposición durante un tiempo determinado:
Durante los últimos 7 días, ¿cuántas cervezas se ha tomado (una cerveza equivale a
una lata o una botella de 340 ml, o un vaso grande)?
[___] cervezas en los últimos 7 días
El objetivo es preguntar por el período de tiempo último más corto que represente de modo exac
to las características de todo el período de interés para la pregunta de la investigación. La mejor
duración de ese período depende de la característica. Por ejemplo, los patrones de sueño pueden
variar considerablemente de un día a otro, pero las preguntas sobre hábitos de sueño durante la úl
tima semana pueden representar adecuadamente los patrones de sueño durante el año entero. Por
otro lado, la frecuencia de las relaciones sexuales sin protección puede variar mucho de una semana
a otra, por lo que las preguntas sobre esta cuestión deben abarcar intervalos más prolongados.
El uso de diarios puede ser un método más exacto para seguir la trayectoria de acontecimientos,
conductas o síntomas que suceden de forma episódica (como las caídas) o que varían de un día a
otro (como la hemorragia vaginal). Esto puede ser útil cuando la secuencia cronológica o la duración
de un episodio son importantes, o cuando se olvida fácilmente su aparición. Los participantes pueden
introducir esos datos en aparatos electrónicos, y el método permite que el investigador calcule una
puntuación diaria media del fenómeno o la conducta que se está evaluando. Sin embargo, este mé
todo requiere tiempo de los participantes y puede hacer que se pierdan más datos que con las pre
guntas retrospectivas. El uso de diarios supone que el período evaluado era típico, y que el conoci
miento de uno mismo necesario para usar los diarios no ha alterado la conducta que se registra de
manera importante.
Evitar las dificultades

• Preguntas de doble efecto. Cada pregunta solo debe contener un concepto. Considere esta pre
gunta destinada a valorar el consumo de cafeína: «¿Cuántas tazas de café o té toma a lo largo del
día?» El café contiene mucha más cafeína que el té, y es diferente en otros aspectos, por lo que
una respuesta que combine ambas bebidas no es tan precisa como debería ser. Cuando una pre
gunta intenta valorar dos cosas al mismo tiempo, es mejor dividirla en dos preguntas separadas.
«(1) ¿Cuántas tazas de café toma a lo largo de un día normal?» y «(2) ¿Cuántas tazas de té toma
a lo largo de un día normal?»
• Suposiciones ocultas. A veces las preguntas conllevan suposiciones que no pueden aplicarse a
todas las personas que participan en el estudio. Por ejemplo, una pregunta habitual sobre la de
presión se refiere a la frecuencia en la última semana: «Sentí que no podía superar la tristeza in
cluso con la ayuda de mi familia.» Esto supone que quienes responden tienen familia y le piden
apoyo emocional; para los que no tengan familia o no le pidan ayuda, es difícil contestar a la
pregunta.
• La pregunta y las opciones de respuesta no encajan. Es importante que la pregunta concuerde
con las opciones de respuesta, una tarea que parece sencilla, pero que a menudo se realiza de
forma incorrecta. Por ejemplo, la pregunta «¿Ha sentido dolor en la última semana?» no se debe
relacionar con las opciones de respuesta «nunca», «rara vez», «a menudo», «muy a menudo».
(La pregunta debe cambiarse a «¿Con qué frecuencia ha sentido dolor en la última semana?», o
la respuesta debe cambiare a «sí» o «no».) Otro problema frecuente surge cuando, ante preguntas
sobre intensidad, se proporcionan opciones de acuerdo/desacuerdo. Por ejemplo, a un participan
te se le puede presentar, para que la responda, la frase «A veces estoy deprimido», y luego pedir
le que responda «estoy de acuerdo» o «no estoy de acuerdo». No estar de acuerdo con esa frase
podría significar que la persona está a menudo deprimida o que nunca lo está. Suele ser mucho
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más claro usar una pregunta sencilla sobre la frecuencia con la que la persona se siente deprimida
y relacionarla con opciones sobre frecuencia (nunca, a veces, a menudo).
Escalas y puntuaciones para medir variables abstractas

Es difícil valorar cuantitativamente conceptos abstractos, como la calidad de vida, con preguntas
sencillas. Por lo tanto, las características abstractas suelen medirse generando puntuaciones a partir
de una serie de preguntas que se organizan en una escala (2, 3).
Usar múltiples preguntas para valorar un concepto puede tener otras ventajas sobre las preguntas
únicas o sobre varias preguntas que se plantean de formas diferentes y que no pueden combinarse.
En comparación con otros métodos, las escalas con múltiples preguntas pueden aumentar el espec
tro de posibles respuestas (p. ej., una escala de múltiples preguntas sobre calidad de vida podría
generar puntuaciones que oscilen entre 1 y 100, mientras que una sola pregunta podría dar cuatro
o cinco respuestas desde «mala» hasta «excelente»). Un inconveniente de las escalas de múltiples
preguntas es que producen resultados (calidad de vida = 46,2) que pueden ser difíciles de entender
intuitivamente.
Las escalas de Likert suelen usarse para cuantificar actitudes, comportamientos y dominios de
calidad de vida relacionada con la salud. Estas escalas proporcionan a los participantes una lista
de afirmaciones o preguntas, y les piden que elijan la respuesta que mejor represente el grado de su
respuesta. A cada respuesta se asigna un número de puntos. Por ejemplo, considere un cuestionario
para medir la intensidad de la opinión de una persona de que una dieta rica en fruta y verduras
mejora la salud:
Para cada pregunta, rodee el número que representa mejor su opinión:
Muy de De En Muy en
acuerdo acuerdo Neutral desacuerdo desacuerdo
a. Comer más fruta y verduras reduce el riesgo de 1 2 3 4 5

enfermedades del corazón
b. Los vegetarianos están más sanos que las personas 1 2 3 4 5

que incluyen carne en la dieta
c. El aumento de la ingesta de frutas y verduras 1 2 3 4 5

retrasa el envejecimiento
Un investigador puede calcular una puntuación total para las respuestas de una persona simple
mente sumando la puntuación de cada pregunta, o promediando los puntos de todas las preguntas
que se hayan contestado. Por ejemplo, una persona que respondió que consumir más frutas y ver
duras reduce el riesgo de enfermedades del corazón (un punto) y que los vegetarianos están más
sanos que las personas que incluyen carne en la dieta (un punto), pero que estuvo en desacuerdo en
que el aumento de la ingesta de frutas y verduras retrasa el envejecimiento (cuatro puntos), tendría
una puntuación total de seis. Simplemente sumar o promediar las puntuaciones de las preguntas
supone que todas las preguntas tienen el mismo peso y que cada pregunta está midiendo la misma
característica general.
La consistencia interna de una escala puede verificarse estadísticamente usando medidas como
el estadístico a de Cronbach (4), que valora la consistencia global de una escala. El estadístico a de
Cronbach se calcula a partir de las correlaciones entre las puntuaciones de preguntas individuales.
Se considera que los valores de esta medida que sean superiores a 0,80 son excelentes, y por debajo
de 0,50 son inaceptables. Valores bajos de consistencia interna indican que algunas de las preguntas
individuales pueden estar midiendo características diferentes.
Creación de nuevas escalas

Cuando un investigador tiene que medir una característica para la que no hay ningún cuestiona
rio ni abordaje de entrevista estandarizado, puede ser necesario elaborar un nuevo instrumento
o escala. La labor puede oscilar desde la creación de una sola pregunta nueva sobre una variable
poco importante en un estudio pequeño, hasta el desarrollo y el estudio de una nueva escala con
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múltiples preguntas para medir la variable de respuesta principal en un estudio multicéntrico.

En el extremo más sencillo de este espectro, el investigador puede usar su buen juicio y los prin
cipios básicos de la escritura para desarrollar una pregunta que se pueda verificar antes de apli
carla en el estudio para asegurarse de que está clara y de que produce respuestas adecuadas. En
el otro extremo, el desarrollo de un nuevo instrumento para medir un concepto importante
puede necesitar un método sistemático que puede durar años desde el borrador inicial hasta el
producto final.
El último proceso, a menudo, empieza generando posibles preguntas para el instrumento a partir
de entrevistas con personas y grupos de discusión (pequeños grupos de personas importantes para
la pregunta de investigación, a los que se invita a pasar 1 o 2 h comentando temas específicos sobre
el estudio con un director del grupo). Después se elabora un instrumento, a lo que sigue la revisión
crítica por revisores externos, mentores y expertos. Los investigadores realizan entonces la secuencia
iterativa de evaluación preliminar, revisión, reducción y validación que se describe en la sección
siguiente (y que se ilustra en el ejemplo 15-1).
EJEMPLO 15-1. Desarrollo de un nuevo instrumento con múltiples

preguntas
El National Eye Institute Visual Function Questionnaire ejemplifica el desarrollo y la evaluación
cuidadosos de un instrumento con múltiples preguntas. Mangione y cols. dedicaron varios años
a crear y evaluar la escala, porque se pretendía que sirviera como medición principal de la va
riable de respuesta de muchos estudios de afecciones oculares (5, 6). Empezaron entrevistando
a pacientes con enfermedades oculares sobre los modos en que estas afecciones afectaban a sus
vidas. A continuación, organizaron grupos de discusión de pacientes con las enfermedades, y
analizaron transcripciones de esas sesiones para elegir preguntas pertinentes y opciones de
respuesta. Elaboraron y realizaron la evaluación preliminar de un extenso cuestionario que se
administró a cientos de participantes en varios estudios. Usaron datos de estos estudios para
identificar las preguntas que conformaban la mayor contribución a la variación de las puntua
ciones de unas personas a otras, y para acortar el cuestionario de 51 a 25 preguntas.
Debido a que la creación y la validación de instrumentos de múltiples preguntas es laboriosa, solo

deben realizarse, generalmente, para variables que son fundamentales para un estudio, y cuando las
medidas existentes no son adecuadas ni apropiadas para las personas a las que se va a incluir en el
estudio.
■■ PASOS PARA REUNIR LOS INSTRUMENTOS PARA EL ESTUDIO

Elaboración de una lista de variables
Antes de diseñar una entrevista o cuestionario, elabore una lista detallada de la información que
quiere recoger y los conceptos que se deben medir en el estudio. Plantéese la elaboración de una
lista con la contribución de cada uno de los elementos (p. ej., variables predictivas, variables de
respuesta y posibles factores de confusión) a la respuesta a las preguntas de la investigación principal.
Prefiera medidas ya existentes cuando sea posible

Reúna un archivo de preguntas o instrumentos disponibles para medir cada variable. Cuando haya
varios métodos alternativos, cree un archivo electrónico para cada variable que vaya a medir, y luego
encuentre y archive copias de posibles preguntas o instrumentos para cada elemento. Es importante
usar los mejores instrumentos posibles para medir las principales variables predictivas y de respues
ta de un estudio, por lo que la mayor parte del esfuerzo de recopilación de instrumentos alternativos
debe centrarse en estas variables principales.
Comience recopilando instrumentos de otros investigadores que hayan realizado estudios que
hayan incluido las mediciones de interés. Los cuestionarios existentes y la información sobre su
validez, consistencia interna y fiabilidad se pueden encontrar en la sección de metodología de los
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trabajos publicados, y haciendo una búsqueda en Internet con palabras clave como «cuestionarios
de resultados en salud» (health outcomes questionnaires).
Tomar prestados instrumentos de otros estudios tiene la ventaja de que se ahorra tiempo y per
mite que se comparen los resultados de distintos estudios. Lo ideal es usar los instrumentos sin
modificaciones. No obstante, si algunas de las preguntas no son adecuadas (como puede suceder
cuando un cuestionario desarrollado para un grupo cultural se aplica en un entorno diferente),
puede ser necesario eliminar, cambiar o añadir algunas preguntas.
Si un instrumento establecido es demasiado largo, el investigador puede contactar con los autores
que lo desarrollaron para ver si cuentan con versiones más abreviadas. Si se eliminan preguntas de
escalas ya establecidas, se corre el riesgo de cambiar el significado de las puntuaciones, y se ponen
en peligro las comparaciones de los hallazgos con los resultados de los estudios en los que se usó la
escala intacta. Si se abrevia una escala, pueden reducirse también su reproducibilidad o su sensibi
lidad para detectar cambios. Sin embargo, a veces, puede aceptarse la eliminación de secciones o
«subescalas» que no son esenciales para el estudio si se dejan las demás partes intactas.
Prepare un nuevo instrumento, si es necesario

El primer borrador del instrumento debe tener un alcance amplio, incluyendo más preguntas sobre
el tema de las que finalmente se incluirán en el instrumento. El investigador debe leer con atención el
primer borrador, intentando responder a todas las preguntas como si fuera un participante e inten
tando imaginar las formas de interpretar erróneamente las preguntas. El objetivo es identificar pala
bras o frases que podrían ser confusas o llevar a malentendidos, encontrar palabras abstractas o
jerga que se pudieran traducir en términos más sencillos y concretos, y detectar preguntas complejas
que se pueden desglosar en dos o más preguntas. Se debe pedir a compañeros y expertos en el dise
ño de cuestionarios que revisen el instrumento, teniendo en consideración tanto el contenido de las
preguntas como la claridad.
Revisión y abreviación de la serie de instrumentos para el estudio

Los estudios suelen recopilar más datos de los que se analizarán. Las entrevistas, cuestionarios y
exámenes prolongados pueden cansar a los participantes y, por lo tanto, pueden reducir la exactitud
y la reproducibilidad de sus respuestas. Habitualmente, es mejor resistir a la tentación de incluir
preguntas y medidas adicionales «por si» podrían producir datos interesantes. Las preguntas que no
son esenciales para responder a la pregunta de la investigación principal aumentan la magnitud del
esfuerzo implicado en la obtención, introducción, limpieza y análisis de los datos. El tiempo que se
dedica a los datos innecesarios o de un valor escaso puede distraer de otros esfuerzos y disminuir la
calidad y la productividad generales del estudio.
Para decidir si un concepto es esencial, el investigador puede planear por adelantado el análisis y
la descripción de los resultados del estudio. Esbozar las tablas finales ayudará a asegurar que están
incluidas todas las variables necesarias y a identificar las que son menos importantes. Una vez que
se ha realizado, aquí hay una máxima para decidir qué elementos se deben incluir: en caso de duda,
déjelo fuera.
Estudio preliminar
Realice un estudio preliminar de la claridad del instrumento y del tiempo que se tarda en rellenar.
Para las mediciones esenciales, los grandes estudios piloto pueden ser útiles para observar si cada
pregunta produce un espectro adecuado de respuestas, y para estudiar la validez y la reproducibilidad
del instrumento.
Validación
Puede valorarse la validez (un aspecto de la exactitud) y la reproducibilidad (precisión) de los cues
tionarios y las entrevistas del mismo modo que cualquier otro tipo de medición (cap. 4). El proceso
se inicia escogiendo preguntas que tienen validez aparente, el juicio subjetivo, pero importante, de
que las preguntas valoran las características de interés, y continúa con el intento de determinar la
validez de contenido y la validez de constructo. Cuando sea posible, pueden compararse los nuevos
instrumentos con métodos de referencia establecidos para medir la situación de interés. Finalmen
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te, puede valorarse la validez predictiva de un instrumento relacionando las mediciones con futuras
respuestas.
Si se pretende que un instrumento mida cambios, puede probarse su sensibilidad aplicándolo a
los pacientes antes y después de recibir tratamientos que se consideran eficaces por otras mediciones.
Por ejemplo, un nuevo instrumento diseñado para medir la calidad de vida en personas con altera
ción de la agudeza visual podría incluir preguntas que tengan validez aparente («¿Puede leer un
periódico sin gafas ni lentes de contacto?»). Pueden compararse las respuestas con las respuestas a
un instrumento validado existente (ejemplo 15-1) en pacientes con cataratas avanzadas y en perso
nas con exploraciones oculares normales. Puede analizarse la sensibilidad al cambio del instrumen
to comparando respuestas de los pacientes con cataratas antes y después de la cirugía. Sin embargo,
el proceso de validación de nuevos instrumentos es laborioso y costoso, y está justificado solo si los
instrumentos existentes no son adecuados para la pregunta de la investigación o la población que se
va a estudiar.
■■ ADMINISTRACIÓN DE LOS INSTRUMENTOS

Cuestionarios y entrevistas
Hay dos métodos básicos para recopilar datos sobre actitudes, conductas, conocimientos, salud y
antecedentes personales. Los cuestionarios son instrumentos que los participantes rellenan por sí
solos, y las entrevistas son las que administra verbalmente un entrevistador. Cada uno de los méto
dos tiene sus ventajas y sus inconvenientes.
Los cuestionarios suelen ser un modo más eficaz y uniforme de plantear preguntas sencillas, como
la edad o los hábitos de consumo de tabaco. Son más baratos que las entrevistas, porque precisan
menos tiempo del personal de investigación y se normalizan con más facilidad. Las entrevistas sue
len ser un método mejor para recopilar respuestas a preguntas más complejas que requieren una
explicación u orientación, y los entrevistadores pueden asegurarse de que las respuestas sean com
pletas. Pueden ser necesarias las entrevistas cuando los participantes tienen alteraciones de la capa
cidad de leer y entender las preguntas. Sin embargo, son más costosas y laboriosas, y las respuestas
pueden verse influidas por la relación entre el entrevistador y el entrevistado.
Ambos tipos de instrumentos pueden normalizarse, pero las entrevistas inevitablemente se admi
nistran con alguna diferencia de unas veces a otras. Estos dos métodos de obtención de información
pueden producir errores causados por una memoria imperfecta; ambos se ven afectados también,
aunque no necesariamente en el mismo grado, por la tendencia de los participantes a dar respuestas
socialmente aceptables.
Entrevista
La habilidad del entrevistador puede tener un gran efecto sobre la calidad de las respuestas. Para
aumentar al máximo la reproducibilidad, debe normalizarse el procedimiento de una entrevista a
otra, con un enunciado uniforme de las preguntas y con señales no verbales uniformes durante la
entrevista. Los entrevistadores deben intentar no introducir sus propios sesgos en las respuestas
cambiando las palabras o el tono de su voz. Para que el entrevistador lea cómodamente las pregun
tas palabra por palabra, la entrevista debe redactarse en un lenguaje similar al habla común. Las
preguntas que parecen ampulosas o no naturales cuando se dicen en voz alta estimularán a los en
trevistadores a improvisar su propio modo, más natural, pero menos normalizado, de hacer las pre
guntas.
A veces es necesario hacer un seguimiento de las respuestas del participante para estimularle a
que dé una respuesta adecuada o para aclarar el significado de otra. Este «sondeo» también puede
normalizarse redactando frases estandarizadas en los márgenes o debajo del texto de cada pregunta.
Para una pregunta sobre cuántas tazas de café consumen los participantes en un día normal, algunos
podrían responder «No estoy seguro; varía de un día a otro». El instrumento podría incluir la si
guiente afirmación de sondeo: «Hágalo lo mejor que pueda; dígame aproximadamente cuántas toma
en un día normal».
Las entrevistas pueden realizarse en persona o por teléfono. La entrevista telefónica asistida por
ordenador (ETAO) es una técnica de encuesta telefónica en la que el entrevistador sigue un guion y
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el ordenador facilita la recogida y la edición de los datos. Los sistemas de respuesta interactiva a la
voz (RIV) sustituyen al entrevistador con preguntas generadas por ordenador que recogen las res
puestas de los participantes mediante un teclado auxiliar o reconocimiento de la voz (7). Sin embar
go, pueden ser necesarias las entrevistas en persona si el estudio precisa la observación directa de
los participantes o la realización de exploraciones físicas, o si los posibles participantes no tienen
teléfono (p. ej., indigentes).
Métodos para administrar los cuestionarios

Se pueden entregar los cuestionarios a los participantes en persona o pueden enviarse por correo
postal, correo electrónico o a través de una página web. Si se distribuyen en persona, el investigador
puede explicar las instrucciones antes de que el participante empiece a responder a las preguntas.
Cuando la investigación necesita que el participante acuda al centro de investigación para la realiza
ción de pruebas, pueden enviársele los cuestionarios antes de que acuda a la cita, y allí puede com
probarse que las respuestas están completas antes de que el participante se vaya.
Los cuestionarios por correo electrónico tienen algunas ventajas sobre los que se envían por
correo postal. Aunque solo pueden mandarse a los participantes que tengan acceso y estén familia
rizados con Internet, los cuestionarios enviados por correo electrónico son una forma sencilla de
obtener datos que se puedan introducir directamente en bases de datos.
Los cuestionarios de páginas web o con dispositivos electrónicos portátiles se están utilizando
cada vez más como abordajes eficientes y económicos para obtener información en encuestas sani
tarias (8). Estos métodos permiten obtener datos muy claros, porque las respuestas pueden compro
barse automáticamente por si presentan valores ausentes o extremos, pueden indicarse los errores al
participante, y las respuestas se aceptan solo tras corregirse los errores.
■■ CONSIDERACIÓN DE MEDICIONES DIRECTAS

Los avances en los instrumentos de medición y los análisis biológicos están creando alternativas a
los cuestionarios y las entrevistas para medir muchas enfermedades y exposiciones frecuentes. Por
ejemplo, la medición directa de la actividad física llevando pequeños acelerómetros ofrece una in
formación más objetiva y precisa de la actividad total, los patrones de la actigrafía y el gasto energé
tico que los cuestionarios sobre la actividad física (9). Los sensores que se llevan por la noche pueden
medir con exactitud la cantidad y la calidad del sueño (10). La medición de las concentraciones
sanguíneas de nutrientes como la vitamina D ofrece una medición más exacta de la exposición al
nutriente que preguntar por el consumo de alimentos que contienen vitamina D. Los investigadores
deben estar alerta a las nuevas tecnologías, muchas veces con dispositivos electrónicos inalámbricos,
que miden directamente características que previamente se evaluaban tan solo indirectamente con
cuestionarios y entrevistas.
■■ RESUMEN
1. En muchos estudios clínicos, la calidad de los resultados depende de la calidad y de la idoneidad
de los cuestionarios y las entrevistas. Los investigadores deben asegurarse de que los instru-
mentos sean lo más válidos y reproducibles posible antes de que se inicie el estudio.
2. Las preguntas abiertas permiten que los participantes respondan sin limitaciones impuestas por
el investigador, y las preguntas cerradas son más fáciles de responder y de analizar. Las opciones
de respuesta a una pregunta cerrada deben ser exhaustivas y mutuamente excluyentes.
3. Las preguntas deben ser claras, sencillas, neutras y adecuadas para la población que se va a
estudiar. Los investigadores deben examinar posibles preguntas desde el punto de vista de los
posibles participantes, buscando los términos ambiguos y los errores habituales, como las pre
guntas ambiguas, las suposiciones ocultas y las opciones de respuesta que no concuerdan con
la pregunta.
4. Los cuestionarios deben ser fáciles de leer, y las preguntas de la entrevista deben ser cómodas
de leer en voz alta. El formato debe encajar en el método para la introducción electrónica de los
datos, y debe ser espacioso y estar despejado.
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5. Para medir variables abstractas, como actitudes o calidad de vida, pueden combinarse las pre
guntas en escalas múltiples para generar una puntuación total. Cuando se usan estas puntua
ciones se supone que la pregunta mide una sola característica y que las respuestas tienen con-
sistencia interna.
6. Un investigador debe buscar y utilizar instrumentos existentes que se sabe que producen resul
tados válidos y fiables. Cuando es necesario modificar medidas existentes o idear una nueva,
el investigador debe empezar por recopilar las medidas existentes para usarlas como posibles
modelos y fuentes de ideas.
7. Todos los instrumentos que se van a usar en un estudio deben evaluarse antes de que empiece
el estudio. Con los instrumentos nuevos, en pequeñas pruebas preliminares iniciales se puede
mejorar la claridad de las preguntas y de las instrucciones; con estudios piloto posteriores, de
mayor tamaño, se pueden evaluar y mejorar el intervalo de medición, la reproducibilidad y la
validez del nuevo instrumento.
8. Los cuestionarios autoadministrados son más económicos que las entrevistas, pueden norma
lizarse con más facilidad, y su privacidad puede aumentar la validez de las respuestas. Por otro
lado, las entrevistas pueden garantizar que se obtengan respuestas más complejas y aumentar la
validez mediante una mejor comprensión.
9. La administración de instrumentos por entrevistas telefónicas asistidas por ordenador, correo
electrónico, dispositivos electrónicos portátiles o a través de la página web del estudio pueden
mejorar la eficacia de un estudio.
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APÉNDICE 15
Ejemplo de un cuestionario
sobre tabaquismo
Las siguientes preguntas se han obtenido de un cuestionario en papel autoadministrado usado en
nuestro estudio de las fracturas osteoporóticas (Study of Osteoporotic Fractures). Obsérvese que las
preguntas ramificadas van seguidas por flechas que dirigen al participante a la siguiente pregunta
adecuada, y que la disposición está despejada, con todas las respuestas alineadas a la izquierda en to
das las áreas sucesivas. Se puede ver un enlace a una versión en Internet de este ejemplo en
www.epibiostat.ucsf.edu/dcr/.
1. ¿Ha fumado al menos 100 cigarrillos en toda su vida?
2. ¿Qué edad aproximada tenía cuando fumó el primer cigarrillo?

Sí años de edad
No
3. Como promedio en todo el tiempo desde que empezó a fumar, ¿aproximadamen
te cuántos cigarrillos fumaba al día?
cigarrillos al día
4. ¿Ha fumado algún cigarrillo la semana pasada?
5. ¿Aproximadamente cuántos cigarrillos al día fumó la

Sí semana pasada?
cigarrillos al día
Salte, por favor, a la siguiente página, pregunta n.º 7
No
Por favor, 6. ¿Qué edad tenía cuando dejó de fumar?

vaya a la
pregunta años de edad
n.º 7
235
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7. ¿Ha vivido alguna vez al menos 1 año en la misma casa con alguien que fumaba cigarrillos
habitualmente?
8. ¿Durante cuántos años, en total, ha vivido con alguien que fumaba cigarrillos
Sí habitualmente?
años
No 9. Como promedio durante el tiempo que vivió con personas que fumaban, ¿alrede
dor de cuántos cigarrillos al día se fumaban mientras usted estaba en casa?
cigarrillos al día
10. ¿Vive actualmente en la misma casa con alguien que fuma cigarrillos habitualmente?
Sí
No
11 etc.
BIBLIOGRAFÍA
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CAPÍTULO
16
Gestión de los datos
Michael A. Kohn, Thomas B. Newman y Stephen B. Hulley
H emos visto que para emprender un proyecto de investigación clínica es necesario elegir un dise-
ño del estudio, definir la población y especificar las variables predictiva y de respuesta. Finalmente,
la mayoría de la información sobre los participantes y las variables residirá en una base de datos in-
formática que se usará para almacenar, actualizar y supervisar los datos, así como para dar formato a
estos para su análisis estadístico. La base de datos del estudio también puede almacenar datos admi-
nistrativos, como registros de llamadas, calendarios de visitas y registros de reembolso. Las bases de
datos de estudios sencillos, que están formadas por tablas de datos individuales, pueden mantenerse
usando hojas de cálculo o programas estadísticos. Las bases de datos más complejas, que contienen
múltiples tablas de datos relacionadas entre sí, necesitan un programa de gestión de bases de datos.
La gestión de los datos de un estudio de investigación clínica supone la definición de las tablas
de datos, el desarrollo del sistema de introducción de datos y la consulta de estos para su supervi-
sión y análisis. En estudios clínicos extensos, especialmente estudios que se hacen como preparación
para la solicitud de autorización por las autoridades de registro sanitario de un fármaco dispositivo,
los especialistas que crean los formularios e introducen los datos, gestionan y supervisan el proce-
so de recogida de datos, y asignan formato y extraen los datos para su análisis se denominan gestores
de los datos clínicos (1). Las grandes compañías farmacéuticas que ponen en marcha múltiples
ensayos clínicos dedican muchos recursos y personal a la gestión de los datos clínicos. Aunque la
escala generalmente es mucho menor, los nuevos investigadores también deben prestar mucha aten-
ción a los problemas de la gestión de los datos.
■■ TABLAS DE DATOS
Todas las bases de datos informáticas constan de una o más tablas de datos en las que las filas corres-
ponden a registros (que pueden representar sujetos, episodios o transacciones) y las columnas
corresponden a campos (atributos de los registros). Por ejemplo, las bases de datos de los estudios
más sencillos constan de una tabla en la que cada fila corresponde a un participante del estudio y
cada columna corresponde a un atributo específico del participante, como el nombre, la fecha de
nacimiento, el sexo y el estado de la variable predictiva o de respuesta. En general, la primera co-
lumna es un número de identificación del participante único («ID partic»). La utilización de un
número de identificación único del participante que no tiene ningún significado externo a la base
de datos del estudio simplifica el proceso de «desvincular» los datos del estudio de los identificado-
res personales, para mantener la confidencialidad de los participantes. Si la base de datos contiene
tablas adicionales con registros que corresponden a exploraciones, resultados de laboratorio o lla-
madas telefónicas, entonces la primera columna de cada una de esas tablas debe ser un identificador
único del registro, como ID Expl, ID Res Lab o ID Llam. El identificador único del registro de una
tabla de datos también se denomina clave principal de la tabla.
La figura 16-1 muestra una tabla de datos simplificada para un hipotético estudio de cohortes (ins-
pirado por un estudio real [2]) de la asociación entre la ictericia neonatal y la puntuación del CI a los
5 años de edad. Cada fila de la tabla corresponde a un participante del estudio, y cada columna a un
atributo de este. La variable predictiva dicotómica es si el participante ha tenido o no ictericia («Jaun-
dice»), y la variable de respuesta continua es el CI («IC»), que es el CI del participante a los 5 años.
Si los datos del estudio se limitan a una sola tabla como la de la figura 16-1, se pueden introducir
fácilmente en una hoja de cálculo o en un programa de análisis estadístico. A menudo, a una base
de datos con una tabla bidimensional se la denomina «archivo plano». Muchos paquetes estadísticos
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■■FIGURA 16-1. Tabla de datos simplificada para un estudio de cohortes de la asociación entre ictericia neonatal y
puntuación del CI a los 5 años de edad. La variable predictiva dicotómica es «Jaundice» («Ictericia»), que se define aquí
por un aumento de la bilirrubina total hasta 25 mg/dL o más en los primeros 2 días después del nacimiento, y la variable
de respuesta continúa es «IQ», la puntuación del CI a los 5 años de edad. No se evaluó a los 5 años de edad a los par
ticipantes 2 390, 2 819, 3 374 y 3 901.
tienen características añadidas para poder utilizar más de una tabla, pero, en su núcleo, la mayor
parte siguen siendo bases de datos con archivos planos.
La necesidad de incluir más de una tabla en una base de datos de un estudio (y de pasar de la hoja
de cálculo o el programa estadístico a un programa de gestión de datos) surge si en el estudio se
realiza el seguimiento de múltiples resultados de laboratorio, medicaciones u otras mediciones re-
petidas en todos los participantes en el estudio. Una única tabla de datos con una fila por participan-
te en el estudio no permite la inclusión de un número grande y variable de mediciones repetidas. La
base de datos debe almacenar medicamentos, resultados de laboratorio u otras mediciones repetidas
en tablas separadas diferentes de la tabla de los participantes en el estudio. Una fila de una de estas
tablas aparte corresponde a una medición individual, como, por ejemplo, el tipo de medición, la
fecha/hora de la medición, y el resultado o valor de la medición. Un campo de la fila debe incluir el
número de identificación del participante para vincular la medición de nuevo con los campos espe-
cíficos del participante. En esta «base de datos relacional de múltiples tablas», la relación entre la
tabla de participantes y las tablas de las mediciones se denomina de una a muchas. En sentido es-
tricto, el término relacional tiene poco que ver con las relaciones entre las tablas. De hecho, relación
es el término formal de la teoría matemática de conjuntos para una tabla de datos (3, 4).
Aunque a los participantes de nuestro estudio de ictericia en el lactante se les realizó el estudio del
CI solo una vez a los 5 años de edad, en la mayoría de ellos se realizaron otras exploraciones, duran-
te las cuales, junto con otras mediciones, se evaluó el peso y la altura. Se utilizaron los datos de la
altura y el peso para calcular el índice de masa corporal (IMC) y los percentiles de la curva de creci-
miento. (V. «Extracción de datos [consultas]», más adelante en este capítulo.) La mejor forma de
poder incluir estos datos es en una tabla separada de exploraciones, en la que cada fila corresponde a
una exploración discreta y las columnas representan la fecha de la exploración, los resultados de la
exploración y el número de identificación del paciente, para vincularla de nuevo con información de
la tabla del participante, como el sexo, la fecha de nacimiento (FN) y si el niño tuvo una ictericia
neonatal (fig. 16-2). En esta estructura de bases de datos en dos tablas, la búsqueda en la tabla de
exploraciones de todas las exploraciones realizadas en un período temporal particular precisa la bús-
queda de una única columna de fecha de exploraciones. En un lugar se hace un cambio de un campo
específico del participante, como la fecha de nacimiento, y se mantiene la congruencia. Los campos
que contienen identificadores personales, como el nombre y la fecha de nacimiento, aparecen única-
mente en la tabla del participante. Las otras tablas establecen un vínculo con esta información gracias
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Capítulo 16 • Gestión de los datos 239
■■FIGURA 16-2. La base de datos de dos tablas del estudio de la ictericia neonatal tiene una tabla de participantes del
estudio, en la que cada fila corresponde a un solo participante del estudio, y una tabla de exploraciones, en la que cada
fila corresponde a una exploración concreta. Por ejemplo, se identifica a la participante 2 322 como Helen, con fecha de
nacimiento el 6 de enero de 2005, en la primera tabla, y se muestran datos de las tres evaluaciones en la segunda tabla
anónima. Como pueden haberse realizado múltiples exploraciones a un participante, la relación entre las dos tablas es
de una a muchas. El campo «SubjectID» («Identidad del participante») en la tabla de evaluaciones vincula los datos
específicos de la evaluación con los datos específicos del participante.
al número de identificación del participante. La base de datos permite la introducción de participan-

tes (como Alejandro, Ryan, Zachary y Jackson) en los que no se han realizado exploraciones.
El seguimiento detallado de los resultados de laboratorio también precisa una tabla separada. Aquí se
presenta la ictericia neonatal como un campo dicotómico específico de participante. Si los investigadores
necesitan toda la trayectoria de la concentración de la bilirrubina después del nacimiento, entonces la
base de datos debe incluir una tabla de resultados de laboratorio separada con un registro para cada re-
sultado de laboratorios y campos para la fecha/hora de la prueba de laboratorio, el tipo de prueba de la-
boratorio (bilirrubina total), el resultado de la prueba (concentración de bilirrubina) e identificación del
participante para relacionar esta información con la información específica del participante (fig. 16-3).
Los datos administrativos del estudio, como registros de llamadas, calendarios de visitas y registros de
reembolso, también precisan múltiples tablas separadas. En el estudio de ictericia en lactantes se hicieron
múltiples llamadas a los padres de cada uno de los participantes en el estudio. Sería difícil o imposible
hacer un seguimiento de estas llamadas en una tabla de datos con una fila para cada participante del estu-
dio. Por el contrario, en una tabla separada había una fila para cada llamada, con un campo de identificación
del participante que relacionaba esta tabla con el participante en el estudio sobre el cual se hacía la llamada.
La estructuración de la base de datos con múltiples tablas relacionadas, en lugar de intentar intro-
ducir los datos en una tabla única muy ancha y compleja, se denomina normalización. Algunos
gestores de datos se refieren a la normalización como la conversión de una o unas pocas tablas «bajas
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■■FIGURA 16-3. Relación entre la tabla de participantes y la tabla de resultados de laboratorio. Los resultados de labo
ratorio permiten ver la trayectoria de la bilirrubina total de Amy en los primeros 5 días después del nacimiento.
y gordas» en muchas tablas «altas y delgadas» (1). La normalización elimina el almacenamiento re-
dundante y la posibilidad de incongruencias. Los programas de bases de datos relacionales manten-
drán la integridad referencial, lo que significa que no se permitirá la creación de un registro de una
exploración, resultado de laboratorio o registro de llamadas de un participante que no exista todavía
en la tabla de participantes. Igualmente, evita la eliminación de un participante, salvo que también se
hayan eliminado todas las exploraciones, resultados de laboratorio y llamadas de ese participante.
Diccionarios de datos, tipos de datos y dominios

Hasta ahora, hemos visto tablas solo en la vista de «hoja de cálculo». Cada columna o campo tiene un
nombre e, implícitamente, un tipo de datos y una definición. En la tabla «Participante» («Subject») de
la figura 16-2, «FName» es un campo de texto que contiene el nombre del participante; «DOB» (FN)
es un campo de fecha que contiene la fecha de nacimiento del participante, y «Jaundice» («Ictericia») es
un campo de sí/no que indica si la bilirrubina fue mayor de 25 mg/dL en los primeros 2 días después
del nacimiento. En la tabla «Exam» («Exploración»), «WghtKg» es el peso en números reales en kilo-
gramos, e «IQ» (CI) es un entero que corresponde a la puntuación del CI. El diccionario de los datos
explicita las definiciones de estas columnas. En la figura 16-4 se muestran las tablas de participantes y
de exploraciones en vista de diseño de tabla (o «diccionario de los datos»). Observe que el dicciona-
rio de los datos en sí mismo es una tabla con filas, que representan campos, y columnas, que represen-
tan el nombre, el tipo y la descripción de los campos. Ya que el diccionario de los datos es una tabla de
información sobre la propia base de datos, se denomina metadatos. Aunque en la figura 16-4 se ven
dos diccionarios de datos, uno para la tabla «Subject» («Participante») y otro para la tabla «Exam»
(«Exploraciones»), se puede considerar que toda la base de datos tiene un único diccionario de los
datos, en lugar de un diccionario para cada tabla. Para cada uno de los campos de la base de datos, el
diccionario de los datos único precisa que se especifique el nombre de la tabla del campo, además del
nombre del campo, el tipo de campo, la descripción del campo y el intervalo de valores permitidos.
Cada campo tiene también un dominio o intervalo de valores permitidos. Por ejemplo, los valores
permitidos para el campo «Sex» («Sexo») son «M» («V») y «F» («M»). El programa informático
no permitirá la entrada de ningún otro valor en este campo. Igualmente, el campo «IQ» solo permite
enteros entre 40 y 200. Los gestores de los datos de ensayos clínicos generalmente se refieren a las reglas
de validación como «verificaciones de la edición» (1). La creación de normas de validación para definir
los valores permitidos proporciona cierta protección frente a los errores en la introducción de los datos.
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■■FIGURA 16-4. La tabla de los participantes en el estudio («Subject») («Participante») y la tabla de las mediciones
(«Exam») («Exploración») en la vista del «diccionario de los datos». Cada variable o campo tiene un nombre, un tipo de
dato, una descripción y un dominio o conjunto de valores permitidos.
Algunos de los tipos de datos vienen con normas de validación automáticas. Por ejemplo, los programas
informáticos para la gestión de bases de datos siempre rechazará una fecha de 31 de abril.
Nombres de variables
La mayor parte de las hojas de cálculo, y de los programas estadísticos y de gestión de bases de datos,
permiten encabezamientos de columnas o nombres de variables largos. Abundan las filosofías y las
convenciones para la asignación de nombres. Recomendamos nombres de variables lo suficientemen-
te cortos para poder escribirlos rápidamente, pero lo suficientemente largos como para que sean autoex-
plicativos. Aunque muchas veces lo permite el programa informático, recomendamos evitar los espacios
y los caracteres especiales en los nombres de las variables. Distinguimos las palabras separadas en el
nombre de una variable utilizando lo que acertadamente se denomina «InterCaps» («Mayúsculas inter-
nas»), aunque otros autores prefieren utilizar un guion bajo. Suele ser mejor usar un nombre de variable
que describa el campo, en lugar de su ubicación en el formulario de recopilación de datos (p. ej., «Algu-
naVezFumaCigarrillos», en lugar de «Pregunta1»). La mayoría de los programas informáticos permiten
que los usuarios utilicen una etiqueta de variable más larga, descriptiva y fácil de leer para utilizar en
los formularios de introducción de datos y los informes, en lugar del nombre de la variable compacto.
Elementos de datos comunes

Algunas organizaciones que financian ensayos clínicos y agencias de registro sanitario han puesto en
marcha iniciativas para elaborar elementos de datos comunes para bases de datos de estudios en áreas
específicas de la investigación clínica. Entre estas organizaciones están agencias gubernamentales, como
el National Institute for Neurologic Disorders and Stroke (5), el National Cancer Institute (6), la United
States Food and Drug Administration (7) y la Agencia Europea del Medicamento, y asociaciones no gu-
bernamentales sin ánimo de lucro, como el Clinical Data Interchange Standards Consortium (CDISC) (8).
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La justificación es que en los estudios de investigación en una misma área clínica muchas veces se
deben obtener las mismas mediciones. La normalización de las estructuras de los registros, los nombres
y las definiciones de campos, los tipos y formatos de datos, y los formularios de recogida de datos (cua-
dernos de recogida de datos) elimina el problema de «reinventar la rueda», como muchas veces ocurre
en nuevos estudios de investigación (5), y permite que se compartan y combinen datos de múltiples
estudios separados. Esto incluye el establecimiento de un diccionario de los datos y un conjunto de
instrumentos para la recogida de datos con las correspondientes instrucciones, que se anima a que uti-
licen todos los investigadores en un área de investigación particular. Una parte de la erudición profunda
en el área de investigación elegida es el conocimiento de las normas existentes en relación con los datos.
■■ INTRODUCCIÓN DE DATOS
Tanto si la base de datos del estudio consta de una como de muchas tablas, y tanto si se usa una hoja
de cálculo, un programa estadístico o un programa de gestión de bases de datos, se necesita un me-
canismo para rellenar las tablas de datos (introducir los datos).
Transcripción con el teclado

Históricamente, el método habitual para rellenar una base de datos de un estudio ha sido recopilar
datos en formularios de papel. En los ensayos clínicos, el formulario para recogida de datos en papel
que corresponde a un participante específico se denomina cuaderno de recogida de datos o CRD. El
investigador y otros miembros del equipo de investigación pueden rellenar el formulario en papel o,
en algunos casos, lo hace el propio participante. Después, el personal del estudio puede transcribir
los datos con el teclado desde los formularios en papel hasta las tablas del ordenador. La transcripción
puede realizarse directamente a las tablas de datos (p. ej., la respuesta a la pregunta 3 en el participan-
te 10 va en la celda de la fila 10, columna 3) o mediante formularios en pantalla, diseñados para faci-
litar la entrada de datos y que incluyen comprobaciones de validación de datos automáticas. La
transcripción debe realizarse lo más pronto posible tras la recopilación de datos, de modo que el
participante y el entrevistador o recopilador de los datos sigan estando disponibles si se observa que
las respuestas se pierden o están fuera del intervalo de valores. También, como se comenta más ade-
lante en este capítulo, solo puede realizarse la supervisión de los problemas con los datos (p. ej., va-
lores atípicos) y los análisis preliminares una vez que los datos estén en la base de datos del ordenador.
Si se transcribe desde formularios en papel, el investigador debe considerar la doble introducción
de datos para asegurar la fidelidad de la transcripción. El programa de bases de datos compara los
dos valores introducidos para cada variable y presenta una lista de los valores que no encajan. Las
entradas discrepantes se comprueban en los formularios originales y se corrigen. La doble entrada
de datos identifica errores en la introducción de los datos a costa de duplicar el tiempo necesario
para su transcripción. Una alternativa es la doble introducción de los datos de una muestra aleatoria.
Si la tasa de error es aceptablemente baja, es poco probable que esté justificado el esfuerzo y el cos-
te de la doble introducción de los datos restantes.
Entrada distribuida de datos

Si la recogida de datos se realiza en múltiples centros, los centros pueden enviar por correo electró-
nico o por fax los formularios en papel a una oficina centralizada para su transcripción a la base
de datos informática, aunque esta práctica es cada vez menos frecuente. La mayoría de las veces, los
datos se transcriben directamente en la base de datos del estudio en los propios centros de investi-
gación con formularios en Internet. Si hay problemas en la conexión a Internet, los datos se almace-
nan en un ordenador local en el centro y se transmiten por vía electrónica o con un dispositivo de
memoria portátil, como una memoria USB. Las regulaciones gubernamentales exigen que la infor-
mación sanitaria electrónica vaya desprovista de identificación o que se transmita con medidas de
seguridad (p. ej., encriptada y protegida con una contraseña).
Captura de datos electrónicos

La recogida de los actos principales en papel siempre tendrá su lugar en la investigación clínica; una
forma rápida y amigable de recoger datos en un medio no volátil es utilizar pluma y papel. Sin em-
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bargo, escribir a mano los datos en un formulario en papel es cada vez menos frecuente. En general,
en los estudios de investigación se recopilan datos usando formularios en pantalla. En los ensayos
clínicos, los formularios electrónicos se denominan cuadernos de recogida de datos electrónicos
(CRDe). La recogida de los datos con formularios en pantalla tiene muchas ventajas:
• Los datos se teclean directamente en tablas de datos sin un segundo paso de transcripción, lo que
elimina esa fuente de error.
• El formulario informático puede incluir comprobaciones de validación y proporcionar una re-
troalimentación inmediata cuando se introduce un dato que está fuera del intervalo de valores.
• El formulario informático también puede incorporar lógica de exclusión. Por ejemplo, una pre-
gunta sobre el número de cajetillas al día aparecerá solo si el participante responde «sí» a una
pregunta sobre consumo de cigarrillos.
• El formulario puede verse y se pueden introducir los datos en aparatos portátiles e inalámbricos,
como una tableta (iPad), un teléfono inteligente o un ordenador portátil.
Al usar formularios en pantalla para recoger datos electrónicos, a veces es útil hacer una copia en papel
de los datos inmediatamente tras la recopilación. Es lo mismo que imprimir un recibo tras una transacción
en un cajero automático. La impresión es una «instantánea» en papel del registro inmediatamente después
de recopilar los datos, y puede usarse como documento original si se precisa una versión en papel.
Respuestas codificadas y texto libre

Definir una variable o campo en una tabla de datos conlleva la especificación de su intervalo de
valores permitidos. Para posteriores análisis es preferible limitar las respuestas a un intervalo de va-
lores codificados, en lugar de permitir respuestas de texto libre. Es lo mismo que la distinción que
se hace en el capítulo 15 entre preguntas «abiertas» y «cerradas». Si no está claro el intervalo de
posibles respuestas, la recopilación inicial de datos durante la comprobación previa del estudio
puede permitir respuestas de texto libre, que se usarán, posteriormente, para desarrollar opciones
de respuesta codificadas.
La serie de opciones de respuesta a una pregunta debe ser exhaustiva (se proporcionan todas las
opciones posibles) y mutuamente excluyente (no hay dos opciones que puedan ser a la vez correc-
tas). Siempre se puede conseguir que un conjunto de opciones de respuesta mutuamente excluyen-
tes sean exhaustivas en forma colectiva añadiendo una respuesta de «otros». Los formularios de
recogida de datos en pantalla proporcionan tres posibles formatos para distribuir las opciones de res-
puesta colectivamente exhaustivas y mutuamente excluyentes: lista desplegable, lista de selección o
grupo de opciones (fig. 16-5). Estos formatos serán familiares para cualquier participante en una
investigación o cualquier persona que introduzca datos y que haya trabajado con formularios infor-
máticos. Debe tenerse en cuenta que la lista desplegable ahorra espacio de pantalla, pero no funcio-
nará si el formulario de pantalla tiene que imprimirse en papel para la recopilación de datos, porque
no se podrán ver las opciones de respuesta.
Una pregunta con una serie de respuestas mutuamente excluyentes corresponde a un solo campo
en la tabla de datos. Por el contrario, las respuestas a una pregunta de «Todas las que corresponda»
no son mutuamente excluyentes. Corresponden a tantos campos de sí/no como respuestas posibles
haya. Por convención, las opciones de respuesta de «Todas las que corresponda» usan casillas de
verificación en lugar de los botones redondos que se usan para los grupos de opciones con respues-
tas mutuamente excluyentes. Como ya se ha señalado en el capítulo 15, desaconsejamos las pregun-
tas de «Todas las que corresponda», y preferimos que haya que introducir una respuesta de sí o no
a cada pregunta. En caso contrario, una respuesta no marcada podría significar «no procede» o
«no respondida». Cuando se codifican las variables de tipo sí/no (dicotómica), hay que hacer que
0 represente no o ausente, y 1 represente sí o presente. Con esta codificación se puede interpretar el
valor medio de la variable como la proporción con el atributo.
Importación de mediciones y resultados de laboratorio

Gran parte de la información del estudio, como la información demográfica basal en el sistema de
registro del hospital, los resultados de laboratorio en el sistema informático del laboratorio y las
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C
■■FIGURA 16-5. Formatos para la introducción en una lista de respuestas mutuamente excluyentes y exhaus
tivas de manera colectiva. La lista desplegable (A; desplegada en el panel inferior) ahorra espacio en la panta
lla, aunque no funcionará si el formulario de pantalla se va a imprimir para la recogida de datos. Hace falta
más espacio tanto para la lista de selección (que es tan solo una lista desplegable que está desplegada conti
nuamente; B) como para el grupo de opciones (C), aunque sí se pueden utilizar cuando se imprimen.
determinaciones realizadas mediante absorciometría de rayos X de doble energía (DEXA) y los re-
gistros Holter, ya se encuentra en formato electrónico digital. Cuando sea posible, estos datos deben
importarse directamente a la base de datos del estudio, para evitar el trabajo y los posibles errores
de transcripción que conlleva volver a introducir los datos. Por ejemplo, en el estudio de la ictericia
neonatal, los datos demográficos de los participantes y la información de contacto se obtuvieron de
la base de datos del hospital. Los sistemas informáticos casi siempre pueden producir archivos
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TABLA 16-1. ALGUNOS PROGRAMAS INFORMÁTICOS PARA LA GESTIÓN DE DATOS

DE INVESTIGACIONES
Hojas de cálculo
Microsoft Excel
Google Drive Spreadsheet*
Apache OpenOffice Calc*
Análisis estadístico
Statistical Analysis System (SAS)
Statistical Package for the Social Sciences (SPSS)
Stata
R*
EpiInfo* (solo para Windows)
Sistemas de bases de datos de escritorio integradas
Microsoft Access (solo para Windows)
Filemakers Pro
Sistemas de bases de datos relacionales
Oracle
SQL Server
MySQL*
PostgreSQL*
Aplicaciones integradas basadas en la web para el manejo de datos de investigación
Research Electronic Data Capture* (REDCap: solo para uso académico, alojado por la institución
del investigador)
QuesGen (principalmente académico, alojado en el proveedor)
MediData RAVE (principalmente corporativo no académico, alojado en el proveedor)
Oracle InForm (corporativo no académico, alojado en la compañía)
Datalabs EDC (corporativo, alojado en el proveedor)
OnCore
OpenClinica
Herramientas para realizar encuestas en Internet
SurveyMonkey
Zoomerang
Qualtrics
*Gratuitos
de texto delimitados por tabuladores o con anchura de columna fija que pueden importar los pro-
gramas de bases de datos. En los ensayos clínicos, este tipo de información actualizada por lotes se
denomina «datos no obtenidos con CRD (cuaderno de recogida de datos)» (1).
Programas informáticos para la gestión de datos

Una vez comentadas las tablas de datos y la introducción de datos, se puede hacer la distinción entre
los sistemas de soporte (back-end) y frontal (front-end) de las bases de datos del estudio. El sistema
de soporte consiste en las propias tablas de datos. El sistema frontal o «interfaz» está formado por
los formularios informáticos que se usan para introducir, ver y editar los datos. En la tabla 16-1 se
ofrece una lista de algunas aplicaciones informáticas que se usan para la gestión de datos en inves-
tigación clínica. Las bases de datos de estudios sencillos constan de una sola tabla de datos que
puede usar una hoja de cálculo o un programa estadístico para la tabla de datos de soporte, y el
personal del estudio puede introducir datos directamente en las celdas de la tabla, evitando la nece-
sidad de los formularios de recopilación de datos del sistema frontal. Las bases de datos de estudios
más complejos constan de múltiples tablas de datos que necesitan un programa de bases de datos
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relacionales para mantener las tablas de datos de soporte. Si los datos se recogen primero en formu-
larios de papel, la introducción de los datos precisará la transcripción en formularios informáticos.
Como se comentó en el capítulo 15, existen varias herramientas, como SurveyMonkey, Zoome-
rang y Qualtrics, para desarrollar encuestas en línea que se enviarán por correo electrónico a los
participantes en el estudio o se cargarán en la página web del estudio. Todas estas herramientas
ofrecen opciones de formato de preguntas múltiples, lógica de exclusión y la posibilidad de agregar,
describir y exportar los resultados de la encuesta.
Para algunos de los paquetes estadísticos, como SAS, se han desarrollado módulos para la intro-
ducción de los datos. Los programas de bases de datos de escritorio integradas, como Microsoft
Access y Filemarker Pro, también proporcionan muchas herramientas para el desarrollo de formu-
larios de datos.
En los estudios de investigación cada vez se utilizan más plataformas de gestión de datos de in-
vestigación integradas y con posibilidades de uso en Internet. REDCap (Research Electronic Data
Capture) es un sistema de recogida de datos de investigación basado en Internet y desarrollado por
un consorcio académico de la Universidad de Vanderbilt. Permite que los investigadores elaboren
formularios de introducción de datos, encuestas y encuestas con formularios adjuntos para la intro-
ducción de datos. REDCap está disponible únicamente para investigadores académicos y se debe
alojar en el centro del investigador. Es una notable herramienta casera para nuevos investigadores
académicos que permite el desarrollo rápido de encuestas y formularios de recogida de datos en
pantalla. También permite acceder a un almacén de instrumentos de recogida de datos que se pueden
descargar. Como todas las herramientas caseras de desarrollo en Internet, las opciones de persona-
lización y funcionalidad avanzada son escasas. Una base de datos elaborada con REDCap está for-
mada por una única tabla que contiene una hilera para cada uno de un número fijo de «aconteci-
mientos» definidos por el usuario para cada uno de los participantes en el estudio. No permite un
seguimiento detallado de un número grande y variable de mediciones repetidas de cada uno de los
participantes en el estudio, como resultados de laboratorio, constantes vitales, medicamentos o re-
gistros de llamadas. Con el sistema REDCap tampoco se pueden realizar procedimientos sofisticados
de validación, consulta (v. más adelante en este capítulo) o informes de los datos, aunque facilita la
exportación a paquetes estadísticos.
Las plataformas de gestión de datos de investigación completas y basadas en Internet, como
QuesGen, MediData RAVE y Oracle InForm, permiten la introducción de estructuras de datos
complejos y ofrecen herramientas sofisticadas para la validación, la consulta y el informe de los
datos. Las compañías que suministran estas herramientas también ofrecen soporte técnico y ayuda
para la configuración. Aunque puede suponer algún coste adicional, merece la pena tener en consi-
deración estas soluciones cuando las herramientas caseras carecen de la sofisticación que permite
satisfacer las necesidades del estudio.
■■FIGURA 16-6. Una consulta en vista de hoja de cálculo que filtra los resultados corres
pondientes a los niños explorados en febrero y calcula la edad en meses (desde la fecha de
nacimiento hasta la fecha de la exploración), además del índice de masa corporal (BMI; IMC)
calculado a partir del peso y la altura. La consulta también utiliza una sofisticada función de
búsqueda en la tabla para calcular los valores del percentil de la curva de crecimiento corres
pondientes al IMC del niño. Para el paciente con el número de identificación 4 430, el valor
del percentil 100 asociado al IMC de 35,0 debería llevar a investigar el valor extremo como
un posible error en la introducción de los datos.
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■■ EXTRACCIÓN DE DATOS (CONSULTAS)

Una vez que se ha creado la base de datos y que se han introducido estos, el investigador deseará orga-
nizar, clasificar, filtrar y ver («consultar») los datos. Las consultas se utilizan para supervisar la intro-
ducción de los datos, comunicar el progreso del estudio y, finalmente, analizar los resultados. El lengua-
je habitual para manipular datos en una base de datos relacional se denomina lenguaje de consulta
estructurado (SQL, Structured Query Language). Todos los sistemas informáticos de bases de datos rela-
cionales usan una u otra variante de SQL, pero la mayor parte disponen de una interfaz gráfica para
construir consultas que hace que no sea necesario que los investigadores clínicos aprendan SQL.
Una consulta puede combinar datos de dos o más tablas, mostrar solo campos seleccionados y fil-
trar los registros que cumplen ciertos criterios. Las consultas también pueden calcular valores basa-
dos en los campos de datos brutos de las tablas. La figura 16-6 muestra los resultados de una consulta
en nuestra base de datos de ictericia neonatal que filtra los niños varones estudiados en febrero, y cal-
cula la edad en meses (desde la fecha de nacimiento y la fecha del examen) y el IMC (a partir del peso
y la altura). La consulta también utiliza una función sofisticada de búsqueda en las tablas para calcular
los valores de los percentiles de las curvas de crecimiento para el IMC del niño. Observe que el resul-
tado de una consulta que une dos tablas, proporciona solo determinados campos, selecciona filas según
criterios especiales y calcula determinados valores, sigue pareciendo una tabla en la vista de hoja de
cálculo. Uno de los principios del modelo de bases de datos relacionales es que las operaciones en las
tablas producen resultados tabulares. Los datos de la figura 16-6 se exportan fácilmente a un paquete
de análisis estadístico. Observe que no se incluyen identificadores personales en la consulta.
Identificación y corrección de errores en los datos

El primer paso para evitar los errores en los datos es verificar su recogida y el sistema de gestión
como parte de la comprobación general previa al estudio. Debe estudiarse todo el sistema (tablas de
datos, formularios para la introducción de datos y consultas) usando datos simulados. Para los en-
sayos clínicos que se utilizarán para una solicitud a la FDA, se trata de un requisito de las agencias
de registro sometido al código de regulaciones federales (Code of Federal Regulations), capítulo 21,
parte 11 (21 CFR 11) (9).
Ya se han comentado métodos para aumentar la fidelidad de la transcripción con teclado o con
captura electrónica de los datos una vez que ha comenzado su recogida. Los valores que se encuen-
tran fuera de los valores permisibles no deben ir más allá del proceso de entrada de datos. Sin em-
bargo, también deben hacerse búsquedas en la base de datos por si hay valores ausentes y atípicos
(valores extremos que se encuentran, no obstante, dentro de los límites de los valores permitidos).
Por ejemplo, un peso de 35 kg podría estar dentro de los valores permitidos para un niño de 5 años,
pero si es 5 kg superior a cualquier otro peso en la serie de datos, debe llevar a una investigación.
Muchos sistemas de introducción de datos no permiten realizar una validación cruzada, lo que sig-
nifica que las tablas de datos pueden contener valores de campos que se encuentran dentro de los
límites permitidos, pero que no con coherentes entre sí. Por ejemplo, no tendría sentido que un niño
de 5 años de edad y de 35 kg de peso tuviera una altura de 100 cm. Aunque los valores de peso y
altura están dentro de los límites permitidos, el peso (enormemente elevado para 5 años) no es co-
herente con la altura (enormemente baja para un niño de 5 años). Se puede sospechar esta incon-
gruencia utilizando una consulta como la que se muestra en la figura 16-6.
Los valores ausentes, los valores atípicos, las incoherencias y otros problemas de los datos se iden-
tifican con las consultas y se comunican al personal del estudio, que puede responder a ellos compro-
bando los documentos originales, entrevistando al participante o repitiendo la determinación. Si el
estudio se encuentra en documentos en papel, cualquier cambio de los datos deberá resaltarse (p. ej.,
en rojo), fecharse y firmarse. Como se comenta más adelante en este capítulo, en las bases de datos
electrónicas se debe mantener un registro de auditoría de todos los cambios de los datos.
Si los datos son recopilados por varios investigadores de diferentes consultas o localizaciones,
deben compararse las medias y las medianas entre investigadores y lugares. Si se observan diferencias
importantes entre investigadores o entre localizaciones, puede indicar que existen diferencias siste-
máticas en cuanto a la medición o la recopilación de los datos.
La edición y la limpieza de los datos deben dar mayor prioridad a las variables más importantes. Por
ejemplo, en un ensayo aleatorizado, la variable más importante es la de respuesta, por lo que se deben
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reducir al mínimo los datos ausentes y los errores. Por el contrario, los errores en otras variables, como
la fecha de una consulta, pueden no afectar mucho a los resultados de los análisis. La edición de los datos
es un proceso iterativo; tras identificar y corregir los errores, los procedimientos de edición deben repe-
tirse hasta que se identifiquen errores muy poco importantes. En este punto, se considera que la base de
datos editada es la versión final o que está «cerrada», de modo que ya no se permiten más cambios (1).
■■ ANÁLISIS DE LOS DATOS

El análisis de los datos a menudo necesita la creación de nuevas variables derivadas basadas en los
valores brutos de los campos de la serie de datos. Por ejemplo, las variables continuas pueden dico-
tomizarse (p. ej., IMC . 25 se define como sobrepeso), pueden crearse nuevas categorías (fármacos
específicos agrupados como antibióticos) y pueden realizarse cálculos (años de tabaquismo  nú-
mero de cajetillas de cigarrillos al día = cajetillas/años). Los datos ausentes se deben manejar de
manera constante. «No lo sabe» se puede registrar como una categoría especial, combinado con
«no», o excluido como dato ausente. Si el estudio usa un programa de bases de datos, pueden usar-
se consultas para derivar las nuevas variables antes de exportarlas a un paquete de análisis estadís-
tico. Esto es especialmente importante para variables como los percentiles de la figura 16-6, en los
que hace falta una programación compleja o una tabla de «búsqueda» separada. Otra solución es
realizar la derivación de los nuevos campos con el propio paquete estadístico. Muchos investigado-
res están más familiarizados con los paquetes estadísticos que con los programas de bases de datos,
y prefieren calcular las variables derivadas después de la exportación de los datos.
■■ CONFIDENCIALIDAD Y SEGURIDAD
Si los participantes en un estudio de investigación también son pacientes de una consulta o un hos-
pital, la información que les identifica está protegida por la norma de privacidad (Privacy Rule) de
la ley de portabilidad y responsabilidad de los seguros sanitarios (Health Insurance Portability and
Accountability Act, HIPAA) (10); una vez dicho esto, independientemente de que los participantes
también sean pacientes, el investigador tiene la obligación ética y legal de proteger su confidencia-
lidad. La base de datos debe asignar a cada uno de los participantes un identificador de participante
único (identidad del participante) que no tenga ningún significado externo a la base de datos del
estudio (es decir, la identidad del participante no debe incorporar el nombre, las iniciales, la fecha
de nacimiento ni el número de historia clínica del participante). Todos los campos de la base de
datos que contengan identificadores personales se deben borrar antes de compartir los datos. Si la
base de datos utiliza múltiples tablas, los identificadores personales se pueden conservar en una
tabla separada. Las bases de datos del estudio que contengan identificadores personales se deben
mantener en servidores seguros a los que puedan acceder únicamente miembros autorizados del
equipo de investigación, cada uno de los cuales tendrá una identificación de usuario y una contra-
seña. Las plataformas específicas para la gestión de datos de la investigación basadas en Internet,
como REDCap y QuesGen, permiten la designación de campos que contengan identificadores de los
participantes. Diferentes tipos de usuario pueden permitir o prohibir la exportación, la modificación
o incluso la visualización de estos campos con designación especial.
El sistema de bases de datos debe realizar una auditoría de toda la introducción y edición de los
datos. La auditoría permite la determinación de cuándo se ha modificado un elemento de datos,
quién realizó el cambio y qué cambios se realizaron. Para los ensayos de nuevos fármacos, se trata
de un requisito de las autoridades de registro (9). Las plataformas de investigación específicas basa-
das en Internet, como REDCap, QuesGen y MediData RAVE, ofrecen automáticamente la validación
y la auditoría del usuario.
La base de datos del estudio debe guardarse frecuentemente y depositarse en otro lugar. Perió-
dicamente, el procedimiento de copia de seguridad debe comprobarse restableciendo una copia de
seguridad de los datos. Como con la validación y la auditoría del usuario, las plataformas alojadas
en servidores externos, como REDCap, QuesGen y MediData RAVE, ofrecen automáticamente copias
de seguridad y sistemas de seguridad de los datos. Al final del estudio se deben archivar para su uso
futuro los datos originales, el diccionario de los datos, la base de datos final y los análisis del estudio.
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Estos archivos pueden revisarse en los años siguientes, lo que permitirá al investigador responder a
preguntas sobre la integridad de los datos o el análisis, realizar otros análisis para abordar nuevas
preguntas de investigación y compartir datos con otros investigadores.
■■ RESUMEN
1. La base de datos del estudio consta de una o más tablas de datos en las que las filas correspon-
den a registros (es decir, participantes en el estudio) y las columnas corresponden a campos
(atributos de los registros).
2. La identificación de los participantes en el estudio con una identificación del participante úni-
ca que no tenga ningún significado externo a la base de datos del estudio permite la «desvincu-
lación» de los datos el estudio respecto a los identificadores personales para mantener la confi-
dencialidad. Las bases de datos que contienen identificadores personales se deben almacenar
en servidores seguros, con acceso restringido y sometidos a auditorías.
3. La introducción de un número variable de medidas repetidas para cada uno de los participantes
en el estudio, como resultados de laboratorio o medicamentos, precisa la normalización de los
datos de las mediciones en tablas separadas en las que cada fila corresponde a una medición, no
a un participante del estudio individual.
4. La base de datos del estudio también puede almacenar datos administrativos, como registros
de llamadas, calendarios de exploraciones y registros de reembolso.
5. El diccionario de los datos especifica el nombre, el tipo de datos, la descripción y el intervalo
de valores permitidos para todos los campos de la base de datos.
6. El sistema de introducción de los datos es el medio por el que se rellenan las tablas de datos;
la captura electrónica de los datos con formularios en pantalla está sustituyendo a la transcrip-
ción de esos formularios en papel para la introducción de los datos.
7. Una hoja de cálculo o un paquete estadístico es adecuado únicamente para las bases de da-
tos del estudio más sencillas; para las bases de datos complejas, hace falta crear una base de
datos relacional utilizando programas de gestión de bases de datos basados en el lengua-
je de consulta estructurado (Structured Query Language, SQL).
8. Las consultas a la base de datos clasifican y filtran los datos, y calculan valores basados en los
campos de datos. Se usan las consultas para supervisar la introducción de los datos, realizar
informes sobre el progreso del estudio y dar formato a los resultados para su análisis.
9. La pérdida de la base de datos debe evitarse mediante copias de seguridad frecuentes y depósito
externo, y mediante el archivo de copias de versiones clave de la base de datos para su uso futuro.
BIBLIOGRAFÍA
1. Prokscha S. Practical guide to clinical data management, 3rd ed. Boca Raton: CRC Press, 2012.
2. Newman TB, Liljestrand P, Jeremy RJ, et al. Outcomes among newborns with total serum bilirubin levels of 25 mg
per deciliter or more. N Engl J Med 2006;354(18):1889–1900.
3. Codd EF. A relational model of data for large shared data banks. Communications of the ACM 1970;13(6):377–387.
4. Date CJ. An introduction to database systems, 7th ed. Reading, Mass: Addison-Wesley, 2000.
5. Grinnon ST, Miller K, Marler JR, et al. National Institute of Neurological Disorders and Stroke common data ele-
ment project—approach and methods. Clin Trials 2012;9(3):322–329.
6. NCI. The National Cancer Institute Cancer Data Standards Registry and Repository. 2012. Available from:
https://cabig.nci.nih.gov/concepts/caDSR/, accessed 9/29/12.
7. FDA. Driving biomedical innovation: initiatives to improve products for patients. October, 2011. Available from:
http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/ReportsManualsForms/Reports/UCM274464.pdf, accessed 1/29/13.
8. CDISC. The Clinical Data Interchange Standards Consortium Study data tabulation model. 2012. Available from:
http://www.cdisc.org/sdtm, accessed 1/29/2013.
9. DHHS. Guidance for industry: computerized systems used in clinical trials. May, 2007. Available from:
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM070266.pdf,
accessed 1/29/2013.
10. DHHS. Protecting personal health information in research: understanding the HIPAA Privacy Rule. 2003. Available
from: http://privacyruleandresearch.nih.gov/pr_02.asp, accessed 1/29/2013.
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CAPÍTULO
17
Realización del estudio y control
de calidad
Deborah G. Grady y Stephen B. Hulley
L a mayor parte de este libro ha tratado sobre el lado izquierdo del modelo de la investigación
clínica, en el que se abordan asuntos del diseño (fig. 17-1). En este capítulo nos dirigimos hacia al
segundo miembro, la realización. Incluso el mejor de los planes concienzudamente elaborado en el
sillón puede resultar diferente en la práctica. Quizá no se disponga de personal de investigación
experimentado, el espacio para realizar el estudio puede ser inferior al óptimo, los participantes
pueden estar menos deseosos de participar de lo que se esperaba, la intervención puede tolerarse
mal y las mediciones resultar difíciles. Las conclusiones de un estudio bien diseñado pueden echar-
se a perder por ignorancia, descuido, falta de formación y de normalización, y otros errores en la
finalización y la realización del protocolo.
El éxito en la realización de un estudio empieza con la reunión de los recursos, entre ellos el
espacio, el personal y la gestión económica para poner en marcha el estudio. La siguiente tarea
es finalizar el protocolo mediante un proceso de evaluación preliminar de los planes de inclusión,
medición e intervención en un intento de evitar la necesidad de revisiones del protocolo después
de que haya comenzado la recogida de los datos. Después, el estudio se ejecuta con un método
sistemático de control de calidad de los procedimientos clínicos y de laboratorio y del manejo
de los datos, siguiendo los principios de las prácticas clínicas correctas (PCC) respaldadas por
la FDA.
Algunas de las estrategias de este capítulo se refieren a estudios extensos con grandes equipos
de investigación distribuidos en múltiples centros, que son dirigidos por investigadores con expe-
riencia. Sin embargo, esta información también se aplica a investigadores principales que pueden
ser coinvestigadores de estos estudios extensos, o investigadores principales en un estudio de
menor tamaño.
5($/,'$' 5($/,'$' +$//$=*26
(1(/81,9(562 (1(/(678',2 '(/(678',2
(UURU (UURU
'LVHxR 5HDOL]DFLyQ
HQHVWXGLR SUHYLVWD UHDOHV

GHLQWHUpV 9$/,'(= SUHYLVWDV 9$/,'(= UHDOHV
(;7(51$ ,17(51$
■■FIGURA 17-1. Este capítulo se centra en el área que está dentro de la línea verde discontinua: realización de un
proyecto de investigación.
250
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Capítulo 17 • Realización del estudio y control de calidad 251
■■ REUNIÓN DE LOS RECURSOS

Espacio
Es posible realizar algunos estudios clínicos totalmente en Internet, utilizando sistemas interactivos
basados en la web, intervenciones enviadas por correo (como fármacos o dispositivos), supervisión
a distancia, visitas domiciliarias para las mediciones e introducción de datos en Internet. Sin embar-
go, la mayoría de los estudios de investigación siguen necesitando espacio físico para realizar las
visitas del estudio y hacer las mediciones. Este espacio debe ser accesible, atractivo y suficiente. Si
no se consigue negociar con éxito un espacio al principio del proceso de planificación del estudio,
pueden surgir dificultades para conseguir participantes, puede haber un escaso cumplimiento de las
visitas del estudio, los datos pueden quedar incompletos y el personal no trabajará bien. El espacio
para la investigación clínica debe tener un acceso fácil para los participantes y contar con un apar-
camiento adecuado disponible. Debe ser acogedor, cómodo y lo suficientemente amplio como para
que quepa el personal, el equipo para las determinaciones y los fármacos para el estudio y los archi-
vos relacionados con este. Si hay que realizar una exploración física, debe disponerse de una zona
privada y un lugar para lavarse las manos. Si los participantes deben ir a otros lugares para hacer-
se pruebas (como el laboratorio del hospital o el servicio de radiología), también deben tener un
fácil acceso. En algunos estudios, como los que se realizan en pacientes enfermos o que suponen la
realización de intervenciones que pudieran ser peligrosas, puede ser necesario contar con acceso a
equipos de reanimación cardiopulmonar.
Muchos centros médicos académicos cuentan con centros de investigación clínica que propor-
cionan un espacio totalmente equipado para la investigación y personal de investigación experimen-
tado. Los centros de investigación clínica a menudo permiten realizar determinaciones especializadas
(como ingesta calórica, densidad ósea y estudios de «pinzamiento» de insulina), y pueden propor-
cionar acceso a otros servicios (como inclusión de los participantes, gestión de bases de datos y
análisis estadístico). Son centros que ofrecen una excelente opción para realizar investigaciones
clínicas y aplicadas, pero, generalmente, precisan procedimientos separados de solicitud y revisión,
y reembolso por los servicios.
Equipo de la investigación
Los equipos de investigación oscilan, en cuanto a tamaño, desde pequeños (a menudo solo el inves-
tigador y un ayudante a tiempo parcial) hasta contar con un personal abundante a jornada comple-
ta para los grandes estudios. Independientemente del tamaño, todos los equipos de investigación
deben realizar actividades similares y cumplir las mismas funciones, que se describen en la tabla 17-1.
Con frecuencia una persona desempeña varias de estas actividades. Sin embargo, algunos de estos
deberes precisan una experiencia especial, como el análisis y la programación estadísticos. Algunos
miembros del equipo, como los directores económicos y de recursos humanos, suelen trabajar para
la universidad o el centro médico, y habrán sido proporcionados por la unidad o el departamento del
investigador. Independientemente del tamaño del equipo del estudio, el investigador principal (IP)
debe asegurarse de que se realicen todas las funciones que se describen en la tabla 17-1.
Tras decidir el número de miembros que van a componer el equipo y distribuir las tareas, el si-
guiente paso será trabajar con un administrador del departamento para encontrar candidatos para
el trabajo cualificados y con experiencia. Puede resultar difícil, porque la formación para algunos de
los miembros del equipo es variable y los requisitos laborales variarán de un estudio a otro. Por
ejemplo, la posición esencial de director del proyecto la puede ocupar una persona con experiencia
en enfermería, farmacia, salud pública, servicios de laboratorio o investigación farmacéutica, y las
obligaciones de este puesto pueden variar mucho.
La mayor parte de las universidades y centros médicos cuentan con métodos formales para anun-
ciar ofertas laborales, pero también pueden ser útiles otras vías, como anuncios en periódicos y en
la web. El método más seguro es encontrar personal cuya competencia se conozca, como, por ejem-
plo, alguien que trabaje con un compañero cuyo proyecto haya finalizado. También es habitual ne-
gociar con los compañeros para contratar a su personal con experiencia a tiempo parcial. Algunos
centros médicos académicos o unidades del centro médico tienen un conjunto de coordinadores de
investigación con experiencia y otro personal al que se puede contratar a tiempo parcial.
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TABLA 17-1. FUNCIONES QUE DESEMPEÑAN LOS MIEMBROS DE UN EQUIPO

DE INVESTIGACIÓN*
PAPEL FUNCIÓN COMENTARIOS
Investigador Responsable final del diseño,
principal financiación, dotación de personal,
dirección y calidad del estudio, y de
comunicar los hallazgos
Director de Proporciona la gestión día a día de Con experiencia, responsable, meticuloso
proyecto/ todas las actividades del estudio y con buenas aptitudes interpersonales y
coordinador clínico organizativas
Encargado Asegura que participe el número Informado y con experiencia en diversas
de la inclusión deseado de pacientes elegibles técnicas de inclusión
Auxiliar de Realiza los procedimientos y las La exploración física y otros procedimientos
investigación/ mediciones especializados pueden precisar titulaciones
personal clínico especiales
Coordinador del Asegura que todo el personal sigue Observa los procedimientos del estudio
control de calidad los procedimientos habituales y y asegura el cumplimiento de los
supervisa el control de calidad procedimientos operativos estándar, puede
supervisar auditorías por grupos externos,
como la Food and Drug Administration
(FDA) de Estados Unidos
Gestor de los datos Diseña, evalúa y aplica el sistema de
introducción, edición y gestión de los
datos
Programador/ Elabora informes del estudio que Trabaja bajo la supervisión del investigador
analista describen la inclusión, el principal (IP) y el estadístico
cumplimiento y la calidad de los
datos; realiza análisis de los datos
Estadístico Colabora en el diseño del estudio, Con frecuencia tiene un papel importante
calcula la potencia y el tamaño de la en el diseño general, la realización, el
muestra, diseña el plan de análisis y seguimiento intermedio, el análisis de los
las directrices para la supervisión de los datos y la presentación de los resultados del
datos y la seguridad, e interpreta los estudio
hallazgos
Auxiliar Proporciona apoyo administrativo,
administrativo convoca reuniones, etc.
Director económico Prepara el presupuesto y gestiona los Realiza proyecciones para ayudar a gestionar
gastos el presupuesto
Director de recursos Ayuda a preparar las descripciones Ayuda a gestionar los asuntos y problemas
humanos del trabajo, las contrataciones y las del personal
evaluaciones
*En estudios pequeños, una persona puede adoptar varios de estos papeles; otros, como los gestores de recursos económicos
y humanos, generalmente proceden del departamento y se comparten con otros miembros docentes.
Dirección y formación del equipo

La calidad de un estudio en el que participa más de una persona en el equipo investigador empieza
con la integridad y el liderazgo del IP. Este debe garantizar que todo el personal cuente con la for-
mación y la certificación adecuadas para realizar sus funciones. Debe transmitir claramente el men-
saje de que son primordiales la protección de los participantes humanos, el mantenimiento de la
privacidad, la integridad y exactitud de los datos, y la presentación adecuada de los hallazgos de
la investigación. No puede supervisar todas las mediciones realizadas por los compañeros y por el
personal, pero, si da la sensación de que, en general, confía en todas las actividades del estudio y se
preocupa mucho por la protección de los participantes humanos y la calidad de los datos, la mayoría
de las personas corresponderán de igual forma. Es útil reunirse con todos los miembros del equipo
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de vez en cuando para expresar el reconocimiento y comentar problemas y soluciones. Un buen jefe
sabe delegar autoridad de forma adecuada y, al mismo tiempo, establecer un sistema jerárquico de
supervisión que asegure un control suficiente de todos los aspectos del estudio.
Desde el principio de la fase de planificación, el investigador debe coordinar reuniones del per-
sonal periódicamente, con todos los miembros del equipo. La agenda de las reuniones debe distri-
buirse por adelantado, con los informes de progreso por las personas a las que se ha otorgado res-
ponsabilidad en áreas específicas del estudio. Estas reuniones son una oportunidad para descubrir y
solucionar problemas, y para que todo el mundo intervenga en el proceso de desarrollo del proyec-
to y en la realización de la investigación. Las reuniones mejoran con exposiciones científicas y ac-
tualizaciones relacionadas con el proyecto. Son una buena fuente de moral e interés en los objetivos
del estudio, y proporcionan formación sin abandonar el trabajo.
La mayor parte de las universidades y centros médicos orientados a la investigación proporcionan gran
número de recursos institucionales para realizar la investigación clínica, como recursos humanos y
servicios de gestión económica, servicios de consultoría, y centros de investigación clínica centralizados
que proporcionan espacio y personal con experiencia. Muchas universidades cuentan también con labo-
ratorios centrales en los que pueden realizarse determinaciones especializadas, un espacio y un equipo
centralizados para almacenar imágenes o muestras biológicas, servicios centralizados de gestión de bases
de datos, centros de inclusión profesionales, experiencia con la U.S. Food and Drug Administration
(FDA) y las normas de otras agencias de registro sanitario, y bibliotecas de formularios y documentos de
estudios. Esta infraestructura puede no estar claramente a la vista en un gran centro, y los investigadores
deberán procurar familiarizarse con sus recursos locales antes de intentar hacerlo por sí mismos.
Puesta en marcha del estudio

Al principio del estudio, el IP debe finalizar el presupuesto, elaborar y firmar los contratos que se
precisen, definir los cargos del personal, contratar y formar al personal, obtener la aprobación del
CEIC, redactar el manual de instrucciones, desarrollar y verificar formularios y cuestionarios,
desarrollar y evaluar la base de datos, y planificar la inclusión de los participantes. A este período de
actividad del estudio antes de la inclusión del primer participante se le denomina puesta en marcha
del estudio, y precisa un intenso esfuerzo. El tiempo y la planificación adecuados para poner en
marcha el estudio son importantes para poder realizar un estudio de gran calidad.
Algo esencial será contar con una financiación adecuada para poder realizar el estudio. El presu-
puesto se habrá preparado al enviar la propuesta de financiación, antes de iniciar el estudio (cap. 19).
La mayor parte de las universidades y centros médicos emplean personal con experiencia para ayudar
al desarrollo de los presupuestos (gerente previo a la adjudicación). Es una buena idea conocer bien
a esta persona, respetar su nivel de estrés en relación con las fechas límite cumpliendo los objetivos
del calendario, y comprender las regulaciones relacionadas con las diversas fuentes de financiación.
En general, las normas para gastar los fondos del NIH y otros fondos públicos son considerable-
mente más restrictivas que las de los fondos de la industria o de las fundaciones. La cantidad total del
presupuesto no puede aumentarse si el trabajo se encarece más de lo previsto, y el trasvase de dinero
entre partidas de gastos (p. ej., personal, equipo, suministros, viajes) o las reducciones importantes
del esfuerzo porcentual del personal principal, en general, necesitan la aprobación del promotor. Las
universidades y centros médicos suelen contratar a personal especializado cuya principal responsabi-
lidad es asegurar que los fondos disponibles para un investigador a través de subvenciones y contra-
tos se gastan adecuadamente. Este gerente posterior a la adjudicación debe preparar informes y
proyecciones regulares que permitan que el investigador realice ajustes en el presupuesto, para poder
hacer así el mejor uso de los fondos disponibles durante el tiempo que dure el estudio, garantizando
que no se haya gastado todo el presupuesto al final del estudio. Tener un superávit pequeño al final
del estudio puede ser algo bueno, porque los promotores muchas veces autorizan «extensiones sin
coste» que permiten el uso de los fondos sobrantes después de la finalización formal del período del
estudio para finalizar o ampliar el trabajo descrito en el ámbito de la subvención.
El presupuesto de un estudio patrocinado por una compañía farmacéutica forma parte de un
contrato que incorpora el protocolo y un esquema claro de las tareas que van a desarrollar el inves-
tigador y el promotor. Los contratos son documentos legales que obligan al investigador a realizar
las actividades, y describen el plazo y el importe de pago para «productos» especificados, como
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cumplir los hitos de la inclusión y enviar informes de progreso. En las universidades o centros mé-
dicos se necesitan abogados para ayudar a elaborar esos contratos, y para asegurar que se protegen
los derechos de propiedad intelectual del investigador, el acceso a los datos, los derechos de publi-
cación, etc. Sin embargo, los abogados generalmente no están familiarizados con las tareas necesarias
para realizar un estudio específico, y la participación del investigador es esencial, especialmente en
lo que respecta al ámbito del trabajo y los productos.
Aprobación por el comité ético de investigación clínica

El CEIC debe aprobar el protocolo del estudio, el formulario de consentimiento y los materiales para
reunir a los participantes antes de que comience la inclusión (cap. 14). Los investigadores deben
estar familiarizados con los requisitos de su CEIC local y del tiempo necesario para lograr la apro-
bación. El personal del CEIC suele ser muy útil en estos temas, y debe contactarse con ellos pronto
para comentar cualquier aspecto del procedimiento y de las decisiones del diseño que afecte a los par-
ticipantes del estudio.
Desarrollo del manual de instrucciones y de formularios

El protocolo del estudio suele ampliarse para crear el manual de instrucciones, que contiene el
protocolo, la información sobre la organización y las políticas del estudio, y una versión detallada
de la sección de metodología del protocolo del estudio (apéndice 17A). Especifica exactamente cómo
reunir e incluir a los participantes en el estudio, y describe todas las actividades que se realizan en
cada consulta: cómo se conseguirá la aleatorización y el enmascaramiento, cómo se medirá cada
variable, los procedimientos del control de calidad, las prácticas sobre la gestión de los datos, el plan
de análisis estadístico, y el plan para la supervisión de los datos y la seguridad (cap. 11). También debe
incluir todos los cuestionarios y formularios que se utilizarán en el estudio, con instrucciones sobre
el contacto con los participantes del estudio, la realización de entrevistas, cómo rellenar y codificar
los formularios del estudio, la introducción y la edición de datos, y la recopilación y el procesamien-
to de las muestras. Un manual de instrucciones es algo esencial cuando la investigación la realizan
varias personas, fundamentalmente cuando hay una colaboración entre investigadores que se en-
cuentran en más de un lugar. Incluso aunque un solo investigador realice todo el trabajo por sí
mismo, las definiciones por escrito de las operaciones ayudarán a reducir la variación y los cambios
aleatorios en la técnica de medición que pueden producirse con el tiempo.
El diseño de formularios para la recogida de los datos tendrá una importante influencia en la calidad
de los datos y en el éxito del estudio (cap. 16). Antes de que se consiga el primer participante, los for-
mularios tienen que haberse verificado. Toda entrada en un formulario que conlleve un juicio precisará
definiciones explícitas, que deben resumirse brevemente en el propio formulario y explicarse con más de-
talle en el manual de instrucciones. Las preguntas deben ser coherentes, y el formato de su secuencia
debe estar claro, con patrones de exclusión (v. apéndice 15). La verificación previa garantizará la claridad
y la facilidad de uso. Marcar cada página con la fecha, el nombre y el número de ID del participante y
del personal garantiza la integridad de los datos. Antes del inicio del estudio deben verificarse los for-
mularios digitales basados en Internet, los ordenadores portátiles, asistentes personales digitales y otros
dispositivos para obtener datos, y el manual de instrucciones contendrá las normas para su uso.
Diseño de la base de datos

Antes de incluir al primer participante, debe crearse, almacenarse, comprobarse y analizarse la base de
datos que se usará para introducir, almacenar, actualizar y supervisar los datos. Dependiendo del tipo
de bases de datos que se vaya a utilizar y del ámbito del estudio, el desarrollo y la verificación del sistema de
introducción y gestión de los datos pueden necesitar semanas o meses después de que se haya identifica-
do, contratado y formado al personal con las aptitudes adecuadas para ello. Muchos centros médicos
académicos ofrecen servicios para ayudar a los investigadores a elaborar una base de datos adecuada, y
programas informáticos de bases de datos de utilización general. Para estudios muy extensos se dispone
de servicios de diseño y gestión de bases de datos profesionales, aunque es bueno pedir consejo sobre
estas opciones a expertos técnicos del centro que sean de confianza y a asesores con mayor experiencia.
Incluso para estudios pequeños, el tiempo que se invierte al comienzo de la creación de una base
de datos que albergará los datos del estudio habitualmente es un tiempo bien invertido (cap. 16).
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Los investigadores ansiosos por comenzar un estudio y empezar a registrar datos, en ocasiones re-
gistran los datos en formularios de papel o en una hoja de cálculo como Microsoft Excel, en lugar
del programa real de la base de datos. Aunque este abordaje es más fácil al comienzo, acaba costan-
do mucho más tiempo y esfuerzo posteriormente, cuando llega el momento de analizar los datos. La
ventaja de configurar una base de datos en las primeras fases es que permite que el investigador
considere al inicio qué valores de cada una de las variables son aceptables, y que prohíba o genere
alertas para los valores que estén fuera del intervalo, que sean ilógicos o que estén ausentes. Los
sistemas de introducción y gestión de los datos de calidad elevada mejoran el control de calidad en
el momento de la recogida de los datos o su introducción, y reducen el tiempo que será necesario
posteriormente para realizar la limpieza de los datos. No obstante, la principal ventaja de un sistema
de datos de calidad elevada es evitar descubrir en fases tardías del estudio que hay un gran número de
valores ausentes, fuera del intervalo o ilógicos que no se pueden corregir.
Inclusión
En el capítulo 3 se describen los métodos para conseguir el número propuesto de participantes para
un estudio. Deseamos destacar aquí que conseguir los participantes a tiempo es el aspecto más difí-
cil de muchos estudios. El momento adecuado, el personal, los recursos y la experiencia son esen-
ciales para poder lograrlo, y debe planificarse todo bien antes del inicio del estudio.
■■ FINALIZACIÓN DEL PROTOCOLO

Pruebas preliminares y «ensayos generales»
Las pruebas preliminares y los estudios piloto se diseñan para evaluar la viabilidad, la eficacia y el
coste de los métodos del estudio, la reproducibilidad y la exactitud de las mediciones; las probables
tasas de reclutamiento; y (en ocasiones) las tasas de respuesta y las magnitudes del efecto. La natu-
raleza y la escala de las pruebas preliminares y los estudios piloto dependen del diseño del estudio
y de sus necesidades. En la mayor parte de los estudios, una serie de pruebas preliminares o un pe-
queño estudio piloto serán adecuados, pero, para los estudios caros y de gran tamaño, lo adecuado
puede ser un estudio piloto a gran escala. Quizá sea deseable gastar hasta el 1 % del coste final del
estudio en asegurarse de que las estrategias para conseguir participantes funcionarán, de que las
mediciones son las adecuadas y de que los cálculos del tamaño de la muestra son realistas.
Las pruebas preliminares son evaluaciones de cuestionarios, mediciones o procedimientos espe-
cíficos que puede realizar el personal del estudio para valorar su funcionalidad, idoneidad y viabili-
dad. Por ejemplo, la prueba preliminar de la introducción de datos y del sistema de gestión de la base
de datos suele realizarse proporcionando al personal del estudio formularios completos con datos
perdidos, fuera de los límites o ilógicos, introduciendo a continuación estos datos, y realizando
después una prueba para asegurarse de que el sistema de edición de datos identifica estos errores.
Antes de iniciar el estudio, será una buena idea poner a prueba los planes de las visitas en la con-
sulta y otros procedimientos del estudio en un ensayo general. El objetivo es subsanar problemas
con la última serie de instrumentos y procedimientos. Lo que sobre el papel parece ser un protocolo
sin problemas suele mostrar problemas logísticos e importantes en la práctica, y el ensayo general
conseguirá mejoras en el método. El propio investigador principal puede actuar como participante
simulado para experimentar el estudio y el equipo de investigación desde ese punto de vista.
Revisiones menores del protocolo una vez iniciada la recopilación de datos

Independientemente del cuidado y la atención con que se haya diseñado el estudio y se hayan pro-
bado los procedimientos, los problemas aparecerán inevitablemente una vez que el estudio haya
comenzado. La norma general es realizar el menor número de cambios posibles en ese momento.
A veces, no obstante, las modificaciones del protocolo pueden reforzar el estudio.
La decisión sobre si un cambio menor mejorará la integridad del estudio es, a menudo, una con-
cesión mutua entre el beneficio que se logra con la mejora de la metodología y los inconvenientes
que supone alterar la uniformidad de los métodos del estudio, el gasto de tiempo y dinero para
cambiar el sistema, y la introducción de confusión en algunos de los miembros del equipo. Las de-
cisiones que tan solo conllevan hacer más específica una definición operativa son relativamente
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sencillas. Por ejemplo, en un estudio que excluye a personas con abuso de alcohol, ¿puede incluirse
a una persona que ha mantenido la abstinencia durante varios años? La decisión debe tomarse con-
sultando con los coinvestigadores, pero con la comunicación adecuada a través de memorandos y el
manual de instrucciones para asegurarse de que todo el personal lo aplique uniformemente durante
el resto del estudio. Con frecuencia, los ajustes menores de este tipo no necesitan la aprobación del
CEIC, sobre todo si no suponen cambiar el protocolo que ya ha sido aprobado, pero el IP debe con-
sultar a un miembro del CEIC por si hubiera alguna duda. Deben identificarse todos los cambios del
protocolo, de los formularios de consentimiento informado, del manual de instrucciones o de otros
documentos del estudio asignando al documento revisado un número de versión nuevo, y se deben
aplicar métodos para garantizar que se utilice la última versión de cada uno de los documentos.
Revisiones importantes del protocolo una vez iniciada la recogida

de datos
Los cambios importantes en el protocolo del estudio, como incluir diferentes tipos de participantes
o cambiar la intervención o la variable de respuesta, constituyen un problema grave. Aunque puede
haber buenas razones para realizar estos cambios, deben hacerse con la intención de analizar y co-
municar los datos por separado si esto conduce a una interpretación más adecuada de los hallazgos.
Los juicios se ilustran con dos ejemplos del ensayo Raloxifene Use for the Heart (RUTH), un ensayo
clínico multicéntrico del efecto del tratamiento con raloxifeno sobre los episodios coronarios en
10 101 mujeres con riesgo elevado de sufrir episodios coronarios. La definición inicial de la respues-
ta primaria fue la aparición de infarto de miocardio (IM) no mortal o muerte por cardiopatía isqué-
mica. Al principio del ensayo se observó que la incidencia de esta respuesta era inferior a la espera-
da, probablemente debido a que nuevas cointervenciones clínicas, como la trombólisis y la
angioplastia coronaria, reducían el riesgo de IM. Tras una cuidadosa consideración, el comité ejecu-
tivo del estudio RUTH decidió cambiar la variable de respuesta principal para incluir síndromes
coronarios agudos distintos al IM. Este cambio se realizó al principio del ensayo; se había recogido
información adecuada sobre los posibles episodios cardíacos para determinar si cumplían los crite-
rios de síndrome coronario agudo, permitiendo que se buscaran en la base de datos del estudio
episodios coronarios agudos que se habían producido antes de realizarse el cambio (1).
También al principio del estudio RUTH, los resultados que surgieron del ensayo Multiple Outcomes
of Raloxifene Evaluation (MORE) demostraron que el riesgo relativo de sufrir cáncer de mama se
reducía notablemente con el tratamiento con raloxifeno (2). Estos resultados no eran concluyentes,
ya que el número de cánceres de mama era pequeño, y había dudas sobre la posibilidad de genera-
lizar, ya que todas las mujeres que participaron en el estudio MORE tenían osteoporosis. Para deter-
minar si el raloxifeno reduciría también el riesgo de cáncer de mama en otra población (mujeres
mayores sin osteoporosis), el comité ejecutivo del estudio RUTH decidió añadir el cáncer de mama
como segunda respuesta principal (1).
Cada uno de estos cambios era importante, y fue necesaria una enmienda al protocolo, la apro-
bación del CEIC de cada uno de los centros clínicos y la aprobación de la FDA, y la revisión de un
gran número de formularios y documentos del estudio. Estos son ejemplos de revisiones importan-
tes que aumentan la viabilidad o el contenido de la información del estudio sin comprometer su
integridad global. Cambiar el protocolo no siempre tiene tanto éxito. Las revisiones importantes solo
deben realizarse tras sopesar los pros y los contras con miembros del equipo de investigación y ase-
sores adecuados, como el comité de supervisión de los datos y la seguridad, el promotor y la agencia
que financia el estudio. El investigador debe luego afrontar las posibles consecuencias del cambio
cuando analice los datos y extraiga las conclusiones del estudio.
Cierre
En algún punto de todos los estudios longitudinales y ensayos clínicos se detiene el seguimiento de
los participantes. El período durante el cual los participantes realizan la última consulta del estudio
se denomina «cierre» y presenta varios puntos que se deben planificar (3). Como mínimo, en la
última consulta, el personal debe agradecer a los participantes su tiempo y su esfuerzo, e informarles
de que su participación fue esencial para que el estudio tuviera éxito. Además, este período de cierre
puede incluir las actividades siguientes:
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• Generalmente, se debe informar a los participantes (y a sus médicos) de los resultados de las
pruebas de laboratorio con importancia clínica y de otras determinaciones que se realizaron du-
rante el estudio, ya sea en persona, en la última consulta (con una copia por escrito) o, posterior-
mente, por correo.
• En un ensayo clínico con enmascaramiento debe comunicarse a los participantes el tratamiento
que han recibido, ya sea en la última consulta o por correo, cuando todos los participantes hayan
finalizado el ensayo y se hayan realizado los principales análisis de los datos o se haya publicado
el principal manuscrito basado en los resultados del estudio.
• En general, se debe enviar por correo a los participantes (y a sus médicos) una copia del manus-
crito principal basado en los resultados del estudio u otra descripción de los hallazgos, redactado
en un lenguaje no técnico, cuando se realice la presentación o la publicación, con un número de
teléfono para los participantes que tengan preguntas.
• Una vez que todos los participantes hayan finalizado el estudio, se les puede invitar a una recep-
ción durante la que el IP les dará las gracias, comentará los resultados del estudio y responderá a
sus preguntas.
■■ CONTROL DE CALIDAD DURANTE EL ESTUDIO

Prácticas clínicas correctas
Un aspecto esencial de la investigación clínica es el método para asegurar que todos los aspectos del
estudio sean de la mayor calidad. Las directrices para una investigación de calidad, denominadas
prácticas clínicas correctas (PCC), se desarrollaron para aplicarse específicamente a los ensayos
clínicos en los que se estudian fármacos y que precisan la aprobación de la FDA u otros organismos
reguladores, y se definen como «un patrón de calidad ético y científico internacional para el diseño,
la realización, el registro y la notificación de estudios que suponen la participación de seres humanos.
El cumplimiento de esta norma ofrece una garantía pública de que se protegen los derechos, la se-
guridad y el bienestar de los participantes en el estudio» (4).
Estos principios se han aplicado cada vez más en ensayos clínicos patrocinados por organismos
federales y otros organismos públicos, y en diseños de investigación distintos de los ensayos (ta-
bla 17-2). Los requisitos de las PCC se describen con detalle en el título 21 del código de regulaciones
federales de la FDA (4, 5). La Conferencia Internacional de Armonización (6) proporciona directrices
para el control de calidad que usan los organismos reguladores en Europa, Estados Unidos y Japón.
La práctica clínica correcta se consigue mejor mediante procedimientos operativos estándar
(POE) para todas las actividades relacionadas con el estudio. Puede considerarse que el protocolo,
el plan del análisis estadístico y el plan de supervisión de los datos y la seguridad son POE, pero, a
menudo, no abarcan áreas del tipo de cómo se ha formado el personal, cómo se ha desarrollado y
verificado la base de datos, o cómo se han mantenido los archivos del estudio, se ha preservado su
confidencialidad y se han copiado los archivos del estudio. Muchos centros médicos académicos
tienen personal que se especializa en procesos para cumplir con las directrices de PCC, y pueden
suministrar diversas plantillas y modelos de POE. En el capítulo 14 se comenta el tema relacionado
de la conducta ética de la investigación, y en este capítulo nos centramos en el control de calidad de
los procedimientos del estudio y de la gestión de los datos.
TABLA 17-2. ASPECTOS DE LA REALIZACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA

QUE ESTÁN CUBIERTOS POR UNAS PRÁCTICAS CLÍNICAS CORRECTAS
• El diseño está respaldado por datos preclínicos, en animales y otros datos cuando proceda
• El estudio se realiza según los principios éticos de la investigación
• Se sigue cuidadosamente un protocolo por escrito
• Los investigadores y los profesionales que prestan asistencia médica están formados y cualificados
• Todos los procedimientos clínicos y de laboratorio cumplen patrones de calidad
• Los datos son fiables y exactos
• Se mantienen unos registros completos y exactos
• Los métodos estadísticos se especifican previamente y se siguen meticulosamente
• Los resultados se comunican clara y objetivamente
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Control de calidad de los procedimientos clínicos

Es una buena idea que uno de los miembros del equipo investigador sea el coordinador del control
de calidad, que es el responsable de realizar las técnicas adecuadas de control de calidad en todos
los aspectos del estudio, supervisar la formación del personal y realizar un seguimiento del uso
de los procedimientos de control de calidad durante el estudio. El objetivo es detectar posibles pro-
blemas antes de que se produzcan, y evitarlos. El coordinador del control de calidad puede ser
también responsable de preparar lo necesario para las auditorías del CEIC, la FDA, el patrocina-
dor del estudio o el NIH, y de actuar como persona de contacto para dichas auditorías. El control de
calidad empieza durante la fase de planificación y continúa durante todo el estudio (tabla 17-3).
• Manual de instrucciones. El manual de instrucciones es un aspecto muy importante del control

de calidad (v. apéndice 17A). Para ilustrarlo, considere la altura en un estudio en el que el cam-
bio de altura se utilizará como factor predictivo de osteoporosis. Como la medición de la altura
es una variable de respuesta parcialmente subjetiva, para la cual no hay un método de referencia
viable, el manual de instrucciones debe mostrar instrucciones específicas sobre el tipo de dispo-
sitivo de medición a utilizar (marca y modelo del estadio metro), además de las instrucciones para
preparar al participante para la medición (quitar el calzado), la colocación del paciente en el
dispositivo de medición y la toma de la medición.
• Calibración, formación y certificación. Se debe realizar una calibración profesional de los dispo-
sitivos de medición (básculas, estadiómetros, equipos de imagen, equipos de laboratorio, etc.)
antes del comienzo del estudio. La formación estandarizada del personal del estudio es esencial
para una investigación de calidad elevada. Todo el personal implicado en el estudio debe recibir
una formación adecuada antes del comienzo del estudio, y se debe certificar su competencia en
relación con procedimientos y mediciones fundamentales. Por ejemplo, en relación con la medi-
ción de la altura, se puede formar a los miembros del equipo en todos los aspectos de la medición,
y deberán obtener mediciones satisfactorias en participantes simulados cuya altura se conozca. El
procedimiento de certificación se debe complementar durante el estudio por nuevas certificacio-
nes programadas, y en el centro de investigación se debe mantener un registro de formación,
certificación y renovación de la certificación.
• Revisión del rendimiento. Los supervisores deben revisar cómo se realizan los procedimientos clíni-
cos, asistiendo a consultas clínicas representativas o mediante llamadas telefónicas. Tras obtener la
autorización del participante en el estudio, el supervisor puede estar presente en al menos un ejemplo
TABLA 17-3. CONTROL DE CALIDAD DE LOS PROCEDIMIENTOS CLÍNICOS*

Pasos que Desarrollar un manual de instrucciones
preceden al Definir estrategias de inclusión
estudio
Crear definiciones operativas de las mediciones
Crear instrumentos y formularios normalizados
Crear sistemas de control de calidad
Crear sistemas de enmascaramiento de participantes e investigadores
Designar un coordinador del control de calidad
Formar al equipo investigador y documentarlo
Certificar al equipo investigador y documentarlo
Pasos durante Proporcionar una dirección uniforme y atenta
el estudio Mantener reuniones frecuentes con el personal
Crear procedimientos especiales para intervenciones con fármacos
Certificar de nuevo al equipo investigador
Realizar revisiones periódicas del rendimiento
Comparar las mediciones entre los técnicos y a lo largo del tiempo
*Son procedimientos clínicos: la medición de la presión arterial, la entrevista estructurada, la revisión de historias, etc.
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completo de cada tipo de entrevista y procedimiento técnico que realice cada miembro de este equi-
po de investigación. Al principio puede parecer embarazoso, pero pronto será cómodo. Es útil utilizar
una lista de verificación normalizada (proporcionada por adelantado, y basada en el protocolo y el
manual de instrucciones) durante estas observaciones. Después puede facilitarse la comunicación
entre el supervisor y el miembro del equipo revisando la lista y resolviendo, de un modo positivo y
no peyorativo, todos los puntos sobre el control de calidad que se anotaron. El momento y los resul-
tados de las revisiones de la realización deben anotarse en los registros de formación.
Es útil que participen compañeros del equipo de investigación como revisores para construir
un trabajo en equipo, así como para asegurar la aplicación constante de métodos normalizados
entre los miembros del equipo que realizan la misma tarea. Una ventaja de usar compañeros como
observadores en este sistema es que todos los miembros del equipo investigador adquieren una
sensación de propiedad del proceso de control de calidad. Otra de las ventajas es que, a menudo,
el observador aprende tanto observando la realización de otra persona como esta al final del pro-
ceso de revisión.
• Informes periódicos. Es importante tabular los datos de la calidad técnica de los procedimientos
y las mediciones clínicas a intervalos regulares, ya que puede dar pistas sobre la presencia de
mediciones ausentes, inexactas o variables. Las diferencias entre los miembros de un equipo
de medición de la presión arterial en los niveles medios observados en los últimos 2 meses, por
ejemplo, pueden descubrir diferencias en sus técnicas de medición. Igualmente, un cambio gra-
dual en unos meses de la desviación típica de series de lecturas puede indicar que existe un
cambio en la técnica de la medición. Los informes periódicos también deben hacer ver el éxito de
la inclusión, la puntualidad de la introducción de datos, la proporción de variables ausentes y
fuera del intervalo, el tiempo transcurrido hasta que se abordan las consultas sobre los datos, y el
éxito del seguimiento y del cumplimiento de la intervención.
• Procedimientos especiales para intervenciones con fármacos. Los ensayos clínicos en los que se
usan fármacos, sobre todo los que utilizan enmascaramiento, precisan una atención especial al
control de calidad del etiquetado, la distribución y el almacenamiento del fármaco, la dispensación
de la medicación, y la recopilación y la eliminación de la medicación no utilizada. Se asegura la
provisión del fármaco y la dosis correctos mediante una planificación meticulosa con el fabrican-
te o la farmacia de la investigación en relación con la naturaleza del método de distribución del
fármaco, supervisando su aplicación y comprobando, en ocasiones, la composición de los medi-
camentos del estudio con enmascaramiento, para asegurarse de que contienen los componentes
correctos. Los estudios farmacológicos también necesitan procedimientos claros y registros para
seguir la recepción de medicamentos del estudio, el almacenamiento, la distribución y su devo-
lución por los participantes.
Control de calidad para procedimientos de laboratorio

La calidad de los procedimientos de laboratorio puede controlarse usando muchos de los métodos
descritos en la tabla 17-3 para los procedimientos clínicos. Además, el hecho de que las muestras se
hayan extraído de los participantes (lo que crea la posibilidad de un etiquetado erróneo) y la natu-
raleza técnica de las pruebas analíticas conducen a varias estrategias especiales:
• Atención al etiquetado. Cuando la muestra de sangre de un participante se etiqueta de forma

errónea con el nombre de otra persona, puede ser imposible corregir o incluso descubrir el error
posteriormente. La única solución es la prevención, evitando los errores de etiquetado y los
errores por transposición, comprobando cuidadosamente el nombre y el número del participan-
te cuando se etiqueta cada muestra. Las copias generadas con ordenador de las etiquetas para los
tubos de sangre y las historias aceleran el proceso de etiquetado y evitan los errores que pueden
producirse cuando los números están escritos a mano. Un buen procedimiento al transferir suero
de un tubo a otro consiste en etiquetar el otro tubo por adelantado, y sostener los dos tubos uno
junto al otro, leyendo uno en voz alta mientras se comprueba el otro; esto puede hacerse también
de forma automática con códigos de barras que se pueden escanear.
• Enmascaramiento. La tarea de mantener el enmascaramiento del observador es fácil cuando se trata
de mediciones sobre muestras, y es siempre una buena idea marcar estas de modo que el técnico des-
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conozca el grupo del estudio o el valor de otras variables esenciales. Incluso para procedimientos
aparentemente objetivos, como una determinación automática de la glucemia, esta precaución reduce
las oportunidades de que se produzca sesgo, y proporciona una sección de metodología más sólida al
comunicar los resultados. Sin embargo, el enmascaramiento de la asignación al personal del laborato-
rio significa que tiene que haber procedimientos claros para comunicar los resultados anormales a un
miembro del equipo que esté cualificado para revisar los resultados y decidir si debe notificarse al
participante o debe emprenderse alguna otra acción. En los ensayos clínicos debe haber también es-
trategias preparadas para desenmascarar (a veces urgentemente) si las determinaciones analíticas in-
dican alteraciones que podrían asociarse a la intervención del ensayo y que requieren una acción
inmediata.
• Duplicados con enmascaramiento, mezclas estándar y mediciones de consenso. Cuando se envían
muestras o imágenes a un laboratorio central para su análisis químico o su interpretación, puede ser
buena idea enviar duplicados con enmascaramiento (una segunda muestra de un subgrupo aleato-
rio de participantes a la que se asigna un número de ID separado y ficticio) mediante el mismo
sistema. Esa estrategia da una medida de la precisión de la técnica de laboratorio. Otro método para
muestras séricas que pueden guardarse congeladas es preparar una mezcla de suero al principio y
enviar periódicamente alícuotas, a través del sistema, que están marcadas con números de ID ficticios
y ocultando la asignación. Las medidas realizadas en la mezcla de suero al principio, mediante la
mejor técnica disponible, establecen sus valores; se usa después la mezcla como un patrón de refe-
rencia durante el estudio, para obtener cálculos de exactitud y precisión. Un tercer método, para
medidas que tienen variabilidad inherente, como la citología cervicovaginal y las lecturas de mamo-
grafías, es hacer participar a dos lectores independientes que desconozcan la asignación. Si ambos
están de acuerdo dentro de los límites predefinidos, se establece el resultado. Los resultados discor-
dantes pueden resolverse mediante discusión y consenso, o con la opinión de un tercer lector.
• Contratos con laboratorios comerciales. En algunos estudios, las mediciones biológicas realizadas
con suero, sangre, células o tejidos se hacen bajo contrato con laboratorios comerciales. El laborato-
rio debe contar con la licencia y la certificación adecuadas, y en los archivos de las oficinas del estu-
dio debe figurar una copia de estas certificaciones. Los laboratorios comerciales deben ofrecer datos
sobre la reproducibilidad de sus mediciones, como los coeficientes de variación, garantizar un servi-
cio puntual y disponer de procedimientos normalizados para manejar muestras codificadas, notificar
los resultados anormales a los investigadores y transferir los datos a la base de datos principal.
Control de calidad de la gestión de los datos

El investigador debe establecer y comprobar previamente el sistema de gestión de los datos antes de
que se inicie el estudio. Esto conlleva el diseño de formularios para registrar las determinaciones, la
TABLA 17-4. CONTROL DE CALIDAD DE LA GESTIÓN DE LOS DATOS: PASOS

QUE PRECEDEN AL ESTUDIO
Sea parco: recopile solo las variables necesarias
Seleccione el sistema y los programas informáticos adecuados para la gestión de la base de datos
Programe la base de datos para señalar los datos que se pierden, los que están fuera de los límites y los
valores ilógicos
Estudie la base de datos con valores perdidos, fuera de límites e ilógicos
Planifique análisis y pruebas con tabulaciones simuladas
Diseñe formularios en papel o electrónicos que sean:
Autoexplicativos
Coherentes (p. ej., las opciones de múltiple elección son exhaustivas y mutuamente excluyentes)
Con un formato claro para la introducción de datos y flechas que dirigen patrones de exclusión
Impresos en minúsculas, usando las mayúsculas, el subrayado y la negrita para resaltar
Estéticos y de fácil lectura
Evaluados preliminarmente y validados (cap. 15)
Marcados en cada página con la fecha, el nombre, el número de ID o un código de barras
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elección de los sistemas informáticos y los programas para la introducción, la edición y la gestión de
los datos; el diseño de los parámetros de edición de los datos para entradas ausentes, fuera de los
límites aceptables o ilógicos; la comprobación del sistema de gestión de los datos; y la planificación
de tabulaciones ficticias para asegurar que se recogen las variables adecuadas (tabla 17-4).
• Datos ausentes. Los datos ausentes pueden ser desastrosos si afectan a una gran proporción de
las mediciones, e incluso la pérdida de unos pocos puede causar a veces un sesgo en las conclu-
siones. Un estudio de las secuelas a largo plazo de una operación que tiene una incidencia de
mortalidad tardía del 5%, por ejemplo, podría infravalorar gravemente esta complicación si se
perdiera el 1 % de los participantes durante el seguimiento y si el fallecimiento fuera una razón
habitual para perderlos. Las conclusiones erróneas debidas a la pérdida de datos pueden corregir-
se a veces después del hecho (en este caso, mediante un intenso esfuerzo para seguir a los parti-
cipantes perdidos), pero, a menudo, la medición no puede reemplazarse. Hay técnicas estadísticas
para imputar valores perdidos según otras informaciones de la visita inicial o de otras visitas de
seguimiento, o por los valores medios de los demás participantes. Aunque estas técnicas son
útiles, particularmente en los análisis de múltiples variables en los que la acumulación de datos
perdidos en muchas variables predictivas podría hacer que hubiera grandes proporciones de par-
ticipantes no disponibles para el análisis, no garantizan unas conclusiones sin sesgo de ausencia
de respuesta si existe una cantidad importante de observaciones perdidas.
La única buena solución consiste en diseñar y realizar el estudio de un modo que evite la pér-
dida de datos, por ejemplo, disponiendo de un miembro del equipo investigador que compruebe
los formularios de cumplimiento antes de que el participante salga de la consulta, diseñando in-
terfaces de introducción de datos electrónicas que no permitan los saltos de entradas, y diseñan-
do la base de datos de modo que se indique la pérdida de datos inmediatamente al personal del
estudio (tabla 17-5). La pérdida de determinaciones clínicas debe abordarse mientras el partici-
pante se encuentra en la consulta, cuando es relativamente fácil corregir los errores que se hayan
descubierto.
• Datos inexactos e imprecisos. Es este un problema insidioso que a menudo no se descubre, sobre
todo cuando participa más de una persona en las mediciones. En el peor de los casos, el investi-
gador diseña el estudio y deja la recogida de los datos a sus ayudantes. Cuando vuelve a analizar
los datos, algunas de las mediciones pueden haber sufrido un importante sesgo por el uso cons-
tante de una técnica inadecuada. Este problema es particularmente grave cuando no pueden de-
tectarse los errores en los datos después de que se hayan producido. El investigador supondrá que
las variables indican lo que pretendía que indicaran e, ignorante del problema, puede extraer
conclusiones erróneas de este estudio.
La formación y la certificación del personal, la revisión periódica de los procedimientos y la
evaluación frecuente de las diferencias en la media o el intervalo de los datos generados por dife-
rentes miembros pueden ayudar a identificar o evitar estos problemas. La edición computarizada
tiene un papel importante, al usar sistemas de introducción y gestión de datos programados para
TABLA 17-5. CONTROL DE CALIDAD DE LA GESTIÓN DE LOS DATOS: PASOS

DURANTE EL ESTUDIO
Señalar o comprobar las omisiones y los errores importantes mientras los participantes permanecen en la
consulta
Sin errores ni transposiciones del número de ID, el código del nombre o la fecha en todas las páginas
Se han rellenado todos los formularios correctos de la consulta especificada
No hay entradas ausentes ni patrones de exclusión defectuosos
Las entradas son legibles
Los valores de variables fundamentales están dentro de los límites permisibles
Los valores de variables fundamentales son coherentes entre sí (p. ej., edad y fecha de nacimiento)
Realizar mediciones periódicas de la varianza y de las distribuciones de frecuencia para descubrir valores
anómalos
Generar periódicamente otras tabulaciones para descubrir errores (apéndice 17B)
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señalar o no permitir el envío de formularios con valores ausentes, incongruentes o fuera de los
límites permitidos. Debe existir un procedimiento normalizado para cambiar los datos originales
en cualquier formulario de datos. Generalmente, esto debe realizarse tan pronto como sea posible
tras la recogida de los datos, y con un proceso consistente en marcar la entrada original (sin
borrarla), firmar y fechar el cambio. Se deben incluir procesos similares en la introducción elec-
trónica de los datos y los sistemas electrónicos de edición. Esto proporciona un «rastro de audito-
ría» para justificar los cambios en los datos y evitar el fraude.
La tabulación y la inspección periódicas de las distribuciones de frecuencia de las variables del
estudio importantes a intervalos frecuentes permiten que el investigador valore la integridad y la
calidad de los datos, en un momento en el que sigue siendo posible la corrección de errores an-
teriores (p. ej., estableciendo contacto con el participante por correo electrónico o por teléfono,
o solicitando al participante que regrese al centro de investigación), y cuando pueden evitarse más
errores en el resto del estudio. En el apéndice 17B se ofrece una lista útil de temas para los infor-
mes de control de calidad.
• Datos fraudulentos. Los investigadores clínicos que dirigen equipos de investigación deben tener
en cuenta la posibilidad de que haya un compañero o empleado sin escrúpulos que decida inven-
tar la información del estudio como mejor forma de tener el trabajo hecho. Los métodos para
protegerse frente a un suceso de ese tipo consisten en tener un gran cuidado al elegir los compa-
ñeros y el personal, desarrollar una relación sólida con ellos para que todos entiendan explícita-
mente la conducta ética y la sigan estrictamente, estar alerta ante la posibilidad de fraude al
examinar los datos, y hacer comprobaciones de improviso de la fuente primaria de los datos para
asegurarse de que estos son reales.
Estudios cooperativos multicéntricos

Muchas preguntas de investigación precisan un mayor número de participantes de los que se dispo-
ne en un solo centro, y a menudo se abordan en estudios cooperativos llevados a cabo por equipos
de investigación que trabajan en varios lugares. A veces se encuentran todos en la misma ciudad o
estado, y un solo investigador puede supervisar a todos los equipos. Con frecuencia, sin embargo,
este tipo de estudios los realizan investigadores que se encuentran en ciudades situadas a cientos de
kilómetros, con diferentes fuentes de administración, estructuras administrativas y agencias de re-
gistro sanitario.
Los estudios multicéntricos de este tipo precisan pasos especiales para asegurar que todos los
centros usen los mismos procedimientos y produzcan datos comparables que puedan combinarse en
el análisis de los resultados. Un centro de coordinación establece una red de comunicación, coordi-
na el desarrollo del manual de instrucciones, los formularios y otros aspectos normalizados del control
de calidad del ensayo, forma al personal que realizará las mediciones en cada centro, y supervisa la
gestión, el análisis y la publicación de los datos. Los estudios colaborativos, en general, utilizan siste-
mas electrónicos de introducción de los datos con ordenadores a través de Internet.
También es necesario establecer un sistema de gobierno con un comité de dirección formado por
los IP y representantes de la institución financiadora, y con varios subcomités. Un subcomité debe
ser responsable de los aspectos de control de calidad, desarrollando los procedimientos de norma-
lización y los sistemas para la formación, la certificación y la revisión del rendimiento del personal
del estudio. Estos tienden a ser complicados y caros, y precisan una formación centralizada para el
personal destacado de cada centro, visitas en el centro para la revisión del rendimiento, y auditorías
de los datos por parte de personal del centro coordinador y revisores externos (v. apéndice 17B). En
otros subcomités generalmente hay grupos que supervisan la inclusión y las actividades clínicas,
un grupo que revisa y autoriza las publicaciones y las presentaciones, y otro que evalúa los estudios
auxiliares propuestos.
En un estudio multicéntrico, los cambios en las definiciones operativas y otros métodos de estu-
dio surgen, con frecuencia, de preguntas emitidas por un centro clínico y que responde el corres-
pondiente personal o comité del estudio, y que se publican en la página web del estudio en una
lista actualizada para que todo el que participa en el estudio conozca los cambios. Si se acumula un
número significativo de cambios, deben prepararse las páginas revisadas del manual de instrucciones
y de otros documentos del estudio para incluir estos cambios. En los estudios pequeños realizados
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en un solo lugar se puede seguir un patrón más sencillo, con notas sobre los cambios que se fechan
y se conservan en el manual de instrucciones.
Una última idea

Un error frecuente en la investigación es la tendencia a recopilar demasiados datos. El hecho de que
el período inicial es la única posibilidad de medir las variables basales lleva al deseo de incluir todo
lo que pueda parecer de interés, y hay una tendencia a realizar más consultas de seguimiento y a
recopilar más datos en ellas de lo que puede ser útil. Los investigadores tienden a recopilar muchos
más datos de los que nunca analizarán o publicarán.
Un problema que se plantea con ello es el tiempo y los costes necesarios para medir cosas de
menor importancia; los participantes se cansan y se aburren, y se deteriora la calidad de las determi-
naciones más importantes. Otro problema es el tamaño y la complejidad añadidos de la base de
datos, lo que dificulta el control de calidad y el análisis de los datos. Es prudente preguntarse la
necesidad de cada variable que se recogerá, y eliminar muchas de las que son opcionales. La inclusión
de algunas redundancias intencionadas puede mejorar la validez de variables importantes, pero la
parquedad es la norma general.
■■ RESUMEN
1. El éxito de la realización del estudio empieza con la reunión de los recursos, entre ellos el es-
pacio, el personal y la financiación del estudio y su puesta en marcha, todo lo cual precisa un
sólido liderazgo del IP.
2. La puesta en marcha precisa la gestión del presupuesto, la obtención de la autorización del
CEIC y la finalización del protocolo y el manual de instrucciones mediante un proceso de es-
tudio preliminar de la adecuación y la viabilidad de los planes de la inclusión, las intervencio-
nes, las mediciones de las variables predictivas y de respuesta, los formularios y la base de
datos; el objetivo es minimizar la necesidad de revisiones posteriores del protocolo una vez que
haya comenzado la obtención de los datos.
3. Las revisiones menores del protocolo una vez comenzado el estudio, como añadir una pregun-
ta a un cuestionario o modificar una definición operativa, son relativamente fáciles de realizar,
aunque a veces se precise la aprobación del CEIC y pueda afectarse el análisis de los datos.
4. Las revisiones mayores del protocolo una vez comenzado el estudio, como un cambio en la
naturaleza de la intervención, los criterios de inclusión o la variable de respuesta primaria, tienen
implicaciones importantes, y deben realizarse con renuencia y con la aprobación de organismos
esenciales, como el CSDS, el CEIC y la entidad financiadora.
5. Hacen falta procedimientos de cierre para informar adecuadamente a los participantes de los
hallazgos del estudio y gestionar la transición y las implicaciones de su asistencia.
6. Se debe garantizar el control de calidad durante el estudio con un método sistemático bajo la
supervisión de un coordinador del control de calidad, siguiendo los principios de las prácticas
clínicas correctas (PCC) e incluyendo:
a. Procedimientos operativos estándar (POE) con un manual de instrucciones; formación y
certificación del personal, y revisión del rendimiento; informes periódicos (sobre inclusión
de participantes, cumplimiento de las consultas y las mediciones); y reuniones frecuentes del
equipo.
b. Control de calidad de los procedimientos de laboratorio: enmascaramiento y etiquetado
sistemático de las muestras obtenidas de los participantes en el estudio, y uso de mezclas
estándar, duplicados con enmascaramiento y mediciones de consenso.
c. Control de calidad de la gestión de los datos: diseño de formularios y sistemas electrónicos
para facilitar la supervisión de la exhaustividad, la exactitud y la integridad de la recogida,
la introducción, la edición y el análisis de los datos.
7. Los estudios colaborativos multicéntricos crean subcomités y otros sistemas distribuidos para
la gestión del estudio y el control de calidad.
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APÉNDICE 17A
Ejemplo de una tabla de contenidos
de un manual de instrucciones1
Capítulo 1. Protocolo del estudio
Capítulo 2. Organizaciones y políticas
Unidades participantes (centros clínicos, laboratorios, centro de coordinación, etc.) e investiga-
dores y personal
Administración y gobierno (comités, entidad financiadora, supervisión de los datos y la segu-
ridad, etc.)
Directrices sobre políticas (publicaciones y presentaciones, estudios auxiliares, conflictos de in-
tereses, etc.)
Capítulo 3. Inclusión de los participantes
Elegibilidad y criterios de exclusión
Métodos de inclusión de participantes (publicidad, contactos de derivación, cribado, etc.)
Consentimiento informado
Capítulo 4. Consultas clínicas
Contenido de la primera consulta
Contenido y duración de las consultas de seguimiento
Procedimientos de seguimiento de los participantes que no responden
Capítulo 5. Procedimientos de aleatorización y enmascaramiento
Capítulo 6. Variables predictivas
Procedimientos de medición
Intervención, incluyendo los procesos de etiquetado de los fármacos, distribución y manipulación
Evaluación del cumplimiento
Capítulo 7. Variables de respuesta
Valoración y adjudicación de las respuestas primarias
Valoración y gestión de otras respuestas y acontecimientos adversos
Capítulo 8. Control de calidad
Generalidades y responsabilidades
Formación en los procedimientos
Certificación del personal
Mantenimiento del equipo
Revisión externa y visitas al centro
Informes periódicos
Capítulo 9. Gestión de los datos
Recogida y registro de datos
Introducción de datos
Edición, almacenamiento y copias de seguridad
Confidencialidad
Capítulo 10. Planes de análisis de los datos
Capítulo 11. Directrices para la supervisión de los datos y la seguridad
1
Nota: Este es un modelo para un gran ensayo multicéntrico. El manual de instrucciones para un estudio pequeño pue-
de ser menos elaborado.
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Apéndices
Cartas a los participantes, proveedores principales, etc.
Cuestionarios, formularios
Detalles sobre procedimientos, criterios, etc.
Materiales para la inclusión (anuncios, folletos, cartas, etc.)
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APÉNDICE 17B
Tablas y listas de verificación
del control de calidad
I. Tabulaciones para supervisar las características del rendimiento2
A. Características clínicas
1. Inclusión
a. Número de participantes detectados para su inclusión; número de participantes exclui-
dos y tabulación de las razones para el rechazo
b. Gráfica acumulada del número incluido, en comparación con el que es necesario para
lograr el objetivo de inclusión
2. Seguimiento
a. Número de exploraciones de seguimiento realizadas para cada consulta esperada; nú-
mero de participantes atendidos en un marco temporal especificado
b. Mediciones del cumplimiento de la intervención del estudio, las visitas y las mediciones
c. Número de abandonos y participantes a los que no puede localizarse para el segui-
miento
3. Cantidad y calidad de los datos
a. Número de formularos cumplimentados, número que generó mensajes de edición, nú-
mero de solicitudes de consulta no respondidas, tiempo hasta la resolución de las con-
sultas
b. Número de formularios ausentes, número o proporción de variables ausentes
4. Cumplimiento del protocolo
a. Número de participantes no elegibles incluidos
b. Resumen de datos del recuento de comprimidos y otras medidas de cumplimiento por
el grupo de tratamiento
B. Características del centro de datos
1. Número de formularios recibidos y número de entradas de datos en espera
2. Lista acumulativa de cambios de codificación y del protocolo
3. Calendario que indica las tareas realizadas y no acabadas
C. Características del laboratorio central
1. Número de muestras recibidas y número de muestras analizadas
2. Número de muestras identificadas inadecuadamente, perdidas o destruidas
3. Número de muestras que precisan nuevo análisis, y tabulación de los motivos
4. Media y varianza de las diferencias duplicadas con enmascaramiento, y análisis de la ten-
dencia secular, basados en determinaciones repetidas de patrones conocidos
D. Características del centro de lectura
1. Número de registros recibidos y leídos
2. Número de registros recibidos que se etiquetaron incorrectamente o que presentaban otras
deficiencias (tabular las deficiencias)
3. Análisis de lecturas repetidas como comprobación de la reproducibilidad de las lecturas y
como para controlar las desviaciones temporales en el proceso de lectura
II. Componentes de la visita:
A. Visita al centro clínico
1. Reunión privada de los visitantes al centro con el IP
2. Reunión de los visitantes al centro con miembros del equipo médico
2
Las tablas deben contener resultados del período completo del estudio y, cuando proceda, del período desde la redacción
del último informe. Cuando sea necesario, deben proporcionarse tasas y comparaciones entre el personal y las unidades
participantes.
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3. Inspección de las instalaciones en las que se realizan las exploraciones y del almacén de
los registros
4. Comparación de los datos contenidos en formularios de datos seleccionados aleatoriamen-
te con los que contiene el archivo de datos informático
5. Revisión del archivo de formularios de datos y registros relacionados para valorar la ex-
haustividad y la seguridad frente a la pérdida o el mal uso
6. Observación del personal clínico cuando realiza procedimientos especificados
7. Comprobación de manuales de instrucciones, formularios y otros documentos del archivo
del centro para evaluar si están actualizados
8. Observación o descripción verbal de determinados procedimientos (p. ej., la serie de ex-
ploraciones necesarias para determinar la elegibilidad de los participantes)
9. Conversaciones con participantes reales del estudio durante su participación o tras ella,
como comprobación del proceso de consentimiento informado
10. Conversaciones privadas con personal de apoyo clave para valorar sus prácticas y su filo-
sofía con respecto a la recogida de los datos
11. Reuniones privadas con el IP acerca de los problemas identificados
B. Visita al centro de datos
1. Revisión de los métodos para inventariar los datos recibidos de las consultas
2. Revisión de los métodos para la gestión y la comprobación de los datos
3. Valoración de la idoneidad de los métodos para archivar y almacenar los registros en papel
recibidos de las consultas, incluyendo la seguridad de la zona de almacenamiento y los
métodos para proteger los registros frente a la pérdida o el uso no autorizado
4. Revisión de los recursos informáticos disponibles
5. Revisión del método de aleatorización y de las garantías para proteger frente a las altera-
ciones del proceso de aleatorización
6. Revisión de los procedimientos de edición de los datos y seguimientos de auditoría
7. Revisión de la estructura de los archivos de datos informáticos y métodos para mantener
la base de datos de análisis
8. Revisión de los métodos de programación para la gestión y el análisis de datos, incluyendo
una valoración de la documentación del programa
9. Comparación de la información contenida en los formularios del estudio original con los
del archivo de datos informático
10. Revisión de los métodos para generar archivos del análisis de los datos y los correspon-
dientes informes de los datos
11. Revisión de los métodos para hacer copias de seguridad del archivo de datos principal
12. Revisión del archivo maestro de los documentos esenciales del estudio, como manuales,
guías, formularios de datos, actas de los comités del estudio, etc., para determinar que
están completos
BIBLIOGRAFÍA
1. Mosca L, Barrett-Connor E, Wenger NK, et al. Design and methods of the Raloxifene Use for The Heart (RUTH)
Study. Am J Cardiol 2001;88:392–395.
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MORE randomized trial. Multiple outcomes of raloxifene evaluation. JAMA 1999;281:2189–2197.
3. Shepherd R, Macer JL, Grady D. Planning for closeout–From day one. Contemp Clin Trials 2008;29:136–139
4. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/ucm073122.pdf
5. FDA Regulations Relating to Good Clinical Practice and Clinical Trials. Available at: www.fda.gov/ScienceResearch/
SpecialTopics/RunningClinicalTrials/ucm114928.htm
6. Information about Good Clinical Practices in the European Medicines Agency International Conference on Har-
monization. Available at: http://www.ich.org or at http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/
general/general_content_000035.jsp&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac0580027645&jse
nabled=true
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CAPÍTULO
18
Estudios comunitarios
e internacionales
Norman Hearst y Thomas Novotny
L a mayor parte de la investigación clínica tiene lugar en centros médicos universitarios u otras
instituciones académicas extensas, centros que ofrecen muchas ventajas para realizar una investiga
ción, entre ellas la evidente de contar con investigadores con experiencia. Una cultura, una repu
tación y una infraestructura ya establecidas facilitan el trabajo tanto al investigador principiante
como al catedrático con un trabajo fijo. El éxito engendra más éxito, de manera que la investigación
clínica se concentra en centros de excelencia. Este capítulo, por el contrario, aborda la inves
tigación que se realiza fuera de estos centros.
Se define la investigación comunitaria como la que tiene lugar fuera del entorno habitual de los
centros médicos y tiene como objetivo satisfacer las necesidades de las comunidades en las que se
realiza. La investigación internacional, sobre todo en países pobres, puede conllevar muchos de los
mismos retos de responder a las necesidades locales y establecer una infraestructura de investigación
donde no existía previamente. Además, esta investigación exige el conocimiento de numerosos as
pectos políticos, burocráticos y culturales complejos que se originan en la investigación internacio
nal. Ambos tipos de investigación suponen que exista una colaboración entre investigadores locales
y compañeros de un centro de investigación establecido. Esa colaboración es fundamental para re
solver problemas sanitarios mundiales o locales de larga evolución o nuevos, y pueden ser oportu
nidades extraordinarias para el crecimiento personal y el aprendizaje mutuo. Sin embargo, estas
colaboraciones puede ser difíciles debido a las distancias físicas que separan a los investigadores,
las diferencias culturales que afectan a los participantes, los problemas políticos que influyen en las
instituciones locales y nacionales, y las limitaciones económicas, tanto en los países donantes como
en los receptores.
■■ ¿POR QUÉ UNA INVESTIGACIÓN COMUNITARIA E INTERNACIONAL?

La investigación colaborativa es muchas veces la única forma de abordar preguntas de la investiga
ción que se relacionan con contextos especiales, enfermedades nuevas o que están reapareciendo, y
poblaciones específicas. La investigación en centros médicos académicos tiende a centrarse en prio
ridades de ciencia clínica o básica que pueden diferir bastante de las necesidades de la comunidad
local, y pueden ser aún más diferentes de los problemas sanitarios mundiales que afectan a grandes
segmentos de la población mundial. Esos problemas mundiales precisan esfuerzos colectivos por
razones humanitarias y porque las fronteras nacionales, estatales o locales no aíslan las comunidades
de los efectos de dichos problemas. La «brecha 10/90» en investigación sanitaria, según la cual el
9 % del volumen mundial de enfermedad solo recibe el 1 % de la inversión de investigación mundial (1),
es una sólida justificación para que se realice más investigación colaborativa dirigida a los enormes
problemas sanitarios de los países de renta baja o media (PRBM). Por lo tanto, existe la necesidad
de reforzar la capacidad investigadora de los PRBM y de las comunidades mediante colaboraciones
internacionales y nacionales. Esto incluye una cuidadosa atención al desarrollo de procesos de revi
sión institucional y a la protección de los participantes humanos. Además, la participación en el
proceso de la investigación ofrece a una comunidad y a los investigadores unos beneficios que van
más allá del valor de la información recopilada en un estudio concreto. La investigación comunitaria
que se realiza con atención y preocupación por el bien público genera relaciones duraderas, un sen
tido de orgullo y. tal vez. incluso el desarrollo económico.
268
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Capítulo 18 • Estudios comunitarios e internacionales 269
Preguntas locales
Muchas preguntas de investigación precisan respuestas que solo se consiguen mediante la investi
gación local. Los datos a nivel estatal o nacional a partir de fuentes centrales pueden no reflejar
exactamente la magnitud de las enfermedades en el ámbito local ni la distribución de los factores de
riesgo en la comunidad local. Las intervenciones, especialmente las que se dirigen a modificar la
conducta, pueden no tener el mismo efecto en diferentes entornos. Por ejemplo, la eficacia en la sa
lud pública de la promoción del preservativo como estrategia de prevención del VIH/sida es bastan
te diferente en Estados Unidos y en África (2). Para hallar métodos que encajen en las necesidades
locales, se precisa la investigación local (tabla 18-1).
Los datos biológicos sobre la fisiopatología de las enfermedades y la eficacia de los tratamientos
suelen poder generalizarse a una gran variedad de poblaciones y culturas. Sin embargo, puede haber
diferencias raciales, culturales o genéticas, o diferencias basadas en las causas regionales de las en
fermedades, que hacen que sea necesaria una investigación local. Por ejemplo, la eficacia de los
fármacos antihipertensivos es diferente en pacientes descendientes de africanos y europeos (3);
los microorganismos causales y los patrones de sensibilidad antimicrobiana en la neumonía son
diferentes en Bolivia y en Boston; y la percepción de la salud, la asistencia sanitaria y la enfermedad
pueden diferir mucho de unas comunidades a otras (4).
Mayor posibilidad de generalización

La investigación comunitaria es a veces útil para producir resultados que son más generalizables. Por
ejemplo, los pacientes con dolor lumbar que han sido atendidos en hospitales de referencia son muy
diferentes de los pacientes que acuden con dolor lumbar a los médicos de atención primaria. Los
estudios de la evolución natural del dolor lumbar o la respuesta al tratamiento en un centro de asis
tencia terciaria, por lo tanto, pueden tener un uso limitado para la práctica clínica en la comunidad.
En parte como respuesta a este problema, se han organizado varias redes de investigación basada en
la práctica, en las que los médicos de entornos comunitarios trabajan juntos para estudiar preguntas de
investigación de interés mutuo (5). Un ejemplo es la respuesta al tratamiento de pacientes con síndrome
del túnel carpiano en las consultas de atención primaria (6). La mayoría de los pacientes mejoró con un
tratamiento conservador; algunos precisaron una consulta con un especialista o sofisticadas pruebas diag
nósticas. En estudios previos se había recomendado la intervención quirúrgica temprana en el síndrome
del túnel carpiano, de acuerdo con estudios de pacientes tratados en un importante centro de referencia.
La posibilidad de generalización también es importante en la investigación internacional. Los
hallazgos de la investigación en un país no siempre pueden aplicarse en otro. Pero, aunque los re
sultados se generalizan mejor al lugar donde se realizó la investigación, también pueden ser impor
tantes para poblaciones que migran y cuyo origen está en el país de la investigación. Estas poblacio
nes que se desplazan son cada vez más importantes en un mundo globalizado que tuvo 175 millones
de emigrantes internacionales en 2010 (7). La globalización obliga, actualmente, a tener una pers
pectiva más amplia sobre el riesgo de enfermedad, y también sobre los abordajes de investigación
colaborativa para acordar enfermedades que atraviesan con tanta facilidad las fronteras nacionales.
Generación de capacidad en el ámbito local

La investigación clínica no debe ser propiedad exclusiva de los centros médicos universitarios. Las
prioridades de los investigadores de estos centros deben reflejar las prioridades de las agencias que
TABLA 18-1. EJEMPLOS DE PREGUNTAS DE INVESTIGACIÓN QUE PRECISAN

INVESTIGACIÓN LOCAL
¿Cuál es la frecuencia de uso del asiento infantil y el cinturón de seguridad en una vecindad de renta
baja de Chicago?
¿Cuáles son los patrones de resistencia a antimicrobianos de cepas de tuberculosis en Uganda?
¿Cuál es el efecto de una campaña de prevención de las ETS en el lugar de trabajo para granjeros
emigrantes en Texas?
¿Qué proporción de cardiopatía isquémica en mujeres de Brasil se asocia al tabaquismo?
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financian la investigación, los problemas con los que se encuentran en su práctica diaria, y lo que
creen que tienen importancia científica o económica general. La realización de investigaciones en la
comunidad e internacional garantiza que también se prioricen cuestiones de importancia local (8).
El valor de la participación de la comunidad en investigación va más allá de la información es
pecífica recopilada en cada estudio. Investigar tiene un triple efecto muy positivo, al elevar los pa
trones de conocimientos locales y fomentar la creatividad y el pensamiento independiente. Cada
proyecto supone la adquisición de habilidades y confianza, que permiten que los investigadores lo
cales se contemplen como participantes plenos en el progreso científico y no solo como consumido
res de conocimientos producidos en otros lugares. Esto, a su vez, fomenta más investigación. Ade
más, participar en una investigación puede proporcionar recursos intelectuales y económicos a una
comunidad, y ayuda a fomentar la capacitación y la autosuficiencia locales.
■■ INVESTIGACIÓN COMUNITARIA
En teoría, la puesta en marcha de la investigación comunitaria es el mismo proceso que para cual
quier otra tarea de investigación. El método general esbozado en este libro se aplica igual en una
pequeña ciudad de Estados Unidos que en Nepal, San Francisco o Londres. En la práctica, el mayor
reto es encontrar compañeros con experiencia o mentores con quienes trabajar y aprender. Esta
ayuda puede no estar disponible a nivel local, lo que a menudo hace que los investigadores comu
nitarios e internacionales tengan que tomar una importante decisión temprana: trabajar solos o en
colaboración con investigadores con más experiencia que se encuentran en otros lugares.
Empezar sin compañía

Empezar en la investigación sin la ayuda de un compañero con más experiencia es como aprender a
nadar solo: no es imposible, pero sí difícil, y en ocasiones acechan peligros imprevistos. Sin embargo,
muchas veces es la única opción. Seguir unas pautas puede hacer que el proceso sea algo más fácil.
• Comience por lo sencillo. Rara vez es una buena idea empezar a investigar en una comunidad con un
ensayo aleatorizado y controlado. Los pequeños estudios piloto descriptivos que generan datos locales
útiles pueden tener más sentido: es mejor conseguir un pequeño éxito que un gran fracaso. Los pro
yectos más ambiciosos deben guardarse para más adelante, y se pueden aprovechar los datos piloto
que se han generado previamente. Por ejemplo, un estudio descriptivo sobre el uso de preservativos
en varones jóvenes en Uganda realizado por un investigador local principiante sirvió como primer paso
para un mayor ensayo de intervención sobre la prevención del VIH/sida en esa comunidad (9).
• Piense en las ventajas comparativas locales. ¿Qué preguntas puede responder un investigador en
su entorno local mejor que en ningún otro lugar? Esto suele significar dejar el desarrollo de nue
vas técnicas analíticas y nuevos tratamientos a los centros médicos universitarios y a las organi
zaciones de investigación farmacéutica. Con frecuencia es mejor que un investigador joven se
centre en problemas sanitarios o en poblaciones que no suelen encontrarse en otros lugares, pero
que sí son habituales en su comunidad.
• Red. Como se comentó en el capítulo 2, trabajar en red es importante para todo investigador. Un
nuevo investigador debe establecer todos los contactos que pueda con científicos de todas partes
que estén tratando cuestiones similares. Si no dispone de colaboradores formales, puede que al
menos sea posible encontrar a alguien con quien comentar un borrador de un protocolo de in
vestigación, un cuestionario o un manuscrito mediante correo electrónico o por teléfono. Asistir
a una conferencia científica sobre su campo de interés es una buena forma de establecer estos
contactos, y la remisión al trabajo de un compañero con mayor experiencia puede ser una buena
forma de iniciar dicho contacto.
Investigación colaborativa
Ya que es difícil empezar uno solo, un buen modo de comenzar a investigar en una comunidad sue
le ser haciéndolo en colaboración con investigadores más experimentados de otros lugares, especial
mente si esos investigadores ya disponen de confianza, contactos y metodologías en la población que
se va a estudiar. Hay dos modelos principales para esta colaboración: descendente y ascendente (10).
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El modelo descendente se refiere a estudios que se originan en un centro universitario y en los

que investigadores de la comunidad intervienen en la recopilación de participantes y en la realización
del estudio. Esto sucede, por ejemplo, en grandes ensayos multicéntricos que invitan a consultas y
a hospitales a incluir pacientes en un protocolo de investigación ya establecido. Este método tiene
la gran ventaja de que cuenta con colaboradores con experiencia que suelen responsabilizarse del
diseño del estudio y de obtener los recursos y las autorizaciones necesarias para llevarlo a cabo.
En el modelo ascendente, los investigadores con experiencia orientan y proporcionan asistencia
técnica a investigadores locales y comunidades para que desarrollen sus propias agendas de investi
gación. Algunos centros médicos universitarios ofrecen programas de formación para investigadores
de la comunidad o internacionales. Si se logra acceder a un programa de este tipo o se consigue es
tablecer una relación equivalente, puede ser magnífico para desarrollar la capacidad de investigación
local, especialmente cuando esta relación se mantiene a largo plazo. Sin embargo, establecer una
relación de este tipo no es fácil. La mayor parte de las entidades financiadoras están más interesadas
en patrocinar proyectos de investigación específicos que en dedicar recursos a generar la capacidad
de investigación local y colaboraciones de investigación. Incluso aunque se disponga de fondos para
cubrir los gastos de formación y viaje, los investigadores con experiencia pueden preferir dedicar su
tiempo a realizar su propia investigación, antes que ayudar a otros a empezar. Pese a ello, nunca se
podrá insistir lo suficiente en el valor en cuanto a satisfacción, importancia y relevancia para la co
munidad local de la investigación participativa colaborativa de base comunitaria (IPCC), en la que
la comunidad participa por completo en todos los aspectos de la investigación (11).
Los investigadores de la comunidad deben aprovechar los posibles incentivos que pueden ofrecer
a investigadores con más experiencia con los que les gustaría trabajar. En el modelo descendente, lo
más importante que pueden ofrecer es el acceso a participantes. En el modelo ascendente, los incen
tivos pueden ser el mérito científico intrínseco de un estudio realizado en la comunidad, la autoría
compartida de las publicaciones resultantes, y la satisfacción de elaborar una relación de colabora
ción y de ayudar a una comunidad a desarrollar su capacidad investigadora.
Para empezar un nuevo programa de investigación, la opción ideal puede ser establecer una rela
ción a largo plazo con una institución de investigación ya establecida. Las agencias colaboradoras
pueden firmar memorandos de entendimiento (ME) para que se puedan ofrecer a los posibles fi
nanciadores datos por escrito de la comunicación y los acuerdos. Haber establecido por anticipado
esta colaboración puede ahorrar tiempo y frustración. La colaboración de este tipo puede conllevar
una combinación de proyectos descendentes y ascendentes. Hay que recordar, no obstante, que la
buena colaboración es, fundamentalmente, entre investigadores individuales. Una institución aca
démica puede proporcionar el clima, la estructura y los recursos que fomenten la colaboración indi
vidual, pero son las personas las que proporcionan la sensibilidad cultural, el respeto mutuo, el
trabajo duro y el compromiso a largo plazo para que todo funcione.
■■ INVESTIGACIÓN INTERNACIONAL
La investigación internacional conlleva, con frecuencia, la colaboración entre grupos con niveles
diferentes de experiencia y recursos, y por ello está sujeta a muchos de los mismos problemas que
la investigación comunitaria. Sin embargo, la investigación internacional plantea otros retos. Los
problemas que se describen en el apartado siguiente son especialmente importantes.
Barreras de distancia, idioma y cultura

Sin un conocimiento completo de las perspectivas culturales de la comunidad, muchos investigado
res encuentran que incluso los planes mejor organizados fracasan a pesar de una planificación cui
dadosa y de utilizar tecnologías avanzadas. Para evitar el fracaso, los investigadores deben conocer
las percepciones culturales de la enfermedad en las comunidades en las que pretenden trabajar, y
deben desarrollar abordajes sólidos desde el punto de vista cultural para su investigación en colabo
ración. Debido a las distancias, las oportunidades para la comunicación cara a cara entre compañe
ros internacionales son limitadas. Si es posible, los colaboradores deben realizar al menos una visita
al centro del otro. Las conferencias internacionales pueden proporcionar, a veces, oportunidades
para reunirse, pero probablemente sean pocas. Afortunadamente, el correo electrónico, Internet y
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Skype han hecho que las comunicaciones internacionales sean más fáciles, rápidas y económicas. Se
puede tener una buena comunicación a cualquier distancia, pero ambas partes deben esforzarse. Los
métodos más modernos no sirven de nada si no se usan con frecuencia. La falta de comunicación
frecuente y de respuesta rápida a las consultas, por una u otra parte, es un signo de que la colabora
ción puede tener problemas.
Las diferencias de idioma se superponen a menudo a las barreras de comunicación causadas por
la distancia. Si el primer idioma hablado por los investigadores no es el mismo en todos los lugares,
es importante que haya uno que todo el mundo pueda usar (habitualmente ese idioma es el inglés).
Suponer que todas las interacciones sean en inglés, sin embargo, coloca a los investigadores de al
gunos países en desventaja. Es poco probable que investigadores extranjeros que no hablen el
idioma local tengan más que un conocimiento superficial de la cultura del país, y no podrán parti
cipar totalmente en muchos aspectos esenciales de un estudio, como el desarrollo y la validación
de un cuestionario. Esta comunicación tiene mucha importancia en estudios con componentes
conductuales.
Aunque se superen las barreras lingüísticas, las diferencias culturales pueden causar graves mal
entendidos entre los investigadores y los participantes, o entre los propios investigadores. Las tra
ducciones literales de cuestionarios pueden tener significados diferentes, ser culturalmente inade
cuadas u omitir factores locales esenciales. Las normas institucionales pueden ser diferentes. Por
ejemplo, en algunos marcos, un jefe de departamento de colaboradores extranjeros con escasa im
plicación directa en un estudio podría esperar ser el primer autor de la publicación resultante. Estos
temas deben tratarse y aclararse por adelantado, como parte del proceso de desarrollo institucional
del proyecto. La paciencia, la buena voluntad y la flexibilidad suelen solucionar los problemas de
este tipo. En proyectos de mayor envergadura puede ser aconsejable incluir un antropólogo, un
ético u otro experto en temas culturales como parte del equipo de investigación.
Es esencial que exista una comunicación frecuente, clara y fluida, así como la rápida aclaración
de cualquier duda o confusión. Al tratar con diferencias culturales e idiomáticas, es mejor ser repe
titivo y arriesgarse a insistir en lo evidente que hacer suposiciones incorrectas sobre lo que piensan
o dicen los demás. Los acuerdos por escrito que explican las obligaciones y responsabilidades mutuas
pueden ayudar a aclarar puntos como la propiedad de los datos, el orden de los autores, los derechos
sobre la publicación y las decisiones sobre la estructura de los resultados de la investigación. El
desarrollo de estos acuerdos precisa la atención personal y cuidadosa de los colaboradores de ambas
partes.
Asuntos de financiación
Debido a las desigualdades económicas, la colaboración entre instituciones de países pobres y ricos
solo suele ser posible con financiación por parte del país con más recursos o, con menos frecuencia,
de otros países u organizaciones internacionales. Cada vez hay más organizaciones activas en la in
vestigación sanitaria mundial, pero su apoyo a menudo está limitado por una agenda específica con
requisitos estrictos de resultados medibles. Buena parte de la financiación por donantes bilaterales
tiende a fluir a través de la institución del país rico, lo que refuerza la posición subordinada de las
instituciones de los PRBM. Como en cualquier situación con un desequilibrio de poder, esto crea
dificultades éticas. Cuando los investigadores de los países ricos controlan los recursos económicos,
no es infrecuente que traten a sus homólogos de los países menos favorecidos más como a empleados
que como a compañeros. Las entidades financiadoras y los donantes internacionales deben tener
especial cuidado en evitar esto y fomentar, en su lugar, una dirección conjunta real de las actividades
colaborativas (8).
Las diferentes prácticas de gestión económica constituyen otra posible fuente de conflictos entre
los miembros del consorcio de investigación. Las instituciones de los países ricos pueden tratar de
imponer patrones de contabilidad difíciles o imposibles de cumplir localmente. Las instituciones
de los PRBM pueden cargar los presupuestos con ordenadores y otros equipos que esperan conser
var tras finalizar el estudio. Aunque esto es comprensible a la vista de sus necesidades y de la au
sencia de fuentes de financiación alternativas, es importante que todos los subsidios que vayan más
allá del coste real de la realización de la investigación se negocien claramente, y que se apliquen
prácticas de contabilidad para satisfacer las necesidades de las agencias financiadoras. Por el con
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trario, los gastos generales institucionales y los salarios de los investigadores elevados a menudo
crean una situación injusta en la que la mayor parte de los fondos para las investigaciones colabo
rativas permanecen en los países donantes, aun cuando la mayor parte del trabajo se realiza en el
país socio.
Las instituciones y los donantes de los países donantes deben prestar especial atención a la gene
ración de la capacidad de administración de la investigación de los compañeros locales. Esto puede
suponer la formación administrativa y presupuestaria o el uso de especialistas en el campo para
ayudar en las tareas administrativas locales. Un requisito para los socios internacionales es obtener
un número D-U-N-S, un número de identificación exclusivo con nueve dígitos para la localización
física de cada una de las instituciones que soliciten contratos o becas del gobierno federal estadouni
dense (http://fedgov.dnb.com/webform). El esfuerzo invertido en desarrollar unos medios adminis
trativos puede redundar en una mejor respuesta a los plazos, una comunicación más eficaz, evitar
conflictos innecesarios y construir una infraestructura sólida para investigaciones futuras.
Cuestiones éticas
La investigación internacional conlleva cuestiones éticas que deben afrontarse con firmeza. Se apli
can aquí todas las cuestiones éticas de la investigación (cap. 4). Debido a que la investigación inter
nacional puede plantear riesgos particulares en relación con la violación de la protección de los
participantes humanos, también se necesitan unas garantías y consideraciones adicionales.
¿Cuál es, por ejemplo, el grupo de comparación adecuado cuando se estudian nuevos tratamien
tos en un PRBM en el que no se dispone del tratamiento convencional? Los testigos con placebo no
son éticos cuando hay otros fármacos eficaces que constituyen el tratamiento habitual en otras
partes. Pero ¿cuál es el «tratamiento de referencia» en una comunidad en la que la mayoría de las
personas es demasiado pobre para permitirse los tratamientos que puedan estar disponibles en mu
chos países? Por un lado, puede que no sea posible que los investigadores proporcionen el tratamien
to más avanzado a todos los participantes de un estudio. Por otro lado, permitir los testigos con
placebo simplemente porque hay un acceso inadecuado a los fármacos y la asistencia sanitaria no es
ético y ha sido puesto en entredicho por muchos grupos intergubernamentales y organizaciones de
defensa de los pacientes. Por ejemplo, los estudios de tratamientos antirretrovíricos orales menos
costosos para prevenir la transmisión del VIH de la madre al hijo que se han realizado en países en
los que la mayoría de las mujeres no tenían acceso a un régimen terapéutico existente de eficacia
demostrada confirman algunos de estos problemas (12, 13).
Hay un tema relacionado que tiene que ver con el estudio de tratamientos que no es probable
que sean económicamente accesibles para la población del país. ¿Son éticos estos estudios, aunque
sigan todas las normas habituales? Por ejemplo, ¿sería ético estudiar un nuevo fármaco para la dia
betes del tipo II en un PRBM en el que probablemente los pacientes no pudieran permitirse comprar
este fármaco? Son preguntas que no tienen respuestas sencillas. Se han puesto objeciones a las con
venciones internacionales establecidas que regulan la investigación ética, como la Declaración de
Helsinki, y están sujetas a múltiples interpretaciones (14, 15).
Una prueba clave sería considerar, en primer lugar, por qué se está realizando el estudio en un
PRBM. Si el objetivo principal es conseguir información para ayudar a las personas de ese país, esto
iría a favor del estudio y se debería considerar en consecuencia. De modo ideal, el objetivo de la
investigación debe ser un cambio sostenible y un valor añadido para el país (16). Si, por el contrario,
el objetivo es la conveniencia o evitar los obstáculos de realizar el estudio en un país rico, el estudio
debe someterse a todos los requisitos éticos que se aplicarían en el país que lo patrocina, incluyendo
el importante requisito de la justicia distributiva (cap. 14).
Por estos y otros motivos, los estudios en países sin recursos económicos que están dirigidos o
financiados desde algún otro lugar deben ser aprobados por comités éticos de ambos países. Pero,
aunque es necesaria esta aprobación, no garantiza que un estudio sea ético. Los sistemas de revisión
ética de la investigación en muchos países sin recursos son débiles o inexistentes, y pueden, a veces,
estar manipulados por políticos o investigadores locales. Por el contrario, los comités de revisión de
los países ricos son a veces ignorantes o insensibles ante los temas especiales que implica la investi
gación internacional. La aprobación oficial no elimina la responsabilidad final de la realización ética
de la investigación por parte de los propios investigadores.
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Otro importante problema ético es el tratamiento de los colaboradores de los PRBM socios. Varios
son los puntos que deben acordarse de antemano. ¿A quién pertenecen los datos que se generarán?
¿Quién necesita la autorización de quién para realizar y publicar los análisis? ¿Tendrán los investi
gadores locales el apoyo que precisan para preparar manuscritos para la publicación internacional
sin tener que pagar por ello dejando de ser los primeros autores? ¿Cuánto dura un compromiso por
ambas partes? Un ensayo de gran tamaño, realizado en varios países con escasos recursos, sobre
asesoramiento y pruebas voluntarias para evitar la infección por el VIH, excluyó de repente su cen
tro de colaboración en Indonesia (17). Según los investigadores, se debió a que la variable de res
puesta de interés se hizo menos frecuente en ese lugar de lo que se había proyectado en los cálculos
de potencia del estudio. Aun cuando esta decisión tenía sentido práctico, los indonesios lo conside
raron un engaño.
Hay otras cuestiones éticas que pueden tener que ver con realidades políticas y económicas lo
cales. Por ejemplo, un ensayo clínico planificado de la profilaxis preexposición frente al VIH con
tenofovir para trabajadores del sexo se suspendió, aun cuando había sido aprobado por comités
éticos multinacionales (18). A los posibles participantes del estudio les preocupó que pudieran no
contar con asistencia médica por problemas relacionados con la infección por el VIH o con los efec
tos de los fármacos, y no estaban dispuestos a participar sin garantías de seguros médicos de por
vida. El primer ministro del país intervino para interrumpir el ensayo.
Finalmente, un objetivo explícito de toda colaboración internacional debe ser aumentar la capa
cidad de investigación local. ¿Qué habilidades y equipamiento dejará el proyecto tras de sí cuando
finalice? ¿Qué actividades se realizarán para formar al personal del proyecto? ¿Participarán los in
vestigadores locales en conferencias internacionales? ¿Participarán tan solo los investigadores loca
les de alto nivel que ya han tenido muchas oportunidades, o tendrán también alguna posibilidad los
compañeros más jóvenes? ¿Serán los investigadores locales verdaderos colaboradores y autores prin
cipales de la publicación, o simplemente se cuenta con ellos para recopilar los datos? Los científicos
de los países con escasos recursos deben preguntar y esperar respuestas claras a estas preguntas.
Como se resume en la tabla 18-2, una buena comunicación y un compromiso a largo plazo son
temas recurrentes en la investigación colaborativa internacional de éxito.
La Organización Mundial de la Salud ha publicado recientemente un conjunto de casos en los que
se abordan problemas éticos en la investigación sanitaria mundial (19) para ayudar a que los inves
tigadores, los miembros de los comités éticos, las autoridades sanitarias y otras partes implicadas
ejerzan sus correspondientes funciones en la realización ética de una investigación. Se puede apren
der mucho de los errores y éxitos de los demás, aunque con buena voluntad por parte de los finan
TABLA 18-2. ESTRATEGIAS PARA MEJORAR LA INVESTIGACIÓN COLABORATIVA

INTERNACIONAL
Científicos de países de ingresos bajos y medios (PRBM)
Elegir colaboradores cuidadosamente
Aprender inglés (u otro idioma de los colaboradores)
Familiarizarse con la bibliografía científica internacional en el área del estudio
Asegurarse de que la colaboración generará la capacidad de investigación local
Dejar claras las expectativas administrativas y científicas de antemano
Científicos de países de ingresos elevados
Elegir colaboradores cuidadosamente
Aprender el idioma y la cultura locales
Comprender los asuntos éticos locales
Fomentar la colaboración local en todos los aspectos del proceso de la investigación
Dejar claras las expectativas administrativas y científicas de antemano
Organismos financiadores
Establecer prioridades de financiación según las necesidades de salud pública
Fomentar la verdadera colaboración, en lugar de un modelo puramente «descendente»
Reconocer la importancia de generar la capacidad de investigación local
Establecer subvenciones para equipo e infraestructura en el ámbito local
Asegurarse de que los gastos generales y los sueldos en el país de rentas elevadas no se apropien
de una parte excesiva del presupuesto
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ciadores, los socios de países donantes y los funcionarios de las dos partes de las colaboraciones de
la investigación se pueden garantizar los principios éticos en una investigación internacional, y se
puede reforzar a nivel mundial la capacidad de realizar dicha investigación.
Riesgos y frustraciones
Los investigadores de países ricos que piensan en participar en investigaciones internacionales de
ben empezar por observar de forma realista las dificultades y los riesgos que eso supone. Acometer un
trabajo de ese tipo suele ser un proceso largo y lento. Los obstáculos burocráticos son frecuentes
en ambas partes. En los países que carecen de infraestructura y estabilidad política, años de trabajo
pueden verse afectados por una importante interrupción a causa de catástrofes naturales o causa
das por el hombre. En casos extremos, estas situaciones pueden amenazar la seguridad del personal
del proyecto o de los investigadores. Por ejemplo, importantes programas colaborativos en la inves
tigación del VIH/sida que habían costado años de trabajo se destruyeron completamente por las
guerras civiles en Ruanda y el Congo. Otras dificultades menos catastróficas y más habituales son
los problemas cotidianos y los riesgos sanitarios a los que pueden enfrentarse los investigadores
expatriados, que van desde las aguas contaminadas y el paludismo hasta la niebla contaminada, la
delincuencia común y los accidentes de tráfico.
Otra frustración para los investigadores en PRBM es la dificultad para aplicar sus hallazgos. In
cluso aunque pudieran desarrollarse nuevas estrategias para evitar o tratar enfermedades y se demos
trara su eficacia, la falta de recursos y de voluntad política impide, a menudo, su aplicación de forma
extensa en los países anfitriones. Los investigadores deben ser realistas en sus expectativas, amoldar
su trabajo a las estrategias de investigación que podrían realizarse si se demostrara su eficacia, y
estar preparados para actuar como defensores para mejorar la salud de la población que estudian.
Recompensas
A pesar de las dificultades, la necesidad de más investigación sanitaria en muchas partes del mundo
es abrumadora. Al participar en investigaciones internacionales, un investigador de un país donante
puede tener, a veces, un efecto sobre la salud pública mayor y más importante de lo que sería posi
ble si permaneciera entre los muros del entorno académico. El efecto no se debe solo a la propia
investigación, sino también a lo que a veces se denomina diplomacia sanitaria mundial. De hecho,
actualmente se considera que la salud es una importante fuerza impulsora de las prioridades en
política exterior (20). La diplomacia sanitaria se puede llevar a la práctica mediante investigación
colaborativa en problemas de salud mundial, como el VIH/sida, el paludismo, la TB, la salud mater
noinfantil y el refuerzo de los sistemas sanitarios. La salud y la política siempre han estado interre
lacionadas, aunque en un mundo globalizado hay una necesidad creciente de acciones corporativas
para abordar los principales problemas sanitarios transfronterizos; la investigación internacional
forma parte de este esfuerzo mundial. La probabilidad de tener una implicación significativa y de
hacer una contribución real a la salud mundial es un privilegio que puede enriquecer nuestras carre
ras profesionales y nuestras vidas personales. Todos tenemos que ganar gracias a una mayor cola
boración y a una ampliación de las posibilidades de investigación.
■■ RESUMEN
1. La investigación comunitaria e internacional es necesaria para descubrir diferencias regionales
en aspectos como la epidemiología de una enfermedad, y los factores culturales y otros factores
locales que determinan qué intervenciones serán eficaces.
2. La participación local en la investigación clínica puede tener beneficios secundarios para la
región, como mejores niveles de conocimiento y autosuficiencia.
3. Aunque los problemas teóricos y éticos que conlleva la investigación en estudios comunitarios
e internacionales pueden aplicarse ampliamente, cuestiones prácticas, como conseguir fondos
y un mentor, son más difíciles en una comunidad; son consejos para el éxito empezar por poco,
pensar en ventajas locales y trabajar en red.
4. La colaboración entre centros médicos universitarios e investigadores de la comunidad puede
seguir un modelo descendente (investigadores de la comunidad realizan estudios que se origi
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nan en el centro académico) o un modelo ascendente (investigadores del centro académico

ayudan a los investigadores de la comunidad a realizar investigaciones que puedan originar ellos
mismos).
5. La investigación internacional conlleva muchas de las mismas cuestiones que la investigación
comunitaria, con retos adicionales, particularmente en países de ingresos bajos y medios
(PRBM), que se relacionan con la comunicación y el idioma, las diferencias culturales, la fi
nanciación, el desequilibrio de las estructuras de poder, y las prácticas económicas y admi
nistrativas.
6. La investigación internacional tiene sus propios problemas éticos, como el estudio de tratamien
tos que pueden no ser asequibles en los PRBM, el uso de placebos en poblaciones vulnerables,
y el estatus y el tratamiento de los colaboradores.
7. Superar los retos en la investigación internacional puede proporcionar las recompensas de ayu
dar a las personas que lo necesitan, formar parte de una comunidad sanitaria mundial mayor
y enriquecer las propias experiencias culturales.
BIBLIOGRAFÍA
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CAPÍTULO
19
Elaboración de una propuesta
para la financiación
de la investigación
E l protocolo es el plan detallado del estudio por escrito. Redactar el protocolo obliga al investi-
gador a organizar, aclarar y precisar todos los elementos del estudio, y esto fomenta el rigor cientí-
fico y la eficacia del proyecto. Incluso si el investigador no precisa financiación para un estudio, sí
es necesario un protocolo para guiar el trabajo y obtener la autorización ética del comité ético de la
investigación clínica (CEIC). Una propuesta es un documento escrito con el fin de conseguir fondos
de entidades patrocinadoras. Incluye descripciones de los objetivos del estudio, su significado, el
abordaje de la investigación, las preocupaciones por los participantes humanos, el presupuesto, y
otras informaciones administrativas y de apoyo que pida la agencia específica.
En este capítulo se describirá cómo elaborar una propuesta que consiga la financiación. Se centra en
propuestas de investigaciones originales utilizando el formato propuesto por los National Institutes of
Health (NIH), aunque las propuestas que se envían a la mayoría de las demás agencias financiadoras
(como el Department of Veterans Affairs, los Centers for Disease Control, la Agency for Healthcare
Research and Quality y fundaciones privadas) generalmente precisan un formato similar. Se pueden
encontrar consejos excelentes sobre la redacción y la solicitud, la preparación de presupuestos y el envío
de propuestas en la página web de los NIH (http://grants.nih.gov/grants/writing_application.htm).
■■ REDACCIÓN DE PROPUESTAS
La tarea de preparar una propuesta suele necesitar varios meses de organización, redacción y revisión.
Los pasos siguientes pueden ayudar a que el proyecto arranque con un buen principio:
• Decida a dónde enviará la propuesta. Cada entidad financiadora tiene sus propias áreas de inte-
rés, procesos y requisitos para las propuestas. Por lo tanto, el investigador debe empezar por de-
cidir a dónde enviará la propuesta, determinar el límite sobre el importe de la financiación, y
obtendrá las directrices específicas sobre cómo preparar la propuesta y los plazos para esa entidad
concreta. Los NIH son un buen lugar para comenzar, en http://grants.nih.gov/grants/oer.htm. Se
pueden identificar las áreas de interés en las páginas web de los institutos individuales, en las que
se describen sus prioridades. Se puede obtener información adicional sobre las áreas de interés
actuales hablando con los administradores científicos de los institutos de los NIH, cuya informa-
ción de contacto y áreas de responsabilidad se enumeran en la sección de anuncios de oportuni-
dades de financiación (Funding Opportunity Announcements) de los NIH y en las páginas web de
los distintos institutos.
• Organice un equipo y designe un director. La mayor parte de las propuestas las escribe un equipo
de varias personas, que serán las que finalmente realizarán el estudio. Este equipo puede ser pe-
queño (el investigador y su mentor) o grande (colaboradores, un bioestadístico, un gestor admi-
nistrativo, auxiliares de la investigación y personal de apoyo). Es importante que este equipo
incluya o pueda acceder a la experiencia necesaria para diseñar el estudio.
Uno de los miembros del equipo puede asumir la responsabilidad de dirigir el trabajo. Gene-
ralmente se trata del investigador principal (IP), que detentará la autoridad y la responsabilidad
finales del estudio. El IP debe ejercer un liderazgo firme durante el desarrollo de la propuesta,
delegando responsabilidades de relación y otras tareas, estableciendo fechas límite, realizando
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reuniones periódicas del equipo, garantizando que se realicen a tiempo todas las tareas necesarias,
y asumiendo personalmente la calidad de la propuesta.
El IP es muchas veces un científico con experiencia cuyo conocimiento y prudencia son útiles
para las decisiones del diseño, y cuya trayectoria en estudios previos aumenta la probabilidad de
éxito del estudio y, por lo tanto, de la financiación. Una vez dicho eso, los NIH animan a los nuevos
investigadores a que soliciten financiación como IP, tienen oportunidades de financiación especial
para ellos, y muchas veces dan preferencia a la financiación de sus propuestas (http://grants.nih.gov/
grants/new_investigators/). La definición de los NIH de «nuevo investigador» es un científico que
todavía no ha sido IP de una subvención de investigación de los NIH. Pero es muy probable que los
nuevos IP reciban financiación si ya tienen cierta experiencia en la realización de investigaciones,
bajo la guía de un científico con mayor experiencia y con financiación obtenida por ese compañero,
con una subvención para el desarrollo profesional o con pequeñas subvenciones institucionales o
de fundaciones. El historial de publicaciones, incluyendo haber sido primer autor en algunos de
estos trabajos, es esencial para aportar datos de que el nuevo investigador tiene la posibilidad de ser
un científico independiente con éxito, y está preparado y es capaz de dirigir la investigación.
Un nuevo IP debe incluir en la solicitud de la subvención coinvestigadores que tengan un his-
torial investigador de éxito en el área de interés para ofrecer guía sobre la realización del estudio y
para mejorar la probabilidad de una revisión favorable. En ocasiones, esto se puede conseguir por
el mecanismo de múltiples IP; los NIH permiten que haya más de un IP en las propuestas si los IP
aportan una experiencia diferente, pero complementaria, y si se definen con claridad sus diferentes
funciones y responsabilidades (http://grants.nih.gov/grants/multi_pi/overview.htm).
• Siga las directrices de la entidad financiadora. Todas las entidades financiadoras proporcionan
directrices por escrito que el investigador debe estudiar cuidadosamente antes de empezar a es-
cribir la propuesta. Esta información contiene los tipos de investigación que se financiarán e
instrucciones detalladas para organizar la propuesta, los límites de páginas, información sobre la
cantidad de dinero que puede solicitarse y los elementos que deben incluirse en la propuesta.
Sin embargo, estas directrices no contienen toda la información importante que el investigador
debe conocer sobre el funcionamiento y las preferencias de las entidades financiadoras. En las fases
tempranas de la elaboración de la propuesta es una buena idea discutir el plan con una persona
de la agencia que pueda clarificar las preferencias de la agencia (como el ámbito y el detalle exigi-
dos en la propuesta) y comentar si la agencia está interesada en el área de investigación prevista.
Los NIH, otras agencias federales y las fundaciones privadas cuentan con administradores cientí-
ficos («gestores de proyectos») cuyo trabajo consiste en ayudar a los investigadores a diseñar sus
propuestas de forma que respondan mejor a las prioridades de financiación de la entidad. Puede
ser muy útil contactar por correo electrónico o teléfono con el gestor de proyectos responsable de la
correspondiente área de investigación para clarificar las directrices, los intereses y los procedimien-
tos de revisión de la agencia. Posteriormente, una reunión con el gestor de proyectos en una con-
ferencia científica que sea conveniente o al viajar cerca de la sede de la agencia es una buena forma
de establecer una relación de trabajo que favorezca las propuestas financiables.
Es útil hacer una lista de verificación de los detalles que se necesitan y revisar la lista repeti-
damente antes de enviar la propuesta. El rechazo de una propuesta por lo demás excelente por
falta de cumplimiento de los detalles especificados es una experiencia frustrante y evitable. Los
gestores de las subvenciones universitarias generalmente tienen listas de verificación que revisan
antes de enviar una propuesta.
• Establezca un calendario y reúnase periódicamente. Un calendario para realizar las tareas de
redacción mantiene una suave presión sobre los miembros del equipo, para que cumplan con sus
obligaciones a tiempo. Además de abordar los componentes científicos especificados por la enti-
dad financiadora, el calendario deberá tener en cuenta los requisitos administrativos de la insti-
tución donde se llevará a cabo la investigación. Las universidades a veces piden una revisión (que
lleva su tiempo) del presupuesto y las subcontratas antes de que una propuesta pueda enviarse a
una entidad financiadora, por lo que la fecha límite real para concluir una propuesta puede ser
varios días o incluso varias semanas antes de la fecha límite establecida por la agencia. Dejar esos
detalles para el final puede precipitar una crisis de última hora que afecte a una propuesta por
lo demás bien realizada.
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Capítulo 19 • Elaboración de una propuesta para la financiación de la investigación 279
Un calendario suele funcionar mejor si se especifican los plazos para los productos redactados,
y si cada persona participa para finalizar sus propias tareas. Debe revisarse el calendario en reu-
niones periódicas del equipo de redacción, para comprobar que las tareas estén dentro del pro-
grama y que los plazos sean realistas.
• Encuentre una propuesta modelo. Es muy útil pedir prestada una propuesta reciente que haya
tenido éxito dirigida a la entidad de la que se espera conseguir los fondos. Las solicitudes con
éxito ilustran de un modo concreto el formato y el contenido de una buena propuesta. El inves-
tigador puede encontrar inspiración para nuevas ideas a partir del modelo, y diseñar y escribir
una propuesta que sea más clara, lógica y persuasiva. También es una buena idea conseguir ejem-
plos de críticas por escrito que la entidad haya enviado anteriormente a propuestas que tuvieron
y que no tuvieron éxito. Esto ilustrará los puntos clave que son importantes para los científicos
que revisarán la propuesta. Esos ejemplos a menudo se pueden obtener de compañeros o de la
oficina de investigación patrocinada de la institución del investigador.
• Trabaje a partir de un resumen. Hay que empezar estableciendo la propuesta como un resumen
(tabla 19-1), que constituye un punto de partida para escribir y es útil para organizar las tareas
que deben realizarse. Si son varias las personas que van a trabajar en la solicitud, el resumen
ayuda a asignar responsabilidades para escribir partes de la propuesta. Uno de los obstáculos más
habituales para crear un resumen es la sensación de que se debe elaborar todo el plan de la inves-
tigación antes de empezar a escribir la primera frase. El investigador debe dejar de lado esta idea
y permitir que sus pensamientos fluyan al papel, para crear el material en bruto para editar, me-
jorar y obtener consejos de sus compañeros.
• Revise y repase repetidamente. Escribir una propuesta es un proceso iterativo; suele haber mu-
chas versiones, cada una de las cuales refleja nuevas ideas, consejos y datos adicionales. Desde el
comienzo del proceso de redacción de la propuesta, compañeros familiarizados con el tema en
estudio y la agencia financiadora deben revisar críticamente los borradores. Debe prestarse espe-
cial atención a la importancia y el carácter innovador de la propuesta, la validez del diseño y los
métodos, y la claridad de la redacción. Es mejor tener una crítica aguda y detallada antes de enviar
la propuesta que ver cómo se rechaza el proyecto por no haber previsto y corregido los posibles
problemas. Cuando la propuesta está casi lista para su envío, el paso final será revisar cuidadosa-
mente su contenido, su formato, el cumplimiento de las directrices de la entidad y la ausencia de
errores tipográficos. Una redacción descuidada implica un trabajo descuidado y un liderazgo in-
competente, y distrae significativamente de ideas, por lo demás, buenas.
■■ ELEMENTOS DE UNA PROPUESTA PARA UNA SUBVENCIÓN IMPORTANTE

En la tabla 19-1 se muestran los elementos de una propuesta para una subvención de investigación impor-
tante, como una subvención NIH R01. Las solicitudes para otros tipos de subvenciones y contratos de los
NIH, y de otras instituciones financiadoras, pueden precisar menos información o un formato diferente, y
el investigador debe prestar mucha atención a las directrices de la agencia a la que se enviará la propuesta.
El comienzo
El título debe ser descriptivo y conciso. Proporciona la primera impresión y un recuerdo del objeti-
vo principal de la investigación y del diseño del estudio. Por ejemplo, este título: «Ensayo aleatori-
zado de ecografía de alta frecuencia guiada por RM y ecografía simulada para tratar los fibroides
sintomáticos», resume brevemente la pregunta de la investigación y el diseño del estudio. Se deben
evitar frases innecesarias y vacías, como «Un estudio para determinar la...».
El resumen del proyecto es un resumen conciso del protocolo, que debe empezar con la pregunta y
los fundamentos de la investigación, después debe establecer el diseño y los métodos, y debe concluir con
una exposición de la importancia de los posibles hallazgos del estudio. El resumen debe ser informativo
para las personas que trabajen en el mismo campo o en campos relacionados, y debe ser comprensible para
un lector no especialista pero con conocimientos científicos. La mayor parte de las entidades exigen que
el resumen tenga un número limitado de palabras, por lo que es mejor usar términos eficaces y descrip-
tivos. Se deben realizar suficientes revisiones del resumen para garantizar que sea de primera calidad. Será
la única página que leerán algunos revisores, y un recuerdo conveniente de las especificaciones de una
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TABLA 19-1. PRINCIPALES ELEMENTOS DE UNA PROPUESTA SEGÚN UN MODELO

DE LOS NIH
Título
Resumen del proyecto
Partes administrativas
Presupuesto y justificación del presupuesto
Informes de los investigadores
Estructura física y recursos
Finalidades específicas
Estrategia de la investigación
Importancia
Innovación
Abordaje
Visión general
Justificación (justificación de la investigación prevista y datos preliminares)
Participantes del estudio
Criterios de selección
Planes para reunir participantes
Planes para optimizar el cumplimiento y el seguimiento
Procedimientos del estudio (si procede)
Aleatorización
Enmascaramiento
Mediciones
Principales variables predictivas (intervención si es un ensayo clínico)
Posibles variables de confusión
Variables de respuesta
Aspectos estadísticos
Método de análisis estadístico
Hipótesis, tamaño de la muestra y potencia
Contenido y calendario de las visitas del estudio
Gestión de los datos y control de calidad
Calendario y gráfico organizativo
Limitaciones y abordajes alternativos
Participantes humanos
Bibliografía
Apéndices y acuerdos de colaboración
propuesta para todos los demás. Debe, por lo tanto, incorporar las principales características del estu-
dio propuesto, y revelar sus posibilidades y sus posibles consecuencias de una forma persuasiva.
Partes administrativas
Casi todas las entidades exigen una sección administrativa que incluya un presupuesto y una des-
cripción de la idoneidad del personal, los recursos de la institución del investigador y el acceso a
equipo, espacio y experiencia.
La sección sobre el presupuesto suele organizarse según las directrices de la entidad financiado-
ra. Los NIH, por ejemplo, tienen un formato que solicita un presupuesto detallado para los primeros
12 meses, y un resumen del presupuesto para el período completo del proyecto propuesto (general-
mente, 2-5 años). El presupuesto detallado de los 12 meses incluye las siguientes categorías de
gastos: personal (con nombres y cargos de las personas que participan en el proyecto, el porcentaje
de tiempo que cada uno dedicará al proyecto, y la cuantía que supondrá el salario y los beneficios
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adicionales para cada persona), los costes de los consultores, el equipo, los suministros, los viajes,
la atención sanitaria de los pacientes, las alteraciones y renovaciones, los costes de consorcios/con-
tractuales, y otros gastos (costes de teléfono, correo, multiconferencias, fotocopias, ilustraciones,
publicaciones, libros y contratos de mantenimiento gratuitos).
El presupuesto no debe dejarse hasta el último minuto. Muchos elementos necesitan tiempo (para
conseguir buenas estimaciones del coste del espacio, el equipo y el personal). Las universidades
generalmente emplean administradores competentes cuyo trabajo es ayudar a los investigadores a
preparar presupuestos y las otras partes administrativas de una propuesta. El mejor método es noti-
ficar a este administrador, lo antes posible, el plan de enviar una propuesta, y programar reuniones
frecuentes con él para revisar el progreso y hacer un calendario para elaborar las secciones adminis-
trativas. Un administrador puede empezar a trabajar en cuanto se formule el esbozo de la propuesta,
recomendando los importes de los distintos puntos del presupuesto y ayudando a garantizar que el
investigador no pase por alto gastos importantes. Las instituciones cuentan con normas que deben
seguirse y plazos que hay que cumplir, y un administrador con experiencia puede ayudar al investi-
gador a anticiparse a esa normas, dificultades y posibles retrasos. El administrador también puede
ser muy útil para elaborar el borrador del texto de la sección de justificación del presupuesto y los
recursos, así como para recopilar los apéndices y otros materiales de apoyo para la propuesta.
En una justificación del presupuesto debe explicarse con detalle la necesidad de los importes
solicitados para cada aspecto del presupuesto. Los salarios ocuparán generalmente la mayor parte
del coste global de un proyecto de investigación clínica típico, por lo que es importante documentar
la necesidad y las responsabilidades específicas de cada persona para justificar el esfuerzo porcentual
necesario. Las descripciones completas, pero concisas, acerca de la labor de los investigadores y
demás miembros del equipo de investigación no deben dejar duda a los revisores de la propuesta de
que el esfuerzo calculado de cada integrante es esencial para que el proyecto tenga éxito.
Los revisores muchas veces están preocupados por los porcentajes de tiempo asignados a miembros
esenciales del equipo de investigación. En ocasiones pueden criticarse las propuestas, porque personas
fundamentales solo tienen una asignación de tiempo muy pequeña en el presupuesto y otros muchos
compromisos distintos, lo que implica que pueden no ser capaces de dedicar la energía necesaria al
estudio propuesto. Con más frecuencia, los revisores pueden oponerse a porcentajes que estén au-
mentados muy por encima de las necesidades que corresponden a la descripción del trabajo.
Incluso los presupuestos mejor planificados cambiarán a medida que lo hagan las necesidades del
estudio, o se produzcan gastos o ahorros inesperados. En general, una vez que se haya concedido la
subvención, se permite que el investigador gaste dinero de forma diferente a lo especificado en el pre-
supuesto siempre que los cambios sean pequeños y los gastos se relacionen con los objetivos del estu-
dio. Cuando el investigador desea desplazar dinero entre distintas partidas o realizar un gasto impor-
tante (mayor o menor) en la participación de los investigadores esenciales, puede necesitar la
aprobación de la entidad financiadora. Esta generalmente aprueba las solicitudes razonables de actua-
lizar el presupuesto siempre que el investigador no esté solicitando un aumento de los fondos totales.
Los NIH precisan una reseña biográfica breve de todos los investigadores y consultores que reci-
birán financiación gracias a la subvención. Las reseñas biográficas son resúmenes de cuatro páginas
que siguen un formato especificado que incluye una declaración personal sobre en qué medida la
experiencia del investigador hace que sea adecuado para la realización de este estudio, y enumera su
formación académica y profesional, los cargos y empleos, los puestos honoríficos, un número limi-
tado de publicaciones importantes, y las subvenciones y contratos de investigación importantes.
La sección de la propuesta sobre recursos disponibles para el proyecto puede incluir equipo téc-
nico e informático, acceso a dispositivos especializados de técnicas de imagen o de medición, espacio
para la consulta y el laboratorio, y recursos disponibles para facilitar la inclusión de los participantes,
la recogida y la gestión de los datos y el almacenamiento de muestras. En la sección de recursos
muchas veces se utilizan textos estándar: descripciones de propuestas previas o material suministra-
do por la institución, el centro o el laboratorio del investigador.
Objetivos específicos
Los objetivos específicos son descripciones de las preguntas de la investigación utilizando términos
concretos para especificar la variable de respuesta deseada. Esta sección de una propuesta para los
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NIH debe ser concisa, porque está limitada a una única página. Y como esta es la página a la que
prestan más atención muchos revisores, se debe escribir cuidadosamente y se debe revisar una y otra
vez cuando se elabora la propuesta.
Un patrón habitual es comenzar con dos o tres párrafos cortos que resuman la información previa:
la pregunta de la investigación y por qué es importante, los estudios que se han realizado y por qué
no han resuelto el problema, y el abordaje previsto para responder a la pregunta en el estudio pro-
puesto. A esto le sigue una declaración breve de los objetivos específicos, expresados como objetivos
descriptivos tangibles y, siempre que sea posible, como hipótesis verificables.
Los objetivos se presentan en una secuencia lógica que el investigador adapta al estudio que quie-
re planificar. Puede comenzar con objetivos transversales para el período inicial, seguidos por objeti-
vos relacionados con los hallazgos del seguimiento. Por otro lado, puede comenzar con objetivos que
aborden mecanismos fisiopatológicos y acabar con objetivos que aborden variables de respuestas
clínicas de salud pública. Un patrón que funciona especialmente bien para las subvenciones para el
desarrollo profesional (denominado «investigación con métodos mixtos») comienza con objetivos
cualitativos que pueden utilizar grupos de discusión para diseñar un instrumento o una intervención
fundamental, a lo que siguen objetivos cuantitativos con variables predictivas, variables de respuesta
y pruebas de hipótesis. Otro patrón adicional es comenzar con el objetivo más importante para resal-
tarlo; la secuencia de los objetivos muchas veces sirve como resumen para organizar secciones pos-
teriores de la propuesta, por lo que este método tiene la ventaja de asignar al objetivo principal el
primer lugar en todas las secciones de la propuesta, como el tamaño de la muestra y la potencia.
La sección de objetivos específicos muchas veces acaba con un breve párrafo final que resume de
manera concisa las posibles consecuencias de los hallazgos del estudio sobre el conocimiento de la
salud y la enfermedad, la práctica clínica, la salud pública o la investigación futura. El objetivo es
hacer un alegato convincente que llevará a los miembros del comité de revisión que no eran revisores
primarios o secundarios (y que pueden haber leído únicamente esta página de la propuesta) a res
paldar una puntuación sobresaliente.
Estrategia de la investigación
El formato actual de los NIH limita la mayoría de los tipos de propuestas a 12 páginas para la pre-
sentación de la estrategia de la investigación, en tres secciones:
• La sección de la importancia, habitualmente dos o tres páginas, describe cómo los hallazgos del
estudio harían avanzar el conocimiento científico, abordarían un problema importante o una
barrera a los avances en esa área, mejorarían la práctica clínica o la salud pública, o influirían en
las políticas sanitarias. Esta sección puede definir brevemente la magnitud del problema, resumir
lo que ya se ha realizado, definir los problemas del conocimiento actual y mostrar en qué sentido
el estudio propuesto generará avances en el campo.
• La sección de innovaciones, habitualmente una o dos páginas, señala aspectos en los que el estudio
propuesto difiere de la investigación previa sobre el tema. Puede insistir en la posibilidad de docu-
mentar nuevos mecanismos de enfermedad, nuevos métodos de medición, poblaciones diferentes
más extensas, nuevos métodos terapéuticos y preventivos, o nuevos abordajes del análisis de los
datos. Las directrices de los NIH se centran en la forma en la que la investigación desviará los para-
digmas actuales de investigación o práctica clínica mediante la utilización de conceptos, métodos o
intervenciones innovadores. Una vez dicho eso, muchos estudios clínicos financiados dan lugar a
mejorías y refinamientos tan solo incrementales de conceptos, métodos o intervenciones. Nuestro
consejo es describir las nuevas características de la investigación con exactitud, sin afirmaciones gran-
dilocuentes de que el estudio modificará los paradigmas o utilizará métodos totalmente innovadores.
• La sección del abordaje (antiguamente denominada «metodología») generalmente tiene de siete a
nueve páginas de longitud. Ofrece los detalles del diseño y la realización del estudio, y es sometida
a un intenso escrutinio por los revisores. Las directrices de los NIH sugieren que la sección de abor-
daje se debe organizar por objetivos específicos, y que debe incluir los componentes y la secuencia
aproximada de la tabla 19-1. Esta sección generalmente comienza con una breve visión de conjun-
to del abordaje, a veces acompañada por un diagrama esquemático o una tabla, para orientar al
lector (tabla 19-2). La visión de conjunto debe describir con claridad el diseño del estudio y dar una
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TABLA 19-2. CALENDARIO DEL ESTUDIO PARA UN ENSAYO ALEATORIZADO DEL

EFECTO DE LA ADMINISTRACIÓN DE TESTOSTERONA SOBRE LOS FACTORES DE
RIESGO DE SUFRIR CARDIOPATÍA, CÁNCER DE PRÓSTATA Y FRACTURAS
VISITA DE ALEATORIZACIÓN 3 MESES 6 MESES 12 MESES
SELECCIÓN EN LA VISITA
Historia clínica X – – – X
Presión arterial X X X X X
Examen prostático X – – – X
Antígeno prostático específico X – – – X
Concentraciones de lípidos en – X X X X
sangre
Marcadores de inflamación – X – – X
Densidad ósea – X – – X
Marcadores de recambio óseo – X X – X
Fuerza de prensión – X X X X
Acontecimientos adversos – – X X X
breve descripción de los participantes en el estudio, las mediciones principales, cualquier interven-
ción que se vaya a realizar, la duración del seguimiento y las variables de respuesta principales.
La sección de abordaje generalmente incluye una breve justificación de la investigación respalda-

da por datos preliminares, investigaciones previas realizadas por el investigador y su equipo que
indican que el estudio propuesto tendrá éxito. Se debe insistir en la importancia del trabajo previo
y los motivos por los que se debe continuar o ampliar. Los resultados de estudios piloto que confir-
man la importancia de la pregunta de la investigación y la viabilidad del estudio son importantes en
muchos tipos de propuestas, especialmente cuando el equipo el investigador tiene poca experiencia
previa con los métodos propuestos, cuando la pregunta es novedosa y cuando puede haber dudas
sobre la viabilidad de los procedimientos propuestos o de la inclusión de los participantes. Esta es
una oportunidad de demostrar que el investigador y su equipo tienen la experiencia y los conoci-
mientos específicos necesarios para realizar el estudio.
Otros componentes específicos de la sección de abordaje ya se han analizado. La sección de par-
ticipantes del estudio (cap. 3) debe definirse con claridad y ofrecer la justificación de los criterios
de inclusión y exclusión, y debe especificar el método de muestreo. Es importante describir cómo
se reunirán los participantes del estudio y garantizar a los revisores que los investigadores son capa-
ces de incluir el número deseado de participantes en el estudio. Se deben ofrecer planes para opti-
mizar el cumplimiento de la intervención del estudio (si procede) y de las visitas del estudio.
La sección de abordaje debe incluir una descripción de los procedimientos del estudio impor-
tantes, como la aleatorización y el enmascaramiento. La sección de mediciones del estudio (cap. 4)
debe describir con claridad cómo se medirán las variables predictivas y de respuesta y posibles va-
riables de confusión, y en qué momento del estudio se realizarán estas mediciones, además de cómo
se aplicarán las intervenciones, y como se evaluará y medirá la variable de respuesta principal.
La sección de estadística habitualmente comienza con los planes de análisis, organizados por
objetivo específico. El plan se puede presentar en la secuencia lógica; por ejemplo, primero las tabu-
laciones descriptivas y después el abordaje para analizar las asociaciones entre las variables. A esto le
sigue un análisis del tamaño de la muestra y la potencia (caps. 5 y 6), que debe comenzar con una
declaración de la hipótesis nula para el objetivo, y que determinará el tamaño de la muestra del estu-
dio. Las estimaciones del tamaño de la muestra y la potencia se basan en suposiciones sobre la mag-
nitud de las asociaciones que probablemente se detecten y la precisión de las mediciones que se rea-
lizarán. Estas suposiciones deben estar justificadas con referencias de la bibliografía publicada o en
trabajos preliminares que respalden estos juicios. Muchas veces es útil incluir una tabla o una figura
que muestre cómo influyen en el tamaño de la muestra las variaciones de la magnitud del efecto, la
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Año 1 Año 2 Año 3 Año 4 Año 5

Tarea
T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 T1 T2
1. Preparación de
instrumentos
2. Inclusión de los
participantes
3. Visitas de seguimiento
y recopilación de datos
4. Limpieza de datos
5. Análisis y redacción
■■FIGURA 19-1. Calendario hipotético.
potencia u otros supuestos, para demostrar que el investigador ha realizado elecciones razonables. La
mayoría de los paneles de revisión de los NIH asigna mucha importancia a la sección de estadística,
por lo que es una buena idea que un estadístico participe en la redacción de este componente.
Es útil incluir una tabla que presente las visitas del estudio o los contactos con los participantes,
el momento de realización de las visitas, y qué procedimientos y mediciones se realizarán en cada
visita. Esta tabla ofrece una visión de conjunto breve de todas las actividades del estudio (v. tabla 19-2).
Las descripciones de la gestión de los datos y del control de calidad (caps. 16 y 17) deben abordar
cómo se recogerán, almacenarán y editarán los datos del estudio, junto con los planes para maximi-
zar la calidad de los datos y la seguridad.
La propuesta debe ofrecer un plan de trabajo y un calendario realistas en los que se incluyan las
fechas en las que comenzará y finalizará cada una de las fases principales del estudio (fig. 19-1). Se
pueden preparar calendarios similares para los patrones de dotación de personal y otros componen-
tes del proyecto. Para estudios extensos se puede elaborar un gráfico organizativo en el que se
describa el equipo de la investigación y en el que se pueden indicar los niveles de autoridad y res-
ponsabilidad y las líneas de notificación, y se mostrará cómo funcionará el equipo.
Aunque no es una sección necesaria, puede ser útil incluir una discusión de las limitaciones de
la investigación propuesta y los abordajes alternativos. En lugar de ignorar los posibles problemas,
el investigador debe decidir abordarlos de manera explícita, y discutir las ventajas y las desventajas
de los posibles compromisos para llegar al plan elegido. Si se señalan los retos importantes y las
posibles soluciones, las posibles críticas a la solicitud se pueden transformar en puntos fuertes. Sin
embargo, es un error insistir en exceso en estos problemas, porque esto puede llevar a un revisor a
centrarse de manera excesiva en los aspectos más débiles de la propuesta. El objetivo es tranquilizar
al revisor de que el investigador ha previsto todos los posibles problemas importantes y tiene un
abordaje realista y meditado para afrontarlos.
Componentes finales de una propuesta importante

La sección sobre participantes humanos aborda los temas éticos que surgen del estudio, tratando los
aspectos de seguridad, privacidad y confidencialidad. Esta sección indica planes específicos para infor-
mar a los posibles participantes de los riesgos y beneficios y para obtener su consentimiento para partici-
par (cap. 14). También describe la inclusión de mujeres, niños y participantes de grupos minoritarios, tal
y como se exige para las propuestas al NIH, y debe justificar la exclusión de cualquiera de estos grupos.
La bibliografía envía un mensaje sobre la familiaridad del investigador con un determinado campo.
Debe ser completa, pero parca y actualizada, no una lista exhaustiva y no seleccionada. Debe citarse cada
referencia exactamente; los errores en estas citas o la interpretación errónea de los trabajos serán con-
templados negativamente por los revisores que estén familiarizados con el campo de esa investigación.
Para algunos tipos de propuestas, los apéndices pueden ser útiles para ofrecer la información
técnica detallada y el material de apoyo mencionados brevemente en el texto. (Sin embargo, para
evitar que el uso de apéndices permita saltarse los límites del número de páginas de las propuestas,
los NIH limitan estrictamente su uso.) En los apéndices se pueden incluir instrumentos para la re-
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cogida de datos (como cuestionarios) y protocolos clínicos, y hasta tres manuscritos y resúmenes
que hayan sido aceptados, pero que todavía no se hayan publicado. Los revisores principales y se-
cundarios son los únicos miembros del comité de revisión que reciben los apéndices. Por lo tanto,
en la propuesta principal se debe resumir brevemente todo aquello que sea importante.
Debe describirse el uso propuesto y el valor de cada consultor, acompañado de una carta de
acuerdo firmada por dicho consultor y una copia de su currículo. (Los investigadores que recibirán
financiación en forma de salario con la subvención no deben enviar cartas.) También se deben incluir
otras cartas de apoyo, como las que hayan elaborado personas que ofrecerán el acceso al equipo o
los recursos. Debe incluirse una explicación de los acuerdos administrativos y programáticos entre
la organización solicitante y las instituciones colaboradoras y los laboratorios, acompañada por
cartas de compromiso de los funcionarios responsables dirigidas al investigador.
■■ CARACTERÍSTICAS DE LAS BUENAS PROPUESTAS

Una buena propuesta para la financiación de una investigación consta de varios atributos. En primer
lugar está la calidad científica de la estrategia de la investigación: debe basarse en una buena pre-
gunta de la investigación, usar un diseño y unos métodos rigurosos y viables, y disponer de un
equipo investigador con experiencia, habilidades y compromiso para llevarlo a cabo. El segundo
aspecto es la claridad de la presentación; una propuesta concisa y atractiva, bien organizada, redac-
tada cuidadosamente, presentada de forma atractiva y sin errores hace que el lector crea que la rea-
lización de la investigación tendrá una calidad similarmente elevada.
Los revisores muchas veces se ven superados por un gran número de propuestas, de modo que
los méritos del proyecto deben presentarse de un modo que no pueda pasar por alto ni siquiera tras
una lectura rápida y superficial. Un resumen claro que siga los objetivos específicos, las secciones
cortas con subapartados significativos, y el uso de tablas y figuras para interrumpir párrafos largos,
pueden dirigir el conocimiento por el revisor de las características más importantes de la propuesta.
Las directrices actuales de los NIH recomiendan comenzar los párrafos con una frase sobre el tema
en negrita que constituya el punto fundamental, lo que permitirá que los revisores agobiados com-
prendan los elementos principales de la propuesta realizando un rastreo rápido de las frases sobre el
tema. Es importante tener en consideración los diversos puntos de vista y la distinta experiencia de
los revisores, incluyendo suficientes detalles para convencer a un revisor experto de la importancia
y la sofisticación del trabajo propuesto, a la vez que se sigue atrayendo al mayor número de revisores
que no estén familiarizados con el área de la investigación.
La mayoría de los revisores rechazan la sobrevaloración y otras formas torpes de búsqueda de
subvenciones. Las propuestas que exageran la importancia del proyecto y dan un valor excesivo a lo
que pueden lograr generarán escepticismo. Escribir con entusiasmo es bueno, pero el investigador
debe ser realista sobre las limitaciones del proyecto. Los revisores son expertos en identificar posibles
problemas en el diseño o la viabilidad.
Una última revisión científica por científicos expertos que no han participado en el desarrollo de la
propuesta, en un momento en que todavía pueden realizarse cambios importantes, puede ser extraor-
dinariamente útil para la propuesta, así como una experiencia colectiva provechosa. También es útil
que haya alguien con excelentes habilidades de redacción que complemente con consejos sobre el
estilo y la claridad a los programas de revisión ortográfica y gramatical de los procesadores de textos.
■■ BÚSQUEDA DE APOYO PARA LA INVESTIGACIÓN

Los investigadores deben estar atentos a las oportunidades para realizar buenas investigaciones sin
propuestas formales de financiación. Por ejemplo, un investigador novel puede analizar personal-
mente series de datos que otros han recopilado, o disponer de pequeñas cantidades de tiempo de
científicos con experiencia o de su departamento para realizar estudios pequeños. Realizar una in-
vestigación sin la financiación de propuestas formales es más rápido y sencillo, aunque tiene el in-
conveniente de que el proyecto necesariamente tiene un ámbito limitado. Además, las instituciones
académicas a menudo toman decisiones sobre las mejoras de la carrera profesional en parte según el
antecedente de consecución de fondos externos para la investigación de un científico.
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He aquí cuatro categorías principales de fondos para investigación médica:
• Gubernamentales (NIH, Department of Veterans Affairs, Centers for Disease Control and Preven-
tion [CDC], Agency for Healthcare Research and Quality [AHRQ], Patient Centered Outcomes
Research Institute [PCORI], Ministerio de Defensa [Department of Defense, DOD], y otras mu-
chas agencias federales, estatales y municipales).
• Fundaciones, sociedades profesionales, como la American Heart Association (AHA) y la Ameri-
can Cancer Society (ACS), y donantes individuales.
• Corporaciones (fundamentalmente, compañías farmacéuticas y fabricantes de dispositivos); y
• Recursos internos (p. ej., la universidad del investigador).
Lograr el apoyo de estas fuentes es un proceso complejo y competitivo, que favorece a los inves-
tigadores con experiencia y tenacidad, y los investigadores noveles deben buscar un mentor con
estas características. En las secciones siguientes se analizarán varias de las fuentes de financiación
más importantes.
Subvenciones y contratos de los NIH

Los NIH ofrecen muchos tipos de subvenciones y contratos. Las subvenciones «R» (R01, y las de
menor cuantía, R03 y R21) apoyan proyectos de investigación concebidos por el investigador sobre
un tema de su elección, o escritos en respuesta a una solicitud de uno de los NIH (véase www.nimh.
nih.gov/research-funding/grants/research-grants-r.shtml). Las subvenciones «K» (K23, K01, K08,
K24, y las K12 y KL2, concedidas a nivel local) son un excelente recurso que ofrece financiación en
forma de salario para la transformación y el desarrollo de la carrera profesional de investigadores
noveles, además de una financiación modesta para la investigación (véase www.grants.nih.gov/trai-
ning/careerdevelopmentawards.htm/).
Las propuestas a iniciativa del instituto se diseñan para estimular la investigación en áreas desig-
nadas por comités de los NIH, y adoptan la forma de peticiones de propuesta (Requests for Proposals,
RFP) y peticiones de solicitud (Requests for Applications, RFA). En respuesta a una RFP, el investiga-
dor se compromete por contrato a realizar unas actividades de investigación específicas determinadas
por los NIH. Bajo una RFA, el investigador dirige una investigación en un área temática definida por
los NIH, con una pregunta de la investigación específica y un plan de estudio que ha propuesto él
mismo. Las RFP usan un mecanismo de contrato para pagar a la institución del investigador los
costes que supone la consecución de los objetivos planificados, y las RFA usan un mecanismo de
subvención para apoyar actividades más abiertas.
Después de enviar una propuesta, la solicitud pasa por un proceso de revisión, que incluye una
revisión administrativa inicial por el personal de los NIH, una revisión externa por un grupo de cien-
tíficos, recomendaciones sobre la financiación por el comité asesor del instituto, y la decisión final
sobre la financiación por el director del instituto. Las solicitudes de subvención suele revisarlas una de
las muchas «secciones de estudio» de los NIH, grupos de revisores científicos con un área específica
de experiencia en investigación y procedentes de instituciones investigadoras de todo el país. En la
página web de los NIH se presenta una lista de secciones de estudio y de sus miembros actuales.
El proceso de los NIH para la revisión y las propuestas de financiación se describe en cms.csr.nih.
gov. Cuando el investigador envía una solicitud de financiación, es asignado por el Center for Scien-
tific Review (CSR) del NIH a una sección de estudio particular (fig. 19-2). Las propuestas se asignan
a un revisor principal y a dos o más revisores secundarios, cada uno de los cuales ofrece una pun-
tuación separada desde 1 a 9 para la importancia, la innovación, la metodología, los investigadores
y el entorno, y después una puntuación total de las probables consecuencias del estudio. Una pun-
tuación de «1» indica una solicitud excepcionalmente fuerte que prácticamente no tiene ningún
punto débil, y un «9» es una solicitud con aspectos débiles graves e importantes y muy pocos pun-
tos fuertes. Las puntuaciones de los revisores designados se comunican a la sección de estudio, y las
propuestas con puntuaciones en la mitad superior son discutidas con todo el comité; el resto se
«separan» (no se discuten), y algunas se aplazan hasta el siguiente ciclo 4 meses después, pendien-
tes de la clarificación de aspectos que no estaban claros. Después de la discusión, los revisores asig-
nados proponen de nuevo puntuaciones (las puntuaciones pueden haber cambiado como consecuen-
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Método típico de las

Método de los NIH fundaciones
Gobierno de Estados Unidos Donante acaudalado
ASIGNACIÓN REGALO DEL

POR EL CONGRESO DONANTE
Fondos de los NIH asignados Fondos de la

a cada instituto fundación
PRIORIDADES
DECISIÓN POR
ESTABLECIDAS
LA JUNTA DE
POR COMITÉS
DIRECTORES
ASESORES
Iniciada por el investigador Iniciada por el instituto Iniciada por el investigador Iniciada por la fundación
Subvenciones R RFP
(solicitudes de Peticiones de Peticiones
propuestas (para un Solicitudes
subvenciones para la de solicitudes
contrato) de subvenciones
investigación de subvenciones
individual)
Subvenciones K RFA
(desarrollo de la Peticiones de
carrera profesional) solicitudes (para una
subvención)
■■FIGURA 19-2. Visión general de las fuentes de financiación de los NIH y las fundaciones, y de sus mecanismos.
cia de la discusión), y después todos los miembros del comité asignan puntuaciones mediante
votación secreta. Estas puntuaciones se promedian, se multiplican por 10 para obtener una puntua-
ción total que va desde 10 (mejor) hasta 90 (peor), y se utilizan en cada uno de los institutos para
priorizar las decisiones de financiación.
El investigador debe decidir por adelantado, con el consejo de compañeros con mayor experien-
cia, qué sección de estudio sería la mejor opción para revisar la propuesta. Las secciones de estudio
varían mucho no solo en el área de estudio, sino también en la experiencia de los revisores y la ca-
lidad de las solicitudes que compiten. Aunque no se puede controlar por completo la asignación a
una sesión de estudio, el investigador puede influir en la asignación, implicando al gestor de pro-
yectos con el que ha trabajado cuando le envió la solicitud.
Además de asignar cada una de las solicitudes de financiación a una sección de estudio particular,
el CSR también la asigna a un instituto (o centro) particular de los NIH. Posteriormente, cada ins-
tituto financia las subvenciones asignadas al mismo, en orden de puntuación de prioridad, matizada
por la revisión por un consejo asesor, y en ocasiones invalidada por el instituto (fig. 19-3). Las pro-
puestas de nuevos investigadores que todavía no han recibido financiación para la investigación de
los NIH se financian con puntuaciones y valores de corte de percentiles algo más benévolos que las
de investigadores ya consolidados. Si una solicitud tiene interés para más de un instituto, en ocasio-
nes los institutos acuerdan compartir la financiación.
Después de la revisión de una solicitud, el investigador recibe una notificación por escrito de la
decisión de la sección de estudio. Esta declaración resumen incluye la puntuación y comentarios y
críticas detallados de los miembros del comité que revisaron la solicitud.
Las solicitudes al NIH que no son financiadas, como ocurre a menudo la primera vez, se pueden
revisar y volver a enviar tan solo una vez. Si las críticas y puntuaciones de los revisores sugieren que
se puede conseguir que la solicitud sea más atractiva para el comité, entonces una versión revisada
puede tener una probabilidad excelente de obtener financiación cuando se vuelva a enviar. (Puede
ser más difícil entusiasmar a los revisores si indican que la propuesta carece de innovación o impor-
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Método típico de las

Método de los NIH fundaciones
Solicitud de subvención Solicitud

RO-1 de subvención
El centro para la revisión

científica de los NIH asigna la
solicitud de subvención RO-1 a:
1) una sección de estudio y
2) un instituto de los NIH EL PERSONAL DE LA
FUNDACIÓN
LA SECCIÓN DE
RECOMIENDA LA
ESTUDIO DETERMINA
FINANCIACIÓN O NO DE
LA PRIORIDAD
LA APLICACIÓN
El instituto del NIH usa esta prioridad
para clasificar la solicitud entre todas
las que recibe de las diversas
secciones de estudio
EL CONSEJO ASESOR
REVISA LAS PRIORIDADES
Y EL DIRECTOR TOMA LA
DECISIÓN
Las solicitudes se financian en La junta de directores
orden de prioridad determina las subvenciones
que se financian
■■FIGURA 19-3. Procedimientos de los NIH y las fundaciones para revisar las solicitudes de subvención.
tancia.) Los gestores de proyectos del correspondiente instituto habitualmente asisten a las reuniones
de la sección de estudio, y es importante discutir la revisión con uno de ellos poco después de la
reunión, porque habitualmente ya se ha elaborado el borrador de los comentarios escritos antes de
la reunión, y puede no reflejar los problemas que plantearon los miembros de la sección de estudio
y que llevaron a las revisiones de las puntuaciones.
No es necesario que un investigador haga automáticamente todos los cambios propuestos por los
revisores, aunque debe adoptar las revisiones que satisfagan las críticas de los revisores siempre que
sea posible, y debe justificar cualquier decisión de no hacerlo. Los NIH limitan las respuestas a los
revisores a una introducción en una única página en la que se describan los cambios que se han
hecho a la propuesta revisada. Un buen formato para la introducción es resumir con brevedad cada
una de las críticas principales de la declaración del resumen en negrita o cursiva, y abordarla con una
declaración breve del cambio consiguiente de la propuesta. Para ayudar a los revisores a centrarse
en estas revisiones, los cambios se deben marcar, por ejemplo, por una línea vertical en el margen
izquierdo del texto.
Subvenciones de fundaciones y sociedades profesionales

Las fundaciones privadas (como The Robert Wood Johnson Foundation) suelen limitar su financia-
ción a determinadas áreas de interés. Algunas fundaciones sobre alguna enfermedad y las sociedades
profesionales (como la American Heart Association y la American Cancer Society) también patroci-
nan programas de investigación, muchos de los cuales están diseñados para apoyar a investigadores
noveles. La cantidad total de la subvención a la investigación es mucho menor que la que proporcio-
nan los NIH, y la mayor parte de las fundaciones tienen el propósito de usar este dinero para financiar
proyectos meritorios que tengan temas o métodos que es poco probable que sean financiados por los
NIH. Algunas fundaciones ofrecen galardones para el desarrollo de la carrera profesional que están
centrados en áreas específicas, como la calidad de la asistencia sanitaria. El Foundation Center
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(http://fdncenter.org/) mantiene un directorio de fundaciones e información de contacto en el que se

pueden realizar búsquedas, junto con los consejos sobre cómo redactar propuestas eficaces a las funda-
ciones. Las decisiones sobre la financiación siguen unos procedimientos que varían según la institución,
pero suelen responder rápidamente a propuestas relativamente cortas (v. fig. 19-3). Las decisiones se
toman, con frecuencia, mediante un proceso ejecutivo, en lugar de una revisión experta; habitualmente,
el personal de la fundación realiza una recomendación, que es ratificada por una junta de directores.
Para determinar si una fundación podría estar interesada en una propuesta concreta, un investi-
gador debe consultar con su mentor y comprobar la página web de la fundación. En esta se descri-
birán, generalmente, los objetivos y propósitos de la fundación, y a menudo se enumerarán los
proyectos que ha patrocinado recientemente. Si parece que la fundación podría ser una fuente de
apoyo adecuada, lo mejor es contactar con el correspondiente miembro de aquella para describirle
el proyecto, determinar su posible interés y lograr una orientación sobre cómo enviar la propuesta.
Muchas fundaciones quieren que los investigadores envíen una carta que describa los antecedentes
y los principales objetivos del proyecto, los méritos de los investigadores, y la duración y el coste
aproximados de la investigación. Si la carta es lo suficientemente interesante, la fundación puede
solicitar una propuesta más detallada.
Apoyo de la industria a la investigación

Las corporaciones que fabrican fármacos y dispositivos son una importante fuente de financiación, es-
pecialmente para ensayos aleatorizados de nuevos tratamientos. Las grandes compañías suelen aceptar
solicitudes para investigaciones iniciadas por el investigador que pueden incluir pequeños estudios
sobre los efectos o los mecanismos de acción de un tratamiento, o estudios epidemiológicos sobre afec-
ciones de interés para la compañía. Con frecuencia suministran el fármaco y un placebo para un ensayo
clínico propuesto por un investigador que tiene interés para la compañía. También pueden ofrecer pe-
queñas subvenciones para apoyar programas educativos en áreas de su interés. Sin embargo, con mucho,
la mayor forma de apoyo de la industria a la investigación clínica es mediante contratos con los investi-
gadores principales de centros clínicos para la inclusión de participantes en ensayos multicéntricos en
los que se evalúen nuevos fármacos o dispositivos. Estos extensos estudios a veces son diseñados y
gestionados por un centro coordinador académico, aunque habitualmente son dirigidos por el promotor
corporativo, muchas veces mediante un contrato con una organización de investigación clínica (OIC).
Las solicitudes de apoyo a la investigación o a programas formativos, o para participar como
centro de investigación en un ensayo clínico, suelen empezar entrando en contacto con el represen-
tante regional de la compañía. Si esta está interesada en el tema, puede que se le pida al investigador
que envíe una solicitud relativamente breve y que cumplimente un formulario de presupuesto y otros
formularios. A menudo, las compañías dan preferencia a las solicitudes de «líderes de opinión»,
médicos o investigadores conocidos que han participado en investigación o son asesores de la com-
pañía, cuyas opiniones pueden influir en el modo en que otros médicos recetan fármacos o usan
dispositivos. Por lo tanto, un investigador joven que busque el apoyo de la industria deberá, gene-
ralmente, lograr la ayuda de un mentor conocido para contactar con la compañía y enviar la solicitud.
Los contratos para incluir participantes en ensayos clínicos generalmente suponen el pago a los
investigadores principales de los centros de investigación de una tarifa fija por cada participante
incluido en un ensayo multicéntrico, y se cierra la inclusión en el ensayo cuando se ha cumplido el
objetivo deseado en todo el estudio. Un investigador puede incluir suficientes participantes como
para recibir fondos que superen sus costes, en cuyo caso puede quedarse con el sobrante, pero tam-
bién puede perder dinero si incluye un número demasiado bajo de participantes para poder pagar al
personal y los gastos generales del ensayo. Antes de decidir si va a participar como centro en estos
ensayos multicéntricos, el investigador debe asegurarse de que el contrato pueda ser autorizado por
las oficinas administrativas y el comité ético de la investigación clínica de su institución a tiempo
para incluir suficientes participantes antes de que finalice la inclusión.
La financiación por la industria, particularmente por los departamentos de marketing, a menudo
se canaliza hacia temas y actividades que pretenden aumentar las ventas del producto de la compañía.
Los hallazgos de los ensayos gestionados por las compañías farmacéuticas generalmente son anali-
zados por estadísticos de la compañía, y, en ocasiones, sus redactores médicos son quienes elaboran
los borradores. Generalmente se selecciona a varios investigadores principales de distintos centros
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para que sean los coautores en publicaciones con revisión externa. Las regulaciones federales exigen
que los autores tengan acceso a los datos (incluyendo el derecho a que realicen estudios de los datos
de todo el estudio), que hagan contribuciones importantes a los manuscritos y que asuman la res-
ponsabilidad de las conclusiones; animamos a los investigadores principales de los distintos centros
a que busquen roles de autoría para ellos mismos y para sus colaboradores y, si tienen éxito, para
que cumplan estos requisitos de autoría. En la situación ideal, los planes de análisis, los manuscri-
tos y las presentaciones de los estudios multicéntricos deben ser revisados y autorizados por un
comité de publicaciones que tenga directrices elaboradas y que esté formado por una mayoría de
miembros que no sean empleados del promotor.
Una ventaja del apoyo corporativo es que es el único modo práctico de encauzar algunas pregun-
tas de investigación. No habría otra fuente de financiación, por ejemplo, para estudiar un nuevo
antibiótico que no se encuentra todavía en el mercado. Otra ventaja es la relativa rapidez con la que
se puede conseguir esta fuente de financiación; las decisiones sobre pequeñas propuestas por parte
de los investigadores se toman en unos meses, y las compañías farmacéuticas están ansiosas por captar
investigadores cualificados para participar en sus ensayos clínicos multicéntricos. Los científicos de
la compañía generalmente tienen mucha experiencia en el tratamiento y la metodología de la inves-
tigación, lo que puede ser útil para la planificación de los análisis y la interpretación de los resultados.
Además, la mayor parte de las compañías farmacéuticas recompensan por mantener una reputación
de integridad que fomenta sus relaciones con la vigilante FDA en Estados Unidos y su lugar de cara
al público. La experiencia en investigación, el apoyo estadístico y los recursos económicos que pro-
porcionan pueden mejorar la calidad de la investigación.
Apoyo interno
Las universidades cuentan, a menudo, con fondos para la investigación local para sus propios inves-
tigadores. Las subvenciones con estos fondos suelen limitarse a cantidades relativamente pequeñas,
pero suele poder disponerse de ellas con mayor rapidez (semanas o meses), y para una mayor pro-
porción de solicitantes, que las subvenciones de los NIH o de fundaciones privadas. Los fondos in-
ternos pueden estar restringidos a determinados fines, como estudios piloto, que pueden conducir
a lograr una financiación externa, o adquisición de equipo. Estos fondos a veces están destinados a
jóvenes del cuerpo docente y ofrecen una oportunidad única para que un nuevo investigador ad-
quiera la experiencia de dirigir un proyecto financiado.
■■ RESUMEN
1. Una propuesta es una versión ampliada del plan de un estudio por escrito y detallado (protoco-
lo) que se utiliza para solicitar financiación, y también contiene la información presupuestaria,
administrativa y auxiliar que exige la agencia financiadora.
2. Un investigador que está trabajando en una propuesta de investigación debe empezar obteniendo
el consejo de compañeros con experiencia para la pregunta de la investigación que intentará re-
solver y la elección de la entidad financiadora. Los siguientes pasos serán estudiar las directrices
de esa entidad y contactar con un administrador científico de esta para lograr asesoramiento.
3. El proceso de redactar una propuesta, que a menudo tarda más de lo esperado, conlleva organi-
zar un equipo con la experiencia necesaria; designar un investigador principal (IP); resumir la
propuesta para que se adapte estrictamente a las directrices de la entidad, establecer un calen-
dario para productos escritos; buscar un modelo de propuesta; y revisar el progreso en reunio-
nes regulares. La propuesta deben revisarla compañeros apropiados, y debe repasarse con fre-
cuencia y «pulirse» al final, prestando atención a los detalles.
4. Los principales elementos de una propuesta son el resumen, las partes administrativas centra-
das alrededor del presupuesto, la justificación del presupuesto, breves reseñas biográficas y re-
cursos, los objetivos específicos, que son muy importantes, y la estrategia de la investigación,
con sus secciones de importancia, innovaciones y abordaje, incluyendo la investigación previa
por el investigador.
5. Una buena propuesta no solo necesita una buena pregunta de la investigación, un plan del
estudio y un equipo de investigación, sino también una presentación clara: la propuesta debe
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comunicarse de forma clara y concisa, siguiendo un esquema lógico e indicando las ventajas y
los inconvenientes de las concesiones en el plan de estudio. Los méritos de la propuesta deben
resaltarse utilizando subencabezamientos, tablas y diagramas, para que no los pase por alto
un revisor ocupado.
6. Cuatro son las principales fuentes que sostienen la investigación clínica:
a. Los NIH y otros organismos gubernamentales son los principales proveedores de apoyo,
mediante un sistema complejo de revisión especializada y administrativa, que se mueve len-
tamente, aunque aporta una amplia variedad de subvenciones y contratos de investigación
y para el desarrollo de la carrera profesional.
b. Las fundaciones y sociedades están muchas veces interesadas en prometedoras investigacio-
nes que escapan de la financiación de los NIH, y tienen procedimientos de revisión más rá-
pidos, pero más localistas que los NIH.
c. Los fabricantes de fármacos y dispositivos constituyen una gran fuente de financiación,
que, en su mayor parte, está canalizada hacia estudios de la propia compañía sobre nuevos
fármacos y dispositivos médicos; sin embargo, las compañías valoran la relación con cien-
tíficos importantes y apoyan algunas investigaciones iniciadas por los investigadores.
d. Los fondos internos de la institución del investigador tienden a contar con tasas de finan-
ciación favorables para lograr pequeñas cantidades de dinero de forma rápida, y son un
excelente primer paso para estudios piloto y nuevos investigadores.
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Ejercicios
Capítulo 1 Cómo empezar: anatomía y fisiología
1. En el apéndice 1 se presenta un resumen del estudio Early Limited Formula (ELF) realizado en
dos centros médicos académicos de California con el objetivo de fomentar la lactancia materna
en recién nacidos que habían perdido $ 5 % del peso corporal. En este estudio aleatorizado, la
proporción de madres que comunicaron a un entrevistador que desconocía la asignación al
tratamiento que daban exclusivamente lactancia materna a los 3 meses era del 79 % en el grupo
de fórmula limitada temprana, en comparación con el 42 % en el grupo testigo (p = 0,02)
(Flaherman y cols., Pediatrics 2013;131 [in press]). Para cada una de las siguientes afirmaciones,
indique: 1) si es una inferencia de validez interna o de validez externa; 2) si usted piensa que es
una inferencia válida, y 3) los motivos por los que podría no ser válida.
a. Para las mujeres de este estudio, la provisión de una fórmula limitada temprana aumentó las
tasas de lactancia materna a los 3 meses.
b. La provisión de una fórmula limitada temprana a lactantes con una pérdida de peso $ 5 % en
las primeras 36 h nacidos en un hospital comunitario de Boston probablemente llevará a
mayores tasas de lactancia materna a los 6 meses de edad.
c. De acuerdo con los resultados de este estudio, es probable que un proyecto internacional para
suministrar esta fórmula a la mayoría de los recién nacidos mejore el éxito de la lactancia
materna y la salud de los recién nacidos y de sus madres.
2. Para cada uno de los siguientes resúmenes extraídos de estudios publicados, escriba una única
frase que especifique el diseño y la pregunta de la investigación, y que incluya las principales
variables predictivas y de respuesta y la población en la que se realizó el muestreo.
a. Investigadores de Winston-Salem, Carolina del Norte, realizaron una encuesta a una muestra
aleatoria de 2 228 estudiantes del instituto de educación secundaria local sobre la frecuencia
con la que habían visto combates de lucha en la televisión en las 2 semanas previas, y 6 meses
después preguntaron a los mismos estudiantes por las peleas en la escuela y en las citas. Las
posibilidades ajustadas de referir peleas en una cita aumentaron un 14 % con cada episodio
de lucha que referían los estudiantes que habían visto 6 meses antes (DuRant y cols., Pedia-
trics 2006;118:e265-272).
b. Para evaluar si la magnitud de la lactancia materna protege a las mujeres frente al cáncer de
ovario, los investigadores estudiaron a 493 mujeres chinas con cáncer de ovario recién diag-
nosticado y otras 472 mujeres hospitalizadas, todas las cuales habían dado lactancia materna
al menos a un hijo. Encontraron una relación de dosis-respuesta entre los meses totales de
lactancia materna y la reducción del riesgo de cáncer de ovario. Por ejemplo, las mujeres que
habían dado de mamar durante al menos 31 meses tenían una razón de posibilidades de 0,09
(IC del 95 %: 0,04-0,19) en comparación con las mujeres que habían dado de mamar menos
de 10 meses (Su y cols., Am J Clin Nutr 2013;97:354-359).
c. Para ver si la asociación entre la ingesta de grasas saturadas de la dieta y la reducción de la
concentración de espermatozoides en hombres estériles se extendía a la población general,
investigadores daneses recogieron muestras de semen y cuestionarios de frecuencia de ali-
mentos de hombres jóvenes que dieron su consentimiento en el momento de su evaluación
para el servicio militar. Encontraron una relación dosis-respuesta significativa entre la inges-
ta de grasas saturadas con la dieta referida por los participantes y la reducción de la concen-
tración de espermatozoides (es decir, una concentración de espermatozoides un 41 % menor
[IC del 95 %: 4 %-64 %] en el cuartil superior de ingesta de grasa saturada en comparación
con el inferior) (Jensen y cols., Am J Clin Nutr 2013;97:411–418).
292
HULLEY_EJERCICIOS_(292-305).indd 292 17/12/13 20:07

Ejercicios 293
d. No hay ningún tratamiento farmacológico eficaz conocido para el ~20 % de pacientes con
diarrea por Clostridium difficile que recidiva después del tratamiento con antibióticos. Inves-
tigadores de Ámsterdam estudiaron a pacientes $ 18 años de edad que tuvieron una recurren-
cia de la diarrea por C. difficile después de al menos un ciclo de tratamiento antibiótico ade-
cuado. Se les asignó aleatoriamente (sin enmascaramiento) a uno de tres regímenes: un ciclo de
5 días de vancomicina seguido por lavado intestinal e infusión de una suspensión de heces
de donante voluntario a través de una sonda gastroduodenal, o un ciclo estándar de 14 días de
vancomicina con o sin lavado intestinal el día 4 o 5. El estudio se suspendió precozmen-
te después de que un análisis preliminar mostrara que la tasa de curación sin recurrencia
durante 10 semanas era de 13 de 16 (81 %) en el grupo de heces de donante, en comparación
con 4 de 13 con vancomicina sola y 3 de 13 con vancomicina más lavado (p , 0,001 para
ambas comparaciones) (van Nood y cols., N Engl J Med 2013;368:407-415).
Capítulo 2 Elaboración de la pregunta de la investigación

y desarrollo del plan del estudio
1. Considere la pregunta de la investigación: «¿Cuál es la relación entre la depresión y la salud?»
Primero, conviértala en una descripción más informativa que especifique un diseño del estudio,
una variable predictiva, una variable de respuesta y una población. Después, discuta si esta
pregunta de la investigación y este diseño que ha elegido cumplen los criterios FINER (Factible,
Interesante, Novedoso, Ético y Relevante). Reformule la pregunta y el diseño para resolver cual-
quier problema en el cumplimiento de estos criterios.
2. Considere la pregunta de la investigación: «¿El paracetamol produce asma?» Retroceda hasta el
año 2000, cuando estaba empezando a plantearse esta pregunta, y ofrezca descripciones en una
frase de dos estudios observacionales y un ensayo clínico en los que se abordó progresivamente
esta pregunta de la investigación. Asegúrese de que cada una de las frases especifique el diseño
del estudio, la variable predictiva, la variable de respuesta y la población. Después, para cada
una, considere si esta pregunta de la investigación y el diseño que ha elegido cumplen los crite-
rios FINER (Factible, Interesante, Novedoso, Ético y Relevante).
3. Utilice las ideas de este capítulo y sus propios intereses para concebir una pregunta de la inves-
tigación y elabore un resumen en una página de un estudio que podría realizar. ¿Cumple los
criterios FINER? Discuta diferentes diseños, muestras de la población y variables con un com-
pañero, intentando optimizar la naturaleza FINER de su estudio.
Capítulo 3 Elección de los participantes del estudio: especificación,

1. Un investigador está interesado en la siguiente pregunta de la investigación: «¿Cuáles son los
factores que hacen que las personas empiecen a fumar?» Decide utilizar una muestra transversal
de estudiantes de instituto, invita a alumnos de segundo de bachillerato de su instituto local a
participar, y estudia a los que se prestan voluntarios.
a. Comente la idoneidad de esta muestra para la población objetivo de interés.
b. Suponga que el investigador decide evitar el sesgo asociado a la elección de voluntarios dise-
ñando una muestra aleatoria al 25 % de todos los alumnos de segundo de bachillerato, y que
la muestra real está constituida por un 70 % de mujeres. Si se sabe que participaron aproxi-
madamente el mismo número de hombres que de mujeres de segundo de bachillerato, la
desproporción en la distribución por sexos representa un error en la obtención de la muestra.
¿Podría haberse producido por error aleatorio, error sistemático o ambos? Explique su res-
puesta.
2. Un investigador está considerando diseños para realizar una encuesta entre asistentes habituales
a conciertos de rock para determinar su actitud en relación con llevar tapones en los oídos duran-
te los conciertos para proteger su audición. Diga el nombre de los siguientes esquemas de mues-

294 Ejercicios
treo para seleccionar a participantes que rellenen un breve cuestionario, comentando la viabilidad
y si los resultados podrán generalizarse a todas las personas que asisten a conciertos de rock.
a. Cuando cada cliente entra en el teatro, se le pide que tire un dado virtual (en el teléfono
móvil del investigador). Se invita a todos los asistentes que saquen un 6 a que rellenen el
cuestionario.
b. Cuando cada cliente entra en el teatro, se le pide que tire un dado virtual. Se selecciona a los
varones que saquen un 1 y a las mujeres que saquen un número par.
c. Se sabe que las entradas para el concierto están numeradas y que se venden en la taquilla en
orden sucesivo, y se selecciona a todos los clientes cuyo número de entrada termine en 1.
d. Una vez que todos estén sentados, se escogen cinco filas al azar, sacándolas de una baraja de
cartas en las que cada carta corresponde a una fila del teatro. Se invita a todos los clientes que
estén en esas filas.
e. Se invita a los 100 primeros clientes que entren al teatro.
f. Algunas entradas se han vendido por correo y otras en la taquilla justo antes del concierto.
Siempre que haya tres o más personas esperando en la cola para comprar entradas en la ta-
quilla, se invita a la última persona que esté en la cola (la que dispone de más tiempo).
g. Cuando las personas empiezan a marcharse tras el concierto, se invita a todos los que parecen
dispuestos y capaces de rellenar el cuestionario.
3. Edwards y cols. (Edwards y cols., N Engl J Med 2013;368:633-643) describieron la magnitud de la
infección producida por el metaneumovirus humano (MPVH) en niños , 5 años de edad. Los
participantes eran niños de condados de alrededor de Cincinnati, Nashville y Rochester, NY, du-
rante los meses de noviembre a mayo, de 2003 a 2009, que solicitaron asistencia médica por una
infección respiratoria aguda o por fiebre. Se incluyó a los pacientes ingresados que dieron su con-
sentimiento de domingo a jueves, a los pacientes ambulatorios 1 o 2 días a la semana, y a los pa-
cientes del servicio de urgencias de 1 a 4 días a la semana. Los autores combinaron la proporción
de niños con una prueba positiva en cada uno de los centros con datos nacionales (de los estudios
National Ambulatory Medical Care Survey y National Hospital Ambulatory Care Survey) para deter-
minar la frecuencia en la población de las visitas por enfermedad respiratoria aguda o fiebre a fin
de estimar la magnitud total del MPVH en los Estados Unidos. Estimaron que el MPVH era respon-
sable de 55 visitas a la consulta y 13 visitas al servicio de urgencias por cada 1 000 niños cada año.
a. ¿Cuál fue la población objetivo en este ensayo?
b. ¿Cuál era la población accesible, y hasta qué punto era adecuada para generalizar a la pobla-
ción objetivo?
c. ¿Cuál fue el esquema de muestreo, y en qué medida era adecuado para generalizar a la po-
blación accesible?
d. Describa en términos generales cómo habría que tener en consideración el esquema de mues-
treo para el cálculo de los intervalos de confianza de la incidencia de MPVH que se calculan.
Capítulo 4 Planificación de las mediciones: precisión, exactitud

y validez
1. Clasifique las siguientes variables como: dicotómica, nominal, ordinal, continua o numérica
discreta. ¿Puede modificarse alguna de ellas para aumentar la potencia? ¿Cómo?
a. Antecedente de infarto de miocardio (presente/ausente)
b. Edad
c. Formación (título universitario o más/menos de título universitario)
d. Formación (máximo curso de escolarización)
e. Raza
f. Número de bebidas alcohólicas al día
g. Depresión (ausente, leve, moderada, grave)
h. Porcentaje de oclusión de las arterias coronarias
i. Color del pelo
j. Obesidad (IMC $ 30)/ausencia de obesidad (IMC , 30)

Ejercicios 295
2. Un investigador está interesado en la pregunta de la investigación: «¿La ingesta de zumo de

fruta a los 6 meses de edad predice el peso corporal con 1 año de edad?» Planifica un estudio
de cohortes prospectivo, midiendo el peso corporal con una báscula para lactantes. Se observan
algunos problemas durante las pruebas preliminares. ¿Se deben estos problemas a la falta de
exactitud, a la falta de precisión o a ambas cosas? ¿Se debe, fundamentalmente, el problema a la
variabilidad del observador, del participante o del instrumento, y qué podría hacerse?
a. Durante la calibración de la báscula, una pesa de referencia de 10 kg pesa 10,2 kg.
b. La báscula parece proporcionar resultados variables, pero, pesando 20 veces la pesa de refe-
rencia de 10 kg, se obtiene una media de 10,01 kg  0,2 (desviación típica) kg.
c. Algunos bebés se asustan, y cuando intentan bajarse de la báscula, el observador los sostiene
para finalizar la medición.
d. Algunos bebés están intranquilos, y el indicador de la báscula se balancea arriba y abajo
violentamente.
e. Algunos de los bebés llegan para la exploración inmediatamente después de haber comido,
mientras que otros tienen hambre; algunos tienen los pañales mojados.
3. El investigador tiene interés en estudiar el efecto de las limitaciones de las horas de trabajo de
los residentes en los residentes quirúrgicos. Un aspecto que desea abordar es el síndrome de des-
gaste profesional, y tiene previsto evaluarlo con dos preguntas (respondidas en una escala
de 7 puntos) procedentes de un cuestionario más extenso: a) «¿con qué frecuencia siente usted
que su trabajo le produce desgaste profesional»?, y b) «¿con qué frecuencia nota que se ha vuel-
to más duro con los demás desde que comenzó la residencia?»
El investigador se dispone a evaluar la validez de esas preguntas para medir el síndrome de desgaste
profesional. Para cada una de las siguientes descripciones, nombre el tipo de validez que se evalúa:
a. Los residentes con mayores puntuaciones de desgaste tenían más probabilidad de abandonar
la residencia en el año siguiente.
b. Estos aspectos parecen preguntas razonables que se deben plantear para estudiar el síndrome
de desgaste profesional.
c. Las puntuaciones de desgaste profesional aumentan durante las rotaciones más difíciles y
disminuyen en vacaciones.
d. En un estudio previo de más de 10 000 estudiantes de medicina, residentes y médicos en
ejercicio, se demostró que estas dos preguntas detectaban casi por completo los dominios de
agotamiento emocional y despersonalización medidos con el cuestionario de agotamiento
de Maslach (Maslach Burnout Inventory), utilizado ampliamente, pero mucho más largo (West
y cols., J Gen Intern Med 2009;24:1318-1321).
Capítulo 5 Preparación para el cálculo del tamaño de la muestra:

hipótesis y principios subyacentes
1. Defina los conceptos que aparecen en letra roja.
Un investigador está interesado en diseñar un estudio con un tamaño de la muestra suficiente
para determinar si el índice de masa corporal se asocia a cáncer de estómago en mujeres de entre
50 y 75 años de edad. Está planificando un estudio de casos y testigos con el mismo número de ca-
sos y de testigos. La hipótesis nula es que no existe ninguna diferencia en cuanto al índice de masa
corporal entre los casos con cáncer de estómago y los testigos; ha elegido una hipótesis alternativa
bilateral. Desearía tener una potencia de 0,80, con un nivel de significación estadística (a) de 0,05,
para poder detectar una magnitud del efecto de una diferencia en el índice de masa corporal de
1 kg/m2 entre los casos y los testigos. La revisión de la bibliografía indica que la variabilidad del ín-
dice de masa corporal en mujeres corresponde a una desviación típica de 2,5 kg/m2.
2. ¿Cuál de los siguientes puede ser un ejemplo de un error de tipo I? ¿Y un error de tipo II? ¿Nin-
guno?
a. En un ensayo aleatorizado se observa que los participantes tratados con un nuevo analgésico
tienen mayores reducciones medias de las puntuaciones de dolor que los que reciben el pla-
cebo (p = 0,03).

296 Ejercicios
b. En un estudio de diez años, comunica que 110 participantes que fuman no presentan mayor
incidencia de cáncer de pulmón que 294 no fumadores (p = 0,31).
c. Un investigador llega a la conclusión de que «nuestro estudio es el primero que observa que
el consumo de alcohol reduce el riesgo de sufrir diabetes en varones menores de 50 años de
edad (p , 0,05)».
Capítulo 6 Cálculo de la potencia y del tamaño de la muestra:

aplicaciones y ejemplos
1. Revise el ejercicio 1 del capítulo 5. Determine cuántos casos de cáncer de estómago se necesita-
rían para el estudio. ¿Qué pasaría si el investigador deseara una potencia de 0,90? ¿O un nivel
de significación estadística de 0,01?
Crédito extra: Suponga que el investigador solo tiene acceso a 60 casos. ¿Qué podría hacer?
2. La fuerza muscular disminuye al aumentar la edad. Las pruebas preliminares sugieren que parte de
esta pérdida de fuerza muscular podría deberse a una carencia progresiva de deshidroepiandrostero-
na (DHEA). Los investigadores planean un ensayo aleatorizado para administrar DHEA o un place-
bo idéntico, durante 6 meses, a participantes ancianos, y medir después la fuerza muscular. En estu-
dios anteriores se ha comunicado una fuerza media de prensión en personas ancianas de 20 kg, con
una desviación típica de 8 kg. Suponiendo un valor de a (bilateral) = 0,05 y un valor de b = 0,10,
¿cuántos participantes se necesitarían para demostrar una diferencia del 10 % o mayor entre la fuer-
za del grupo tratado y la del grupo con placebo? ¿Cuántos participantes se necesitarían si b = 0,20?
3. En el ejercicio 2, los cálculos del tamaño de la muestra indicaban que se necesitaban más parti-
cipantes de los que podían incluirse. Un compañero señala que las personas ancianas tienen
grandes diferencias de fuerza muscular. Esto explica gran parte de la variabilidad de la fuerza
medida tras el tratamiento, y podría no dejar ver el efecto de este. Le sugiere que mida la fuer-
za antes y después del tratamiento, usando el cambio de la fuerza como variable de respuesta.
En un pequeño estudio piloto se ve que la desviación típica del cambio de la fuerza durante un
período de 6 meses es de solo 2 kg. ¿Cuántos participantes se necesitarían por grupo si se usa
este diseño, suponiendo que a (bilateral) = 0,05 y que b = 0,10?
4. Un investigador sospecha que ser zurdo es más frecuente en los alumnos de tercer curso disléxi-
cos que en los que no son disléxicos. En estudios anteriores se vio que alrededor del 10 % de las
personas son zurdas y que la dislexia es infrecuente. Se planifica un estudio de casos y testigos
que seleccionará a todos los estudiantes disléxicos de un distrito escolar como casos, con un
mismo número de estudiantes no disléxicos seleccionados aleatoriamente como testigos. ¿Qué
tamaño de la muestra se necesitaría para mostrar que la razón de posibilidades de dislexia es de
2,0 en los estudiantes zurdos en comparación con los estudiantes no zurdos? Suponga que a
(bilateral) = 0,05 y que b = 0,20.
5. Un investigador pretende determinar el CI medio de los estudiantes de medicina de su centro,
con un IC del 99 % de  3 puntos. En un pequeño estudio piloto se ve que las puntuaciones del
CI en los estudiantes de medicina oscilan desde alrededor de 110 hasta 150. ¿Cuál es, aproxi-
madamente, el tamaño de la muestra que se necesita?
Capítulo 7 Diseño de estudios transversales y de cohortes
1. La pregunta de la investigación es: «¿La carencia de vitamina B12 causa fracturas de cadera en el
anciano?»
a. Resuma brevemente un plan del estudio para abordar esta pregunta de la investigación con
un estudio de cohortes adecuado.
b. Un método alternativo sería obtener una muestra de una población clínica geriátrica y com-
parar la carencia de vitamina B12 en los que han tenido una fractura de cadera previamente con
las concentraciones en los que no la han tenido. En comparación con este método de transver-
sal, mencione, al menos, una ventaja y un inconveniente de su estudio de cohortes prospectivo.

Ejercicios 297
c. ¿Podría diseñarse el estudio de cohortes como un estudio retrospectivo? De ser así, ¿cómo
afectaría a estas ventajas o inconvenientes?
2. Sung y cols. (Sung y cols., Am J Obstet Gynecol 2009 May;200(5):557.e1-5) evaluaron la asociación
en situación inicial entre la frecuencia de la incontinencia urinaria y los síntomas depresivos en
338 mujeres con sobrepeso u obesas de al menos 30 años de edad incluidas en el ensayo clínico
PRIDE (Program to Reduce Incontinence by Diet and Exercise). Observaron que las mujeres con
síntomas depresivos (n = 101) referían un mayor número medio de episodios de incontinencia
urinaria por semana que las mujeres sin síntomas depresivos (28 y 23, respectivamente; p = 0,005).
a. ¿Qué tipo de estudio es este?
b. Una posible explicación de este fenómeno es que la depresión aumenta la frecuencia de la
incontinencia urinaria. ¿Cuáles son algunas otras explicaciones de esta asociación, y cómo
podría diferenciarlas mediante modificaciones del diseño del estudio?
Capítulo 8 Diseño de estudios de casos y testigos
1. La pregunta de la investigación es: «¿Hasta qué punto un antecedente familiar de cáncer de

ovario aumenta el riesgo de sufrir este tipo de cáncer?» El investigador planifica un estudio
de casos y testigos para responder a esta pregunta.
a. ¿Cómo debe escoger los casos?
b. ¿Cómo debe escoger los testigos?
c. Comente las posibles fuentes de sesgo en el muestreo de los casos y de los testigos.
d. ¿Cómo mediría el «antecedente familiar de cáncer de ovario» como variable predictiva de
interés? Comente las fuentes de sesgo en esta medición.
e. ¿Qué medida de asociación usaría, y qué prueba de significación estadística?
f. ¿Cree que el método de casos y testigos es el adecuado para esta pregunta de la investigación?
Comente las ventajas y los inconvenientes del diseño de casos y testigos con respecto a otras
posibilidades para esta pregunta.
2. El investigador desea estudiar la relación entre jugar con videojuegos de carreras de coches y el
riesgo de verse implicado en un accidente automovilístico real (como conductor).
a. Suponga que la exposición de interés es el efecto a largo plazo del uso habitual de estos jue-
gos. ¿Cómo seleccionaría los casos y los testigos y mediría la exposición en un estudio de
casos y testigos para abordar esta pregunta?
b. Ahora imagine que la exposición de interés es si el uso de dichos juegos en la hora inmedia-
tamente anterior a conducir aumenta el riesgo a corto plazo. ¿Cuál es el diseño para estudios
de efectos a corto plazo de exposiciones intermitentes? Describa cómo se realizaría un estu-
dio de este tipo para esta pregunta de la investigación.
Capítulo 9 Mejora de la inferencia causal en estudios

de observación
1. El investigador emprende un estudio de casos y testigos para la pregunta de la investigación «¿El
consumo de más frutas y verduras reduce el riesgo de sufrir cardiopatía isquémica (CI) en el
anciano?» Suponga que su estudio demuestra que las personas del grupo testigo comunican un
mayor consumo de frutas y verduras que las personas con CI.
¿Cuáles son las posibles explicaciones para esta asociación inversa entre el consumo de frutas
y verduras y la CI? Preste mucha atención a la posibilidad de que el ejercicio pueda introducir
confusión en la asociación entre el consumo de frutas y verduras y la CI (si las personas que
consumen más frutas y verduras también realizan más ejercicio, y esta es la causa de su menor
incidencia de CI). ¿Qué métodos podría usar para contar con el ejercicio como una posible
variable de confusión, y cuáles son las ventajas y los inconvenientes de cada plan?
2. En un estudio de la red PROS (Pediatric Research in Office Settings) de pediatras se encontró que en
lactantes pequeños (, 3 meses) llevados a su pediatra por fiebre, los niños no circuncidados tenían

298 Ejercicios
aproximadamente 10 veces más riesgo de infección del aparato urinario que los niños circuncidados
(Newman y cols., Arch Pediatr Adolesc Med 2002 Jan;156(1):44–54), asociación que se ha visto en
numerosos estudios. Lo interesante es que los niños no circuncidados de ese estudio parecían tener
menor riesgo de infecciones óticas (cociente de riesgos instantáneos = 0,77; p = 0,08). Explique cómo
solo la inclusión de lactantes con fiebre en este estudio podría introducir una asociación entre la cir-
cuncisión y las infecciones óticas que no está presente en la población general de lactantes pequeños.
3. En el ejercicio 1 del capítulo 2 le pedimos que propusiera estudios para abordar la pregunta de
si el paracetamol produce asma. Un mecanismo propuesto de esta asociación es la depleción
inducida por el paracetamol de glutatión, que protege a los pulmones de las agresiones oxidati-
vas que pueden producir inflamación. Describa brevemente cómo aprovecharía la variación de
los genotipos de los antioxidantes maternos para mejorar la inferencia de que una asociación
entre el consumo materno de paracetamol y el asma en la descendencia es causal.
Capítulo 10 Diseño de un estudio aleatorizado

con enmascaramiento
1. Un extracto herbal, la huperzina, se ha utilizado en China como remedio frente a la demencia, y
en estudios preliminares realizados en animales y seres humanos se han visto resultados promete-
dores. El investigador desearía probar si este nuevo tratamiento podría disminuir la progresión de
la enfermedad de Alzheimer. Se ha observado que la concentración plasmática de b-a-miloide (Abe-
ta) (1-40) es un marcador biológico de la enfermedad de Alzheimer: las concentraciones elevadas
se asocian a un riesgo significativamente mayor de sufrir demencia, y las concentraciones de
Abeta (1-40) aumentan con la progresión de la demencia. Al planificar un ensayo para probar la
eficacia de la huperzina en la prevención de la demencia en pacientes ancianos con una alteración
cognitiva leve, el investigador considera dos posibles mediciones de la respuesta: el cambio de las
concentraciones de Abeta (1-40) y la incidencia de un diagnóstico clínico de demencia.
a. Mencione una ventaja y un inconveniente del uso de Abeta (1-40) como respuesta principal
en su ensayo.
b. Mencione una ventaja y un inconveniente del uso del nuevo diagnóstico de demencia como
la respuesta principal en su estudio.
2. Se está planificando un ensayo clínico relativamente extenso (. 200 personas por grupo) de
huperzina. El principal objetivo es evaluar si este extracto herbal disminuye la incidencia de diag-
nóstico clínico de demencia en varones y mujeres ancianos con una alteración cognitiva leve.
a. Se espera que la huperzina cause, en ocasiones, síntomas gastrointestinales, como diarrea,
náuseas y vómitos. Describa un plan para valorar los efectos adversos de este nuevo trata-
miento sobre otros síntomas o enfermedades aparte de la demencia.
b. Describa un plan general para la recopilación de los datos iniciales: ¿qué tipos de información
debe recopilar?
c. Las personas portadoras de un alelo Apo4 tienen mayor riesgo de sufrir demencia. Mencio-
ne una razón a favor y otra en contra de usar la aleatorización estratificada por conglomera-
dos bloques en lugar de la aleatorización habitual para asegurar un equilibrio de las personas
con el genotipo Apo4 en los grupos de tratamiento y testigo.
Capítulo 11 Otros diseños de ensayos clínicos y problemas

en su realización
La finasterida tópica es moderadamente eficaz en el tratamiento de la calvicie de patrón masculino,
y está aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos para tratar esta
afección. Se ha observado que las estatinas aumentan el crecimiento del pelo en los roedores, y que
actúan por una vía diferente a la de la finasterida. Imagine que una compañía que empieza desea
conseguir la aprobación de la FDA para comercializar una nueva estatina tópica (HairStat) para el
tratamiento de la calvicie de patrón masculino.

Ejercicios 299
1. Describa un ensayo de fase I de HairStat para la calvicie de patrón masculino. ¿Cuáles deben ser
los grupos de tratamiento? ¿Qué tipo de respuestas cabe esperar?
2. La compañía desea comparar la eficacia de HairStat con la de la finasterida. Diga, al menos, una
ventaja y un inconveniente de los siguientes métodos para probar la eficacia relativa de la finas-
terida y la estatina tópica.
a. Aleatorizar a varones calvos a recibir la finasterida o la estatina tópica.
b. En un diseño factorial, asignar aleatoriamente a varones a recibir: 1) finasterida y HairStat;
2) finasterida y placebo de HairStat; 3) placebo de finasterida y HairStat, y 4) doble pla
cebo.
3. Imagine que la compañía planea un estudio con placebo de 1 año controlado de duración de HairStat
para el tratamiento de la calvicie. La respuesta es el cambio de la puntuación de la cantidad de pelo en
las fotografías de la región con calvicie que está recibiendo tratamiento. Las consultas de seguimiento
(con fotografías) se programan cada 3 meses. Resuma un plan (con al menos dos elementos) para
estimular el cumplimiento del tratamiento en estudio y de las consultas para evaluar la respuesta.
4. Durante el estudio, el 20 % de los varones del ensayo no acudió a la visita de seguimiento a
los 3 meses, y el 40 % abandonó al cabo de 1 año. Algunos lo hicieron debido a la aparición de
una erupción en el cuero cabelludo. Mencione un inconveniente y una ventaja de analizar el efecto
del tratamiento sobre el crecimiento del cabello mediante un método estricto de intención de tratar.
5. En el análisis de intención de tratar, HairStat aumentó el crecimiento capilar (determinado por
evaluadores de la respuesta que desconocían la asignación al tratamiento, basándose en la com-
paración de las fotografías inicial y transcurrido 1 año) un 20 % más que el placebo (p = 0,06).
Los análisis posteriores mostraron que HairStat aumentó el crecimiento del pelo un 45 % más
que el placebo en los varones de menos de 40 años de edad (p = 0,01 en ese subgrupo). ¿Qué
problemas presenta la conclusión de la compañía de que HairStat es eficaz en el tratamiento de
la calvicie de varones de menos de 40 años de edad?
Capítulo 12 Diseño de estudios de pruebas médicas
1. Está usted interesado en estudiar la utilidad de la velocidad de sedimentación globular (VSG) como
prueba para diagnosticar enfermedad inflamatoria pélvica (EIP) en mujeres con dolor abdominal.
a. Para hacerlo, necesitará reunir grupos de mujeres que tengan y que no tengan EIP. ¿Cuál
sería el mejor modo de muestrear estas mujeres?
b. ¿Cómo podrían estar sesgados los resultados si utiliza el diagnóstico final de EIP como mé-
todo de referencia y quienes asignan ese diagnóstico conocen la VSG?
c. Observa que la sensibilidad de una VSG de al menos 20 mm/h es del 90 %, pero la especifi-
cidad es solo del 50 %. Por otro lado, la sensibilidad de una VSG de al menos 50 mm/h es
solo del 75 %, pero la especificidad es del 85 %. ¿Qué valor de corte utilizaría usted para
definir una VSG anormal?
2. Está interesado en estudiar el rendimiento diagnóstico de la tomografía computarizada (TC)
craneal en niños que acuden al servicio de urgencias (SU) con lesiones craneales. Utiliza una
base de datos del departamento de radiología para encontrar registros de todas las TC realizadas
a pacientes de menos de 18 años y solicitadas por el SU por un traumatismo craneal. A conti-
nuación revisa los registros del SU de todos aquellos en los que la TC fue anormal, para deter-
minar si la alteración podía haberse pronosticado a partir de la exploración física.
a. De 200 TC, había lesiones intracraneales en 10. Sin embargo, usted determina que en 8 de
10 había una exploración neurológica focal o una alteración del estado mental. Ya que solo
dos pacientes tenían TC anormales que podían no haberse pronosticado a partir de la explo-
ración física, llega a la conclusión de que el rendimiento de lesiones intracraneales «inespera
das» es solo de 2 de 200 (1 %) en este caso. ¿Qué falla en esta conclusión?
b. ¿Qué falla con el uso de todas las lesiones intracraneales identificadas en la TC como la va-
riable de respuesta en este estudio de rendimiento diagnóstico?
c. ¿Cuáles serían algunas de las ventajas de estudiar los efectos de la TC en la toma de decisio-
nes clínicas, en lugar de solo en el rendimiento diagnóstico?

300 Ejercicios
3. Ahora desea estudiar la sensibilidad y la especificidad de los hallazgos neurológicos de focalidad

para predecir las lesiones intracraneales. (Debido al pequeño tamaño de la muestra de pacientes
con lesiones intracraneales, aumenta su tamaño ampliando el estudio a otros SU.) Un problema
que tiene estudiar hallazgos neurológicos focales es que es más probable que se realice una TC
a los niños que los presentan que a los que no los tienen. Explique cómo y por qué afectará
esto a la sensibilidad y la especificidad de esos hallazgos si:
a. Se incluye en el estudio solo a los niños a los que se realizó una TC.
b. Se incluye a niños elegibles con lesiones craneales a los que no se realizó una TC, y se supo-
ne que no han tenido una lesión craneal si se recuperaron sin necesidad de una intervención
neuroquirúrgica.
Capítulo 13 Investigación utilizando datos existentes
1. La pregunta de la investigación es: «¿Tienen los latinos estadounidenses mayor frecuencia de

colecistopatía que los caucásicos, los afroamericanos y las personas de origen asiático?» ¿Qué
bases de datos existentes podrían facilitarle la determinación de las incidencias de colecistopatía
específicas de raza, edad y sexo con un bajo coste en cuanto a tiempo y dinero?
2. Un becario de investigación está interesado en la pregunta de si la insuficiencia renal leve o mode-
rada aumenta el riesgo de sufrir episodios de cardiopatía isquémica y muerte. Debido al coste y la
dificultad que supone realizar un estudio para generar datos primarios, buscó una base de datos
que contuviera las variables que necesitaba para responder su pregunta de la investigación. Obser-
vó que el estudio Cardiovascular Health Study (CHS), un extenso estudio de cohortes, multicéntri-
co y financiado por el NIH, de factores pronósticos de enfermedad cardiovascular en hombres y
mujeres ancianos, proporcionaba todas las variables necesarias para su análisis. Su mentor consi-
guió presentarle a uno de los investigadores principales del estudio, y este le ayudó a preparar y
enviar una propuesta para su análisis, que fue aprobada por el comité directivo del estudio CHS.
a. ¿Qué ventajas presenta este método para estudiar esta pregunta?
b. ¿Cuáles son sus inconvenientes?
3. Un investigador está interesado en si los efectos del tratamiento con estrógenos después de la
menopausia o con moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERM) varían depen-
diendo de las concentraciones de estrógenos endógenos. ¿Cómo podría este investigador res-
ponder a la pregunta usando un estudio auxiliar?
Capítulo 14 Abordaje de cuestiones éticas
1. La pregunta de la investigación es identificar genes que estén asociados con mayor riesgo de sufrir
diabetes mellitus de tipo 2. El investigador observa que puede disponer de muestras de sangre con-
geladas y datos clínicos de un gran estudio de cohortes prospectivo sobre factores de riesgo de cardio-
patía isquémica que ya se ha realizado. En ese estudio se recopilaron datos basales sobre dieta, ejerci-
cio, características clínicas y concentraciones de colesterol y hemoglobina A1c. Dispone de datos de
seguimiento de criterios de valoración coronarios y aparición de diabetes. El estudio propuesto reali-
zará secuenciación del ADN de los participantes; no se precisan nuevas muestras de sangre.
a. ¿Puede realizarse el estudio propuesto con el consentimiento informado original que se ob-
tuvo para el estudio de cohortes?
b. Si el consentimiento original no daba autorización para el estudio propuesto, ¿cómo puede
llevarse a cabo el estudio propuesto?
c. Al diseñar nuevos estudios en los que se obtengan muestras de sangre, ¿cómo pueden los
investigadores planificar la autorización del uso de sus datos y muestras en estudios futuros?
2. El investigador planifica un estudio de fase II, controlado y aleatorizado, de un nuevo fármaco
antineoplásico que ha dado resultados prometedores en el cáncer de colon. Para reducir el ta-
maño de la muestra, desearía realizar un estudio controlado con placebo, en lugar de comparar-
lo con el tratamiento actual.

Ejercicios 301
a. ¿Qué cuestiones éticas surgen acerca de un testigo con placebo en esta situación?
b. ¿Es posible realizar un estudio controlado con placebo de un modo éticamente aceptable?
3. El investigador planifica un estudio en preparación para un futuro ensayo de una vacuna frente
al VIH. Los objetivos son determinar: 1) si es posible reunir una cohorte de participantes con
una incidencia elevada de seroconversión al VIH a pesar del mejor asesoramiento sobre la pre-
vención frente al VIH, y 2) si la tasa de seguimiento en la cohorte será lo suficientemente eleva-
da como para realizar un ensayo de la vacuna. Los participantes serán personas con riesgo ele-
vado de infección por el VIH, entre ellos consumidores de drogas por vía intravenosa, personas
que comercian con el sexo y otras con múltiples parejas sexuales. La mayoría de los participan-
tes tendrá una formación escasa y unos conocimientos sanitarios inadecuados. El estudio será
un estudio de cohortes de observación, en el que el seguimiento de los participantes será de
2 años, para determinar las tasas de seroconversión y de seguimiento.
a. ¿Qué exigen las regulaciones federales que se comunique a los participantes como parte del
consentimiento informado?
b. ¿Qué pasos pueden adoptarse para garantizar que el consentimiento sea realmente informa-
do a este respecto?
c. ¿Cuál es la responsabilidad del investigador durante este estudio de observación para reducir
el riesgo de infección por el VIH en estos pacientes?
Capítulo 15 Diseño de cuestionarios, entrevistas y encuestas

por Internet
1. Como parte de un estudio sobre el alcohol y la fuerza muscular, un investigador planifica usar
el siguiente punto para un cuestionario de autorrespuesta para determinar el consumo actual de
alcohol:
«¿Cuántos vasos de cerveza, vino o licor bebe cada día?»
 0
 1-2
 3-4
 5-6
 7-8
Describa brevemente, al menos, dos problemas que presente esta pregunta.
2. Escriba una serie corta de preguntas para un cuestionario de autorrespuesta que valoren mejor
el consumo actual de alcohol.
3. Comente las ventajas y los inconvenientes de un cuestionario de autorrespuesta frente a una
entrevista estructurada para valorar la conducta sexual de riesgo.
Capítulo 16 Gestión de los datos
1. Consulte las seis primeras preguntas del cuestionario de muestra acerca del tabaquismo del
apéndice 15. Tiene respuestas de tres participantes del estudio:
ID del participante Descripción de la historia de tabaquismo

1 001 Empezó a fumar a los 17 años y ha seguido fumando un promedio de
30 cigarrillos/día desde entonces
1 002 Empezó a fumar a los 21 años y ha fumado 20 cigarrillos/día hasta que lo dejó,
hace 3 años, a la edad de 45
1 003 Fumó algunos cigarrillos (, 100) en los años de enseñanza secundaria
Cree una tabla de datos que contenga las respuestas de estos participantes a las seis primeras
preguntas del apéndice 15. La tabla debe tener tres filas (una para cada participante) y siete
columnas (una para el ID del participante, y una para cada una de las seis preguntas).

302 Ejercicios
2. El estudio PHTSE (Pre-Hospital Treatment of Status Epilepticus) (Lowenstein y cols., Control Clin
Trials 2001;22:290–309; Alldredge y cols., N Engl J Med 2001;345:631–637) fue un ensayo para
el tratamiento del estado epiléptico prehospitalario. El criterio de valoración principal fue la
desaparición de las convulsiones al llegar al hospital. Para incluir participantes, los paramédicos
contactaron con médicos del hospital por radio. A continuación se muestran los formularios para
la recopilación de datos por médicos del hospital de dos pacientes incluidos:
PHTSE
Formulario de recopilación de datos por médicos del hospital
ID del participante del PHTSE:
Administración del fármaco en estudio 189
Equipo del fármaco del estudio n.º: A322
Fecha y hora de administración: 3 / 12 / 94 17 : 39

(Use reloj de 24 h)
Evaluación del transporte
Cesaron las convulsiones
Hora a la que cesaron las convulsiones: 17 : 44
Valoración final
Hora de llegada al SU del hospital de destino: 17 : 48
Al llegar al hospital de destino:

[X] 1 Continuaba la actividad convulsiva (convulsiones tonicoclónicas activas)
[ ] 0 Cesó la actividad convulsiva
ECG verbal
[ ] 1 Sin respuesta verbal
[ ] 2 Habla incomprensible
[ ] 3 Habla inadecuada
[ ] 4 Habla confusa
[ ] 5 Orientado
¡¡PÁGINA CORRESPONDIENTE AL TURNO DE GUARDIA DEL PERSONAL DEL ESTUDIO

PHTSE!!

Ejercicios 303
PHTSE
Formulario de recopilación de datos por médicos del hospital
ID del participante del PHTSE:
Administración del fármaco en estudio 410
Equipo del fármaco del estudio n.º: B536
Fecha y hora de administración: 12 / 01 / 98 01 : 35

Evaluación del transporte
[X] Cesaron las convulsiones
Hora a la que cesaron las convulsiones: 01 : 39
Valoración final
Hora de llegada al SU del hospital de destino: 01 : 53
Al llegar al hospital de destino:

[ ] 1 Continuaba la actividad convulsiva (convulsiones tonicoclónicas activas)
[X] 0 Cesó la actividad convulsiva
ECG verbal
[ ] 1 Sin respuesta verbal
[ ] 2 Habla incomprensible
[ ] 3 Habla inadecuada
[X] 4 Habla confusa
[ ] 5 Orientado
¡¡PÁGINA CORRESPONDIENTE AL TURNO DE GUARDIA DEL PERSONAL DEL ESTUDIO

PHTSE!!

304 Ejercicios
a. Disponga los datos de estos dos formularios de recogida de datos en una tabla de datos con
dos filas.
b. Cree un diccionario de los datos de nueve campos para la tabla de datos del ejercicio 2a.
c. Los formularios en papel para la recogida de datos fueron rellenados por médicos del hospi-
tal muy ocupados, a los que llamaron desde el servicio de urgencias a una sala de radio.
¿Cuáles son las ventajas y los inconvenientes de usar un formulario informático en pantalla
en lugar de un formulario en papel? Si usted diseñara el estudio, ¿qué formulario usaría?
3. Los formularios de recogida de datos del ejercicio 2 incluyen una pregunta sobre si la actividad
convulsiva seguía al llegar al hospital receptor (que era la variable de respuesta principal del
estudio). A esta pregunta se le asignó el nombre de campo ActConLleHosp y se codificó con 1 para
el sí (la actividad convulsiva continuaba) y con 0 para el no (la actividad convulsiva cesó).
Interprete los valores promedio para ActConLleHosp como se muestra a continuación:
ActConLleHosp
(1 = Sí, las convulsiones seguían; 0 = No, las convulsiones
habían cesado)
N Promedio
Lorazepam 66 0,409
Diazepam 68 0,574
Placebo 7 0,789
Capítulo 17 Realización del estudio y control de calidad
1. Un investigador realizó un estudio sobre la pregunta de la investigación: «¿Cuáles son los fac-
tores pronósticos de muerte tras la hospitalización por infarto de miocardio?» Los auxiliares de
la investigación recopilaron datos detallados de las historias y realizaron entrevistas extensas a
120 pacientes hospitalizados a los que se siguió durante 1 año. Alrededor del 15 % de los pacien-
tes falleció durante el período de seguimiento. Cuando estuvo completa la recogida de los datos,
uno de los auxiliares los introdujo en un ordenador usando una hoja de cálculo. Cuando el in-
vestigador inició el análisis de datos, descubrió que faltaba el 10-20 % de algunas variables
predictivas, y otras no parecían ser lógicas. Solo el 57 % de la muestra había acudido al segui-
miento al cabo de 1 año, fecha desde la que había transcurrido actualmente más de 1 año para
algunos pacientes. Se le ha llamado como consultor del proyecto.
a. ¿Qué puede hacer ahora el investigador para mejorar la calidad de sus datos?
b. Describa brevemente al menos tres formas mediante las que podría reducir los valores ausen-
tes y los errores en su siguiente estudio.
Capítulo 18 Estudios comunitarios e internacionales
1. El investigador decide estudiar las características y la evolución clínica de pacientes con dolor
abdominal de etiología poco clara. Planifica incluir pacientes con dolor abdominal en los que
no pueda identificarse una causa específica tras realizar una serie de pruebas habituales. Hay dos
opciones para encontrar participantes para el estudio: 1) la consulta de aparato digestivo de su
centro médico universitario, o 2) una red local de consultas de la comunidad. ¿Cuáles son las
ventajas y los inconvenientes de cada método?
2. Se ha destinado al investigador a trabajar con el Ministerio de Sanidad chino en un nuevo pro-
grama para evitar las enfermedades relacionadas con el tabaco en China. De las siguientes pre-
guntas de investigación, ¿hasta qué punto hace falta para cada una de ellas investigación local
en oposición a investigación realizada en otros lugares?
a. ¿Cuál es la frecuencia y la distribución del consumo de cigarrillos?
b. ¿Qué enfermedades están causadas por el tabaquismo?
c. ¿Qué estrategias son las más eficaces para animar a las personas a dejar de fumar?

Ejercicios 305
Capítulo 19 Elaboración de una propuesta para la financiación

1. Busque en la página web de los NIH (http://grants.nih.gov/grants/oer.htm) para encontrar al
menos tres tipos de subvenciones de serie R iniciadas por el investigador.
2. Busque en la página web del Foundation Center (http://fdncenter.org/) fundaciones que podrían
estar interesadas en su área de interés. Enumere, al menos, dos.
3. Póngase en contacto con mentores y compañeros para encontrar un protocolo de investigación
que aborde una pregunta de su área de interés y que haya sido financiado. Lea atentamente este
protocolo.

Respuestas a los ejercicios
Capítulo 1 Cómo empezar: anatomía y fisiología
1a. Se trata de una inferencia de la validez interna (porque se refiere a las mujeres de este estudio)
que probablemente sea válida. Sin embargo, podría ser inválida si algo distinto a la fórmula li-
mitada temprana (FLT) produjera la diferencia de las tasas de lactancia materna (p. ej., si la
intervención testigo afectará negativamente a la lactancia materna), si la lactancia materna refe-
rida por las propias madres no reflejara la lactancia materna real, o si la asociación no fuera
causal (el valor de p = 0,02 no descarta que se haya producido por azar).
1b. Se trata de una inferencia de la validez externa (porque supone la generalización fuera del estu-
dio) que puede ser válida. Sin embargo, además de las amenazas a la validez interna que se han
señalado más arriba (y que también amenazan a la validez externa), es probable que las mujeres
que tengan sus hijos en hospitales comunitarios y en otras partes del país puedan responder de
manera diferente a la intervención, o que otros médicos que ofrezcan la FLT puedan aplicar la
intervención de una forma diferente a como se realizó en el estudio original, o que los efectos
beneficiosos pudieran no durar tanto como 6 meses.
1c. Es una inferencia de la validez externa que va mucho más allá de la población y la intervención
que se estudiaron, y que probablemente no sea válida. Supone la generalización no solo a otras
madres y recién nacidos en otras localizaciones, sino que también incluye a recién nacidos que
no han perdido el 5 % del peso corporal; amplía la intervención desde la fórmula limitada tem-
prana hasta aportar la fórmula sin limitación; y propone unos beneficios para la salud amplios
e inespecíficos que, aunque son razonables, no se evaluaron en el estudio ELF.
2a. Es un estudio de cohortes de si ver combates de lucha en televisión predice las peleas poste-
riores en estudiantes de instituto de Winston-Salem.
2b. Es un estudio de casos y testigos de si la duración de la lactancia materna se asocia a reducción del
riesgo de cáncer de ovario en mujeres chinas que han dado de mamar al menos a un hijo.
2c. Es un estudio transversal de la relación entre la ingesta de grasa saturada referida por los propios
pacientes y la concentración de espermatozoides en hombres daneses a los que se evaluó para
el servicio militar.
2d. Es un estudio aleatorizado de diseño abierto de si un ciclo corto de vancomicina, lavado intes-
tinal e infusión duodenal de heces de donante mejora la tasa de curación a las 10 semanas en
adultos con diarrea recurrente por C. difficile en comparación con un régimen estándar de van-
comicina con o sin lavado intestinal.
Cada una de estas cuatro frases es una descripción breve que resume todo el estudio, seña-
lando el diseño y los elementos principales de la pregunta de la investigación (variables princi-
pales y población). Por ejemplo, en el ejercicio 2a, el diseño es un estudio de cohortes, la varia-
ble predictiva es ver lucha en televisión, la variable de respuesta son las peleas, y la población
son estudiantes de instituto de Winston-Salem.
Capítulo 2 Elaboración de la pregunta de la investigación

y desarrollo del plan del estudio
1. El proceso de pasar de la pregunta de la investigación al plan del estudio muchas veces es itera-
tivo. Se podría comenzar con una pregunta como: «Un estudio transversal para determinar si la
depresión está asociada al estado de salud en adultos jóvenes.» La posibilidad de que «depre-
sión» y «estado de salud» estén relacionados parece Interesante y Relevante, pero la pregunta,
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Respuestas a los ejercicios 307
tal y como se ha realizado, sigue siendo demasiado vaga como para poder juzgar si el estudio es
Factible, Novedoso y Ético. ¿Cómo se medirán la depresión y el estado de salud, y en qué po-
blación? También será difícil establecer la causalidad en un estudio transversal: ¿la depresión
empeora la salud o viceversa?
Un diseño más específico que podría cumplir mejor los criterios FINER podría ser: «Un es-
tudio de cohortes para determinar si la depresión en estudiantes de primer curso de universidad
predice el número de visitas por enfermedad médica al servicio sanitario para estudiantes en el
año siguiente.»
2. En el caso de la asociación entre el paracetamol y el asma, la observación de que el uso de para-
cetamol y la prevalencia del asma han aumentado en todo el mundo (y la credibilidad biológica
relacionada con la depleción de glutatión inducida por el paracetamol) llevó a que todos los
estudios fueran Interesantes y Relevantes; a medida que se hagan más estudios, serán menos
Novedosos.
Estudio n.º 1: estudio de casos y testigos para comparar la frecuencia autorreferida de consumo de
paracetamol en adultos con síntomas de asma atendidos en consultas generales del sur de Londres
(dos casos) con la frecuencia descrita por adultos seleccionados aleatoriamente sin dichos síntomas,
procedentes de las mismas consultas de medicina general (los testigos). Los estudios de casos y
testigos son, a menudo, una buena forma de comenzar a investigar posibles asociaciones (cap. 8).
Este estudio era especialmente Factible, porque formaba parte de un estudio de casos y testigos
poblacional más extenso que ya investigaba la importancia de los antioxidantes de la dieta en el
asma. Las razones de posibilidades de asma aumentaron con la frecuencia del consumo de pa-
racetamol, hasta 2,38 (IC del 95 %: 1,22-4,64) en los que lo consumían a diario; p para la ten-
dencia = 0,0 002). El estudio fue Ético, porque se trató de un estudio observacional que no hizo
que los pacientes tuvieran riesgo (Shaheen y cols., Thorax 2000;55:266-270).
Estudio n.º 2: estudio transversal multinacional de síntomas alérgicos descritos por los padres (asma,
fiebre del heno y eccema) en niños de 6 a 7 años que incluyó preguntas sobre el uso de paracetamol en
el año previo y el uso habitual por fiebre en el primer año después del nacimiento. Este estudio (en el
que se incluyó a 205 487 niños de 6 a 7 años de edad de 71 centros de 31 países) no habría sido
Factible si no hubiera formado parte del estudio más general International Study of Asthma and
Allergies in Childhood (ISAAC). Esto ilustra la importancia de buscar datos existentes o estudios
existentes cuando se investiga una nueva pregunta de la investigación (cap. 13). Los autores
encontraron una sólida relación de dosis-respuesta entre el consumo actual de paracetamol y las
sibilancias, y una razón de posibilidades de 1,46 (IC del 95 %: 1,36-1,56) para las sibilancias y
una respuesta de «sí» a la pregunta: «en los primeros 12 meses de vida de su hijo, ¿le administró
habitualmente paracetamol por fiebre?» (Beasley y cols., Lancet 2008;372:1 039-1 048).
Estudio n.º 3: estudio aleatorizado y con doble enmascaramiento del efecto del paracetamol (12 mg/kg)
y del ibuprofeno (5 o 10 mg/kg) sobre los ingresos hospitalarios y las visitas ambulatorias por asma
durante 4 semanas en niños febriles de 6 meses a 12 años de edad a los que se estaba tratando por
asma en la inclusión. Un ensayo aleatorizado es, generalmente, el diseño menos Factible, debido
al coste y la logística implicados. Además, a medida que se acumulan datos del posible efecto
adverso del fármaco, los estudios aleatorizados para confirmarlo pasar a ser menos Éticos. En
este caso, los investigadores realizaron un análisis retrospectivo de los datos del grupo de niños
con asma del estudio Boston University Fever Study, un ensayo aleatorizado y con doble enmas-
caramiento cuya inclusión había finalizado en 1993. Encontraron que los niños asignados alea-
toriamente a paracetamol tuvieron un riesgo un 59 % mayor de hospitalizaciones por asma (NS)
y un riesgo un 79 % mayor de visitas ambulatorias por asma (RR = 1,79; IC del 95 %: 1,05, 2,94;
p = 0,01) (Lesko y cols., Pediatrics 2002;109:E20).
Capítulo 3 Elección de los participantes del estudio: especificación,

1a. Esta muestra de alumnos de bachillerato puede no ser adecuada para la pregunta de la investi-
gación si los antecedentes de tabaquismo se producen a una edad anterior. Una población obje-

308 Respuestas a los ejercicios
tivo de mayor interés podrían ser los estudiantes al comienzo de la enseñanza secundaria. Ade-
más, la población accesible (los estudiantes de este instituto) podría no representar
adecuadamente a la población objetivo, porque las causas del tabaquismo difieren en diversos
contextos culturales, y el investigador debería extraer la muestra de varios institutos seleccio-
nados aleatoriamente de toda la región. Lo que es más importante, es probable que el diseño del
muestreo (petición de voluntarios) atraiga a estudiantes que no sean representativos de la po-
blación accesible por su conducta de tabaquismo.
1b. La muestra no representativa podría haberse debido al error aleatorio, aunque esto habría sido
improbable, salvo que fuera una muestra muy pequeña. Si la muestra estuviera formada por
10 personas, una desproporción 7:3 se produciría con bastante frecuencia como consecuencia
del azar; de hecho, la probabilidad de seleccionar al menos siete niñas de una clase grande que
tiene el 50 % de niñas es de aproximadamente el 17 % (más otra probabilidad del 17 % de selec-
cionar al menos siete niños). Pero si el tamaño de la muestra fuera 100, la probabilidad de ob-
tener una muestra de al menos 70 niñas sería menor del 0,01 %. Esto ilustra el hecho de que el
investigador puede estimar la magnitud del componente aleatorio del error de muestreo una vez
que ha obtenido la muestra, y puede reducir dicho error hasta cualquier nivel deseado aumen-
tando el tamaño de la muestra.
La muestra no representativa también se podría deberse a un error sistemático. La gran pro-
porción de mujeres se podría haber debido a diferentes tasas de participación de niños y niñas.
Las estrategias para prevenir el sesgo de ausencia de respuesta incluyen el espectro de técnicas
para mejorar la inclusión que se discute en el capítulo 3. La gran proporción de mujeres también
podría representar un error técnico en la enumeración o la selección de los nombres a muestrear.
Las estrategias para prevenir los errores incluyen el uso adecuado de estudio preliminar y pro-
cedimientos de control de calidad (cap. 17).
2a. Muestra aleatoria (probabilística). El principal problema en relación con la posibilidad de gene-
ralizar será la ausencia de respuesta; será importante que el cuestionario sea corto y ofrecer algún
incentivo para rellenarlo. (El posible sesgo de ausencia de respuesta es problemático en todos
los esquemas de muestreo que se discuten en esta pregunta.)
2b. Muestra aleatoria estratificada (probabilística), con un muestreo tres veces mayor de mujeres,
tal vez porque el investigador previó que menos mujeres asistirían al concierto.
2c. Muestra sistemática (no probabilística). Aunque tal vez sea cómodo, este esquema de muestreo
llevaría a una representación insuficiente de los dos miembros de las parejas. Además, al menos
en teoría, el vendedor de la taquilla podría manipular qué asistentes reciben billetes que
acaban en 1.
2d. Muestra de conglomerados (probabilística). Puede ser cómoda, aunque el agrupamiento se debe
tener en consideración en los análisis, porque las personas que están sentadas en la misma fila
pueden ser más similares entre sí que los asistentes al concierto seleccionados aleatoriamente.
Esto podría ser un problema importante si la música fuera más intensa en algunas filas que en
otras.
2e. Muestra consecutiva (no probabilística). Las muestras consecutivas habitualmente son una bue-
na opción, pero las personas que llegan pronto a los conciertos pueden diferir de aquellas que
llegan más tarde, por lo que sería preferible disponer de varias muestras consecutivas seleccio-
nadas en momentos diferentes.
2f. Muestra de conveniencia (no probabilística). Este esquema no incluirá a las personas que hayan
comprado las entradas por correo. Además, podría haber una representación excesiva o insufi-
ciente de las personas que llegan a los conciertos en grupo.
2g. Muestra de conveniencia (no probabilística). Este esquema de muestreo no solo está sesgado
por los caprichos del investigador, sino que también puede hacer que haya ausencia de respues-
ta por los asistentes que no puedan oír la invitación.
3a. La población en estudio (a la que los autores querían generalizar) era la población estadouni-
dense de niños menores de 5 años en los años que estudiaron. Sabemos esto porque los autores
utilizaron datos de una encuesta nacional para estimar la magnitud de la enfermedad por el
metaneumovirus humano (MPVH) en Estados Unidos. Por supuesto, tendría mucho interés
generalizar también a los años futuros, y muchos lectores lo harán sin meditar en ello. Sin em-

bargo, es importante reconocer, especialmente con enfermedades infecciosas que pueden variar
de unos años a otros, que la generalización más allá de los años del estudio es una inferencia
adicional potencialmente frágil.
3b. La población accesible (la población de la que extrajeron los participantes) eran los niños
, 5 años de edad que vivían en los condados que rodeaban a los tres centros de investigación
(Cincinnati, Nashville y Rochester, NY) y que eran atendidos en dichos centros. Probablemente
se seleccionaron estas ciudades por su proximidad a los investigadores. No está claro en qué
medida son representativas de otras áreas de Estados Unidos en relación con la frecuencia de
infección por el MPVH.
3c. El esquema de muestreo fue una muestra de conveniencia. La elección de los días de la semana
(que no se especifican) podría haber llevado a algún sesgo si, por ejemplo, los padres de niños
con síntomas respiratorios más leves durante el fin de semana esperan hasta el lunes para lle-
varlos a ver a un médico y si los síntomas del MPVH fueran más o menos intensos que los de
otros virus. En los días en los que los investigadores estaban incluyendo pacientes, podían haber
intentado obtener una muestra consecutiva (tampoco se especifica), lo que habría ayudado a
controlar el sesgo de selección. No se muestra el motivo de la restricción de determinados meses
del año, aunque probablemente fuera porque los autores pensaban que casi todos los casos de
MPVH se producirían durante estos meses.
3d. Las observaciones estaban agrupadas por área geográfica, por lo que se debería tener en cuenta
el agrupamiento por ciudad en el análisis estadístico. Cuanto más diferentes sean las estimacio-
nes entre las ciudades, más amplios serán los intervalos de confianza. Intuitivamente, esto es
lógico. Unas tasas por ciudad muy diferentes llevarían a preguntarse en qué medida habría sido
diferente la estimación si se hubieran incluido otras ciudades, y esperaríamos ver reflejada esta
incertidumbre en un intervalo de confianza más amplio.
Se produce un nivel más sutil de agrupamiento por año. Una vez más, si hay mucha varia-
ción de unos años a otros en la incidencia del MPVH, si se desea generalizar a los años futuros
(en lugar de simplemente estimar cuál ha sido la incidencia en los años estudiados), también
se debería incluir el agrupamiento por año en el análisis estadístico, y la variación significati-
va de la incidencia de unos años a otros también llevaría a un intervalo de confianza más
amplio.
Capítulo 4 Planificación de las mediciones: precisión, exactitud

y validez
1a. Dicotómica
1b. Continua
1c. Dicotómica
1d. Numérica discreta
1e. Nominal
1f. Numérica discreta
1g. Ordinal
1h. Continua
1i. Nominal
1j. Dicotómica
La potencia aumenta usando una variable de respuesta que contenga información ordenada. Por
ejemplo, el último año de escolarización tiene más potencia que el grado universitario o más/menos
que el grado universitario. De manera similar, el uso del índice de masa corporal como variable
de respuesta continua ofrecería más potencia (contendría más información) para la mayoría de
las preguntas de la investigación que la presencia o ausencia de obesidad. Una opción intermedia
que se utiliza habitualmente es la variable ordinal normal/sobrepeso/obesidad.
2a. Este es un problema con la exactitud. Podría deberse a que un observador no visualiza correc-
tamente la lectura (un segundo observador puede comprobar el resultado), pero es más probable
que haya que ajustar la báscula.

2a. Es un problema con la precisión. La excesiva variabilidad podría ser un error del observador,
pero es más probable que haya que ajustar la báscula.
2a. Esta situación puede reducir tanto la exactitud como la precisión. La exactitud se afectará por-
que, al sujetar el investigador al bebé, probablemente se alterará el peso observado; esto podría
tender a aumentar constantemente el peso observado o a disminuirlo constantemente. Este
problema con los participantes podría solventarse si la madre dedica un tiempo a calmar al niño;
una alternativa sería pesar a la madre con y sin el bebé, y calcular la diferencia.
2a. Es fundamentalmente un problema de precisión, porque el indicador de la báscula variará alre-
dedor del peso real (si la báscula es exacta). El problema se refiere a los participantes, y la solu-
ción es la misma que en el ejercicio 2c.
2a. El problema radica principalmente en la precisión, ya que los pesos de los bebés variarán, de-
pendiendo de si comen o no y de si mojan los pañales antes de la medición. Este problema de
variabilidad del participante puede reducirse advirtiendo a las madres que no alimenten a los
niños durante 3 h antes de la exploración, y que los bebés estén desnudos.
2a. Validez predictiva: las puntuaciones de desgaste profesional predecían una variable de respues-
ta que podríamos esperar que se asociara al desgaste.
2a. Validez aparente: preguntar a las personas con qué frecuencia se sienten desgastadas parece un
abordaje razonable para evaluar el síndrome de desgaste profesional.
2a. Validez de constructo: esta medida del desgaste es sensible a las circunstancias que cabría espe-
rar que afectaran al desgaste profesional.
2a. Validez relacionada con el criterio: estas dos preguntas tienen un acuerdo estrecho con una
medida estándar bien aceptada.
Capítulo 5 Preparación para el cálculo del tamaño de la muestra:

hipótesis y principios subyacentes
1. Tamaño de la muestra = número proyectado de participantes en un estudio que el investigador
necesita para poder detectar una determinada magnitud del efecto (como los niveles especifica-
dos de a y b).
Hipótesis nula = afirmación de la hipótesis de la investigación que indica que no hay diferen-
cia entre los grupos que se comparan.
Hipótesis alternativa = afirmación de la hipótesis de la investigación que indica que hay una
diferencia entre los grupos que se comparan.
Potencia = probabilidad de detectar una diferencia estadísticamente significativa entre los
grupos que se comparan (con un tamaño de muestra determinado, con un nivel determinado
de significación estadística) si la diferencia real en la población equivale a la magnitud del
efecto.
Nivel de significación estadística = posibilidad preestablecida de rechazar falsamente la hipó-
tesis nula.
Magnitud del efecto = mínimo tamaño de la diferencia en los dos grupos que se comparan
que el investigador desea detectar.
Variabilidad = magnitud de la dispersión de una medición, que habitualmente se calcula como
la desviación típica o el error típico de la media.
2a. Ninguno. Es un resultado estadísticamente significativo, y no hay nada que indique que repre-
senta un error de tipo I.
2b. El tamaño de la muestra era pequeño, y muy pocos participantes habrían presentado cáncer de
pulmón durante el estudio. Estos resultados negativos se deben, casi con certeza, a un error
de tipo II, especialmente dada la amplia evidencia en otros estudios de que el tabaquismo causa
cáncer de pulmón.
2c. No hay razón epidemiológica ni fisiopatológica anterior para creer que el consumo de alcohol
reduce el riesgo de sufrir diabetes; este resultado se debe, probablemente, a un error de tipo I.
El investigador podría haber aportado más información: p , 0,05 podría ser p = 0,04 o p = 0,001;
este último valor reduciría (aunque no descartaría) la probabilidad de error de tipo I.

Capítulo 6 Cálculo de la potencia y del tamaño de la muestra:

aplicaciones y ejemplos
1. H0: no existe diferencia en el índice de masa corporal de los casos de cáncer de estómago y los
testigos.
HA /bilateral): existen diferencias en el índice de masa corporal de los casos de cáncer de es-
tómago y los testigos. El índice de masa corporal es una variable continua, y casos-testigos es
dicotómica, por lo que se debe usar una prueba de la t.
Magnitud el efecto = 1 kg/m2

Desviación típica = 2,5 kg/m2
E/D = 0,4
Del apéndice 6A,
Si a = 0,05, b = 0,20, entonces se necesitan 100 participantes por grupo.
Crédito extra: si el investigador solo tiene acceso a 60 casos, ¿cuál de las siguientes estrategias
para aumentar la potencia será la más útil?
a. Usar una variable continua: el índice de masa corporal ya se está midiendo como una variable
continua.
b. Usar una variable más precisa: tanto el peso como la altura son variables precisas, y la desviación
típica del índice de masa corporal está compuesta principalmente por variación interindividual,
que no se puede reducir. La normalización cuidadosa de las mediciones de la altura y el peso
para reducir el error de medición seguiría siendo una buena idea, aunque no es la mejor opción.
c. Usar mediciones apareadas: no se puede aplicar; el «cambio» del índice de masa corporal no
es relevante en esta situación.
d. Usar una variable de respuesta más habitual.
e. Usar tamaños de grupos desiguales: la n de los testigos puede aumentarse, ya que es fácil
encontrar participantes sin cáncer de estómago. Por ejemplo, si el número de testigos puede
aumentarse cuatro veces hasta 240, se puede usar la fórmula de aproximación de la página 69:
n’ = ([c + 1]/2c)  n
donde n’ representa el «nuevo» número de casos, c representa la proporción entre testigos y

casos (en este ejemplo, 4) y n representa el «antiguo» número de casos (suponiendo un testigo
por caso). En este ejemplo:
n’ = ([4 + 1]/8)  100 = (5/8)  100 = 63,
que es aproximadamente el número de casos disponibles. Por lo tanto, un estudio con 60 casos
y 240 testigos tendrá una potencia similar a la de uno con 100 casos y 100 testigos.
2. H0: no hay diferencia en la fuerza media entre los grupos tratados con DHEA y con placebo.
HA: existe una diferencia de la fuerza media entre los grupos tratados con DHEA y con placebo.
a = 0,05 (bilateral); b = 0,10

Prueba = prueba de la t
Magnitud del efecto = 10 %  20 kg = 2 kg
Desviación típica = 8 kg
La magnitud del efecto normalizada (E/D) es 0,25 (2 kg/8 kg). Acuda al apéndice 6A, des-
cienda por la columna izquierda hasta 0,25, luego recorra la tabla en horizontal hasta la quinta

columna de la izquierda, donde a (bilateral) = 0,05 y b = 0,10. Se necesitarían aproximadamen-

te 338 participantes por grupo. Si b = 0,20, el tamaño de la muestra es de 253 por grupo.
3. H0: no hay diferencia en el cambio medio de fuerza entre los grupos tratados con DHEA y con
placebo.
HA: hay una diferencia en el cambio medio de la fuerza entre los grupos tratados con DHEA y
con placebo.
a = 0,05 (bilateral); b = 0,10

Prueba = prueba de la t
Magnitud del efecto = 10 %  20 kg = 2 kg
Desviación típica = 2 kg
La magnitud de la muestra normalizada (E/D) es de 1,0 (2 kg/2 kg). Acuda al apéndice 6A,
descienda por la columna de la izquierda hasta 1,0, y luego vaya hasta la quinta columna desde la
izquierda, donde a (bilateral) = 0,05 y b = 0,10. Se necesitarían, aproximadamente 23 participantes.
4. H0: no hay diferencia en cuanto a la frecuencia de ser zurdo entre los estudiantes disléxicos y
los no disléxicos.
HA: existe una diferencia en cuanto a la frecuencia de ser zurdo entre los estudiantes disléxicos
y los no disléxicos.
a = 0,05 (bilateral); b = 0,20

Prueba = prueba de la x2 (ambas variables son dicotómicas)
Magnitud del efecto = razón de posibilidades de 2,0
Dado que la proporción de estudiantes no disléxicos que son zurdos (P2) es de alrededor de
0,1, el investigador desea poder detectar una proporción de estudiantes disléxico que sean zur-
dos (P1) que proporcione una razón de posibilidades de 2,0. El cálculo del tamaño de la muestra
usará una prueba de la x2, y es preciso usar el apéndice 6B. Sin embargo, ese apéndice está
pensado para introducir las dos proporciones, no la razón de posibilidades, y todo lo que se
conoce es una de las proporciones (P2 = 0,1).
Para calcular el valor de P1 que da una razón de posibilidades de 2, se puede usar la fórmula
de la página 59:
P1 = RP  P2/([1 – P2] + [RP  P2])
En este ejemplo:
P1 = (2  0,1)/([1 – 0,1] + [2  0,1]) = 0,18
Por lo tanto, P1 = 0,18 y P2 =0,1. P1 – P2 = 0,08.

La tabla 6B-2 del apéndice 6B señala un tamaño de la muestra de 318 por grupos.
Crédito extra: Inténtelo usando la fórmula de la página 78; trabaje solo sacando seis decima-
les. Luego, obtenga una respuesta instantánea de la calculadora de nuestra página web:
www.epibiostat.ucsf.edu/dcr/.
5. La desviación típica de las puntuaciones de CI es alrededor de la cuarta parte del valor «habitual»
(que es 170 – 130 = 40 puntos), o 10 puntos.
La amplitud total del intervalo de confianza = amplitud total/desviación típica,
A/D = 0,6
Usando la tabla 6D, descienda por la columna de A/D hasta 0,60, y luego hasta el intervalo
de confianza del 99 %. Se necesitarían en promedio alrededor de 74 puntuaciones de CI de es-
tudiantes de medicina para obtener una puntuación media con el intervalo de confianza espe-
cificado.

Capítulo 7 Diseño de estudios transversales y de cohortes

1a. Medir las concentraciones séricas de vitamina B12 en una cohorte de personas de más de 70 años
de edad y sin antecedente de fractura de cadera, seguirlas durante un período de tiempo (p. ej.,
5 años) para detectar la aparición de fracturas de cadera, y después analizar la asociación entre
las concentraciones de vitamina B12 y las fracturas de cadera incidentes. (Se podría realizar un
estudio de menor tamaño, aunque menos generalizable, estudiando solo a mujeres, que tienen
mayor incidencia de fracturas de cadera; un estudio de incluso menor tamaño permitiría incluir
solo a mujeres blancas, que tienen la máxima incidencia de fracturas.)
1b. Una ventaja del diseño de cohortes prospectivo para el estudio de la carencia de vitamina B12 y
las fracturas de cadera:
• La secuencia temporal (la fractura de cadera sigue a la carencia de vitamina B12) ayuda a es-
tablecer una relación de causa-efecto. Las personas que se fracturan la cadera podrían tener
carencia de vitamina B12 después de la fractura por reducir el consumo de vitamina B12, tal
vez por su ingreso en una residencia de ancianos.
Un inconveniente del diseño de cohortes prospectivo:
• Un estudio de cohortes prospectivo necesitará muchos participantes y un seguimiento de
muchos años. El estudio será, por lo tanto, caro, y los hallazgos son tardíos.
1c. Podría realizarse un estudio de cohortes retrospectivo si pudiera encontrar una cohorte con
suero y con un seguimiento razonablemente completo para determinar quién sufrió fractura de
cadera. La principal ventaja de este diseño es que consumiría menos tiempo y dinero. El prin-
cipal fallo es que la medición de la vitamina B12 podría alterarse por su almacenamiento a largo
plazo, y que puede no disponerse de las determinaciones de posibles factores de confusión
(actividad física, tabaquismo, etc.).
2a. Aunque el estudio PRIDE es un ensayo aleatorizado, la descripción de la exploración inicial es
un estudio transversal (observacional). Los estudios transversales muchas veces son el primer
paso en los estudios de cohortes y los ensayos aleatorizados.
2b. Aunque es posible que la depresión aumente la incontinencia urinaria, también parece, al
menos, igual de aceptable que la incontinencia urinaria aumente el riesgo de depresión. Como
se analizará en el capítulo 9, también es posible que la asociación se deba a sesgo, es decir, si
las mujeres deprimidas tuvieran más probabilidad de referir episodios de incontinencia, in-
cluso aunque ya no los tuvieran, o a confusión, si un tercer factor (p. ej., gravedad de la obe-
sidad) produjera tanto depresión como incontinencia.
Un estudio longitudinal (de cohortes) podría ayudar a clarificar la secuencia temporal de la
asociación. Por ejemplo, se podría seguir a mujeres deprimidas y no deprimidas con poca in-
continencia o sin incontinencia en situación inicial, para ver si las mujeres deprimidas presentan
más incontinencia, o una incontinencia peor, a lo largo del tiempo. De manera similar, se podría
seguir a mujeres continentes e incontinentes sin antecedentes de depresión para determinar si
las mujeres con más incontinencia tienen más probabilidad de deprimirse. Finalmente, y lo que
es más convincente, los investigadores podrían estudiar los cambios de la depresión o la incon-
tinencia, ya se produzcan de manera natural o (idealmente) como consecuencia de una inter-
vención, y ver si los cambios de una preceden a los cambios de la otra. Por ejemplo, ¿los sínto-
mas depresivos mejoran cuando se trata con éxito la incontinencia? ¿La incontinencia (referida)
mejora cuando se alivia la depresión?
Capítulo 8 Diseño de estudios de casos y testigos
1a. Los casos podrían ser todas las mujeres entre 30 y 75 años de edad con cáncer de ovario comu-
nicado a un registro local, y con las que se puede establecer contacto telefónico y que pueden
dar su acuerdo para participar.
1b. Las testigos podrían ser una muestra aleatoria de todas las mujeres de entre 30 y 75 años de edad de
los mismos condados que en el registro de tumores. La muestra aleatoria podría obtenerse mediante
una llamada telefónica aleatoria (de aquí la necesidad de restringir los casos a las que tienen teléfono).

1c. Dado que el cáncer de ovario necesita un tratamiento intensivo y puede ser mortal, algunos
casos puedan ser reacios a participar en el estudio o pueden haber muerto antes de poder entre-
vistarles. Si un antecedente familiar de cáncer de ovario está relacionado con formas más agre-
sivas de este tipo de cáncer, el estudio podría infravalorar su riego relativo, porque esos casos
con un antecedente familiar positivo tendrían menos probabilidad de sobrevivir lo suficiente
como para incluirlas en la muestra de casos.
Si un cáncer de ovario familiar es más benigno que otros cánceres de ovario, podría ocurrir lo
contrario. Igualmente, es posible que mujeres sanas con una familiar con cáncer de ovario estuvieran
más interesadas en el estudio y más dispuestas a participar como testigos. En esa situación, la preva-
lencia del antecedente familiar de cáncer de ovario en el grupo testigo sería artificialmente elevada,
y el cálculo del riesgo de sufrir cáncer de ovario por antecedentes familiares sería falsamente bajo.
Este problema podría reducirse al mínimo si no se comunica a las posibles participantes como testi-
gos cuál es exactamente la pregunta de la investigación, o qué cáncer exactamente es el que se va a
estudiar, si puede realizarse de un modo que sea aceptable para el comité de participantes humanos.
1d. El antecedente familiar de cáncer de ovario suele medirse preguntando a las participantes cuán-
tos familiares femeninos tienen y cuántas han sufrido cáncer de ovario. Recuerde que el sesgo
puede ser un problema con este método. Las mujeres con cáncer de ovario, que puedan preocu-
parse por la posibilidad de una predisposición genética a su enfermedad, pueden recordar con
más probabilidad a las familiares con cáncer de ovario que las mujeres sanas que no tienen
motivos para pensar en esa posibilidad. Esto haría que la estimación de la asociación entre el
antecedente familiar y el cáncer de ovario fuera falsamente elevada.
Además, las mujeres pueden confundir los cánceres ginecológicos (cervical, uterino y ovárico),
y confundir también los tumores ginecológicos benignos que requieren una intervención quirúr-
gica con los tumores malignos. Esto puede llevar a una clasificación errónea (algunas mujeres sin
antecedentes familiares de cáncer de ovario comunicarán tener el factor de riesgo, y se las clasifi-
cará erróneamente). Si esta clasificación errónea se produce tanto en los casos como en los testigos,
el cálculo de la asociación entre antecedentes familiares y cáncer de ovario será falsamente bajo.
Si este tipo de clasificación errónea es más frecuente en los casos (en los que hay más probabilidad
de malinterpretar el tipo de cáncer o el motivo de la cirugía en las familiares), la estimación de la
asociación entre antecedentes familiares y cáncer de ovario será falsamente elevada. La clasificación
errónea puede disminuirse comprobando los registros anatomopatológicos de las familiares que
se ha comunicado que han tenido cáncer de ovario, con el fin de verificar el diagnóstico.
Finalmente, sería deseable tener en consideración la oportunidad de los casos y los testigos de
tener un antecedente familiar positivo: las mujeres con muchas hermanas mayores tienen más
oportunidad de tener antecedentes familiares positivos que las que solo tienen hermanos o her-
manas menores. Como se señala en el capítulo 9, el emparejamiento y la estratificación son dos
formas de abordar esta posibilidad.
1e. El método más sencillo sería dicotomizar el antecedente familiar de cáncer de ovario (p. ej.,
familiares en primer grado o no) y usar la razón de posibilidades como medida de asociación.
La razón de posibilidades se aproxima al riesgo relativo, porque la variable de respuesta (cáncer
de ovario) no es frecuente. Una prueba de la x2 sería una prueba adecuada de significación es-
tadística. Por otro lado, si se cuantificaron los antecedentes familiares (proporción de familiares
de primer y segundo grado afectadas), se podría buscar una relación dosis-respuesta, calculando
razones de posibilidades para cada nivel de exposición.
1f. El diseño de casos y testigos es un modo razonable de responder a esta pregunta de la investi-
gación, a pesar de los problemas del sesgo de muestreo, sesgo de recuerdo y clasificación errónea
que se señalaron anteriormente. La principal alternativa sería un estudio de cohortes extenso;
sin embargo, como el cáncer de ovario es muy infrecuente, probablemente no sea viable un di-
seño de cohortes para responder esta pregunta específica. Sería ideal un estudio de cohortes
retrospectivo en el que ya estuvieran recogidos sistemáticamente los datos de los anteceden-
tes familiares, si se pudiera encontrar dicha cohorte.
2a. Los casos podrían ser conductores jóvenes (tal vez de 16 a 20 años de edad) que hubieran tenido
accidentes de tráfico, y los testigos podrían ser amigos o conocidos a los que identifiquen. Sería
importante excluir a amigos con los que hayan jugado a videojuegos para evitar un emparejamien-

to excesivo. Es probable que las llamadas telefónicas con marcado aleatorio fueran menos eficaces
como estrategia para identificar a los testigos, debido a la elevada prevalencia de teléfonos móviles
(que, al contrario de las líneas terrestres, no están localizados en un ámbito geográfico determina-
do) en este grupo de edad. También se podrían identificar los casos y los testigos si el investigador
tuviera acceso a los registros de una compañía de seguros de automóvil. Se podría proponer que
los casos y los testigos estuvieran emparejados por sexo, debido a que tanto jugar con videojuegos
como tener accidentes de coche son más frecuentes en hombres jóvenes. La exposición se podría
medir con un cuestionario o una entrevista sobre el uso de videojuegos. Sería importante pregun-
tar por videojuegos que no supongan conducción, además de aquellos que sí lo hacen, porque la
inferencia causal mejoraría si la asociación fuera específica, es decir, si hubiera un efecto para el
uso de juegos de conducción o carreras, pero no para juegos de disparos o de otro tipo.
2b. Para exposiciones intermitentes que se supone que tienen un efecto breve, como el uso de un
videojuego inmediatamente antes de conducir, los estudios cruzados son una opción atractiva.
Como en el ejercicio 2a, los casos podrían ser conductores jóvenes que hubieran tenido acci-
dentes de tráfico. En los estudios cruzados no hay testigos, simplemente períodos temporales
testigo. Así, se preguntaría a los conductores que son casos por el uso de videojuegos inmedia-
tamente antes del viaje en el que se produjo el accidente, y también por períodos temporales de
control en los que no tendrán accidentes. Se compara el período temporal inmediatamente an-
terior al accidente en un análisis emparejado con otros períodos temporales para ver si el uso de
videojuegos de carreras era más frecuente en el período previo al accidente que en otros períodos
temporales.
Capítulo 9 Mejora de la inferencia causal en estudios

de observación
1. Hay cinco posibles explicaciones para la asociación entre el consumo de frutas y verduras con
la dieta y la CI:
a. Casualidad: el hallazgo de que las personas con CI consumen menos frutas y verduras se
debió a un error aleatorio. Como se comenta en el capítulo 5, el valor de p permite cuantificar
la magnitud de la diferencia observada en comparación con la que podría haberse esperado
solo por casualidad; el intervalo de confianza del 95 % muestra el intervalo de valores com-
patibles con los resultados del estudio. Siendo todo lo demás igual, cuanto menor sea el valor
de p y más lejos esté el valor nulo del extremo más próximo del intervalo de confianza, menos
posible es la explicación de la casualidad.
b. Sesgo: había un error sistemático (una diferencia entre la pregunta de la investigación y el modo en
que se realizó el plan del estudio) con respecto a la muestra, la variable predictiva o la variable de
respuesta. Por ejemplo, puede haber sesgo en la muestra si los testigos eran pacientes del mismo
plan sanitario que los casos, pero se escogieron entre los que acudieron a una exploración anual de
mantenimiento de la salud, ya que estos pacientes pueden ser más conscientes de su salud (y, por
tanto, comer más frutas y verduras) que toda la población con riesgo de sufrir CI. Las mediciones
de la dieta pueden estar sesgadas si las personas que han sufrido un infarto recuerdan mejor los
hábitos dietéticos que los testigos (sesgo de recuerdo), o si entrevistadores que conocen la asigna-
ción realizan las preguntas o registran las respuestas de forma diferente en los casos y en los testigos.
c. Efecto-causa: es posible que, tras sufrir un infarto, cambiaran las preferencias dietéticas de
las personas, de manera que consumieran menos frutas y verduras que antes del infarto
de miocardio. La posibilidad de efecto-causa puede analizarse a menudo diseñando variables
para examinar la secuencia histórica (p. ej., preguntando a los casos y los testigos por su
dieta previa, en lugar de su dieta actual).
d. Confusión: puede haber otras diferencias entre los que comen más frutas y verduras y los que
comen menos, y estas otras diferencias pueden ser la causa real de la menor incidencia de CI.
Por ejemplo, las personas que comen más frutas y verduras pueden hacer más ejercicio.
En la tabla siguiente se resumen los posibles abordajes para controlar la confusión por el
ejercicio:

Método Plan Ventajas Inconvenientes

Fase de diseño
Especificación Incluir solo personas Sencillo Limitará el número de participantes
que comunican que elegibles, dificultando la inclusión. El
no hacen ejercicio estudio no puede generalizarse a los
habitual que hacen ejercicio
Emparejamiento Emparejar cada caso Elimina el efecto del Precisa un esfuerzo extra para
a un testigo con un ejercicio como factor identificar testigos que emparejar a
nivel de ejercicio predictivo de CI, a cada caso. Desperdiciará casos si no hay
similar menudo con un ligero un testigo con nivel de ejercicio similar.
aumento de precisión Elimina la oportunidad de estudiar el
(potencia) para observar efecto del ejercicio sobre la CI
la dieta como variable
predictiva
Fase de análisis
Estratificación Para el análisis, Fácil, comprensible Solo puede evaluar razonablemente
agrupar los y reversible algunos estratos y algunas variables de
participantes en tres confusión. Perderá parte de la
o cuatro estratos de información contenida en el ejercicio,
ejercicio medido como una variable continua
cambiando a una variable categórica,
y esto puede causar un control
incompleto de la confusión
Ajuste Usar un modelo de Puede controlar de El modelo estadístico podría no encajar
estadístico regresión logística forma reversible toda la en los datos, causando un control
(modelado) para controlar la información sobre la incompleto de la confusión y unos
forma física y otras forma física como una resultados posiblemente engañosos. Por
posibles variables de variable predictiva ejemplo, el efecto de la dieta o la forma
confusión continua, mientras física puede no ser igual en fumadores y
controla en no fumadores. Las posibles variables
simultáneamente otras de confusión importantes deben
posibles variables de haberse medido por adelantado.
confusión, como la A veces es difícil entender y describir los
edad, la raza y el resultados del modelo, especialmente
tabaquismo cuando las variables no son dicotómicas
Además de estas cuatro estrategias para controlar la confusión en los estudios de observa-
ción, hay una solución final: diseñar un ensayo clínico aleatorizado con enmascaramiento.
e. Causa-efecto: la quinta explicación posible es que comer frutas y verduras realmente reduce
el índice de episodios coronarios. A esta explicación se llega probablemente, en parte, por un
proceso de exclusión, alcanzando el juicio de que cada una de las otras cuatro explicaciones
no es probable y, en parte, buscando otras pruebas para apoyar la hipótesis causal. Ejem-
plos de esto último son los datos biológicos de que hay componentes de las frutas y las ver-
duras (p. ej., antioxidantes) que protegen frente a la ateroesclerosis, y estudios ecológicos en
los que se ha visto que la CI es mucho menos frecuente en poblaciones que consumen más
frutas y verduras.
2. Este es un ejemplo de condicionamiento a un efecto compartido: en el estudio se incluyó solo
a lactantes con fiebre, que puede estar producida por infecciones urinarias e infecciones óticas.
Como los niños no circuncidados tenían una probabilidad mucho mayor de tener una infección
urinaria, tenían más probabilidad de tener una causa de la fiebre distinta a una infección ótica
(es decir, estaban sobrerrepresentados en los niños que no tenían una infección de oído).
3. La asociación entre el uso de paracetamol por la madre y el asma en la descendencia se podría
evaluar en un estudio de cohortes en el que se preguntara a las madres por el consumo de para-
cetamol durante el embarazo y se siguiera a la descendencia para detectar la aparición de asma.
Los investigadores buscarían datos de que el genotipo materno modifica el efecto de la exposi-
ción de la madre al paracetamol sobre el asma en los niños (interacción), con una asociación
mayor entre la exposición y la variable de respuesta en aquellas que se predijera que tenían más
susceptibilidad genética. De hecho, esto es lo que publicaron Shaheen y cols. (J Allergy Clin

Immunol 2010;126(6):1 141–1 148 e7.) en el estudio Avon Longitudinal Study of Parents and

Children (ALSPAC).
Capítulo 10 Diseño de un estudio aleatorizado

con enmascaramiento
1a. La principal ventaja de usar el biomarcador (una variable continua) como variable de respuesta
principal del ensayo es un menor tamaño de la muestra y una duración más corta para determi-
nar si el tratamiento reduce la concentración del marcador. El inconveniente es la duda de si el
cambio de la concentración del marcador inducido por el tratamiento significa que el tratamien-
to reducirá la incidencia de progresión de la variable de respuesta con más importancia clínica,
la aparición de demencia.
1b. El diagnóstico clínico de demencia es una respuesta más significativa del ensayo que podría
mejorar la práctica clínica para la prevención de la demencia. La desventaja es que un ensayo de
este tipo sería grande, prolongado y costoso.
2a. Debe preguntarse a los participantes en todas las consultas de seguimiento si han sufrido diarrea,
náuseas o vómitos. Podría hacerse usando un formato de casillas de verificación, que es fácil de
codificar y de analizar. Para encontrar otros efectos adversos no previstos, debe pedirse también
a los participantes que describan otros síntomas, afecciones o asistencia médica (como una
hospitalización o nuevos fármacos recetados) que se hayan producido desde la consulta anterior.
Estas preguntas se plantearían mediante un método abierto, y las respuestas posteriormente se
clasificarían y categorizarían para el análisis de los datos.
2b. La recopilación de datos basales debe incluir: 1) información sobre cómo contactar con el par-
ticipante, un amigo íntimo, un familiar o el médico, para un mejor seguimiento; 2) característi-
cas de la población incluida (como edad, etnicidad/raza y sexo) para poder describir la cohorte
del estudio; 3) factores de riesgo de la respuesta (como hipertensión o antecedentes familia-
res de demencia) que pudieran identificar a participantes con la mayor tasa de respuesta y que
se podrían utilizar para demostrar que los grupos en estudio eran comparables en situación
inicial, además de definir subgrupos para los análisis secundarios, y 4) medición de la variable
de respuesta (gravedad del deterioro cognitivo). Deben almacenarse muestras biológicas para
permitir mediciones futuras de factores, como genotipos de enzimas que metabolizan el fárma-
co, que podrían influir en la eficacia del tratamiento.
La aleatorización estratificada por bloques podría garantizar que hubiera un número similar
de participantes con el genotipo Apo4 en el grupo de tratamiento y en el grupo con placebo.
Esto podría ser especialmente importante si el efecto del tratamiento se ve influido por la pre-
sencia del genotipo. Por otro lado, este proceso complica el ensayo (valorando el genotipo Apo4
antes de la participación, se retrasará la aleatorización, y surgen problemas como la mejor forma
de aconsejar a los participantes sobre los resultados). El riesgo de un desequilibrio importante
en un ensayo relativamente grande (. 200 por grupo) es bajo, de modo que la aleatorización
simple sería una buena elección.
Capítulo 11 Otros diseños de ensayos clínicos y problemas

en su realización
1. El principal objetivo de un ensayo de fase I es determinar si el tratamiento es suficientemente
seguro y bien tolerado como para que se puedan hacer otros ensayos a fin de encontrar la mejor
dosis y evaluar su eficacia clínica. En un ensayo de fase I se incluiría a hombres con calvicie de
patrón masculino, y se usaría una o más posibles dosis de tratamiento (aumentando la dosis solo
si la dosis previa no produjo efectos adversos) con la principal respuesta de efectos adversos,
como la aparición de exantema. No habría grupo testigo.
2a. La utilidad de la comparación de finasterida con HairStat depende, en gran medida, de la solidez
que tengan los datos que respaldan el uso de finasterida, tratamiento estándar de la calvicie con

patrón masculino. Si estos datos no son muy sólidos, o si la finasterida no se utiliza habi-
tualmente en la práctica clínica, sería mejor comparar HairStat con un placebo. Un ensayo
aleatorizado con un placebo permitirá tener datos claros de que HairStat es mejor que el
placebo. Puede ser razonable comparar HairStat con finasterida si se considera que la finas-
terida es el tratamiento estándar de la calvicie con patrón masculino y si hay ensayos alea-
torizados de buena calidad que documentan la eficacia de la finasterida. En este caso, los
investigadores deben decidir primero si piensan que HairStat es más eficaz que la finasterida.
De ser así, un estudio con comparador activo sería la mejor opción para comparar HairStat
con finasterida. Si los investigadores piensan que HairStat es igual de eficaz que la finasteri-
da, aunque será mucho más económico, deben plantearse un estudio de ausencia de inferio-
ridad. En este caso, deben tener cuidado de utilizar un diseño del estudio que sea muy simi-
lar al que se utilizó para documentar la eficacia de la finasterida (criterios de inclusión,
dosis, duración del tratamiento, medidas de la respuesta), y deben realizar el estudio para
garantizar que haya un incumplimiento y una pérdida durante el seguimiento mínimos. Un
inconveniente importante de los estudios de ausencia de inferioridad es que es probable que
el tamaño de la muestra sea mucho mayor de lo que es necesario para un ensayo controlado
con placebo.
2b. Un diseño factorial que incluye un placebo tiene las ventajas de comparar cada tratamiento con
el placebo, y (si se planifica con una potencia estadística adecuada) comprobar si la combinación
de los tratamientos es mejor que cada uno por separado. Los inconvenientes son el mayor tama-
ño, el mayor coste y la complejidad del ensayo.
3. El cumplimiento con las consultas, el protocolo y los medicamentos del estudio puede mejo-
rarse:
–– Empleando personal de la investigación agradable que se muestre entusiasta con el estudio
–– Recordando (por mensajes digitales, por teléfono, correo postal o correo electrónico) las
consultas y la importancia de cumplir el tratamiento
–– Reembolsando los gastos de trasporte, aparcamiento y otros relacionados con el estudio
–– Dos visitas de selección antes de la aleatorización para identificar a los pacientes que tienen
más probabilidad de no acudir a las visitas de seguimiento
–– Un período de preinclusión en el que se pide a los participantes que utilicen el gel capilar de
placebo, y en el que se excluye a los que no cumplan el tratamiento
–– Otras posibles estrategias enumeradas en la tabla 11-2
4. El principal inconveniente del análisis de intención de tratar es que incluye participantes que
no han cumplido el tratamiento aleatorizado, y que, por lo tanto, reducen la magnitud aparente
de cualquier efecto que se observa en todo el grupo aleatorizado. Sin embargo, los inconvenien-
tes de usar el análisis de «como se les trató» en lugar del de intención de tratar son incluso
mayores. Porque los participantes que no cumplen la intervención suelen ser distintos de los
que cumplen en aspectos importantes, pero no medidos, el análisis de «como se les trató» ya no
tiene una comparación aleatorizada verdadera y se puede llegar a la conclusión incorrecta de
que HairStat es eficaz.
5. La conclusión de que HairStat funciona mejor en varones jóvenes, según un análisis de subgru-
pos, puede ser errónea y engañosa, porque el resultado puede deberse al azar. La probabilidad
de hallar un efecto «significativo» en un subgrupo cuando no hay ningún efecto general signi-
ficativo aumenta con el número de grupos estudiados; no está claro cuántos subgrupos se estu-
diaron para hallar este efecto «significativo». La afirmación de que el tratamiento es eficaz en
varones de menos de 40 años implica que el tratamiento no es eficaz (o incluso tiene el efecto
contrario) en varones de más edad. Este resultado también debe comunicarse y verificarse esta-
dísticamente para detectar una modificación del efecto sobre el crecimiento del cabello con
HairStat debido a la edad. La afirmación de que HairStat es eficaz en el subgrupo de hombres
más jóvenes solo se debe hacer si los análisis de subgrupos se hubieran especificado por adelan-
tado (en situación ideal, basándose en un fundamento biológico para sospechar que HairStat
podría ser más eficaz en hombres jóvenes), si no se hubiera estudiado un número grande de
subgrupos, y si el valor de p para la modificación del efecto (interacción) entre el efecto del
tratamiento y la edad fuera estadísticamente significativo.

Capítulo 12 Diseño de estudios de pruebas médicas
1a. La mejor forma de obtener una muestra de participantes para estudiar una prueba diagnóstica
suele ser muestrear pacientes con riesgo de sufrir una enfermedad, antes de que se sepa quién
tiene la enfermedad y quién no. En este caso, lo mejor sería probablemente muestrear mujeres
que acuden a una consulta o a un servicio de urgencias con dolor abdominal compatible con
enfermedad inflamatoria pélvica (EIP). Comparar la velocidad de sedimentación globular (VSG)
de las mujeres hospitalizadas con EIP con la de una población testigo sana sería el peor método,
porque tanto el espectro de la enfermedad como, y especialmente, el espectro de la ausencia de
enfermedad no son representativos de los grupos en los que se usaría clínicamente la prueba.
(Las hospitalizadas por EIP tienen probablemente una enfermedad más grave que el promedio,
y las voluntarias sanas tienen mucha menos probabilidad de que los valores de su VSG estén
elevados que las mujeres con dolor abdominal por otras causas distintas a la EIP.)
1b. Si las personas que asignaban el diagnóstico final usaron la VSG para decidir quién tenía EIP y
quién no, tanto la sensibilidad como la especificidad podrían estar falsamente elevadas. Cuanto
más se base la asignación del diagnóstico en la VSG, mayor será el sesgo (denominado «sesgo
de incorporación») del estudio.
1c. La mejor respuesta es que no debe usar ningún valor corte particular para definir un resultado
anormal. En su lugar, debe representar gráficamente la interrelación entre la sensibilidad y la
especificidad usando una curva de eficacia diagnóstica (curva ROC), y presentar razones de
verosimilitudes para varios intervalos de VSG (p. ej.,  20 mm/h, 20 a 49 mm/h, $ 50 mm/h),
en lugar de los valores de sensibilidad y especificidad en diferentes puntos de corte. Se ilustra en
la tabla siguiente, que puede crearse a partir de la información de la pregunta:
Razón de
VSG EIP No EIP verosimilitudes
> 50 75% 15% 5,00
20–49 15% 35% 0,43
< 20 10% 50% 0,20
100% 100%
La curva ROC también podría usarse para comparar la VSG con otras pruebas, como el re-
cuento leucocitario. Se ilustra en la hipotética curva que aparece a continuación, que sugiere
que la VSG es superior al recuento leucocitario para predecir la EIP:
100%
80%
Sensibilidad
60%
40%
VSG
recuento leucocitario
20%
0%
0% 20% 40% 60% 80% 100%
1 - Especificidad
2a. Este problema ilustra el habitual error de excluir personas del numerador sin excluirlas del
denominador. Aunque es cierto que solo había dos niños con lesiones intracraneales «inespera-
das», el denominador para el rendimiento debe ser el número de niños en los que cabría esperar
que las lesiones intracraneales fueran inesperadas, es decir, aquellos con exploración neuroló-
gica y estado mental normales. Esto probablemente sea un número mucho menor de 200. Por
ejemplo, suponga que solamente el 50 % de los niños en los que se solicitó una TC tenían un

estado mental normal y no tenían hallazgos neurológicos. En esa situación, el rendimiento sería
2 a 50, o el 4 %, es decir, casi cuatro veces mayor.
2b. Salvo que el hallazgo de una lesión intracraneal cause cambios en el tratamiento y exista algún
modo de calcular los efectos de esos cambios del tratamiento sobre la respuesta, será muy difícil
saber qué rendimiento es suficiente para que esté justificada la TC. Sería mejor usar «lesión
intracraneal que precisa una intervención quirúrgica» como variable de respuesta de este estu-
dio, aunque se necesitará un acuerdo sobre qué lesiones necesitan ser intervenidas y un cálculo
de la eficacia de estas intervenciones para mejorar la respuesta.
2c. La principal ventaja de estudiar los efectos de la TC sobre las decisiones clínicas es la capacidad
de examinar los posibles efectos beneficiosos de los resultados normales. Por ejemplo, una
TC normal podría cambiar el plan de tratamiento de «ingreso para observación» a «alta». En los
estudios de rendimiento diagnóstico suele suponerse que los resultados normales tienen poco
valor. En segundo lugar, como se comentó anteriormente, los resultados anormales de la TC
podrían no llevar a ningún cambio en el tratamiento (p. ej., si no se precisaba neurocirugía y el
paciente iba a ingresar de todos modos). Estudiar los efectos de las pruebas sobre la toma de
decisiones médicas ayuda a determinar la cantidad de información útil que proporcionan, más
allá de la que ya se conoce cuando se solicita la prueba.
3a. Si solo se incluyen niños a los que se realizó una TC, el estudio podrá sufrir sesgo de verificación
(apéndice 12B), en el que la sensibilidad está falsamente aumentada y la especificidad está fal-
samente disminuida, porque los niños sin anomalías neurológicas focales (que son «negativos
falsos» o bien «negativos verdaderos») estarán poco representados en este estudio.
3b. Si se incluyen los niños con lesiones craneales a los que no se realizó una TC, y se supone que
no tienen lesión intracraneal si se recuperan sin neurocirugía, el estudio podrá sufrir sesgo de
verificación diferencial («sesgo de método de referencia doble»; apéndice 12C), que tenderá a
aumentar tanto la sensibilidad como la especificidad, si algunas lesiones intracraneales se resuel-
ven sin neurocirugía.
Capítulo 13 Investigación utilizando datos existentes
1. Algunas posibilidades:
a. Analizar datos del estudio National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES).
Estos estudios poblacionales nacionales se realizan periódicamente, y cualquier investigador
puede disponer de sus resultados con un coste nominal. Contienen datos de muestras que
incluyen variables sobre la historia clínica de colecistopatía comunicada por el propio pacien-
te y los resultados de la ecografía abdominal.
b. Analizar datos de Medicare sobre la frecuencia de colecistectomía en pacientes de más de
65 años de edad en Estados Unidos, o datos de la encuesta National Hospital Discharge Survey
sobre la frecuencia de esa intervención a todas las edades. Ambas series de datos contienen
una variable para la raza. Los denominadores deben proceder de datos del censo. Al igual que
en el estudio NHANES, son muestras muy buenas basadas en la población, pero tienen el
problema de que responden a una pregunta de la investigación algo diferente (cuál es la in-
cidencia de tratamiento quirúrgico por una colecistopatía). Esto puede ser diferente de la
incidencia real de colecistopatía, debido a factores como el acceso a la asistencia.
2a. Las principales ventajas son que usar datos del estudio CHS en un análisis de datos secundario
era rápido, fácil y barato, especialmente en comparación con el tiempo y el coste de planificar y
realizar un gran estudio de cohortes. Además, el compañero investigador ha desarrollado una
colaboración con los investigadores del estudio CHS y ha podido añadir medidas más sofistica-
das de función renal al estudio CHS en un estudio auxiliar.
2b. En algunos casos, la serie de datos secundarios no proporciona mediciones óptimas de las va-
riables predictiva y de respuesta, ni de las posibles variables de confusión. Es importante estar
seguro de que la serie de datos proporcionará respuestas razonables a la pregunta de investiga-
ción antes de invertir el tiempo y el esfuerzo necesarios para lograr el acceso a los datos. Otro
inconveniente es que puede ser difícil obtener datos de algunos estudios; el investigador gene-

ralmente tiene que escribir una propuesta, encontrar un colaborador que sea coinvestigador del
estudio, y obtener la autorización del comité directivo del estudio y del promotor.
3. Se han realizado varios grandes ensayos aleatorizados y controlados sobre el efecto de los estró-
genos y los moduladores selectivos del receptor estrogénico en varias respuestas de enfermedad,
como cáncer, episodios cardiovasculares y episodios tromboembólicos. Estos ensayos son los
ensayos aleatorizados Women’s Health Initiative, Breast Cancer Prevention Trial, Multiple Outcomes
of Raloxifene Evaluation y Raloxifene Use for the Heart. La mejor forma de empezar para este in-
vestigador sería determinar si puede medir los estrógenos en el suero congelado almacenado y,
si es así, determinar si alguno de estos grandes ensayos tiene suero almacenado que pudiera
usarse para esta medición. El mejor diseño para esta pregunta es un estudio de casos y cohortes
o de casos y testigos anidado. El investigador necesitará, probablemente, redactar una propues-
ta para este estudio auxiliar, conseguir la aprobación del comité directivo del ensayo y del pa-
trocinador, y lograr la financiación para realizar las mediciones; un proyecto relativamente ba-
rato, ya que la mayor parte del coste del estudio ya se realizó en el ensayo principal.
Capítulo 14 Abordaje de cuestiones éticas
1a. Depende de si los participantes del estudio original dieron su consentimiento para que se utili-
zaran sus muestras para el secuenciado del ADN, de si dieron su consentimiento para que las
mediciones del ADN se utilizaran en estudios futuros, y qué tipos de estudios futuros se espe-
cificaron. El consentimiento original no incluiría la investigación propuesta si las muestras de
sangre se hubieran obtenido para utilizarlas únicamente para repetir las pruebas especificadas
en el protocolo en caso de que se perdieran las muestras o hubiera accidentes de laboratorio
(como el colesterol y la hemoglobina A1c). De manera similar, el consentimiento original no
incluiría la investigación propuesta si los participantes hubieran dado su consentimiento para
que se utilizaran las muestras de sangre para la medición genética del ADN en estudios futuros
de arteriopatía coronaria, pero no hubiera ninguna mención a la utilización de las muestras en
estudios de diabetes.
1b. Según la legislación federal, un estudio puede realizarse con datos y muestras existentes si el
nuevo investigador no puede identificar a los participantes, bien directamente o bien con la
ayuda de alguien más. Así, si el nuevo investigador recibe muestras y datos etiquetados solo por
el número de ID, y el código que vincula las muestras y las identidades de los participantes se
ha destruido o no está a disposición del nuevo investigador, no es necesario obtener un consen-
timiento informado para el estudio secundario. La justificación ética es que hacer que el material
sea anónimo de esta manera protege a los participantes de las violaciones de la confidencialidad.
La suposición es que nadie podría oponerse a que se use su material o sus datos si no hay ningún
riesgo de violación de la confidencialidad. Obsérvese, no obstante, que algunos participantes
podrían poner objeciones a que alguien quisiera secuenciar su ADN, incluso manteniendo la
confidencialidad, ya que el ADN contiene información que podría llevar, finalmente, a la pérdi-
da de la confidencialidad.
1c. Cuando los investigadores recopilan nuevas muestras en un proyecto de investigación, es pru-
dente pedir autorización para recoger y guardar más sangre para usarla en futuros estudios de
investigación. Guardar muestras permite realizar futuras investigaciones de un modo más fiable
que reuniendo una nueva cohorte. Se recomienda el consentimiento gradual: se pide el consen-
timiento al participante: 1) para el estudio específico (p. ej., el estudio de cohortes origi-
nal); 2) para otros proyectos de investigación del mismo tema general (como riesgo de arterio-
patía coronaria), o 3) para todas las demás investigaciones futuras que aprueben un CEIC y un
comité de revisión científica. Para abordar los temas que surgen en el ejercicio b, podría también
pedirse al participante el consentimiento específico para las investigaciones en las que podría
secuenciarse su ADN. El participante puede estar de acuerdo con una, con dos o con todas las
opciones. Por supuesto, es imposible describir las investigaciones futuras. De aquí que el con-
sentimiento para futuras investigaciones no sea realmente informado, en el sentido de que el
participante no conocerá la naturaleza, los riesgos y los beneficios de estudios futuros. Se pide

al participante que confíe en que el CEIC y el comité de revisión científica solo permitirán es-
tudios futuros que tengan solidez científica y ética.
2a. No dar al grupo testigo fármacos que se sabe que son eficaces sería perjudicial y, por lo tanto,
no sería ético. Incluso si los participantes dieran su consentimiento informado a participar en
un estudio controlado con placebo de ese tipo, un CEIC podría no aprobar el estudio porque
viola los requisitos de las agencias de registro de que el equilibrio riesgo/beneficio sea aceptable
y de que se reduzcan al mínimo los riesgos.
2b. Si todos los participantes en el estudio recibieran la quimioterapia que constituye el tratamien-
to estándar, también se podría aleatorizar a los participantes al nuevo tratamiento o al placebo.
De manera alternativa, los investigadores podrían tratar de identificar un subgrupo de pacientes
en los que ningún tratamiento ha demostrado prolongar la supervivencia (el criterio de valora-
ción más significativo clínicamente en la mayor parte de los tratamientos del cáncer). Por ejem-
plo, a los pacientes cuya enfermedad ha progresado a pesar de varios tipos de quimioterapia
estándar y que no tienen otras opciones que hayan sido eficaces, podría pedírseles que partici-
paran en un ensayo controlado con placebo de la intervención experimental. Un grupo testigo
aceptable podría ser el placebo o el mejor tratamiento actual. Este método supone que si el
fármaco es activo en pacientes no tratados anteriormente, también lo será después de que otros
tratamientos hayan fallado. Es, por supuesto, posible que un fármaco que no funcione en la
enfermedad resistente al tratamiento pueda ser eficaz como tratamiento de primera línea.
3a. Durante el consentimiento informado, los investigadores deben comentar: 1) la naturaleza del
estudio; 2) el número y la duración de las consultas; 3) los posibles beneficios y riesgos de la par-
ticipación (en este caso, fundamentalmente, los estigmas y la discriminación, si se viola la confi-
dencialidad); 4) alternativas a la participación en el estudio, entre ellas medidas de prevención de
la infección por el VIH disponibles fuera del ensayo; 5) la naturaleza voluntaria de la participación
y el derecho a abandonar en cualquier momento, y 6) la protección de la confidencialidad compa-
tible con los requisitos de notificación exigidos por las autoridades de salud pública estatales.
3b. Los investigadores necesitan presentar la información de un modo que los participantes puedan
entender. Los participantes con poca formación sanitaria no podrán entender un formulario de
consentimiento informado por escrito. Sería útil que los investigadores consultaran con grupos
de apoyo cómo presentar la información. Las sugerencias podrían ser videograbaciones, DVD y
revistas de tiras cómicas. Deben realizarse pruebas preliminares. Además, los investigadores
deben determinar qué malentendidos sobre el estudio suelen ser frecuentes, y revisar el proce-
so de consentimiento para evitarlos.
3c. Aun cuando el estudio sea un estudio de observación, los investigadores tienen una obligación
ética de proporcionar información a los participantes sobre cómo reducir el riesgo de sufrir in-
fección por el VIH. Hay razones éticas y científicas para hacerlo. Los investigadores tienen la
obligación ética de evitar dañar a los participantes en su estudio. No pueden no aplicar medidas
de salud pública disponibles que se sabe que evitan la enfermedad mortal, que es el criterio de
valoración del estudio. Estas medidas incluirían asesoramiento, preservativos y envío a un pro-
grama de tratamiento de consumo de sustancias tóxicas y de cambio de agujas. Los investigado-
res pueden también invocar estas medidas para evitar dañar a los participantes en el siguiente
ensayo de la vacuna, aun cuando la potencia del ensayo habrá disminuido.
Capítulo 15 Diseño de cuestionarios, entrevistas y encuestas

por Internet
1a. No existe definición del tamaño de una «bebida».
1b. No hay modo de responder si el participante está bebiendo más de ocho bebidas al día.
1c. La pregunta no especifica el tiempo: días de la semana frente a fines de semana, todos los días
frente a menos de diariamente.
1d. Puede que sea mejor especificar una estructura temporal concreta (p. ej., en los últimos 7 días).
2a. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones describe mejor con qué frecuencia ha consumido bebidas
alcohólicas durante el pasado año? Una bebida alcohólica incluye vino, licor o combinados.

Elija una de las ocho categorías:

 Todos los días  2-3 veces al mes
 5-6 días a la semana  Alrededor de una vez al mes
 3-4 días a la semana  Menos de 12 veces al año
 1-2 días a la semana  Rara vez o casi nunca
2b. Durante el pasado año, ¿cuántas bebidas solía tomar en un día típico cuando consumía alcohol?
Una bebida es alrededor de 350 cc de cerveza, 150 cc de vino o 45 cc de licor. _______________
bebidas.
2c. Durante el pasado año, ¿cuál es el mayor número de bebidas alcohólicas que puede recordar
haber consumido durante un día? _______________ bebidas.
2d. ¿Qué edad tenía, aproximadamente, cuando empezó a consumir bebidas alcohólicas? ______
años de edad. (Si nunca ha consumido bebidas alcohólicas, escriba «nunca»)
2e. ¿Hubo un período en el que consumió más de lo que consume ahora?
Sí Si marcó Sí, ¿cuál de las siguientes afirmaciones describe mejor con

No cuánta frecuencia bebía durante ese período? Elija una de las
ocho categorías:
e(i). Todos los días 2-3 veces al mes

5-6 días a la semana Alrededor de una vez al mes
3-4 días a la semana Menos de 12 veces al año
1-2 días a la semana Rara vez o casi nunca
e(ii). Durante ese período, ¿cuántas bebidas solía consumir en un día

típico cuando consumía alcohol? _______________ bebidas
e(iii). ¿Durante cuántos años consumió más de lo que bebe actual-
mente? ______ años
2f. ¿Ha tenido alguna vez lo que se podría considerar un problema con la bebida?
 Sí
 No
3a. La obtención de datos mediante entrevistas necesita más formación y tiempo del personal que
un cuestionario autoadministrado, y es, por lo tanto, más cara.
3b. A algunos participantes no les gusta responder a otra persona sobre cuestiones delicadas acerca
del comportamiento sexual.
3c. Salvo que los entrevistadores estén bien preparados y las entrevistas estén normalizadas, la in-
formación obtenida puede variar.
3d. Sin embargo, los entrevistadores pueden repetir y sondear de un modo que mejore la compren-
sión y produzca unas respuestas más exactas y completas, en algunas situaciones, que un cues-
tionario autoadministrado.
Capítulo 16 Gestión de los datos
1.
ID AlgunaVez EdadPrimer PromCigDía AlgúnCig CigarDia EdadDejó

Particip. Fumó100cig Cigar SemanaPasada SemanaPasada Fumar
1 001 1 17 30 1 30
1 002 1 21 20 0 45
1 003 0 0

Así podrían aparecer los datos en un programa de hoja de cálculo como Excel. Hay muchas
posibilidades aceptables para los nombres de campo (encabezamientos de las columnas). Estos
nombres de campo usan letras mayúsculas en mitad del término para separar sus partes. Los
diseñadores de bases de datos se dividen por igual entre aquellos a los que les gusta este sistema
de uso de mayúsculas y aquellos a los que no.
2a.
IDPartic NúmKit FechaAdm HorAdm FinCPre HFinCPre LlegHosp ActCLleg ECGVLleg
Hosp Hosp Hosp Hosp
189 A322 3/12/1994 17:39 0 17:48 1
410 B536 12/1/1998 01:35 1 01:39 01:53 0 4
2b.
Nombre del campo Tipo de dato Descripción Norma de validación
IDPartic Entero Identificador de participante único
NúmKit Texto(5) Código farmacéutico de investigación
de cinco caracteres
FechaAdm Fecha Fecha de administración del fármaco
del estudio
HorAdm Hora Hora de administración del fármaco
del estudio
FinCPreHosp Sí/no ¿Cesó la convulsión antes de llegar
al hospital?
HFinCPreHosp Hora Hora en que cesaron las convulsiones antes
de llegar al hospital (en blanco si la
convulsión no cesó)
LlegHosp Hora Hora de llegada al hospital
ActCLlegHosp Sí/no ¿Siguió la actividad convulsiva al llegar Comprobar con
al hospital? FinCPreHosp
ECGVLlegHosp Entero ECG verbal al llegar al hospital (dejar Entre 1 y 5
en blanco si seguían las convulsiones)
2c. Ventajas de un formulario en pantalla:

• No se necesita transcripción desde formularios en papel a las tablas de datos informatizadas
• Retroalimentación inmediata sobre entradas no válidas
• Lógica de exclusión programada (si las convulsiones cesaron antes de llegar al hospital, el
formulario informático señala la hora en que cesaron; si no, este campo se inhabilita y se
salta)
• Puede estar disponible a través de un explorador de web en muchos sitios al mismo tiempo
Inconvenientes de un formulario en pantalla:
• Se necesita equipo: una estación de trabajo informática
• Se necesita formación del usuario
Ventajas de un formulario en papel:
• Fácil y rápido de usar
• Puede transportarse
• Posibilidad de introducir información imprevista o datos no estructurados (notas al margen,
respuestas que, de otro modo, no se considerarían, etc.)
• Material necesario: un bolígrafo
• La formación la recibe todo el personal de introducción de datos en la formación básica
Inconvenientes de un formulario en papel:
• Necesita la posterior transcripción a una base de datos informática
• No hay retroalimentación interactiva ni lógica de exclusión
• La observación y la introducción de datos se limitan a una persona por centro
Aunque la introducción de datos con formularios de recopilación de datos en pantalla tiene
muchas ventajas y la recomendamos en la mayor parte de los estudios de investigación, en este

estudio no es práctica. La forma más sencilla, rápida y agradable para el usuario de capturar
datos en un medio no volátil sigue siendo el uso de bolígrafo y papel.
3. Cuando se codifica con 0 para no o ausente, y con 1 para sí o presente, el valor promedio de una
variable dicotómica (sí/no) se puede interpretar como la proporción con el atributo. De los pa-
cientes a los que se aleatorizó a recibir lorazepam, el 40,9 % (27 de 66) seguía con convulsiones
al llegar al hospital; de los pacientes a los que se aleatorizó a recibir diazepam, el 57,4 % (39 de
68) seguía con convulsiones; y de los pacientes a los que se aleatorizó a recibir placebo, el 78,9 %
(56 de 71) seguía con convulsiones.
Capítulo 17 Realización del estudio y control de calidad
1a. ¡No es suficiente! Pero hay algunos pasos que puede dar:
• Identificar todos los valores ausentes y fuera del intervalo, y volver a comprobar los formu-
larios en papel para asegurarse de que se introdujeron los datos correctamente.
• Recuperar datos perdidos con las historias.
• Recopilar datos de entrevistas perdidos de pacientes supervivientes (aunque esto no ayudará
con los que fallecieron ni con aquellos cuyas respuestas pudieran haber cambiado con el
tiempo).
• Hacer un esfuerzo especial para encontrar participantes que se hayan perdido durante el se-
guimiento, y conseguir, al menos, una entrevista telefónica con ellos.
• Conseguir la situación vital, a través del National Death Index o alguna compañía que busque
personas.
1b. Recopilar menos datos:
• Comprobar los formularios sobre el terreno inmediatamente después de recopilar los datos
para asegurarse de que se han cumplimentado todas las preguntas, y de que son exactas.
• Usar una introducción de datos interactiva con comprobaciones de valores ausentes, fuera de
los límites válidos e ilógicos.
• Revisar brevemente la base de datos tras la introducción de los datos, de forma que puedan
conseguirse los datos ausentes antes de que el paciente se vaya del hospital (o fallezca).
• Tabular periódicamente las distribuciones de los valores de todas las preguntas durante el
estudio, para identificar valores ausentes, valores fuera del intervalo y posibles errores.
• Mantener reuniones periódicas con el equipo para revisar el progreso e insistir en la impor-
tancia de disponer de datos completos.
Capítulo 18 Estudios comunitarios e internacionales

1a. La consulta de aparato digestivo:
• Ventajas: probablemente sea una fuente conveniente y accesible de pacientes. El personal de
la consulta probablemente tenga experiencia en participar en una investigación. No debería
resultar difícil realizar una serie habitual de pruebas diagnósticas a los pacientes con dolor
abdominal.
• Inconvenientes: los pacientes pueden ser un subgrupo muy seleccionado de pacientes de la
comunidad que acuden con dolor abdominal, y la evolución clínica de estos pacientes puede
diferir de la de otros de la comunidad. Por lo tanto, los resultados pueden tener una posibi-
lidad de generalización escasa.
1b. Consultas de la comunidad:
• Ventajas: aquí puede identificar pacientes en la primera presentación sin la selección ni la
demora causados por el proceso de derivación. Los médicos de atención primaria pueden
beneficiarse de la oportunidad de participar en la investigación.
• Inconvenientes: son fundamentalmente logísticas. Identificar médicos y pacientes que parti-
cipen, y realizar un protocolo de investigación estándar, serán importantes tareas de organi-
zación, y el control de calidad puede ser un reto.

2a. Solo puede responderse con datos locales. La investigación de otros lugares no ayudará.
2b. Es algo muy conocido por la bibliografía internacional. No es probable que repetir una investi-
gación de este tipo en China sea un uso eficaz de los recursos.
2c. Para esta pregunta, es probable que la posibilidad de generalización de la investigación a otros
lugares sea intermedia. Las estrategias para dejar de fumar que fueron útiles en otros países
pueden servir como base para las estrategias a estudiar en China, pero no se puede estar seguro
de que tengan el mismo éxito en China sin una investigación local. Pueden ser útiles estudios
anteriores en poblaciones de otros lugares con lazos culturales con China, como inmigrantes
chinos recientes a Estados Unidos.
Capítulo 19 Elaboración de una propuesta para la financiación

1-3. Esperamos que haya tenido algunas ideas útiles para planificar su propia agenda de investiga-
ción, y le animamos a que implique a sus mentores y sus compañeros en la discusión de la
mejor manera de continuar.

Glosario
Abandono. Participante en un estudio en el que no se puede evaluar el estado de la variable de respuesta,

muchas veces porque se ha negado a continuar el seguimiento. En ocasiones esto incluye a los participantes que
abandonaron porque murieron durante el estudio. Por ejemplo, en un estudio hubo 17 abandonos: ocho por
negativa a seguir, seis por muerte y tres porque presentaron demencia.
Ajuste. Nombre general para diversas técnicas estadísticas utilizadas para tener en consideración los efectos de
una o más variables, o una asociación entre otras dos variables. Por ejemplo, el ajuste del nivel de ingresos re-
dujo la magnitud de la asociación entre el nivel educativo y la mortalidad.
Ajuste excesivo. Problema que surge cuando los investigadores seleccionan variables o valores de corte para
un modelo multivariado basados en parte en la variación aleatoria de la muestra, lo que lleva a una escasa posi-
bilidad de generalizar los resultados. Por ejemplo, los revisores sospecharon un ajuste excesivo cuando los au-
tores describieron que el mejor modelo para predecir las cataratas recurrentes incluía el nacimiento en los meses
de marzo o agosto en mujeres de entre 65 y 74 años de edad.
Ajuste multivariado. Término general para las técnicas estadísticas utilizadas para ajustar los efectos de una
o más posibles variables de confusión sobre la asociación entre una variable predictiva y otra de respuesta. Por
ejemplo, utilizando ajuste multivariado, en un estudio se encontró que la ingesta de suplementos de vitamina D
se asociaba a aumento del riesgo de deterioro cognitivo después de ajustar la edad, el sexo, el nivel educativo,
la función cognitiva inicial y el tabaquismo.
Aleatorización. Proceso de asignar aleatoriamente a los participantes elegibles a uno de los grupos del estudio
en un ensayo aleatorizado. El número de grupos de tratamiento y la probabilidad de ser asignado a cada uno de
los grupos se determinan antes del comienzo de la aleatorización. Aunque habitualmente se asigna a los parti-
cipantes elegibles a dos grupos del estudio con la misma probabilidad (50 %), se puede realizar la asignación
aleatoria a cualquier número de grupos en estudio, con cualquier probabilidad predeterminada. Por ejemplo, en
un estudio en el que se comparen dos tratamientos con un testigo con placebo, se podría realizar la aleatoriza-
ción a tres grupos, con asignación del 30 % a cada uno de los dos grupos de tratamiento activo y del 40 % al
grupo del placebo.
Aleatorización por bloques. Método para asignar a los participantes a una intervención particular por bloques
(grupos) de un tamaño preespecificado (p. ej., cuatro o seis) para garantizar que se asigne a números similares
de participantes a los grupos de intervención y testigo. A menudo se utiliza en estudios multicéntricos en los que
los investigadores quieren que los números totales de participantes que reciben la intervención y los testigos
sean similares en cada uno de los centros. Por ejemplo, se asignó aleatoriamente a los pacientes de cada consul-
ta a los grupos de tratamiento o testigo en bloques de seis, asegurándose de que el número de participantes por
grupo difiriera en no más de tres. Véase también Aleatorización por bloques estratificada.
Aleatorización por bloques estratificada. Procedimiento de aleatorización diseñado para garantizar que se
asigne aleatoriamente a cada uno de los grupos del estudio a números iguales de participantes con una caracte-
rística determinada (habitualmente un factor de confusión). La aleatorización se estratifica por la característica
de interés; en cada uno de los estratos se asigna aleatoriamente a los participantes a bloques de un tamaño
predefinido. Por ejemplo, en un ensayo de un fármaco para prevenir las fracturas, el antecedente de fractura
vertebral es un factor predictivo tan potente del resultado y de la respuesta a muchos tratamientos que sería
mejor asegurarse de que hubiera un número igual de participantes con y sin fractura vertebral en cada uno de
los grupos del estudio. Por lo tanto, los investigadores utilizaron aleatorización por bloques estratificada para
dividir a los participantes en dos estratos (los que habían tenido fracturas vertebrales y los que no); dentro de
cada uno de los estratos se realizó aleatorización por bloques de seis a 10 participantes.
Aleatorización por conglomerados. Técnica en la que se asigna aleatoriamente a grupos de participantes,
conocidos como conglomerados, a diferentes tratamientos, en lugar de asignar aleatoriamente a cada uno de los
participantes de manera individual. Por ejemplo, en un estudio de los efectos de la reducción del ruido sobre la
recuperación de la cirugía cardíaca, el investigador utilizó aleatorización por conglomerados para asignar a las
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328 Glosario
unidades de cuidados intensivos de 40 hospitales diferentes a una intervención «postoperatoria tranquila» o a

una situación testigo de «asistencia habitual».
Aleatorización mendeliana. Técnica para mejorar la inferencia causal aprovechando la herencia aleatoria de
genes que afectan a la susceptibilidad a un factor de riesgo o un tratamiento. Por ejemplo, la probabilidad de una
relación causal entre el uso de paracetamol por la madre y el asma de los hijos mejoró por la observación de
que la asociación era significativamente mayor en madres con el genotipo T1 de la glutatión S-transferasa, una
enzima implicada en la destoxificación de un metabolito del paracetamol.
Alfa (a). Cuando se diseña un estudio, la probabilidad máxima preestablecida de cometer un error de tipo I, es
decir, de rechazar la hipótesis nula cuando es verdadera. Por ejemplo, al elegir un valor de a de 0,05, el inves-
tigador estableció una probabilidad máxima del 5 % de que su estudio encontrara una asociación estadística-
mente significativa entre la raza no blanca y el riesgo de cáncer de colon sólo por el azar. También se denomina
nivel de significación estadística.
Análisis de los datos secundarios. Utilización de datos existentes para investigar preguntas de la investiga-
ción diferentes a aquellas para las que se recogieron originalmente los datos. Los conjuntos de datos secundarios
pueden incluir estudios de investigación previos, historias clínicas, datos de facturación de asistencia sanitaria
y certificados de defunción. Por ejemplo, se podían utilizar los datos de las altas hospitalarias y del registro de
mortalidad nacional para el análisis de los datos secundarios a fin de determinar la mortalidad al cabo de 1 año
en pacientes con diagnóstico al alta de pancreatitis aguda.
Análisis de intención de tratar. En un ensayo aleatorizado, proceso de comparar los participantes de acuer-
do con el grupo al que se les asignó aleatoriamente, aunque no sea el mismo que el tratamiento que han recibido
realmente. Se trata de la forma más rigurosa de análisis. Por ejemplo, los investigadores realizaron un análisis
de intención de tratar para determinar si la asignación aleatoria a recibir 6 meses de psicoterapia mejoraba los
síntomas de ansiedad en comparación con la asignación aleatoria a un grupo testigo que recibió un folleto sobre
reducción del estrés. Véase también Análisis según el protocolo.
Análisis según el protocolo. En un ensayo clínico, abordaje en el cual se incluyen los datos de los participan-
tes sólo si los participantes cumplieron el protocolo del estudio, lo cual se define generalmente como haber
tomado o utilizado la intervención del estudio tal y como se les indicó. Por ejemplo, en un ensayo aleatorizado
el que se comparó la cirugía con la fisioterapia para el tratamiento de la artrosis grave de la rodilla, en un análi-
sis según el protocolo se incluyeron los datos únicamente de los participantes del grupo de cirugía a los que
realmente se operó, y los de los participantes del grupo de fisioterapia que cumplieron el régimen de fisioterapia.
Véase también Análisis de intención de tratar.
Análisis de la sensibilidad. Utilización de diferentes métodos (p. ej., definiciones alternativas de las variables
predictivas o de respuesta, diferentes pruebas estadísticas) para determinar si los resultados del análisis principal
son sólidos. Por ejemplo, en un metaanálisis de ensayos clínicos del efecto de los inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina sobre la depresión, en un análisis de la sensibilidad el investigador podría incluir sólo
los estudios con enmascaramiento para demostrar que los resultados son sólidos cuando el análisis se restringe
a ensayos de calidad elevada.
Análisis de subgrupos. Comparaciones entre grupos asignados aleatoriamente en un subconjunto de los
participantes de un ensayo. Por ejemplo, en un ensayo aleatorizado del efecto de un modulador selectivo del
receptor estrogénico (MSRE) sobre la recurrencia del cáncer de mama, los investigadores realizaron un análisis
de subgrupos del efecto del tratamiento por estadio del cáncer, comparando el efecto del SERM con el placebo
en mujeres con enfermedad en estadio I, II, y III y IV.
Análisis de supervivencia. Técnica estadística que se utiliza para comparar el tiempo transcurrido hasta una
variable de respuesta (no necesariamente la supervivencia) entre los grupos de un estudio. Por ejemplo, en un
ensayo aleatorizado del efecto de la cirugía de derivación arterial coronaria en comparación con la angioplastia
coronaria percutánea para la prevención del infarto de miocardio y la muerte, se podría utilizar el análisis de
supervivencia para comparar el tiempo desde el tratamiento inicial hasta cualquiera de esas variables de respues-
ta de los dos grupos.
Árboles de clasificación y regresión (ACR). Véase Partición recursiva.
Asociación. Relación cuantificable entre dos variables. Por ejemplo, en el estudio se encontró una asociación
entre el sexo masculino y el riesgo de deterioro cognitivo en personas de 60 a 69 años de edad, con un cociente
de riesgos instantáneos de 1,6.
Asociación espuria. Asociación entre una variable predictiva y una variable de respuesta que se observa en un
estudio, pero que no es cierta en la población, ya sea por azar o sesgo. Por ejemplo, en estudios observacionales
se encontró disminución del riesgo de enfermedad cardiovascular en personas que tomaban suplementos de

Glosario 329
b-caroteno. Sin embargo, en un ensayo aleatorizado de suplementos de b-caroteno no se encontró ningún efec-
to sobre el riesgo de enfermedad cardiovascular, lo que indica que la asociación observada en los estudios de
observación era espuria.
Base de datos relacional. Programa informático que permite el almacenamiento de información relacionada
en una serie de tablas. Las tablas pueden estar vinculadas entre sí por campos comunes. Por ejemplo, una base
de datos relacional para un estudio podría incluir la IDEstudio y la FechaNacimiento de cada uno de los parti-
cipantes en una tabla de Participantes, y la IDEstudio y la FechaVisita en una tabla de Encuentros, que podría
tener muchos encuentros por participante. La edad de un participante el día de un encuentro se puede calcular
fácilmente utilizando la IDEstudio para relacionar cada una de las FechaVisita con la fecha de nacimiento del
participante.
Beta (b). Cuando se diseña un estudio, la probabilidad máxima preestablecida de cometer un error de tipo II,
es decir, de no rechazar la hipótesis nula cuando es falsa. Esta medida sólo es significativa en el contexto de una
magnitud del efecto determinada. Por ejemplo, si un investigador especifica un valor de b de 0,20 (y de a de
0,05), necesitaría aproximadamente 25 000 participantes por grupo con un seguimiento de 10 años para demos-
trar que el uso diario de ácido acetilsalicílico reduce a la mitad el riesgo de cáncer de colon. Planteado de otra
manera, si el ácido acetilsalicílico tuviera realmente ese efecto, un estudio de 25 000 participantes por grupo
tendría una probabilidad del 20 % de no rechazar la hipótesis nula de ausencia de diferencia (con a = 0,05).
Véase también Potencia.
Búsqueda. Comando o instrucción en una base de datos relacional para seleccionar o manipular los datos. Por
ejemplo, el coordinador del estudio escribió una búsqueda para seleccionar los nombres y la información de
contacto de todos los participantes en el estudio que debían acudir a una visita de seguimiento en los 2 meses
siguientes y para los que todavía no se había programado la cita.
Calibración. Proceso de garantizar que un instrumento ofrezca una lectura constante; habitualmente se realiza
midiendo un patrón conocido y después ajustando (calibrando) el instrumento en consecuencia. Por ejemplo,
la balanza se calibró todos los meses pensando un bloque de acero de 50 kg.
Campo. Columna de una tabla de una base de datos relacional que incluye datos sobre un atributo específico
del registro. Por ejemplo, dos de los campos de la tabla Encuentros serán IdPartic (para relacionarlo con la in-
formación específica del participante) y PesoKg (peso en kg).
Caso. Participante que tiene, o que llega a tener, la variable de respuesta de interés. Por ejemplo, se definieron
los casos como los que tuvieron angina inestable, infarto de miocardio o muerte súbita durante el seguimiento.
Véase también Testigo.
Causa-efecto. Concepto de que una variable predictiva es responsable de la producción de una variable de
respuesta, o aumenta la probabilidad de aparición de la variable de respuesta. La finalidad de la mayoría de los
estudios de observación es demostrar una relación de causa-efecto, aunque esto es difícil, salvo que la causa
(p. ej., un tratamiento) se asigne aleatoriamente. Por ejemplo, el investigador realizó un estudio de casos y
testigos para determinar si había una relación de causa-efecto entre el consumo de alcohol (la causa) y el cáncer
pancreático (el efecto). Véanse también Confusión y Efecto-causa.
Clave principal. En una base de datos relacional, el campo o la combinación de campos que identifican de
manera única a cada fila de una tabla particular. Por ejemplo, el investigador creó un NúmeroDeVisita único
para que fuera la clave principal de una tabla de visitas ambulatorias.
Cociente de riesgos. El cociente de la tasa de riesgos instantáneos en las personas expuestas a un factor de
riesgo dividido por la tasa de riesgos instantáneos en las personas no expuestas; casi siempre se estima con un
modelo de riesgos proporcionales (modelo de Cox). Por ejemplo, el cociente de riesgos de presentar arteriopa-
tía coronaria era de 2,0 cuando se comparó a hombres de 50 a 59 años de edad con mujeres de la misma edad.
Coeficiente de correlación. Término estadístico que indica el grado en el que las mediciones continuas están
relacionadas linealmente, de manera que el cambio de una medición se asocia a un cambio proporcional de la
otra. A menudo se abrevia como r. Por ejemplo, en una muestra de mujeres de mediana edad, la altura y el peso
se correlacionaban con un valor de r = 0,7.
Coeficiente de variación (CV). Medida de la precisión de una medición, que se obtiene dividiendo la desvia-
ción típica de una serie de mediciones realizadas en una única muestra por la media de dichas mediciones. En
ocasiones se calcula el CV de los valores de la porción central y los extremos de la medición. Por ejemplo, el
laboratorio determinó que el coeficiente de variación de la concentración sérica de estradiol era del 10 % en una
muestra de mujeres perimenopáusicas (en las que en la concentración de estradiol era muy baja), y de tan sólo
el 2 % en mujeres más jóvenes.

330 Glosario
Cointervención. En un ensayo clínico, intervención que se realiza después de la aleatorización, distinta a la

intervención que se estudia, que afecta a la probabilidad de una variable de respuesta. Las cointervenciones que
se producen con incidencias distintas en los grupos del estudio pueden sesgar la variable de respuesta y hacer
que sea difícil atribuir la causalidad a la intervención que se estudia. Por ejemplo, fue difícil interpretar un es-
tudio del efecto de una intervención para fomentar la lactancia materna sobre la enfermedad alérgica posterior
en lactantes porque las mujeres del grupo de intervención no sólo dieron de mamar más tiempo, sino que tam-
bién tuvieron más probabilidad que el grupo testigo de retrasar la introducción de alimentos sólidos y de com-
prar fórmulas hipoalergénicas, situaciones ambas que son posibles cointervenciones.
Comité directivo. En un estudio multicéntrico, comité que regula los aspectos generales del estudio. General-
mente está formado por los investigadores principales de todos los centros de investigación, el centro coordina-
dor y representantes del promotor. Por ejemplo, el comité directivo del estudio decidió si se debían realizar o
no los estudios auxiliares propuestos.
Concordancia. Medida del acuerdo entre dos (o más) observadores sobre la aparición de un fenómeno. Por
ejemplo, la concordancia entre los radiólogos A y B era del 96 % para la presencia de un infiltrado pulmonar
lobular, aunque era de tan sólo el 76 % para la cardiomegalia. Véase también Kappa.
Condicionamiento. Proceso de examinar las asociaciones entre dos o más variables distintas con niveles fijos
de la variable «a la que se condiciona». La especificación, el emparejamiento, la estratificación y el ajuste mul-
tivariado son las formas más frecuentes de realizar el condicionamiento a una variable. Por ejemplo, el investi-
gador no encontró ninguna asociación entre el consumo de cocaína y el riesgo de sífilis después de condicio-
narlo al número de parejas sexuales.
Condicionamiento a un afecto compartido. Fuente de sesgo en estudios epidemiológicos en los que se
introduce una asociación entre dos causas diferentes del mismo efecto mediante el condicionamiento a dicho
efecto. Por ejemplo, debido al condicionamiento a un afecto compartido (tiempo de pantalla total), hay una
asociación inversa entre la televisión y el juego en niños que pasaban al menos 6 h al día delante de la pantalla:
los que pasaban más tiempo viendo la televisión, pasaban menos tiempo jugando a videojuegos.
Conducta científica impropia. Término general para la situación en la que se defrauda intencionadamente a
la comunidad científica, que incluye la conducta de investigación impropia (invención y falsificación de los
datos o plagio), además de la autoría invitada y «fantasma», y el conflicto de interés que no se comunica ni se
resuelve. Por ejemplo, la institución del investigador consideró que era culpable de conducta científica impropia
porque no había comunicado su interés patrimonial en la compañía que fabricaba el dispositivo médico que
estaba estudiando.
Conducta de la investigación impropia. Conducta ilegal o no ética en relación con la investigación, como
plagio e invención o falsificación de los datos de la investigación. Por ejemplo, se encontró que un coordinador
de investigación del VA Medical Center de Albany, Nueva York, había enviado de manera repetida documenta-
ción falsa para permitir la inclusión de personas que no cumplían los criterios de participación. Posteriormente
se excluyeron todos los datos de Albany, de modo que se desperdició el tiempo y el esfuerzo de los participantes.
Véase también Conducta científica impropia.
Confusión. Fenómeno epidemiológico en el que una asociación entre una variable predictiva y una variable de
respuesta se debe a una tercera variable (denominada factor de confusión o variable de confusión), en lugar de
ser una relación de causa-efecto entre la variable predictiva y la variable de respuesta. Por ejemplo, en la apa-
rente asociación entre el tabaquismo y el cáncer cervical se introdujo confusión por la infección por el virus del
papiloma humano (VPH), porque las mujeres que fuman también tienen más probabilidades de tener (múltiples
parejas sexuales e) infección por el VPH. Véase también Modificación del efecto.
Confusión por indicación. Forma específica de confusión en la que una de las indicaciones de un tratamien-
to es el factor de confusión; habitualmente se produce en estudios de observación de la asociación entre un
tratamiento y una variable de respuesta. Por ejemplo, los revisores de un estudio de observación estaban preocu-
pados de que la asociación descrita entre un nuevo tratamiento del trastorno bipolar y el aumento del riesgo de
suicidio pudiera deberse a que los pacientes con una enfermedad subyacente más grave habían sido tratados
selectivamente con el nuevo medicamento.
Contaminación. Proceso indeseable por el cual alguno o la mayoría de los efectos de una intervención también
afectan a los participantes del grupo testigo. Por ejemplo, un estudio de los efectos de si enseñar a los niños a
contar hacia atrás mejoraba sus habilidades aritméticas totales sufrió contaminación porque los niños del grupo
de la intervención no pudieron resistirse a enseñar esa habilidad a sus amigos del grupo testigo.
Control de calidad. Proceso para garantizar que la realización de un estudio, con pasos como la inclusión, las
mediciones, los procedimientos de laboratorio, y la gestión y el análisis de los datos, tenga la máxima calidad.

Glosario 331
Por ejemplo, los investigadores controlaron la calidad de la recogida de los datos preparando procedimientos
por escrito explícitos para todas las mediciones del estudio en un manual de instrucciones, y observando inter-
mitentemente al personal del estudio para asegurarse de que seguía dichos procedimientos.
Corrección de Bonferroni. Técnica para evitar el error de tipo I dividiendo el valor de a total de un estudio
por el número de hipótesis estudiadas. Por ejemplo, como los investigadores estaban estudiando cuatro hipóte-
sis diferentes, utilizaron la corrección de Bonferroni para reducir el valor de a de cada una de las hipótesis
desde 0,05 hasta 0,0125.
Criterios de exclusión. Lista de atributos que impiden que un posible participante sea elegible para un estudio.
Por ejemplo, los criterios de exclusión del estudio fueron tratamiento previo con un antidepresivo en los 2 años
previos, uso actual de a-bloqueantes o b-bloqueantes, e imposibilidad de leer inglés a nivel de sexto curso.
Véase también Criterios de inclusión.
Criterios de inclusión. Lista de atributos que deben cumplir los posibles participantes en un estudio. Por
ejemplo, los criterios de inclusión en un estudio fueron personas de 18 a 65 años de edad que vivían en San
Francisco y no tenían antecedentes de depresión. Véase también Criterios de exclusión.
Criterios de participación. Lista de atributos que deben tener los pacientes para poder participar en un estu-
dio. Los criterios de selección pueden variar si se incluye a los participantes en diferentes grupos, como en es-
tudios de casos y testigos o de dobles cohortes. Por ejemplo, los criterios de selección para un estudio de un
nuevo tratamiento de la gota incluyeron edad entre 20 y 75 años, al menos un episodio de gota diagnosticado
por un médico en los 12 meses previos, y una concentración sérica de ácido úrico de al menos 6 mg/dl. Véanse
también Criterios de exclusión y Criterios de inclusión.
Criterios de selección. Reglas que definen quién es idóneo para participar en un estudio, y que abarcan los
criterios de inclusión y exclusión. Por ejemplo, en un ensayo clínico de testosterona transdérmica para a umentar
la libido en mujeres posmenopáusicas, los criterios de selección podrían ser mujeres de 45 a 60 años de edad
con libido baja que no tengan cardiopatía isquémica y que no hayan tenido más de tres períodos menstruales
en el año previo.
Cruzamiento. Término utilizado para describir a un participante, habitualmente en un ensayo clínico, que
comienza en un grupo (p. ej., la asistencia habitual) y cambia al otro grupo (p. ej., el tratamiento activo) duran-
te el estudio. La mayoría de las veces se produce cuando el tratamiento activo supone un procedimiento. Por
ejemplo, durante el estudio se cruzó a 15 participantes con cáncer de próstata a los que se asignó inicialmente
a espera vigilante a recibir radioterapia o cirugía.
Cuestionario. Instrumento de medición formado por una serie de preguntas para obtener información de los
participantes del estudio. Los cuestionarios puede ser autoadministrados o administrados por el personal del
estudio. Por ejemplo, en el cuestionario de frecuencia de alimentos por bloques (Block Food Frequency Question-
naire) se pregunta por la ingesta habitual de 110 alimentos distintos para evaluar la ingesta de múltiples nutrien-
tes y grupos de alimentos.
Curva de eficacia diagnóstica (ROC). Técnica gráfica para cuantificar la exactitud de una prueba diagnóstica
e ilustrar el equilibrio entre la sensibilidad y la especificidad con diferentes valores liminares que establecen la
positividad de la prueba. La curva muestra la incidencia de valores positivos verdaderos (sensibilidad) en el eje
de ordenadas y la correspondiente tasa de falsos positivos (1 – especificidad) en el eje de abscisas para diversos
valores de corte que definen la positividad de la prueba. El área bajo la curva ROC, que varía de 0,5, para una
prueba inútil, hasta 1,0 para una prueba perfecta, es un resumen útil de la exactitud general de la prueba. Por
ejemplo, el área bajo la curva ROC para el uso de la TC (que se podría interpretar como claramente positiva,
probablemente positiva, no útil, probablemente normal o claramente normal) para diagnosticar apendicitis fue
0,95, mucho mejor que el valor de 0,77 para la ecografía (que tuvo categorías de interpretación similares).
Datos. Nombre en plural que se utiliza para describir mediciones, habitualmente en formato numérico. Por
ejemplo, los datos sobre la prevalencia de diversas enfermedades son útiles cuando se toman decisiones sobre
la asignación de los recursos sanitarios.
Datos ausentes. Datos que no se obtuvieron durante un estudio, ya sea en situación inicial o durante el segui-
miento. Por ejemplo, el investigador estaba preocupado de que la proporción relativamente grande (34 %) de
pacientes de los que no se disponía de datos de consumo de alcohol pudiera haber sesgado su estudio sobre los
factores de riesgo de caídas.
Desviación típica. Medida de la varianza (dispersión) de una variable continua. Por ejemplo, el investigador
señaló que la media de edad de una cohorte de 450 hombres era de 59 años, con una desviación típica de
10 años.

332 Glosario
Diccionario de los datos. Tabla u hoja de cálculo que incluye información sobre cada una de las variables de
un estudio, como su nombre y tipo (p. ej., numérico o alfanumérico), la definición de cada una de las variables
y el intervalo de valores permitido. Por ejemplo, el investigador consultó el diccionario de los datos porque
había olvidado que un «5» en el campo llamado «raza» se utilizaba para indicar indio estadounidense/nativo de
Alaska.
Diferencia de riesgos. Riesgo de una variable de respuesta en un grupo menos el riesgo en un grupo de com-
paración. Por ejemplo, si el riesgo de episodios tromboembólicos venosos en mujeres que utilizan habitualmen-
te estrógenos es 5/1 000 (0,5 %) y el riesgo en las que nunca han utilizado estrógenos es 2/1 000 (0,2 %), la dife-
rencia de riesgos en mujeres que utilizan estrógenos en comparación con las que no los utilizan es 3/1 000
(0,3 %). Véase también Número que es necesario tratar.
Diseño entre grupos. Diseño de un estudio que compara las características o variables de respuesta de los
participantes en dos (o más) grupos diferentes. Por ejemplo, el investigador utilizó un diseño entre grupos para
comparar las tasas de mortalidad intrahospitalaria en pacientes tratados en unidades de cuidados intensivos que
tenían intensivistas de manera continua con las de aquellos pacientes tratados en unidades que utilizaban mo-
nitorización electrónica de los pacientes. Véase también Diseño intragrupo.
Diseño intragrupo. Diseño de estudio en el que se comparan las mediciones en un único grupo de participan-
tes, la mayoría de las veces en dos períodos temporales diferentes. Este diseño elimina la confusión, porque cada
participante es su propio testigo. Sin embargo, los diseños intragrupo son susceptibles de efectos de aprendiza-
je, regresión a la media y tendencias a largo plazo. Por ejemplo, utilizando un diseño intragrupo se midió la
glucemia basal en un grupo de pacientes con diabetes antes de comenzar un programa de ejercicio y después de
la finalización del programa para determinar si el ejercicio reducía la glucemia basal. Véanse también Diseño
entre grupos, Prueba de la t para una muestra y Diseño de series cronológicas.
Diseño de series cronológicas. Diseño de estudio intragrupo en el que se realizan mediciones antes y después
de que cada uno de los participantes (o una comunidad completa) reciba una intervención. Este diseño elimina
la confusión, porque cada uno de los participantes es su propio testigo. Sin embargo, los diseños intragrupo son
susceptibles a los efectos del aprendizaje, la regresión a la media y las tendencias a largo plazo. Por ejemplo,
utilizando un diseño de series cronológicas se midió la glucemia basal en un grupo de pacientes con diabetes
antes de comenzar un programa de ejercicio y de nuevo después de finalizar el programa para determinar si el
ejercicio reducía la glucemia basal. Véase también Diseño intragrupo.
Dosis-respuesta. Fenómeno por el cual cuanto mayor sea la exposición (dosis), mayor será la magnitud o la
probabilidad de la variable de respuesta (respuesta). (Si una exposición es protectora, entonces cuanto mayor
sea la exposición, menor será la probabilidad de la variable de respuesta.) Por ejemplo, en un estudio se encon-
tró una relación dosis-respuesta entre la exposición al sol y el número de nevos melanocíticos; en otros se en-
contró una relación dosis-respuesta entre el número de nevos y el riesgo de melanoma.
Efectividad. Aunque no hay ninguna definición estándar de este término, lo utilizamos para referirnos a una
medida del grado en que una intervención actúa adecuadamente en la práctica real, en contraposición con la forma
en la que actúa en un ensayo aleatorizado. Por ejemplo, como en varios ensayos clínicos realizados en contextos
urbanos se ha encontrado que el activador del plasminógeno hístico (tPA) redujo la morbimortalidad cardiovas-
cular, los investigadores estudiaron su efectividad en 25 servicios de urgencias rurales. Véase también Eficacia.
Efecto-causa. Situación en la que una variable de respuesta da lugar a la variable predictiva, en lugar de que
ocurra lo contrario. Por ejemplo, aunque en un estudio de casos y testigos se observó que la exposición a los
broncodilatadores inhalados se asociaba a un aumento del riesgo de neumopatía intersticial, la explicación más
probable era de efecto-causa, es decir, que los pacientes con neumopatía intersticial tenían más probabilidad de
haber sido tratados (erróneamente) con inhaladores. Véase también Causa-efecto.
Eficacia. Aunque no hay ninguna definición estándar de este término, lo utilizamos para referirnos a una me-
dida del grado en que una intervención actúa adecuadamente en un ensayo clínico, en contraposición con cómo
actuaría en la práctica real. Por ejemplo, en un ensayo clínico se describió que el activador del plasminógeno
hístico (tPA) tuvo una eficacia del 25 % en la reducción de la morbimortalidad en pacientes con accidente cere-
brovascular agudo. Véase también Efectividad.
Emparejamiento. En un estudio de casos y testigos, proceso de seleccionar los testigos para que sean similares
en determinados atributos a los casos, para reducir la confusión por esos atributos. Por ejemplo, en un estudio
de casos y testigos de los factores de riesgo de brucelosis se emparejó a los testigos con los casos por su edad
(con una diferencia de menos de 3 años), el sexo y el país de residencia. Véase también Emparejamiento excesivo.
Emparejamiento excesivo. Situación en la que el emparejamiento más allá de lo necesario para controlar la
confusión reduce la capacidad del investigador de determinar si un factor de riesgo se asocia a una respuesta

Glosario 333
porque los testigos han llegado a ser demasiado similares a los casos. Por ejemplo, como se emparejó a los tes-
tigos con los casos por la edad (± 3 años), el sexo, la raza y el nivel socioeconómico, el emparejamiento excesi-
vo hizo que fuera imposible determinar si el nivel educativo se asociaba al riesgo de accidente cerebrovascular
en los participantes de 65 años o mayores, porque las variables de emparejamiento son determinantes impor-
tantes del nivel educativo en ese grupo de edad.
Encuesta. Estudio transversal en una población específica, que habitualmente supone la administración de un
cuestionario. Por ejemplo, en la encuesta National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions se inclu-
yó una muestra representativa de adultos estadounidenses y se les hicieron preguntas sobre el consumo de alcohol
actual y pasado, los trastornos por consumo de alcohol y la utilización de servicios de tratamiento del alcoholismo.
Enmascaramiento. Proceso de garantizar que los pacientes y/o los investigadores desconozcan el grupo (es
decir, de intervención o testigo) al que se asigna a los participantes, habitualmente en el contexto de un estudio
aleatorizado. También se denomina ocultación, especialmente en estudios oftalmológicos. Por ejemplo, median-
te la utilización de comprimidos de placebo idénticos y el mantenimiento de la lista de las asignaciones de los
participantes fuera del centro, tanto los participantes como los investigadores (incluyendo los auxiliares de in-
vestigación) desconocían a qué pacientes se había tratado con el medicamento activo.
Ensayo aleatorizado con enmascaramiento. Diseño de estudios en el que se asigna aleatoriamente a los
participantes elegibles a los grupos del estudio con una probabilidad determinada, y los investigadores, los par-
ticipantes y el resto del personal que participa en el estudio desconocen la asignación a los grupos del estudio.
Por ejemplo, en un ensayo aleatorizado con enmascaramiento de un nuevo comprimido para el tratamiento de
la diarrea haría falta que se asignara aleatoriamente a los participantes elegibles al nuevo comprimido o a un
comprimido de placebo idéntico (habitualmente con una probabilidad del 50 % de ser asignado a cualquiera de
los grupos), y que los investigadores, los participantes y el personal del estudio desconocieran si un participan-
te está tomando el medicamento activo o el placebo.
Ensayo de ausencia de inferioridad. Ensayo clínico en el que se compara un nuevo tratamiento que tiene
algunas ventajas respecto a un tratamiento establecido (p. ej., el nuevo tratamiento es más seguro, menos cos-
toso o más fácil de utilizar), con el objetivo de demostrar que la eficacia del nuevo tratamiento no es inferior a
la del tratamiento establecido. Por ejemplo, en un ensayo de un nuevo analgésico que no produce somnolencia,
se demostró que el nuevo fármaco no era inferior a la oxicodona para el alivio del dolor postoperatorio.
Ensayo clínico. Diseño de investigación en el que los pacientes reciben una de (al menos) dos intervenciones
diferentes. Habitualmente las intervenciones se asignan aleatoriamente; de aquí el término ensayo clínico alea-
torizado. Los ensayos clínicos en ocasiones se denominan experimentos. Por ejemplo, el investigador realizó un
ensayo clínico para determinar si el tratamiento profiláctico con penicilina reducía el riesgo de endocarditis
bacteriana en pacientes con válvulas cardíacas anómalas a los que se realizaron intervenciones dentales.
Ensayo factorial. Ensayo clínico de dos o más tratamientos (p. ej., A y B), en ocasiones con dos variables de
respuesta no relacionadas, en el que se asigna aleatoriamente a los pacientes a recibir un tratamiento activo A y
un placebo de B, un tratamiento activo B y un placebo de A, los dos tratamientos activos A y B, o los dos place-
bos de A y B. Por ejemplo, el investigador realizó un estudio factorial para determinar si el uso a largo plazo de
b-caroteno y ácido acetilsalicílico afectaba al riesgo de cáncer del tubo digestivo.
Ensayo de fase I. Ensayo de fase temprana, generalmente sin enmascaramiento y no controlado, en el que se
evalúan dosis crecientes de un nuevo tratamiento en un número pequeño de voluntarios humanos para evaluar
su seguridad. Por ejemplo, en un ensayo de fase I de un nuevo fármaco para el tratamiento de los sofocos me-
nopáusicos generalmente se incluiría a un número pequeño de voluntarias (con o sin sofocos) a las que se ad-
ministrarían dosis crecientes del fármaco para determinar sus efectos sobre el hemograma, la función hepática
y renal, los hallazgos de la exploración física, los síntomas y otros acontecimientos adversos inesperados.
Ensayo de fase II. Pequeño estudio aleatorizado (y preferiblemente con enmascaramiento) para evaluar el
efecto de diversas dosis de un nuevo tratamiento sobre los efectos adversos, además de sobre criterios de valo-
ración indirectos o clínicos. Por ejemplo, en un ensayo de fase II de un nuevo tratamiento de los sofocos cuya
seguridad se ha demostrado en un estudio de fase I, se podría incluir a un número pequeño de mujeres posme-
nopáusicas con sofocos, se las asignaría aleatoriamente a dos o tres dosis diferentes del nuevo fármaco o al
placebo, y después se las seguiría para determinar la frecuencia de los sofocos, además de los efectos adversos.
Ensayo de fase III (fundamental). Ensayo aleatorizado (y preferiblemente con enmascaramiento) que es
suficientemente extenso como para evaluar la eficacia y la seguridad de un nuevo tratamiento. Por ejemplo, si
se ha establecido la dosis óptima de un nuevo tratamiento de los sofocos en un ensayo de fase II y el nuevo
tratamiento era aceptablemente seguro, el siguiente paso sería un ensayo de fase III extenso en el que se asigna-
ría aleatoriamente a mujeres posmenopáusicas con sofocos al nuevo tratamiento o al placebo, y se las seguiría
para determinar la aparición de sofocos y de acontecimientos adversos.

334 Glosario
Ensayo de fase IV. Extenso estudio, que puede ser o no un ensayo aleatorizado, realizado después de la auto-
rización de comercialización de un fármaco por una agencia de registro sanitario como la U.S. Food and Drug
Administration (FDA), habitualmente para determinar la seguridad del fármaco durante un período más pro-
longado de lo que es posible en un ensayo de fase III. Por ejemplo, después de la autorización por la FDA de un
nuevo fármaco para el tratamiento de los sofocos menopáusicos, en un ensayo de fase IV se incluiría a mujeres
con sofocos menos graves que aquellas a las que se incluyó en el ensayo de fase III.
Ensayo preclínico. Estudio que se realiza antes de evaluar una intervención en seres humanos. En estos ensa-
yos se podrían incluir células, tejidos o animales. Por ejemplo, la U.S. Food and Drug Administration precisa
ensayos preclínicos en dos especies de animales diferentes para documentar la seguridad antes de poder estudiar
nuevos fármacos en seres humanos.
Epidemiología. Ciencia de determinar la frecuencia y los determinantes de las enfermedades o de otras varia-
bles de respuestas sanitarias en las poblaciones. Por ejemplo, en un estudio se investigó la epidemiología de la
violencia por armas cortas en ciudades del interior.
Epidemiólogo. Médico, desglosado por sexo y edad. Por ejemplo, uno de los autores (¡pero no vamos a decir
quién!).
Equilibrio. Situación en la que se desconoce cuál de dos posibilidades (el fármaco X es mejor que el placebo,
el fármaco X es peor que el placebo) tiene más probabilidad de ser cierta. Por lo tanto, es ético comparar el
fármaco X y el placebo en un ensayo aleatorizado. Por ejemplo, los investigadores pensaban que había un equi-
librio clínico en un ensayo porque se desconocía si un nuevo tratamiento propuesto para el cáncer de esófago
produciría mejores resultados que el tratamiento actual.
Error aleatorio. Separación de una medición o estimación respecto al valor verdadero debido a variación alea-
toria. El error aleatorio se puede reducir repitiendo las mediciones y aumentando el tamaño de la muestra. Por
ejemplo, si la prevalencia verdadera del consumo de aceite de pescado en personas con arteriopatía coronaria
en la población es el 20 %, en un estudio en el que se incluya a 100 participantes se podría encontrar que exac-
tamente el 20 % consume aceite de pescado, aunque simplemente por error aleatorio es probable que la propor-
ción sea algo mayor o menor que esa cifra.
Error de clasificación. Error de medición de una variable categórica en la que se considera (erróneamente)
que los participantes con un valor de la variable tienen otro valor. Por ejemplo, los autores estaban preocupados
de que como las historias clínicas estaban incompletas, se considerara erróneamente que no se hubieran caído
algunos participantes que realmente se hubieran caído durante el ingreso hospitalario. Véanse también Error de
clasificación diferencial y Error de clasificación no diferencial.
Error de medición. Situación en la que la precisión o la exactitud (o ambas) de una medición son peor que
perfectas; por lo tanto, siempre hay al menos algún error de medición para alguna de las variables (con la posi-
ble excepción de la muerte). Por ejemplo, para reducir el error de medición el investigador utilizó una pesa de
acero inoxidable de 2 kg para calibrar semanalmente la balanza para lactantes.
Error sistemático. Véase Sesgo.
Error típico de la media. Estimación de la precisión de la media de una variable continua en una muestra;
depende de la desviación típica (y de la raíz cuadrada) del tamaño de la muestra. Por ejemplo, el inves
tigador señaló que la media de edad de la cohorte de 450 hombres era de 59 años, con un error típico de
0,48 años.
Error de tipo I. Error que se produce cuando se rechaza una hipótesis nula que realmente es verdadera en la
población debido a un resultado estadísticamente significativo en un estudio. Por ejemplo, se produce error de
tipo I si un estudio de los efectos del caroteno de la dieta sobre el riesgo de presentar cáncer de colon (con un
valor de a de 0,05) concluye que el caroteno reduce el riesgo de cáncer de colon (p , 0,05) cuando realmente
no hay ninguna asociación. Véase también Resultado positivo falso.
Error de tipo II. Error que se produce cuando el estudio no permite rechazar una hipótesis nula que real-
mente es falsa en la población (es decir, p . a). Por ejemplo, se produce error de tipo II si un estudio no
rechaza la hipótesis nula de que el caroteno no tiene ningún efecto sobre el riesgo de cáncer de colon
(p . 0,05), cuando el caroteno realmente reduce el riesgo de cáncer de colon. Véase también Resultado
negativo falso.
Escala. Abordaje frecuente para medir conceptos abstractos haciendo múltiples preguntas a las que se asigna
una puntuación, y a las que se combina en una escala. Por ejemplo, la escala SF-36 para medir la calidad de vida
hace 36 preguntas que permiten obtener ocho escalas relacionadas con la salud y el bienestar funcional. (SF es
el acrónimo de «short form», formato abreviado.) Véase también Escala de Likert.

Glosario 335
Escala analógica visual. Escala (habitualmente una línea) que representa un espectro continuo de respuestas,
desde un extremo hasta el otro. Habitualmente la línea mide 10 cm de longitud y la puntuación se mide como
la distancia en centímetros desde el extremo inferior. Por ejemplo, una escala analógica visual de la intensidad
del dolor podría estar formada por una línea recta con «sin dolor» en un extremo y «dolor insoportable» en el
otro extremo; el participante en el estudio marca una «X» en el punto que mejor describe la intensidad del
dolor que siente.
Escala de Likert. Conjunto de respuestas (habitualmente cinco) a una pregunta que ofrece un intervalo de
opciones con un espacio similar entre ellas. Por ejemplo, las posibles respuestas a la pregunta «¿Cuál es la pro-
babilidad de que vuelva usted a este servicio de urgencias para ser atendido?» fueron las siguientes: muy proba
ble, algo probable, ni probable ni improbable, algo improbable, muy improbable.
Especificación. Estrategia de la fase de diseño para abordar un factor de confusión especificando un valor de
esa variable de confusión como criterio de inclusión en el estudio. Por ejemplo, en un estudio del efecto del
chupete sobre el riesgo de síndrome de muerte súbita del lactante, el investigador podría utilizar la especificación
para incluir en el estudio únicamente a lactantes alimentados con fórmula. Si se encontrara una disminución del
riesgo de muerte súbita en los niños que hayan utilizado el chupete, no se podría deber a que tuvieran más
probabilidad de recibir lactancia materna.
Especificidad. Proporción de personas sin la enfermedad que se estudia en las que la prueba es negativa («ne-
gativa en la salud», o NS). Por ejemplo, en comparación con los resultados anatomopatológicos de la biopsia,
la especificidad de un resultado . 4,0 ng/ml en el análisis del PSA sérico es de aproximadamente el 95 % para la
detección de cáncer de próstata; en otras palabras, el 95 % de los hombres sin cáncer de próstata tendrán un
PSA # 4,0 ng/ml. Véase también Sensibilidad.
Estandarización. Instrucciones detalladas y específicas sobre cómo se debe realizar una medición, diseñadas
para maximizar la reproducibilidad y la precisión de la misma. Por ejemplo, en un estudio en el que se mide la
presión arterial, la estandarización de la medición podría incluir instrucciones sobre la preparación del parti
cipante, el tamaño del manguito que se debe utilizar, dónde se debe colocar el manguito, cómo inflar y desinflar
el manguito, y qué ruidos cardíacos indican la presión arterial sistólica y diastólica.
Estratificación. Estrategia de la fase de análisis para controlar la confusión, separando a los participantes en el
estudio en estratos de acuerdo con los niveles de una posible variable de confusión, y analizando la asociación
entre las variables predictiva y de respuesta por separado en cada uno de los estratos. Por ejemplo, en un estudio
de la asociación entre el ejercicio y el riesgo de accidente cerebrovascular, la falta de ejercicio habitual se podría
asociar a aumento del riesgo de accidente cerebrovascular porque muchas personas que no hacen ejercicio son
obesas, y la obesidad aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular. Para reducir al mínimo el posible efecto
de confusión de la obesidad, se estratificó a los participantes por el índice de masa corporal, y se realizaron los
análisis por separado en las personas que tenían peso normal, sobrepeso u obesidad en situación inicial.
Estudio analítico. Estudio que busca asociaciones entre dos o más variables. Por ejemplo, el investigador
realizó un estudio analítico de si la altura se correlacionaba con la presión arterial en estudiantes de medicina.
Véase también Estudio descriptivo.
Estudio de antes/después. Estudio en el que se comparan los atributos de los participantes antes y después
de una intervención. Por ejemplo, en el estudio se compararon las concentraciones séricas medias de colesterol
antes y después del inicio de una dieta pobre en grasas.
Estudio de casos y cohortes. Diseño de investigación en el que se selecciona a los participantes que presen-
tan una enfermedad (u otra variable de respuesta) como casos durante el seguimiento de una cohorte más ex-
tensa, y después se los compara con una muestra aleatoria de la cohorte total. Por ejemplo, en un estudio de
casos y cohortes se incluyó una cohorte de 2 000 hombres con cáncer de próstata temprano, y se compararon
las concentraciones de andrógenos y de vitamina D de muestras obtenidas en la situación inicial en los que
murieron durante el seguimiento con las concentraciones de una muestra aleatoria de toda la cohorte.
Estudio de casos y testigos. Diseño de investigación en el que se comparan los casos que tienen una enfer-
medad (u otra variable de respuesta) con los testigos que no la tienen. Por ejemplo, en un estudio de casos y
testigos se comparó el consumo semanal medio de frutos secos y semillas de los casos de diverticulitis vistos en
un servicio de urgencias con el consumo de frutos secos y semillas de los testigos que tenían otros diagnósticos
del tubo digestivo.
Estudio de casos y testigos anidado. Estudio de casos y testigos en el que se selecciona a los casos y los
testigos de una cohorte definida (de mayor tamaño) o de entre los participantes incluidos previamente en un
estudio de cohortes. Este estudio se utiliza generalmente cuando es demasiado costoso realizar determinadas
mediciones en todos los participantes de la cohorte; por el contrario, se realizan esas mediciones en muestras

336 Glosario
de esos participantes que se habían almacenado en situación inicial. Por ejemplo, los investigadores realizaron
un estudio de casos y testigos anidado para determinar si las concentraciones de citocinas en las muestras de
sangre obtenidas en papel de filtro para el cribado neonatal se asociaban a la aparición de parálisis cerebral en
la cohorte natal de 2009 del estado de Ohio.
Estudio de cohortes. Un estudio de cohortes prospectivo supone la inclusión de un grupo de participantes
(la cohorte), la realización de algunas mediciones iniciales, y después su seguimiento a lo largo del tiempo para
observar la variable de respuesta; en un estudio de cohortes retrospectivo se identifica un grupo de participantes
(la cohorte) en los que ya se han realizado las mediciones y en los que ya se ha producido todo o parte del se-
guimiento. Por ejemplo, un investigador realizó un estudio de cohorte retrospectivo para determinar si el resul-
tado de una prueba de inteligencia emocional aplicada cuando los soldados se enrolaron en el ejército estadouni-
dense se asociaba a la probabilidad posterior de presentar trastorno de estrés postraumático (TEPT).
Estudio de cohortes dobles. Diseño de estudio en el que se incluye a los pacientes en una de dos cohortes
distintas, a menudo por su ocupación. Por ejemplo, se utilizó un estudio de dobles cohortes para comparar los
riesgos de dermatitis de contacto en las manos, además de las micosis de los pies, en alfareros y bailarines.
Estudio de cohortes múltiples. Estudio de cohortes en el que se incluyen dos o más grupos distintos de
participantes (las cohortes), y después se comparan sus variables de respuesta. A menudo se utiliza en estudios
de exposiciones laborales, en los que las cohortes que se comparan han estado expuestas a un posible factor de
riesgo o no lo han estado. Por ejemplo, los investigadores realizaron un estudio de cohortes múltiples de si la
exposición a los rayos cósmicos durante los vuelos en avión se asocia a un aumento del riesgo de neoplasias
malignas sanguíneas; los investigadores estudiaron cuatro cohortes: pilotos y auxiliares de vuelo (que estarían
expuestos a rayos cósmicos) y vendedores de billetes y auxiliares de tierra (que no lo estarían). Véase también
Estudio de cohortes dobles.
Estudio de cohortes prospectivo. Diseño de estudio en el que se miden los valores iniciales de las variables
predictivas en un grupo definido (la cohorte) de participantes en el estudio, y después se sigue a ese grupo a lo∑largo
del tiempo para detectar respuestas específicas. Por ejemplo, el Nurses Health Study es un estudio de cohortes
prospectivo de factores de riesgo de enfermedades frecuentes en mujeres. La cohorte es una muestra de enfermeras
de Estados Unidos, y las respuestas han incluido enfermedades cardiovasculares, cáncer y mortalidad.
Estudio de cohortes retrospectivo. Estudio de cohortes en el que la reunión de la cohorte, las mediciones
iniciales y el seguimiento se han producido en el pasado. Por ejemplo, para describir la evolución natural de los
aneurismas de la aorta torácica, un investigador que realizó un estudio de cohortes retrospectivo en 2012 podría
obtener datos de registros del alta hospitalaria de pacientes a los que se realizó un diagnóstico de aneurisma
aórtico en 2007, y utilizaría los registros del alta hospitalaria y el registro de mortalidad nacional para determi-
nar en qué pacientes se produjo posteriormente rotura del aneurisma aórtico o la muerte antes de 2012.
Estudios cruzados. Variante del diseño de casos y testigos en el que cada caso sirve como su propio testigo, y
se compara el valor de una exposición específica dependiente del tiempo en el período previo a que se produje-
ra la variable de respuesta con su valor durante uno o más períodos de tiempo testigos. Este diseño está expues-
to a sesgo de recuerdo, por lo que tiene su máxima utilidad cuando se puede determinar objetivamente una
exposición. Por ejemplo, se utilizó un diseño de casos con cruzamiento para determinar si los pacientes que
consultaron en un servicio de urgencias con migraña tenían más probabilidades de haber comido chocolate en
las 2 h previas que a hora similar el día antes.
Estudio con cruzamiento. Diseño de investigación en el que se cambia a todos los participantes de un grupo
de tratamiento (o testigo) al otro grupo, habitualmente en el punto medio del estudio. En ocasiones hay un
período de reposo farmacológico entre las dos fases. Este diseño, que permite que todos los participantes reciban
el tratamiento activo, sólo es útil para situaciones que vuelven al estado inicial después del tratamiento. Por
ejemplo, se incluyó a pacientes con migraña en un estudio con cruzamiento para comparar un nuevo fármaco
con el placebo para la prevención de las migrañas.
Estudio descriptivo. Estudio que no busca asociaciones, comprobación de hipótesis o realización de compa-
raciones. Por ejemplo, el investigador realizó un estudio descriptivo de la prevalencia de la obesidad en niños
preescolares. Véase también Estudio analítico.
Estudio de equivalencia. Estudio cuya finalidad es demostrar que dos (o más) tratamientos producen resul-
tados similares; habitualmente, uno de los tratamientos es nuevo y se sabe que el otro es eficaz. Por ejemplo, se
utilizó un diseño de estudio de equivalencia para comparar dos antibióticos (fármaco nuevo A con fármaco
antiguo B) para el tratamiento de la neumonía.
Estudio de hipótesis múltiples. Situación en la que un investigador analiza más de una (y habitualmente
muchas más de una) hipótesis en un estudio, lo que aumenta el riesgo de cometer un error de tipo I salvo que

Glosario 337
se ajuste el nivel de significación estadística. Por ejemplo, aunque el investigador encontró una asociación esta-
dísticamente significativa (p = 0,03) entre el consumo de vitamina D y el deterioro cognitivo, se criticaron sus
resultados porque no había tenido en consideración el efecto del estudio de hipótesis múltiples, porque en el
estudio se habían analizado más de 30 suplementos nutricionales. Véase también Corrección de Bonferroni.
Estudio de observación. Término general para un diseño de investigación en el que los investigadores sim-
plemente observan a los participantes sin realizar ninguna intervención. Por lo tanto, esta categoría incluye
estudios transversales, de casos y testigos y de cohortes, pero no ensayos aleatorizados ni estudios de antes y
después. Por ejemplo, los investigadores realizaron un estudio de observación para determinar los factores de
riesgo del melanoma.
Estudio piloto. Pequeño estudio realizado para determinar si un estudio a gran escala es viable, además de op-
timizar la logística y maximizar la eficiencia del estudio a gran escala. Por ejemplo, en un ensayo piloto de yoga
restaurador para la prevención de la diabetes en pacientes con resistencia insulínica se pretendería demostrar la
viabilidad de medir la resistencia insulínica, mejorar y normalizar la intervención con yoga, y demostrar que es
posible incluir y aleatorizar a los participantes a los grupos de yoga y testigo.
Estudio de pruebas diagnósticas. Estudio en el que se evalúa si los resultados de una técnica médica son
útiles para evaluar la probabilidad de un diagnóstico particular en un paciente. Por ejemplo, se elaboró un es-
tudio de una prueba diagnóstica para determinar si la concentración sérica de bicarbonato es útil para diagnos-
ticar sepsis en pacientes con fiebre.
Estudios de pruebas médicas. Término general utilizado para los estudios que miden en qué grado una
prueba (o una serie de pruebas) identifica a los pacientes con un diagnóstico o una variable de respuesta parti-
cular. Por ejemplo, el investigador realizó un estudio de una prueba médica para determinar las razones de ve-
rosimilitud de la presencia y la ausencia de angina típica (definida como dolor torácico u opresión subesternal
al esfuerzo) para el diagnóstico de arteriopatía coronaria.
Estudio de reproducibilidad. Estudio en el que la reproducibilidad de una medición es la principal pregunta
de la investigación; habitualmente se realiza comparando los resultados de una medición realizada muchas veces
por la misma persona o con el mismo dispositivo (reproducibilidad intraobservador), o los resultados de la
misma medición realizada por diferentes personas o con diferentes equipos (reproducibilidad interobservador).
Por ejemplo, los investigadores realizaron un estudio de reproducibilidad para determinar si un nuevo estetos-
copio electrónico podía mejorar la capacidad de detectar soplos cardíacos diastólicos.
Estudio transversal. Diseño de investigación en la que se selecciona a los participantes y se realizan las medi-
ciones durante un período de tiempo limitado, habitualmente para estimar la prevalencia de una exposición o
una enfermedad. Por ejemplo, se estimó la prevalencia de la miopía en un estudio transversal de 1 200 estudian-
tes universitarios de Berkeley, California.
Exactitud. El grado en el que una medición corresponde a su valor verdadero. Por ejemplo, el peso corporal
autorreferido es una medición menos exacta del peso corporal real que el peso medido con una báscula electró-
nica calibrada.
Experimento. En investigación clínica, estudio en el que se asigna aleatoriamente a los participantes a un
(o más) tratamiento o a un grupo de comparación. También se denomina ensayo aleatorizado. Por ejemplo, los
investigadores realizaron un experimento para determinar si el fármaco X era mejor que el placebo en el trata-
miento de la fibromialgia.
Exposición. Término utilizado para indicar que un participante en el estudio tiene un factor de riesgo particu-
lar. Por ejemplo, se definió la exposición al ácido acetilsalicílico como tomar un promedio de uno o más com-
primidos de ácido acetilsalicílico (de cualquier dosis) a la semana durante el período previo de 6 meses.
Factor de confusión. Véase Confusión.
Heterogeneidad. Situación en la que la asociación entre una variable predictiva y otra de respuesta no es
uniforme, ya sea entre estudios diferentes o entre distintos subgrupos de participantes. Por ejemplo, hay una
heterogeneidad importante entre los estudios que han analizado los efectos del tratamiento posmenopáusico
con estrógenos sobre el estado de ánimo y la cognición, de manera que en algunos estudios se han visto resul-
tados positivos, en otros, efectos adversos, y en otros, ningún efecto.
Hipótesis. Término general para la declaración de una creencia sobre lo que se encontrará en el estudio. Por
ejemplo, la hipótesis del estudio fue que el uso crónico de antiepilépticos se asociaba a un aumento del riesgo
de cáncer bucal. Véanse también Hipótesis nula e Hipótesis de la investigación.
Hipótesis alternativa. Proposición, utilizada para estimar el tamaño de la muestra, de que hay una asociación
entre las variables predictiva y de respuesta en la población. Por ejemplo, la hipótesis alternativa del estudio fue

338 Glosario
que los adolescentes que fuman cigarrillos tienen una probabilidad diferente de abandonar el colegio que aque-
llos que no fuman. Véase también Hipótesis nula.
Hipótesis bilateral. Hipótesis alternativa en la que el investigador está interesado en evaluar la posibilidad de
cometer un error de tipo I en cualquiera de las dos direcciones posibles (es decir, riesgo mayor o menor). Por
ejemplo, el investigador evaluó la hipótesis bilateral de que bailar salsa se asociaba a aumento o disminución
del riesgo de demencia. Véase también Hipótesis unilateral.
Hipótesis compleja. Hipótesis de la investigación que tiene más de una variable predictiva o de respuesta.
Deben evitarse las hipótesis complejas, porque es difícil verificarlas estadísticamente. Por ejemplo, los investi-
gadores reformularon su hipótesis compleja («Que un nuevo programa de gestión de casos afectaría a la duración
de la estancia y a la probabilidad de reingreso») en dos hipótesis simples («Que un nuevo programa de gestión de
casos afectaría a la duración de la estancia» y también «Que un nuevo programa de gestión de casos afectaría a
la probabilidad de reingreso»). Véase también Hipótesis simple.
Hipótesis de la investigación. Declaración del investigador que resume los elementos principales del estudio,
como la población de interés, las variables predictivas y de respuesta, y el resultado previsto. Con fines estadís-
ticos, la hipótesis de la investigación se plantea de una forma que establece la base de las pruebas de significación
estadística, y generalmente incluye una hipótesis nula y una hipótesis alternativa. Por ejemplo, la hipótesis de
la investigación era que la migraña se asociaría a un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular de al me-
nos el 20 %.
Hipótesis nula. Forma de la hipótesis de la investigación que especifica que no hay diferencia entre los grupos
que se comparan. Por ejemplo, la hipótesis nula afirmaba que el riesgo de presentar claudicación sería el mismo
en los participantes con concentraciones normales de lípidos a los que se trató con una estatina y en aquellos a
los que se trató con el placebo.
Hipótesis a posteriori. Hipótesis que se formulan después del análisis de los datos. Por ejemplo, en un estudio
de la asociación entre el insomnio y el riesgo de accidente cerebrovascular, la hipótesis de que el insomnio
aumenta el riesgo de diverticulitis es una hipótesis a posteriori.
Hipótesis simple. Hipótesis con una sola variable predictiva y una sola variable de respuesta. Por ejemplo, el
investigador reformuló la hipótesis compleja en la hipótesis simple de que las personas que consumen fruta al
menos cinco veces a la semana tienen menos probabilidad de presentar cáncer de colon. Véase también Hipóte-
sis compleja.
Hipótesis unilateral. Hipótesis alternativa en la que el investigador está interesado en evaluar la posibilidad
de cometer un error de tipo I en tan sólo una de las dos direcciones posibles (es decir, riesgo mayor o menor,
pero no ambos). Por ejemplo, el investigador estudió la hipótesis unilateral de que el tabaquismo se asociaba a
aumento del riesgo de demencia. Véase también Hipótesis bilateral.
Homogeneidad. Situación en la que la asociación entre una variable predictiva y una variable de respuesta es
uniforme en diferentes estudios. Por ejemplo, hay homogeneidad entre estudios de un tamaño razonable que
han analizado los efectos del tabaquismo sobre el cáncer de pulmón: en todos se ha encontrado un gran aumen-
to del riesgo en fumadores.
Incidencia. Proporción de personas que llegará a presentar una variable de respuesta durante el período de
seguimiento; en ocasiones se denomina proporción de incidencia o incidencia acumulada. Por ejemplo, los in-
vestigadores encontraron que las embarazadas vegetarianas tenían menor incidencia de parto pretérmino que
las embarazadas que comían carne.
Incidencia acumulada. Véase Incidencia.
Inclusión. Proceso de identificación y reunión de los participantes elegibles en un estudio. Los métodos de
inclusión varían dependiendo de la naturaleza del estudio. Por ejemplo, la inclusión para el estudio supuso
la identificación de pacientes elegibles en consultas especializadas, anuncios en folletos y periódicos, y utiliza-
ción de Internet y páginas web de medios sociales.
Independiente. Este término se puede utilizar al menos de dos maneras. Primero, es la situación en la que las
variables no influyen mutuamente unas sobre otras. Por ejemplo, los investigadores determinaron que el con-
sumo de frutos secos con la dieta y la concentración sérica de glucosa eran independientes: no había datos en
su estudio de que el consumo de frutos secos aumentara la concentración de glucosa, y viceversa. Segundo, se
utiliza independiente para referirse a un efecto que tiene una variable sobre otra variable que no depende (es
decir, «es independiente») de una tercera variable. Por ejemplo, como estaba preocupado de que el nivel edu-
cativo materno y la lactancia materna se asociaran entre sí, el investigador ajustó el nivel educativo materno para
estimar el efecto independiente de la lactancia materna sobre las habilidades del lenguaje a los 2 años de edad.

Glosario 339
Inferencia. Proceso de extraer conclusiones sobre una población basadas en las observaciones en una muestra.
Por ejemplo, como refirió beber agua de pozo una cifra doble de casos de cáncer vesical que de testigos (p = 0,02),
los investigadores realizaron la inferencia de que el consumo de agua de pozo aumenta el riesgo de cáncer vesi-
cal en la población.
Información sanitaria protegida. Información sanitaria identificable de manera individual. Las regulaciones
federales sobre la privacidad de la salud (denominadas regulaciones HIPAA, por la Health Insurance Portability
and Accountability Act) exigen que los investigadores mantengan la confidencialidad de la información sanitaria
protegida en la investigación. Por ejemplo, la investigación sanitaria protegida no se debe almacenar en memo-
rias portátiles ni se debe enviar por correo electrónico ordinario.
Interacción. Otro nombre para la modificación del efecto.
Intervalo de confianza. Término que habitualmente se interpreta mal; debe pensarse que un intervalo de
confianza es una medida de la precisión: cuanto más estrecho sea el intervalo de confianza, más precisa es la
estimación. Los intervalos de confianza están estrechamente relacionados con la significación estadística: un
intervalo de confianza del (1 – a) % incluye (aproximadamente) el intervalo de valores cuya diferencia res-
pecto a los valores observados no alcanzó la significación estadística (con un nivel de significación a).
A menudo se interpreta erróneamente que los intervalos de confianza son afirmaciones directas sobre la
probabilidad posterior (es decir, que hay una probabilidad del 95 % de que el valor verdadero esté contenido
dentro del intervalo de confianza del 95 %). Esto es incorrecto, porque la probabilidad posterior depende de
otra información, aparte de la que se encontró en el estudio. Por ejemplo, un riesgo relativo de 1,6 con un
intervalo de confianza del 95 % desde 0,9 hasta 2,8 no sería estadísticamente significativo con un valor de a
de 0,05, porque el intervalo incluye la «ausencia de efecto» (un riesgo relativo de 1,0). Véanse también Alfa
y Valor de p.
Intervención. En un ensayo aleatorizado, el tratamiento activo que reciben los participantes. Muchas veces se
utiliza como adjetivo (grupo de intervención). Por ejemplo, en un ensayo aleatorizado de psicoterapia para el
tratamiento de la ansiedad, la intervención supuso 6 meses de sesiones semanales de 1 h con un psicólogo titu-
lado e insistió en abordajes cognitivos-conductuales. Véase también Testigo (segunda definición).
Investigación aplicada. Investigación que tiene como objetivo traducir los hallazgos científicos en mejoras de
la salud. La investigación aplicada puede tener como objetivo estudiar hallazgos de ciencia básica del laborato-
rio aplicándolos a estudios clínicos en pacientes (habitualmente denominados «investigación del laboratorio
a la cabecera» o «T1»), o aplicar los hallazgos de los estudios clínicos para mejorar la salud de las poblaciones
(a menudo denominados «investigación de la cabecera a la población» o «T2»). Por ejemplo, un estudio para
determinar si una alteración genética que produce sordera congénita en ratones tiene un efecto similar en seres
humanos sería un estudio de investigación T1; un estudio para determinar si un proyecto estatal de cribado
neonatal con una prueba que mide la respuesta cortical a los ruidos para detectar pérdida auditiva mejora el
crecimiento escolar sería un estudio de investigación T2.
Investigador principal. Persona que tiene en último término la responsabilidad del diseño y la realización de
un estudio, y del análisis y la presentación de los hallazgos del estudio. Por ejemplo, el comité ético de la inves-
tigación clínica pidió hablar con el investigador principal del estudio porque algunos miembros tenían pregun-
tas sobre el protocolo.
Kappa (k). Término estadístico que mide el grado en el que dos (o más) observadores están de acuerdo en si se
ha producido o no un fenómeno, más allá de lo que cabe esperar por el azar. Varía desde −1 (desacuerdo perfec-
to) hasta 1 (acuerdo perfecto). Por ejemplo, el valor de k del acuerdo entre dos anatomopatólogos sobre la
presencia de cirrosis en una muestra de piezas de biopsia hepática fue de 0,85.
Magnitud del efecto. En relación con la planificación del tamaño de la muestra, la medida de cómo es de
grande la diferencia que desea detectar el investigador entre los grupos que comparará, o la magnitud de la
asociación. En un sentido más general, magnitud real de la diferencia o la asociación después de que haya fina-
lizado el estudio. Por ejemplo, los investigadores basaron las estimaciones del tamaño de la muestra en una
magnitud del efecto de una diferencia de 20 mg/dl de la glucemia entre los dos grupos.
Marcador indirecto. Medición que se piensa que se asocia a variables de respuesta clínica significativas. Un
buen marcador indirecto habitualmente mide los cambios de un factor intermedio en la vía principal que deter-
mina la variable de respuesta clínica. Por ejemplo, el aumento del recuento de linfocitos CD4 en pacientes con
infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un buen marcador indirecto de la eficacia de
los antirretrovíricos, porque predice un menor riesgo de infecciones oportunistas.
Marginales. Los totales de fila y columna de una tabla de contingencia. Por ejemplo, el estudio de los margi-
nales de la tabla de 2 × 2 mostró que había números similares de hombres y mujeres en el estudio.

340 Glosario
Media. Valor medio de una variable continua en una muestra o población; se calcula como la suma de todos
los valores de la variable dividida por el número de participantes. Por ejemplo, la concentración media de co-
lesterol sérico en una muestra de 287 mujeres de mediana edad era 223 mg/dl. Véanse también Mediana y Des-
viación típica.
Mediador. Variable que está producida por la variable predictiva de interés y que también da lugar a la varia-
ble de respuesta; explica al menos en parte cómo la variable predictiva produce la variable de respuesta. Por
ejemplo, en un análisis del efecto de la obesidad sobre el riesgo de accidente cerebrovascular, los investigadores
no controlaron la diabetes porque pensaban que un mecanismo mediante el cual la obesidad podría dar produ-
cir un accidente cerebrovascular era un mediador que producía diabetes.
Mediana. Valor de una variable que divide una muestra o población en dos mitades del mismo tamaño; es
equivalente al percentil 50. A menudo se utiliza cuando una variable continua tiene algunos valores muy altos
(o muy bajos) que influirían en exceso en la media. Por ejemplo, la mediana de los ingresos anuales de la mues-
tra de 54 médicos fue de 225 000 dólares. Véanse también Media y Desviación típica.
Mediciones emparejadas. Mediciones muy relacionadas entre sí de alguna manera, como las que se realizan
en lados diferentes de la misma persona, en miembros diferentes de una pareja de gemelos o (la mayoría de las
veces) en el mismo participante en dos momentos diferentes, como antes y después de una intervención. Por
ejemplo, en un estudio del efecto de un programa de ejercicio sobre la concentración de glucohemoglobina en
participantes con diabetes del tipo II, las mediciones emparejadas de la glucohemoglobina incluyeron las medi-
ciones realizadas en la situación inicial y de nuevo después de 3 meses de ejercicio.
Metaanálisis. Proceso para combinar los resultados de varios estudios con variables predictivas y de respuesta
similares en un único resumen del resultado. Por ejemplo, en un metaanálisis de 12 estudios publicados, se encon-
tró que el uso de antiinflamatorios no esteroideos se asociaba a un riesgo de presentar asma un 28 % mayor.
Método de referencia. Método no ambiguo para determinar si un paciente tiene o no una enfermedad o una
variable de respuesta particular. Por ejemplo, el método de referencia para el diagnóstico de fractura de cadera
precisaba la confirmación radiológica por un radiólogo certificado.
Modelo de Cox. También llamado modelo de riesgos proporcionales de Cox. Técnica estadística multivariada que
mide los efectos individuales de una o más variables predictivas sobre la incidencia (riesgo) con la que se pro-
duce una variable de respuesta en la muestra, teniendo en consideración las diferentes duraciones del segui-
miento en los distintos pacientes. Por ejemplo, utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox, los
hombres tenían aproximadamente el doble de probabilidad que las mujeres, y los negros aproximadamente el
triple de probabilidad que los blancos, de presentar accidente cerebrovascular después de ajustar la edad, la
presión arterial y la diabetes, además de la duración del seguimiento. Véase también Modelo de regresión logística.
Modelo de efectos aleatorios. Término utilizado en el análisis estadístico multinivel. Se describe en este libro
únicamente en relación con el metaanálisis, donde describe un modelo estadístico en el que los pesos de los
estudios y la varianza de la estimación resumen del efecto incorporan un término correspondiente a la variabi-
lidad de los resultados de los estudios individuales incluidos. Por ejemplo, en un metaanálisis de ensayos clíni-
cos del efecto de la práctica del yoga sobre la depresión, los resultados en los ensayos fueron variables; por lo
tanto, los estudios pequeños contribuyeron más al resumen del efecto, y el intervalo de confianza fue más amplio
utilizando el modelo de efectos aleatorios que con el modelo de efectos fijos. Véase también Modelo de efectos
fijos.
Modelo de efectos fijos. Término general que se utiliza en análisis estadístico multinivel; en este libro sólo
se utiliza en relación con el metaanálisis, donde describe un modelo estadístico en el que los pesos del estudio
y la varianza de la estimación resumen del efecto se basan únicamente en las variancias intraestudio de los es-
tudios incluidos. Por ejemplo, en un metaanálisis de ensayos clínicos del efecto de la práctica del yoga sobre la
depresión, los resultados de los ensayos fueron variables; el resumen del efecto basado en el modelo de efectos
fijos estuvo dominado por un estudio extenso, y el intervalo de confianza fue más estrecho de lo que se habría
estimado con un modelo de efectos aleatorios. Véase también Modelo de efectos aleatorios.
Modelo de regresión logística. Técnica estadística que se utiliza para estimar los efectos de una o más varia-
bles predictivas sobre una variable de respuesta dicotómica, ajustando los efectos de otras variables predictivas
y de confusión. Por ejemplo, en un modelo de regresión logística, los hombres tenían aproximadamente el doble
de probabilidad que las mujeres, y los negros aproximadamente tres veces la probabilidad de los blancos, de
presentar un accidente cerebrovascular, después de ajustar la edad, la presión arterial y la diabetes.
Modificación del efecto. Situación en la que la fuerza de la asociación entre una variable predictiva y una
variable de respuesta se ve modificada por una tercera variable (denominada a menudo modificador del efecto,
aunque puede ser difícil determinar cuál es la variable predictiva y cuál el modificador del efecto). Por ejemplo,

Glosario 341
los investigadores encontraron que los efectos del nivel de ingresos sobre el riesgo de accidente cerebrovascular
diferían en blancos y negros, de manera que la pobreza tenía una mayor asociación con el accidente cerebrovas-
cular en negros que en blancos. Véase también Confusión.
Muestra. Subgrupo de la población que participa en un estudio. Por ejemplo, en un estudio de un nuevo tra-
tamiento del asma, en el que la población objetivo son todos los niños con asma y la población accesible son los
niños con asma de la ciudad del investigador vistos este año, la muestra del estudio son los niños de la ciudad
del investigador vistos este año que realmente participan en el estudio.
Muestra aleatoria. Muestra extraída mediante la enumeración de las unidades de la población y la selección
de un subgrupo de manera aleatoria. Por ejemplo, la obtención de una muestra aleatoria de personas con cata-
ratas de la consulta de un investigador precisaría que el investigador elaborara una lista de todos los pacientes
con cataratas y que utilizara una tabla de números aleatorios o números aleatorios generados por ordenador para
seleccionar la muestra. Véase también Muestreo probabilístico.
Muestra basada en la población. Muestra de personas que representan a una población completa. Por ejem-
plo, en el estudio National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), que aporta datos sobre una
muestra aleatoria de toda la población de Estados Unidos, se utiliza una muestra basada en la población.
Muestra consecutiva. Muestra de un estudio en la que se elige a los pacientes uno tras otro hasta que se al-
cance el tamaño de la muestra. Habitualmente se utiliza para referirse a la muestra prevista; también se puede
referir a la muestra real cuando se realizan revisiones de historias clínicas, porque puede no ser necesario el
consentimiento informado. Por ejemplo, los investigadores realizaron muestreo consecutivo para revisar las
historias de los primeros 100 pacientes con artritis reumatoide vistos en la consulta de reumatología desde el 15
de enero de 2013.
Muestra de conveniencia. Grupo de participantes a los que se seleccionó para un estudio simplemente porque
era relativamente fácil acceder a ellos. Por ejemplo, el investigador utilizó una muestra de conveniencia de los
pacientes de su consulta para que actuaran como testigos en su estudio de casos y testigos de los factores de
riesgo de meningioma.
Muestra prevista. Grupo de pacientes que el investigador quiso incluir en un estudio, tal y como se describió
en el protocolo del estudio. Por ejemplo, la muestra prevista para el estudio incluyó a mujeres con cáncer de
mama a las que se vio inicialmente para su tratamiento los lunes o los jueves en el hospital Longview (los días
que el investigador o su equipo de investigación estaban disponibles) y en las que habían transcurrido menos
de 6 semanas desde el diagnóstico inicial, durante el período desde el 1 de enero de 2013 hasta el 30 de junio de
2014. Véanse también Población accesible y Muestra.
Muestra representativa. Muestra de personas incluidas en un estudio que representa a la población objetivo.
Por ejemplo, en el Framingham Heart Study, la población objetivo eran todos los adultos. La población accesible
(para los investigadores localizados en Boston) fue la población adulta de la ciudad de Framingham, Massachusetts.
Los investigadores realizaron una lista de los adultos de Framingham y pidieron a uno de cada dos residentes
que participaran en el estudio. Este abordaje podría llevar a una muestra representativa, aunque algunas perso-
nas se negaron a participar y fueron sustituidas por voluntarios. Como los voluntarios generalmente tienen
hábitos más saludables que los no voluntarios, la muestra puede haber tenido una representación excesiva de
personas sanas. Además, la población de Framingham (que era principalmente blanca) no representa a todos
los adultos de Estados Unidos, y es evidente que no representa a adultos de otros países.
Muestra sistemática. Muestra que se extrae enumerando las unidades de la población elegible y seleccionan-
do un subgrupo de la población mediante un proceso preespecificado. Por ejemplo, en el Framingham Heart
Study, los investigadores elaboraron una lista de todos los residentes adultos de la ciudad de Framingham,
Massachusetts, y después seleccionaron a uno de cada dos residentes para su inclusión en el estudio como par-
te de una muestra sistemática.
Muestreo. Proceso de selección de participantes para su inclusión en un estudio cuando el número de partici-
pantes elegibles es mayor que el tamaño de la muestra estimado. Por ejemplo, el investigador utilizó un esque-
ma de muestreo de «1 de 3» para seleccionar, en promedio, a uno de cada tres participantes elegibles. Véanse
también Muestreo por conglomerados, Muestreo consecutivo, Muestreo de conveniencia, Muestreo probabilístico,
Muestreo aleatorio estratificado y Muestreo sistemático.
Muestreo aleatorio estratificado. Técnica de muestreo en la que se estratifica a los posibles participantes en
grupos de acuerdo con características como la edad, la raza o el sexo, y se obtiene una muestra aleatoria de cada
uno de los estratos. Se pueden ponderar los estratos de diferentes maneras. Por ejemplo, los investigadores
utilizaron muestreo aleatorio estratificado en un estudio de la prevalencia del cáncer pancreático en California
para realizar un muestreo excesivo de las minorías raciales y étnicas.

342 Glosario
Muestreo por conglomerados. Técnica de muestreo en la que se selecciona a los participantes como grupos
(conglomerado) y no como individuos. Se utiliza la mayoría de las veces por comodidad cuando se realizan
muestreos de poblaciones extensas. Por ejemplo, un investigador interesado en determinar la prevalencia del
consumo de drogas utilizó muestreo por conglomerados para incluir a 300 pacientes. Primero identificó a los
posibles participantes eligiendo 10 prefijos de tres cifras (p. ej., 285-, 336-, etc.) en un código de área, y después
utilizó marcación telefónica aleatoria para encontrar 30 participantes que se prestaran voluntarios en cada uno
de los conglomerados de tres dígitos.
Muestreo con densidad de incidencia. En un estudio de casos y testigos anidado, técnica para muestrear
los testigos cuando una exposición importante cambia a lo largo del tiempo; por lo tanto, se debe medir la ex-
posición en un momento similar en los casos y en los testigos. Por ejemplo, en un estudio de casos y testigos
anidado para determinar si el uso de antihistamínicos, que varía estacionalmente, aumenta el riesgo a corto
plazo de fracturas de cadera (probablemente debido a un aumento del riesgo de caída), se utilizó muestreo por
densidad de incidencia de los testigos, de manera que el uso por un testigo del antihistamínico se midió el mis-
mo mes en que se produjo una fractura de cadera en un caso.
Muestreo probabilístico. Proceso aleatorio, habitualmente utilizando una tabla de números aleatorios o un
algoritmo informático, para garantizar que cada uno de los miembros de una población tenga una probabilidad
especificada de ser incluido en la muestra, de manera que constituye una base rigurosa para hacer inferencias
desde la muestra hasta la población. Por ejemplo, la observación de una muestra probabilística del 5 % de las
personas con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) basada en los diagnósticos al alta hospitalaria
de todos los hospitales de California debería ofrecer hallazgos fiables sobre los factores de riesgo de reingreso y
muerte.
Nivel de significación estadística. Véase Alfa.
Normalización. En una base de datos relacional, proceso de eliminar las redundancias y mejorar la fiabilidad,
asegurándose de que los datos de cada una de las preguntas se almacenen en no más filas o tablas de lo necesa-
rio. Por ejemplo, después de que el consultor de la base de datos hubiera normalizado la base de datos, pudo
actualizar el número de teléfono de un participante alterando tan sólo una fila de una única tabla.
Número que es necesario tratar. Número absoluto de personas que deben recibir un tratamiento para pre-
venir la aparición de una variable de respuesta. Se calcula como el recíproco de la diferencia de riesgos. Por
ejemplo, cuando se evaluaron los efectos beneficiosos del tratamiento de la hipertensión leve a moderada, el
número que era necesario tratar era de aproximadamente 800 pacientes al año para prevenir un episodio de
accidente cerebrovascular.
Objetivos específicos. En una propuesta de investigación, declaraciones breves sobre los objetivos de la in-
vestigación. Por ejemplo, un objetivo específico de un ensayo aleatorizado del efecto de la testosterona sobre la
densidad mineral ósea en hombres podría ser: «Evaluar la hipótesis de que, en comparación con los hombres a
los que se asigne a recibir el parche de placebo, aquellos a los que se asigne a recibir el parche de testosterona
tendrán menos osteopenia durante 3 años de tratamiento».
Ocultación. Véase Enmascaramiento.
Partición recursiva. Técnica multivariada para clasificar a las personas según su riesgo de una variable de
respuesta; al contrario de las técnicas que precisan un modelo, como la regresión logística, no precisa ningún
supuesto sobre la forma de la relación entre las variables predictivas y la variable de respuesta. Crea un árbol de
clasificación que incluye una serie de preguntas con respuesta de sí/no, denominado árbol de clasificación y
regresión (ACR). Por ejemplo, utilizando partición recursiva, los investigadores determinaron que los pacientes
del servicio de urgencias de 20 a 65 años que tenían dolor abdominal pero que no tenían pérdida de apetito,
fiebre ni dolor de rebote a la palpación, tenían riesgo bajo de apendicitis aguda. Véanse también Regla de predic-
ción clínica y Ajuste excesivo.
Participante. Alguien que participa en un estudio de investigación. A menudo se prefiere el término partici-
pante a sujeto, porque insiste en que la persona incluida en el estudio es un participante activo en el avance de
la ciencia, no simplemente un sujeto en el que se experimenta. Por ejemplo, en un estudio de un nuevo trata-
miento del insomnio, los participantes son las personas que son elegibles y a las que se incluye en el estudio.
Período de preinclusión. En un ensayo clínico, período breve durante el cual los pacientes elegibles toman el
placebo o se les aplica la intervención activa; sólo aquellos que consiguen un determinado nivel de cumplimien-
to, toleran la intervención o tienen un efecto beneficioso en una variable de respuesta intermedia son elegibles
para el ensayo principal. Por ejemplo, en el estudio Cardiac Arrhythmia Suppression Trial sólo se aleatorizó a
continuar la medicación o a cambiar al placebo a aquellos que tuvieron una reducción satisfactoria de las extra-
sístoles ventriculares con la medicación activa durante el período de preinclusión.

Glosario 343
Período de reposo farmacológico. En un estudio con cruzamiento, tiempo transcurrido entre el primer y el
segundo tratamiento, cuya finalidad es permitir que los efectos de la intervención se desvanezcan y que la me-
dida de la variable de respuesta vuelva a la situación inicial. Por ejemplo, en un estudio cruzado en el que se
compare un diurético con el placebo para el tratamiento de la hipertensión arterial, el investigador podría dejar
un período de reposo farmacológico sin tratamiento entre los dos períodos de tratamiento para permitir que la
presión arterial volviera al valor inicial.
Persona-tiempo. Suma de los períodos de tiempo durante los cuales cada uno de los participantes en un estu-
dio o una población están en riesgo; se utiliza como denominador para el cálculo de las tasas de incidencia. Se
puede calcular como el número de personas que tienen riesgo de una variable de respuesta multiplicado por el
tiempo medio que están en riesgo. Por ejemplo, el número de persona-tiempo total de seguimiento en 1 000 par-
ticipantes que tuvieron un promedio de 2,5 años de riesgo fue un total de 2 500 personas-año, aunque se siguió
al 5 % de los participantes durante 1 mes o menos. Véase también Tasa de incidencia.
Personas vulnerables. Posibles participantes en el estudio que tienen mayor riesgo de ser utilizados de ma-
neras éticamente inadecuadas en la investigación. Por ejemplo, como las personas con deterioro cognitivo o
problemas de comunicación pueden no poder dar un consentimiento totalmente informado a participar en un
estudio, se considera que son personas vulnerables. Otros ejemplos son niños, prisioneros, fetos y personas con
un nivel socioeconómico bajo.
Plagio. Tipo de conducta científica impropia en la que el investigador se apropia de las ideas, resultados o pa-
labras de otra persona sin otorgarle el crédito correspondiente. Por ejemplo, el uso de la descripción por otro
investigador de un nuevo método de medición sin una atribución correcta constituye plagio.
Población. Conjunto completo de personas con las características especificadas. Por ejemplo, se podría definir
la población adulta de Estados Unidos con diabetes del tipo II como todos los adultos estadounidenses que to-
man un fármaco hipoglucemiante o que tienen una glucemia basal mayor de 125 mg/dl.
Población accesible. Grupo de personas a las cuales el investigador tiene acceso y a las que se podría seleccio-
nar, o abordar, para participar en el estudio. Por ejemplo, la población accesible para el estudio estaba formada
por mujeres con cáncer de mama a las que se trató en las 6 semanas siguientes al diagnóstico original en el
hospital Longview desde el 1 de enero de 2013 hasta el 30 de junio de 2014. Véanse también Muestra prevista y
Población objetivo.
Población objetivo. Gran conjunto de personas definidas por características clínicas y demográficas a las que
el investigador del estudio quiere generalizar los resultados del estudio. Por ejemplo, la población objetivo para
un estudio de un nuevo tratamiento del asma en niños del hospital del investigador podrían ser los niños con
asma de todo el mundo.
Posibilidad de generalización. Grado en el que se piensa que los resultados de una muestra de estudio se
aplican a otras poblaciones. Por ejemplo, el revisor puso en duda la posibilidad de generalizar una tasa de éxito
publicada del 90 % de la radioablación intraluminal de las redes esofágicas inferiores, porque todos los procedi-
mientos los realizó el digestólogo que había inventado y perfeccionando la técnica en 350 pacientes, mientras
que la mayoría de los digestólogos en ejercicio verían tan sólo un pequeño grupo de pacientes con el mismo
problema a lo largo de su carrera profesional.
Posibilidades. Riesgo de una enfermedad (o de otra variable de respuesta) dividido por (1 – riesgo). Por ejem-
plo, si el riesgo de cáncer de mama a lo largo de toda la vida en mujeres es del 15 %, entonces la posibilidad
de presentar cáncer de mama a lo largo de toda la vida es 0,18 (0,15/0,85). El riesgo y la posibilidad son simila-
res para enfermedades infrecuentes (las que se producen en menos de aproximadamente el 10 % de las personas).
Potencia. Probabilidad de rechazar correctamente la hipótesis nula en una muestra si el efecto real en la pobla-
ción es igual o mayor que una magnitud del efecto especificada. Por ejemplo, suponga que el ejercicio produce
una reducción media de 20 mg/dl de la glucosa basal en mujeres diabéticas de toda la población. Si un investi-
gador ajusta la potencia en el 90 % y extrae una muestra de la población en numerosas ocasiones, y realiza en
todas las ocasiones el mismo estudio con las mismas mediciones, entonces en nueve de cada 10 estudios el in-
vestigador rechazaría correctamente la hipótesis nula y concluiría que el ejercicio reduce la glucemia basal.
Véase también Beta.
Precisión. Grado en el que una medición de una variable es reproducible, con un valor que es casi el mismo en
todas las ocasiones en que se mide. Por ejemplo, una báscula mecánica de balancín puede medir el peso corpo-
ral con mucha precisión, mientras que una entrevista para medir la gravedad de la depresión tiene más proba-
bilidad de producir valores que varían de un observador a otro.
Pregunta de la investigación. La pregunta que pretende responder un proyecto de investigación. Una buena
pregunta de la investigación debe incluir las variables predictiva y de respuesta de interés, y la población que se

344 Glosario
estudiará. Las preguntas de la investigación generalmente adoptan la forma de «¿Está asociado A con B en la
población C?», o (en un ensayo clínico) «¿A produce B en la población C?» Por ejemplo, «¿El uso habitual de
seda dental reduce el riesgo de episodios coronarios en pacientes diabéticos?»
Pregunta de la investigación secundaria. Preguntas distintas a la pregunta de la investigación principal,
que a menudo incluyen factores predictivos o variables de respuesta adicionales. Por ejemplo, si la pregunta de
la investigación principal es determinar la asociación entre el consumo de alcohol en embarazadas y el bajo peso
al nacimiento en los lactantes, una pregunta secundaria sería determinar la asociación entre el consumo de al-
cohol y la anemia durante el embarazo.
Prevalencia. Proporción de personas que tienen una enfermedad o trastorno en un momento determinado. La
prevalencia depende tanto de la incidencia de una enfermedad como de su duración. Por ejemplo, la prevalencia
del lupus eritematoso sistémico es la proporción de personas que tienen esta enfermedad en un momento de-
terminado; podría aumentar si la enfermedad fuera más frecuente o si el tratamiento produjera tal mejoría que
las personas con la enfermedad vivieran más tiempo.
Propuesta. Documento que incluye un protocolo del estudio, un presupuesto y otra información administra-
tiva y de apoyo, que se elabora para obtener financiación de una agencia financiadora. Por ejemplo, los National
Institutes of Health (NIH) precisan propuestas para la financiación de múltiples tipos de investigación.
Propuesta de investigación. Documento elaborado para obtener financiación para la investigación, en el que
se describe el diseño del estudio propuesto, los participantes, las mediciones, los análisis estadísticos y los as-
pectos éticos. Por ejemplo, los National Institutes of Health reciben miles de propuestas de investigación cada
año de investigadores que solicitan financiación para sus estudios.
Protocolo. Plan de un estudio escrito y detallado. Por ejemplo, en el protocolo de un estudio se especificó que
solamente se podía elegir como participantes a las personas que entendieran el inglés con un nivel de octavo
curso.
Prueba de la ji al cuadrado (x2). Técnica estadística que compara dos (o más) proporciones para determinar
si difieren significativamente entre sí. Por ejemplo, en un estudio se determinó si el riesgo de demencia era si-
milar en personas que realizaban ejercicio al menos dos veces a la semana y en personas que realizaban ejercicio
con menos frecuencia, comparando estadísticamente esos riesgos con una prueba de la x2.
Prueba preliminar. Evaluación de cuestionarios, medidas o procedimientos específicos que puede realizar el
personal del estudio antes del comienzo de un estudio. Su finalidad es evaluar la funcionalidad, adecuación o
viabilidad de la medición. Por ejemplo, la prueba preliminar del sistema de introducción de datos y gestión de
bases de datos se podría realizar pidiendo al personal del estudio que rellenara formularios con datos ausentes,
fuera del intervalo o ilógicos para garantizar que el sistema de edición de los datos identificara esos errores.
Prueba de la t (o prueba de la t de Student). Prueba estadística que se utiliza para determinar si el valor
medio de una variable continua en un grupo difiere significativamente del de otro grupo. Por ejemplo, en los
participantes en un estudio a los que se trató con dos antidepresivos diferentes podría utilizarse la prueba de la
t para comparar las puntuaciones medias de depresión después del tratamiento de los dos grupos (una prueba
de la t para dos muestras no emparejadas) o el cambio medio desde el valor inicial hasta después del tratamien-
to en los dos grupos (prueba de la t para dos muestras emparejadas). Véase también Prueba de la t para una
muestra y Prueba de la t para dos muestras.
Prueba de la t para una muestra. Prueba estadística que se utiliza para comparar el valor medio de una varia-
ble en una muestra con una constante fija (un número particular). El tipo más frecuente de prueba de la t de una
muestra es la prueba de la t emparejada, en la que la media de la diferencia entre mediciones emparejadas de
una muestra (p. ej., en el mismo participante en diferentes momentos) se compara con cero. Por ejemplo, los in-
vestigadores encontraron que los hombres ganaban una media (± DT) de 4 ± 3 kg de peso durante el período de
residencia (p = 0,03 mediante la prueba de la t para una muestra). Véase también Prueba de la t para dos muestras.
Prueba de la t para dos muestras. Prueba estadística que se utiliza para comparar el valor medio de una
variable en una muestra con su valor medio en otra muestra. Por ejemplo, los investigadores encontraron que
los participantes tratados con suplementos de aceite de oliva tuvieron un aumento medio de la concentración de
colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad de 10 mg/dl durante el estudio, en comparación con un
aumento de 2 mg/dl en los que recibieron el placebo (p = 0,14 mediante la prueba de la t para dos muestras).
Véase también Prueba de la t para una muestra.
Prueba de la Z. Prueba estadística utilizada para comparar proporciones a fin de determinar si hay diferencias
estadísticamente significativas entre ellas. Al contrario de la prueba de la x2, que siempre es bilateral, se puede
utilizar la prueba de la Z para hipótesis unilaterales. Por ejemplo, puede utilizarse una prueba de la Z unilateral
para determinar si la proporción de presos que tienen diabetes es significativamente mayor que la proporción de

Glosario 345
personas que viven fuera de la cárcel que tienen diabetes. De manera similar, se podría utilizar una prueba de la Z
(o una prueba de la x2) bilateral para determinar si la proporción de presos que tienen diabetes es significativamen-
te diferente (es decir, mayor o menor) de la proporción de personas de fuera de la prisión que tienen diabetes.
Puntuación de susceptibilidad. Probabilidad estimada de que un participante en un estudio tenga un valor
especificado de una variable predictiva, la mayoría de las veces la probabilidad de recibir un tratamiento parti-
cular. El control de la puntuación de susceptibilidad (p. ej., mediante emparejamiento, estratificación o análisis
multivariado) es un método para afrontar la confusión por indicación: en lugar de ajustar todos los factores que
se podrían asociar a la variable de respuesta, el investigador crea un modelo multivariado para predecir la recep-
ción del tratamiento. Después se asigna a cada uno de los pacientes una probabilidad prevista de tratamiento (la
puntuación de susceptibilidad), que después se puede utilizar como única variable de confusión cuando se es-
time la asociación entre el tratamiento y la variable de respuesta. Por ejemplo, los investigadores utilizaron una
puntuación de susceptibilidad para ajustar los valores asociados al uso de ácido acetilsalicílico a fin de determi-
nar la asociación entre el uso de ácido acetilsalicílico y el cáncer de colon.
Razón de posibilidades. Cociente de las posibilidades de una enfermedad (o de otra variable de respuesta)
en las personas expuestas a un factor de riesgo entre las posibilidades de esa enfermedad en las personas no
expuestas. El cociente de riesgos y la razón de posibilidades son similares cuando una enfermedad es infrecuen-
te en personas expuestas y no expuestas, porque las posibilidades y los riesgos de la enfermedad son similares.
Por ejemplo, la razón de posibilidades de insuficiencia renal en personas con hipertensión es de 2,0, lo que
significa que los pacientes hipertensos tienen aproximadamente el doble de probabilidad de presentar insufi-
ciencia renal que las personas no hipertensas.
Razón de riesgos (riesgo relativo). Riesgo de una variable de respuesta en un grupo dividido por el riesgo
en un grupo de comparación. Por ejemplo, si el riesgo de episodios tromboembólicos venosos en mujeres que
utilizan actualmente estrógenos es 5/1 000 (0,5 %) y el riesgo en las que nunca han utilizado estrógenos es 2/1 000
(0,2 %), el riesgo relativo de las mujeres que utilizan estrógenos en comparación con las que no lo hacen es 2,5.
Véanse también Cociente de riesgos instantáneos y Razón de posibilidades.
Razón de verosimilitud. Término que se utiliza para describir los efectos cuantitativos del resultado de una
prueba médica sobre la probabilidad de que un paciente tenga la enfermedad que se estudia. Se define como la
probabilidad de ese resultado de la prueba en un paciente con la enfermedad dividido por la probabilidad de ese
resultado en un paciente sin la enfermedad. Por ejemplo, el cociente de verosimilitudes de los síntomas carac-
terísticos de la angina típica (opresión subesternal con el esfuerzo) es de aproximadamente 50 para el diagnós-
tico de arteriopatía coronaria.
Redes de investigación basadas en consultas. Redes en las que los médicos de contextos comunitarios
trabajan juntos para estudiar preguntas de la investigación de interés. Por ejemplo, en un estudio de una red de
investigación basada en consultas del tratamiento del síndrome del túnel carpiano en atención primaria, se
observó que la mayoría de los pacientes mejoraban con tratamiento conservador. Esto contrastaba con la biblio-
grafía previa de centros médicos académicos, en la que se observaba que la mayoría de los pacientes con síndro-
me del túnel carpiano necesitaban cirugía.
Registro (record). Fila de una tabla de bases de datos relacional (que se identifica de manera óptima por una
clave principal) que incluye información sobre esa persona, transacción, resultado o fenómeno. Por ejemplo,
una tabla de participantes podría tener un registro para cada uno de los participantes del estudio, con IdEstudio
como clave principal, además de otra información, como la fecha de nacimiento y el sexo como campos.
Registro (registry). Base de datos de personas con una enfermedad determinada o a las que se ha realizado
una intervención particular. Los estudios se pueden realizar utilizando registros y recogiendo los datos de las
variables de respuesta como parte del registro, o relacionando los datos de registros con otras fuentes, como
registros de cáncer o el registro de mortalidad nacional. Por ejemplo, en el San Francisco Mammography Regis-
try se obtienen datos sobre todas las mujeres a las que se realiza una mamografía en los tres principales centros
de mamografía de San Francisco; los investigadores han relacionado estos datos con registros de cáncer locales
para estimar la exactitud de la mamografía.
Regla de predicción clínica. Algoritmo que combina diferentes variables predictivas, como la presencia o
ausencia de diversos síntomas o signos y los resultados de las pruebas médicas, para estimar la probabilidad de
una enfermedad o una variable de respuesta particular. Por ejemplo, los investigadores elaboraron una regla de
predicción clínica para el diagnóstico de fractura de muñeca en mujeres posmenopáusicas basada en la infor-
mación sobre fracturas previas, las características de la caída (si se había producido), la exploración física del
antebrazo y los medicamentos actuales.
Regresión a la media. Tendencia a que los valores extremos (muy altos y muy bajos) sean más próximos a la
media poblacional cuando se repiten. Por ejemplo, en un grupo de niños seleccionados para un estudio por

346 Glosario
tener presiones arteriales sistólicas por encima del percentil 95, se observó que la mayoría de los niños tenían
menores valores de presión arterial en la primera visita de seguimiento, aunque todavía no habían recibido
ningún tratamiento.
Respuesta. Término general para los criterios de valoración de un estudio, como la muerte o la aparición de
una enfermedad. Por ejemplo, en un estudio de si la radiocirugía era beneficiosa en pacientes con metástasis
cerebrales solitarias, se siguió a los pacientes para determinar la respuesta de muerte o internamiento en una
residencia de ancianos especializada.
Resultado negativo falso. Término que se puede utilizar de dos maneras distintas. En el contexto de una
prueba médica, se refiere a un resultado de una prueba que es falsamente negativo en un paciente que tiene la
enfermedad que se estudia. Por ejemplo, aunque la paciente tenía cáncer de mama confirmado mediante biopsia,
la mamografía dio un resultado negativo falso. En el contexto de un estudio de investigación se refiere a un
estudio que no detecta en la muestra un efecto (es decir, el resultado del estudio no es estadísticamente signifi-
cativo) que sí está presente en la población. Por ejemplo, aunque en estudios posteriores se observó que el ta-
baquismo aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular, en uno de los primeros estudio de casos y testigos se
observó un resultado negativo falso (p = 0,23).
Resultado positivo falso. Término que se puede utilizar de dos maneras diferentes. En el contexto de una
prueba médica se refiere a un resultado de una prueba que es falsamente positivo en un paciente que no tiene
la enfermedad que se estudia. Por ejemplo, aunque la paciente no tenía cáncer de mama ni lo presentó durante
6 años de seguimiento, la mamografía mostró un resultado falsamente positivo. En el contexto de un estudio de
investigación, se refiere a un estudio que detecta en la muestra un efecto (es decir, el resultado del estudio es
estadísticamente significativo) que no está presente en la población. Por ejemplo, aunque en estudios posterio-
res se demostró que el tabaquismo no aumenta el riesgo de enfermedad de Parkinson, se observó un resultado
positivo falso en uno de los primeros estudios de casos y testigos (p = 0,03).
Resumen del efecto. En un metaanálisis, el efecto medio ponderado que se observa en los estudios incluidos;
la fórmula para los pesos depende del modelo. Por ejemplo, en un metaanálisis de ensayos aleatorizados del
efecto de un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) sobre la mortalidad en pacientes con
arteriopatía coronaría, el resumen del efecto en el modelo de efectos fijos fue el riesgo relativo medio ponderado,
ponderado por el inverso de la varianza del riesgo relativo de cada uno de los estudios incluidos. Véanse también
Modelo de efectos fijos y Modelo de efectos aleatorios.
Revisión experta. Revisión de un protocolo, una propuesta o un manuscrito por personas con el mismo nivel
de experiencia que el investigador que preparó estos documentos. Por ejemplo, las propuestas enviadas para su
financiación por los NIH son sometidas a un proceso de revisión experta en la que científicos del mismo ámbi-
to puntúan el protocolo utilizando criterios bien definidos. De manera similar, los manuscritos enviados a re-
vistas médicas son sometidos a revisión experta por científicos que ayudan a los editores de la revista a decidir
si se debe publicar el manuscrito.
Revisión sistemática. Revisión de la bibliografía médica en la que se utiliza un abordaje sistemático para
identificar todos los estudios sobre una pregunta de la investigación determinada, unos criterios claros para in-
cluir un estudio en la revisión, y métodos estandarizados para extraer los datos de los estudios incluidos. En
una revisión sistemática también se puede incluir un metaanálisis de los resultados del estudio. Por ejemplo,
el investigador realizó una revisión sistemática de todos los estudios en los que se evaluó si los suplementos de
cinc reducen el riesgo de presentar catarro.
Riesgo relativo. Véase Cociente de riesgos.
Sensibilidad. Proporción de pacientes con la enfermedad en los que es positiva una prueba («positiva en la
enfermedad» o PE). Por ejemplo, en comparación con los resultados anatomopatológicos de la biopsia, la sen-
sibilidad de un resultado . 4,0 ng/ml en un análisis del PSA sérico es de aproximadamente el 20 % para la de-
tección de cáncer de próstata; en otras palabras, el 20 % de los hombres con cáncer de próstata tendrán un
PSA . 4,0 ng/ml. Véase también Especificidad.
Sesgo. Error sistemático en la medición, o en una asociación estimada, debido a un problema del diseño, la
ejecución o el análisis del estudio. Por ejemplo, debido al sesgo en la forma en la que los participantes recorda-
ron su exposición a productos químicos tóxicos, los pacientes con leucemia tenían más probabilidad de referir
el uso de insecticidas que los testigos.
Sesgo de ausencia de respuesta. Tipo de sesgo en el que la ausencia de respuesta (p. ej., a un cuestionario)
afecta a los resultados del estudio. Por ejemplo, los investigadores estaban preocupados por el sesgo de au-
sencia de respuesta en su estudio de los efectos del consumo de drogas sobre el riesgo de presentar insufi-
ciencia renal.

Glosario 347
Sesgo diferencial. Término general para una situación en la que la medición varía sistemáticamente según el
estado del participante, habitualmente dependiendo de que el participante sea un caso o un testigo; se produce
la mayoría de las veces con exposiciones que se recuerdan. Por ejemplo, como los casos de enfermedad celíaca
del adulto tenían más probabilidades de evocar exposiciones a productos que contenían trigo durante la infan-
cia que sus hermanos que habían crecido en el mismo hogar, los investigadores sospecharon que había sesgo de
recuerdo diferencial. Véase también Sesgo no diferencial.
Sesgo no diferencial. Tipo de sesgo que no depende de que el participante sea un caso o un testigo (o en
ocasiones de que un participante haya estado expuesto o no a una tercera variable). El sesgo no diferencial
tiende a hacer que sea más difícil encontrar asociaciones porque reduce las diferencias aparentes entre los grupos.
Por ejemplo, aunque el recuerdo de la exposición previa a antibióticos fue imperfecto en los casos y en los tes-
tigos, aparentemente el sesgo no fue diferencial, porque una revisión de las historias clínicas indicó que los dos
grupos tenían inexactitudes similares. Véase también Sesgo diferencial.
Sesgo de doble método de referencia. Véase Sesgo de verificación diferencial.
Sesgo de espectro. Situación en la que la exactitud de una prueba es diferente en la muestra de lo que habría
sido en la población porque el espectro de la enfermedad (que afecta a la sensibilidad) o de ausencia de enfer-
medad (que afecta a la especificidad) en la muestra difiere del de la población en la que se utiliza la prueba. Por
ejemplo, debido al sesgo del espectro, se encontró que un nuevo análisis sérico diseñado para diagnosticar el
cáncer esofágico era relativamente exacto en un estudio de pacientes con cáncer de esófago avanzado en com-
paración con estudiantes de medicina sanos, aunque tuvo un rendimiento bajo cuando se utilizó en pacientes
ancianos con dificultad deglutoria no diagnosticada.
Sesgo de muestreo. Error sistemático que hace que la muestra de personas incluidas en un estudio no repre-
sente a la población objetivo. Por ejemplo, si se incluyera a los participantes en un estudio de factores de riesgo
de osteoporosis de entre los pacientes hospitalizados por fractura de cadera, parecería falsamente que la caída
es un factor de riesgo de osteoporosis debido al sesgo de muestreo.
Sesgo del observador. Situación en la que un investigador (o auxiliar de la investigación) realiza una evalua-
ción no objetiva que depende de su conocimiento de uno o más atributos del participante, como si el partici-
pante es un caso o un testigo, o si ha estado expuesto o no a un factor de riesgo particular. Por ejemplo, aparen-
temente el sesgo del observador fue responsable del hallazgo de que, de acuerdo con la entrevista, había más
probabilidad de considerar que tenían problemas de manejo de la ira los adolescentes hispanos que los asiáti-
cos, porque en una encuesta autoadministrada y una revisión de los registros escolares no se encontraron dife-
rencias entre ambos grupos.
Sesgo de participante. Véase Sesgo de recuerdo.
Sesgo de publicación. Distorsión de la bibliografía publicada que se produce cuando los estudios publicados
no son representativos de todos los estudios que se han realizado, habitualmente porque los resultados positi-
vos se envían y publican con más frecuencia que los resultados negativos. Por ejemplo, los autores del metaaná-
lisis sospecharon sesgo de publicación porque encontraron que se habían publicado seis estudios positivos pe-
queños, y tan sólo un estudio negativo extenso.
Sesgo de recuerdo. Tipo específico de sesgo en el que el hecho de que un participante recuerde la exposición
o factor de riesgo, y cómo lo recuerde, depende de otro factor, especialmente de si el participante es un caso o
un testigo. Por ejemplo, se pensó que el sesgo de recuerdo era el motivo por el que los casos de esclerosis lateral
amiotrófica tenían más probabilidades de recordar la exposición a insecticidas que los testigos.
Sesgo de verificación (también denominado sesgo de estudio diagnóstico o sesgo de derivación). Sesgo en la
evaluación de la exactitud de una prueba que se produce cuando se verifica selectivamente la enfermedad en los
pacientes mediante el estudio con un método de referencia basado, en parte, en los resultados de la propia
prueba que se está estudiando. Por ejemplo, si en un estudio de la exactitud de la percusión torácica para diag-
nosticar neumonía se incluyera únicamente a pacientes en los que se hubiera realizado una radiografía de tórax,
y aquellos en los que se detectara matidez a la percusión tuvieran mayor probabilidad de que se les realizara una
radiografía, habría un falso aumento de la sensibilidad de la percusión, y una disminución falsa de su especifi-
cidad, debido al sesgo de verificación.
Sesgo de verificación diferencial. Sesgo que se produce en estudios de pruebas diagnósticas cuando se
aplican métodos de referencia distintos a diferentes participantes, dependiendo, al menos en parte, del resul-
tado de la prueba que se estudia. Por ejemplo, en un estudio de cribado con el antígeno prostático específico
(PSA) para detectar cáncer de próstata en hombres, a los que tenían concentraciones elevadas de PSA se les
realizó una biopsia prostática, mientras que se realizó seguimiento clínico a los que tenían concentraciones
normales de PSA; esto planteó la preocupación de que el sesgo de verificación diferencial hubiera aumentado

348 Glosario
falsamente la sensibilidad, y hubiera reducido la especificidad, del cribado mediante PSA en hombres con
cáncer de próstata indolente.
Sujeto. Véase Participante.
Supresión. Tipo de confusión en la que el factor de confusión reduce la asociación aparente entre la variable
predictiva y la variable de respuesta, porque se asocia a la variable predictiva, pero afecta a la variable de res-
puesta en la dirección opuesta. Por ejemplo, se podría pasar («suprimir») por alto una asociación entre el taba-
quismo y las arrugas cutáneas si los fumadores fueran más jóvenes y no se controlara la confusión por la edad.
Tabla de datos. Tabla de los datos del estudio en la que cada hilera corresponde a un registro único y cada
columna corresponde a un campo o atributo. En todos los estudios habrá una tabla de participantes en el estu-
dio, cada una de cuyas filas corresponde a un participante individual, y las columnas corresponden a información
específica del participante, como sexo y fecha de nacimiento. En la mayoría de los estudios se utilizarán tablas
adicionales en las que las filas corresponden a visitas del estudio, resultados de laboratorio, contactos telefónicos,
etcétera.
Tamaño de la muestra. Este término tiene dos significados. Puede ser el número de participantes incluidos
en un estudio, o el número estimado de participantes que es necesario para que un estudio tenga éxito. Por
ejemplo, el investigador estimó que necesitaría tener un tamaño de la muestra de 54 participantes para tener
una potencia del 90 % a fin de detectar un aumento al doble del riesgo de conducta agresiva en niños de tercer
curso expuestos a videojuegos violentos.
Tasa de incidencia. La tasa con la que se produce una enfermedad o una variable de respuesta particular en
un grupo de participantes que previamente no tenían ese trastorno. Habitualmente se calcula como el número
de nuevos casos de la variable de respuesta dividido por el número de persona-tiempo en riesgo. Por ejemplo,
la tasa de incidencia de infarto de miocardio fue de 35,3 por cada 1 000 persona-años en hombres de mediana
edad, y aproximadamente la mitad (17,4 por cada 1 000 persona-años) en mujeres de mediana edad. También
se refiere a la medida del riesgo que se define como el número de personas que presentan una respuesta dividi-
do por el número de personas-tiempo en riesgo. Por ejemplo, la tasa de incidencia de accidente cerebrovascular
en el estudio fue de 23 por cada 1 000 personas-año. Véanse también Cociente de riesgos instantáneos y Persona-
tiempo.
Tasa de respuesta. Proporción de participantes elegibles que responden a un cuestionario o a una pregunta
particular del mismo. Una tasa de respuesta baja puede reducir la validez interna del estudio y sesgar los resul-
tados. Por ejemplo, en una encuesta de estudiantes de secundaria, una tasa de respuesta del 20 % a una pregun-
ta sobre el consumo de marihuana indicaría que es poco probable que el resultado sea una estimación válida de
la frecuencia real de consumo de marihuana en estudiantes. Véase también Datos ausentes.
Tasa de riesgos instantáneos. Término epidemiológico que mide la incidencia instantánea a la que se pro-
duce una variable de respuesta en una población. En la práctica casi siempre se estima como la incidencia de
una variable de respuesta. Por ejemplo, se estimó que la tasa de riesgos instantáneos de presentar arteriopatía
coronaria en mujeres de 50 a 59 años de edad era de 0,008 al año.
Testigo. Término que tiene dos significados diferentes. Primero, testigo se refiere a un participante que no tiene
la variable de respuesta de interés, por lo que es un miembro de un grupo de comparación con el que se com-
paran aquellos que sí tienen la variable de respuesta (los «casos»). Por ejemplo, en un estudio de factores de
riesgo de enfermedad ulcerosa péptica, se seleccionaron los testigos de entre los pacientes hospitalizados duran-
te el período del estudio con un diagnóstico no relacionado con el tubo digestivo. Segundo, testigo se refiere al
«tratamiento» inactivo (p. ej., el placebo o el «tratamiento habitual») que recibieron los participantes de un
ensayo clínico que no recibieron la intervención en estudio; en ese contexto también se utiliza testigo para re-
ferirse a un participante que recibió el tratamiento inactivo. Por ejemplo, a los testigos se les administraron
comprimidos de placebo que tenían un aspecto idéntico al fármaco activo. Véanse también Caso e Intervención.
Testigo con placebo. Testigo inactivo que es indistinguible del fármaco activo o de la intervención utilizados
en un ensayo aleatorio. Por ejemplo, en un ensayo aleatorio controlado con placebo de un nuevo tratamiento
para la incontinencia, el placebo debe tener un aspecto, un olor, un sabor y un tacto iguales a los de la nueva
medicación que se está estudiando.
Testigo procedente de la consulta. En el contexto de un estudio de casos y testigos, la selección de los tes-
tigos de las mismas consultas (o centros) de las que se extrajeron los casos. Por ejemplo, el investigador utilizó
testigos procedentes de la consulta en su estudio de si correr sobre la acera al menos 3 km a la semana se aso-
ciaba a artrosis de rodilla en la radiografía.
Testigos procedentes del hospital. En un estudio de casos y testigos, la selección de los testigos de los mis-
mos hospitales de los que se extrajeron los casos. Por ejemplo, en su estudio de si el consumo de carnes proce-

Glosario 349
sadas se asociaba a cáncer del tubo digestivo superior, el investigador utilizó testigos procedentes del hospital
seleccionados de entre los pacientes que tenían enfermedades no malignas del tubo digestivo tratados en el
mismo hospital que los casos.
Validez. Grado en el que una medición representa el fenómeno de interés. Por ejemplo, la puntuación de un
cuestionario de calidad de vida es válida en la medida en que realmente mide la calidad de vida.
Validez aparente. Término que describe en qué grado una medida parece medir un fenómeno particular, ba-
sado en si parece razonable; generalmente no es un método muy fiable para evaluar la validez. Por ejemplo, se
consideró que una medición de la popularidad en adolescentes tenía validez aparente porque los investigadores
pensaban que diferenciaba a los estudiantes populares de sus institutos de aquellos que no lo eran. Véanse tam-
bién Validez de constructo, Validez de contenido y Validez relacionada con el criterio.
Validez de constructo. Término que describe en qué grado una medición corresponde a las definiciones teóricas
del rasgo (el «constructo») que se está midiendo. Por ejemplo, se pensaba que una medida de ansiedad social tenía
validez de constructo porque había diferencias importantes de sus valores en las personas cuyos amigos las descri-
bían como «amante de la diversión» y «extrovertido», y aquellas a las que describían como «tímido» y «poco
probable que vaya a fiestas». Véanse también Validez de contenido y Validez relacionada con el criterio.
Validez de contenido. Término que describe en qué grado una medición representa varios aspectos del fenó-
meno que se está estudiando. Por ejemplo, se pensó que una medida del insomnio tenía validez de contenido
porque medía la cantidad total de sueño, los episodios de despertares nocturnos, el despertar a primera hora de
la mañana, la energía al levantarse por la mañana y la somnolencia diurna. Véanse también Validez de construc-
to y Validez relacionada con el criterio.
Validez predictiva. Término que describe en qué grado una medición representa el fenómeno subyacente que
pretende medir, de acuerdo con su capacidad de predecir variables de respuesta relacionadas. Por ejemplo, la
validez predictiva de la medición de la depresión se reforzaría si se asociara al riesgo de suicidio posterior.
Validez relacionada con el criterio. Término que describe en qué grado una medición se correlaciona con
otras formas de medir el mismo fenómeno. Por ejemplo, se pensó que una medición de la depresión en adoles-
centes tenía validez relacionada con el criterio porque tenía una correlación elevada con las puntuaciones del
cuestionario de depresión de Beck. Véanse también Validez de constructo y Validez de contenido.
Valor de p. De acuerdo con las pruebas estadísticas, la probabilidad de encontrar un efecto (de manera más
precisa, un valor del estadístico de prueba) tan grande o mayor que el que se encontraría en el estudio única-
mente por el azar si la hipótesis nula realmente fuera cierta. Por ejemplo, si la hipótesis nula es que beber café
no se asocia al riesgo de infarto de miocardio, y en el estudio se encontró que el riesgo de infarto de miocardio
en bebedores de café en comparación con los no bebedores era 2,0 con un valor de p de 0,10, habría habido una
probabilidad del 10 % de encontrar un riesgo relativo de 2,0 o mayor en este estudio si no hubiera una asociación
entre el consumo de café y el infarto de miocardio en la población.
Valor predictivo negativo. Probabilidad de que una persona con un resultado negativo de una prueba no
tenga la enfermedad que se estudia. Por ejemplo, en una población de hombres con una prevalencia de cáncer
de próstata del 10 %, el valor predictivo de un antígeno prostático específico (PSA) # 4,0 ng/ml es de aproxima-
damente el 91 %. Véanse también Prevalencia, Probabilidad previa, Sensibilidad y Especificidad.
Valor predictivo positivo. Probabilidad de que una persona con un resultado positivo de una prueba tenga la
enfermedad que se estudia. Por ejemplo, en una población de hombres con una prevalencia de cáncer de prós-
tata del 10 %, el valor predictivo positivo de un antígeno prostático específico (PSA) . 4,0 ng/ml es de aproxi-
madamente el 30 %. Véanse también Prevalencia, Probabilidad previa, Sensibilidad y Especificidad.
Variabilidad. Magnitud de la dispersión de una medición, que habitualmente se calcula como la desviación
típica. Por ejemplo, si el cambio del peso corporal que produce una dieta varía desde un aumento de peso im-
portante hasta una pérdida de peso importante, el cambio es muy variable. Véanse también Desviación típica y
Error típico de la media.
Variable. Medición que puede tener valores diferentes. Por ejemplo, el sexo es una variable porque puede adoptar
dos valores diferentes, masculino y femenino. Véanse también Variable categórica, Variable de confusión, Variable con-
tinua, Variable dicotómica, Variable discreta, Variable nominal, Variable ordinal, Variable de respuesta y Variable predictiva.
Variable categórica. Variable que puede tener sólo varios valores posibles. Por ejemplo, el investigador trans-
formó las mediciones del nivel educativo referidas en una variable categórica con cuatro valores: menos de se-
cundaria, secundaria o algunos años de universidad, título universitario o título de posgrado. Véanse también
Variable continua, Variable dicotómica, Variable nominal y Variable ordinal.
Variable de confusión. Véase Confusión.

350 Glosario
Variable continua. Medición que, en teoría, puede tener un número infinito de posibles valores. En la prácti-
ca el término muchas veces se utiliza para mediciones que tienen «muchos» (según algunos autores 10 o más,
y según otros 20 o más) valores posibles. Por ejemplo, la presión arterial sistólica se mide como variable conti-
nua en mm Hg utilizando un esfigmomanómetro de mercurio. Véanse también Variable categórica, Variable di-
cotómica y Variable discreta.
Variable dependiente. Véase Variable de respuesta.
Variable dicotómica. Variable que puede tener sólo uno de dos valores, como sí/no u hombre/mujer. Por
ejemplo, el evaluador dicotomizó la presión arterial sistólica en hipertensa ($140 mm Hg) o no. Véanse también
Variable categórica y Variable continúa.
Variable discreta. Tipo de variable que adopta únicamente valores enteros. Con fines prácticos, las variables
continuas en ocasiones se tratan como variables discretas. Por ejemplo, la edad generalmente se expresa como
la edad en años en el último cumpleaños, y el tabaquismo actual como el número medio de cigarrillos fumados
al día. Véase también Variable continua.
Variable independiente. Véase Variable predictiva.
Variable instrumental. Variable que se asocia con la variable predictiva, pero que no se asocia de ninguna otra
manera con la variable de respuesta; por lo tanto, se puede utilizar para estimar indirectamente el efecto de la
variable predictiva sobre la variable de respuesta. Por ejemplo, los investigadores encontraron grandes diferencias
regionales en el uso de una nueva vacuna antigripal, por lo que pudieron utilizar la región de residencia como
variable instrumental para estudiar el efecto de la vacuna antigripal sobre la mortalidad total en ancianos.
Variable nominal. Variable categórica para la cual no hay un orden lógico. Por ejemplo, la filiación religiosa
(cristiano, budista, hindú, musulmán, judío, otra, ninguna) se codificó como variable nominal.
Variable ordinal. Variable categórica cuyos valores tienen un orden lógico. Por ejemplo, se trató el consumo
actual de alcohol como una variable ordinal: los valores eran ausencia de consumo de alcohol, 1 o 2 bebidas a la
semana, . 2 y , 7 bebidas la semana, 1 a 2 bebidas al día, y $ 3 bebidas al día. Véase también Variable nominal.
Variable predictiva. Cuando se considera la asociación entre dos variables, la que se produce primero o tiene
más probabilidad, por motivos biológicos, de producir la otra. Por ejemplo, en un estudio para determinar si la
obesidad se asocia a un aumento del riesgo de apnea del sueño, la obesidad sería la variable predictiva. En un
ensayo aleatorizado analizado mediante intención de tratar, la variable predictiva es la asignación a un grupo
determinado.
Variable de respuesta. Definición formal de la respuesta para cada uno de los participantes. Por ejemplo, en
un estudio de los efectos de diferentes tipos de ejercicio sobre el peso corporal y la composición corporal, las
variables de respuesta se definieron como el cambio del peso en kilogramos desde el momento inicial hasta la
medición final después de 1 año, y el cambio de la circunferencia de la cintura en centímetros durante ese mis-
mo período.
Variables categóricas policotómicas. Variables categóricas con tres o más categorías. Por ejemplo, el grupo
sanguíneo, que incluye los grupos A, B y O, es una variable categórica policotómica.

Índice alfabético de materias
Nota: Los números de página seguidos por f indican figuras; los seguidos por t indican tablas.
AACR. V. Análisis de árbol de clasificación estadístico, 164‑166

y regresión (AACR) estudio(s)
AAG. V. Acontecimientos adversos graves (AAG) efectos sobre los resultados, 185
Abandonos, 60, 71 pruebas
estudios de cohortes, 95 exactitud, 177‑179
Abordaje(s) reproducibilidad, 173‑175
alternativos, 284 resultados, efectos sobre las decisiones clínicas,
bayesiano, 52 183
estadístico de los estudios de cohortes, 93‑95 viabilidad, costes y riesgos, 182‑183
de tipo Bonferroni para hipótesis múltiples, 50‑51 k para medir el acuerdo interobservador, cálculo,
Aceptabilidad biológica, 121, 131 188, 188t
Acontecimientos adversos revisión sistemática, 200‑201
graves (AAG), 142 de intención de tratar, 161, 164‑165, 185
infrecuentes, 194 intermedios, 154‑155, 168
Acrónimo FINER, 3, 17, 17t de regresión logística, 62, 180, 180t
Actitud escéptica, 15 según protocolo, 164‑165
Actividades clínicas, 262 de subgrupos, 165‑166, 202‑203
Acuerdo interobservador, 188 de supervivencia, 61, 179
Adjudicación de las respuestas, 162 Anatomía de la investigación, 2‑6
Administrador, 281 Apéndices de una propuesta, 284
científico, 278 Aplicación del estudio, 7‑8, 8f
ADN, 145, 196 Apoyo
AIDSLINE, 198 corporativo, 288‑290
Ajuste, 127‑128 interno, 290
ejemplo simplificado, 135‑136 universitario, 290
excesivo, 173, 181 Archivo informático, 16
multivariante, 61‑62 Asignación
Aleatorización, 145‑146 aleatoria, 145
adaptativa, 146 de formato, cuestionario, 225‑227
por bloques, 146 Asistencia a conferencias, 15
estratificados, 146 Asociación(es)
conglomerados, 152‑153 espuria, 117‑121, 118t, 120f
grupos, 152 medidas para el cálculo, 111‑113
mendeliana, 125 reales distintas a la relación causa‑efecto,
pares emparejados, 147 121‑122, 121t
técnicas, 146‑147 solidez, 131
a (alfa), 48‑49, 48t Aspectos
abordaje de Bonferroni, 168‑169 estadísticos
pruebas múltiples, 164 ajuste(s)
Ámbito del estudio, 18 factores de confusión, 128
Análisis multivariante, 61‑62
de árbol de clasificación y regresión (AACR), datos ausentes, 261
180, 181f emparejamiento, 124
combinados, 202 hipótesis, 46‑50
«cómo se les trató», 165 investigación clínica, 6
de datos secundarios, 192‑196, 203 políticos, 268
conjuntos de datos Aumento de la precisión, estrategias, 37, 41
agregados, 194 Ausencia
de base comunitaria, 194‑195 de inferioridad, 154, 167
individuales, 193 ensayos, 62‑63, 139, 153‑154, 167
pregunta de la investigación, 195‑196 margen (Δ)
ventajas y desventajas, 192 de tratamiento activo, 139
351
HULLEY_INDICE_(351-370).indd 351 12/12/13 18:01

352 Índice alfabético de materias
Autoría Center for Scientific Review (CSR), 286

aspectos éticos, 218 Centro coordinador, 262
fantasma, 218 Certificación
honorífica, 218 calibración, formación, 258
invitada, 218 observador, 36
requisitos, 289 Certificado de defunción, registro, 193
Azar, asociaciones espurias, 117‑119, 118t CI. V. Cardiopatía isquémica (CI)
Cierre del estudio, 256‑257
Barreras Claridad
a la comunicación en estudios internacionales, enunciado de un cuestionario, 227
271‑272 presentación, 285
culturales en estudios internacionales, 271‑272 Clave principal, 237
por la distancia en estudios internacionales, Cociente(s)
271‑272 de riesgos (riesgo relativo), 59, 93‑94, 93t
lingüísticas, estudios internacionales, 271‑272 instantáneos
Base(s) de datos pruebas pronósticas, 179
administrativa electrónica, 193 de tasas, 93t, 94
clínicos, 193 de verosimilitudes, 177‑179, 179t
computarizada, 193 Códigos de barras, 259
electrónicas, 247 Coeficiente
del estudio, 248 de correlación (r), 35, 59‑60, 79t
relacional, 239, 244, 246 de variación (CV), 34, 175
con múltiples tablas, 238 Cointervención, 139, 147
Beca(s) Colaboración
contratos, 286 estudios internacionales, 271‑272, 274t
financiación privada, 288‑289 investigación comunitaria, 270‑271
fundación(es), 288‑289 modelo
y sociedades especializadas, 288‑289 ascendente, 271
National Institutes of Health, 286‑288, 287f, 288f descendente, 271
Beneficencia, principio, 210 transcultural, 270‑271, 274t
Beneficio, interrupción, 163 Comité(s)
b (beta), 48‑49, 48t directivo, 192, 262
Bibliografía de la propuesta, 284‑285 de revisión
Bonferroni, método, 168‑169 estudio internacional, 273
Brecha 10/90, investigación sanitaria, 268 ética en ambos países, 273
Buena(s) institucional (CRI), 253
comunicación y compromiso a largo plazo, 274 aspectos éticos de la pregunta de la investigación,
pregunta de investigación, 17‑19 18‑19
propuestas, características, 285 autorización, 211‑212, 254
Búsqueda, 246 excepciones, 211‑212, 211‑212t
extensa, 70 de supervisión de los datos y la seguridad (CSDS), 163,
219‑220
Calendario Compañero, 195, 251, 270
establecimiento, redacción de propuesta, 278 Compensación, 11
realización del proyecto de investigación, 284, 284f del participante en una investigación, 221
Calibración Completos y mutuamente excluyentes, 224, 243
formación, certificación, 258 Comprensión por los participantes, 213
instrumento, 37 Comunicación de conflictos de intereses, 219
Calidad Comunidad
científica, 285 conjuntos de datos, 194‑195
de vida, 34 estudios, 268‑276, 269t
Cambio investigación, 268, 270‑271
menor, 212, 255 participación, 270
de mentor, 16 población, 27
Campo, 237, 238 Concordancia, 125
CANCERLIT, 198 Condicionamiento, 130
Capacidad éxito compartido, 129‑130
administración, 273 Conducta científica impropia, 217‑218
investigación, 268, 274 Confidencialidad, 211, 215
Captura electrónica de datos, introducción de datos, base de datos, 247‑248
242‑243 certificado, 215
Cardiopatía isquémica (CI), 4, 25, 57‑58, 139, 140 violación, 215
Catástrofes, 275 Conflictos de interés, 219‑220
Causalidad, 131‑132 económicos, 219
Causas‑efecto, 117, 118t, 121, 132 Confusión, 117, 118t, 121t, 130
Censo o registro, 92 aleatorización al tratamiento, 184

Índice alfabético de materias 353
conjuntos de datos combinados, 194 Contratos, 253, 289

fase(s) laboratorios comerciales, 260
análisis, 126‑129, 127t National Institutes of Health, 286‑288, 287f, 288f
diseño, 122‑126, 123t Control
indicación del tratamiento, 128, 184 análisis y publicaciones, 219
variable, 61‑62, 122 de calidad, 257‑263
abordaje, 122‑129, 123t, 127t calibración, formación y certificación, 258
estudio de cohortes múltiples, 93 coordinador, 257‑258
Congruencia datos
causalidad, 131 ausentes, 261
control de calidad, 257‑263 fraudulentos, 262
calibración, formación y certificación, 258 inexactos e imprecisos, 261‑262
coordinador de control de calidad, 257‑258 estudios multicéntricos colaborativos, 262
datos gestión de datos, 260‑262, 260t, 261t
ausentes, 261 informes periódicos, 259
inexactos e imprecisos, 261‑262 manual operativo, 258
estudios multicéntricos colaborativos, 262 procedimientos
gestión de datos, 260‑262, 260t, 261t especiales para intervenciones farmacológicas,
informes periódicos, 259 259
manual operativo, 258 de laboratorio, 259‑260
práctica clínica correcta, 158, 257, 257t revisión del rendimiento, 258‑259
procedimientos Copia de seguridad de datos, 248
especiales para intervenciones medicamentosas, Corporaciones, 286, 289
259 Costes
de laboratorio, 259‑260 ensayo aleatorizado con enmascaramiento, 143
revisión del rendimiento, 258‑259 estudio, 182‑183
escala para medir variables abstractas, 230 tiempo y dinero, 18
precisión, 34 Cox, análisis
Conjunto(s) de datos regresión, 94
accesibles por métodos electrónicos, 27 riesgos proporcionales, 62, 94, 164, 180
agregados, 194‑195 CRD. V. Cuaderno de recogida de datos (CRD)
existentes CRDe. V. Cuaderno de recogida de datos electrónico
análisis de datos secundarios, 192‑196 (CRDe)
conjuntos de datos Creatividad, origen de la pregunta de la investigación, 16
de base comunitaria, 194‑195 CRI. V. Comité de revisión institucional (CRI)
combinados, 194 Criterio(s)
individuales, 193 de exclusión, 5, 26t, 27
pregunta de la investigación, 195‑196 ensayo aleatorizado con enmascaramiento, 143‑144,
ventajas y desventajas, 192 143t
estudios auxiliares, 196‑197 estudios de pruebas diagnósticas, 185‑186
revisiones sistemáticas, 197‑203, 198t revisión sistemática, 198
análisis de subgrupos y de sensibilidad, de inclusión, 26‑27, 26t
202‑203 ensayo aleatorizado con enmascaramiento, 142‑144
criterios para la inclusión y exclusión de revisión sistemática, 198
estudios, 199, 199t de selección, 12, 142‑144, 143t
evaluación del sesgo de publicación, 201‑202, para participantes en estudios, 25‑27, 26t
202f de valoración
metaanálisis, 200‑201 compuestos, medición ensayos aleatorizados
pregunta de la investigación, 198 con enmascaramiento, 140‑141
recogida de datos, 199‑200, 200t intermedios, 149
individuales, 193 principal único, 140
nacionales, 193 Cronbach, a, 230
de validación, 181 CSDS. V. Comité de supervisión de los datos
Consentimiento y la seguridad (CSDS)
compresión por los participantes de la información CSR. V. Center for Scientific Review (CSR)
desvelada, 213 Cuaderno de recogida de datos (CRD), 242
formularios, 213 electrónico (CRDe), 242
informado, 211, 212‑215, 215t Cuestionario(s), 223‑234
naturaleza voluntaria, 213 asignación de formato, 225‑227
voluntario, 212‑215 autoadministrado, 234
Consistencia interna, 230 comparación con entrevista, 232
Consulta por correo electrónico, 233
desarrollo del plan del estudio, 19 determinación del marco temporal, 227‑228
propuesta, 284 discordancia entre la pregunta y las opciones
Consultor, 17, 273, 285 de respuesta, 229
Consumibles, 253‑254 enunciado, 227

Cuestionario(s)(cont.) lista
escalas y puntuaciones para medir variables abstractas, desplegable, 243, 244f
229‑230 para escoger, 243, 244f
métodos de administración, 233 opciones de respuesta, 243
páginas web, 233 completas, 243
pasos en la recogida de instrumentos para el estudio, mutuamente excluyentes, 243
230‑232 paquetes informáticos, 245
preguntas programas informáticos para la gestión de los datos,
abiertas y cerradas, 223‑243 243‑246
de doble efecto, 228 respuesta(s)
suposiciones ocultas, 228‑229 opciones, 243
Cumplimiento del protocolo, 160‑162, 160t completas, 243
Curvas de eficacia diagnóstica (ROC), 177, 177f mutuamente excluyentes, 243
CV. V. Coeficiente de variación (CV) codificadas y texto libre, 243
resultados de laboratorio, 243
Datos tabla, 240f
administrativos, 237 sistema, 237
análisis, 247 transcripción con el teclado, 242
ausentes, 261 preliminares, 283
base de datos, 237 tabla, 237‑241, 241f
almacenamiento fuera del centro, 248 clave principal, 237
análisis de datos secundarios, 193, 195 estudio de cohortes, 237, 238f
auditoría, 248 fichero plano, 237‑238
búsqueda, 237 número de identificación del participante, 237
resultados, ictericia del lactante, 246f tabla única, 237
computarizada, 193 tabulados, 259
confidencialidad, 247‑248 tipos, 240
consola integrada, 245 Declaración resumen, 287
copias de seguridad, 248 Definición operativa, 255
dos tablas, 238 Delatores, 218
ictericia del lactante, 239f Densidad mineral ósea (DMO), 140, 193
electrónica, 247 Derivación, 181
identificadores personales, 238, 248 Desviación típica, 34, 70, 73, 175
integridad referencial, 239 Deterioro
normalización, 239 de la capacidad de toma de decisiones, 209‑210
relación, 238 cognitivo/comunicativo, 216
seguridad, 247‑248 Diario, 228
sistema Diazinon‑oxón, 125
de apoyo, 243 Diferencias
frontal, 243 culturales, 268, 272
uso de hojas de cálculo, 237 de riesgos, 179
búsquedas, 246‑247 Diplomacia sanitaria, 275
conjunto mundial, 275
combinados, 194 Diseño(s)
de base comunitaria, 194‑195 adaptativos, 154‑155
individuales, 193 casos y testigos con densidad de incidencia, 97
diccionario, 240 cruzamiento, 156‑158, 157f
edición, 247 estudio(s), 6‑7, 6f
elementos, 241 abordaje, 3‑5, 4t
errores, identificación y corrección, 246‑247 análisis de datos secundarios, 192‑196
extracción, 246‑247 conjuntos de datos
formularios electrónicos en pantalla, ventajas, 242 de base comunitaria, 194‑195
fraudulentos, 262 combinados, 194
gestión individuales, 193
control de calidad, 260‑262, 260t, 261t pregunta de la investigación, 195‑196
estudio preliminar, 250 ventajas y desventajas, 192
investigación clínica, 237‑248 auxiliares, 196‑197
programas informáticos, 245t de casos y testigos, 97‑104
imprecisos o inexactos, 261‑262 eficiencia para variables de respuesta
introducción, 242‑246 infrecuentes, 99
captura electrónica, 242‑243 estructura, 97‑99, 98f
distribuida, 242 generación de hipótesis, 100
edición, 248, 262 medición diferencial, sesgo, 102‑104, 103t
formularios legibles por ordenador, 242 sesgo de muestreo, 100‑102, 100f
grupo de opción, 243, 244f de cohortes, 85‑95
importación de mediciones, 243 abordaje estadístico, 93‑95

casos y testigos anidado con densidad de resultados de pruebas, efectos sobre las decisiones
incidencia, 104‑108, 106f clínicas, 181‑182
cohortes múltiples y testigos externos, 91‑93, 92f sesgo de verificación, 186‑187
diseño de casos y testigos anidado, 104‑108, 105f viabilidad, costes y riesgos de las pruebas,
estudio transversal, 85‑88, 86f estudios, 182‑183
prospectivo, 88‑90, 88f reducción del sesgo, 219
retrospectivo, 90‑91, 90f reunión de participantes, 25, 25f
cruzados, 108 factorial, 151‑152, 152f
cumplimiento del protocolo, facilidad, 160‑162, entre grupos, 155‑156, 156f, 157f
160t no aleatorizado, 155
diseños observacionales, elección, 108, 109t del período de preinclusión, 162
elaboración del protocolo, 10 de la preinclusión con placebo, 162
ensayo aleatorizado con enmascaramiento, 147‑149 visual, 226
aplicación de las intervenciones, 147‑149, 148t Dispositivos electrónicos, 228
asignación aleatoria de los participantes, 145‑149 portátiles, 233
intervención, elección, 137‑139 Distribución de las respuestas, 40
medición(es) de las variables DMO. V. Densidad mineral ósea (DMO)
iniciales, 144‑145 Docencia, 16
de respuesta, 140‑142 Dominios, 240
selección de los participantes, 142‑144, 143t Duplicados con enmascaramiento y medidas
testigo, elección, 139 de consenso, 260
ensayo clínico, 151‑169
aleatorización por conglomerados, 152‑153 EAV. V. Escala analógica visual (EAV)
análisis de los resultados, 164‑166 Edición computarizada, 261
autorización Efectividad, 193‑194
nuevas intervenciones por las autoridades de Efecto(s)
registro, 158‑159 adversos, 141‑142
nuevos tratamientos por la FDA, 158, 158t de aprendizaje, 156
determinación y adjudicación de las variables de causales, infraestimación, 130
respuesta, 162 compartido, condicionamiento, 129‑130
diseño(s) magnitud, 47‑48
adaptativos, 154‑155 estandarización, 56‑57
con cruzamiento, 156‑158 tamaño de la muestra fijo, 65
factorial, 151‑152 modificación, 26, 122‑123, 128, 133‑134, 143,
entre grupos no aleatorizados, 155 151, 165
intragrupo, 155‑156, 156f, 157f resumen, 200, 205
ensayos con testigo activo, 153‑154 Efecto‑causa, 117, 121, 121t
estudios piloto, 159 Eficacia, 138, 194
método de Bonferroni, 168‑169 Eficiencia, 40
seguimiento y cumplimiento del protocolo, estudio de casos y testigos, 99
160‑162, 160t Ejecución del estudio, 250‑267
supervisión, 163‑164, 164t base de datos, diseño, 254‑255
inferencia causal, 8, 117‑136 control de calidad, 257‑263
asociaciones reales distintas a la relación calibración, formación y certificación, 258
causa‑efecto, 121‑122, 121t datos
errores en la cuantificación de los efectos ausentes, 261
causales, 129‑130 fraudulentos, 262
espuria en diseños observacionales, 117‑121, inexactos e imprecisos, 261‑262
120f estudios multicéntricos colaborativos, 262
estrategia, elección, 130‑132 gestión de los datos, 260‑262, 260t, 261t
fase(s) informes periódicos, 259
análisis, factores de confusión, 126‑129, 127t manual operativo, 258
diseño, factores de confusión, 122‑126, 123t práctica clínica adecuada, 257, 257t
minimización del sesgo, 119‑121, 120f procedimientos
pruebas diagnósticas y pronósticas, 171‑190 especializados para intervenciones
determinación de la utilidad del estudio, 171‑173, farmacológicas, 259
172t de laboratorio, 259‑260
errores de diseño, 185‑187 estudio preliminar, 255
exactitud de las pruebas, estudios, 175‑179, finalización, 256
177f, 192t reunión de los recursos, 251‑255
k para medir el acuerdo entre observadores, equipo de investigación, 251‑252
cálculo, 188, 188t espacio, 251
problemas, 171‑173 liderazgo y formación del equipo, 252
pruebas, efectos sobre las variables de respuesta, puesta en marcha del estudio, 253‑254
183‑185 revisiones de protocolo, 255‑256
reproducibilidad de pruebas, estudios, 173‑175 Ejemplo numérico, sesgo de verificación, 189‑190

Elección y dosis de la intervención, 149 selección de los participantes, 142‑144, 143t

Embarazada como participante en investigación, 217 testigo, elección, 139
EMBASE, 198 clínico(s), 3, 4t, 151‑169
Embrión participante en la investigación, 217 aleatorizado
Emparejamiento, 61, 130 aspectos éticos, 220
estructura, 2‑6, 3t con enmascaramiento, 137‑149
aspectos estadísticos, 6 aplicación de las intervenciones, 147‑149, 148t
diseño del estudio, 3‑5 asignación aleatoria de los participantes,
introducción e importancia, 3 145‑149
participantes en estudios, 5 intervención, elección, 137‑139
pregunta de la investigación, 2‑3, 14‑21 selección de los participantes, 142‑144, 143t
variables, 5 testigo, elección, 139
estudio de casos y testigos, 102 variables iniciales, medición, 144‑145
excesivo, 125 análisis de los resultados, 164‑166
por frecuencia, 123 autorización por la FDA de nuevos tratamientos,
por parejas, 123 158, 158t
participantes en estudios, 5, 23‑31 control de calidad, 257‑259, 258t
criterios criterios de exclusión, 27
de inclusión, 26‑27, 26t diseños
de selección, establecimiento, 26‑27 aleatorizados alternativos, 151‑155
diseño del protocolo para la adquisición, 25, 25f adaptativos, 154‑155
generalización de los hallazgos del estudio, 24‑25, 24f aleatorización por conglomerados, 152‑153
muestras ensayos con testigo activo, 153‑154
de conveniencia, 27‑28 factorial, 151‑152
probabilísticas, 28 no aleatorizados, 155‑159
número, 17 autorización de nuevas intervenciones por
población(es) autoridades de registro, 158‑159
clínicas y comunitarias, 27 con cruzamiento, 156‑158
y muestra objetivos, 24 estudios piloto, 159
resumen de las opciones de diseño del muestreo, entre grupos, 155
28‑29 intragrupo, 155‑156, 156f, 157f
selección, 29‑30 evaluación y aplicación de las variables
utilización de datos existentes, 192‑206, 220‑221 de respuesta, 162
análisis de datos secundarios, 192‑206 método de Bonferroni, 168‑169
estudios auxiliares, 196‑197 problemas éticos, 209‑221
revisión sistemática, 198, 198t, 202, 202f autoría, 218
ventajas y desventajas, 192 autorización por el comité de revisión
variables de confusión, 123‑125, 123t institucional, 211‑212, 211‑212t
Encuesta(s), 223‑236 conducta ética impropia, 217‑218
comité de revisión institucional, 211, 211‑212t conflictos de interés, 219‑220
en línea, 223, 226‑227 consentimiento informado, 212‑215, 215t
seriada, 87‑88 ensayos clínicos aleatorizados, 220
transversales seriadas, 88 investigación en muestras y datos recogidos
Enmascaramiento previamente, 220‑221
control de calidad, 259‑260 principios éticos, 209‑210
estudios de pruebas médicas, 172‑173 seguimiento y cumplimiento del protocolo,
exactitud, 37 160‑162, 160t
importancia, 147‑149, 148t supervisión, 163‑164, 164t
imposibilidad, 148‑149 variables de respuesta, efecto, 184‑185
sesgo, 147‑148 del equipo de investigación, 255
de medición diferencial, 37, 102‑104, 103t de equivalencia, 62‑63, 139, 153‑154
Enriquecimiento de la carrera profesional, 275 fase(s)
Ensayo(s) I, 158, 158t
aleatorizado con enmascaramiento, 3‑4, 137‑149 II, 158, 158t
alternativas, 151‑155, 152f, 156f III, 158, 158t
aplicación de las intervenciones, 147‑149, 148t IV, 158, 158t
asignación aleatoria de los participantes, 145‑149 para la Food and Drug Administration (FDA), 158, 158t
criterios de valoración multicéntricos, 146, 289
clínicos, 140 de «N de uno», 156
compuestos, 140‑141 preclínico, 158, 158t
intervención, elección, 137‑139 con testigo activo, 153‑154
medición(es), variables Entrevista(s), 223‑234
iniciales, 144‑145 asignación de formato, 225‑227
de respuesta, 140‑142 comparación con cuestionario, 232
período de preinclusión previo, 162 desarrollo, 230
pruebas diagnósticas, 184 determinación del marco temporal, 227‑228

discordancia entre la pregunta y las opciones de de antes/después para la toma de decisiones clínicas,
respuesta, 229 182
enunciado, 227 auxiliares, 196‑197, 203
escalas y puntuaciones para medir variables abstractas, de casos
229‑230 y cohortes, 104‑108, 105f
pasos para recoger instrumentos para el estudio, y testigos, 3, 97‑104
230‑232 anidado, 97, 104‑108, 105f, 109t
en persona, 233 con densidad de incidencia, 104‑108, 106f
preguntas cálculo de medidas de asociación, 111
abiertas y cerradas, 223‑225 efecto‑causa, 121
de doble efecto, 228 eficiencia para respuestas infrecuentes, 99
suposiciones ocultas, 228‑229 emparejamiento, 123‑125
telefónica, 233 estructura, 97‑99, 98f
asistida por ordenador (ETAO), 233 generación de hipótesis, 100
Enunciado del cuestionario, 227 puntos
Epidemiología débiles, 100‑104
genética molecular, 41 fuertes, 99‑100
molecular, genética, 41 razón de posibilidades como estimación del
Equilibrio, 155, 220 riesgo relativo, 114‑115
Equipo sesgo
de investigación, miembros, funciones, 252t de medición diferencial, 102‑104, 103t
redacción de la propuesta, 277‑278 de muestreo, 100‑102, 100f
revisión del rendimiento, 258‑259 testigos
Error(es) múltiples, uso, 69
aleatorio, 9, 9f, 118 procedentes de la consulta, 101
precisión, 34, 38t ventajas y desventajas, 109t
de clasificación, 103 de cohortes, 3, 88‑95
diferencial, 103 abordaje estadístico, 93‑95
no diferencial, 102‑103 causa‑efecto, 121
conceptual terapéutico, 212 comparación con estudio de casos y testigos, 97
de diseño, 7f diseño de casos y testigos anidado, 104‑108,
frecuentes, 71‑72 105f
de la investigación, 8‑10, 9f, 10f con «densidad de incidencia», 104‑108
sistemático, 9, 9f estudio auxiliar, 196
exactitud, 37, 38t, 41 incidencia, 89t
minimización, 118t, 119 múltiples, 91‑93, 92f, 109t
típico de la media (ETM), 73 y testigos externos, 91‑93, 92f
de tipo I, 46‑47, 48, 63 problemas, 94‑95, 95t
abordaje de Bonferroni, 168‑169 prospectivo, 88‑90, 88f, 89t, 109t
minimización, 117‑119 prueba diagnóstica, 172t, 175
pruebas múltiples, 163‑164 retrospectivo, 90‑91, 90f, 109t
de tipo II, 46‑47, 48 ventajas y desventajas, 109t
Erudición, pregunta de la investigación, 15 de confirmación, 18
Escala(s), 32‑34, 33t criterios de valoración, efecto, 183‑185
acortamiento, 231 cruzados, análisis, 108
analógica visual (EAV), 224 descriptivo, 4
creación, 230 técnicas para el cálculo del tamaño muestral,
medición de variables abstractas, 229‑230 63‑65, 80‑81
con múltiples preguntas, 229 de doble cohorte, 91‑92, 92f
Escepticismo, 15, 285 ecológicos, 195
Espacio, 251 de eficacia comparativo, 153
Especificación, variables de confusión, 122‑123, 123t inéditos, 201
Especificidad, 177, 189 internacionales, 268‑276
hipótesis, 44 aspectos éticos, 273‑275, 274t
medición, 39 barreras de distancia, idioma y cultura, 271‑272
tamaño de la muestra, 64 colaboración, 271‑272, 274t
Estadística descriptiva, 28‑29, 63, 183 justificación, 268‑270, 269t
Estrategia de investigación de la propuesta, 282‑284, 283t problemas de financiación, 272‑273
Estratificación, 126‑127, 143 recompensa, 275
Estudio(s), 182 riesgos y frustraciones, 275
analítico, 5 nuevas terapias, fases, 158, 158t
técnicas para el tamaño muestral, 55‑60, 56t observacionales, 3‑4
coeficiente de correlación, 59‑60, 79t comparación con ensayos clínicos., 137
prueba(s) efecto de la prueba sobre una variable de respuesta,
de la ji al cuadrado (x2), 57‑59, 75t 184
de la t, 56‑57, 73t elección, 108, 120t

Estudio(s) (cont.) transversal(es), 3, 85‑88, 86f, 89t

estudio de casos y testigos, 97‑104 cálculo de medidas de asociación, 111
eficiencia para variables de respuesta infrecuentes, causa‑efecto, 121
99 coeficiente de correlación, 59‑60
estructura, 97‑99, 98f pruebas diagnósticas, 172t
generación de hipótesis, 100 puntos fuertes y débiles, 86‑87
sesgo ventajas y desventajas, 109t
de medición diferencial, 102‑104, 103t ETAO. V. Entrevista telefónica asistida por ordenador
de muestreo, 100‑102, 100f (ETAO)
estudio(s) de cohortes, 88‑95 Etiquetado, control de calidad, 259
de casos y testigos anidado con densidad de ETM. V. Error típico de la media (ETM)
incidencia, 104‑108, 106f Evaluación de la heterogeneidad, 201
diseño de casos y testigos anidado, 104‑108, 105f Exactitud, 32
múltiples y con testigos externos, 91‑93, 92f enmascaramiento, 37
prospectivo, 88‑90, 88f estrategias para mejorar, 37‑38
retrospectivo, 90‑91, 90f investigación, 36‑38, 36t, 38t
estudio transversal, 85‑88, 86f, 89t prueba, estudio, 175‑179
inferencia causal, 117‑136 cocientes de verosimilitud, 177‑179, 179t
asociaciones curvas de rendimiento diagnóstico, 177, 177f
espurias, 118t, 119‑121, 120f mejora neta por la reclasificación, 179
reales distintas a la relación causa‑efecto, muestreo, 175‑176
121‑122, 121t riesgos absolutos, cocientes de riesgos,
errores en la cuantificación de los efectos diferencias de riesgos y cocientes de riesgos
causales, 129‑130 instantáneos, 179
estrategia, elección, 129‑132 variables
fase(s) predictivas, 176
análisis, factores de confusión, 126‑129, 127t de respuesta, 176
diseño, factores de confusión, 122‑126, 123t Exención de revisión por el CRI, 211
prueba(s) Experiencia
de cribado, 184 orígenes de una pregunta de investigación, 14‑16
diagnósticas, 171 técnica, 17‑18
oportunistas, 125‑126 Experimento(s)
piloto, 17, 70, 159 ensayo aleatorizado con enmascaramiento, 137‑149
estudio preliminar de los métodos del estudio, 255‑257 aplicación de las intervenciones, 147‑149, 148t
preliminar, 232, 255 asignación aleatoria de los participantes, 145‑149
previos, 14 intervención, elección, 137‑139
de pruebas médicas, 171‑190 selección de los participantes, 142‑144, 143t
cálculo de k para medir el acuerdo intraobservador, testigos, elección, 139
188, 188t variables iniciales, medición, 144‑145
determinación de la utilidad del estudio, 171‑173, 172t naturales, 125
errores de diseño frecuentes, 185‑187 problemas éticos, 209‑221
estudio, efectos sobre los resultados, 183‑185 autoría, 218
exactitud de las pruebas, estudios, 175‑179 autorización por el comité de revisión institucional,
cocientes de verosimilitudes, 177‑179, 179t 211‑212, 211‑212t
curvas de rendimiento diagnóstico, 177, 177f conducta científica impropia, 217‑218
mejora neta de la clasificación, 179 conflictos de interés, 219‑220
muestreo, 175‑176 consentimiento informado, 212‑215, 215t
riesgos absolutos, cocientes de riesgos, diferencias ensayos clínicos aleatorizados, 220
de riesgos y cocientes de riesgos investigación con muestras y datos recogidos
instantáneos, 179 previamente, 220‑221
sensibilidad y especificidad, 177 pago a los participantes en la investigación, 221
variables principios éticos, 209‑210
predictivas, 176 técnicas para determinar el tamaño de la muestra,
de respuesta, 176 55‑60, 56t
problemas frecuentes, 171‑173 coeficiente de correlación, 59‑60, 79t
reglas de predicción clínica, 180‑181 prueba(s)
reproducibilidad de las pruebas, estudios, 173‑175 de la ji al cuadrado (x2), 57‑59, 75t
resultados de la prueba, efecto sobre las decisiones de la t, 56‑57, 73t
clínicas, 181‑182 Exposición, estudios de cohortes múltiples, 91, 92f, 93
viabilidad, costes y riesgos de las pruebas, estudios, «Extensiones sin coste», 253
182‑183 Extracción de datos, 246‑247
de rendimiento diagnóstico, 182
de reproducibilidad, 173‑175 Fabricantes de fármacos y dispositivos, 291
de pruebas, 173‑175 Factor(es)
de series cronológicas, 155, 156f de confusión, 126‑129, 127t
tándem, prueba, 176 constitucionales, emparejamiento, 124

Falacia ecológica, 195 HIPAA. V. Health Insurance Portability and

Falsificación, 218 Accountability Act (HIPAA)
Fármaco activo, 63, 138 Hipótesis, 6, 43‑46
Fase(s) a posteriori, 45, 50‑52
análisis, 120 alternativa(s), 45
diseño, 119 bilateral, 45‑46
manejo de los factores de confusión, 122‑126, pruebas estadísticas unilaterales y bilaterales, 45,
123t 49‑50, 55
en el estudio de nuevos tratamientos, 158, 158t unilateral, 45‑46, 58
Fecha de inclusión, 104, 106 características, 44‑45
Fenómenos de interés, 7, 10 compleja, 44
diseño de mediciones, 32, 32f, 33 específica, 44
fisiología, de la investigación, 2 generación, 52, 100
Fichero plano, 237‑238 múltiples, 50‑52
Filas, 237 y a posteriori, 50‑52
Filtro, 246 problema del estudio, 163
Financiación nula, 45
agencia estudio de equivalencia, 62‑63
directrices, 278 hipótesis alternativa, 45
envío de propuesta, 277 a, b y potencia, 48‑49, 48t
estudios internacionales, 272‑273 supervisión intermedia, 168
limitaciones, 268 valor de p, 49
propuesta, 285‑291 preliminar, 44‑45
apoyo principal, 52‑53
corporativo, 289‑290 secundarias, 52‑53
interno, 290 sencilla, 44
becas Historias clínicas electrónicas, 183
y contratos del NIH, 286‑288, 287f, 288f Hoja de cálculo, 248
de fundaciones y sociedades especializadas, Homogeneidad, 201, 206
288‑289
Flexibilidad, 126 Imaginación, origen de la pregunta de la
Fondos internos, 290 investigación, 16
Forma de campana/embudo, 201 IMC. V. Índice de masa corporal (IMC)
Formación Importancia de la pregunta de la investigación, 19
calibración y certificación, 258 Incertidumbre, pregunta de la investigación, 14
centralizada, 262 Incidencia
observador, 36 acumulada. V. Incidencia
Fórmula del tamaño de la muestra total, 78 estudio transversal, 86, 88
Formulario(s) Indefinición, 44
consentimiento informado, 213 Índice
en papel, 226, 242 de masa corporal (IMC), 246
Fuentes de variabilidad, 41 de mortalidad nacional, 193
Fuerza de la asociación, 131 Inferencia(s), 6
Funciones dobles de médicos‑investigadores, 219 causal, 8, 117‑136
Fundaciones y sociedades, 290 asociaciones
Futilidad, interrupción, 163 espurias, 117‑121, 118t, 120f
reales distintas a la relación causa‑efecto,
Gestión económica, 272 121‑122, 121t
Gestor(es) errores en la cuantificación de los efectos causales,
de datos clínicos, 237 129‑130
antes de un galardón, 253 estrategia, elección, 129‑132
después de un galardón, 253 fase(s)
del proyecto, 278 análisis, factores de confusión, 126‑129, 127t
Gráfico(s) diseño, factores de confusión, 122‑126, 123t
de embudo, 201, 202f errónea, 9
organizativo, 284 estudios de cohortes, 94
Grupo(s) generalización de los participantes en estudios a las
de comparación, 68, 273 poblaciones objetivo, 24f
adecuado, 273 Influencia indebida, 213
dirigido, 230 Información
testigo múltiples, 102 insuficiente, tamaño de la muestra, 55
privada, 210
Hallazgos analíticos, 200 sanitaria protegida, 144, 215
Health Insurance Portability and Accountability Act Informe(s), 281
(HIPAA), 215‑216, 247 del investigador, 285
Heterogeneidad, 200‑202 periódicos, 259

Instrumento(s) práctica clínica adecuada, 257, 257t

automatización, 36 procedimientos
exactitud, 37 especiales para intervenciones farmacológicas, 259
existentes, 231 de laboratorio, 259‑260
mejora, 36 revisión del rendimiento, 258‑259
sesgo, 37 cuestionarios, 223‑225
variabilidad, 34 asignación de formato, 225‑227
Integridad determinación del marco temporal, 227‑228
ética, 221 discordancia entre la pregunta de las opciones de
referencial, 239 respuesta, 229
Interacción. V. Modificación del efecto enunciado, 227
Intervalo de confianza, 63, 200 escaras y puntuaciones para medir variables
revisión sistemática, 200, 205 abstractas, 229‑230
del 95%, 130, 205 preguntas de doble efecto, 228
Intervención(es) suposiciones ocultas, 228‑229
adecuadas, 221 elaboración del protocolo del estudio, 10
ensayo aleatorizado con enmascaramiento, 137 emparejamiento, 61
aplicación, 147‑149, 148t ajuste multivariante, 61‑62
efectos adversos, 141‑142 análisis de supervivencia, 61
elección, 137‑139 estimación preliminar, 17
estudio preliminar, 255 hipótesis
sencillas, 139 múltiples y a posteriori, 50‑52
únicas, 139 principal, 52‑53
Introducción secundaria, 52‑53
de datos por duplicado, 242 mediciones emparejadas, 67‑68
al protocolo, 3 minimización, 66‑70
Invaginación, diagnóstico ecográfico, 190t principios estadísticos, 46‑50
Invención, 218 prueba de la t, 56‑57, 73t
Investigación, 2‑13, 209 tamaños de grupo desiguales, 69
aplicada, 20‑21, 20f variabilidad, 50, 51f
de estudios clínicos a poblaciones, 21 variables precisas, 68‑69
investigación encuestas en línea, 226‑227
T1, 20 estudio(s)
T2, 21 comunitarios e internacionales, 268‑276
del laboratorio aspectos
a la cabecera, 20 éticos, 273‑275, 274t
a la práctica clínica, 20‑21 de financiación, 272‑273
aspectos éticos, 209‑221 barreras de distancia, idioma y cultura, 271‑272
autoría, 218 colaboración, 270‑271
autorización por el comité de revisión institucional, justificación, 268‑270, 269t
211‑212, 211‑212t recompensas, 275
comunicación de información a los participantes, riesgos y frustraciones, 275
212‑213 preliminar, 255
conducta científica inadecuada, 217‑218 financiación, 285‑291
conflictos de interés, 219‑220 apoyo
consentimiento informado, 212‑215, 215t corporativo, 289‑290
ensayos clínicos aleatorizados, 220 interno, 290
investigación con muestras y datos recogidos becas
previamente, 220‑221 y contratos del NIH, 286‑288, 287f, 288f
pago a los participantes en la investigación, 221 fundaciones y sociedades especializadas, 288‑289
principios éticos, 209‑210 fisiología, 6‑10
regulaciones federales, definición, 210‑211 diseño del estudio, 6‑7, 6f, 10‑11
clínica. V. Investigación ejecución del estudio, 7‑8, 8f
colaborativa, 268, 270‑271, 274t errores de la investigación, 8‑10, 9f, 10f
control de calidad, 262 extracción de inferencia causal, 8
conducta impropia, 218 gestión de los datos, 237‑248
control de calidad, 257‑263 hipótesis, 43‑46
calibración, formación y certificación, 258 de laboratorio a la cabecera, 20
datos local, 269, 269t
ausentes, 261 mediciones, 32‑42
fraudulentos, 262 escalas, 32‑34, 33t
gestión, 206-262, 260t, 261t exactitud, 36f, 36‑38, 36t, 38t
inexactos e imprecisos, 261‑262 manual operativo, 42
estudios multicéntricos colaborativos, 262 muestras almacenadas, 40‑41, 40t
informes periódicos, 259 otras características, 39‑40
manual operativo, 258 precisión, 34‑36, 38t

sensibilidad y especificidad, 39 Marcadores

validez, 38‑39 indirectos, variables de respuesta clínicas, 140
muestras sin identificación, 213‑214 intermedios, variables de respuesta clínica, 140
participativa colaborativa de base comunitaria Marihuana, 124, 131
(IPCC), 271 Más de una variable de respuesta, 110, 149
revisiones de protocolo, 255‑256 Materiales almacenados, mediciones, 40‑41, 40t
tamaño de la muestra, 43‑53, 55‑82 ME. V. Memorandos de entendimiento (ME)
abandonos, 60 Mecanismo
coeficiente de correlación, 59‑60, 79t de múltiples IP, 278
errores frecuentes, 71‑72 seudoaleatorio, 155
estimación, 70‑71 Mediador, 122
estudios Mediana, 70‑71
analíticos y experimentos, técnicas, 55‑60, 56t Medias y proporciones, 63
descriptivos, técnicas, 63‑65 Medición(es)
de equivalencia, 62‑63 acuerdo interobservador, 188, 188t
fijo, 65‑66 adecuadas, 39
hipótesis, 6, 43‑46 asociación, 111
información insuficiente, 70‑71 cumplimiento del protocolo, 160
muestras por conglomerados, 61 emparejadas, 67‑68
prueba de la ji al cuadrado (x2), 57‑59, 75t error, 10, 34‑36, 36t
variable(s) escalas, 32‑34, 33t
categóricas, 60‑61 estudio(s), 283
continuas, 63‑64, 66‑67 auxiliares, 196‑197
dicotómicas, 64‑65 de cohortes prospectivo, 88f, 90
de respuesta frecuente, 69‑70 transversal, 85, 86f
Investigador(es) exactitud, 36f, 36‑38, 36t, 38t
clínico, 20, 21, 262 manual operativo, 42
principal(es) (IP), 192, 251, 252t, 277 minimización del sesgo, 119
noveles, 278 muestras almacenadas, 40‑41, 40t
IP. V. Investigador principal (IP) precisión, 34‑36, 38t
IPCC. V. Investigación participativa colaborativa de base retrospectiva, 100
comunitaria (IPCC) sensibilidad y especificidad, 39
sesgadas, 102‑104, 103t
Juicio, 11, 29, 47t variables
carácter del investigador, 211 abstractas, 229‑230
Justicia, principio, 210 iniciales en ensayos aleatorizados con
enmascaramiento, 144‑145
k (kappa), 35, 174 Medidas
medición del acuerdo interobservador, 188, 188t de consenso, 260
Kendall, Tau, 201 existentes, 231
MediData RAVE, 246, 248
Laboratorio MEDLINE, 198
investigador de laboratorio, 21 Mejoría neta por la reclasificación (MNR), 179
mediciones, 104 Memorandos de entendimiento (ME), 271
procedimientos, control de calidad, 259‑260 Mentor, 16
Lactancia materna, uso temprano de fórmula limitada, Metaanálisis, 197, 200‑201, 205‑206
efecto, 12‑13 Metadatos, 240
Lan y DeMets, método, 168 Método(s)
Lenguaje de búsqueda estructurado (Structured query estadísticos, 153
language, SQL), 246 de referencia, 37, 172t, 176, 177
Liderazgo y formación de equipos, 252 diagnóstico, 173
Líderes de opinión, 289 enema opaco, 190t
Likert, escalas, 229 único, aplicación selectiva, 186
Lista(s) Mezcla estándar, 260
de recursos de la propuesta, 281 MNR. V. Mejoría neta por la reclasificación (MNR)
de verificación, revisión del rendimiento, 259 Modelo
Lógica de exclusión, 242 de colaboración
ascendente, 271
Magnitud del efecto normalizada, 56 descendente, 271
Manual de efectos
Cochrane de revisiones sistemáticas, 198 aleatorios, metaanálisis, 205
operativo, 10 fijos en metaanálisis, 205
control de calidad, 258 Muestra(s), 23‑24, 23f, 40
elaboración de formularios, 254 aleatoria, 28, 105
estandarización de los métodos de medición, 35 estratificada, 28
Marcación telefónica aleatoria, 102 simple, 28

Muestra(s) (cont.) de identificación de participante (ID), 237

aspectos éticos en la investigación con muestras que es necesario tratar (NNT), 71
y datos recogidos previamente, 220‑221
de bancos, 40 O’Brien‑Fleming, método, 168
ensayo clínico, 145 Objetividad, 40
estudios auxiliares, 196 Objetivos específicos, 281‑282
base poblacional, 27 Observación, origen de la pregunta de la
por conglomerados, 28, 61 investigación,∑16
consecutiva, 27‑28, 175, 189 Obstáculos burocráticos, 275
de conveniencia, 27‑28 Oracle InForm, 246
duplicados con enmascaramiento, mezclas estándar Osteoporosis, 193
y medidas de consenso, 260
ensayo clínico, 145 P1 y P2, 58
estudio(s), 24, 25 Países de renta baja o media (PRBM), 268, 272, 274
auxiliares, 196 Paquete estadístico, 245, 248
de casos y testigos, 98f Partición cursiva, 180
de cohortes prospectivo, 88f Participación local, investigación clínica, 275
real, 24 Participante(s), 210, 256
prevista, 24 en estudios, 5, 23‑31, 23f
sin identificación en investigación, 213‑214 aspectos éticos, 209‑221
probabilística, 28 autoría, 218
representativa, 29 autorización por el comité de revisión
de sangre neonatales, investigación, 213 institucional, 211‑212, 211‑212t
sistemática, 28 conducta científica inadecuada, 217‑218
Muestreo, 27‑29 conflictos de interés, 219‑220
emparejamiento, 124 consentimiento informado, 212‑215, 215t
error, 9 ensayos clínicos aleatorizados, 220
estudios investigación en muestras y datos recogidos
exactitud de pruebas, 175‑176 previamente, 220‑221
pruebas médicas, 173 pago a los participantes en la investigación, 221
opciones de diseño, resumen, 28‑29 principios éticos, 209‑210
probabilístico, 28 ausencia de capacidad de toma de decisiones,
no probabilístico, 27‑28 215
sesgo, 100‑102, 100f criterios
Múltiples hipótesis no relacionadas, 52 de exclusión, 27
de inclusión, 26‑27, 26t
National Health and Nutrition Examination Survey cumplimiento del protocolo, 160‑162, 160t
(NHANES), 27, 85, 193 diseño del protocolo para la selección, 25
National Institutes of Health (NIH), 163, 193, 277, 278, ensayo aleatorizado con enmascaramiento
279, 280, 286‑288, 287f, 288f asignación aleatoria a los grupos del estudio,
National Registry of Myocardial Infarction, 193, 194 145‑149
Neutralidad del enunciado del cuestionario, 227 grupo testigo, elección, 139
NHANES. V. National Health and Nutrition Examination selección, 142‑144, 143t
Survey (NHANES) variables iniciales, medición, 144‑145
Niño participante en investigación, 216 estudio
Nivel de casos y testigos, 97
de confianza, 63 de cohortes, 94‑95
de significación estadística, 46, 48 generalización de los hallazgos del estudio, 24‑25,
NNT. V. Número que es necesario tratar (NNT) 24f
Normalización, 239 inclusión, 29‑30
calibración, formación, certificación, 258 muestra(s)
métodos de medición, 35 de conveniencia, 27‑28
procedimiento de entrevista, 232‑233 probabilísticas, 28
prueba de la t, 56‑57 número, 17
Novedad de la pregunta de la investigación, 18 población(es)
Nueva(s) clínicas y comunitarias, 27
mediciones, 196 y muestra objetivo, 24
tecnología, origen de la pregunta de la investigación, resumen de las opciones de diseño de muestreo,
16 28‑29
Nuevos sección de ética de la propuesta, 286
fármacos, 158 supervisión de ensayos clínicos, 163‑164, 164t
dispositivos médicos, 291 humanos
investigadores, 278 aspectos éticos, 284
métodos, 16 regulaciones federales para la investigación,
Número 210‑216
adecuado, 43 humanos. V. Participantes en estudios

médico responsable del tratamiento, 216 estudio, 11

pago por la investigación, 221 investigación, 2‑3, 14‑21
selección, 142‑144 análisis de datos secundarios, 195‑196
simulado, 255 características, 17‑19, 17t
vulnerables, protecciones, 216‑217 buena propuesta, 285
Patrón con forma de U, 34 diseño del estudio, 6‑7, 6f, 10‑11
PCC. V. Práctica clínica correcta (PCC) elaboración de un plan del estudio, 19
Perdida durante el seguimiento, 63, 86, 94 interés de la investigación, 15
Período de reposo farmacológico, 157 orígenes, 14‑16
Perjuicio, interrupción, 163 principal, 19
Persona‑tiempo, 94 única, 19
Personal revisión sistemática, 198
formación, 261, 263 secundaria, 19
reuniones, 253 sesgo, 119
Peticiones utilización de investigación local, 269t
de propuestas (RFP), 286 sobre el marco temporal, 227‑228
de solicitudes (RFA), 286 ramificadas, 226, 235
Plagio, 218 Preinclusión activa, 162
Plan(es) Presos, investigación, 216‑217
de análisis, 283 Presupuesto
del estudio justificación, 281
características de una buena propuesta, 285 sección de una propuesta, 280‑281
directrices para la supervisión, 164t Prevalencia
elaboración de la pregunta de la investigación, 19 estudio transversal, 86, 97
minimización del sesgo, 119‑121 relativa, 86
en una página, 10‑11 Probabilidad previa, 51‑52
Plazos, 278 Problema(s)
Población(es), 23‑24, 23f éticos, 209‑221
accesible, 24, 29, 30 autoría, 218
clínica, 27 conducta científica impropia, 217‑218
investigadores, 22 conflictos de interés, 219‑220
muestra, 27, 101‑102 datos fraudulentos, 262
objetivo, 24, 24f ensayos clínicos aleatorizados, 220
variadas, 21 estudios
vulnerables, 221 internacionales, 273‑275, 274t
POE. V. Procedimientos operativos estándar (POE) de pruebas diagnósticas, 184‑185
Posibilidad de generalización, 6, 23, 26 investigación con muestras y datos recogidos
especificación, 123 previamente, 220‑221
estudios de pruebas médicas, 173 pago a los participantes en la investigación, 221
investigación comunitaria, 269 pregunta de la investigación, 18‑19
muestreo probabilístico, 28 principios éticos, 209‑210
Posibles propuestas, 284‑285
beneficios, y riesgos, 212 regulaciones federales para la investigación con
factores de confusión, 94, 128 participantes humanos, 210‑216
Potencia, 48‑49, 48t autorización por el comité de revisión
condicional, 168 institucional, 211‑212, 211‑212t
hipótesis, 6 consentimiento informado, 212‑215, 215t
mediciones emparejadas, 67‑68 minimización de los riesgos, 215‑216
precisión, 34, 68‑69 supervisión de ensayos clínicos, 163‑164, 164t
revisión sistemática, 202 pruebas múltiples, 168‑169
tamaños de grupos desiguales, 69 seguridad, ensayo aleatorizado con enmascaramiento,
variables 138
continuas, 66‑67 Procedimientos
de respuesta frecuente, 69‑70 del estudio, 283
Práctica clínica correcta (PCC), 257, 257t operativos estándar (POE), 257
Precisión, 34‑36, 36t, 38t Proceso
emparejamiento, 124 iterativo, 280
estrategias de mejora, 35‑36 de revisión, 286
evaluación, 34‑35 Programas de base de datos de sobremesa integrados, 245
mediciones, 35, 118 Proporción elevada, 290
Pregunta(s) Propuesta(s), 277‑291
abiertas, 223‑225 características de una buena propuesta, 285
cerradas, 223‑225 elementos, 280‑285
detectora, 226 comienzo, 280
doble efecto, 228 estrategia de la investigación, 282‑284, 283t
estrecha, 137 objetivos específicos, 281‑282

Propuesta(s) (cont.) determinación de la utilidad del estudio, 171‑173,

partes 172t
administrativas, 280‑281 errores de diseño frecuentes, 185‑187
ética y miscelánea, 284‑285 estudio sobre los resultados, efecto, 183‑185
sección(es) exactitud de las pruebas, estudios, 175‑179
métodos científicos, 284f cocientes de verosimilitudes, 177‑179, 179t
objetivos e importancia, 281‑282 curvas de rendimiento diagnóstico, 177, 177f
trabajo previo, 283 mejora neta por la reclasificación, 179
financiación, 285‑291 muestreo, 175‑176
apoyo riesgos absolutos, cocientes de riesgos, diferencias
corporativo, 289‑290 de riesgos y cocientes de riesgos
interno, 290 instantáneos, 179
becas sensibilidad y especificidad, 177
y contratos del NIH, 286‑288, 287f, 288f variables
de fundaciones y sociedades especializadas, predictivas, 176
288‑289 de respuesta, 176
iniciadas por un instituto, 286 reglas de predicción clínica, 180‑181
investigación, 277‑291 reproducibilidad de pruebas, estudios, 173‑175
características de una buena propuesta, 285 resultados de la prueba sobre las decisiones clínicas,
elementos, 280‑285 efecto, 181‑182
comienzo, 280 viabilidad, costes y riesgos de las pruebas, estudios,
estrategia de la investigación, 282‑284, 283t 182‑183
objetivos científicos, 281‑282 estadística, 50
partes bilateral, 49
administrativas, 280‑281 estimación del tamaño de la muestra, 56t
ética y miscelánea, 284‑285 homogeneidad, 206
sección(es) supervisión de los resultados intermedios, 163‑164,
métodos científicos, 284f 168‑169
objetivos de importancia, 281‑282 unilateral, 49
financiación, 285‑291 final, 255
apoyo ji al cuadrado (x2), 57‑59, 75t, 164
corporativo, 289‑290 pronósticas, 171‑190
interno, 290 errores de diseño, 185‑187
becas exactitud de las pruebas, estudios, 175‑179
y contratos del NIH, 286‑288, 287f, 288f cocientes de verosimilitud, 177‑179, 179t
de fundaciones y sociedades especializadas, curvas de rendimiento diagnóstico, 177, 177f
288‑289 determinación de la utilidad del estudio, 171‑173,
redacción, 277‑280, 279t 172t
modelo, 279 k para medir el acuerdo interobservador, cálculo,
Protocolo, 277 188, 188t
completo, 159 mejoría neta por la reclasificación, 179
estructura del proyecto de investigación, 2, 3t muestreo, 175‑176
del estudio, 10 problemas, 171‑173
diseño para seleccionar participantes en estudios, riesgos absolutos, cocientes de riesgos, diferencias
25, 25f de riesgos y cocientes de riesgos
estructura del proyecto de investigación, 2, 3t instantáneos, 179
finalización, 255‑257 sensibilidad y especificidad, 177
resumen, 280 variables
revisiones, 255‑256 predictivas, 176
sección de importancia, 3 de respuesta, 176
seguimiento y cumplimiento, 160‑162, 160t viabilidad, costes y riesgos de las pruebas,
finalización, 255‑257 estudios, 182‑183
resumen, 280 pruebas, efecto sobre los resultados, 183‑185
revisiones, 255‑256 reproducibilidad de pruebas, estudios, 173‑175
sección de importancia, 3 resultados de pruebas, efectos sobre decisiones
seguimiento y cumplimiento, 160‑162, 160t clínicas, 181‑182
Proyecto de investigación t (prueba de la t de Student), 164
minimización de riesgos, 215‑216 para dos muestras, 68, 82
naturaleza, 212 no emparejadas, 68
procedimientos del estudio, 212 mediciones emparejadas, 68
riesgos y beneficios, 212 de una muestra emparejada, 68, 82
Prueba(s) tamaño de la muestra, 56‑57, 73t
diagnósticas, 171‑190 tándem, 176
aspectos generales, 171‑173 Z, 58, 75t
cálculo de k para medir el acuerdo interobservador, unilateral, 58
188 Puesta en marcha del estudio, 253‑254

Puntuaciones sistemática, 15, 197

medición de variables abstractas, 229‑230 análisis de subgrupos y de sensibilidad, 202‑203
de predisposición, 128‑129, 131 criterios para la inclusión y la exclusión de estudios,
199
QuesGen, 246, 248 evaluación del sesgo de publicación, 201‑202, 202f
metaanálisis, 200‑201
Razón de posibilidades, 59, 93‑94, 93t, 114‑115 pregunta de la investigación, 198
Recogida de datos recogida de datos, 199‑200
ensayo del equipo de investigación, 255 RFA. V. Peticiones de solicitudes (RFA)
revisión sistemática, 199‑200, 200t RFP. V. Peticiones de propuestas (RFP)
revisiones del protocolo, 255‑256 Riesgo(s)
Redacción de la propuesta, 277‑280, 279t absolutos, pruebas pronósticas, 179
REDCap (Research Electronic Data Capture), 245‑246, conjuntos, 106
248 elevado, 142
Redes de investigación en consultas, 269 mínimo para los participantes, 212
Registro(s), 193, 237 relativo, 59. V. también Cociente de riesgos
certificados de defunción, 193, 194 razón de posibilidades, 111, 114
estudio de casos y testigos de base poblacional, para la salud, 275
101‑102 RIV. V. Respuesta interactiva a la voz (RIV)
de llamadas, 239, 246 Rofecoxib, efectos adversos cardiacos, 217‑218
tumores, 193
Regla de predicción clínica, 180‑181 Salud pública, consecuencias, 275
Regresión a la media, 156 San Francisco Mammography Registry, 193
Regulaciones federales para la investigación con Sección(es)
participantes humanos, 210‑216 abordaje, estrategia de investigación, 282
autorización por el comité de revisión institucional, administrativa de una propuesta, 280‑281
211‑212, 211‑212t del estudio, 286
consentimiento informado, 212‑215, 215t de importancia
feto participante en la investigación, 217 estrategia de investigación, 282
minimización de riesgos, 215‑216 protocolo, 3
Relación innovaciones, estrategia de investigación, 282
dosis‑respuesta, 131 métodos de una propuesta, 282‑284, 283t, 284f
de uno a muchos, 238 objetivos y significación de una propuesta,
Repetición, precisión, 36 281‑282
Resistencia a las alteraciones, 145 preguntas y problemas de la propuesta, 285
Respeto por las personas, principio, 209‑210 Seguimiento, 160‑162, 160t
Respuesta(s) auditoría, 262
interactiva a la voz (RIV), 233 Selección, 29‑30
mutuamente excluyentes al cuestionario, 224 ensayo aleatorizado con enmascaramiento, 144
Resultado(s) muestra representativa, consecución, 29
limítrofes, 186 objetivos, 29
negativos falsos, 46‑47 participantes en estudios, 29‑30
«no significativo», 49 Sencillez del enunciado del cuestionario, 227
positivos falsos, 46‑47 Sensibilidad, 39, 177, 189
Resumen, 280 análisis, 202‑203
concepto, 229 Serie de casos, 87
de los datos, 199 Sesgo, 37
estudio, 10‑11 asociación espuria, 119‑121, 120f
del proyecto, 280 ausencia de respuesta, 29
propuesta, 279‑280, 279t conflictos de interés económicos, 219
variables, medición, 229‑230 cumplimiento del protocolo, 160‑162, 160t
Retención de los registros de la investigación, 215 diferencial, 130
Reunión de datos, 246 no diferencial, 130
Revisión enmascaramiento, 37
acelerada, 212, 212t estudio de casos y testigos, 102‑104, 103t
de la bibliografía enmascaramiento, 147‑148
estimación del tamaño de la muestra, 70‑71 error sistemático, 9
pregunta de la investigación, 15 espectro, 171‑172
validación de medición abstracta, 39 estudio de casos y testigos, 100‑104
externa, 219, 259, 286 medición diferencial, 102‑104, 103t
mayores del protocolo, 263 muestreo, 100‑102, 100f
menores del protocolo, 255‑256 incorporación, 173
propuesta, 280 método de referencia doble, 186
de propuesta, 280 observador, 37
protocolo, 255‑256 participante, 37
del rendimiento, 258‑259 publicación, 201‑202, 202f

Sesgo (cont.) tamaños del grupo desiguales, 69

recuerdo, 103 variable(s)
reducción, 219 continuas, 66‑67
verificación precisas, 68‑69
diferencial, 186‑187, 190 de respuesta frecuente, 69‑70
estudios de pruebas diagnósticas, 186‑187, 189, 190 muestras por conglomerados, 61
voluntario, 184 planificación, 43
Significación estadística, nivel, 46, 48 principios estadísticos, 46‑50
Sistema(s) errores de tipo I y de tipo II, 46‑47
de estadísticas vitales, 193 hipótesis alternativas, lados, 49‑50
frontal, 243 magnitud del efecto, 47‑48
de soporte, 243 a, b y potencia, 48‑49
Skype, 272 prueba estadística, tipo, 50
Sociedades profesionales, 288 valor de p, 49
Sondeo en entrevista, 233 sesgo de publicación, 201
SQL. V. Structured query language (SQL) variabilidad, 50
Student, prueba de la t, 56‑57, 73t Tasa
Subcomité, 262 de incidencia, 94
Subvenciones de respuesta, 29
«K», 286 de utilización, 194
«R», 286 Tendencias seculares, 156
Suero, 203 Testigo
Sueros, 145, 196 ausencia en diseño entre grupos, 156
Supervisión elección, 139
del ensayo clínico, 163‑169, 164t estudio de casos y testigos, 101
intermedia, 163‑164, 164t, 168‑169 anidados
Suposiciones ocultas en cuestionario, 228‑229 casos‑cohortes, 105
Supresión, 130 con densidad de incidencia
Supuesto mejorado, 71 de lista de espera, 157
Surveillance, Epidemiology, and End Results con placebo, 139
(SEER), 193 aspectos éticos, 220, 273
Susceptibilidad al sesgo, 100 procedecia en estudios de casos y testigos
consulta, 101
Tablas y figuras, 285 hospital, 101
Tabulaciones periódicas, 262 The Foundation Center, 288
Tamaño de la muestra, 55‑82 Título de la propuesta, 280
abandonos, 60 Trabajo
ajuste multivariante, 61‑62 descripción de la propuesta, 281
análisis de supervivencia, 61 en red en investigación comunitaria, 270
emparejamiento, 61 solicitantes, 251
ensayo aleatorizado con enmascaramiento, 144 Tratamiento
errores frecuentes, 71‑72 de los colaboradores, 274
estimación, 70‑71 preventivo, 138
preliminar, 17 Tuskegee, estudio, 209
estrategias para la minimización, 72
estudios Umbral, 34
analíticos y experimentos, técnicas, 55‑60, 56t Unidad de tiempo, 227
coeficiente de correlación, 59‑60, 79t Utilización en la práctica real y evaluación
prueba(s) de la eficacia, 194
de la ji al cuadrado (x2), 57‑59, 75t
de la t, 56‑57, 73t Validez, 38‑39
descriptivos, técnicas, 63‑65 aparente, 39, 232
categóricas, 60‑61 de constructo, 39, 232
variables de contenido, 39, 232
continuas, 63‑64 cuestionario, 232
dicotómicas, 64‑65 externa, 6
de equivalencia, 62‑63 interna, 6
de pruebas diagnósticas, 185 predictiva, 39, 232
fijo, 65‑66 relacionada con el criterio, 39
hipótesis, 6, 43‑46 Valor(es)
múltiples y a posteriori, 50‑52 de corte, 173
principal, 52‑53 marginales, k, 188
secundarias, 52‑53 de p, 49‑50, 131, 206
información insuficiente, 70‑71 predictivo
minimización, uso, 66‑70 negativo, 177
mediciones emparejadas, 67‑68 positivo, 177

Variabilidad, 50, 51f de cohortes, 94

cálculo, 73 prospectivo, 88f, 89
estudios de pruebas médicas, 173‑174 retrospectivo, 91
instrumento, 34 de exactitud de pruebas, 176
interobservador, 173‑174 transversal, 85, 86
intraobservador, 173 hipótesis, 44
observador, 34 minimización del sesgo, 119
participante, 34 reglas de predicción clínica, 180‑181
Variable(s), 5 variable de confusión, 122
categórica(s), 33, 60‑61, 174 respuesta(s), 5
acuerdo interobservador, 174 adjudicación, 162
policotómicas, 33 análisis de datos secundarios, 195
confusión, 61‑62, 122 clínicas, 140
estudios de cohortes múltiples, 93 continua, 56, 67, 145
manejo, 122‑129, 123t, 127t diseño con cruzamiento, 157
continuas, 33 episodios, 159
análisis de los resultados de estudios clínicos, 164 estudio(s)
estudios descriptivos, 63‑64, 80t de cohortes, 94
potencia, 66‑67 retrospectivo, 90f
prueba de la t, 73t sobre el efecto de las pruebas, 183‑185
variabilidad interobservador, medidas, 175 de exactitud de pruebas, 176
dependiente, 5 transversal, 85, 86
dicotómicas, 33 frecuente, 69‑70
análisis de los resultados de ensayos clínicos, 164 hipótesis, 44
comparación con variables continuas, 66‑67 medición(es)
estudio(s) emparejadas, 67‑68
descriptivos, 64‑65 ensayo aleatorizado con enmascaramiento,
de viabilidad, 183 140‑142, 145
información insuficiente, 70 minimización del sesgo, 119
prueba de la Z, 75t principal, 140
dicotómicas, 33 sesgo de publicación, 201
análisis de los resultados de un ensayo clínico, 164 variables, 5, 13, 56
comparación con variables continuas, 66‑67 análisis de datos secundarios, 195
estudios descriptivos, 64‑65, 81t de confusión, 122
información insuficiente, 70 diseño con cruzamiento, 157
prueba de la Z, 75t estudio
enumeración, 230 de cohortes, 94
errores frecuentes, 71‑72 de cohortes retrospectivo, 90f
estratificación, 126 transversal, 85, 86
estudio(s) exactitud de pruebas, estudios, 176
auxiliares, 196 hipótesis, 44
diseño, 7 medición(es)
transversal, 85 emparejadas, 67‑68
etiqueta, 241 en ensayo aleatorizado con enmascaramiento,
exactitud, 36f, 36‑38, 36t, 38t 145
independiente, 5 minimización del sesgo, 119
iniciales, 144‑145 prueba, efectos sobre los resultados, 184
mayores, 231 variable de confusión, 122
medición de las variables iniciales en estudios resumen, 229‑230
aleatorizados con enmascaramiento, 144‑145 Variación regional, 194
k para medir el acuerdo interobservador, cálculo, 188, 188t Viabilidad
nombres, 240‑241 estudio, 182‑183
nominales, 33 pregunta de la investigación, 17‑18, 17t
numéricas, 33 revisión sistemática, 198
discretas, 33 selección de los participantes en el estudio, 29
ordinales, 33, 60‑61 Violación de la confidencialidad, 215
precisas, minimización del tamaño de la muestra, 68‑69 Visión general del estudio, 10‑11
precisión, 34 Visita de selección, 161‑162
predictiva, 5 Vulnerabilidad
análisis de datos secundarios, 195 desventajas sociales y económicas, 216
estudios deterioros cognitivos/comunicativos, 216
de casos y testigos, 98f, 99, 100 diferencias de poder, 216
anidados, con densidad de incidencia y casos
y cohortes, 104‑105, 105f Women’s Health Study, 151


Diseño de Estudios Clínicos: 4. Edición

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Diseño de estudios clínicos

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Stephen B. Hulley, MD, MPH

Warren S. Browner, MD, MPH

Deborah G. Grady, MD, MPH

Thomas B. Newman, MD, MPH

HULLEY_FM (i-xiv).indd 3 19/12/13 16:57

Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270)

Reservados todos los derechos.

ISBN edición original: 978-1-60831-804-9

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2 Elaboración de la pregunta de la investigación

3 Elección de los participantes del estudio: especificación,

4 Planificación de las mediciones: precisión, exactitud y validez . . . . . . 32

5 Preparación para el cálculo del tamaño de la muestra:

6 Cálculo de la potencia y el tamaño de la muestra: aplicaciones

8 Diseño de estudios de casos y testigos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97

9 Mejora de la inferencia causal en estudios de observación . . . . . . . . 117

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10 Diseño de un estudio aleatorizado con enmascaramiento . . . . . . . . . 137

11 Otros diseños de ensayos clínicos y problemas en su realización . . . . 151

12 Diseño de estudios de pruebas médicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171

13 Investigación utilizando datos existentes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192

15 Diseño de cuestionarios, entrevistas y encuestas por Internet . . . . . . 223

16 Gestión de los datos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237

17 Realización del estudio y control de calidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250

18 Estudios comunitarios e internacionales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 268

19 Elaboración de una propuesta para la financiación

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Norman Hearst, MD, MPH

Michael A. Kohn, MD, MPP

Thomas Edward Novotny, MD, MPH

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■■ ANATOMÍA DE LA INVESTIGACIÓN: DE QUÉ ESTÁ HECHA

• ¿Deben las personas comer más pescado?

• ¿Con qué frecuencia comen pescado los estadounidenses?

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TABLA 1-1. ANATOMÍA DE LA INVESTIGACIÓN: PLAN DEL ESTUDIO

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TABLA 1-2. EJEMPLOS DE DISEÑOS DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA PARA AVERIGUAR

• ¿Cuál es el número medio de raciones de pescado a la semana en la dieta de los estadounidenses

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Participantes del estudio

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■■ FISIOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN: CÓMO FUNCIONA

Diseño del estudio

¿Cuál es la prevalencia del consumo diario de complementos de aceite de pescado en personas

([WUDFFLyQ 5($/,'$' ,QIHUHQFLD 5($/,'$' ,QIHUHQFLD +$//$=*26

'LVHxR 3UHJXQWD 3ODQ (VWXGLR

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En la figura 1-2, se ilustra la transformación desde la pregunta de investigación al plan del

HULLEY_CH001_(001-013).indd 7 12/12/13 17:22

Realización del estudio

Muestra Realización Participantes

En la figura 1-2, se ilustra la transformación desde la pregunta de investigación al plan del

3$621 3$621 3$621