UNIVERSIDAD DE LA REPÚBLICA

FACULTAD DE VETERINARIA

CANNABIS DE USO MEDICINAL PARA EL TRATAMIENTO DE DOLOR

CRÓNICO DE UN LABRADOR RETRIEVER CON
OSTEOARTROSIS: RELATO DE CASO

"por"

Adriana FURTADO DE ÁLAVA

TESIS DE GRADO presentada como uno de

los requisitos para obtener el título de Doctora
1III111m1111111111111111111 en Ciencias Veterinarias
FV-33920
Orientación: Higiene, Inspección-Control y
Tecnología de los Alimentos de origen animal

MODALIDAD: Estudio de caso

MONTEVIDEO
URUGUAY
2019
PÁGINA DE APROBACiÓN

Tesis de grado aprobada por:

Presidente de mesa:

Segundo miembro (Tutor):

Tercer miembro:

Cuarto miembro (Co Tutora):

Dra. a ia Crosignani

Fecha: 14 de noviembre de 2019.

Autor:
Sr. Adriana Furtado de Álava

3.3920
AGRADECIMIENTOS

A Nadia Crosignani y Santiago Sosa, por la confianza, por toda la movida para hacer
posible este trabajo y por el apoyo durante este proceso de aprendizaje personal y
académico.

A Daniela Izquierdo y Florencia Sollier por su calidez humana y la buena disposición

siempre.

A Erika Matías, muchas gracias por toda la ayuda y la buena disposición durante todo el
trabajo.

A Rosina, Alejandra, Julia, Andrea y Laura de biblioteca por evacuar todas las consultas
con gran amabilidad y ayudarme en la búsqueda bibliográfica.

A toda la familia de Tay, Paola, Andrés y a los pequeños Bauti, Santino y Carmela por
todo el cariño, la confianza y por abrirme las puertas de su casa desde el primer momento.

Rodri, mi compañero de vida que me aguantó en este camino lleno de momentos lindos
y otro no tanto. Gracias por sostenerme y ser mi cable a tierra, por ser tan generoso,
paciente y por estar codo a codo siempre, te amo Roque.

A mi familia, Bea y Álvaro, a Diana y Flor por toda la fuerza, el apoyo, la confianza y por
estar cerquita en cada paso. A Vera la sobrina más linda, a Estela, Naty y Cami.

A lIeanita, Luciana y Fabián, gracias por haber estado en momentos claves, conteniendo
y ayudándome a seguir creciendo.

A mi familia gatuna Oiga, Cássia, Simón y Lorenzo, por el amor incondicional y por
elegirnos cada día. ¡Lo más grande que hay! A Sami, mi gran compañera durante 18
años.

A Viri, Michi, Lau, Vicky, Juan y Paul. Amigos de la vida con quienes he compartido
muchísimas horas de estudio, tertulias y comilonas. Salú!

A Mage por ser tan generosa persona y profesional, de quien aprendo mucho todos los
días.

A Erika por la confianza y el apoyo en las diferentes etapas durante estos últimos años.

3
TABLA DE CONITENIDO
Página
PÁGINA DE APF~OBACIÓN 2
AGRADECIMIEI'JTOS 3
LISTA DE TABL}~S y FIGURAS 6
íNDICE DE ABRI=VIATURAS 7
RESUMEN 8
SUMMARY 9
1. INTRODUCClt:)N 10
2. REVISiÓN BIBLIOGRÁFiCA ' 12
2.1. Cannabis sativa L: principales características 12
2.2. Antecedentes sobre el uso de Cannabis sp. en medicina 13
2.3. Efecto terapE~utico de los cannabinoides en medicina veterinaria 15
2.4. Osteoartrosis en perros 16
2.5. Dolor crónico, asociado a la OA 18
2.5.1. Fisiopatolo'gía del dolor. 19
2.5.2. Signos clínicos y diagnóstico de dolor crónico en perros con OA 20
2.5.3. Manejo del dolor crónico en perros con DA 20
3. OBJETIVOS
3.1. Objetivo General 23
3.2. Objetivos ESIJecíficos 23
4. PRESENTACiÓN DEL CASO CLíNICO
4.1. Anamnesis 24
5. MATERIALES Y MÉTODOS 26
5.1. Tratamiento 26
5.2. Cuestionarios para la tutora del paciente 26
5.3. Examen paraclínico de laboratorio 26
6. RESULTADOS•.......................................................................................... 27
7. DiSCUSiÓN , 30
8. CONCLUSiONES " 32
9. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFiCAS 33
10. ANEXOS 39
10.1 Examen parélclínico radiográfico 39

4
10.2. Examen ultrasonográfico 41
10.3. Escala de Brown: breve inventario de dolor canino (BIDC) 42
10.4. índice de dolor crónico de Helsinki para tutores de perros con
OA 44

5
LISTA DE TABL,AS y FIGURAS

Página

Tabla 1. Resultacjos del hemograma y bioquímica sanguínea al comienzo y al final del

estudio 29
Figura 1. Taylor, nuestro paciente 24
Figura 2. Evolución del dolor durante el tratamiento medido a partir de la escala BlOC
....................................................................................................................... 27
Figura 3. Evolución de calidad de vida medida de acuerdo al índice de dolor crónico de
Helsinki durante E~I tratamiento 27
Figura 4. Radiografía de la articulación del codo derecho 40
Figura 5. Radiografía de cadera 40
Figura 6. Radiografía de región lumbosacra 41

6
íNDICE DE ABREVIATURAS

AINEs antiinflamatorios no esteroideos

AEA N-araquidonoil etanolamina (Anandamida)
CSC cannabicromeno
CSD Cannabidiol
CSDa ácido carboxilico de CSD
CSG Cannabigerol
DA dematitis atópica
DAR diacereína
OC displasia de codo
DAGL diacilglicerol lipasas a y f3
DCF displasia coxofemoral
~9-THC delta-9-tetrahydrocannabinol
2-AG 2-araquidonoil glicerol
EDA Enfermedad degenerativa articular
EOG examen objetivo general
FAAH amidohidrolasa de ácidos grasos (fatty acid amide hydrolase)
FCM fragmentación de la apófisis coronoides medial
GASA ácido gamma-aminoburírico
IASP Asociación Internacional para el Estudio del Dolor
OA osteoartrosis
OCD osteocondritis disecante
PANU proceso ancóneo no unido
PO posología oral
ME médula espinal
MGL monoacilglicerol lipasa
NAPE-PLD N-acil-fosfatidil-etanolamina
SEC sistema endocannabinoide
THCa ácido tetra hidro canbinólico

7
RESUMEN

El dolor en perro1s asociado a la Dsteoartrosis (DA) es el signo clínico más frecuente,

manifestado por claudicacíón de uno o más miembros y por tanto afectando
negativamente lal calidad de vida. Esta artropatía degenerativa representa un desafío
para el clínico E~n el diagnóstico y la elección del tratamiento farmacológico y no
farmacológico. Los fármacos más utilizados actualmente han sido vinculados con
alteraciones hepiáticos y renales. Los fitocannabinoides, como el Cannabidiol (CBO),
actúan en receptores cannabinoides específicos CB1 y CB2 presentes en todo el
organismo. Estos participan en la modulación del dolor, como analgésicos y
disminuyendo la inflamación. Los efectos secundarios generados son menores ante un
dolor incapacitan1te como es el dolor crónico. La evidencia sobre la acción farmacológica
de CBO en perros es escasa. El objetivo de este trabajo fue evaluar el efecto analgésico
y la calidad de vi<ja en un perro adulto con dolor crónico por DA administrando CBO vía
oral. La evaluacic)n del paciente se llevó a cabo mediante dos cuestionarios, uno para
evaluar el dolor crónico DA (Breve intervalo de dolor crónico) y otro para estimar la calidad
de vida (índice dE~ dolor crónico Helsinki). Los mismos fueron completados por la tutora
del paciente durante 30 días consecutivos. Además se tomaron muestras sanguíneas en
el día O y el día 3t) para controlar y evaluar posibles alteraciones. Se observó a partir del
día 3 una disminución del dolor (32%) y un incremento en la calidad de vida. Ambas
tendencias se mé:lntuvieron hasta el final del tratamiento con escasas variaciones. La
actividad de la enzima fosfatasa alcalina tuvo un leve incremento al final del estudio. Los
resultados del es.tudio sugieren que el eBO tuvo un efecto positivo sobre el confort,
movilidad y calida.d de vida del animal, sin manifestar efectos secundarios no deseados.
Son necesarios futuros estudios que apunten a evaluar la utilización de cannabinoides
como parte de la t1erapia antiálgica multimodal en el tratamiento del dolor crónico asociado
a la DA.

8
SUMMARY

Pain in dogs associated with Osteoarthritis (OA) is the most frequent clinical sign,
manifested by claudication of one or more members and therefore negatively affecting the
quality of life. This degenerative arthropathy represents a challenge for the clinician in the
diagnosis and choice of pharmacological and non-pharmacological treatment. The most
commonly used drugs have been linked to liver and kidney disorders. Phytocannabinoids,
such as Cannabidiol (CBO), act on specific CB1 and CB2 cannabinoid receptors present
throughout the body. These receptors participate in pain modulation, relieving pain and
reducing inflammation. The side effects generated are minor in the face of disabling pain
such as chronic pain. The evidence on the pharmacological action of CBO in dogs is
scarce. The objective of this work was to evaluate the analgesic effect and the quality of
life in an adult dog with chronic pain due to OA by administering CBO orally. The
evaluation of the patient was carried out by means of two questionnaires, one to evaluate
the chronic pain OA (Brief interval of chronic pain) and another to estimate the quality of
life (Helsinki chronic pain index). The patient's tutor completed them for 30 consecutive
days. Blood samples were also taken on day O and day 30 to control and evaluate possible
alterations. A decrease in pain (32%) and an increase in quality of life were observed from
day 3. Both trends remained until the end of the treatment wíth few variations. The activity
of the enzyme alkaline phosphatase had a slight increase at the end of the study. The
results of the study suggest that CBO had a positive effect on the comfort, mobility and
quality of life of the animal, without manifesting unwanted side effects. Future studies are
needed to evaluate the use of cannabinoids as part of multimodal analgesic therapy in the
treatment of chronic pain associated with OA.

9
1. INTRODUCCiÓN

Los avances €'n la medicina veterinaria han permitido lograr mayor expectativa de vida
en perros y gato1s. Esto hace que patologías consideradas antes terminales hoy sean
tratadas como cr,ónicas. La gama de enfermedades que los pacientes geriátricos pueden
presentar es amplia, varias de ellas traen como consecuencia el padecimiento de dolor
crónico y/o neuropático (Seale y colo, 2005; Brown y colo, 2007), afectando negativamente
la calidad de vida del animal a corto o largo plazo (Fax, 2010).

La Dsteoartrosis (DA), también conocida como enfermedad degenerativa articular

(EOA), es una (je las enfermedades musculoesqueléticas más comunes en perros
geriátricos (Rychel, 2010). Se estima que hasta el 20% de los animales mayores de un
año la padecen (Johnston, 1997; Fax, 2010). El dolor es el principal signo clínico,
manifestándose é3 través de alteraciones del comportamiento y reducción general de la
actividad, alteraciones en la marcha como claudicación, rigidez, limitación y reducción de
la amplitud de ml:Jvimiento, entre otros. Las alteraciones radiográficas no han mostrado
relación con la función de los miembros afectados. Sin embargo, la radiografía simple es
el método más utilizado para diagnóstico, aunque los signos radiográficos suelen ser
inespecíficos (Abercromby y colo, 2010). La resonancia magnética permite detectar más
rápidamente la DA que las radiografías, debido a los cambios que pueden ocurrir en los
tejidos blandos pE~riarticulares causantes del dolor (Gordon y colo, 2003).

El interés y el estudio de medicamentos en base a Cannabis han ido aumentando a

partir del descubrimiento del sistema endocannabinoide (SEC), la identificación de la
Anandamida (AEJ~) y 2-araquidonilglicerol (2-AE), sus principales agonistas endógenos
(Mechoulam y colo, 1998; Hohmann, 2006; Grotenhermen y Muller-Vahl, 2012).

En las últimas cuatro décadas la discusión sobre el uso de cannabinoides para la

medicina ha ganéldo atención mundial. Estudios sobre el uso de Cannabis ha facilitado
su autorización ~Iara el uso terapéutico en varios países, sin embargo, en medicina
veterinaria falta evidencia científica. Investigaciones para el uso de estos compuestos en
el tratamiento de alodinia, hiperalgesia térmica, dolor neuropático, como antiinflamatorio,
antidepresivo y d()lor crónico han sido estudiadas en ratones y en otras especies como
el ser humano y Ic)s perros (Landa y colo, 2016; Casey y colo, 2017; Genaro 2017).

Gamble y col. (2018) realizaron un estudio específico en perros con Osteoartrosis,

donde evaluaron la farmacocinética y la eficacia clínica en el manejo del dolor con
Cannabidiol (CSO) en base oleosa. Postularon que con una dosis de 2mg/kg de CSO dos
veces al día se incrementó la calidad de vida y actividad de los perros tratados. No fueron
observados efectcls secundarios a no ser un aumento significativo en la fosfatasa alcalina
(ALP), sin embargo los valores se mantuvieron dentro del rango fisiológico.

La literatura es~)ecífica para el tratamiento del dolor crónico en medicina veterinaria es

escasa. Por ello, es necesario realizar nuevas investigaciones que aporten información
para mejorar la callidad de vida de nuestros pacientes con cuadros de dolor crónico y/o
neuropático. Considerando estos antecedentes, este trabajo pretende aportar
10
información sobre el uso de cannabinoides para el tratamiento de dolor crónico en perros
con osteoartrosis.

11
2. REVISiÓN BIBLIOGRÁFICA

2.1. Cannabis sativa L: principales características

La planta de c:annabis o cáñamo (Cannabis saliva) es utilizada desde hace miles de

años en muchas culturas, siendo unas de las primeras plantas cultivadas por el hombre.
Existen relatos de su uso desde la antigua China hace más de cinco mil años y Persia
medieval donde era utilizada para la producción de fibra y aceite, por sus efectos
psicoactivos y terapéuticos. En Europa a fines del siglo XIX fue uno de los preparados
más usados en medicina humana para el tratamiento de convulsiones, infecciones
bacterianas, corrlo analgésico, estimulante del apetito, depresión y antiemético, entre
otros (Ramos Atance y Fernández Ruiz, 2000; Duran, 2005; Zuardi, 2006; Martín-
Sánchez y col., 2009; Grotenhermen y Muller-Vahl, 2012; Temple, 2016). Aunque
utilizados por largo tiempo, es reciente la producción científica sobre su potencial
terapéutico (Lancla y col., 2016).

Los cannabinoides son substancias químicas que actúan en receptores cannabinoides

(CB1 y CB2) espE~cíficos en el cuerpo de los vertebrados (Mechoulam y colo, 1998; Casey
y col., 2017). Se conocen tres grupos: aquellos producidos naturalmente por el cuerpo
(endocannabinoicjes), los herbales o fitocannabinoides y sintéticos (Sativex ®,
Nabilone®, Rimonabant®, Marinol®, Bedrocan® entre otros) (Grotenhermen y Muller-
Vahl, 2012). Los t3ndocannabinoides son ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga
derivados del ácicjo araquidónico y poseen selectividad para uno u otro tipo de receptor
endocannabinoidt3 (Campora, 2012). De los fitocannabinoides identificados, más de 100
son exclusivos de! Cannabis saliva (Landa y col., 2016), entre ellos pueden interactuar y
producir efectos sinérgicos o antagónicos (Blake y colo, 2006).

Gaoni y Mechoulam (1964) lograron aislar el principal componente activo de Cannabis

saliva, el delta-9-1tetrahydrocannabinol (~9 -THC), componente psicoactivo; poco tiempo
después se aislaron la mayoría de los cannabinoides herbales como el Cannabidiol
(CBD) con propiiedades no psicoactivas (Mechoulam y colo, 1998; Duran, 2005;
Macarrone y col., 2015; Landa y col., 2016). El aislamiento de estos componentes de la
planta ha contribuido a profundizar su estudio (Zuardi, 2006). Sin embargo, el uso de
sustancias cannélbinoides en medicina es limitado en muchos países debido a
restricciones legales, éticas y morales (Martín-Sánchez y colo, 2009).

A comienzos dE! los '90, el interés en el estudio del cannabis volvió a tomar importancia
con la descripción y clonación de receptores específicos para los cannabinoides en el
sistema nervioso, y con el posterior aislamiento de N-araquidonil-etanolamida o
anandamida (AEj~) y 2-araquidonil glicerol (2-AG), principales agonistas endógenos
(Mechoulam y col., 1998; Hohmann, 2006; Zuardi, 2006; Grotenhermen y Muller-Vahl,
2012). Estos agonistas son sintetizados a demanda, además por su naturaleza lipídica
tienen la capacidéld de difundir y atravesar membranas (Pazos Rodríguez y Grandes
Moreno, 2017).

12
 Se ha estudiado que el sistema cannabinoide endógeno o sistema endocannabinoide
(SEC) está compuesto por receptores específicos de cannabinoides (CB1 y CB2), sus
ligandos o agonistas endógenos (AEA y 2-AG) ambos acoplados a proteína G, y las
enzimas responsables de la producción y degradación de estos agonistas: fosfolipasa O
selectiva de N-acil-fosfatidil-etanolamina (NAPE-PLD) y diacilglicerol lipasas (DAGL) a y
J3, (para AEA y 2-AG, respectivarnente), y su inactivación hidrolítica o degradación por
acción de la amidohidrolasa de ácidos grasos (FAAH, fatty acid amide hydrolase) y la
monoacilglicerollipasa (MGL), entre otras. Estas enzimas determinan que la intervención
fisiológica y fisiopatológica de ambos endocannabinoides sea distinta (Pazos Rodríguez
y Grandes Moreno, 2017). Se sabe que los receptores del SEC tienen un rol importante
en la modulación del dolor, disminución de la inflamación y efectos beneficiosos en la
inflamación gastrointestinal y visceral (Galiazzo y col., 2018; Gamble, 2018).

Los receptores CB1 se encuentran en altas concentraciones en el sistema nervioso

central (SNC), principalmente en ganglios basales, cerebelo, hipocampo, hipotálamo y
región posterior de la médula espinal. Mientras que los receptores CB2 se expresan
principalmente en células del sistema inmune, encontrándose en mayores
concentraciones en macrófagos y en el bazo. Ambos receptores también se encuentran
distribuidos en el sistema nervioso periférico (SNP) y tejido sinovial articular (La Porta y
colo, 2014; Valastro y colo, 2017; Gamble, 2018; O'brien, 2018). La activación de los
receptores endógenos CB1, resulta en inhibición retrógrada neuronal de la liberación de
acetilcolina, dopamina, GABA (ácido gamma-aminobutírico), histamina, serotonina,
glutamato, colecistokinina, D-aspartato, glicina y noradrenalina (Landa y colo, 2016). Esta
activación se traduce en efectos terapéuticos antieméticos, neuroprotectores,
antiinflamatorios y analgésicos, entre otros. Además, fue estudiado que estas sustancias
actúan también en receptores de serotonina 5-HT3, componente de la neuromodulación
del dolor a nivel del SNC (Duran, 2004; Hohmann, 2006; Grotenhermen y Muller-Vahl,
2012; Freundt-Revilla y colo, 2017)

2.2. Antecedentes sobre el uso de Cannabis sp. en medicina.

Se han publicado numerosos estudios para el tratanliento del dolor oncológico en

humanos. Staquet y col. (1978) evaluaron los efectos analgésicos de un análogo sintético
nitrogenado de THC (NIB) 4mg, codeína 50 mg y placebo. Más adelante Duran (2005)
estudió diferentes dosis de THC para el alivio del dolor crónico oncológico, y en un
segundo trabajo lo comparó con la codeína. En este último concluyó que 10 mg de THC
tuvieron la misma potencia analgésica que 60 mg de codeína. Encontraron que los
efectos de analgesia de NIB y codeína fueron superiores que el efecto placebo y
equivalentes entre sí.

Trabajos más recientes en humanos han utilizado nuevas presentaciones

farmacológicas de extracto de THC:CBD en spray bucal (Landa, 2016) como adyuvante
analgésico en pacientes oncológicos con pobre respuesta a la terapia con opioides,
logrando mejorar su bienestar (Johnson y col., 2010; Portenoy y col., 2012). La eficacia
analgésica de los cannabinoides THC:CBD también ha sido estudiada en pacientes c~n
dolor neuropático por avulsión de plexo braquial (Berman y colo, 2004), esclerosIs
13
múltiple, lesión nledular y amputación (Wade y colo, 2003). En todos estos trabajos los
efectos colaterales observados fueron somnolencia y mareos, calificados como
complicaciones nlenores ante un dolor incapacitante.

Ensayos clínicos controlados realizados en 291 pacientes humanos con epilepsia

refractaria entre :25 y 45 años de edad, mostraron que el CBO reducía la frecuencia de
convulsiones más del 50% en comparación con un placebo según el tipo de epilepsia o
la edad (Notejane y colo, 2018). También se ha estudiado que el CBO posee mejor
potencial terapéutico como antiepiléptico que el THC, sin embargo se desconoce el
mecanismo exacto del eso para esta función (Samanta, 2019).

Blake y col. (2006) estudiaron el efecto analgésico de los cannabinoides en 58

pacientes humanos con artritis reumatoide a los cuales se les suministró Cannabis
sintético (Sative;<®) vía oral durante 5 semanas para el tratamiento del dolor,
evidenciando una, mejora significativa del dolor en movimiento, en reposo y mejora en la
calidad del sueñt). El único efecto colateral observado en 8 de los pacientes fueron
mareos transitoric)s calificados como leves, sin embargo ninguno optó por salir del estudio
a causa de estos.

Según la Sociedad Uruguaya de Pediatría, los efectos adversos principalmente derivan

de estudios realizados en personas adultas. Los rnás frecuentemente observados han
sido: somnolenci¡3, sedación, mareos, debilidad, fatiga, síntomas gastrointestinales y
ganancia o pérdicja de peso. Estos fueron descritos de leves a moderados (Notejane y
col., 2018).

En algunos estudios preclínicos con modelos animales (ratas) se ha encontrado

evidencia de lo:s efectos terapéuticos beneficiosos que poseen los principales
cannabinoides de las plantas sobre las convulsiones, epilepsia y como neuroprotectores,
coincidentes con ensayos realizados en humanos (Rosenberg y colo, 2016). En perros
que padecen epillepsia idiopática, se ha encontrado en el líquido cefalorraquídeo un
aumento de anandamida (AEA) en comparación con perros sanos. A partir de ello
Freundt-Revilla y col. (2017) realizaron por primera vez un estudio para describir la
distribución espac;ial de los receptores CB1 en el SNC y SNP de animales sanos (un
cachorro de 4 slemanas, 3 perros de 6 meses y uno de 10 años de edad). La
inmunohistoquímica realizada en varias regiones del encéfalo, médula espinal y nervios
periféricos, mostrc) una fuerte inmunorreactividad en todas ellas. Además, fueron pocas
las diferencias encontradas en la expresión de CS1 de acuerdo a las localizaciones
anatómicas anali2:adas en los perros de diferente edad. Concluyeron, que la expresión
de este receptor -3n estas regiones estaría relacionado con los efectos que tienen los
cannabinoides en la cognición, memoria, funciones motoras y la sensibilidad al dolor.

Décadas atrás ya se estudiaban los efectos del THC en perros. Bajo anestesia,
Jandhyala y col. (1976b) administraban THC ilv a perros mestizos para evaluar la
hemodinámica pulmonar. En otro trabajo, Jandhyala y col. (1976a) pone a prueba perros
anestesiados a los que les administraron THC ilv durante 35 días, para evaluar la función
cardiovascular. NCt encontraron alteraciones en la contractilidad y función del miocardio.
14
 Harvey y col. (1991) encontraron metabolitos urinarios de CSO en humanos, ratas y
perros. Posteriormente varios autores comenzaron a estudiar la farmacocinética y la vida
media de CSO en el plasma de perros a partir de diferentes dosis y vías de
administración: intravenosa, oral y transdérmica. La vida media que encontraron Samara
y col. (1998) fue de 8hs promedio en plasma. La vida media de la dosis oral no pudo ser
determinada debido a los bajos valores en plasma de CSO, a las 12hs (Sartner y colo,
2018) y 24hs de administrado el CSO.

Recientemente en Australia, Casey y col. (2017) realizaron un estudio en ratones con

dolor crónico neuropático inducido, donde evaluaron la interacción con los
fitocannabinoides THC y CSO para el alivio del dolor. Mostraron que los efectos
secundarios (incoordinación motora, catalepsia y sedación) producidos por la
administración de THC solo, desaparecieron al combinarlo con dosis bajas de CSO.
Propusieron que la coadministración de THC:CSO a dosis bajas mejoró sinérgicamente
los efectos analgésicos del THC para este modelo.

Si bien existen pocos estudios preclínicos publicados que evalúen los moduladores del
SEC en humanos con OA, se ha encontrado en pacientes con OA que los tejidos
sinoviales expresan tanto receptores CB1 como CS2, y también que el líquido sinovial
contiene AEA y 2-AG. Sin embargo, en el líquido sinovial de personas sanas estos
endocannabinoides estaban ausentes. Se han identificado también, receptores CS1 y
CS2 en el tejido sinovial de roedores (O'Srien y McOougall, 2018). Por primera vez,
Valastro y col. (2017) lograron identificar y cuantificar los niveles de endocannabinoides
y compuestos séquito en el líquido sinovial de perros con osteoartrosis.

2.3. Efecto terapéutico de los Cannabinoides en medicina veterinaria

Son escasos los estudios realizados en medicina veterinaria que muestran el efecto
terapéutico de los cannabinoides para el manejo del dolor en perros (Sampaio Fonseca
Repetti y colo, 2019). Se conoce que el componente psicoactivo (THC) es tóxico en perros
y gatos, mientras que los compuestos no psicoactivos como el CSO son mejor tolerados
y no producen toxicidad en las personas ni animales (Sosa y colo, 2017; Sartner, 2018).
Sin embargo aún no hay evidencia clara en perros sobre (a acción farmacológica de estos
compuestos químicos (lebkowska-Wieruszewska y colo, 2019), ni los efectos
secundarios a largo plazo del CSO en el hígado y su eficacia (McGrath y colo, 2018).

McGrath y col. (2018) evaluaron la tolerabilidad de CSO en un grupo de 30 perros

sanos de raza Seagle. Éstos, recibieron de forma aleatoria CSO en forma de cápsulas
con aceite + CSO aceite con CSO o crema infundida con CSO a diferentes dosis (10
mg/kg/día o 20 mg/kg/día) durante 6 semanas. En todos los casos fue bien tolerado, sin
embargo todos experimentaron diarrea que no estuvo relacionada a la formulación o la
dosis de eso administrada. Los que recibieron eso vía oral tuvieron un aumento sérico
de la enzima fosfatasa alcalina dependiente de la dosis.

El receptor CS2 es fácilmente estimulado durante un proceso inflamatorio o luego de

una lesión tisular, pudiendo aumentar hasta 100 veces (Pazos Rodríguez y Grandes
15 ~
Moreno, 2017). Campora y col. (2012) estudiaron la distribución de receptores CS1 y CS2
en la piel de perros sanos y otros con Dermatitis atópica (DA). Encontraron que la
inmunoreactividad en la piel de animales con DA era más fuerte que la piel de animales
sanos. Concluyeron que el SEC y compuestos cannabimiméticos tienen acción protectora
contra los efectos alérgicos inflamatorios. Un trabajo similar fue realizado por Miragliotta
y col. (2018) en I.~ piel de gatos sanos y gatos con hipersensibilidad dérmica (dermatitis
alérgica). Encontraron mayor expresión de los receptores cannabinnoides CS1 y CS2 en
la piel de los gatCts hipersensibles en comparación con la piel de los gatos sanos. Se ha
observado tambiÉ~n la inmurreactividad de los receptores CS1 y CB2 en la lámina propia,
células epiteliales y plexo submucoso del tracto gastrointestinal de perros, con efecto
protector y antiinflamatorio (Galiazzo y col., 2018).

McGrath y col. (2019) por primera vez en un ensayo clínico aleatorio, ciego y
controlado realizaldo en perros con epilepsia idiopática refractaria, evaluaron la variación
en la frecuencia de convulsiones a partir de la administración de cannabidiol vs. placebo,
complementario éil tratamiento convencional que estaban recibiendo. Un grupo recibió
aceite (n =9) con CSO (2.5 mg/kg, PO) dos veces al día durante 12 semanas y el grupo
placebo (n = 7) solo aceite en las mismas condiciones. Los perros que recibieron CSO
tuvieron una dismlinución en la frecuencia de convulsiones del 33% en comparación con
el grupo placebo. A su vez correlacionaron las concentraciones plasmáticas de CSO con
la disminución en las frecuencias de crisis al encontrar una mayor actividad de la enzima
fosfatasa alcalina en los perros que recibieron CSO. Los tutores de los animales no
reportaron efectos secundarios.

Recientemente Gamble y col. (2018) realizaron un estudio con 4 perros Seagle adultos
castrados entre 3 y 7 años de edad que padecían OA. Se les administró aceite de oliva
conteniendo CSO [(-.,1 Omg/mL de CSO: partes iguales de CSO y ácido carboxilico de
CSO (CSOa), 0.24mg/mL tetrahydrocannabinol (THC), 0.27mg/ml cannabicromeno
(CSC), y 0.11 mg/mL cannabigerol (CSG); los demás cannabinoides fueron menores a
0.01 mg/mL)]. Las dosis administradas fueron de 2mg/kg y 8mg/kg, PO cada 12 horas
(dos horas previas al alimento) durante 4 semanas con intervalo de 2 semanas entre una
dosis y otra. Mostraron que la vida media promedio fue de 4,2 horas para ambas dosis.
En todos los pernJs se observaron efectos analgésicos que mejoraron la actividad y el
confort de los anilmales, sin observarse efectos secundarios no deseados por parte de
los propietarios durante las primeras 24 horas.

2.4. Osteoartrosi:s en perros

La OA es un proceso patológico degenerativo de las articulaciones móviles,

caracterizada por el deterioro y pérdida del cartílago articular hialino, formación de tejido
óseo en la superficie y márgenes articulares (remodelación) y la inflamación intermitente
de la membrana sinovial (Renberg, 2005; Abercromby y coL, 2010). Esta degeneración
crónica osteoarticular se caracteriza por ser de lenta progresión y tener una etiología
múltiple con un nlismo estadio final: degeneración y disfunción articular, por ello es
considera como un proceso patológico y no una enfermedad única (Fox, 2010; Kapoor y
col., 2011). En la articulación sinovial afectada existen varias fuentes de dolor ya que
16
todos sus corrlponentes están involucrados: el cartílago articular hialino, hueso
subcondral, membrana y líquido sinovial, cápsula articular y tejidos blandos
periarticulares. De esta forma la articulación podría considerarse como un órgano (López-
Armada y colo, 2004; Fox y Millis, 2010; Rizzo, 2016).

Es una causa habitual de dolor y disfunción que afecta a perros de mediano a gran
porte, cuyos signos clínicos pueden variar mucho entre individuos (Beale y colo, 2005;
Brown y colo, 2007; Fox y Millis, 2010; Rizzo, 2016). Frecuentemente es sub-
diagnosticada o no tratada debido a que en ocasiones es considerada por los tutores
como un signo común del envejecimiento del animal (Abercromby y col., 2010; Rychel,
2010). En estadios tempranos suele ser asintomática, al progresar la enfermedad la
incomodidad del animal se vuelve más frecuente, siendo exacerbado por la carga del
peso corporal y el movimiento. En etapas avanzadas el dolor puede generalizarse
interfiriendo con varias de las actividades y comportamientos (Fox, 2010).

La etiología y patogenia de este proceso degenerativo aún continúan en estudio

(López-Armada y col., 2004; Kapoor, 2011). La OA según su origen o su causa puede
clasificarse en primaria (idiopática) o secundaria. La OA primaria es un proceso que se
asocia a la vejez, así como también a factores genéticos que influyen en la edad de inicio
del proceso y el desarrollo de la degeneración primaria. Mientras que la OA secundaria,
con mayor frecuencia de presentación en caninos puede ocurrir a consecuencia de
trastornos en el desarrollo (displasia de cadera y codo, osteocondrosis, entre otros) o ser
adquirida (traumatismos, inestabilidad articular, enfermedad de ligamento cruzado
craneal, entre otros) (Fox, 2010; Rizzo, 2016).

Existen dos mecanismos, desde el punto de vista biomecánico que generan estrés en
las articulaciones: fuerzas anormales ejercidas sobre una articulación normal (OA
asociada a trastornos adquiridos) o por fuerzas normales que actúan sobre una
articulación anormal (OA secundaria por trastornos del desarrollo). La obesidad
observada en perros adultos, es un factor que acentúa el estrés en la o las articulaciones
afectadas (Fox, 2010). A su vez, la influencia de factores genéticos y ambientales
asociados explicarían las variaciones entre individuos con un trastorno etiológico común,
sobre la velocidad de progresión y severidad de la enfermedad (Rizzo, 2016).

La síntesis y degradación de los componentes de la matriz del cartílago está

relacionada con la liberación de mediadores inflamatorios (IL-1, citoquinas, factor de
necrosis tumoral (FNT), óxido nitroso (ON) y factores de crecimiento); a su vez esta
liberación depende de la nutrición e integridad de la matriz y la carga articular. Si bien el
cartílago cuenta con procesos endógenos de reparación, cuando estos no son suficientes
para compensar el daño, se vuelve irreversible (Fox, 2010). Se conoce que en las etapas
finales de la OA, la membrana sinovial desarrolla un proceso inflamatorio que es decisivo
en la patogenia y en el grado en que se exprese la enfermedad clínicamente. Si
recordamos que el cartílago articular hialino es un tejido avascular que se nutre mediante
difusión simple, cualquier perturbación mecánica que altere la presión normal sobre el
cartílago produce un desequilibrio en su metabolismo (formación y destrucción de
condrocitos) (López-Armada y colo, 2004, Rizzo, 2016).
17
 Dentro de las enfermedades ortopédicas no traumáticas de perros en crecimiento, la
displasia de cadera y codo (OC) son muy frecuentes. Ambos trastornos al estar asociados
a la incongruencia articular y la lesión del cartílago articular, tienden a desarrollar a largo
plazo osteoartroSiis (Manfredi y col., 2018).

La displasia dt3 codo (OC) se origina por un desarrollo anormal de la articulación del
codo, y se puede presentar de acuerdo a cuatro condiciones: proceso ancóneo no unido
(PANU); fragmentación de la apófisis coronoides medial (FCM) y osteocondritis disecante
(OCO) de la porción medial del cóndilo humeral e incongruencia articular (Michelsen,
2012; Manfredi y coL, 2018). Pueden aparecen de forma aislada o asociadas una a otra,
aunque no es h¡:¡bitual que aparezcan al mismo tiempo. El PANU se ve con mayor
frecuencia en perros de razas grandes, cuya característica principal es que el centro de
osificación del proceso ancóneo no se logra fusionar con el olécranon en el tiempo de
desarrollo estiméldo a los cinco meses de edad. El resultado es inestabilidad de la
articulación, con o sin desprendimiento del proceso ancóneo que conlleva a posterior
osteoartrosis y dolor crónico si no es diagnosticada a tiempo; desarrollándose con
frecuencia un proceso bilateral (Beale y coL, 2005; Fax, 2017).

2.5. Dolor Cróni(:o asociado a la Osteoartrosis

La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) define el dolor como una
"experiencia emo,cional y sensorial desagradable asociado a una lesión tisular real o
potencial, o descrita en términos de dicha lesión" (Martín-Sánchez y coL, 2009; IASP,
2017). Esta definición ha sido modificada para su adecuación a los animales por Molony
y Kent de la siguiente forma: "El dolor en los animales es una experiencia aversiva
sensorial y emoci()nal que representa el estado consciente del animal de amenaza o daño
a la integridad dE~ sus tejidos; modificando la fisiología y el comportamiento de dicho
animal para reducir o evitar el daño, disminuir la probabilidad de recurrencia y promover
la recuperación" ('Jan Loan y col., 2010). A sí mismo, el dolor ha sido clasificado de varias
formas, según su duración en: agudo, crónico o intermitente; de acuerdo al origen
anatómico: somático, visceral o neuropático y según la gravedad: leve, moderado y
severo (Belshaw, 2018).

Anteriormente se decía que el dolor crónico era aquel que existía más allá de la
duración esperad¡:¡ asociada con el dolor agudo, de 3 a 6 meses, ya que la distinción
entre agudo y crónico no es estricta (Mathews y coL, 2014; Belshaw, 2018).
Recientemente SE! describe como el dolor que persiste más allá del tiempo de curación
normal o aquel que persiste en condiciones en que la curación no ha ocurrido o no
ocurrirá por no tener cura, solo se realiza el control de los síntomas (Fax, 2010). Por la
complejidad en la percepción del dolor en los animales, las pautas de comportamiento,
únicas en cada inclividuo, se vuelven de gran importancia y sus tutores son quienes mejor
las identifican (Trélnquilli y coL, 2001). El dolor crónico poco reconocido o no tratado en
los animales puede llevar a una eutanasia prematura. Sin embargo, el reconocimiento y
un manejo adecuado del dolor crónico son tan importantes para la vida del paciente como
cualquier otro tratamiento médico (Epstein y coL, 2015).

18
 2.5.1. Fisiopatología del dolor

La vía del dolor podría ser considerada una vía nociceptiva de una cadena de tres
ne~ro~as. La neurona de primer orden (o neurona aferente primaria) con origen en la
periferia que se dirige hacia la médula espinal (ME); la de segundo orden asciende por la
ME de forma contralateral y la neurona de tercer orden se dirige hacia la corteza cerebral
y otras estructuras supraespinales (Fox, 2010).

La nocicepción comprende entonces la transducción, conducción y procesamiento en

el SNC de las señales producidas por la estimulación de los nociceptores. Este
mecanismo se da a partir de tres procesos fisiológicos.: 1) Transducción: transformación
de la energía física (estímulo nocivo) en actividad eléctrica en el nociceptor periférico; 2)
Transmisión: es la propagación de los impulsos nerviosos a través del SNP (fibras A-
delta de rápida conducción y fibras C de lenta conducción); 3) Modulación: producida a
través de los sistemas endógenos analgésicos descendentes (sistema opioide,
serotoninérgico y noradrenérgico) que modifican la transmisión inhibiendo los estímulos
procesados en las células de los cuernos de la médula espinal. (Tranquilli y col., 2001).

Los nociceptores están localizados en las terminaciones libres de neuronas

sensoriales periféricas especializadas anatómica y fisiológicamente, que responden a
estímulos nocivos. Su función es indicar si una lesión es real o potencial, a partir de un
estímulo mecánico, químico, eléctrico o térmico, y transformarlos en potenciales de
acción. Estas señales eléctricas se transportan a través de axones A-delta poco
mielinizados y de gran diámetro, que conducen los impulsos rápidamente. La transmisión
por las fibras C es más lenta debido a su menor diámetro y ser desmielinizadas, y su
función es la de reforzar la respuesta inmediata producida por las fibras A-delta. Ambas
fibras están distribuidas por toda la piel, peritoneo, pleura, periostio, zona ósea
subcondral, cápsulas articulares, vasos sanguíneos, músculos, tendones, fascias y
vísceras. Los cuerpos celulares de estas fibras aferentes se encuentran en la raíz dorsal
de los ganglios nerviosos, extendiendo sus axones hasta el cuerno dorsal de la médula
espinal (sustancia gris) (Tranquilli y col., 2001; Fox, 2010; Shilo y Pascoe, 2014).

Sin embargo, el dolor asociado a la OA es más complejo que este mecanismo, ya que
además ocurren varios procesos diferentes de mayor complejidad en las funciones de
transducción, transmisión, modulación y percepción. Los mismos son resultado de la
interacción de cambios estructurales, alteraciones bioquímicas, mecanismos de
procesamiento del dolor a nivel periférico y central y proceso cognitivo individual de la
nocicepción. El origen del dolor es multifocal: a partir de estímulos directos sobre la
cápsula articular y receptores óseos (citoquinas mediadoras de procesos inflamatorios y
degenerativos), estimulación mecánica de la cápsula articular (efusión o distención
general), sobre el hueso subcondral (por cargas anormales) y sobre estructuras
periarticulares (músculos, tendones y ligamentos). A diferencia del cartílago articular que
es aneural el hueso subcondral contiene fibras nerviosas no mielinizadas que aumentan
en número' con la DA, llevando a un aumento de presión y consecuente estimulación de
estos nociceptores, responsables de la experiencia del dolor (Fox y Millis, 2010, Fox
2017).
19
 2.5.2. Signos clínicos y diagnóstico de dolor crónico en perros con DA

El dolor es el signo más frecuente asociado a la DA, con manifestaciones clínicas

como la claudicación (Fax, 2010). Es frecuente que los pacientes que sufren dolor por
DA no vocalicen, eso hace que algunos tutores tengan dificultad para advertir el dolor de
sus mascotas. Lt)S signos de dolor crónico pueden ser muy sutiles y la respuesta de
carácter individuélL Incluyen comportamiento social y de juego reducido, alteración de la
postura, atrofia 11luscular, cambios en la marcha con reducción en la amplitud de
movimiento, cojera e inestabilidad, malestar general, vocalizaciones, inapetencia, lamido
excesivo de la re!gión afectada, rechazo a saltar y actividad general reducida según el
individuo (Beale y colo, 2005; Fax y Millis, 2010; Belshaw, 2018).

Para realizar ed diagnóstico es necesaria la historia clínica del paciente, un examen

físico general, ortopédico y neurológico, los hallazgos radiográficos del área afectada,
artroscopia y artrCtcentesis, tomografía computarizada y resonancia magnética entre otros
estudios complennentarios. (Beale y colo, 2005; Fax, 2010). Una vez diagnosticada no
tiene cura, sin enlbargo, su tratamiento antiálgico a largo plazo se hace imprescindible
para la articulacié>n enferma y para la calidad de vida del paciente (Abercromby y colo,
2010; Fax, 2014; Fax, 2017).

2.5.3. Manejo del dolor crónico en perros con DA

Es frecuente que animales geriatras con DA posean otra enfermedad concomitante

como hepatopatíéls, insuficiencia renal o patologías gastrointestinales. Estos pacientes
junto con los que no toleran la administración de antiinflamatorios no esteroidales
(AINEs), necesiten otras opciones para el tratamiento del dolor (Rychel, 2010). Se sabe
que los AINE son la primera elección para el tratamiento de DA y se asocian con efectos
negativos en la filtración glomerular y tracto gastrointestinal (Gamble, 2018).

Debido a la cOlllpleja neurobiología del dolor crónico, se hace difícil establecer un único
tratamiento que SE~ adapte a todas las situaciones. Es razonable pensar entonces que un
abordaje multimocjal es la mejor opción para aliviar el dolor y mejorar la calidad de vida
de los pacientes. El enfoque de este abordaje está asociado al manejo farmacológico y
no farmacológico. El manejo farmacológico incluye principalmente medicamentos
analgésicos antiinflamatorios no esteroidales (AINEs), condroprotectores y suplementos
nutracéuticos parél la articulación; mientras que el manejo no farmacológico consiste en
una dieta adecuada, control de peso, ejercicio controlado, adaptación del ambiente y
rehabilitación física como el láser o acupuntura que ayudan a mejorar la movilidad
(Johnston y coL, 2008; Grubb, 2010; Rychel, 2010; Shilo y Pascoe, 2014; Fox, 2017).

Para que el tratamiento sea exitoso, es importante mantener un buen diálogo con los
tutores del paciente para lograr un mejor entendimiento de la enfermedad, sabiendo que
va a durar toda la vida del animal y que este tipo de dolor DA no se trata de un proceso
normal del envejecimiento. Es frecuente que los tutores sólo distingan los signos cuando
hay una claudicación asimétrica en la marcha. Pero en casos donde el proceso es
bilateral como ocurre en la displasia de cadera y/o codo, el andar es simétricamente
20
anormal, alternando el peso hacia los miembros anteriores o posteriores con marcada
atrofia muscular en el o los miembros afectados. En muchas ocasiones sólo es posible
tratar sus signos de forma conservadora, por lo que el tratamiento y manejo del paciente
dependerá de la severidad y su localización (Rychel, 2010). El principal objetivo es
eliminar la causa subyacente a la OA, necesitando en muchas ocasiones realizar cirugías
para estabilizar la articulación, disminuir el dolor y la inflamación, mejorar la función
articular y retrasar o mitigar el proceso artrósico (Beale y coL, 2005; Fox, 2017).

La primera línea para el tratamiento médico es el uso de AINEs de acción

antiinflamatoria-analgésica-antipirética, con el objetivo de inhibir la producción de
prostaglandina (PG) que contribuye directamente con los signos clínicos de la OA y otros
procesos fisiológicos. En el perro las complicaciones (polidipsia, poliuria y polifagia) y
efectos secundarios por el uso de AINE están asociadas a la sobredosis y la combinación
con otro AINE y/o corticoesteroides (Fox, 2017).

Los AINEs utilizados con más frecuencia en perros son el Carprofeno, Meloxicam,
Firocoxib, Piroxicam y Dipirona, entre otros (Fox, 2017). Otros fármacos utilizados son el
Tramadol, un opioide analgésico de débil acción (Fax, 2010), Gabapentina y Amantadina
empleadas frecuentemente para el dolor crónico, pero con pocos estudios preclínicos
realizados en perros (Crosignani y coL, 2017); La Diacereína, un alcaloide que se
diferencia de los AINEs por actuar inhibiendo la IL-1 J3 y no sobre la síntesis de
prostaglandinas (Henrotin y coL, 2005; Rizzo, 2016).

Hay una tendencia cada vez mayor en el uso de medicamentos naturales por parte de
los tutores de mascotas, algunos de éstos pueden tener efecto potencial con el uso
simultáneo de un AINE. Los suplementos nutracéuticos, como el ácido graso
poliinsaturado omega 3, poseen propiedades antiinflamatorias y efectos terapéuticos
para el cartílago, así como también beneficios adicionales en la salud cardíaca, renal,
encefálica y sistema inmune. (Johnston y coL, 2008; Rychel, 2010). Otros aditivos
dietéticos condroprotectores como la glucosamina y sulfato de condroitín ayudan a
modificar algunos procesos en el desarrollo de la OA. Éstos modulan la respuesta
inflamatoria y nutren al cartílago para una mejor reparación y proteger del daño oxidativo
(Manfredi y coL, 2018) para favorecer la homeostasis (Henrotin y coL, 2005). Estudios
recientes en perros con OA suplementados en la dieta con ácidos grasos omega 3
mejoran la comodidad y función, disminuyendo la necesidad del uso de algún AINE (Fax,
2017).

Parte del tratamiento no farmacológico incluye terapia con láser que es bien tolerada
por perros y gatos con dolor, incluso en aquellos pacientes con dolor severo
disminuyendo los espasmos musculares y mejorando la circulación en la zona afectada.
La Acupuntura tiene efectos positivos sobre el dolor brindándoles mayor confort y
movilidad a los animales en tratamientos a largo plazo, aunque por sí sola no es suficiente
(Rychel, 2010). El control del peso corporal en la OA es muy importante ya que la
obesidad en perros adultos puede predisponer a desarrollar lesiones en tejidos blandos
adyacentes que debilitan las articulaciones generando inestabilidad, manteniendo un
estado de inflamación crónico. Si bien no hay estudios publicados sobre el efecto
21
colectivo del tratamiento integrativo, cada vez se utiliza más este formato. Existen nuevas
herramientas terapéuticas y de diagnóstico para pacientes que tienen una pobre
respuesta con lé~s terapias tradicionales o efectos secundarios adversos, como la
radiosinoviortesis, células madre y plasma rico en plaquetas que cada vez son más
utilizados para el manejo de DA (Fax, 2017).

Si bien la evidE~ncia disponible sugiere que el tratamiento con fitocannabinoides (CSO)

es moderadamente eficaz para el tratamiento del dolor crónico, los efectos beneficiosos
pueden ser com~)ensados parcial o completamente ante un daño potencialmente grave
(Martín-Sánchez y col., 2009). Sin embargo en el estudio de Gamble y col, (2018)
concluyeron que los animales tratados con aceite de alto contenido en CSO mejoraron
notoriamente el confort y la calidad de vida durante el tratamiento. Por ello este trabajo
pretende sumar información sobre el uso de fitocannabinoides como opción para el
tratamiento multirnodal de dolor crónico osteoartrósico en perros.

22
3. OBJETIVOS

3.1. Objetivo general

Evaluar la eficacia en el tratamiento de dolor crónico de un perro adulto raza Labrador

con osteoartrosis, utilizando 1 mg/kg de eso, extracto de Cannabis saliva L.

Objetivos específicos

Evaluar el efecto analgésico de un preparado a base de Cannabis saliva L mediante el

uso de una escala validada para dolor crónico en perros con osteoartrosis.

Establecer si existe modificación en la calidad de vida del paciente tratado con un

preparado a base de Cannabis sativa L.

Evaluar posibles alteraciones mediante estudios paraclínicos (hemograma y bioquímica

sanguínea) al comienzo y al final del tratamiento.

1 Medie Plast s.a.

23
4. PRESENTACiÓN DEL CASO CLíNICO

4.1. Anamnesis

El día 4 de no'viembre de 2016 se realizó la primera consulta del paciente (Taylor) en

el Centro Hospi1talario del Departamento de Pequeños Animales de la Facultad de
Veterinaria, UdelaR. Taylor es un canino macho que al momento tenía 8 años, raza
Labrador Retriev1er, capa color chocolate, entero y con un peso corporal de 37,750 kilos.

Figura 1. Taylor, nuestro paciente.

El motivo de cQ'nsulta fue "hace más de cuatro años rengue a, principalmente luego del
ejercicio y con frecuentes crisis de dolor'.

Anamnesis sanitaria: plan de vacunación anual al día, desparasitaciones internas

realizadas de fornna trimestral y las externas mensualmente con pipeta. Le dan Artrin®2
desde hace varios años (1 comprimido al día), cuando tenía crisis de re agudización le
administraban Pre!vicoX®3 o Rimadyl®4, administrados vía oral.

Anamnesis ambiental: es parte de la familia desde los 2 meses de edad. Durante 8

años ha vivido en apartamento con acceso a un patio de piso duro. Durante este período
realizaba paseos (jiarios de al menos una hora por la vereda, pasto y playa, algunos fines
de semana lo lIevéln al campo. Siempre lo alimentaron con ración balanceada, acceso ad
libitum a agua poté3ble con reposición diaria. Hace tres años vive en una casa con parque
de pasto.

Anamnesis remota fisiológica: Tuvo dos montas con descendencia en ambas.

2 Brouwer; 3 Merial; 4 Pfaizer.

24
 Anamnesis próxima fisiológica: come, bebe agua, orina y defeca normalmente, y juega.

Anamnesis próxima patológica: hace más de cuatro años que Taylor presenta
claudicación luego del ejercicio, en algunas ocasiones con crisis de dolor severo
acompañado de quejidos e imposibilidad para levantarse. En el año 2016 se le
diagnosticó osteoartrosis de codo derecho y fue tratado durante varios meses con
Apiterapia. Posteriormente, luego de la consulta en el Centro Hospitalario del
Departamento de Pequeños Animales de la Facultad de Veterinaria, UdelaR, se
diagnosticó por examen clínico ortopédico: OA de codo bilateral, Síndrome de cauda
equina y Displasia coxofemoral (DCF). En miembro torácico derecho presentó déficit en
la flexión de codo (90°); miembro posterior derecho dolor coxofemoral Grado 3; miembro
torácico izquierdo con crepitación en la articulación del codo y dolor en hombro Grado 1;
miembro posterior izquierdo presentaba dolor coxofemoral Grado 4. Se realizaron
estudios paraclínicos radiológicos (Anexo 1) Y examen ultrasonográfico (Anexo 2), donde
se constató enfermedad degenerativa articular e hiperplasia prostática. Ambos estudios
fueron realizados por el Área de Imagenología del Centro Hospitalario del Departamento
de Pequeños Animales de la Facultad de Veterinaria, UdelaR. Fue tratado con
analgésicos, antiinflamatorios (Tramadol 5 5 mg/kg cada 8 horas, PO durante 10 días,
Carprofeno 6 2 mg/kg cada 12 horas, PO durante 10 días, Diacereína 7 50 mg/día una vez
al día, PO durante 90 días y acupuntura para el dolor y mejorar movilidad. En marzo de
2017 fue sometido a dos procedimientos quirúrgicos: Denervación coxofemoral bilateral
para eliminar el dolor en el tren posterior y Orquiectomía bilateral. Durante todo el proceso
se realizaron controles médicos y paraclínicos de sangre y orina.

5 Richmond Vet Pharma; 6 Drag Pharma; 7IVAX.

25
5. MATERIALES Y MÉTODOS

El estudio se llevó a cabo con el paciente descrito en la anamnesis: un canino macho

de 10 años de ecjad, raza Labrador Retriever color chocolate, castrado, con un peso de
39,350 kilos, diagnosticado con dolor crónico osteoarticular en codo derecho. N° de
protocolo de CHE:A: CEUAFVET-562.

5.1. Tratamiento médico: Se indicó administrar Epifractán®1 5% en solución (gotas),

que contiene 5 ~J de CBO (cannabidiol), menos de 0.2% de THC y ácido tetra hidro
canbinólico (THC.a) cada 100 mI. Único extracto de Cannabis saliva L disponible en el
mercado con pre!sentación de 10 mL y 30 mL y venta bajo receta profesional. Dosis:
1mg/kg cada 12 horas, PO (25 gotas) administradas junto con alimento, durante 30 días
consecutivos. El IJaciente no estaba recibiendo drogas analgésicas y/o anti-inflamatorias
que pudieran enrnascarar algún signo clínico, con previo wash-out de 15 días de otras
medicaciones ané3lgésicas.

5.2. Para la eVé31uación del paciente le fueron entregados a la tutora dos cuestionarios.
Uno para evaluar el dolor crónico de origen osteoarticular, la escala validada "Breve
inventario de doic)r canino" (BICO) (Brown y coL, 2007) (Anexo 3), y el índice de dolor
crónico de Helsinlki, escala validada específica para evaluar calidad de vida en pacientes
con patologías crónicas (Hielm-Bjorkman, 2009) (Anexo 4). Todas las escalas se
realizaron cada tres días durante todo el tratarniento comenzando el día O. También
debieron llevar re,gistro en caso de presentarse efectos no deseados.

El BlOC es un cuestionario que consta de 11 ítems agrupados de acuerdo a dos

factores: severidad del dolor y la interferencia con la función. Se puntúan de O (no
interfiere) a 10 (interfiere completamente), a medida que aumentan los puntajes para la
severidad e interft3rencia, el dolor es mayor y la calidad de vida disminuye (Brown y coL,
2007).

El índice de calidad de vida de Helsinki es un cuestionario que permite valorar a los

pacientes median1te 11 preguntas con 5 opciones que se puntúan de O (ausencia de dolor)
a 4 (dolor crónico severo). A partir de la suma de los puntos de cada pregunta se obtiene
el score final que va desde O a 44, siendo que a mayor puntaje, mayor es la pérdida de
calidad de vida (Hielm-Bjorkman, 2009).

5.3. Examen paraclínico de laboratorio: Fueron tomadas dos muestras sanguíneas:

día O (previo al inicio del tratamiento) y día 30 (último día de tratamiento), con 12 horas
de ayuno sólido para realizar hemograma completo y bioquímica sanguínea (perfil
hepático y renal) en el Laboratorio de Análisis Clínicos del Centro Hospitalario del
Departamento de Pequeños Animales de la Facultad de Veterinaria, UdelaR.

26
6. RESULTADOS

En la Fig. 2 se muestra la evolución del dolor a lo largo del tratamiento, medido

según la escala de Brown y col, (2007). Se observó una disminución a partir del día 3
que se mantuvo constante hasta el final (variaciones menores a 30%).

90
81
80
70
~ 60 54
51 52
e 50
m
49 48 47 48 49 47
~ 40
ni
~ 30
'"
w 20
10
O
O 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Días

Figura 2. Evolución del dolor durante el tratamiento medido a partir de la escala BlOC (Brown y col., 2007).

Los cambios en la calidad de vida durante el tratamiento obtenidos a partir de la escala

de Helsinki (Hielm-Bjorkman y col., 2009) se muestran en la Fig. 3. La disminución del
valor a partir del día 3 indica un aumento de la calidad de vida que se mantuvo constante
hasta el día 30 (variaciones menores a 30%).

30

25
2 22
20
>
..:.::
e
"Vi 15
-¡;
:I:
~ 10
ni
'ii
u 5
'"
w

O
O ·3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Días

Figura 3. Evolución de calidad de vida medida de acuerdo al índice de dolor crónico de Helsinki (HCPI) (Hielm-
Bjorkman y col., 2009) durante el tratamiento.

27
 En ninguna ocasión fueron observados por la tutora efectos secundarios no deseados
que pudieran vincularse al uso de Epifractán®.

Los resultados de los exámenes paraclínicos de laboratorio realizados para el día O y

30 del tratamiento se detallan en la Tabla 1. Si bien se observaron algunas variaciones,
las mismas se encontraron dentro de los rangos de referencia, exceptuando la enzima
fosfatasa alcalinal que mostró un leve incremento al finalizar el estudio.

28
 Tabla 1. Resultados del hemograma y bioquímica sanguínea al comienzo y al final del estudio.

Valores de
Día O Día 30
referencia
HEMOGRAMA
Hematocrito (%) 40,7 38,3 37-55
Rec. eritrocitario (mill/IJI) 6,15 5,92 5,5-8,5
Hemoglobina (g/di) 15,8 15 12-18
VCM (fL) 66,2 64,7 60-77
HCM (pg) 25,7 25,3 19,2-24,5
CHCM (gr/dl) 38,8 39,2 31,9-35,9

Leucocitos (/IJI) 10300 8300 6000-17000

Fórmula absoluta (/IJI)
Neutrófilos 8034 5146 3000-11400
Linfocitos 1648 2407 1000-4800
Monocitos 103 415 150-1350
Eosinófilos 515 332 100-750
Basófilos O O Raro

BIOQUIMICA SANGuíNEA
PERFIL RENAL (mg/dl)
Urea 45,42 36,78 21,42-64,28
Creatinina 0,8 1,2 1,0-2,0

PERFIL HEPÁTICO
Albúmina (gr/dl) 3,3 3,1 3,1-4,2
Globulinas (gr/dl) 2,90 3,09 1,9-3,6
Proteínas Totales (gr/dl) 6,2 6,2 5,4-7,6
AST (GOT) (UI/I) 42 23 14-51
ALT (GPT) (UI/I) 49 44 20-98
Fosfatasa alcalina (UIII) 96 191 17-111
Colesterol (mg/dl) 199 183 150-275
Bilirrubina Total (mg/dl) 0,0 0,0 0,0-0,5

29
7. DISCUSiÓN

Los resultados del estudio sugieren que el Cannabidiol tuvo un efecto positivo sobre el
confort, movilidatj y calidad de vida del animal, sin manifestar efectos secundarios no
deseados, a no ser por el aumento de la fosfatasa alcalina observada al final del estudio.

Gamble y col. (2018) evaluaron la seguridad y la eficacia clínica de Cannabidiol en el

tratamiento de pe!rros con osteoartrosis, mediante el uso de la escala BlOC (Brown y colo,
2007). Oichos autores utilizaron un preparado de aceite conteniendo CBO, THC, CBC y
CBG, a una dosiis de 2 mg/kg cada 12 horas. En nuestro ensayo el aceite empleado
contenía mayormente CBO y la dosis utilizada fue de 1 mg/kg cada 12 horas. Sin embargo
los resultados fue~ron positivos en ambos estudios, observándose mejor confort y calidad
de vida de los p.acientes, sin observarse efectos como sedación o exitación, principal
miedo de algunos colegas al recetar cannabis para uso medicinal. El efecto sinérgico de
los diferentes cOlrnpuestos de la planta es conocido en investigaciones ya publicadas
(efecto entourage~). Las mismos afirman que las diferentes combinaciones son capaces
de generar diferentes respuestas en el organismo (Valastro y col., 2017). Sería
interesante realizar estudios comparativos para evaluar estas posibles variaciones y su
respuesta ante el dolor crónico.

El uso de una E~scala validada y confiable para evaluar y cuantificar el dolor crónico en
perros con osteoélrtrosis, permitió cuantificar el efecto analgésico del eBO a lo largo del
tratamiento (Brovln y colo, 2017; Gamble y colo, 2018). Los valores sugieren que el
paciente presentaba un severo dolor al inicio del estudio. Rápidamente tuvo una
disminución del ,'alar inicial que se mantuvo con leves variaciones hasta el final. La
diferencia en la puntuación entre el inicio y el final del estudio representó un 32% en la
disminución del dtJlor. Si se considera el promedio en las puntuaciones a partir del día 3,
la disminución dell dolor fue del 38%. Según Nicácio y col, (2019), una disminución igual
o mayor al 30% en las escalas de dolor crónico califican al tratamiento antiálgico como
exitoso, situación que fue observada en el paciente.

La DA es una de las causas principales de claudicación en los perros mayores de 4

años que concurn3n a la clínica. Perros de raza media y grande son los más afectados,
asociado o no con posible sobrepeso u obesidad (Rizzo, 2016). El dolor es el signo más
frecuente asociadlD a la DA y la claudicación la principal manifestación clínica. Este dolor
incapacitante tienle efecto directo sobre la calidad de vida y bienestar de los animales
(Fax y Millis, 2010). La escala del índice de dolor crónico (HCPI) permite evaluar por parte
de los tutores, el resultado de los tratamientos de dolor en perros con osteoartrosis
(Hielm-Bjorkman y colo, 2009). En el trabajo realizado el índice de Helsinky en perros con
DA, se evidenció una disminución del puntaje que se relaciona con un incremento en la
calidad de vida. F)odemos decir entonces, que la administración de CBO tuvo efecto
analgésico que se manifestó en mejor calidad de vida para el paciente.

Ambas escalas utilizadas resultaron ser herramientas rápidas y sencillas para ser
realizadas por los tutores del paciente (Brown y col., 2007; Hielm-Bjorkman y col., 2009).
Esto sin dudas permite que las mismas puedan ser utilizadas en la consulta clínica como
30
un recurso adicional para cuantificar y evaluar el dolor crónico y calidad de vida de los
pacientes durante el tratamiento. Otras ventajas son que al ser aplicadas en condiciones
cotidianas para los animales (en su propio hogar) se minimiza el estrés, permitiendo
obtener información que difícilmente pueda ser evaluada en el consultorio.

Se ha comprobado que los receptores cannabinoides (CS1) están presentes tanto en

el cerebro como en el SNP, incluyendo el hígado (Tam y col., 2011). Varios de los trabajos
publicados que han estudiado los efectos del CSO sobre dolor, epilepsia y otras
patologías, han encontrado un aumento en la actividad de la enzima fosfatasa alcalina
(Samanta, 2019). El trabajo realizado por McGrath y col. (2018) mostró que en perros
sanos la administración vía oral de aceite con CSO aumentó la actividad de la fosfatasa
alcalina sérica a partir de las 4 semanas, sin embargo no hay evidencia del potencial
daño hepático a largo plazo. En nuestro estudio de caso se registró un leve incremento
de la enzima FAS. Este aumento podría estar vinculado a la edad del paciente y el uso
previo de AINEs. Gamble y col. (2018) postularon que este aumento de la actividad
enzimática por la administración de CSO, podría estar asociada a la metabolización
oxidativa del cannabis en el hígado, pero falta evidencia que lo demuestre.

La creatinina también tuvo un incremento durante el tratamiento, sin embargo los

valores se mantuvieron dentro de los rangos fisiológicos. Este aumento en la creatinina
también fue evidenciado en el trabajo realizado por Gamble y col. (2018). El resto de los
parámetros se mantuvieron dentro de los rangos fisiológicos de referencia (Rizzo, 2016)
Teniendo en cuenta los trabajos publicados y el resultado obtenido en el presente caso
de estudio, cabría plantearse la posibilidad de realizar ensayos a largo plazo para evaluar
posibles alteraciones hepáticas y la variación en la actividad de las enzimas durante el
período de estudio.

31
8. CONCLUSIO'~ES

La administración de eso en esquema monodroga para este caso de estudio, fue bien
tolerado por el animal y mostró un efecto clínico positivo en la analgesia y calidad de vida
del paciente, sin observarse efectos secundarios no deseados.

Esto genera léi necesidad de continuar sumando información para evaluar el uso de
este medicamento como parte de la terapia antiálgica multimodal en el tratamiento de
dolor crónico OA.

La evaluación del dolor crónico y calidad de vida de los pacientes mediante el uso de
escalas validadas, facilita el seguimiento del tratamiento médico. Para que esto ocurra es
necesario que exista buen diálogo y compromiso entre los tutores de los animales y
médicas/os tratantes.

32
9. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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38
Anexos
10.1 Examen paraclínico radiográfico
En la Fig. 4 se observa la imagen radiográfica del codo derecho señalando los
hallazgos de acuerdo al informe: "En el estudio solicitado se observan osteófitos, hueso
neo formado y entesófitos alrededor de la articulación, espacio articular disminuido y
esclerosis subcondral". El diagnóstico definitivo fue uenfermedad articular degenerativa"
(EDA).

Figura 4. Radiografía de la articulación del codo derecho.

La Fig. 5 muestra la imagen de cadera, encontrándose en ambas articulaciones

coxofemorales engrosamiento del cuello y cabeza femoral, aplanamiento de la cabeza
femoral, acetábulo superficial, esclerosis subcondral y presencia leve de osteófitos,
constatando displasia bilateral severa.

39
 Figura 5. Radiografía de cadera.

En la Fig. 6 se observa la imagen de columna lumbosacra, encontrándose imagen de

disco entre las vé1rtebras sacras 1 y 2, sugerente de vertebra transicional (Iumbarización
del sacro).

Figura 6. Radiografía de región lumbosacra.

40
10.2. Examen ultrasonográfico. ~ ,j" :" 1

El informe del estudio ultrasonográfico de abdomen realizado por el Servicio de

Imagenología de la Facultad de Veterinaria - UdelaR señala los siguientes hallazgos: la
vejiga se observa con una leve irregularidad de la pared y contenido normal; próstata de
3,5 x 3 cm aproximadamente con ecogenicidad difusamente aumentada; ambos riñones
de ecoestructura y tamaño normal; testículos de tamaño normal y homogéneos; bazo de
espesor normal, con lesión nodular hipoecoica de 8mm en región de cola sin cambios
(Hiperplasia benigna/neoplásica); hígado de tamaño y ecoestructura normal. Resto del
abdomen sin otras particularidades.

41
10.3 Breve Inventario de dolor canino (BIDC) (Brown, 2007)

Descripción del dolor: Clasifique el dolor de su perro

1. Llene E~I espacio ovalado al lado del número que mejor describe EL PEOR
DOLOf~ EN LOS ÚLTIMOS 7 DIAS
O o () 1 O 2 O 3 O 4 O 5 O 6 O 7 O 8 O 9 O 10
Sin dolor Dolor extremo

2. Llene E!I espacio ovalado al lado del número que mejor describe EL MENOR
DOLOF~ EN LOS ÚLTIMOS 7 DIAS
O o () 1 O 2 O 3 O 4 O 5 O 6 O 7 O 8 O 9 O 10
Sin dolor Dolor extremo

3. Llene ed espacio ovalado al lado del número que mejor describe LA MEDIA
DEL D()LOR EN LOS ÚLTIMOS 7 DIAS
O o (J 1 O 2 O 3 O 4 O 5 O 6 O 7 O 8 O 9 O 10
Sin dolor
Dolor extremo
4. Llene el espacio ovalado al lado del número que mejor describe COMO ESTA
AHORt\
O o () 1 o 2 O 3 O 4 o 5 o 6 O 7 O 8 O 9 O 10
Sin dolor Dolor extremo
Descripción de 1.:1 función:
Llene el espacio ovalado al lado del número que mejor describe como, durante los
últimos 7 diias, EL DOLOR INTERFIRiÓ en su perro con relación a:
5. Activid.ad en general:
O O C> 1 O 2 O 3 O 4 O 5 O 6 O 7 O 8 O 9 O 10
No interfiere Interfiere Completamente

6. Placer llar la Vida

O o C~ 1 O 2 O 3 O 4 O 5 O 6 O 7 O 8 O 9 O 10
No interfiere Interfiere Completamente

7. Capacidad de levantarse luego de estar acostado:

O o C) 1 O 2 O 3 O 4 O S O 6 O 7 O 8 O 9 O 10
No interfiere
Interfiere Completamente

42
 8. Capacidad de caminar:
00 01 02 03 04 OS 06 07 08 09 010
No Interfiere
Interfiere Completamente
9. Capacidad de correr
00 01 02 03 04 OS 06 07 08 09 010
No interfiere Interfiere completamente

10. Capacidad de subir (por ejemplo escalones, la vereda en el paseo)

O o O 1 O 2 O 3 o 4 O S O 6 O 7 O 8 o 9 o 10

No interfiere Interfiere completamente

IMPRESiÓN GENERAL:
11. Llene el espacio ovalado al lado de la respuesta que mejor describe la calidad
de vida general de su perro en los últimos 7 dias

o Mala o Razonable o Buena o Muy buena o Excelente

43
 10.4. índice de (jalar crónico de Helsinki para propietarios de perros con DA (Hielm-
Bjorkman y col., .2009).

Nombre del animlal~~~~~~~~~~~~~Peso~~~~~

Numero de cont~IDI~ Fecha / / _
Propietario_~__~~~~~~~_~_~_~~~~~~_~_

Marque con una;( una respuesta para cada pregunta: aquella que mejor explica el estado
de ánimo de su animal en relación al control anterior.

1- Estado de ánimo
(O) muy activo (1) activo (2) ni activo ni deprimido (3) deprimido (4) muy deprimido

2- El animal juega
(O) Con muchas !~anas (1) con ganas (2) con menos ganas (3) con muchas menos ganas (4) no salta

3- El animal lIorél de dolor

(O) Nunca (1) raramente (2) a veces (3) frecuentemente (4) muy frecuente

4- El animal camina
(O) Con mucha falcilidad (1) con facilidad (2) con dificultad (3) con mucha dificultad (4) no camina

5- El animal trotél (anda de prisa)

(O) Con mucha facilidad (1) con facilidad (2) con dificultad (3) con mucha dificultad (4) no trota

6- El animal galopa (corre)

(O) Con mucha facilidad (1) con facilidad (2) con dificultad (3) con mucha dificultad (4) no galopa

7- El animal salté'
(O) Con mucha facilidad (1) con facilidad (2) con dificultad (3) con mucha dificultad (4) no salta

8- El animal se acuesta
(O) Muy fácilmentt3 (1) fácilmente (2) razonablemente (3) difícilmente (4) muy difícilmente

9- El animal se levanta de estar acostado

(O) Muy fácilmentE~ (1) fácilmente (2) razonablemente (3) difícilmente (4) muy difícilmente

1O-Después de un largo descanso, el animal se mueve

(O) Muy fácilmentE! (1) fácilmente (2) razonablemente (3) difícilmente (4) muy difícilmente

11-Después de un esfuerzo físico o un esfuerzo intenso, el animal se mueve

(O) Muy fácilmente~ (1) fácilmente (2) razonablemente (3) difícilmente (4) muy difícilmente
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