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ESTUDIO Y MEJORA DE RENDIMIENTO EN
PROCESOS DE COMPRESIÓN
Jordi López Sáez
Director: Manuel Jose Lis Arias

Grado: Ingeniería Química
Fecha de entrega: 10/06/2019
En especial agradecimiento a mi profesor Manuel Jose Lis Arias, que tanto me ha
ayudado y enseñado y que sin él todo este trabajo no hubiera sido posible.
A mis padres y hermana, que pese a no saber de qué trata el trabajo son mi familia y
les quiero mencionar.
A mis compañeros de trabajo, Francesc Mumbardo, Jorge Aguilera, Marc Terradas y

Belén Izquierdo, por proponerme y ayudarme con el proyecto en la empresa.
RESUMEN
Este trabajo pretende estudiar y buscar propuestas de mejora a un proceso de
compresión de un producto farmacéutico concreto, con el objetivo de mejorar
rendimientos de producción. Se estudiará el producto, tanto antes de ser comprimido
como después, y se analizarán los factores que pueden influir en el proceso y provocar
pérdidas.
RESUM
Aquest treball pretén estudiar i buscar propostes de millora a un procés de compressió
d’un producte farmacèutic concret, amb l’objectiu de millorar rendiments de producció.
S’estudiarà el producte, tant abans com després de ser comprimit, i s’analitzarà els
factor que poden influir en el procés i provocar pèrdues.
ABSTRACT
This work aims to study and search improvement proposals to the compression process
of a pharmaceutic product, with the objective to improve yield. The product will be
studied, before and after compression, and the factors than can influence in the process
and generate loses will be analysed.
Índice
INTRODUCCIÓN ........................................................................................................................... 13
CASO DE ESTUDIO ....................................................................................................................... 14
COMPRESIÓN .............................................................................................................................. 15
COMPRIMIDORAS ....................................................................................................................... 16
Comprimidoras excéntricas..................................................................................................... 16
Comprimidoras rotativas......................................................................................................... 17
KillianRX ................................................................................................................................... 18
PROCESO DE PRODUCCIÓN ......................................................................................................... 20
Análisis de las pérdidas ........................................................................................................... 21
INFLUENCIA DEL PSD EN EL PROCESO DE COMPRESIÓN ............................................................ 23
DETERMINACIÓN DE LA DISTRIBUCIÓN DE DIÁMETROS DE PARTÍCULA (PSD) .......................... 24
Microscopio óptico.................................................................................................................. 24
ImageJ ..................................................................................................................................... 25
Muestra 1 ................................................................................................................................ 26
Muestra 2 ................................................................................................................................ 27
Muestra 3 ................................................................................................................................ 28
Muestra 4 ................................................................................................................................ 29
Muestra 5 ................................................................................................................................ 30
Muestra 6 ................................................................................................................................ 31
Muestra 7 ................................................................................................................................ 32
Muestra 8 ................................................................................................................................ 33
Muestra 9 ................................................................................................................................ 34
Muestra 10 .............................................................................................................................. 35
Resumen resultados ................................................................................................................ 36
ENSAYO DE COMPACTACIÓN ...................................................................................................... 37
Grado de exfoliación ............................................................................................................... 37
Espesor y diámetro del comprimido ....................................................................................... 37
Densidad.................................................................................................................................. 38
Resultados ............................................................................................................................... 38
INFLUENCIA DEL PSD EN LA DISOLUCIÓN DEL PARACETAMOL .................................................. 40
ÁNGULO DE CONTACTO .............................................................................................................. 41
Resultados ............................................................................................................................... 42
TEORÍA DEL “DURG DELIVERY” ................................................................................................... 44
Ecuación de Higuchi ................................................................................................................ 44
Ley de potencia ....................................................................................................................... 47
Coeficiente de difusión aparente (Dap) .................................................................................. 47
COEFICIENTES DE DIFUSIÓN ........................................................................................................ 48
Ensayo experimental ............................................................................................................... 48
Recta de calibración ................................................................................................................ 49
Resultados Granulado muestra 3 ............................................................................................ 50
Coeficiente de difusión obtenidos (Granulado) ...................................................................... 55
Resultado comprimido muestra 3 ........................................................................................... 57
Coeficiente de difusión obtenidos (Comprimido) ................................................................... 63
COMPARACIÓN GRANULADO VS COMPRIMIDO ........................................................................ 67
DISCUSIONES ............................................................................................................................... 68
Toma de muestra a tiempo infinitos ....................................................................................... 68
Límites de absorbancia para la determinación de las concentraciones ................................. 68
CONCLUSIONES ........................................................................................................................... 72
FUTURAS LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN ......................................................................................... 73
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................................... 74
ANEXO 1: IMÁGENES ÁNGULOS DE CONTACTO ......................................................................... 75
ANEXO 2: RESULTADOS COEFICIENTES DE DIFUSIÓN ................................................................. 80
GRANULADO............................................................................................................................ 80
COMPRIMIDO ........................................................................................................................ 110
Índice de ilustraciones
Ilustración 1: Perfil de un comprimido. Geocities.ws. (2016). CAPITULO I. COMPRIMIDOS Y
GRANULADO. (segunda parte). [Ilustración] Recuperado de:
http://www.geocities.ws/tecno_farma/comprimidos2.htm ...................................................... 15
Ilustración 2: Diferentes formas de comprimidos. Geocities.ws. (2016). CAPITULO I.
COMPRIMIDOS Y GRANULADO. (segunda parte). [Ilustración] Recuperado de:
Ilustración 3: Punzones. Geocities.ws. (2016). CAPITULO I. COMPRIMIDOS Y GRANULADO.
(segunda parte). [Ilustración] Recuperado de:
Ilustración 4: Representación del proceso de compresión rotativo. Geocities.ws.
(2016). CAPITULO I. COMPRIMIDOS Y GRANULADO. (segunda parte). [Ilustración] Recuperado
de: http://www.geocities.ws/tecno_farma/comprimidos2.htm ................................................ 18
Ilustración 5: Modelo Killian RX Ajmachine2000.com. (2009). Kilian RX 51 Station. [Ilustración]
Recuperado de: https://www.ajmachine2000.com/index.php/product-details/products/Kilian-
RX-51-Station .............................................................................................................................. 18
Ilustración 6: Representación gráfica del proceso productivo ................................................... 20
Ilustración 7: Gráfico Pareto de perdidas ................................................................................... 21
Ilustración 8: Datos de rendimientos de producción .................................................................. 21
Ilustración 9: Foto de partículas de paracetamol tomada con el microscopio óptico ................ 24
Ilustración 10: Foto analizada con ImageJ .................................................................................. 25
Ilustración 11: Foto frontal de un comprimido ........................................................................... 37
Ilustración 12: Foto de perfil de un comprimido ........................................................................ 37
Ilustración 13: Foto perfil exfoliado ............................................................................................ 38
Ilustración 14: Representación gráfica del ángulo de contacto .................................................. 41
Ilustración 15: Instrumento de ángulo de contacto Krüss DSA100............................................ 41
Ilustración 16: Gráfico del ángulo de contacto y el diámetro medio .......................................... 42
Ilustración 17: Gráfico del ángulo y el grado de compactación .................................................. 43
Ilustración 18: Estado pseudoestable aplicado a la ecuación clásica de Higuchi ....................... 45
Ilustración 19: Representación de condición de "perfect sink" .................................................. 45
Ilustración 20: Representación gráfica de la difusión aparente.................................................. 47
Ilustración 21:Representación comprimido en el Erlenmeyer ................................................... 48
Ilustración 22: Gráfico recta calibración ..................................................................................... 49
Ilustración 23: Gráfico evolución de la concentración respecto del tiempi (granulado) (1) ...... 51
Ilustración 24: : Gráfico evolución de la concentración respecto del tiempi (granulado) (2)..... 52
Ilustración 25: Gráfica logarítmica (granulado) .......................................................................... 53
Ilustración 26: Gráfica raíz de t (granulado)................................................................................ 54
Ilustración 27: Gráfica coeficientes de difusión en función del radio (granulado) ..................... 55
Ilustración 28: Gráfica coeficiente Higuchi ................................................................................. 56
Ilustración 29: Gráfico evolución de la concentración respecto del tiempi (comprimido) (1) ... 58
Ilustración 30: Gráfico evolución de la concentración respecto del tiempi (comprimido) (2) ... 58
Ilustración 31: Representación gráfica del instante 0 ................................................................. 59
Ilustración 32: Representación gráfica del "delay time" ............................................................. 59
Ilustración 33: Representación gráfica de la liberación del paracetamol ................................... 59
Ilustración 34: Gráfica logarítmica (comprimido) ....................................................................... 61
Ilustración 35: Gráfica raiz de t (comprimido) ............................................................................ 62
Ilustración 36: Gráfica coeficientes de difusión en función del radio (comprimido) .................. 64
Ilustración 37: Gráfica coeficientes de difusión 1 en función del espesor.................................. 64
Ilustración 38: : Gráfica coeficientes de difusión 2 en función del espesor................................ 65
Ilustración 39: Gráfica comparación del volumen respecto del espesor del comprimido ......... 66
Ilustración 40: Gráfica recta calibración (1) ................................................................................ 68
Ilustración 41: Gráfica recta calibración (2) ................................................................................ 69
Ilustración 42: Gráfica raiz de t con recta de calibración (1)....................................................... 70
Ilustración 43: Grafica raíz de t con recta calibración (2)............................................................ 70
Ilustración 44: Ángulo de contacto (1) ........................................................................................ 75
Ilustración 53: Ángulo de contacto (10) ...................................................................................... 79
Ilustración 54: Gráfico evolución de la concentración respecto del tiempo (granulado) (1) ..... 80
Ilustración 56: Gráfica logarítmica (granulado) (1) ..................................................................... 82
Ilustración 57: Gráfica raíz de t (granulado) (1) .......................................................................... 82
Ilustración 71: Gráfico evolución de la concentración respecto del tiempo (granulado) (10) ... 93
Ilustración 81: Gráfica raíz de t (granulado) (7) ........................................................................ 100
Ilustración 82: Gráfico evolución de la concentración respecto del tiempo (granulado) (15) . 101
Ilustración 84: Gráfica logarítmica (granulado) (8) ................................................................... 102
Ilustración 88: Gráfica logarítmica (granulado) (9) ................................................................... 105
Ilustración 92: Gráfica logarítmica (granulado) (10) ................................................................. 108
Ilustración 93: Gráfica raíz de t (granulado) (10) ...................................................................... 109
Ilustración 94: Gráfico evolución de la concentración respecto del tiempo (comprimido) (1) 110
Ilustración 96: Gráfica logarítmica (comprimido) (1) ................................................................ 111
Ilustración 97: Gráfica raíz de t (comprimido) (1) ..................................................................... 112
Ilustración 100: Gráfica logarítmica (comprimido) (2) .............................................................. 115
Ilustración 101: Gráfica raíz de t (comprimido) (2) ................................................................... 115
Ilustración 102: Gráfico evolución de la concentración respecto del tiempo (comprimido) (5)
................................................................................................................................................... 116
................................................................................................................................................... 117
................................................................................................................................................... 119
................................................................................................................................................... 120
................................................................................................................................................... 122
................................................................................................................................................... 123
................................................................................................................................................... 125
................................................................................................................................................... 126
................................................................................................................................................... 128
................................................................................................................................................... 129
................................................................................................................................................... 131
................................................................................................................................................... 132
................................................................................................................................................... 134
................................................................................................................................................... 135
................................................................................................................................................... 137
................................................................................................................................................... 138
Ilustración 132: Gráfica logarítmica (comprimido) (10) ............................................................ 138
Ilustración 133: Gráfica raíz de t (comprimido) (10) ................................................................. 139
Índice de tablas
Tabla 1: Rangos de tamaño de partícula de la muestra 1 ........................................................... 26
Tabla 2: Análisis estadístico de la muestra 1............................................................................... 26
Tabla 10: Análisis estadístico de la muestra 5............................................................................. 30
Tabla 11: Rangos de tamaño de partícula de la muestra 6 ......................................................... 31
Tabla 19: Rangos de tamaño de partícula de la muestra 10 ....................................................... 35
Tabla 20: Análisis estadístico de la muestra 10........................................................................... 35
Tabla 21: Resumen diámetros medios de cada muestra ............................................................ 36
Tabla 22: Grados de exfoliación de cada muestra ...................................................................... 38
Tabla 23: Grado de compactación de cada muestra (1) ............................................................. 39
Tabla 24: Ángulos de contacto de cada muestra ........................................................................ 42
Tabla 25: Exponente 'n' de la ley de potencia y el mecanismo de liberación de diferentes
geometrías. Recuperado de: J.Siepmann y N.A Peppas “Modeling of drug reléase from delivery
system based on hydroxypropyl methylcellulose (HPMC).......................................................... 47
Tabla 26: Concentraciones y absorbancias de la muestra madre............................................... 49
Tabla 27: Datos de la muestra (granulado) ................................................................................. 50
Tabla 28: Concentraciones y absorbancias de cada muestra (granulado).................................. 50
Tabla 29: Volumen de cada muestra (granulado) ....................................................................... 50
Tabla 30: Concentración en función del tiempo (granulado) ..................................................... 52
Tabla 31: Coeficiente de difusión (granulado) ............................................................................ 54
Tabla 32: Resumen coeficientes de difusión para todas las muestras (granulado) .................... 55
Tabla 33: Datos de la muestra (comprimido).............................................................................. 57
Tabla 34: Concentraciones y absorbancias de cada muestra (comprimido) .............................. 57
Tabla 35: Volumen de cada muestra (comprimido).................................................................... 57
Tabla 36: Concentración en función del tiempo (comprimido) .................................................. 60
Tabla 37: Coeficiente de difusión (comprimido) ......................................................................... 62
Tabla 38: Resumen coeficientes de difusión para todas las muestras (comprimido) ................ 63
Tabla 39: Grado de compactación de cada muestra (2) ............................................................. 65
Tabla 40: Comparación entre concentraciones según la recta de calibración ........................... 69
Tabla 41: Comparación entre constantes de Higuchi según recta de calibración ...................... 70
Tabla 42: Comparación entre coeficientes de difusión según la recta de calibración ................ 70
Tabla 43: Datos, concentraciones y absorbancias de cada muestra (granulado) (1) ................. 80
Tabla 44: Concentración en función del tiempo (granulado) (1) ................................................ 81
Tabla 45: Coeficientes de difusión (granulado) (1) ..................................................................... 82
Tabla 63: Coeficientes de difusión (granulado) (7) ................................................................... 100
Tabla 64: Datos, concentraciones y absorbancias de cada muestra (granulado) (8) ............... 101
Tabla 65: Concentración en función del tiempo (granulado) (8) .............................................. 102
Tabla 67: Datos, concentraciones y absorbancias de cada muestra (granulado) (9) ............... 104
Tabla 68: Concentración en función del tiempo (granulado) (9) .............................................. 105
Tabla 70: Datos, concentraciones y absorbancias de cada muestra (granulado) (10) ............. 107
Tabla 71: Concentración en función del tiempo (granulado) (10) ............................................ 108
Tabla 72: Coeficientes de difusión (granulado) (10) ................................................................. 109
Tabla 73: Datos, concentraciones y absorbancias de cada muestra (comprimido) (1) ............ 110
Tabla 74: Concentración en función del tiempo (comprimido) (1) ........................................... 111
Tabla 75: Coeficientes de difusión (comprimido) (1) ................................................................ 112
Tabla 94: Datos, concentraciones y absorbancias de cada muestra (comprimido)) (8) ........... 131
Tabla 100: Datos, concentraciones y absorbancias de cada muestra (comprimido) (10) ........ 137
Tabla 101: Concentración en función del tiempo (comprimido) (10) ....................................... 138
Tabla 102: Coeficientes de difusión (comprimido) (10) ............................................................ 139
INTRODUCCIÓN
La compresión es un proceso muy habitual en las industrias farmacéuticas. El

comprimido es uno de los tipos de forma más utilizado, el cual contiene uno o varios
principios activos y excipientes. Para su fabricación se utilizan comprimidoras. Durante
este proceso se generan mermas, provenientes de comprimidos que no cumplen
requisitos de calidad, puesta a punto de la máquina…
Todas estas mermas suponen una pérdida para una industria, las cuales pueden ser
reducidas o eliminadas, dependiendo del caso. Este proyecto plantea un proceso
farmacéutico real, donde un producto es comprimido y genera unas determinadas
perdidas que se quieren reducir, para así aumentar el rendimiento global del proceso.
El objetivo es localizar y estudiar el foco del problema para así proponer posibles
acciones que reduzcan las pérdidas durante el proceso.
Pese a que el principal objetivo era proponer mejoras que aumenten el rendimiento del
proceso, ha surgido un tipo de estudio paralelo durante la realización del proyecto. Se
basa en la actuación del fármaco una vez ya comprimido, en su liberación dentro del
cuerpo una vez consumido. Todo surge a raíz de una pregunta: ¿Y si el proceso de
compresión me está generando comprimidos que no liberan correctamente el API? En
el desarrollo de la memoria se profundizará más en esta idea y en el cómo surgió.
13
CASO DE ESTUDIO
El producto escogido para estudiar su aumento de rendimiento es el paracetamol. El

paracetamol es posiblemente uno de los fármacos más consumidos a nivel global, por
lo tanto, los niveles de producción son muy elevados. En el caso de estudio se producen
alrededor de 40000 kg anuales. El rendimiento del proceso ya es alto de por sí,
aproximadamente del 95 %. Esto quiere decir que de los 40000 kg anuales que se
producen se pierden 2000 kg. Son unas pérdidas que pese a no ser muy elevadas pueden
verse reducidas, lo que se traduce en un beneficio económico “fácil”.
Mejorar un porcentaje tan elevado no es sencillo, ya que hay que indagar en mucho
detalle para hallar pequeñas mejoras y requiere de mucho tiempo. Para focalizar y
centrar un camino de estudio a seguir, se ha dividido el caso plateado en los posibles
focos de pérdidas, con el objetivo de seleccionar el más crítico y centrarse en él. Más
adelante se explicará cómo funciona un proceso de compresión y el análisis realizado
para saber por dónde atacar el problema.
14
COMPRESIÓN
Con esta operación se busca una forma farmacéutica cuya dosificación resulte precisa,
tenga una estabilidad máxima y cuya biodisponibilidad propicie el mayor efecto
terapéutico posible. La técnica de la compresión es muy sencilla. Tan solo se necesitan
dos punzones, uno superior, otro inferior, y una matriz. Los punzones ejercen una fuerza
axial sobre el granulado o el polvo. Se trata de piezas metálicas, casi siempre cilíndricas.
La matriz es una pieza metálica perforada. Puede tener uno o varios orificios con una
sección circular, triangular o de otro tipo. La operación se basa en la compresión axial
del granulado o del polvo dentro de la cavidad (cámara de compresión) de la matriz. La
forma de esta cavidad y la de las superficies de contacto de los punzones determinan el
aspecto del comprimido: de bordes cóncavos, convexos, lisos, con bisel, con forma
oblonga (parecido a las cápsulas), etcétera. Las etapas esenciales del ciclo de la máquina
de comprimir (prensa, comprimidora, tableteadora) comprenden la alimentación del
material granulado o pulverulento con una tolva dentro de la cámara de compresión de
la matriz, la compresión entre los dos punzones y, por último, la expulsión de la masa
compactada fuera de la matriz [1].
Ilustración 1: Perfil de un comprimido. [2]
Ilustración 2: Diferentes formas de comprimidos. [2]
15
COMPRIMIDORAS
La parte esencial la constituye la matriz y los punzones. Los dispositivos se ajustan de tal
modo que hay dos tipos de máquinas, las de impacto o excéntricas y las rotativas. En
aquéllas la presión de compactación se hace desde el punzón superior, el inferior la
soporta conjuntamente con el granulado; en el ciclo final este punzón inferior eyecta el
comprimido formado. En las rotativas el esfuerzo de compresión es compartido tanto
por el punzón superior como inferior. Para los volúmenes de producción reducidos o
con muy diversos formatos se prefiere la excéntrica, también para la granulación en
seco; para volúmenes de producción grandes se prefieren las rotativas, máquinas más
complicadas que las otras, pero de gran rendimiento. [2]
Comprimidoras excéntricas
También llamadas de impacto o alternantes. Sus partes principales son:
· La matriz: bloque de acero cilíndrico perforado por uno o más agujeros

cilíndricos verticales;
· Los punzones: móviles, superior e inferior. Los movimientos verticales de ambos

son regulables, el del punzón superior por medio de una excéntrica, que le da la
denominación a la máquina.
· La platina de compresión fija: alberga la matriz y representa la pista donde

transcurren los eventos diagramados en la animación inferior
· La tolva-zapata: con una función doble, Asentada sobre la platina ésta le sirve
de piso; es móvil y por su parte superior se carga el granulado con los polvos
adicionales para comprimir, Al moverse en la platina pasa sobre la matriz y
deposita en el hueco una cantidad de material. Al terminar el ciclo de compresión
y volver a pasar, empuja en función de zapata, el comprimido terminado,
sacándolo de línea a un canal de caída.
La tolva puede tener movimiento de vaivén o bien circular.
Las fases de compresión en las excéntricas son:
16
- Alimentación: El punzón superior está en la parte
más alta de su carrera, y deja libre el área de
trabajo a la tolva; el punzón inferior se halla en lo
más bajo de su carrera. La tolva avanza sobre la
platina y llena el hueco de la matriz con granulado.
Se retira por el mismo camino, enrasando por
retiro el exceso de material.
- Compresión: Se inicia la carrera hacia abajo del

punzón superior; se produce la entrada del mismo
en la matriz y la compresión del granulado.
- Eyección: Se retira el punzón superior y asciende

el inferior elevando, en su carrera, el comprimido
terminado que aflora a la superficie de la platina.
Al avanzar la tolva para reiniciar el ciclo, empuja
con su zapata el comprimido terminado, al tiempo
que bruscamente desciende el punzón inferior,
creando de nuevo la cavidad dentro de la matriz. Ilustración 3: Punzones. [2]
Comprimidoras rotativas
La tolva-zapata de la excéntrica era móvil, en tanto que la matriz y la platina eran fijas.
En las rotativas en cambio, la tolva es fija y la función de zapata de eyección la cumple
otra pieza. La matriz y los punzones están adosados a una platina circular y se desplazan
con ésta, que tiene un movimiento giratorio horizontal.
La platina tiene una serie de matrices a la que acompañan en su giro, sus
correspondientes punzones (superior e inferior).
Las fases de compresión son las siguientes:
- Alimentación. La platina, en su marcha, pasa bajo la tolva fija y se carga de

granulado. La cantidad de carga es superior al peso fijado; al continuar la platina
su carrera los punzones inferiores se encuentran con la zapata Zr (figura de
abajo) que regula el volumen final, rechazando el excedente, que es quitado por
la pestaña Pr.
- Precompresión. Etapa característica de las excéntricas: para cumplir un

empaquetamiento suave, dos cuñas de acero Cp producen una ligera
compresión desde arriba y desde abajo engendrando la deformación elástica y
el reacomodo de los gránulos.
- Compresión. Al terminar la zona de cuñas de compresión los punzones se

encuentran con las ruedas de presión Rp que con un ligero toque terminan la
17
compresión, produciendo la deformación plástica y el forjado. El comprimido
queda terminado.
- Eyección. Continuando su giro, la platina se encuentra con una pestaña de

eyección que saca el comprimido fuera de pista, hacia un canal de caída.
Ilustración 4: Representación del proceso de compresión rotativo. [2]
KillianRX
El modelo de comprimidora de este estudio es una KillianRX, de la casa ROMACO. Estas

comprimidoras son del tipo excéntricas. Disponen de dos entradas de producto
independientes la una de la otra, lado derecho y lado izquierdo. Cada entrada va a
parar a un lado diferente de la máquina, donde se alimentan y comprimen a la vez.
Esta doble compresión se debe a que la matriz y los punzones comprimen cada 180º
[3]. Hay tres regulaciones que marcan la formación del comprimido:
- Presión previa: Marca la fuerza que se

ejerce sobre el granulado en la etapa de
precompresión.
- Altura: Determina el espacio entre

punzones a la hora de comprimir, por lo
tanto, afecta a la altura que tendrá el
comprimido.
- Dosis: Regula la cantidad de granulado

o polvo que se alimenta a la matriz.
Ilustración 5: Modelo Killian RX [3]
Ajmachine2000.com. (2009). Kilian RX 51 Station. 18

[Ilustración] Recuperado de:
https://www.ajmachine2000.com/index.php/product-
details/products/Kilian-RX-51-Station
A partir de estos tres ajustes se genera una presión principal, que es la etapa final de
compresión realizada por las ruedas de presión Rp.
19
PROCESO DE PRODUCCIÓN
El proceso planteado tiene el siguiente esquema:
Ilustración 6: Representación gráfica del proceso productivo
1- El paracetamol llega almacenado en bidones. Los bidones se introducen en

depósitos denominados “bin” hasta llegar a la cantidad correspondiente a un
lote de producción.
2- El paracetamol depositado en el “bin” sirve para alimentar a la comprimidora.
Tiene una forma cónica para que el producto vaya cayendo hacia abajo, y a través
de un sistema de transitube es transportado hacia la comprimidora.
3- En la comprimidora la alimentación se divide en dos partes, en una tolva a la
derecha y otra a la izquierda, por lo que hay dos salidas en el sistema. Cada salida
se divide en producto y rechazo. Ese rechazo es el que se quiere reducir, y puede
ser ocasionado por:
 Aspiración: En la matriz de la comprimidora se acumula cierta cantidad
que no ha sido bien comprimida en los punzones. Puede deberse a un
exceso de dosis, a una mala compresión de los punzones, a la propia
naturaleza del fármaco ya que de por sí genera mucho polvo, etc.
 Descarte por calidad: Comprimidos que no han sido bien formados, ya
que se exfolian o no cumplen los requisitos de peso, altura, dureza,
disgregación o friabilidad.
 Descarte por metales: Son comprimidos que pueden estar bien formados
pero que superan unos niveles límite de cantidad de metales.
20
Conociendo los principios del proceso, las pérdidas de paracetamol pueden ser debidas
a tres principales factores:
- Persona: El operario encargado de la producción no domina el proceso lo

suficiente como para ajustar la máquina al punto exacto.
- Máquina: La propia comprimidora no funciona correctamente, no comprime
bien y genera pérdidas que no debería generar.
- Producto: El paracetamol procedente de los bidones no viene como debería, esto
genera que no se pueda comprimir correctamente.
Análisis de las pérdidas

A partir del paracetamol producido en el último año sale el siguiente resumen de las
pérdidas totales:
Pareto de perdidas
10 120.00%
9
8 100.00%
7 80.00%
6
5 60.00%
4
3 40.00%
2 20.00%
1
0 0.00%
rechazo aspirador metales
Series1 Series2
Ilustración 7: Gráfico Pareto de perdidas
El rechazo es lo que genera más pérdidas en el proceso, la aspiración y los metales

suponen un pequeño porcentaje al lado. Profundizando más, el rechazo se genera
cuando los comprimidos no están bien formados, si los comprimidos no se forman bien
quiere decir que la máquina no está ajustada con los parámetros adecuados (altura,
dosis y precompresión). Repasando el histórico de producción se observa que:
Ilustración 8: Datos de rendimientos de producción
El rechazo varía significativamente entre lote y lote. Una vez que el operario consigue
ajustar los parámetros para un lote, al pasar al siguiente y sin tocar ningún ajuste la
21
máquina debería seguir produciendo correctamente, pero no es así. Trabajando bajo la
hipótesis de que la máquina funciona correctamente a nivel mecánico y no desajusta, el
hecho de que haya tanta variabilidad entre lotes debe ser a causa del producto, que,
pese a ser siempre paracetamol no tiene las mismas características entre lote y lote,
cosa que provoca que haya que ir reajustando la máquina.
Un producto en forma de granulo tiene dos características principales que pueden

afectar a la compresión: densidad y PSD (distribución del diámetro de partícula). El más
crítico de los dos y en el cual se centra este estudio es el PSD.
Cabe destacar que en cada lote suele haber un descuadre entre la cantidad de materia
prima y la producida más las mermas. No se ha tenido en cuenta en el análisis porque
no son mermas reales, si no errores de operario a la hora de pesar el material producido
y las mermas.
22
INFLUENCIA DEL PSD EN EL PROCESO DE COMPRESIÓN
La distribución de diámetros afecta a un proceso como el de la compresión. Hay más

parámetros que afectan al proceso, pero uno de los más críticos y en el que se centra
este estudio es el PSD. Puede influir en:
- La viscosidad de la mezcla. Una mezcla más rica en gruesos tiene una viscosidad
menor, y una rica en finos tiene una viscosidad mayor. La viscosidad influye en
la dosis, ya que afecta a la fluidez de las partículas a la hora de introducirlas en
la matriz.[4]
- Un mayor rango en la distribución de diámetros disminuye la viscosidad. [4]
- Afecta al reordenamiento de las partículas a la hora de comprimirse.
- El tamaño medio de partícula está relacionado con la fuerza de tracción y de
dureza que puede afectar a un comprimido. [5]
- Influye en la deformación elástica y plástica que sufren las partículas cuándo se
comprimen. [5]
Por lo tanto, dependiendo del producto, una correcta distribución de diámetros puede
ser más fácil de comprimir y generar comprimidos con mejores características.
La morfología de la partícula también puede afectar al proceso [6], pero dada las
limitaciones técnicas, se ha asumido una morfología esférica para todas las partículas.
23
DETERMINACIÓN DE LA DISTRIBUCIÓN DE DIÁMETROS DE
PARTÍCULA (PSD)
Para diez muestras, cada una proveniente de un lote distinto, se ha calculado un

diámetro medio y una distribución con el fin de ver si existe diferencias entre lotes. El
método de análisis empleado es la microscopia ótica, con el soporte de un software para
calcular de forma automática la superficie de cada partícula. El microscopio utilizado es
un Olympus vertical BX53.
Microscopio óptico
De cada lote se tomaron dos muestras de granulado representativas, a cada muestra se
le hicieron diez fotos de diferentes partículas, sumando un total de 20 fotos para cada
lote. El microscopio muestra la imagen de la partícula ampliada en 2D, cosa que limita
una determinación exacta del diámetro para las que no se asemejan del todo a una
esfera, por otro lado, permite ver el tipo de morfología.
Ilustración 9: Foto de partículas de paracetamol tomada con el microscopio óptico
24
ImageJ
ImageJ es un software que identifica las partículas de una fotografía y calcula la
superficie para cada una de ellas. Solo hace falta introducir la escala.
Ilustración 10: Foto analizada con ImageJ
A partir de las fotografías de cada muestra se ha determinado la superficie de cada una

de las partículas. Las partículas presentan una morfología similar a una esfera, pero con
un perfil irregular, para calcular el diámetro de cada una de ellas se ha asumido una
superficie circular, ya que asumir una geometría distinta para cada partícula no hubiera
permitido calcular el PSD.
El diámetro medio y la distribución para cada muestra se muestra a continuación:
25
Muestra 1
Rango de tamaño, um Número Fracción en número Fracción porcentual %

[0-5) 404 0.464 46.437
[5-15) 210 0.241 24.138
[15-30) 102 0.117 11.724
[30-50) 58 0.067 6.667
[50-70) 37 0.043 4.253
[70-100) 28 0.032 3.218
>100 31 0.036 3.563
Total 870 1 100
Tabla 1: Rangos de tamaño de partícula de la muestra 1
Muestra 1
Media 20.16
Error típico 1.35
Mediana 5.95
Moda 0.63
Desviación estándar 39.69
Varianza de la muestra 1575.05
Curtosis 27.95
Coeficiente de asimetría 4.62
Rango 391.84
Mínimo 0.63
Máximo 392.47
Suma 17540.44
Cuenta 870
Nivel de confianza (95.0%) 2.64
Tabla 2: Análisis estadístico de la muestra 1
26
Muestra 2

[0-5) 394 0.50 50.19
[5-15) 211 0.27 26.88
[15-30) 100 0.13 12.74
[30-50) 30 0.04 3.82
[50-70) 7 0.01 0.89
[70-100) 6 0.01 0.76
>100 37 0.05 4.71
Total 785 1.00 100.00
Muestra 2
Media 21.27
Error típico 2.16
Mediana 4.98
Moda 0.89
Curtosis 38.20
Rango 712.14
Mínimo 0.63
Máximo 712.76
Suma 16700.79
Cuenta 785
27
Muestra 3

[0-5) 154 0.45 45.16
[5-15) 87 0.26 25.51
[15-30) 31 0.09 9.09
[30-50) 13 0.04 3.81
[50-70) 1 0.00 0.29
[70-100) 1 0.00 0.29
>100 54 0.16 15.84
Total 341 1.00 100.00
Muestra 3
Media 48.75
Error típico 5.76
Mediana 5.64
Moda 1.25
Curtosis 13.33
Rango 781.69
Mínimo 0.63
Máximo 782.32
Suma 16625.27
Cuenta 341
28
Muestra 4

[0-5) 324 0.40 39.95
[5-15) 197 0.24 24.29
[15-30) 92 0.11 11.34
[30-50) 71 0.09 8.75
[50-70) 33 0.04 4.07
[70-100) 29 0.04 3.58
>100 65 0.08 8.01
Total 811 1.00 100.00
Muestra 4
Media 30.08
Error típico 2.04
Mediana 7.60
Moda 0.63
Curtosis 17.82
Rango 527.28
Mínimo 0.63
Máximo 527.90
Suma 24391.90
Cuenta 811
29
Muestra 5

[0-5) 113 0.20 20.40
[5-15) 154 0.28 27.80
[15-30) 115 0.21 20.76
[30-50) 86 0.16 15.52
[50-70) 28 0.05 5.05
[70-100) 17 0.03 3.07
>100 41 0.07 7.40
Total 554 1.00 100.00
Muestra 5
Media 36.92
Error típico 2.95
Mediana 15.67
Moda 2.17
Curtosis 34.79
Rango 798.69
Mínimo 0.63
Máximo 799.32
Suma 20451.50
Cuenta 554
30
Muestra 6

[0-5) 111 0.24 23.72
[5-15) 124 0.26 26.50
[15-30) 84 0.18 17.95
[30-50) 68 0.15 14.53
[50-70) 25 0.05 5.34
[70-100) 17 0.04 3.63
>100 39 0.08 8.33
Total 468 1.00 100.00
Muestra 6
Media 39.67
Error típico 3.64
Mediana 14.71
Moda 0.63
Curtosis 27.60
Rango 745.74
Mínimo 0.63
Máximo 746.37
Suma 18567.71
Cuenta 468
31
Muestra 7

[0-5) 67 0.28 28.03
[5-15) 54 0.23 22.59
[15-30) 46 0.19 19.25
[30-50) 17 0.07 7.11
[50-70) 1 0.00 0.42
[70-100) 2 0.01 0.84
>100 52 0.22 21.76
Total 239 1.00 100.00
Muestra 7
Media 68.65
Error típico 7.59
Mediana 13.56
Moda 0.63
Curtosis 5.50
Rango 672.61
Mínimo 0.63
Máximo 673.23
Suma 16408.05
Cuenta 239
32
Muestra 8

[0-5) 27 0.13 12.50
[5-15) 82 0.38 37.96
[15-30) 63 0.29 29.17
[30-50) 12 0.06 5.56
[50-70) 3 0.01 1.39
[70-100) 1 0.00 0.46
>100 28 0.13 12.96
Total 216 1.00 100.00
Muestra 8
Media 65.06
Error típico 10.57
Mediana 14.75
Moda 0.63
Curtosis 19.42
Rango 1248.54
Mínimo 0.63
Máximo 1249.17
Suma 14051.93
Cuenta 216
33
Muestra 9

[0-5) 356 0.42 41.64
[5-15) 211 0.25 24.68
[15-30) 109 0.13 12.75
[30-50) 69 0.08 8.07
[50-70) 37 0.04 4.33
[70-100) 31 0.04 3.63
>100 42 0.05 4.91
Total 855 1.00 100.00
Muestra 9
Media 23.16
Error típico 1.49
Mediana 7.39
Moda 0.63
Curtosis 26.18
Rango 439.59
Mínimo 0.63
Máximo 440.22
Suma 19800.41
Cuenta 855
34
Muestra 10

[0-5) 254 0.48 47.65
[5-15) 175 0.33 32.83
[15-30) 31 0.06 5.82
[30-50) 10 0.02 1.88
[50-70) 6 0.01 1.13
[70-100) 3 0.01 0.56
>100 54 0.10 10.13
Total 533 1.00 100.00
Muestra 10
Media 32.66
Error típico 3.56
Mediana 5.28
Moda 0.63
Curtosis 18.66
Rango 766.48
Mínimo 0.63
Máximo 767.11
Suma 17407.25
Cuenta 533
35
Resumen resultados
Para cada muestra hay un número total de partículas analizadas. Según las partículas que
aparecían en cada foto tomada hay más o menos. Esto afecta al nivel de confianza, que cuanto
mayor es la cuenta total, mejor es el nivel de confianza al 95 %. Las desviaciones estándar son
grandes, pero esto es debido a que los rangos de partícula pueden ir desde 1 um hasta más de
700 um, dependiendo de la muestra. Todas las muestras son más ricas en finos (entre 0 y 5 um
y entre 5 y 15 um). El rango entre 15-30 y 30-50 es el siguiente en predominar. El más pobre es
entre 50-70 um y 70-100 um, casi no hay partículas entre esos dos rangos, incluso llega a
predominar más las partículas gruesas, las que superan las 100 um. En algunas muestras se llega
a dar que el segundo rango en predominar es el de los gruesos (>100 um). A continuación, se
muestra una tabla resumen de los diámetros medios.
Nº muestra D (um)
1 20.16
2 21.27
3 48.75
4 30.07
5 36.91
6 39.67
7 68.65
8 65.05
9 23.15
10 32.66
Tabla 21: Resumen diámetros medios de cada muestra
Pese a que las distribuciones de partícula son similares, los diámetros medios no lo son. Esto
evidencia lo que se esperaba: hay diferencias de PSD entre las distintas muestras, y por lo tanto
entre los distintos lotes de fabricación.
36
ENSAYO DE COMPACTACIÓN
Con este pequeño ensayo se quiere evidenciar que las diferencias de PSD entre lotes
provocan que no todos los comprimidos se formen igual. De cada lote se han tomado
tres muestras de igual masa y han sido comprimidas aplicando la misma presión, para
así asegurar el mismo grado de compactación. Los comprimidos generados tienen una
geometría cilíndrica de espesor muy fino, asemejándose a una película fina.
Ilustración 11: Foto frontal de un comprimido Ilustración 12: Foto de perfil de un comprimido
Para generar comprimidos de esta geometría concreta, se ha utilizado una prensa de

preparación de pastillas para Espectroscopia FT-IR. Por su sensibilidad y capacidad de
compactación de una gran variedad de muestras y granulometrías, resulta un sistema
significativo para la estimación de la respuesta de la mezcla sólida, ante una presión de
compactación. En dicho sistema se introducía la muestra y se le aplicaba una cierta
presión manualmente.
- Masa de cada muestra: 0,2 g
- Fuerza aplicada: 5,3 toneladas
- Superficie de compactación: 0.000123 m2
Para comprobar las diferencias entre comprimidos formados a las mismas condiciones
se determinó lo siguiente:
Grado de exfoliación
El grado de exfoliación es la cantidad de paracetamol que no ha sido compactado, y por
lo tanto se ha desprendido una cierta cantidad. Es la diferencia entre la masa antes de
compactar y la del comprimido formado.
Espesor y diámetro del comprimido

Con un pie de rey se ha medido el espesor y el diámetro de cada comprimido. El pie de
rey tiene un error de 0,05 mm.
37
Densidad
Con la masa y el volumen obtenido a partir del espesor y el diámetro del comprimido,
se ha determinado la densidad al grado de compactación.
Pese a que el comprimido sufre una cierta exfoliación y por lo tanto modifica su
geometría de cilindro, se ha asumido un cilindro perfecto para el cálculo del volumen,
ya que de lo contrario complicaba demasiado su determinación.
Ilustración 13: Foto perfil exfoliado
Resultados
Para demostrar que el PSD afecta en la compresión del paracetamol, se ha determinado
el grado de compactación y la exfoliación para cada muestra. Si el producto fuera
siempre igual, aplicando las mismas condiciones de trabajo los comprimidos deberían
ser siempre iguales y no haber problemas. Con cada muestra de paracetamol se
realizaron tres ensayos de compactación y se pesaron posteriormente para calcular la
cantidad exfoliada. La tabla de abajo recoge la media obtenida para cada muestra.
Fuerza compactación (ton.)

5,3
Muestra Muestra (g) Pastilla (g) Exfoliación (g)

1 0.205 0.177 0.028
2 0.204 0.189 0.015
3 0.204 0.182 0.022
4 0.202 0.185 0.017
5 0.202 0.169 0.033
6 0.203 0.177 0.025
7 0.206 0.172 0.034
8 0.203 0.174 0.029
9 0.203 0.179 0.024
10 0.207 0.179 0.028
Tabla 22: Grados de exfoliación de cada muestra
El grado de compactación es cuanta cantidad de producto hay en un determinado

volumen después de ser comprimido, para saberlo se calcula la densidad. Teniendo en
38
cuenta que los comprimidos no se exfoliaran, la densidad para cada uno de ellos sería la
siguiente:
Muestra D(mm) e (mm) V(mm^3) V(ml) p sin exfoliar (g/ml)

1 13.20 0.90 123.16 0.123 1.66
2 13.00 0.80 124.10 0.124 1.64
3 13.00 0.85 119.87 0.120 1.70
4 13.00 0.85 111.98 0.112 1.81
5 13.40 0.85 112.82 0.113 1.79
6 12.90 0.80 106.19 0.106 1.91
7 13.10 0.90 123.16 0.123 1.67
8 13.20 0.90 104.56 0.105 1.94
9 13.35 0.80 112.82 0.113 1.80
10 13.25 0.90 121.30 0.121 1.71
Tabla 23: Grado de compactación de cada muestra (1)
Todas las muestras tienen la misma masa antes de ser compactadas, pero todas tiene
un grado de exfoliación distinto, además todas tiene una densidad diferente, es decir
que pese a ser sometidas a las mismas condiciones de compactación no se comprimen
igual.
39
INFLUENCIA DEL PSD EN LA DISOLUCIÓN DEL PARACETAMOL
Ante el estudio de la influencia del PSD en la compresión del paracetamol surge la idea
de comprobar también si el diámetro medio y la distribución afectan al producto una
vez está en forma de comprimido. Un comprimido debe cumplir que cuando se ingiere
se disuelve y se libera el fármaco en el medio. Modificar una distribución de diámetros
puede ser que afecte al comprimido final, generando por ejemplo una forma muy
compactada y poco porosa que no se libera en el medio. Para saber si el PSD influye en
este aspecto, se ha realizado un nuevo estudio centrado en el “Drug Delivery”,
comparando entre las diferentes muestras y buscando una relación entre diámetros.
Para contrastar el comportamiento del comprimido, también se estudiará el “drug
delivery” del granulado.
40
ÁNGULO DE CONTACTO
El ángulo de humectancia se refiere al ángulo que forma la superficie de un líquido al

entrar en contacto con un sólido. El valor del ángulo de contacto depende
principalmente de la relación que existe entre las fuerzas adhesivas entre el líquido y el
sólido y las fuerzas cohesivas del líquido.[7] A mayor porosidad de la superficie sólida el
ángulo será más pequeño, y a menor porosidad lo será más grande. En el caso de un
comprimido, contra más compactado esté menos porosa será la superficie de contacto,
por lo que el ángulo será mayor y la entrada de agua al comprimido más lenta.
Ilustración 14: Representación gráfica del ángulo de contacto
El aparato de medición de ángulo de contacto de la casa Krüss modelo DSA100, permite

determinar el ángulo que se forma entre una superficie y una gota de un líquido
concreto, en este caso paracetamol agua. Con una cámara fotografía la gota de agua y
con un software permite medir los ángulos.
Ilustración 15: Instrumento de ángulo de contacto

Krüss DSA100
41
Resultados
Para cada muestra se determinó el ángulo de contacto con una gota de agua y buscar
una relación con el diámetro medio de partícula.
Muestra D(um) Ángulo

1 20.16 45.20
2 21.27 53.50
3 48.75 53.20
4 30.00 59.00
5 36.91 49.00
6 39.67 39.90
7 68.65 45.80
8 65.00 46.70
9 23.16 47.40
10 32.66 47.60
Tabla 24: Ángulos de contacto de cada muestra
Consultar el Apéndice 1 para ver las imágenes de cada ángulo de contacto
Diámetro medio vs ángulo de contacto

80.00
70.00
60.00
50.00
D (um)
40.00
30.00 Series1
20.00
10.00
0.00
0.00 10.00 20.00 30.00 40.00 50.00 60.00 70.00
Ángulo
Ilustración 16: Gráfico del ángulo de contacto y el diámetro medio
No se aprecia una relación directa entre el diámetro medio y el ángulo de contacto, pero
sí que los ángulos se mantienen dentro de unos márgenes, entre 40º y 60º. El ángulo no
depende del diámetro del gránulo, ya que una vez compactado se convierte en una
superficie lisa con cierta porosidad. De lo que si depende es del grado de compactación,
cuánto mayor sea su compactación mayor será el ángulo.
42
Ángulo vs Grado de compactacion
70
60
Ángulo de contacto (º)
50
40
30
Series1
20
10
0
1.60 1.65 1.70 1.75 1.80 1.85 1.90 1.95 2.00
Densidad del comprimido (g/ml)
Ilustración 17: Gráfico del ángulo y el grado de compactación
El ángulo de contacto se mantiene dentro de unos márgenes en función de la densidad.

La porosidad de cada comprimido no es siempre igual. Habría que realizar más ensayos
con un rango de valores de densidad más alto, para comprobar con certeza que a mayor
densidad menor ángulo de contacto y por lo tanto menor porosidad.
La interacción entre el agua y el comprimido no depende del PSD, este se comporta
como una superficie plana, con cierto grado de porosidad. Depende del grado de
compactación, cuanto más poroso sea más rápido entrará el agua en el sistema y antes
se disolverá el paracetamol en el agua. Pero no hay que olvidar que el grado de
compactación sí que está influido por el PSD, dependiendo de la distribución se pueden
conseguir diferentes grados, pudiendo llegar a encontrar los más óptimos para la
interacción entre agua y paracetamol.
Con este experimento se comprueba que la liberación de paracetamol de en un

comprimido lo reina la superficie de contacto y su grado de porosidad.
43
TEORÍA DEL “DURG DELIVERY”
Ecuación de Higuchi
El “drug delivery” se refiere a enfoques, formulaciones, tecnologías y sistemas para
transportar un compuesto farmacéutico en el cuerpo según sea necesario para lograr de
manera segura el efecto terapéutico deseado. La forma de administración afecta tanto
a la cantidad como a la duración del fármaco. Está muy relacionado con la forma de
dosificación y la vía de administración, ya que un fármaco puede estar en forma de
comprimido, cápsula, granulado, etc. y administrarse de forma oral, intravenosa, etc.
En este proyecto se estudiará como se libera el paracetamol en función del tiempo en

dos formas de dosificación distintas: en forma de granulado, es decir antes de ser
comprimido, y en forma de tableta.
Existen una serie de modelos matemáticos que describen la difusión del medicamento
y permiten calcular el coeficiente de difusión, D. La ecuación de Higuchi describe la tasa
de liberación para diferentes geometrías [8], el modelo básico es:
Ecuación 1
Donde Mt es la cantidad de producto liberado en un tiempo t, A es la superficie expuesta,

D es el coeficiente de difusión, y c0 y cs es la concentración inicial y la solubilidad del
producto en el medio, respectivamente. La Ecuación 1 pude ser simplificada como:
Ecuación 2
Donde M∞ es la cantidad de producto liberado para un tiempo infinito, y la K es la

constante que refleja todas las demás variables del sistema. Sin embargo, a la hora de
aplicar la ecuación de Higuchi (Ecuación 2) hay que suponer que:
1- La concentración inicial en el sistema es mucho más alta que la solubilidad del
producto. Esto se demuestra con el siguiente caso. Los perfiles de concentración
resultantes de un fármaco suspendido inicialmente en una pomada se muestran
en la Ilustración 18. La línea continua representa la concentración del fármaco
después de una exposición con la pomada para un cierto tiempo. Hay una
discontinuidad a una distancia h por encima de la superficie donde el gradiente
de concentración es constante. La concentración inicial es mucho más alta que
la solubilidad del fármaco, pero para un cierto tiempo la línea discontinua
representa la nueva concentración. Por lo tanto, la línea discontinua aguda
44
muestra un nuevo perfil de concentración. Para estas condiciones surge la
relación entre la ratio de liberación del fármaco y la raíz cuadrada de t.
Ilustración 18: Estado pseudoestable aplicado a la ecuación clásica de Higuchi
2- El análisis matemático de la difusión está basado en la difusión unidimensional,

de este modo el efecto del borde es negligible.
3- El diámetro de las partículas en suspensión es mucho más pequeño que el
espesor del sistema.
4- El hinchazón o disolución de la pomada es negligible.
5- La difusividad del fármaco es constante.
6- Condición de “perfect sink”
Ilustración 19: Representación de condición de "perfect sink"
En estas condiciones solo se considera que hay transporte másico en la superficie

superior, ya que la otra no está en contacto directo con el medio. La difusión por el
espesor es despreciable en comparación al área (A>>> δ).
7- El fármaco está inicialmente distribuido de forma homogénea a través de la

película.
8- El coeficiente de difusión dentro de la pomada es constante y no depende del
tiempo o la posición dentro de la película.
Una proporcionalidad entre la cantidad fraccionada de liberación de fármaco y la raíz
cuadrada del tiempo también puede derivarse de la solución exacta de la segunda ley
de difusión de Fick para películas delgadas de espesor δ en condiciones de sumidero
45
perfectas, concentración inicial uniforme del fármaco con C0> Cs y suponiendo
difusividades constantes:
Ecuación 3
Para tiempo cortos, donde Mt /M∞<0,6, la ecuación se puede simplificar y queda de la

siguiente forma:
Ecuación 4
Donde k’ o Kh es la constante de Higuchi, y δ es el espesor de la película dividido entre

dos[9]. La Ecuación 4 solo es válida para películas delgadas, en este estudio se trata con
comprimidos de forma cilíndrica y con un espesor muy fino, de esta forma se podrá
aplicar la simplificación de Higuchi para calcular el coeficiente de difusión aparente para
tiempo cortos.
Existe otra expresión para una geometría esférica, donde la liberación radial
unidimensional de una esfera de radio a, bajo perfecto sumidero inicial y condiciones de
contorno, con un constante coeficiente de difusión del fármaco D, la segunda ley de Fick
puede ser escrito como:
Ecuación 5
Para tiempo cortos, donde Mt /M∞<0,15, la ecuación queda de la siguiente forma:
Ecuación 6
Donde R es el radio de la esfera [10]. La Ecuación 6 es la utilizada en este estudio para

determinar el coeficiente de difusión aparente del paracetamol en forma de granulado.
Las suposiciones de Higuchi están explicadas con el uso de una pomada asumiendo una
película fina. Son igual de aplicables para comprimidos muy finos y para esferas [10].
46
Ley de potencia
La ecuación de Higuchi que aproxima la solución de la segunda ley de Fick para una
película fina es un caso concreto de la ley de potencia. Su expresión es:
Ecuación 7
Donde n es el exponente que indica el tipo de mecanismo durante la liberación del

fármaco. Las Ecuaciones 4 y 6 son un caso concreto donde n=0,5 y el mecanismo es una
difusión Fickiana.
Tabla 25: Exponente 'n' de la ley de potencia y el mecanismo de liberación de diferentes geometrías. Recuperado de: J.Siepmann y N.A
Peppas “Modeling of drug reléase from delivery system based on hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)
La difusión Fickiana indica que hay una liberación del fármaco controlada por difusión.
En el caso de una película fina podría ejemplificarse como que entra en el sistema una
cierta cantidad de agua y se libera una cierta cantidad de paracetamol. El caso dos de
transporte indica que la liberación del fármaco está controlada por la hinchazón, es
decir, el agua ha entrado por todo el comprimido y este ha empezado a desmoronarse.
El transporte anómalo puede describirse como una superposición de los dos fenómenos.
Para casos en los que n sea menor de 0,5 quiere decir que no hay liberación del fármaco
en el medio.
Coeficiente de difusión aparente (Dap)

El cálculo del coeficiente de difusión tanto para las esferas de granulado como para los
comprimidos es aparente. El transporte másico que se estudia es el intercambio directo
entre el paracetamol que sale del comprimido y esferas y el agua que entra. El cálculo
de la difusión del paracetamol dentro de la pastilla y como se desplaza en función del
agua que entra, proporcionaría el coeficiente de difusión real, pero con los medios
disponibles no es posible realizar este tipo de ensayo.
Ilustración 20: Representación gráfica de la difusión aparente

47
COEFICIENTES DE DIFUSIÓN
Ensayo experimental
Para cada lote se ha calculado el coeficiente de difusión D, de una muestra de granulado
y de una muestra después de compactar, es decir de un comprimido. El ensayo
experimental consistía en lo siguiente:
- Introducir una cierta cantidad de paracetamol en agua a 37 Cº con una relación
de baño de 0,001g/ml. De esta forma se asegura que todo el paracetamol se
pueda disolver.
- Tomar una muestra cada cierto tiempo: 1 min, 2 min, 3 min, 5 min, 10 min, 20
min, 40 min y pasadas varias horas.
- Observar cada muestra en el espectrofotómetro y determinar la absorbancia de
cada una, para así poder saber la concentración de paracetamol liberado en un
cierto tiempo. El modelo de espectrofotómetro es un Shimadzu UV-2401.
- Realizar el mismo ensayo para muestras de concentración conocida
(paracetamol “puro”) para poder construir una recta de calibración.
De esta forma se puede determinar la cantidad de paracetamol liberado en un cierto
tiempo, tanto para el granulado como para el comprimido.
Para el ensayo de los comprimidos se ha asumido una geometría de película muy fina,
donde se desprecia el transporte másico del espesor. De esta forma solo se tiene en
cuenta la cara lisa de la pastilla, la que no está exfoliada, ya que la otra cara está en
contacto con la base del Erlenmeyer y no hay transporte másico.
Ilustración 21:Representación comprimido en el Erlenmeyer
Datos:
- Solubilidad paracetamol a20º: 1,4 g/ml [11]
48
Recta de calibración
Como el método para determinar la concentración de una muestra es la espectrometría,
se ha construido una recta de calibración a partir de concentraciones conocidas. Se ha
cogido una muestra aleatoria y se ha triturado hasta tener un tamaño de partícula muy
pequeño, para así asegurar que todo el paracetamol disuelto es liberado al medio desde
el primer instante.
Concentración muestra madre (mg/L)

240
V tomado Absorbancia
Muestra (ml) V diluido (ml) Concentración diluida (mg/L) 1
1 0.10 100 0.24 0.002
2 0.30 100 0.72 0.006
3 0.40 100 0.96 0.014
4 0.50 100 1.20 0.031
5 1.00 100 2.40 0.110
6 0.50 25 4.80 0.165
7 0.70 25 6.72 0.318
8 0.80 25 7.68 0.395
9 1.00 25 9.60 0.528
10 1.50 25 14.40 0.784
11 2.00 25 19.20 1.050
12 3.00 25 28.80 1.593
13 5.00 25 48.00 2.979
14 6.00 25 57.60 3.369
15 8.00 25 76.80 3.776
Tabla 26: Concentraciones y absorbancias de la muestra madre
Abs-mg/L
90
80
y = 18.044x + 0.4199
70 R² = 0.9847
60
50
mg/L
40 Series1
30 Linear (Series1)
20
10
0
0 1 2 3 4
Abs
Ilustración 22: Gráfico recta calibración
49
La recta de calibración es:
Ecuación 8
Donde ‘y’ es la concentración en mg/L y ‘x’ es la absorbancia.
Resultados Granulado muestra 3
Masa muestra (mg) V (L) Concentración (mg/L) D medio (um)

104 0.1 1040 48.75
Tabla 27: Datos de la muestra (granulado)
nº muestra Tiempo (min) Absorbancia Concentración diluida (mg/L) Concentración sin diluir (mg/ml)
0 0 0 0 0
1 1 0.043 1.196 0.120
2 2 0.133 2.820 0.282
3 3 0.179 3.650 0.365
4 5 0.213 4.263 0.426
5 10 0.326 6.302 0.630
6 20 0.427 8.125 0.812
7 40 0.557 10.470 1.047
8 720 0.584 10.958 1.096
Tabla 28: Concentraciones y absorbancias de cada muestra (granulado)
Tiempo (min) V tomado (ml) V diluido (L)

1 1 0.1
2 1 0.1
3 1 0.1
5 1 0.1
10 1 0.1
20 1 0.1
40 1 0.1
720 1 0.1
Tabla 29: Volumen de cada muestra (granulado)
A partir de la muestra madre y de la recta de calibración obtenida (1), se ha podido

calcular la concentración para cada muestra en un instante de tiempo determinado a
partir de la absorbancia dada por el espectrofotómetro.
Ecuación 9
50
Cada muestra fue diluida para que entrara dentro del rango de absorbancias de la
muestra madre, por lo tanto, la concentración obtenida corresponde a la diluida para
un volumen concreto. Conociendo el volumen tomado y el de disolución en cada
muestra, puede obtenerse la concentración real correspondiente al paracetamol
liberado en cada instante de tiempo, es decir:
Ecuación 10
A partir de la concentración real sale la siguiente gráfica:
Granulado: Concentración vs tiempo

1.2
0.8
mg/ml
0.6
0.4 Series1
0.2
0
0 100 200 300 400 500 600 700 800
minutos
Ilustración 23: Gráfico evolución de la concentración respecto del tiempo (granulado) (1)
La concentración aumenta en función del tiempo, tal y como era de esperar.

Aparentemente la evolución tiene una tendencia lineal, donde a partir de t=40 min la
concentración en el sistema se mantiene constante. Si se amplía la gráfica descartando
el valor de t=720 min se observa lo siguiente:
51
1.2 Serie 2:
y = 0.0165x + 0.4189
1 R² = 0.9387
0.8
mg/ml
Series1
0.6
Series2
0.4
Linear (Series1)
0.2 Linear (Series2)
0 Serie 1:
0 10 20 30 40 50 y = 0.0869x + 0.0474
minutos R² = 0.8995
Ilustración 24: : Gráfico evolución de la concentración respecto del tiempo (granulado) (2)
La evolución de la concentración en función del tiempo tiene dos tendencias ligeramente

distintas, de t=0 a t=5 min, y de t=5 min a t=40 min. Las dos tendencias son lineales pero cambia
el pendiente. El granulado a diferencia de un comprimido no presenta mucha resistencia a ser
liberado, ya que el agua entra directamente por los poros del granulo y empieza a actuar el
mecanismo de liberación, de aquí que en el primer tramo la liberación de paracetamol al medio
es más rápida (tiene mayor pendiente) . Pasado cierto tiempo el fármaco se libera más
lentamente ya que el agua debe penetrar hasta el fondo de las partículas. Finalmente se genera
un equilibrio físico hasta el punto de que no se libera más paracetamol.
Para obtener un coeficiente de difusión aparente y entender el comportamiento de difusión,

hay que aplicar las ecuaciones de Higuchi.
GRANULADO Mt (mg/ml) Mt/Minf t (s)

0 0.000 0.000 0
1 0.120 0.109 60
2 0.282 0.257 120
3 0.365 0.333 180
4 0.426 0.389 300
5 0.630 0.575 600
6 0.812 0.741 1200
7 1.047 0.956 2400
8 1.096 1.000 43200
Tabla 30: Concentración en función del tiempo (granulado)
La fila de color amarillo corresponde a la concentración en tiempo infinito (Minf), donde

tiempo infinito es un valor muy grande respecto del resto hasta tal punto que puede
considerarse infinito. En este caso son 720 min que corresponde a los 43200 segundos.
Como se explicó en la teoría del “drug delivery” la ley de potencia describe el tipo de
comportamiento que predomina en el sistema.
52
Ecuación 7
‘n’ describe el comportamiento, conociendo ‘Mt/Minf’ y ‘t’ y transformando la

ecuación a escala logarítmica, se obtiene ‘n’.
Ecuación 11
Granulado: log Mt/Minf vs log t

0.2
y = 0.5394x - 1.7779
0 R² = 0.9351
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4
-0.2
log(Mt/Minf)
-0.4
Series1
-0.6
Linear (Series1)
-0.8
-1
-1.2
log(t)
Ilustración 25: Gráfica logarítmica (granulado)
Si se observa la nueva gráfica no se aprecia tan claramente las dos tendencias distintas
mostradas anteriormente, por eso al final se trata toda la evolución como una única
tendencia. n=0,5394 es un valor entre 0,43 y 0,85, que para esferas significa un
comportamiento anómalo. Se puede deducir que al ser un valor próximo a 0,43, las
esferas del paracetamol excipientado siguen un comportamiento Fick pero a su vez
comienzan a comportarse como un Caso-II de transporte.
Higuchi solo puede aplicarse para comportamientos Fickianos y tiempos cortos
(Mt/Minf<0,15), es decir que asumiendo una n=0,5 y trabajando bajo las hipótesis de
Higuchi explicadas en la teoría del “drug delivery”, se obtiene la siguiente gráfica:
53
Granulado: Mt/Minf vs raiz(t)
1.2
0.8
Mt/Minf
Series1
0.6
Series2
Linear (Series2)
0.2
Serie 1
0 y = 0.0201x + 0.0247
0 50 100 150 200 250 R² = 0.9802
RAIZt(s)
Ilustración 26: Gráfica raíz de t (granulado)
Con esta gráfica se vuelve a evidenciar que en general el mecanismo de liberación sigue
la misma tendencia para todo el tiempo, menos cuando se llega al equilibrio, por eso se
calcula un único coeficiente de difusión aparente. La ecuación de la gráfica corresponde
a Mt/Minf=KH*t^0,5+0,0247. La serie 1 es prácticamente lineal en todo su recorrido, el
valor de KH es constante para todos los valores de Mt/Minf, es decir que para
Mt/Minf<0,15 la KH es igual a 0,0201. Conociendo el valor de KH y a partir de la Ecuación
6puede obtenerse el coeficiente de difusión:
KH=6*(D/pi*R^2))^1/2
Despejando ‘D’:
D=RAIZ(KH)*pi*R^2/RAIZ (6)
Sustituyendo el valor de KH y el del Radio de la partícula (R), se obtiene el coeficiente de

difusión ‘D’.
KH R(m) D [(m^2) /s]

0.0201 2.44E-05 1.080E-10
Tabla 31: Coeficiente de difusión (granulado)
También se observan que a partir de cierto punto se llega al equilibrio (Serie 2), donde
apenas se libera más paracetamol al medio. Este valor de difusión es para cada partícula
suponiendo que todas tienen el radio medio.
54
Coeficiente de difusión obtenidos (Granulado)
Los coeficientes de difusión obtenidos para el resto de muestras siguiendo el mismo
protocolo que para la muestra 3 son los siguientes:
Nº muestra R (m) KH D [(m^2)/s] D/R^2 (1/s)

1 1.01E-05 0.0289 2.215E-11 2.180E-01
2 1.06E-05 0.0212 2.112E-11 1.867E-01
3 2.44E-05 0.0201 1.080E-10 1.818E-01
4 1.50E-05 0.0261 4.684E-11 2.072E-01
5 1.85E-05 0.0176 5.795E-11 1.701E-01
6 1.98E-05 0.0176 6.694E-11 1.701E-01
7 3.43E-05 0.2140 6.990E-10 5.933E-01
8 3.25E-05 0.0193 1.885E-10 1.782E-01
9 1.16E-05 0.0261 2.776E-11 2.072E-01
10 1.63E-05 0.0204 4.885E-11 1.832E-01
Tabla 32: Resumen coeficientes de difusión para todas las muestras (granulado)
Para ver las gráficas correspondientes a cada muestra consultar el Apéndice 2.
Coeficiente de difusión vs Radio de partícula

8.000E-10
7.000E-10
6.000E-10
5.000E-10
D (m^2)/s
4.000E-10
3.000E-10 Series1
2.000E-10
1.000E-10
0.000E+00
0 0.000005 0.00001 0.000015 0.00002 0.000025 0.00003 0.000035 0.00004
R (m)
Ilustración 27: Gráfica coeficientes de difusión en función del radio (granulado)
Los coeficientes D varían en función del radio de partícula. Se observa una tendencia
lineal, donde a mayor radio mayor coeficiente D, exceptuando el ultimo valor de la
gráfica que corresponde a la muestra 7, el cual se considera anómalo. Esta tendencia
lineal se debe a que un mayor R implica una mayor superficie específica, y por lo tanto
puede liberarse más paracetamol para un mismo tiempo.
55
(D/R^2) vs Radio de partícula
7.000E-01
6.000E-01
5.000E-01
4.000E-01
D/R^2
3.000E-01
Series1
2.000E-01
1.000E-01
0.000E+00
0 0.000005 0.00001 0.000015 0.00002 0.000025 0.00003 0.000035 0.00004
R (m)
Ilustración 28: Gráfica coeficiente Higuchi
(D/R^2) es la parte variable de la constante de Higuchi. Esta gráfica muestra que para
diferentes radios el coeficiente (D/R^2) es prácticamente constante, se mantiene dentro
de unos márgenes, exceptuando nuevamente el valor de la muestra número 7. Si
(D/R^2) está dentro de unos márgenes quiere decir que KH también lo está, esto
significa que, pese a que el coeficiente D varíe en función del radio, el mecanismo de
liberación no lo hace, es siempre el mismo.
56
Resultado comprimido muestra 3
COMPRIMIDO
Masa muestra (mg) V (L) Concentración (mg/L) espesor (m)

166 0.166 1000 0.00085
Tabla 33: Datos de la muestra (comprimido)
nº muestra Tiempo (min) Absorbancia Concentración diluida (mg/L) Concentración sin diluir (mg/ml)
1 1 0.001 0.438 0.011
2 2 0.000 0.420 0.010
3 3 0.008 0.564 0.014
4 5 0.012 0.636 0.016
5 10 0.058 1.466 0.037
6 20 0.213 4.263 0.107
7 40 0.379 7.259 0.181
8 270 1.620 29.651 0.741
Tabla 34: Concentraciones y absorbancias de cada muestra (comprimido)
V diluido
Tiempo (min) V tomado (ml) (L)
1 1 0.025
2 1 0.025
3 1 0.025
5 1 0.025
10 1 0.025
20 1 0.025
40 1 0.025
270 1 0.025
Tabla 35: Volumen de cada muestra (comprimido)
La concentración real en función del tiempo se obtiene de la misma forma que se ha

explicado para la muestra de granulado.
A partir de la concentración real se obtiene la siguiente gráfica:
57
Comprimido: Concentración vs tiempo
0.8
0.7
0.6
0.5
mg/ml
0.4
Series1
0.3
Linear (Series1)
0.2
0.1
0
0 50 100 150 200 250 300
minutos
Ilustración 29: Gráfico evolución de la concentración respecto del tiempi (comprimido) (1)
La evolución de la concentración en función del tiempo es lineal en todo su recorrido. A

diferencia del granulado no hay un punto donde la concentración se mantiene estable y
se llega a un equilibrio. Esto ocurre porque la relación de volumen entre el comprimido
y el del baño es muy grande. El volumen del baño es infinito en comparación al del
comprimido. Por lo tanto, a diferencia del granulado que al estar disperso entre
partículas abarcaba gran parte del volumen, el comprimido supone un espacio muy
reducido, motivo por el cual libera paracetamol constantemente sin llegar al equilibrio.
Si se descarta el último valor para ampliar la gráfica y observar los tiempos iniciales se
obtiene lo siguiente:

0.2
0.18 Serie 2:
0.16 y = 0.0048x - 0.0048
0.14 R² = 0.9809
0.12 Series1
mg/L
0.1
0.08 Series2
0.04
Linear (Series2)
0.02
0 Serie 1:
0 10 20 30 40 50 y = 0.0027x + 0.0043
R² = 0.7301
minutos
Ilustración 30: Gráfico evolución de la concentración respecto del tiempi (comprimido) (2)
Al igual que en el granulado, se aprecian dos tendencias ligeramente distintas, pero en

este caso es al revés. Del instante inicial al minuto 5 la pendiente no es muy elevada, lo
que significa que se libera paracetamol más lentamente. Es a partir de dicho minuto
hasta el minuto 40 cuando crece la pendiente y por lo tanto se libera más rápido.
58
Al ser un comprimido el comportamiento es distinto que el del granulado. Hay un “delay
time” en el que no se libera prácticamente paracetamol (los 4 primeros puntos del
gráfico), donde únicamente está entrando agua en el sistema. A partir del punto 5 es
cuando empieza a liberarse paracetamol al medio, ya que el agua ha podido entrar en
el comprimido y empezar a expulsar el paracetamol hacia fuera del comprimido.
Ilustración 31: Representación gráfica del instante 0
La figura 1 representa el instante de tiempo 0, en el que el comprimido acaba de ser

sumergido y no ha entrado el agua todavía.
Ilustración 32: Representación gráfica del "delay time"
El agua ha empezado a entrar en el comprimido, pero apenas se ha liberado

paracetamol al exterior.
Ilustración 33: Representación gráfica de la liberación del paracetamol
El agua ha entrado a través de varias capas del comprimido, y por transferencia másica
empieza a liberarse el paracetamol más rápido.
59
Para obtener un coeficiente de difusión aparente del comprimido y entender el
comportamiento de difusión explicado anteriormente, hay que aplicar las ecuaciones de
Higuchi.
COMPRIMIDO Mt (mg/ml) Mt/Minf t (s)

0 0.000 0.000 0
1 0.011 0.015 60
2 0.010 0.014 120
3 0.014 0.019 180
4 0.016 0.021 300
5 0.037 0.049 600
6 0.107 0.144 1200
7 0.181 0.245 2400
8 0.741 1.000 16200
Tabla 36: Concentración en función del tiempo (comprimido)
La fila de color amarillo corresponde a la concentración en tiempo infinito (Minf), donde

tiempo infinito es un valor muy grande respecto del resto hasta tal punto que puede
considerarse infinito. En este caso son 270 min que corresponde a los 16200 segundos.
Como se explica en la teoría del “drug delivery” la ley de potencia describe el tipo de
comportamiento que predomina en el sistema.
Ecuación 7
‘n’ describe el comportamiento, conociendo ‘Mt/Minf’ y ‘t’ y transformando la

ecuación a escala logarítmica, se obtiene ‘n’.
60
Comprimido: Mt/Minf vs t
0
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4
Serie 2
y = 1.1537x - 4.4721
-0.5 R² = 0.964
Series1
log(Mt/Minf)
-1
Series2
Linear (Series1)
-1.5
Linear (Series2)
-2 Serie 1
y = 0.5166x - 2.8493
R² = 0.8018
-2.5
log(t)
Ilustración 34: Gráfica logarítmica (comprimido)
Se observan dos comportamientos distintos, la serie 1 y la serie 2. Aquí si que se trata

cada uno por separado. En el primer tramo pese a no tener una regresión muy elevada
(R=0,8), el valor de ‘n’ es aproximadamente 0,5, para películas infinitas (“thin films”)
este valor describe un comportamiento Fickiano. A partir de cierto tiempo, en este caso
en t=600 s, el mecanismo de difusión pasa a ser completamente distinto. Para valores
próximos a 1 predomina el Caso-II de transporte.
Para poder obtener el coeficiente de difusión aparente hay que aplicar la simplificación
de la ecuación de Higuchi, que solo puede aplicarse para comportamientos Fickianos y
tiempos cortos (Mt/Minf<0,6), es decir que asumiendo una n=0,5 y trabajando bajo las
hipótesis de Higuchi explicadas en teoría del “drug delivery”, se obtiene la siguiente
gráfica:
61
Comprimido: Mt/Minf vs raiz(t)
1.200
Serie 2
1.000 y = 0.0093x - 0.1874
R² = 0.9987
0.800
Mt/Minf
Series1
0.600
Series2
Linear (Series2)
0.200
0.000 Serie 1
0 20 40 60 80 100 120 140 y = 0.0012x + 0.0017
R² = 0.9297
RAIZt(s)
Ilustración 35: Gráfica raiz de t (comprimido)
Al igual que en la gráfica logarítmica se aprecian dos tramos completamente distintos,

donde cada uno equivale a un comportamiento distinto. Como se trabaja bajo las
hipótesis de Higuchi y en tiempo cortos, se obtiene el coeficiente D, para cada serie.
Serie 1 Mt/Minf=KH*t^0,5+0,0017
Serie 2  Mt/Minf=KH*t^0,5+0,1874
Donde KH=0,0012 para la serie 1 y KH=0,0093 para la serie 2. A partir de la Ecuación 4
y sabiendo cuanto vale KH:
KH=4*(D/pi* δ^2))^1/2
Despejando ‘D’:
D=RAIZ(KH)*pi* δ^2/RAIZ (4)
Sustituyendo el valor de KH y el de δ (espesor/2) se obtiene el valor del coeficiente de

difusión aparente.
KH e (m) δ (m) D [(m^2)/s]

0.0012 0.00085 0.000425 9.829E-09
KH (2) e (m) δ (m) D (2) [(m^2)/s]
0.0093 0.00085 0.000425 2.736E-08
Tabla 37: Coeficiente de difusión (comprimido)
El coeficiente D para la serie 2 es mayor debido a que en la serie 1 ocurre el “delay time”,
donde el agua está entrando al comprimido y apenas se libera paracetamol. A partir del
instante de tiempo ‘t’=600s es cuando comienza a haber una difusión mayor y por eso
D(2)>D(1).
62
Coeficiente de difusión obtenidos (Comprimido)
Los coeficientes de difusión obtenidos para el resto de muestras siguiendo el mismo
protocolo que para la muestra 3 son los siguientes:
Nº muestra KH (1) KH(2) e (m) l(m) D(1) [(m^2)/s] D(2) [(m^2)/s]

1 0.0011 0.0063 0.0009 0.00045 1.055E-08 2.525E-08
2 0.0015 0.0099 0.0009 0.00045 1.232E-08 3.165E-08
3 0.0012 0.0093 0.00085 0.000425 9.829E-09 2.736E-08
4 0.0003 0.001 0.0008 0.0004 4.353E-09 7.948E-09
5 0.0013 0.0058 0.00085 0.000425 1.023E-08 2.161E-08
6 0.0018 0.0083 0.0008 0.0004 1.066E-08 2.290E-08
7 0.0017 0.0075 0.0009 0.00045 1.312E-08 2.755E-08
8 0.0019 0.0057 0.0009 0.00045 1.387E-08 2.401E-08
9 0.0008 0.0046 0.00085 0.000425 8.025E-09 1.924E-08
10 0.001 0.005 0.0009 0.00045 1.006E-08 2.249E-08
Tabla 38: Resumen coeficientes de difusión para todas las muestras (comprimido)
Para ver las gráficas correspondientes a cada muestra y su obtención de coeficiente de

difusión consultar el anexo.
Cabe destacar que todos los comprimidos experimentan dos mecanismos de difusión
para intervalos de tiempo distintos, uno donde hay un “delay time” y apenas se libera
paracetamol, y un segundo en el que empieza a liberarse más cantidad.
En este caso, si comparamos la relación entre ‘D’ y los radios de partícula vemos que:
Coeficiente de difusión (1) vs Radio de partícula

1.600E-08
1.400E-08
1.200E-08
1.000E-08
D (m^2)/s
8.000E-09
6.000E-09 Series1
4.000E-09
2.000E-09
0.000E+00
0.0E+00 5.0E-06 1.0E-05 1.5E-05 2.0E-05 2.5E-05 3.0E-05 3.5E-05 4.0E-05
R (m)
63
Coeficiente de difusión (2) vs Radio de partícula
3.500E-08
3.000E-08
2.500E-08
D (m^2)/s
2.000E-08
1.500E-08
Series1
1.000E-08
5.000E-09
0.000E+00
0.0E+00 5.0E-06 1.0E-05 1.5E-05 2.0E-05 2.5E-05 3.0E-05 3.5E-05 4.0E-05
R (m)
Ilustración 36: Gráfica coeficientes de difusión en función del radio (comprimido)
Para los primeros cuatro valores de R el coeficiente disminuye a medida que aumenta
el radio, es a partir de un cierto valor cuando se mantiene dentro de unos márgenes.
Esto se debe porque a partir de cierto grado de compactación el coeficiente de difusión
ya no depende del radio de partícula. Como se explica en el punto del ángulo de
contacto, la difusión actúa a través de la superficie, donde no reina la geometría de una
esfera, si no la de una superficie plana.
Ahora bien, la constante de Higuchi varía según el coeficiente D/δ^2, por lo tanto, si se
representa ‘D’ en función de δ, se obtiene para cada coeficiente que:
Coeficiente de difusión (1) vs δ

1.600E-08
1.400E-08
1.200E-08
1.000E-08
D (m^2)/s
8.000E-09
6.000E-09 Series1
4.000E-09
2.000E-09
0.000E+00
0.00039 0.0004 0.00041 0.00042 0.00043 0.00044 0.00045 0.00046
δ (m)
Ilustración 37: Gráfica coeficientes de difusión 1 en función del espesor
64
Coeficiente de difusión (2) vs δ
3.500E-08
3.000E-08
2.500E-08
D (m^2)/s
2.000E-08
1.500E-08
Series1
1.000E-08
5.000E-09
0.000E+00
0.00039 0.0004 0.00041 0.00042 0.00043 0.00044 0.00045 0.00046
δ (m)
Ilustración 38: : Gráfica coeficientes de difusión 2 en función del espesor
Para cada semi espesor hay un rango de coeficientes de difusión, el cual aumenta
conforme también aumenta δ, tanto para el D(1) como para el D(2). Esto se debe a que
δ bajos quiere decir que el grado de compactación es mayor, ya que se ha comprimido
una misma cantidad en menos espacio. Con la siguiente tabla y gráfica se ve que, para
espesores más pequeños, pese a que el diámetro pueda ser más grande, el volumen
total es más pequeño:
Muestra D(mm) e (mm) V(mm^3) V(ml) p sin exfoliar (g/ml)

1 13.20 0.90 123.16 0.123 1.66
2 13.00 0.80 124.10 0.124 1.64
3 13.00 0.85 119.87 0.120 1.70
4 13.00 0.85 111.98 0.112 1.81
5 13.40 0.85 112.82 0.113 1.79
6 12.90 0.80 106.19 0.106 1.91
7 13.10 0.90 123.16 0.123 1.67
8 13.20 0.90 104.56 0.105 1.94
9 13.35 0.80 112.82 0.113 1.80
10 13.25 0.90 121.30 0.121 1.71
Tabla 39: Grado de compactación de cada muestra (2)
65
Ilustración 39: Gráfica comparación del volumen respecto del espesor del comprimido
El volumen total es mayor conforme aumenta el espesor, exceptuando la muestra 2 y la 8 que

se salen de los límites de lo esperado. Por lo tanto, a semi espesores más reducidos mayor grado
de compactación. Si el grado de compactación es mayor a las partículas de paracetamol les
cuesta más liberarse al medio, de ahí que para semi espesores más elevados el coeficiente de
difusión también sea mayor.
66
COMPARACIÓN GRANULADO VS COMPRIMIDO
Los coeficientes de difusión del comprimido son del orden de 100 veces más grandes
que los del granulado. Esto es debido a que la difusión del granulo está calculada para
cada partícula, que en comparación con un comprimido es mucho más pequeña y tiene
menos superficie específica. Pero en global el granulado libera el paracetamol más
rápido al medio, ya que en el sistema hay una gran cantidad de partículas que abarcan
gran parte del volumen. Las partículas liberan el fármaco más rápido, ya que el agua
entra directamente por los poros sin gran resistencia y se produce rápidamente un
transporte másico, hasta el punto que llega al equilibrio con el sistema y no se libera
más cantidad. El comprimido tarda bastante más en liberar paracetamol, sucede el
denominado “delay time”. Tal y como se ha explicado anteriormente, el agua se
encuentra con resistencia para penetrar en el comprimido, ya que el espacio intersticial
es reducido, y por lo tanto apenas se libera paracetamol. Cuando el agua consigue entrar
empieza el transporte másico. A diferencia del granulado en este caso no se llega a un
equilibrio y se sigue liberando fármaco al medio.
Con este ensayo se ha querido demostrar lo siguiente:
- El diámetro de partícula afecta a la liberación del paracetamol en forma de

gránulo.
- El gránulo siempre sigue el mismo mecanismo de liberación.
- El diámetro de partícula no afecta directamente a la liberación del paracetamol
en forma de comprimido.
- El grado de compactación de un comprimido afecta a la liberación del
paracetamol.
- En un comprimido, la liberación del paracetamol al medio no siempre actúa igual,
tiene dos fases.
67
DISCUSIONES
Toma de muestra a tiempo infinitos
A la hora de tomar las muestras a tiempos largos de tal forma que fueran considerados
infinitos, se deja pasar varias horas para cada muestra. El tiempo transcurrido no es el
mismo en todos los casos, en algunos son 4 h y en otros llega hasta 20 h. Debido a
limitaciones de personal no fue posible tomar muestras a los mismos tiempos. En un
segundo ensayo se debería asegurar que todas se obtiene transcurrido el mismo tiempo.
Límites de absorbancia para la determinación de las concentraciones

La recta de calibración se ha construido para concentraciones que tiene absorbancias
desde prácticamente 0 hasta 3,7. También hay muestras que para tiempos muy largos
tiene valores de absorbancia altos, como puede ser la muestra 4 y la 5. Según la ley de
LambertBeer la medida de la absorbancia solo es aplicable para concentraciones
diluidas, inferiores a 0,01M [12]. En el caso de este experimento ninguna muestra llega
hasta ese límite, de hecho, todas se quedan bastante por debajo. De todas formas, para
asegurar una mayor fiabilidad de la recta de calibración lo ideal hubiera sido construirla
para valores de absorbancia entre 0 y 1.
Abs-mg/L
90
80 y = 18.044x + 0.4199
70 R² = 0.9847
60
mg/L
50
40 Series1
30
20 Linear (Series1)
10
0
0 1 2 3 4
Abs
Ilustración 40: Gráfica recta calibración (1)
68
Abs-mg/L
25
y = 17.559x + 0.7423
20
R² = 0.9946
mg/L 15
10 Series1
Linear (Series1)
5
0
0 0.5 1 1.5
Abs
Ilustración 41: Gráfica recta calibración (2)
La recta original sigue una tendencia lineal y tiene una regresión elevada (R=0,9847),
pero al tener un rango de absorbancias tan elevado, no se tiene tan en cuenta la
dispersión en los primeros valores, además los últimos puntos empiezan a sufrir más
dispersión. Es normal que en una recta de calibración haya cierta dispersión, pero a
partir de valores de absorbancia superiores a 1 pueden formarse agregados moleculares
y más teniendo en cuenta que hay un medio excipiente, cosa que puede provocar que
la recta deje de ser constate. En este caso la evolución de la concentración frente a la
absorbancia se mantiene bastante constante, de hecho, si se compara los resultados de
concentración con la recta original y con la nueva recta se demuestra que no hay tanta
diferencia.
Muestra 7
Absorbancia Concentración original diluida (mg/L) Concentración nueva diluida(mg/L) error %

0.014 0.67 0.99 31.94
0.032 1.00 1.30 23.53
0.032 1.00 1.30 23.53
0.053 1.38 1.67 17.74
0.075 1.77 2.06 13.89
0.26 5.11 5.31 3.70
0.456 8.65 8.75 1.16
0.575 10.80 10.84 0.40
Tabla 40: Comparación entre concentraciones según la recta de calibración
La tabla muestra el valor de concentración dependiendo de la recta de calibración

utilizada. Los errores para las concentraciones pequeñas son los más altos, debido a la
dispersión inicial que no tiene en cuenta la recta original. A medida que aumenta la
concentración los resultados entre las dos rectas son más similares. Pese al error que
genera en los tiempos iniciales, apenas afecta al valor final del coeficiente de difusión
que se quiere obtener.
69
Con recta calibración original
1.200 Serie 2
1.000 y = 0.0075x - 0.1494
R² = 0.9993
0.800
Mt/Minf
Series1
0.600
Series2
0.400
Linear (Series1)
0.000 Serie 1:
0 50 100 150 200 y = 0.0017x + 0.0019
raizt(s) R² = 0.9816
Ilustración 42: Gráfica raiz de t con recta de calibración (1)
Con recta calibración nueva
1.2
Serie 2
1 y = 0.0075x - 0.1438
R² = 0.9991
0.8
Mt/Minf
Series1
0.6
Series2

Serie 1:
0 y = 0.0019x + 0.0049
0 50 100 150 200 R² = 0.9472
RAIZ(t)
Ilustración 43: Grafica raíz de t con recta calibración (2)
Original Nueva
KH KH Error %
0.0017 0.0019 10.53
KH (2) KH (2)
0.0075 0.0075 0
Tabla 41: Comparación entre constantes de Higuchi según recta de calibración
Original Nueva
D [(m^2)/s] D [(m^2)/s] Error %
1.31E-08 1.39E-08 5.41
D(2) [(m^2)/s] D(2) [(m^2)/s]
2.75E-08 2.75E-08 0
Tabla 42: Comparación entre coeficientes de difusión según la recta de calibración
70
Los valores de KH y D apenas se ven afectados por el cambio de recta de calibración. En
conclusión, el uso de la recta de calibración con valores de absorbancia mayores a 1 no
supone un error para la obtención de las concentraciones y por consiguiente la contante
de Higuchi (KH) y el coeficiente de difusión (D). De todas formas, en un segundo ensayo
se procuraría obtener valores de absorbancia entre 0 y 1 para todos los casos, tanto para
la recta de calibración como para las muestras.
71
CONCLUSIONES
El PSD es uno de los parámetros más críticos de producto que afecta a un proceso de
compresión. Existe variabilidad de diámetros entre lotes y eso provoca que los
comprimidos no se formen siempre igual, de ahí que la variabilidad entre pérdidas por
rechazo sea tan elevada.
Por otro lado, el diámetro de partícula también afecta a la disolución en forma del
granulado, pero no supone un problema ya que el paracetamol se administra en forma
de comprimido. La disolución de un comprimido se ve afectada por el grado de
compactación, que este sí que depende del PSD, pero para los valores medios de
diámetro que se han tratado en este experimento no supone una alteración de la
disolución el hecho de variar de diámetro. Es posible que para valores alejados de los
probados en este ensayo la disolución del comprimido se vea afecta debido al grado de
compactación, y varíe significativamente el coeficiente de difusión, pero dentro de los
valores probados no hay riesgo de afectar.
La metodología desarrollada en este trabajo permite la cuantificación de los efectos que
cambio de diámetro pueden causar a nivel global. Es importante asegurar la obtención
de comprimidos con el mismo grado de compactación en sistemas de diámetro de
partícula variable.
72
FUTURAS LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN
Una vez finalizado el estudio de cómo afecta el PSD a un proceso de compresión y a los
comprimidos, estos son los siguientes pasos que se podrían llevar a cabo:
- Para reducir la variabilidad de diámetros durante un mismo lote de fabricación,

se puede voltear el depósito (bin) una vez lleno de paracetamol antes de iniciar
la compresión. De esta forma se minimiza que la distribución pueda variar
durante la fabricación y por lo tanto no haya que modificar los parámetros de
fabricación constantemente.
- Mediante ensayos piloto, probar que rangos de partícula son más óptimos para
la compresión.
- Mediante análisis estadísticos, buscar una relación entre parámetros de máquina
y producto, para así sacar fórmulas con las que predecir como ajustar la máquina
antes de comprimir.
- Estudiar más a fondo el proceso, no solo producto si no también máquina,
conocer los puntos clave para caracterizar el proceso. Esto último es una
tendencia que siguen las grandes empresas [13].
- Profundizar en el estudio del “drug delivery” y lograr comprimidos donde se
pueda controlar la tasa de liberación dependiendo del instante en el que se
encuentre el comprimido. Este tipo de estudios se realizan sobre todo para el
uso de mini comprimidos [14].
73
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
[1] I. Navascués and F. Hernández, “Notas galénicas Operaciones farmacéuticas con
los comprimidos (mezcla, granulación, compresión),” Panacea, vol. 3, no. 8, pp.
7–14, 2002.
[2] “Formas farmacéuticas sólidas: Granulados y tabletas.” [Online]. Available:
http://www.geocities.ws/tecno_farma/comprimidos2.htm. [Accessed: 02-Jun-
2019].
[3] “Search Inventory,” Machine Inc. All Rights Reserved, 2009. [Online]. Available:
https://www.ajmachine2000.com/index.php/product-details/products/Kilian-
RX-51-Station. [Accessed: 02-Jun-2019].
[4] Malvern instruments, “Diez maneras de controlar la reología cambiando las
propiedades de la partícula ( Tamaño , Potencial Z y Forma ),” 2009.
[5] S. Patel, A. M. Kaushal, and A. K. Bansal, “Compression physics in the
formulation development of tablets.,” Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., vol. 23,
no. 1, pp. 1–65, 2006.
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on breakage behaviour during compression,” Powder Technol., vol. 143–144, pp.
84–96, 2004.
[7] G. J. Merchant, J. B. Keller, G. J. Merchant, and J. B. Keller, “Contact angles
Contact angles,” vol. 477, no. 1992, pp. 1–4, 2006.
[8] J. Siepmann and N. A. Peppas, “Modeling of drug release from delivery systems
based on hydroxypropyl methylcellulose (HPMC),” Adv. Drug Deliv. Rev., vol. 64,
no. SUPPL., pp. 163–174, 2012.
[9] A. P. S. Immich, M. L. Arias, N. Carreras, R. L. Boemo, and J. A. Tornero, “Drug
delivery systems using sandwich configurations of electrospun poly(lactic acid)
nanofiber membranes and ibuprofen,” Mater. Sci. Eng. C, vol. 33, no. 7, pp.
4002–4008, 2013.
[10] A. Lamprecht, H. Yamamoto, H. Takeuchi, and Y. Kawashima, “Microsphere
design for the colonic delivery of 5-fluorouracil,” J. Control. Release, vol. 90, no.
3, pp. 313–322, 2003.
[11] IPCS and Comisión Europea, “Fichas internacionales de Seguridad Química:
Paracetamol,” p. 2, 2008.
[12] Serrano, “El espectro electromagnético. Absorción visible-ultravioleta,”
Instrumentación y Métodos Análisis Quim., pp. 1–20, 2004.
[13] T. Strategies, F. Instant-, M. S. Oral, and D. Forms, “Formulation and Tableting
Strategies Formulating Instant- and Modified-Release Solid Oral Dosage Forms
Trends and Innovations in Pharmaceutical Delivery,” no. March, 2019.
[14] I. Journal and D. Development, “International Journal of Drug Development
Mini-Tablet Drug Delivery System for Pediatric Dosage Form ( PDF ): A Review of
Manufacturing Perspectives,” vol. 10, no. 3, pp. 47–52, 2018.
74
ANEXO 1: IMÁGENES ÁNGULOS DE CONTACTO
Muestra 1
Ilustración 44: Ángulo de contacto (1)
Muestra 2
75
Muestra 3

Muestra 4
76
Muestra 5
Muestra 6
77
Muestra 7
Muestra 8
78
Muestra 9
Muestra 10
79
ANEXO 2: RESULTADOS COEFICIENTES DE DIFUSIÓN
GRANULADO
Muestra 1

104 0.1 1040 20.16
Tiempo (min) Absorbancia Concentración diluida (mg/L) Concentración sin diluir (mg/ml)
1 0.469 8.883 0.888
2 0.155 3.217 0.322
3 0.223 4.444 0.444
5 0.307 5.959 0.596
10 0.429 8.161 0.816
20 0.520 9.803 0.980
40 0.538 10.128 1.013
440 0.509 9.604 0.960
Tabla 43: Datos, concentraciones y absorbancias de cada muestra (granulado) (1)

1.000
0.900
0.800
0.700
0.600
mg/ml
0.500
0.400 Series1
0.300
0.200
0.100
0.000
0 100 200 300 400 500
minuto
80
1.2
Serie 2:
1 y = 0.0059x + 0.7998
R² = 0.7187
0.8
mg/ml
Series1
0.6
Series2

Serie 1:
0 y = 0.0586x + 0.2515
0 10 20 30 40 50 R² = 0.9588
minuto
POLVO Mt (mg/ml) Mt/Minf t (s)

0 0.000 0.000 0
1 0.888 0.877 60
2 0.322 0.318 120
3 0.444 0.439 180
4 0.596 0.588 300
5 0.816 0.806 600
6 0.980 0.968 1200
7 1.013 1.000 2400
8 0.960 0.948 26400
Tabla 44: Concentración en función del tiempo (granulado) (1)
Las filas marcadas en rojo son valores descartados por considerarse anómalos.
81
0.1
Serie 2
0 y = 0.047x - 0.159
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 R² = 1
-0.1
log(Mt/Minf)
Series1
-0.2
Series2
-0.3
Linear (Series1)
-0.4 Linear (Series2)
-0.5 Serie 1
y = 0.5694x - 1.66
-0.6
log(t) R² = 0.9841
Ilustración 56: Gráfica logarítmica (granulado) (1)
Granulado: Mt/Minf vs t
1.2
1 Serie 2
y = -0.0003x + 0.9941
0.8 R² = 0.5207
Mt/Minf
Series1
0.6
Series2
0 Serie 1
0 50 100 150 200 y = 0.0289x + 0.0335
R² = 0.9768
RAIZt(s)
Ilustración 57: Gráfica raíz de t (granulado) (1)
KH R(m) D [(m^2)/s]
0.0289 0.00001008 2.215E-11
Tabla 45: Coeficientes de difusión (granulado) (1)
82
Muestra 2

174 0.174 1000 0.0009
1
2 0.011 0.618 0.015
3 0.018 0.745 0.019
5 0.020 0.781 0.020
10 0.041 1.160 0.029
20 0.243 4.805 0.120
40 0.524 9.875 0.247
240 1.646 30.120 0.753

1.2
0.8
mg/ml
0.6
Series1
0.4
0.2
0
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900
minuto
83
1.2
Serie 2:
1 y = 0.0146x + 0.5337
R² = 0.9052
0.8
mg/ml
Series1
0.6
Series2
Serie 1:
0
y = 0.056x + 0.1107
0 10 20 30 40 50
R² = 0.8998
minuto

0 0.000 0.000 0
1 0.174 0.159 60
2 0.273 0.250 120
3 0.351 0.320 180
4 0.419 0.383 300
5 0.625 0.571 600
6 0.906 0.828 1200
7 1.089 0.995 2400
8 1.094 1.000 46800
84
0.1
0
-0.1 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4
-0.2
log(Mt/Minf)
-0.3
-0.4 Series1
-0.6
y = 0.5011x - 1.6534
-0.7 R² = 0.9893
-0.8
-0.9
log(t)
1.2
0.8
Mt/Minf
0.6 Series1
Series2
0.4
Linear (Series1)
0.2
Serie 1
0
y = 0.0212x + 0.0204
0 50 100 150 200 250
R² = 0.9852
RAIZt(s)
KH R(m) D [(m^2)/s]
0.0212 0.0000106 2.112E-11
85
Muestra 3

104 0.1 1040 48.75
1 0.043 1.196 0.120
2 0.133 2.820 0.282
3 0.179 3.650 0.365
5 0.213 4.263 0.426
10 0.326 6.302 0.630
20 0.427 8.125 0.812
40 0.557 10.470 1.047
720 0.584 10.958 1.096

1.2
0.8
mg/ml
Series1
0.6
0.4
0.2
0
0 100 200 300 400 500 600 700 800
minuto
86
1.2
0.8
mg/ml
Series1
0.6
Series2
0.4
Linear (Series1)
0
0 10 20 30 40 50
minuto

0 0.000 0.000 0
1 0.120 0.109 60
2 0.282 0.257 120
3 0.365 0.333 180
4 0.426 0.389 300
5 0.630 0.575 600
6 0.812 0.741 1200
7 1.047 0.956 2400
8 1.096 1.000 43200

0.2
y = 0.5394x - 1.7779
0 R² = 0.9351
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4
-0.2
log(Mt/Minf)
-0.4
Series1
-0.6
Linear (Series1)
-0.8
-1
-1.2
log(t)
87
1.2
0.8
Mt/Minf
0.6 Series1
Series2
0.4
Linear (Series1)
0.2
Serie 1
0 y = 0.0201x + 0.0247
0 50 100 150 200 250 R² = 0.9802
RAIZt(s)
KH R(m) D [(m^2)/s]
0.0201 0.0000244 1.080E-10
88
Muestra 4

100 0.1 1000 30
1 0.361 6.934 0.693
2 0.149 3.108 0.311
3 0.176 3.596 0.360
5 0.225 4.480 0.448
10 0.371 7.114 0.711
20 0.496 9.370 0.937
40 0.541 10.182 1.018
420 0.560 10.525 1.052

1.2
0.8
mg/ml
0.6
Series1
0.4
0.2
0
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450
minuto
89
1.2
Serie 2:
1 y = 0.0093x + 0.6708
R² = 0.8065
0.8
mg/ml
Series1
0.6
Series2
0 Serie 1:
0 10 20 30 40 50 y = 0.0644x + 0.1084
minuto R² = 0.9144

0 0.000 0.000 0
1 0.693 0.659 60
2 0.311 0.295 120
3 0.360 0.342 180
4 0.448 0.426 300
5 0.711 0.676 600
6 0.937 0.890 1200
7 1.018 0.967 2400
8 1.052 1.000 25200

0.1
0
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4
y = 0.432x - 1.4226
-0.1
R² = 0.967
log(Mt/Minf)
-0.2
Series1
-0.3
Linear (Series1)
-0.4
-0.5
-0.6
log(t)
90
1.2
1 Serie 1
y = 0.0261x - 0.0003
0.8 R² = 0.995
Mt/Minf
0.6 Series1
0.4 Series2
Linear (Series1)
0.2
0
0 50 100 150 200
-0.2
RAIZt(s)
KH R(m) D [(m^2)/s]
0.0261 0.0000150 4.684E-11
91
Muestra 5

100 0.1 1000 30
1 0.060 1.503 0.150
2 0.115 2.495 0.249
3 0.107 2.351 0.235
5 0.130 2.766 0.277
10 0.268 5.256 0.526
20 0.535 10.073 1.007
40 0.499 9.424 0.942
900 0.593 11.120 1.112

1.2
0.8
mg/ml
0.6
Series1
0.4
0.2
0
0 200 400 600 800 1000
minuto
92
1.2
Serie 2:
1 y = 0.0114x + 0.558
R² = 0.4472
0.8
mg/ml
Series1
0.6
Series2

Serie 1:
0 y = 0.0452x + 0.0811
0 10 20 30 40 50 R² = 0.9021
minuto

0 0.000 0.000 0
1 0.150 0.135 60
2 0.249 0.211 120
3 0.235 0.224 180
4 0.277 0.249 300
5 0.526 0.473 600
6 1.007 0.847 1200
7 0.942 0.906 2400
8 1.112 1.000 54000

0
-0.1 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4
y = 0.5673x - 1.9203
-0.2 R² = 0.9422
-0.3
log(Mt/Minf)
-0.4
-0.5 Series1
-0.7
-0.8
-0.9
-1
log(t)
93
1.2
0.8
Mt/Minf
0.6 Series1
0.4 Series2
Linear (Series1)
0.2
0 Serie 1
0 50 100 150 200 250 y = 0.0176x - 0.0094
-0.2 R² = 0.9886
RAIZt(s)
KH R(m) D [(m^2)/s]
0.0176 0.0000185 5.795E-11
94
Muestra 6

100 0.1 1000 39
1 0.042 1.178 0.118
2 0.080 1.863 0.186
3 0.094 2.116 0.212
5 0.169 3.469 0.347
10 0.285 5.562 0.556
20 0.406 7.746 0.775
40 0.507 9.568 0.957
720 0.508 9.586 0.959
Granulado: Concentración vs nº de muestra

1.2
0.8
mg/ml
0.6
0.4 Series1
0.2
0
0 100 200 300 400 500 600 700 800
minuto
95
Granulado: Concentración vs nº de muestra
1.2
Serie 2:
1 y = 0.0127x + 0.4651
R² = 0.9425
0.8
mg/ml
Series1
0.6
Series2
0.4
Linear (Series1)
0
0 10 20 30 40 50 Serie 1:
y = 0.0528x + 0.0518
minuto R² = 0.9722

0 0.000 0.000 0
1 0.118 0.123 60
2 0.186 0.194 120
3 0.212 0.221 180
4 0.347 0.362 300
5 0.556 0.580 600
6 0.775 0.808 1200
7 0.957 0.998 2400
8 0.959 1.000 43200

0.2
0 y = 0.5955x - 1.9522
R² = 0.9828
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4
log(Mt/Minf)
-0.2
-0.4 Series1
Linear (Series1)
-0.6
-0.8
-1
log(t)
96
1.2
0.8
Mt/Minf
0.6 Series1
0.4 Series2
0
0 50 100 150 200 250 Serie 1
-0.2 y = 0.022x - 0.023
raizt(s) R² = 0.9811
KH R(m) D [(m^2)/s]
0.0176 0.0000198 6.694E-11
97
Muestra 7

100 0.1 1000 68.65
1 0.038 1.106 0.111
2 0.090 2.044 0.204
3 0.116 2.513 0.251
5 0.191 3.866 0.387
10 0.275 5.382 0.538
20 0.432 8.215 0.821
40 0.590 11.066 1.107
420 1.235 22.704 2.270

2.5
1.5
mg/ml
1 Series1
0.5
0
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450
minuto
98
1.2
Serie 2:
1 y = 0.0202x + 0.3345
R² = 0.9652
0.8
mg/ml
Series1
0.6
Series2
0 Serie 1:
0 10 20 30 40 50 y = 0.075x + 0.0256
R² = 0.9791
minuto

0 0.000 0.000 0
1 0.111 0.100 60
2 0.204 0.185 120
3 0.251 0.227 180
4 0.387 0.349 300
5 0.538 0.486 600
6 0.821 0.742 1200
7 1.107 1.000 2400
8 2.270 25200

0.2
0
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 y = 0.6163x - 2.0377
-0.2 R² = 0.9875
log(Mt/Minf)
-0.4
Series1
-0.6
Linear (Series1)
-0.8
-1
-1.2
log(t)
99
1.2
0.8
Mt/Minf
0.6
Series1
0.4
Linear (Series1)
0.2
0
0 10 20 30 40 50 60 y = 0.0214x - 0.036
-0.2 R² = 0.9942
raizt(s)
KH R(m) D [(m^2)/s]
0.214 0.0000343 6.990E-10
100
Muestra 8

102 0.1 1020 65
1 0.112 2.441 0.244
2 0.074 1.755 0.176
3 0.116 2.513 0.251
5 0.247 4.877 0.488
10 0.303 5.887 0.589
20 0.369 7.078 0.708
40 0.567 10.651 1.065
600 0.602 11.282 1.128

1.2
0.8
mg/ml
0.6
Series1
0.4
0.2
0
0 100 200 300 400 500 600 700
minuto
101
1.2
Serie 2:
1 y = 0.0162x + 0.4081
R² = 0.9946
0.8
Series1
0.6
mg/ml
Series2
0.4
Linear (Series1)
0 Serie 1:
0 10 20 30 40 50 y = 0.0967x - 0.0131
-0.2 R² = 0.9906
minuto

0 0.000 0.000 0
1 0.244 0.216 60
2 0.176 0.156 120
3 0.251 0.223 180
4 0.488 0.432 300
5 0.589 0.522 600
6 0.708 0.627 1200
7 1.065 0.944 2400
8 1.128 1.000 36000

0.1
0
y = 0.5624x - 1.8935
-0.1 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4
R² = 0.926
-0.2
log(Mt/Minf)
-0.3
-0.4 Series1
-0.6
-0.7
-0.8
-0.9
log(t)
102
1.2
0.8
Mt/Minf
0.6 Series1
0.4 Series2
Linear (Series1)
0.2
Serie 1
0
y = 0.0193x + 0.0012
0 50 100 150 200
R² = 0.9705
raizt(s)
KH R(m) D [(m^2)/s]
0.0193 0.0000325 1.885E-10
103
Muestra 9

103 0.1 1030 23.15
1 0.062 1.539 0.154
2 0.091 2.062 0.206
3 0.086 1.972 0.197
5 0.261 5.129 0.513
10 0.227 4.516 0.452
20 0.307 5.959 0.596
40 0.339 6.537 0.654
900 0.343 6.609 0.661

0.7
0.6
0.5
0.4
mg/ml
0.3
Series1
0.2
0.1
0
0 200 400 600 800 1000
minuto
104
0.7
Serie 2:
0.6 y = 0.004x + 0.5017
R² = 0.966
0.5
0.4
mg/ml
Series1
0.3 Series2

Linear (Series2)
0.1
0
Serie 1:
0 10 20 30 40 50
y = 0.0989x + 0.0204
minuto R² = 0.9873

0 0.000 0.000 0
1 0.154 0.233 60
2 0.206 0.312 120
3 0.197 0.298 180
4 0.513 0.776 300
5 0.452 0.683 600
6 0.596 0.902 1200
7 0.654 0.989 2400
8 0.661 1.000 54000

0.1
0 y = 0.4158x - 1.3598
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 R² = 0.9826
-0.1
log(Mt/Minf)
-0.2
-0.3 Series1
-0.5
-0.6
-0.7
log(t)
105
1.2
0.8
Mt/Minf
0.6 Series1
0.4 Series2
0.2
Linear (Series1)
Serie 1
0 y = 0.0261x + 0.0199
0 50 100 150 200 250 R² = 0.9969
raizt(s)
KH R(m) D [(m^2)/s]
0.0261 0.0000116 2.776E-11
106
Muestra 10

103 0.1 1030 32.66
1 0.111 2.423 0.242
2 0.088 2.008 0.201
3 0.081 1.881 0.188
5 0.078 1.827 0.183
10 0.150 3.127 0.313
20 0.393 7.511 0.751
40 0.528 9.947 0.995
900 0.567 10.651 1.065

1.2
0.8
mg/ml
0.6
Series1
0.4
0.2
0
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000
minuto
107
1.2
Serie 2:
1 y = 0.0212x + 0.1909
R² = 0.8801
0.8
mg/ml
Series1
0.6
Series2
0
Serie 1:
0 10 20 30 40 50 y = 0.0352x + 0.0462
minuto R² = 0.3946

0 0.000 0.000 0
1 0.242 0.227 60
2 0.201 0.189 120
3 0.188 0.177 180
4 0.183 0.172 300
5 0.313 0.294 600
6 0.751 0.705 1200
7 0.995 0.934 2400
8 1.065 1.000 54000

0
-0.1 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 y = 0.4543x - 1.6712
-0.2 R² = 0.7278
-0.3
log(Mt/Minf)
-0.4
-0.5 Series1
-0.7
-0.8
-0.9
-1
log(t)
108
1.2
0.8
Mt/Minf
0.6 Series1
0.4 Series2
0 Serie 1
y = 0.0204x - 0.0902
0 50 100 150 200 250
-0.2 R² = 0.9359
raizt(s)
KH R(m) D [(m^2)/s]
0.0204 0.00001633 4.885E-11
109
COMPRIMIDO
Muestra 1

171 0.171 1000 0.0009
1 0.004 0.492 0.012
2 0.000 0.420 0.010
3 0.003 0.474 0.012
5 0.009 0.582 0.015
10 0.036 1.069 0.027
20 0.204 4.101 0.103
40 0.414 7.890 0.197
930 0.583 10.940 1.094
Tabla 73: Datos, concentraciones y absorbancias de cada muestra (comprimido) (1)

1.200
1.000
0.800
mg/ml
0.600
Series1
0.400
0.200
0.000
0 200 400 600 800 1000
minuto
110
0.25 Serie 2:
y = 0.0055x - 0.0206
0.2 R² = 0.9842
0.15
mg/ml
Series1
Series2
0.1
Linear (Series1)
Serie 1:
0 y = 0.0022x + 0.005
0 10 20 30 40 50 R² = 0.8519
minuto

0 0.000 0.000 0
1 0.012 0.011 60
2 0.010 0.010 120
3 0.012 0.011 180
4 0.015 0.013 300
5 0.027 0.024 600
6 0.103 0.094 1200
7 0.197 0.180 2400
8 1.094 1.000 55800
Tabla 74: Concentración en función del tiempo (comprimido) (1)
Comprimido: log Mt/Minf vs log t

0
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 Serie 2
y = 1.4416x - 5.5669
-0.5 R² = 0.9618
log(Mt/Minf)
-1 Series1
Series2
Linear (Series2)
-2
Serie 1
y = 0.3588x - 2.7677
-2.5 R² = 0.9933
log(t)
Ilustración 96: Gráfica logarítmica (comprimido) (1)
111
0.2
0.18 Serie 2
y = 0.0063x - 0.1291
0.16
R² = 0.9988
0.14
0.12
Mt/Minf
Series1
0.1
Series2
0.08
0.02
Serie 1
0
y = 0.0011x - 0.0039
0 10 20 30 40 50 60
R² = 0.9478
RAIZ(t)
Ilustración 97: Gráfica raíz de t (comprimido) (1)
KH (1) e (m) l(m) D (1) [(m^2)/s]

0.0011 0.0009 0.00045 1.055E-08
KH (2) e (m) l(m) D (2) [(m^2)/s]
0.0063 0.0009 0.00045 2.525E-08
Tabla 75: Coeficientes de difusión (comprimido) (1)
112
Muestra 2

174 0.174 1000 0.0009
1 0.004 0.492 0.012
2 0.000 0.420 0.010
3 0.003 0.474 0.012
5 0.009 0.582 0.015
10 0.036 1.069 0.027
20 0.204 4.101 0.103
40 0.414 7.890 0.197
240 0.583 10.940 1.094

0.8
0.7
0.6
0.5
mg/ml
0.4
0.3 Series1
0.2
0.1
0
0 50 100 150 200 250 300
minuto
113
0.3
Serie 2:
0.25 y = 0.0071x - 0.0344
R² = 0.9908
0.2
mg/ml
Series1
0.15
Series2
Serie 1:
0
y = 0.0025x + 0.0066
0 10 20 30 40 50
R² = 0.8064
minuto

0 0.000 0.000 0
1
2 0.015 0.021 120
3 0.019 0.025 180
4 0.020 0.026 300
5 0.029 0.039 600
6 0.120 0.160 1200
7 0.247 0.328 2400
8 0.753 1.000 14400
114
0 Serie 2
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 y = 1.545x - 5.656
-0.2
R² = 0.9655
-0.4
-0.6 Series1
log(Mt/Minf)
-0.8 Series2
-1 Linear (Series1)
-1.6 Serie 1
-1.8 y = 0.2476x - 2.1891
log(t) R² = 0.8507
1.2 Serie 2
y = 0.0099x - 0.1849
1 R² = 0.998
0.8
Series1
Mt/Minf
0.6 Series2
Linear (Series1)
0.4
Linear (Series2)
Serie 1
0 y = 0.0015x + 0.0016
0 20 40 60 80 100 120 140 R² = 0.9756
raizt(s)
KH (1) e (m) l(m) D(1) [(m^2)/s]

0.0015 0.0009 0.00045 1.232E-08
KH (2) e (m) l(m) D(2) [(m^2)/s]
0.0099 0.0009 0.00045 3.165E-08
115
Muestra 3

166 0.166 1000 0.00085
1 0.001 0.438 0.011
2 0.000 0.420 0.010
3 0.008 0.564 0.014
5 0.012 0.636 0.016
10 0.058 1.466 0.037
20 0.213 4.263 0.107
40 0.379 7.259 0.181
270 1.620 29.651 0.741

0.8
0.7
0.6
0.5
mg/ml
0.4
0.3 Series1
0.2
0.1
0
0 50 100 150 200 250 300
minuto
116
0.2 Serie 2:
0.18 y = 0.0048x - 0.0048
0.16 R² = 0.9809
0.14
0.12
mg/ml
Series1
0.1
0.08 Series2
0.04
Linear (Series2)
0.02
0
Serie 1:
0 10 20 30 40 50 y = 0.0027x + 0.0043
minuto R² = 0.7301

0 0.000 0.000 0
1 0.011 0.015 60
2 0.010 0.014 120
3 0.014 0.019 180
4 0.016 0.021 300
5 0.037 0.049 600
6 0.107 0.144 1200
7 0.181 0.245 2400
8 0.741 1.000 16200
0
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 Serie 2
y = 1.1537x - 4.4721
-0.5 R² = 0.964
log(Mt/Minf)
Series1
-1
Series2
Linear (Series1)
-1.5
Linear (Series2)
-2 Serie 1
y = 0.5166x - 2.8493
R² = 0.8018
-2.5
log(t)
117
1.200
Serie 2
1.000 y = 0.0093x - 0.1874
R² = 0.9987
0.800
Mt/Minf
Series1
0.600
Series2
Linear (Series2)
0.200
Serie 1
0.000 y = 0.0012x + 0.0017
0 20 40 60 80 100 120 140 R² = 0.9297
RAIZt(s)
KH (1) e (m) l(m) D(1) [(m^2)/s]

0.0012 0.00085 0.000425 9.829E-09
KH (2) e (m) l(m) D(2) [(m^2)/s]
0.0093 0.00085 0.000425 2.736E-08
118
Muestra 4

173 0.173 1000 0.0008
1 0.022 0.817 0.020
2 0.034 1.033 0.026
3 0.037 1.088 0.027
5 0.047 1.268 0.032
10 0.060 1.503 0.038
20 0.158 3.271 0.082
40 0.338 6.519 0.163
1140 2.791 50.781 5.078

6
4
mg/ml
3
Series1
2
0
0 200 400 600 800 1000 1200
minuto
119
0.18
0.16 Serie 2:
y = 0.0042x - 0.003
0.14
R² = 0.9995
0.12
mg/ml
0.1 Series1
0.08 Series2
0.04
Linear (Series2)
0.02
Serie 1:
0
y = 0.0029x + 0.0137
0 10 20 30 40 50
R² = 0.6405
minuto

0 0.000 0.000 0
1 0.020 0.004 60
2 0.026 0.005 120
3 0.027 0.005 180
4 0.032 0.006 300
5 0.038 0.007 600
6 0.082 0.016 1200
7 0.163 0.032 2400
8 5.078 1.000 68400

0.5 Serie 2
y = 1.0307x - 4.9804
0 R² = 0.9999
0 1 2 3 4 5 6
-0.5
log(Mt/Minf)
Series1
-1
Series2
-1.5
Linear (Series1)
-2 Linear (Series2)
-2.5 Serie 1
y = 0.2655x - 2.8614
-3 R² = 0.9804
log(t)
120
Comprimido: Mt/Minf vs raiz(t)t
0.035
Serie 2:
0.030
y = 0.001x - 0.0181
R² = 0.9951
0.025
Mt/Minf
0.020 Series1
0.015 Series2
Linear (Series1)
0.010
Linear (Series2)
0.005 Serie 1:
y = 0.0003x + 0.0011
0.000
R² = 0.9049
0 10 20 30 40 50 60
RAIZt(s)
KH (1) e (m) l(m) D(1) [(m^2)/s]

0.0003 0.0008 0.0004 4.353E-09
KH (2) e (m) l(m) D(2) [(m^2)/s]
0.001 0.0008 0.0004 7.948E-09
121
Muestra 5

187 0.187 1000 0.00085
1 0.008 0.564 0.014
2 0.020 0.781 0.020
3 0.023 0.835 0.021
5 0.074 1.755 0.044
10 0.056 1.430 0.036
20 0.124 2.657 0.066
40 0.388 7.421 0.186
1240 2.376 43.292 1.082

1.2
0.8
mg/ml
0.6
Series1
0.4
0.2
0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400
minuto
122
0.2
0.18 Serie 2:
0.16 y = 0.0051x - 0.0238
R² = 0.981
0.14
0.12
mg/ml
Series1
0.1
Series2
0.08
0.02
0 Serie 1:
0 10 20 30 40 50 y = 0.0029x + 0.0086
R² = 0.8153
minuto

0 0.000 0.000 0
1 0.014 0.013 60
2 0.020 0.018 120
3 0.021 0.019 180
4 0.044 0.041 300
5 0.041 0.033 600
6 0.066 0.061 1200
7 0.186 0.171 2400
8 1.082 1.000 74400

0
-0.2 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 Serie 2
y = 1.1876x - 4.8098
-0.4 R² = 0.98
-0.6
log(Mt/Minf)
-0.8 Series1
-1 Series2
-1.6
Serie 1
-1.8 y = 0.4721x - 2.7166
-2 R² = 0.7921
log(t)
123
Comprimido: Mt/Minf vs raiz(t)t
0.18
0.16
Serie 2:
0.14 y = 0.0058x - 0.1198
R² = 0.9481
0.12
Mt/Minf
0.1 Series1
0.08 Series2
0.02
0 Serie 1:
y = 0.0013x + 0.0017
0 10 20 30 40 50 60
R² = 0.9848
RAIZt(s)
KH (1) e (m) l(m) D(1) [(m^2)/s]

0.0013 0.00085 0.000425 1.023E-08
KH (2) e (m) l(m) D(2) [(m^2)/s]
0.0058 0.00085 0.000425 2.161E-08
124
Muestra 6

186 0.186 1000 0.0008
1 0.000 0.420 0.010
2 0.002 0.456 0.011
3 0.013 0.654 0.016
5 0.018 0.745 0.019
10 0.067 1.629 0.041
20 0.178 3.632 0.091
40 0.415 7.908 0.198
1240 0.467 8.846 0.885

1
0.9
0.8
0.7
0.6
mg/ml
0.5
0.4
Series1
0.3
0.2
0.1
0
0 50 100 150 200 250 300 350
minuto
125
0.25 Serie 2:
y = 0.0052x - 0.0096
0.2 R² = 0.9992
0.15
mg/ml
Series1
0.1 Series2
Linear (Series1)
0.05
Linear (Series2)
0
Serie 1:
0 10 20 30 40 50
y = 0.0034x + 0.0039
minuto R² = 0.8253

0 0.010 0.000 0
1 0.011 0.012 60
2 0.016 0.013 120
3 0.019 0.018 180
4 0.041 0.021 300
5 0.091 0.046 600
6 0.198 0.103 1200
7 0.885 0.223 2400
8 1.082 1.000 19800

0
-0.2 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 Serie 2
y = 1.1383x - 4.4969
-0.4
R² = 1
-0.6
log(Mt/Minf)
-0.8 Series1
-1 Series2
-1.6
-1.8 Serie 1
-2 y = 0.5233x - 2.9547
log(t) R² = 0.8931
126
1.200
Serie 2
1.000 y = 0.0083x - 0.1753
R² = 0.9991
0.800
Series1
Mt/Minf
0.600
Series2
0.400
Linear (Series1)
0.200
Linear (Series2)
0.000 Serie 1
0 20 40 60 80 100 120 140 160 y = 0.0018x - 0.0033
-0.200 R² = 0.9133
raizt(s)
KH(1) e (m) l(m) D(1) [(m^2)/s]

0.0018 0.0008 0.0004 1.066E-08
KH(2) e (m) l(m) D(2) [(m^2)/s]
0.0083 0.0008 0.0004 2.290E-08
127
Muestra 7

170 0.17 1000 0.0009
1 0.014 0.673 0.017
2 0.032 0.997 0.025
3 0.032 0.997 0.025
5 0.053 1.376 0.034
10 0.075 1.773 0.044
20 0.260 5.111 0.128
40 0.456 8.648 0.216
690 0.575 10.795 1.080

1.2
0.8
mg/ml
0.6
Series1
0.4
0.2
0
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450
minuto
128
0.25
Serie 2:
0.2 y = 0.0055x + 0.0001
R² = 0.9702
0.15
mg/ml
Series1
Serie 2
0.1
Linear (Series1)
0.05 Linear (Serie 2)
0 Serie 1:
0 10 20 30 40 50 y = 0.0038x + 0.011
R² = 0.8151
minuto

0 0.000 0.000 0
1 0.017 0.016 60
2 0.025 0.023 120
3 0.025 0.023 180
4 0.034 0.032 300
5 0.044 0.041 600
6 0.128 0.118 1200
7 0.216 0.200 2400
8 1.080 1.000 23400

0.2 Serie 2
0 y = 0.7153x - 3.1238
-0.2 0 1 2 3 4 5 R² = 0.9998
-0.4
log(Mt/Minf)
-0.6 Series1
-0.8
Series2
-1
-1.6
Serie 1
-1.8 y = 0.413x - 2.5316
-2 R² = 0.9715
log(t)
129
1.200 Serie 2
y = 0.0075x - 0.1494
1.000
R² = 0.9993
0.800
Mt/Minf
Series1
0.600
Series2
0.400
Linear (Series1)
0.000 Serie 1
0 50 100 150 200 y = 0.0017x + 0.0019
R² = 0.9816
raizt(s)
KH (1) e (m) l(m) D(1) [(m^2)/s]

0.0017 0.0009 0.00045 1.312E-08
KH (2) e (m) l(m) D(2) [(m^2)/s]
0.0075 0.0009 0.00045 2.755E-08
130
Muestra 8

170 0.17 1000 0.0009
1 0.015 0.691 0.017
2 0.015 0.691 0.017
3 0.014 0.673 0.017
5 0.020 0.781 0.020
10 0.077 1.809 0.045
20 0.176 3.596 0.090
40 0.387 7.403 0.185
600 0.453 8.594 0.859
Tabla 94: Datos, concentraciones y absorbancias de cada muestra (comprimido)) (8)

1
0.9
0.8
0.7
0.6
mg/ml
0.5
0.4 Series1
0.3
0.2
0.1
0
0 100 200 300 400 500 600 700
minuto
131
0.200
0.180 Serie 2:
y = 0.0047x - 0.0033
0.160
R² = 0.9998
0.140
0.120
mg/ml
Series1
0.100
Series2
0.080
0.020 Serie 1:
0.000 y = 0.0006x + 0.0162
0 10 20 30 40 50 R² = 0.6286
minuto

0 0.000 0.000 0
1 0.017 0.020 60
2 0.017 0.020 120
3 0.017 0.020 180
4 0.020 0.023 300
5 0.045 0.053 600
6 0.090 0.105 1200
7 0.185 0.215 2400
8 0.859 1.000 36000

0 Serie 2
-0.2 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 y = 1.0726x - 4.2838
R² = 0.9981
-0.4
-0.6
log(Mt/Minf)
Series1
-0.8
Series2
-1
Linear (Series1)
-1.2
Serie 1
-1.6
y = 0.0625x - 1.8209
-1.8 R² = 0.4025
log(t)
132
1.200
Serie 2
1.000 y = 0.0057x - 0.0825
R² = 0.9992
0.800
Series1
Mt/Minf
0.600
Series2
0.400
Linear (Series1)
0.000 Serie 1
0 50 100 150 200 y = 0.0019x - 0.0007
-0.200 R² = 0.8602
raizt(s)
KH (1) e (m) l(m) D (1) [(m^2)/s]

0.0019 0.0009 0.00045 1.387E-08
KH (2) e (m) l(m) D (2) [(m^2)/s]
0.0057 0.0009 0.00045 2.401E-08
133
Muestra 9

177 0.177 1000 0.00085
1 0.000 0.000 0.000
2 0.003 0.474 0.012
3 0.006 0.528 0.013
5 0.007 0.546 0.014
10
20 0.194 3.920 0.098
40 0.408 7.782 0.195
900 0.584 10.958 1.096

1.2
0.8
mg/ml
0.6
Series1
0.4
0.2
0
0 200 400 600 800 1000
minuto
134
0.25
Serie 2:
y = 0.0051x - 0.0095
0.2 R² = 0.9981
0.15
mg/ml
Series1
Series2
0.1
Linear (Series1)
0 Serie 1:
0 10 20 30 40 50 y = 0.0005x + 0.0111
minuto R² = 0.794

0 0.000 0.000 0
1 0.000 0.000 60
0.0118508 0.012 0.011 120
0.0132041 0.013 0.012 180
0.0136552 0.014 0.012 300
5
6 0.098 0.089 1200
7 0.195 0.178 2400
8 1.096 1.000 54000

0.5 Serie 2
y = 0.61x - 2.8755
0 R² = 0.9885
0 1 2 3 4 5
-0.5
log(Mt/Minf)
Series1
-1 Series2
Linear (Series1)
-1.5
Linear (Series2)
-2
Serie 1
-2.5 y = 0.1509x - 2.2724
log(t) R² = 0.8752
135
1.2
Serie 2
1
y = 0.0046x - 0.0574
0.8 R² = 0.9995
Mt/Minf
Series1
0.6
Series2
0.4
Linear (Series1)
0 Serie 1
0 50 100 150 200 250 y = 0.0008x + 0.0008
R² = 0.9356
raizt(s)
KH (1) e (m) l(m) D (1) [(m^2)/s]

0.0008 0.00085 0.000425 8.025E-09
KH (2) e (m) l(m) D (2) [(m^2)/s]
0.0046 0.00085 0.000425 1.924E-08
136
Muestra 10

164 0.164 1000 0.0009
1 0.005 0.510 0.013
2 0.004 0.492 0.012
3 0.005 0.510 0.013
5 0.004 0.492 0.012
10 0.047 1.268 0.032
20 0.224 4.462 0.112
40 0.455 8.630 0.216
780 0.600 11.246 1.125

1.2
0.8
mg/ml
0.6
Series1
0.4
0.2
0
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900
minuto
137
0.25
Serie 2:
y = 0.006x - 0.0188
0.2 R² = 0.9913
0.15
mg/ml
Series1
Series2
0.1
Linear (Series1)
0 Serie 1:
0 10 20 30 40 50 y = 0.0018x + 0.006
R² = 0.3883
minuto

0 0.000 0.000 0
1 0.013 0.011 60
2 0.012 0.011 120
3 0.013 0.011 180
4 0.012 0.011 300
5 0.032 0.028 600
6 0.112 0.099 1200
7 0.216 0.192 2400
8 1.125 1.000 46800

0.5 Serie 2
y = 0.746x - 3.4116
0 R² = 0.9264
0 1 2 3 4 5
log(Mt/Minf)
-0.5 Series1
-1 Series2
Linear (Series1)
-1.5
Linear (Series2)
-2
Serie 1
-2.5 y = -0.0156x - 1.9196
log(t) R² = 0.2615
138
1.200
Serie 2
1.000 y = 0.005x - 0.0739
R² = 0.9986
0.800
Mt/Minf
Series1
0.600
Series2
0.400
Linear (Series1)
0.000 Serie 1
0 50 100 150 200 250 y = 0.001x + 2E-06
raizt(s) R² = 0.8258
KH (1) e (m) l(m) D (1) [(m^2)/s]

0.001 0.0009 0.00045 1.006E-08
KH (2) e (m) l(m) D (2) [(m^2)/s]
0.005 0.0009 0.00045 2.249E-08
139

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ESTUDIO Y MEJORA DE RENDIMIENTO EN

Jordi López Sáez

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Análisis de las pérdidas

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Rango de tamaño, um Número Fracción en número Fracción porcentual %

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