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ar

MARCO TEORICO

NEUROBIOLOGIA DEL DESARROLLO INFANTIL

NORMAL Y ANORMAL. Conceptos generales

Dr. Héctor A. Waisburg

Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan.
Neurociencia
La Neurociencia se define como una disciplina
que comprende tanto a la biología del sistema ner
vioso, como a las ciencias humanas, sociales y
INTRODUCCION exactas, que en conjunto representan la posibili dad
La maduración neurológica y los mecanismos de de contribuir al bienestar humano por medio de
plasticidad cerebral que subyacen el desarro llo mejoras en la calidad de vida durante todo el ciclo
cognitivo infantil proveen una fuente importan te de vital. (Vincent JD., UNESCO 1995)
interrogantes en relación a las Neurociencias Probablemente un área que tiene mas compe
Cognitivas y su aplicabilidad y relación con las tencia con el conocimiento del Neurodesarrollo
decisiones clínicas Infantil en condiciones normales y disfuncionales es
En algunos niños estos procesos están dis la de las Neurociencias Cognitivas, a su vez ali
funcionados. Un ejemplo, es la dislexia que afec ta mentada por la Psicología Cognitiva; ellas han apor
entre el 5% al 10% de la población pediátrica en tado significativa información en relación a las bases
edad escolar. Aunque la causa de esta entidad no neurobiológicas de las distintas represen taciones
esta aun resuelta, se han realizado muchos avances mentales en las áreas cognitiva, motora, emocional,
en relación a sus bases neurales y cog nitivas, se de las habilidades sociales, del com portamiento y
han implementado distintas interven ciones conducta, del aprendizaje y lenguaje
terapéuticas, se han realizado seguimien tos La evaluación del desarrollo tiene distintos nive
longitudinales clínicos adecuados y estudiado los les de abordajes de análisis:
efectos de estas estrategias habilitadoras en los a. El Neurobiológico propiamente dicho: genéti
circuitos neurales, con lo cual existe en la actualidad co/molecular, celular, de los neurotramsmiso res,
un mejor conocimiento de la “trayecto ria” temporal de la familia de receptores de membrana,
evolutiva de este trastorno factores tróficos conexiones neurales o sinap sis,
Ciertamente estos avances a través de las neu circuitos y redes funcionales, etc. hasta lle gar a
rociencias y su aplicación en la categorización y la estructura macroscópica que obtene mos en la
semiología clínica y la implementación de pro practica con las neuroimágenes
gramas terapéuticos específicos han permitido b. El Nivel Cognitivo/Conductual: tiene que ver
reducir las brechas conceptuales y metodológicas con el Comportamiento Social, con los efectos
entre la investigación básica y la clínica diaria del ambiente, la cultura, etc.
Asimismo las variables clínicas generan guías e De todos modos estos niveles de análisis han
interrogantes que retroalimentan las investiga ciones generado conflictos y controversias pero no deben
básicas proyectadas en el campo de las condicionar un pensamiento reduccionista.
Neurociencias.

Jefe del Servcio de Clínicas Interdisciplinarias

 Neurobiología del desarrollo 99
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Hoy estos niveles están entrelazados; por eso Celular se establecen en la Gestación, a lo largo
nos referimos al “Neuroconstructivismo” que serian del Desarrollo embrionario y es el sus trato de
aquellos procesos del desarrollo neurocognitivo estos trastornos.
emergentes de la complejizacion creciente y evo • Que los familiares de estos pacientes pueden tener
lutiva de los circuitos neurales subyacentes en las rasgos característicos del trastorno; los cuales
representaciones mentales que se modifican son habitualmente sutiles y leves, pero sin
estructuralmente en forma dinámica y continua y discapacidad (fenotipos ampliados). estos
modulándose funcionalmente a través del inter juego hallazgos indican que existiría una susceptibi
con la experiencia y el ambiente (Factores lidad genética que podría ser modificada por
Epigenéticos). eventos en la vida prenatal.
Ciertamente no se pretende reducir el concepto • Habría una amplia gama de factores que modi
del conocimiento a explicaciones meramente neu fican la Programación Celular en un feto gené
robiológicas, pero la aplicación clínica por ej. de las ticamente susceptible condicionando un desa
neuroimágenes funcionales a permitido com prender rrollo cerebral anormal.
la modalidad de activación de las estruc turas • Por estos motivos estas entidades en su pre
neurales que se corresponden con las fun ciones sentación clínica no son puras sino que com
corticales superiores tanto en el desarro llo normal parten signos y síntomas entre ellas, por eso
como en condiciones disfuncionales o bien los tienen una presentación de tipo espectral; esto
cambios compensatorios (Plásticos) que se ocurre por compartir mecanismos fetales que
producen o generan a través de las interven ciones interfieren con la programación celular duran te
terapéuticas tempranas1,2. la gestación. Es probable que sean meca nismos
Es decir que esta mirada multidimensional y celulares que subyacen en los perio dos críticos
bidireccional entre las ciencias cognitivas y las o ventanas de vulnerabilidad en diferentes
evidencias clínicas nos esta permitiendo enrique cer regiones cerebrales y en diferentes momentos de
las estrategias terapéuticas tempranas y sus tentar la vida prenatal generando asi esta
una mirada clínica dinámica del niño con trastornos susceptibilidad a factores ambientales.
del neurodesarrollo (en todos los domi nios • El aislamiento de los genes involucrados en esta
madurativos) y ciertamente, uno de los con textos de susceptibilidad genética aun no ha sido
análisis es la aplicabilidad de esta ide ología o marco totalmente resuelto, pero podríamos decir que
teórico no solo a nivel de la labor individual en la los TND serian de origen multigénico modifi cado
atención primaria sino también nivel hospitalario en por el entorno, en muchas situaciones ocurriría
donde los compromisos con el desarrollo madurativo que la expresión génica normal a lo largo del
y neurocognitivo de los pacientes con morbilidad desarrollo fetal podría ser modificada por causas
crónica ha adquirido en los últimos años una ambientales sin que exista una causa genética
embergadura inusitada. especifica primaria.
Ciertos polimorfismos genéticos generarían la
Trastornos del Neurodesarrollo susceptibilidad a factores ambientales aumentan do
La mayoría de los Trastornos del Neurode - o disminuyendo la respuesta celular a los efec tos
sarrollo (TND) incluyendo el Trastorno Atencional con adversos condiciona- dos por infecciones o
Hiperactividad (TDH), el Espectro Autista, la citoquinas o tóxicos del ambiente intrauterino
Esquizofrenia, el Trastorno Bipolar, el Síndrome de El ambiente Fetal puede ejercer un impacto en la
Tourette, el Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC), función endocrina posterior, postnatal, tales como
etc tienen características comunes a saber: las respuestas del stress mediatizadas por el eje
• El origen de estos TND pueden tener tanto un hipotalámico-hipofisiario-adrenal, y en la conducta
origen multigenico (mas que una mutacion géni postnatal. Este efecto va a depender del momento
ca) y/o a traves de modificaciones del ambien te de la experiencia o la injuria (ej. adver sidades
(en este caso interactuando con la mutacion materna, administración de glucopcorti coides
génica). Aquí es importante considerar que la sintéticos a la madre embarazada etc.) y la edad.
intensidad de la “penetrancia” génica determi na Estos efectos específicamente condicionados
la mayor factibilidad de expresarse clínica mente probablemente tengan una transmisión transge
(Ej en el Autismo la suceptibilidad Genética es neracional
mas poderosa que el efecto del entorno en tanto Es decir que los conceptos básicos que sub
en el Stress Postraumatico Infantil, la influencia yacen a la comprensión de los Trastornos del
del Entorno condiciona la aparición del trastorno Neurodesarrollo son:
y en una situación inter media estaría el TDH1. • Su Origen Prenatal.
• Que la perturbación de los programas genéti cos • La importancia de saber que existe una sus
que dirigen los proceso del Desarrollo ceptibilidad genética prenatal y por ende hace
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que estos Fetos tengan una “Vulnerabilidad” NEUROBIOLOGIA DE LAS ENCEFALOPATIAS

especial a las adversidades. ESTATICAS
• El accionar de factores adversos ambientales Los trastornos de la función cerebral que se
intrauterinos. originan en el período prenatal y perinatal y que
• La existencia de mecanismos fetales compar tidos. permanecen relativamente estables a lo largo de la
• La necesidad de comprender las trayectorias del vida son producidos por diversos mecanismos.
desarrollo y como se perturban: Las etiologías más frecuentes están relacio
- La secuencia de eventos que están impli cados nadas con la infección viral, la hipoxia-isquemia, la
en la Construccion del SNC tales como la exposición a agentes tóxicos (p. ej., drogas) las
proliferación / neurogénesis, y migración aberraciones cromosómicas, etc.
celular (que ocurren a través de un etiquetado Es posible describir las encefalopatías estáti cas
genético filogenéticamente determinado). Los de origen precoz a través de los conceptos de la
grupos neuronales que proliferan en las áreas Neurobiología del Desarrollo. La vulnerabi lidad de
periventriculares migran con un destino los circuitos neuronales está relacionada con las
funcional y topo gráfico ya pre-establecido; alteraciones en la organización y la función a través
estos procesos junto a la de los distintos ciclos de su desarrollo. Las
especialización/diferenciación neuronal, la características de estas disfunciones dependerán
mielinización y sinaptogéne sis están del “momento y la naturaleza del agente respon
altamente ordenados y conser van un grado sable”.
importante de predecibilidad en los Los circuitos neuronales se construyen en el
vertebrados incluyendo en la espe cie cerebro en desarrollo en períodos determinados del
humana. ciclo fetal y posnatal. Este programa genético para
- Pero luego en el periodo perinatal y posna tal la creación de distintos tipos de neuronas abre
hay importantes cambios con un dramá tico “ventanas de vulnerabilidad” durante las cuales los
aumento de la conectividad y reorgani zación circuitos neuronales pueden ser lesionados con la
sináptica en interjuego con la expe riencia y el consiguiente alteración de su función.
entorno (plasticidad cerebral). El desarrollo fetal comprende dos procesos
- Comprender los tiempos (“timing”) y la básicos:
secuencia de los eventos del neurodesa 1. Producción y proliferación de neuronas. 2.
rrollo, permite entender de que manera las Migración de las neuronas desde la matriz ger minal
causas genéticas y epigeneticas actúan hacia distintas partes de la corteza cere bral, donde
afectando selectivamente funciones corti tomarán su ubicación definitiva. En el período
cales. posnatal los procesos esencia les son:
• Mientras el programa genético del individuo 1. Formación de conexiones dendríticas y axo nales
interactúa en forma continua con la experien cia entre las neuronas. (Sinaptogénesis). 2. Desarrollo
para determinar el curso del desarrollo, dis tintas de la glia4.
experiencias/vivencias (ej. intervencio nes 3. Mielinización de los procesos neuronales. Los
terapéuticas) pueden interactuar con el trasfondo trastornos genéticos y/ adquiridos que afec tan estas
genético de un individuo y modificar el curso del etapas fundamentales del desarrollo (producción
desarrollo. Es decir que el Genoma (bagaje neuronal, migración neuronal, sinap togénesis y
genético filogenéticamente determina do) mielinización) conducen a modelos distintos de
intercambia con el Ambioma (experiencias del disfunción y patología cerebral. Por eso, al abordar
entorno) y condiciona cambios del fenoma por la patología disfuncional cerebral resulta útil tener en
efectos continuos de la plasticidad cere bral y los cuenta que las lesio nes que actúan en el período
mecanismos epigenéticos, se logran cambios del fetal afectan la pro ducción y el número de neuronas
Fenotipo (somático, neurocogniti vo, conductual). y su migración hacia la corteza, y que los trastornos
Por ello es importante comprender las pertur del período perinatal y posnatal hacen su impacto en
baciones, la temporalidad (“el timing “), el tipo de el pro ceso de las interconexiones neuronales
población celular afectada y las señales molecu (sinapto génesis) y en la mielinización.
lares involucradas que alteran las Trayectorias del En este sentido es interesante mencionar que el
Desarrollo. sustrato genético del retardo mental hoy esta
En base a estos conceptos básicos la inter sustentado por una “hipotesis sinaptica “. Los datos
vención temprana en diferentes estadios del obtenidos de las investigaciones genéticas y estu
Desarrollo Anormal puede potencialmente modifi car dios funcionales sugieren que las sutiles desre
el curso atípico y alcanzar una Trayectoria mas gulaciones de los mecanismos de la actividad
apropiada y adaptada a la exigencia ambiental. sináptica y de la plasticidad cerebral son la base
 Neurobiología del desarrollo 101
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patogénica de los retardos mentales autosómicos y capacidad del cerebro de moldearse a la

los ligados al cromosoma x. Estarían compro Experiencia, Aprender, Recordar y Olvidar,
metidas la memoria de corto y de largo plazo. La Reorganizarse y Recuperarse frente la adversi dad
memoria de corto plazo está sostenido por cam bios o la injuria: conceptualmente esta dentro del
neuroquímicos rápidos que sostienen la infor mación concepto de Neuroresiliencia y estas propiedades
en conexiones transitorias (relacionado con el están reforzadas en la niñez.
receptor AMPA del Glutamato y la activación del La Plasticidad cerebral6 es una compleja com
CaMKII). En la memoria de largo plazo se requiere binación de procesos que sustentan los cambios de
la transcripción (del ADN del núcleo) de nuevas la estructura tanto en condiciones normales de
proteínas para “fortalecer”, “aumentar” y “sostener” maduración y aprendizaje y como en respuesta a
las sinapsis. Ambas Memorias son el sustento del distintas situaciones adversas al cerebro (mani
Aprendizaje. Kandel 2003 describe que “los pulación del ambiente, injuria directa: traumática,
procesos mnesicos son un diálogo entre Genes y infecciosa, vascular, etc, o modificación del sta tus
Sinapsis”. electrofisiológico, ej. epilepsia). Esta plastici dad
La hipótesis, pues, que explicaría el defecto pri esta constituida por:
mario del Retardo Mental seria una perturbación de 1. La Neurogenesis Postnatal.
los Factores de Remodelamiento y Transcrip ción, 2. Muerte Celular Programada o Apoptosis. 3.
con compromiso de los genes involucrados en regu Proliferación y Retracción de Sinapsis (Hasta los 16
lar la Cascada de Señales químicas intracelulares años).
que condicionan la Transcripción Proteica3. 4. Especialización y Refinamiento de las Conexio -
Otro ejemplo es el abordaje etiológico actual de nes Sinapticas (Actividad de las Neuronas
los Trastornos que configuran el Espectro Austista Excitatorias Glutamato dependiente). Estos
(TEA). Los TEA se diagnostican con fre cuencia por cambios están asociados a modificacio
el abordaje descriptivo/semiológico clínico del patrón nes estructurales en las espinas dendríticas y en los
de conducta y los tests evalua tivos específicos que circuitos neurales.
permiten un diagnostico pre coz y la posibilidad de Por mucho tiempo se considero que el cerebro
Intervenciones terapéuticas mas efectivas y maduro no tenia capacidad de regeneración neu
sustentado por un mejor conoci miento de las bases ronal; sin embargo en recientes investigaciones en
neurobiológicas del mismo. el campo de la Biología de las Células Madres
En los TEA la trayectoria del Neurodesarrollo estaría (Stem Cells), estas han sido identificadas con evi
alterada por las siguientes evidencias: 1. dencias de existir una producción continua de ellas
Aberraciones en el Crecimiento Cerebral cuya en el Giro Dentado del hipocampo (GD) y en la zona
expresión clínica mas llamativa es la alta inci subventricular de los ventrículos laterales Estos
dencia de Macrocefalia en el periodo entre los 2 hallazgos han motivado el desarrollo de tera
y 4 años de vida. péuticas novedosas para inducir la regeneración en
2. Determinados por estudios en modelos ani males el cerebro dañado Esta células tendrían una
e investigaciones morfológicas y gené ticas capacidad endógena de responder en enferme
habría trastornos de la arquitectura neu ronal, dades cerebrales como en la Isquemia y en las
trastornos en la conectividad neuronal y cambios convulsiones7.
morfológicos y funcionales de las sinapsis y En un modelo animal experimental (rata) de
dendritas. injuria hipóxica subletal crónica, este se caracte riza
3. La Heterogeneidad Clínica estaría dada por la por perdida de neuronas corticales, disminu ción del
interacción de estas susceptibiladades genéti cas volumen cortical, ventriculomegalia y dis minución
y el Entorno Algunas de los marcadores de la Sustancia Blanca subcortical Pero lo llamativo
moleculares descriptos en estas susceptibila des y sorprendente es que a las 4 sema nas la cantidad
estarían relacionados con neurotrofinas, genes de neuronas es igual a otro raton de la misma edad
candidatos intracelulares, (Reelin, PTEN, Factor sin antecedente de hipoxia Esto permite suponer
de crecimiento del hepatocito, neuro que la estructura cortical se repo ne a través de
transmisores como la serotonina y glutamato, factores no bien determinados Indicaria activación
proteínas sinápticas como el neurexin, SHANK, y de mecanismos de Neurogénesis. Estos hallazgos
el neuroligin; se describen otros mecanismos podrían ser utiles en explicar las descripciones de
como el stress oxidativo, la activacion neuroglial mejorías progre sivas del rendimiento linguistico y
y la neuroinmunidad5. una significati va recuperación del volumen cortical
cerebral observados en ex prematuros en la
Plasticidad Cerebral adolescencia y adultez joven8.
Durante la vida fetal y postnatal el cerebro Un fenómeno madurativo muy peculiar del cere
humano esta en construcción. Plasticidad que pro bro en desarrollo es la “sobreproducción” de cone
viene del griego “plastikos”, formar, significa la
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xiones neuronales en los estadios iniciales que cerebral y su respuesta a la lesión está dado por las
luego a lo largo del crecimiento cerebral se redu vías que liberan aminoácidos excitatorios (EAA), en
cirán. especial el glutamato. Estos sistemas se hallan
Los estudios experimentales avalan este con distribuidos especialmente en la corteza auditiva,
cepto de “muerte celular programada” con el fin de visual y motora y están vinculados con los circuitos
estabilizar y sintonizar la función cortical defi nitiva relacionados con la memoria y el apren dizaje.
(apoptosis). Es así que se ha demostrado que a En la literatura existen claras evidencias11,12 de
nivel de la corteza cerebral visual la densi dad de que en los animales y en cierta manera en el ser
sinapsis a los 2 años es el doble que la que existe humano, los receptores para el glutamato son mas
en el adulto9. numerosos en el cerebro en crecimiento que en el
El proceso de reducción ocurre siempre des cerebro adulto. Es decir, habría una “sobreexpre
pués del fenómeno de adición. En muchos siste mas sión” de este transmisor y de su acción en los
neuronales casi la mitad de las neuronas ini ciales estadios iniciales del desarrollo, para luego dis
morirán en un período definido que es carac terístico minuir y reducirse en la madurez.
para cada población neuronal. Asimismo, muchos Este modelo de desarrollo diferencial del sis
axones colaterales de las neuronas sobre vivientes tema de neurotransmisión plantea niveles dife rentes
son eliminados en el curso del desarro llo. Esta de vulnerabilidad del SNC ante distintas lesiones,
muerte o retracción selectiva de neuronas y con manifestaciones disfuncionales y patológicas
conexiones ocurre debido a la competencia por variables. El mejor conocimiento futu ro de estas
factores tróficos y está determinada genéticamente “ventanas de vulnerabilidad” permiti rá comprender
para afinar la función cortical definitiva hasta la edad mejor los mecanismos de la dis función cerebral y
aproximada de 12 años. los mecanismos biológicos espontáneos de
Durante el desarrollo cerebral los procesos “adi compensación. Las acciones de prevención y
tivos” determinan el encuadre general de la orga tratamiento serán entonces más ade cuadas y
nización neuronal, siendo los procesos de reduc ción efectivas.
neuronal y sináptica una forma de “sintonía fina de Es posible describir tres modelos patológicos
funciones corticales a través de circuitos neuronales como respuesta a la lesión cerebral.
definitivos y estables”10.
Así como hay sinapsis que desaparecen físi Alteración del proceso mitótico neuronal
camente, otras permanecen pero están funcio del cerebro fetal
nalmente desconectadas; se trata de la llamada En los cerebros de los animales y del ser huma
“sinapsis latente”. no hay una secuencia temporal del proceso de
Estos procesos de reorganización funcional, con proliferación neuronal en sentido caudo-cefálico ó
puesta a punto de los circuitos neuronales a lo largo rostral, por lo que los grupos neuronales del tronco
del período posnatal, serían los meca nismos de encefálico completan el proceso mitótico antes que
ajuste o acomodación de la organiza ción cerebral las neuronas que adoptarán una resi dencia
de acuerdo con las experiencias pos natales del definitiva en la corteza cerebral. Por lo tanto, los
individuo. efectos de toda lesión que perturbe la mitosis
El objetivo final seríalograr “mayor eficiencia en neuronal dependerán del período del desa rrollo fetal
resolver” y aumentar la “velocidad de procesa en que actúen y de la intensidad de la duración de la
mienti”. lesión. Una noxa que actúe sobre la matriz germinal
Así como los diferentes tipos de neuronas siguen en este momento producirá una “disminución” del
un programa secuencial en su especiali zación y número de neuronas y por ende del tamaño
diferenciación funcional a través de un código cerebral13. Los trastornos que pueden ingresar
genético determinado, de la misma mane ra lo dentro de este modelo serían las infec ciones virales
hacen en su desarrollo los neurotransmiso res y los intrauterinas14, la rara exposición de la madre a la
receptores celulares. Las neuronas por tadoras de radiación y ciertas alteraciones cro mosómicas.
aminas biogénicas (serotonina, dopa mina y
noradrenalina) cuyas conexiones se diri gen desde La lesión directa del proceso
el tronco encefálico hacia la corteza cerebral se de sinaptogénesis
desarrollan precozmente en la vida fetal y posnatal Los agentes que afectan la sinaptogénesis, lo
inmediata, en tanto que aquellas neuronas que hacen a través de la acción sobre receptores neu
utilizan como mecanismos de neu rotransmisión el ronales específicos y dependen del desarrollo, a
inhibidor GABA (ácido gammaa minobutírico) o la nivel sináptico, de cambios bioquímicos específi cos
acetilcolina tienen un desarro llo más tardío durante la fase final del período fetal o pos natal. La
Uno de los sistemas de neurotransmisión más sobreestimulación de ciertos receptores
interesante desde el punto de vista del desarrollo
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de determinados neurotransmisores puede indu cir dencias en animales (ratas) que demuestran que las
el daño neuronal. Un ejemplo de ello es el sis tema conductas maternas en la primer semana de vida
de receptores de neurotransmisores del tipo de los tienen influencias permanentes en la res puesta al
aminoácidos excitatorios (EAA)11,12. Esta expresión stress y en algunos aspectos cognitivos de su
exagerada de los EAA parece estar invo lucrada en descendencia.
la plasticidad y el desarrollo neurona les, pero Se describen mecanismos “moleculares que
asimismo estaría relacionada con la mayor modifican la expresión génica (“activan o des piertan
vulnerabilidad del cerebro inmaduro a la lesión. Las “o “silencian” genes) Este efecto es trans
situaciones clínicas que coinciden con los cambios generacional (a través de los mismos mecanis mos
patológicos descritos a nivel de las conexiones epigenéticos). No hay mutaciones GENICAS. La
sinápticas serían la hipoxia-isquemia, la incorporación de estos modelos animales se ha
hipoglucemia neonatal y la hiperbilirruninemia. tornado importante para aquellos que estudian las
influencias de la familia humana y las expe riencias
Alteración del proceso de mielinización tempranas, particularmente la adversidad en el
desarrollo neuropsicológico del individuo. Se
Interacción entre el programa genético y los describe16 que las conductas maternas (ratas) con
factores de riesgo perinatales Nuestra habilidad bajo nivel de estimulo táctil con sus hija/os, incre
de identificar tanto causales genéticos y/o menta la metilación del DNA (es un fenómeno de
ambientales en los trastornos del neurodesarrollo se “silenciar”al gen), con lo cual disminuye el nivel de
ha incrementado dramática mente en esta ultima Receptores de Glucocorticoide en el Hipotálamo con
década, en especial desde que el proyecto del la consiguiente hiperreactividad del eje
genoma humano fue comple tado en 1993, lo que Hipotálamo-Hipofisiaria-Adrenal.
unido a otros avances de las neurociencias nos ha El desarrollo normal del Sistema Nervioso
permitido entender algunos aspectos de la Central depende de mecanismos complejos y diná
interrelación entre GEN y el AMBIENTE para micos con múltiples componentes espaciales y
comprender porqué algunos niños están en “riesgo” temporales durante la gestación.
y otros “protegidos” de desarro llar Trastornos del El neurodesarrollo fetal depende de programas
Neurodesarrollo15. celulares, trayectorias de desarrollo, plasticidad
A pesar de los estudios de neuroimágenes y de sinaptica, maduración de los oligodendrocitos (*
una evaluación neurológica detallada, todavía no es factoría de sustancia blanca) que pueden ser modi
posible comprender por qué ante una constela ción ficados por el stress, las disrupciones endó crinas,
de determinados factores de riesgo en el emba razo exposición a teratógenos, nacimientos prematu ros,
unos evolucionan como un problema neuroló gico etc. Estas alteraciones pueden perturban el vinculo
neonatal serio y otros no. Algo aún más difícil de feto/madre con efectos transge neracionales y por
entender es por qué ante un determinado pro blema ende su expresión clínica puede ser media ta o
neurológico que se presente en el período neonatal tardía en la vida.
el pronóstico no siempre es el mismo. Estos hallazgos experimentales en modelos
Es asi que se han descripto: animales generan explicaciones hacia diferentes
a. Genes candidatos asociados con trastornos modelos de vínculo madre-hijo o de circunstan cias
específicos. psicosociales adversas, así como también hacia
b. Estudios de ligamento genéticos demostraron diferencias genéticas subyacentes tanto en el recién
múltiples locus genéticos que contribuyen al nacido como en sus padres.
riesgo para determinados trastornos. La interacción entre el programa genético pre
c. Interaccion de genes específicos y factores natal, los factores de riesgo perinatales y las con
ambientales puntuales en relación a trastornos diciones socioeconómicas fue evaluada en una
del neurodesarrollo; en la interacción Gen interesante y clásica investigación clínica realiza do
Ambiente se ha enfatizado mas en como esta por el grupo de Zurich17 que estudió estos fac tores
“armado” el programa genético y el ambiente, en relación con el desarrollo de recién naci dos de
que en focalizarse en uno de ellos. pretérmino a la edad de 5 a 7 años en dos grupos
d. La incorporación del concepto de la Epigénesis, independientes: el estudio longitudinal con sistió en
esta colaborando a entender de qué manera 97 pacientes y el estudio transversal en 249
ciertos factores ambientales pueden “despertar” prematuros con un peso de nacimiento apro piado
o “silenciar” genes específicos (“Abordaje de la para la edad gestacional. Los pacientes fue ron
Interacción Ambiente-Gen “) y esto nos plan tea: estudiados madurativamente con una evalua ción
de que manera el ambiente puede inte ractuar neurológica sistematizada, tests de inteli gencia y de
con el ADN y como determinadas con ductas maduración psicolingüística. Se pres tó atención no
afectan los genes. sólo a los factores clásicos prena tales, perinatales y
En esta linea de pensamiento hay claras evi posnatales, sino también a las
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anomalías congénitas menores y a las deformi Hay un grupo intermedio con una encefalopa tía
dades o dismorfias prenatales. La presencia de moderada que comprende una porción signifi cativa
anomalías congénitas menores estuvo inversa de los niños que van a desarrollar poste riormente
mente relacionada con los resultados de la eva dificultades mayores.
luación neurológica (P<0, 001) pero no con el En un estudio realizado por en Canadá19, los
desarrollo lingüístico-intelectual. recién nacidos con evidencias clínicas de asfixia
En otro estudio18 que incluyó a recién nacidos con perinatal fueron examinados a los 8 años de edad.
un peso de nacimiento inferior a los 1.500 g la Veintiocho niños con una encefalopatía severa
incidencia de anomalías congénitas fue del 10, 9%; murieron o tuvieron secuelas mayores. En con
de este porcentaje, el 9,3% correspondió a traste, ninguno de los 56 niños con encefalopatía
anomalías severas en el grupo de muy bajo peso moderada tuvo secuelas importantes, si bien el
Por lo tanto, para una mejor evaluación es cociente intelectual promedio y los niveles de ren
importante tratar de efectuar un estudio longitudinal dimiento en matemáticas y en lectoescritura mos
que relacione los indicadores perinatales y los traron resultados significativamente menores que los
genéticos (en especial de las anomalías cromo observados en su grupo control ó en aquellos con
sómicas). En la actualidad este abordaje adquie re alguna enfermedad perinatal leve. Estas obser
mayor envergadura por que los factores peri natales vaciones sugieren que existe un “continuo” de la
han disminuido su importancia debido al mejor lesión cerebral en la asfixia, más que el concep to de
cuidado perinatal. todo o nada que prevalecía anteriormente. Por lo
Muchos estudios de seguimiento continúan tanto, para poder relacionar los eventos perinatales
mostrando la relación que existe entre los facto res con el rendimiento en la edad pediá trica el
socioeconómicos del medio y el desarrollo pos terior seguimiento debe ser prolongado.
de la inteligencia y de la conducta. Los recién nacidos de muy bajo peso (menos de
En las situaciones de enfermedad neonatal la 1.500 g) presentan marcadores biológicos que
interacción ó vínculo precoz madre-hijo puede ser podrían correlacionarse (ej., leucomalacia peri
alterada por la ansiedad materna respecto de la ventricular) con el desarrollo de trastornos de la
posibilidad de la muerte posnatal o la probabili dad escolaridad, motores-neurológicos y disfunciones
de una secuela neurológica alejada. Por lo tanto, es conductuales en la edad escolar.
importante tranquilizar a los padres plan teándoles Sin embargo, la naturaleza de esta correlación
que se efectuará una cuidadosa eva luación cuando todavía no está del todo clara. Los niños con bajo
el recién nacido supere la etapa aguda de su peso representarían el punto final de una serie de
evolución y así permitir un mejor acer camiento influencias preconcepcionales, prenatales y peri
materno al RN enfermo. natales. Es posible que en cada individuo actúen
estas diferentes influencias y que el resultado
Relación entre eventos perinatales y madurativo en un niño fuera la representación de
dificultades de aprendizaje y trastornos de la esta interacción compleja entre factores sociales,
conducta en la infancia ambientales y genéticos que determinarán la capa
Existen cuatro grupos de recién nacidos en cidad de funcionamiento del individuo.
quienes los eventos perinatales pueden influir La mayoría de los niños con un peso de naci
adversamente en la maduración posterior: 1. miento de entre 1.500 y 2.500 g tienen complica
Aquellos que han padecido una Asfixia Perinatal. ciones posnatales aisladas, una baja frecuencia de
2. Los de bajo peso de nacimiento, BPPEG (menos lesiones cerebrales detectadas por las técnicas de
de 2.500 g). neuroimágenes y una baja incidencia de secue las
3. Los que presentan Retraso de Crecimiento severas cuando se los compara con los niños con
intrauterino. un peso de nacimiento menor.
4. Los recién nacidos de Pretérmino de menos de 33 Se han realizado muchos estudios prospectivos
semanas de gestación o los de muy bajo peso de longitudinales en este grupo de niños de bajo peso y
nacimiento (menos de 1.500 g). Los estudios sobre las observaciones comunes a la mayoría de ellos
el pronóstico en relación indican que hay grandes diferencias cuando se los
con distintos grados de asfixia perinatal indican que compara con los controles. Estos niños tienen un
los recién nacidos con encefalopatías leves, acordes cociente intelectual promedio menor y una mayor
con la clasificación de Sarnat y Sarnat de 1976, frecuencia tanto de dificultades motoras como de
corren poco riesgo de desarrollar tras tornos o signos neurológicos menores (“signos neurológicos
disfunciones mayores. Los que han pade cido una blandos”), además de problemas de conducta. En
encefalopatía severa habitualmente falle cen durante todos estos estudios el funciona miento o el
el período agudo ó desarrollan secue las rendimiento posterior era menor y más notable en
importantes. los niños con pesos de nacimiento más bajos.
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Los estudios epidemiológicos sindican que la muy común que los trastornos del lenguaje sean
prematuridad y el bajo peso son problemas comu estadísticamente más frecuentes en los parientes de
nes en condiciones sociales y ambientales adver los individuos autistas.
sas. Existen distintos elementos que indican que los
Estudios con un seguimiento de casi 10 años trastornos del nuevo desarrollo son condicio nados
realizados en niños de bajo peso20, demostraron que por factores biológicos:
las desventajas del bajo peso pueden ser 1. Muchos de ellos están presentes en niños que
modificadas por un ambiente social estimulante y padecen lesiones cerebrales inequívocas. 2. Los
positivo, en comparación con un grupo control en un estudios de familias o de adopción de gemelos
medio menos estimulante. Esto significa que sugieren que los genes desempeñan un papel
además de los fenómenos biológicos, las influen importante en muchos de estos tras tornos.
cias psicoambientales influyen en la determina ción 3. Los varones son más vulnerables que las muje
del pronóstico. res a casi todos ellos, con una relación varón
En la valoración de los factores prenatales varias mujer de 4 a 1 que es incluso mayor para algu
investigaciones han llamado la atención sobre el nas patologías. Esta mayor vulnerabilidad de los
incremento de la frecuencia de rasgos dismórficos varones puede reflejar un amplio grado de
menores observados entre los niños de bajo peso al trastornos del desarrollo biológico, aunque los
nacer y su asociación con un pro nóstico madurativo factores psicosociales, como por ejemplo las
adverso, especialmente en el grupo de bajo peso diferentes expectativas entre varones y muje res,
para la edad gestacional. Con los datos actuales no también podrían desempeñar algún papel.
queda claro si los cuadros dismórficos menores son 4. Los niños con una variedad de trastornos del
el resultado de una lesión genética o de una lesión desarrollo han experimentado más complica
adquirida precozmente a partir de causas ciones prenatales y perinatales que los grupos
específicas como el alcoholismo, el uso de drogas o control.
medicamentos o el desarrollo de una infección. 5. El alto grado de zurdera podría considerarse una
El crecimiento intrauterino ha sido descrito en evidencia presuntiva de la contribución de los
muchos estudios como la expresión final de muchas factores biológicos.
influencias sobre el embarazo, tanto bio lógicas (p. Los factores psicosociales parecen tener menos
ej., preeclampsia) como ambientales (p. ej., abuso importancia que los biológicos en la etiología de
de sustancias). Los recién nacidos de término pero algunos trastornos del desarrollo. En el autismo, por
con bajo peso para edad gesta cional tienen un ejemplo, no hay evidencias claras de que las
rendimiento pobre en comparación con sus técnicas de educación del niño o los factores socio
controles. El lento crecimiento del perí metro cefálico económicos desempeñen un papel causal espe
en este grupo puede ser un indi cador de un cífico en su desarrollo. Este hecho puede no darse
cociente intelectual más bajo o de un riesgo mayor en otros casos. La hiperactividad está ligada con
de trastornos del desarrollo. factores psicosociales tales como un medio de bajo
El término “trastornos del desarrollo” debe ser uti nivel socioeconómico o la institucionalización
lizado para referirse al grupo de problemas de temprana, así como también con factores biológi cos
comienzo temprano que afecta la maduración nor como la carga genética o el daño cerebral adquirido.
mal. Es posible que se alteren tanto el ritmo como el Los trastornos del desarrollo se definen en tér
patrón de maduración de una o más funciones que minos de anormalidades en el ritmo o en el mode lo
tienen que ver con la actividad social del niño. Se del desarrollo. Muchos autores hacen una dis tinción
incluyen los trastornos del lenguaje, de la coordi entre “retraso” y “desvío”. Esta distinción en principio
nación y de las habilidades académicas, así como es bastante simple: el individuo que madu ra con un
ciertos trastornos de la personalidad tales como el retraso está haciendo un progreso lento a lo largo de
autismo. Siguiendo el DSM IV, también se incluyen una vía de desarrollo normal, mien tras que el
retardos madurativos globales del tipo del retardo individuo que tiene un desvío en su proceso
mental. En la expresión “trastornos del desarrollo” es madurativo lo está haciendo a través de una línea de
necesario incorporar en un sentido amplio la desarrollo anormal.
hiperactividad que, asociada con los trastornos de la Se ha planteado si esta distinción entre “retra so”
atención, vamos a definir como hiperquinesia. y “desvío” permitiría obtener alguna conclu sión
Los diferentes trastornos del desarrollo con fre acerca de la naturaleza de la lesión cerebral.
cuencia se observan simultáneamente y afectan a Muchos autores han sugerido que los retrasos del
un mismo individuo o a distintas personas dentro de desarrollo reflejarían un retraso madurativo en los
un grupo familiar; por ejemplo, la hiperactividad sistemas neuronales del cerebro que mediatizan las
importante y severa suele acompañarse de tras funciones corticales superiores. (ej, disgrafia,
tornos del lenguaje o del desarrollo motor y es
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dislexia, trastorno específico del lenguaje, etc.) Otros la localización del transportador está pobremen te
autores han propuesto que los “desvíos” reflejarían ubicada en relación al espacio sinaptico libe rador de
un cerebro “anormalmente conectado” desde un dopamina, por ende estas característi cas hacen al
punto de vista cualitativo (ej. Trastornos del Espectro sistema dopaminergico de la corte za prefrontal muy
Autista). A pesar de que estas expli caciones son sensible a los polimorfismos genéticos.
posibles, deben tomarse con bas tante cautela. Asi en esta línea de conocimientos recientes, el
La distinción entre retraso y desvío a veces no es Gen COMT (Catecol-O-metiltransferasa), mapea en
satisfactoria porque muchos trastornos pare cen el Cr 22q11 y es importante para la degrada cion de
expresarse clínicamente como una mezcla de la Dopamina liberada en la sinapsis. El COMT
ambos. cataliza la transferencia de un grupo meti lo a un
Esta posibilidad está bien demostrada en el grupo hidroxilo (de la dopamina y norepi nefrina).
efecto que produce la lesión en la región órbito Si existe una mutación del Gen resulta en la
medial-frontal en el aprendizaje de respuestas tar sustitución de Metionina por Valina. La enzima que
días en el mono. En un experimento típico el mono contiene Metionina es cuatro veces menos acti va,
observa la comida que ha sido escondida en una de por ende degrada a la dopamina en forma mas lenta
dos vasijas. Luego ambas vasijas son escon didas permitiendo que la dopamina se mantenga activa
por una pantalla. La respuesta de aprendi zaje tardío por mas tiempo y esto asociado al bajo tenor de
es juzgada por el éxito posterior que tiene el mono al transportador de dopamina hace a la corteza
reconocer la comida en la vasija correcta. La porción prefrontal muy dependiente del COMT (>60% de
órbito-medial de la corteza prefrontal desempeña un actividad en la corteza prefrontal vs 15% en el
papel importante en el aprendizaje de estas Striatum) y altamente vulnerable. Esta es una clara
respuestas tardías en los monos jóvenes pero no en evidencia que un trastorno cognitivo selectivo por
los monos adultos. La porción dorso-lateral de la disfuncion de la corteza prefrontal (dificultades de la
corteza prefrontal es importante para el aprendizaje Memoria de Trabajo, Inhibicion, Planificacion
de estas respues tas tardías en el mono adulto pero Cognitiva por deficit de DOPA en la sinapsis) puede
no en el joven. Es así que el sustrato neural del ser explicada por un sustrato neurobiologico espe
aprendizaje de respuesta tardía se modifica de la cifico22.
corteza órbito medial a la dorso-lateral mientras el
mono madu ra. Cuando la corteza órbito-medial del PERIODOS CRITICOS O SENSITIVOS
mono es destruida precozmente, éste presenta un EN EL DESARROLLO CEREBRAL
apren dizaje de respuesta tardía pobre cuando es Y SU INTERACCION CON EL
joven pero que se normaliza en la etapa del adulto, ESTIMULO AMBIENTAL
pues to que la corteza dorso-lateral que va a asumir La Calidad de Vida de las Familias23 (ej. La
esta función en ese período de la vida ha perma exposicion sostenida a niveles elevados de las lla
necido intacta. Desde el punto de vista conduc tual, madas “Hormonas del Stress”: Factor Liberador de
ésta es una instancia de retraso en la que a CorticoTrofina (CRF), las Catecolaminas, los
posteriori se produce una compensación con nor Glucocorticoides) promueven condiciones de Alto
malización de la función. Neurológicamente éste es Riesgo que influyen en generar las diferencias en el
un caso de lesión fija21. grado de vulnerabilidad a “enfermedades “a lo largo
En este sentido es interesante mencionar como de la vida, incluyendo la obesidad, intole rancia a la
se desarrollan las funciones ejecutivas (FE) pre insulina, los trastornos metabólicos, las
frontales en el niño La maduración de las FE es enfermedades cardiacas, hipertensión arterial, los
lenta y por ende es la estructura cerebral mas vul trastornos afectivos (depresión, ansiedad etc.) y la
nerable a la injuria Su endofenotipo es único, es tendencia a la drogadicción.
decir que la organización neuronal y sináptica tiene A través de Estudios Epidemiológicos, y trans
peculiaridades estrtructurales; es asi que las pro firiendo información de Modelos animales surge con
yecciones de las neuronas Dopaminergicas a la claridad que la vulnerabilidad es producto de la
Corteza Prefrontal es diferente a lo que ocurre en interacción entre el Genotipo y las Experiencias
otras zonas cerebrales (Ej. El Striado, la corteza Ambientales Tempranas (Adversi dades Precoces)
cingulada anterior, etc): a. El rango básico de des que alterarian el desarrollo de los circuitos neurales
carga en la sinapsis de DOPA es mayor; el ritmo de que facilitando la predisposición a enfermedades en
recambio de DOPA es alto; este alto rango de la adultez
descarga y de recambio (turnover) lo hace muy Los antecedentes de abuso físico o sexual, del
sensible a pequeños descensos de la tirosina (pre pobre apego parental, de una familia disfuncio nada
cursor de la DOPA) en la terminal presinaptica; aumentarían o modificarían la respuesta endocrina e
menor concentración del transportador de DOPA; inmune en la adultez. Es así que la
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pobreza, el bajo nivel educativo parental, la fami lia edad el niño es expuesto a un ambiente estimu lante
numerosa, la madre soltera y/o adolescente, la y positivo se pueden prevenir o revertir algu nos de
ausencia de soporte social o familiar predicen com los cambios neuronales inducidos por la privación
promiso del desarrollo cognitivo, con niños mas temprana.
ansiosos o inhibidos,
Se ha descripto recientemente que la calidad del RECUPERACION DEL DAÑO
cuidado o apego precoz materno en ratas tiene CEREBRAL TEMPRANO
efectos a largo plazo en el fenotipo y conducta que Aunque la recuperación de un daño cerebral
persiste hasta la adultez brindando un mode lo de temprano puede ser muy buena, la alta incidencia de
estudio de los mecanismos de la programa ción secuelas en el proceso del desarrollo nos indi ca que
epigenética mediatizada por las experiencias la recuperación funcional es incompleta o retrasada.
sociales tempranas y su impacto posterior en la Uno de los factores de mayor importancia en
salud24. Se estudio de que manera el Gen NR3C1 cuanto a su influencia sobre la posibilidad de recu
(Receptor Glucocorticoide) en el hipocampo de ratas peración funcional luego de un daño cerebral es la
se modifica por factores epigenéticos ((cui dado “precocidad” del mismo. El concepto de “daño
materno precoz) Se pudo demostrar que estos precoz” está referido además en este contexto a si la
cambios son extensos pero localizados a lesión fue unilateral o bilateral. Una lesión
determinados territorios genómicos25,26,27,28,29. hemisférica bilateral tiene un pronóstico limitado en
Si transferimos los conceptos modernos de la cuanto a las posibilidades de recuperación, tanto en
computación al cerebro y a la conducta se diría que niños como en adultos. Esta situación no se aplica al
la organización neuronal está ligada al desarrollo del daño unilateral, en especial cuando la función está
“hardware” (mecanismos) y que la experien cia lateralizada normalmente en un hemis ferio (aunque
aprendida se acumularía en el “software” (pro sea éste el afectado) pues el hemis ferio intacto
gramas). Mientras que el hardware de una com puede asumir el “comando” de las fun ciones
putadora moderna no se “altera o modifica” con la alteradas.
información que procesa, el hardware del cere bro sí En varios grupos de vertebrados se han docu
lo hace. Existen evidencias experimentales claras mentado especializaciones funcionales simétricas en
acerca de que las experiencias tempranas del diferentes niveles del sistema nervioso34.
individuo tienen efectos tanto inmediatos como De lo publicado sobre las asimetrías cerebra les35
alejados sobre la organización neuronal. es posible extraer algunos hechos intere santes:
El ejemplo más conocido es el efecto que pro 1. Ambos hemisferios están especializados. Por
duce la privación monocular en un mono joven ejemplo, en los adultos diestros el lenguaje motor
durante el período “crítico” del desarrollo de la depende del hemisferio izquierdo, en tanto que el
dominancia visual y en las características discri reconocimiento de rostros está dominado por el
minativas de la corteza cerebral que recibe la infor hemisferio derecho.
mación del ojo privado del estímulo visual. Estos 2. Una función mayor puede tener subfunciones que
cambios son irreversibles si ocurren durante el se especializan en direcciones opuestas. Así, en
período sensitivo del desarrollo de la sinaptogé nesis los proceso de comunicación el hemis ferio
cortical30. izquierdo se encarga de monitorear las funciones
El término “período crítico o sensitivo” se refie re gramaticales y semánticas del len guaje en tanto
al estadio del desarrollo durante el cual la orga que las funciones de la comu nicación no verbal,
nización sináptica cerebral se ve afectada con como el tono de la voz, la expresión facial y los
mayor facilidad por la naturaleza de las experien gestos están especiali zadas en el hemisferio
cias ambientales del individuo. Habría diferentes derecho.
períodos críticos acordes con las características de 3. La lateralización funcional no es un fenómeno de
las funciones, por ejemplo, las funciones visua les o todo o nada, sino que hay grados; así, aun que el
de discriminación auditiva31,32. hemisferio izquierdo controla las fun ciones
Los estudios realizados respecto del efecto que gramaticales y semánticas del lengua je, el
la “adversidad ambiental” tiene sobre el desarro llo hemisferio derecho presenta capacidad de
intelectual y los mecanismos de la atención33, en los hacerlo en menor grado en situaciones de
niños adoptados a distintas edades seña lan normalidad.
observaciones optimistas pues aquellos niños 4. El grado de lateralización es variable entre fun
adoptados antes de los 4, 5 años de edad tuvie ron ciones corticales superiores y entre los indivi
un incremento del cociente intelectual de más de 20 duos.
puntos. En edades posteriores los cambios En síntesis, la capacidad de recuperación fun
cognitivos fueron poco significativos. De acuerdo cional luego de una lesión cerebral depende de:
con esta orientación neurobiológica, el período
crítico sería hasta los 5 años. Si antes de esta
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1. La edad en que se produjo la lesión cerebral. 2. Si lescentes pertenecientes a una población de pre
el daño es unilateral o bilateral. Esta síntesis maturos demostró un “corrimiento” de las áreas
abreviada de las bases neuro biológicas de la activadas, pues en vez de la esperada y clásica
disfunción cerebral trata de poner de manifiesto que activación en la región temporal, la respuesta fue
la lesión del SNC en muchas ocasiones interactúa detectada en el lóbulo frontal derecho (“hiper
con un programa genético adverso que condicionó la frontalidad “). Parecería pues, que aunque se tomen
lesión. Por ende, es preciso ser muy cauteloso en la en cuenta variables como sexo, edad gestacional, e
determinación etiológica de una encefalopatía intervenciones medicas y ambientales precoces,
neonatal y por lo tanto de su pronóstico y en más del varias investigaciones sugieren que el cerebro en
80% de las dis funciones del niño se deben desarrollo del prematuro ante situaciones adver sas
sospechar causas prenatales, en lugar de actuar con se involucra en constituir circuitos neurales
el clásico faci lismo que conduce a atribuir toda alternativos sustrato de las compensaciones fun
desviación o retraso del proceso madurativo a cionales a lo largo del tiempo36,37,38,39.
situaciones adver sas en el período perinatal que,
las más de las veces, son epifenómenos que se
originan duran te el desarrollo fetal y se consolidan REFERENCIAS
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