Resumen

El concepto de una "pólipo" está recibiendo una atención creciente para prevenir enfermedades cardiovasculares. Sin
embargo, con el ejercicio regular, se pueden obtener beneficios similares, si no generales, más altos, una intervención
libre de drogas por la cual nuestro genoma ha sido afectado por la evolución. En comparación con las drogas, el
ejercicio está disponible a bajo costo y relativamente libre de efectos adversos. Resumimos la evidencia
epidemiológica sobre los beneficios preventivos / terapéuticos del ejercicio y sobre los principales mediadores
biológicos involucrados.

Una perspectiva evolutiva

A pesar de la fuerte presión de selección reciente ( 495 ), nuestra composición genética está conformada en gran
medida para apoyar los patrones de actividad física (AP) de las sociedades de cazadores-recolectores que viven en la
era paleolítica, para la cual la adquisición de alimentos / líquidos (y, por lo tanto, la supervivencia) estaba
obligatoriamente vinculada a PA ( 71 , 347 ). El gasto de energía de los cazadores-recolectores durante la AP
(∼1,000–1,500 kcal / día) se puede alcanzar con 3–4 h / día de AP moderada a vigorosa (MVPA), por ejemplo,
caminar rápido / muy rápido ( 71 , 346 ) Sin embargo, las mejoras tecnológicas en solo ∼350 generaciones
(agricultura seguida de la revolución industrial y, más recientemente, digital) han llevado a reducciones dramáticas en
los niveles de AP humanos ( 26 , 475): ∼1 / 3 de los adultos en todo el mundo están actualmente inactivos, y la
tendencia de inactividad endémica comienza en la vida temprana ( 166 ).

La inactividad física en ambientes obesogénicos contemporáneos inicia desadaptaciones que causan enfermedades
crónicas y se está convirtiendo en un importante problema de salud pública ( 36 ). En contraste, la PA regular tiene un
profundo efecto en la expresión de una proporción sustancial de nuestro genoma ( 474 ), que ha sido seleccionado
para optimizar el metabolismo aeróbico para conservar energía en un ambiente de escasez de alimentos (  40 , 41 ), lo
que resulta en numerosos beneficios adaptaciones y disminución del riesgo de enfermedades crónicas, como se
discute a continuación.

Evidencia epidemiológica I: Beneficios del ejercicio: ¿cuán protector es el ejercicio per se contra los factores
de riesgo cardiovascular convencionales en comparación con las drogas?

El resultado principal de la PA 1 regular , el logro de un estado físico cardiorrespiratorio de moderado a alto (> 8
MET 2 ), reduce el riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad por todas las causas ( 234 ). Existe una fuerte
evidencia epidemiológica que indica que la AP regular está asociada con tasas reducidas de mortalidad por todas las
causas, enfermedad cardiovascular (ECV), hipertensión, accidente cerebrovascular, síndrome metabólico, diabetes
tipo 2, cáncer de mama y colon, depresión y caída (ver Ref. 255 para una revisión). Especialmente provocativos son
los hallazgos recientes que muestran una asociación positiva y negativa entre el tiempo libre que pasa sentado o
haciendo AP, respectivamente, y el riesgo de mortalidad entre los sobrevivientes de cáncer colorrectal ( 55).) Además,
los beneficios de la AP son tales que generalmente se observa una respuesta a la dosis en la población general.  Los
niveles más altos de MVPA [≥450 min / semana, claramente por encima de las recomendaciones internacionales
mínimas de 150 min / semana de MVPA ( 515 )] están asociados con una mayor esperanza de vida ( 317 ). Y los
atletas, que son aquellos humanos que mantienen los niveles de PA más altos posibles, viven más que sus
contrapartes no atléticas ( 415) La mayor parte de la investigación epidemiológica actualizada se ha centrado en el
ejercicio y los factores de riesgo de ECV o los resultados cardiovasculares. Por ejemplo, los beneficios del ejercicio
regular sobre la mortalidad por todas las causas y las enfermedades cardiovasculares son muy superiores a los de
una intervención nutricional, la suplementación con ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (PUFA) derivados del mar,
que ha ganado una popularidad considerable debido a la capacidad potencial de omega-3 PUFA para reducir los
niveles de triglicéridos, prevenir arritmias graves o disminuir la agregación plaquetaria y la presión arterial (PA)
( 423 ). Sin embargo, estas funciones protectoras de los PUFA omega-3 son controvertidas ya que un metaanálisis
reciente mostró que los PUFA omega-3 no están significativamente asociados con un menor riesgo de mortalidad por
todas las causas y resultados importantes de ECV ( 405 ).

El entrenamiento físico tiene un efecto restaurador / mejorador sobre la función endotelial ( 103 , 158 , 500 ). Esta es
una consideración importante porque la disfunción endotelial es un factor de riesgo para CVD, mientras que la función
endotelial normal o mejorada tiene un efecto protector (158-160). En hombres sanos de mediana edad y ancianos
previamente sedentarios, el ejercicio aeróbico regular puede prevenir la pérdida asociada a la edad en la
vasodilatación dependiente del endotelio (según lo evaluado por la respuesta vasodilatadora a la acetilcolina) y
restaurar esta variable a niveles similares a los de los adultos jóvenes ( 103) El ejercicio también reduce los factores
de riesgo de ECV más "tradicionales", aunque probablemente sus efectos son moderados en comparación con el
impacto de los medicamentos, con la posible excepción de la (pre) diabetes. Esto se ilustra en los párrafos a
continuación, donde comparamos los efectos de las intervenciones de ejercicio solo con los de los medicamentos
comunes sobre los factores de riesgo de ECV convencionales. Existe poca literatura biomédica que contenga una
comparación directa del ejercicio con la intervención farmacológica. Por lo tanto, las comparaciones presentadas aquí
se basan en los resultados de metanálisis recientes (dos autores, C. Fiuza-Luces y N. Garatachea) buscaron de forma
independiente ( 1 ) ensayos controlados aleatorios (ECA) de fármacos o combinaciones de fármacos y 2 ) ECA de
entrenamiento físico solo.

Ejercicio versus drogas: intolerancia a la glucosa

Un metaanálisis reciente ha informado que el entrenamiento físico se asocia con una disminución general del 0,67%
en los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) [intervalos de confianza (IC) del 95%, -0,84 a -0,49] (  479) Los
análisis separados mostraron que cada uno de los modos aeróbico (−0.73%; IC 95%, −1.06 a −0.40), resistencia
(−0.57%; IC 95%, −1.14 a −0.01) o aeróbico combinado y entrenamiento de resistencia se asociaron con
disminuciones en los niveles de HbA1c en comparación con los participantes de control (−0.51%; IC 95%, −0.79 a
−0.23). La reducción general de HbA1c de −0,67% provocada por el ejercicio se compara relativamente bien con las
reducciones recientemente reportadas logradas por los medicamentos antidiabéticos orales de uso común como la
monoterafia metformina y los inhibidores de dipeptidil peptidasa (sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, linagliptina),
que pueden reducir la HbA1c niveles en 1.12% (IC 95%, −0.92 a −1.32) ( 182 ) y 0.76% (IC 95%, −0.83 a −0.68),
respectivamente ( 362) Por otro lado, un metanálisis reciente ha demostrado que los enfoques no farmacológicos
(dieta, ejercicio) son superiores a las intervenciones farmacológicas en la prevención de la diabetes [cociente de
riesgos de 0,52 (IC del 95%, 0,46 a 0,58) frente a 0,70 (95% IC, 0,58–0,85), respectivamente ( P <0,05)] ( 191 ).

Ejercicio versus drogas: lípidos en sangre

Un metaanálisis reciente de RTC ( 223 ) mostró una disminución significativa de los triglicéridos después de las
intervenciones de ejercicio (−6.0 mg / dl; IC del 95%, −11.8 a −0.2) pero no en el colesterol total (0.9 mg / dl; 95% IC:
−3,2 a 5,0), colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL) (1,0 mg / dl; IC del 95%, −0,2 a 2,1) o colesterol de
lipoproteína de baja densidad (LDL) (2,1 mg / dl; IC del 95% , -1,5 a 5,7). En relación con los valores basales, los
cambios fueron equivalentes a 0.4%, 2.1%, 1.5% y −5.7% para el colesterol total, el colesterol HDL, el colesterol LDL
y los triglicéridos, respectivamente. Las estatinas, especialmente la simvastatina y la atorvastatina, son los
medicamentos para reducir el colesterol más recetados ( 113) Un metaanálisis de 21 ensayos que probaron
regímenes de estatinas informó una diferencia de medias ponderada después de 1 año de tratamiento de 1,07 mM
(−29%) para el colesterol LDL ( 18 ). Un metaanálisis más reciente de los efectos de la atorvastatina sobre los lípidos
en sangre mostró disminuciones del 36 al 53% para el colesterol LDL ( 2 ).

Ejercicio versus drogas: presión arterial

Un metaanálisis reciente informó reducciones de la PA con ejercicio aeróbico en sujetos sanos [−2.4 mmHg (IC del
95%, −4.2 a −0.6) para la PA sistólica (PAS) y −1.6 mmHg (IC del 95%, −2.4 a 0.74) para PA diastólica (PAD)] y en
personas hipertensas [−6.9 mmHg (IC 95%, −9.1 a −4.6) para PAS y −4.9 mmHg (IC 95%, −6.5 a −3.3)] para PAD
( 73 ). Entrenamiento de resistencia, incluidos ejercicios dinámicos ( 72 , 74 , 222 ) o estáticos ( 74 , 221 , 358),
también tiene un efecto reductor de la PA en personas con presión normal o prehipertensión, en general, -3.87 mmHg
(IC del 95%, -6.19 a −1.54) para PAS y −3.6 mmHg (IC del 95%, −5.0 a −2.1) para DBP. Es de destacar que es difícil
comparar los efectos del ejercicio y las drogas, ya que no conocemos un metanálisis que compare los efectos de las
drogas reductoras de la PA versus ninguna administración de drogas. Sin embargo, los efectos del ejercicio sobre la
PA probablemente sean de mayor magnitud que los obtenidos con cualquier fármaco reductor de la PA, por ejemplo,
aliskiren, un inhibidor de la renina que induce una reducción general de la PA de −0,18 mmHg (IC del 95%, −1,07 a
0,71 ) o bloqueadores de los receptores de angiotensina, que inducen una reducción general de la PA de −0.15 mmHg
(IC del 95%, −1.38 a 1.69) ( 138) Sin embargo, es probable que los efectos del ejercicio sobre la PA sean similares o
ligeramente inferiores a los de las combinaciones de medicamentos, como lo sugiere el hecho de que las
combinaciones de medicamentos son sustancialmente más eficaces que la monoterapia para reducir la PA. Por
ejemplo, aliskiren combinado con bloqueadores del receptor de angiotensina sería superior a la monoterapia con
aliskiren a la dosis máxima recomendada en SBP (−4.80 mmHg; IC del 95%, −6.22 a −3.39) y reducción de la DBP
(−2.96 mmHg; IC del 95%, - 4.63 a −1.28). Se pueden encontrar resultados similares para aliskiren combinado con
bloqueadores del receptor de angiotensina versus bloqueadores del receptor de angiotensina en monoterapia (PAS:
−4.43 mmHg, IC 95%: −5.91 a −2.96; PAD: −2.40 mmHg, IC 95%: −3.41 a −1.39 ) ( 531 ).

Ejercicio versus drogas: trombosis

Los estudios longitudinales han demostrado que el aumento de los niveles de PA reduce los eventos cardiovasculares
relacionados con la trombosis, por ejemplo, infartos de miocardio no fatales, accidentes cerebrovasculares y
mortalidad, en personas con ( 252 , 376 , 504 ) o sin antecedentes de ECV ( 279 , 330 , 496 ) . Un metaanálisis
reciente ha concluido que el entrenamiento con ejercicio moderado después de la colocación de un stent coronario
exitoso, en comparación con el grupo de control, no cambia significativamente la incidencia de trombosis del stent y
eventos cardiovasculares adversos mayores (muerte, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular) por hasta 3
años (1.8 % vs. 2.0%, P = 0.73; y 14.9% vs. 15.0%, P= 0,97, respectivamente), pero es eficaz para reducir las visitas
al hospital no programadas por empeoramiento de la angina (20,2% frente a 27,2%, P <0,0001) ( 451 ). Las
comparaciones con medicamentos también son difíciles aquí, pero las intervenciones farmacológicas parecen superar
los beneficios del ejercicio. Por ejemplo, en un metaanálisis con 5.821 pacientes sometidos a stent coronario, el uso
de la terapia antiplaquetaria triple (TAT) basada en cilostazol se asoció con una reducción significativa en el riesgo de
eventos cardiovasculares adversos mayores en comparación con la terapia antiplaquetaria dual (DAT) ( 9.2% vs.
13.4%; odds ratio de 0.59; IC 95%, 0.46 a 0.76) ( 142 ).

Por lo tanto, aunque el ejercicio regular y la aptitud cardiorrespiratoria se asocian con una reducción significativa de
los eventos cardíacos ( 165 , 329 , 442 ), parece que los beneficios del ejercicio regular van más allá de la reducción
de los factores de riesgo de ECV tradicionales. Esto es consistente con el clásico (ver Ref. 213 para una revisión) y los
informes recientes que muestran que la buena aptitud cardiorrespiratoria puede reducir la morbilidad y la mortalidad
independientemente de los factores de riesgo estándar de ECV ( 254 , 354 , 445) En particular, Mora et al. evaluó a
27.055 mujeres aparentemente sanas y descubrió que aproximadamente el 59% de la reducción del riesgo de todas
las formas de ECV asociadas con niveles más altos de PA podría atribuirse a los efectos del ejercicio sobre los
factores de riesgo conocidos, con biomarcadores inflamatorios / hemostáticos (p. ej., reactivo C proteína, fibrinógeno)
haciendo la mayor contribución a la reducción de la EC de la AP, seguido de la presión arterial, los lípidos y el índice
de masa corporal ( 319 ). Entonces, ¿dónde está la “brecha del factor de riesgo” que explica la variación restante
(∼40%) en la reducción del riesgo de ECV lograda por el ejercicio regular?

Evidencia epidemiológica II: el ejercicio atenúa el envejecimiento Disfunción autonómica

Además de mejorar la función endotelial (ver arriba), el ejercicio regular contribuye a atenuar la disfunción autonómica
del envejecimiento; por lo tanto, la disfunción autonómica podría ser uno de los factores de riesgo faltantes o no
convencionales que se altera con el ejercicio, como elegantemente hipotetizan Joyner y Green en una revisión
reciente ( 213 ) y se resumen a continuación.

El envejecimiento se asocia con aumentos marcados en la actividad del sistema nervioso simpático (SNS) en varios
tejidos periféricos, posiblemente para estimular la termogénesis para evitar el aumento de la adiposidad ( 436 ). Sin
embargo, esta activación tónica del SNS periférico tiene consecuencias perjudiciales en la estructura y función del
sistema cardiovascular, por ejemplo, flujo sanguíneo crónicamente reducido en las piernas, aumento de la presión
arterial arterial, función barorrefleja alterada o hipertrofia de arterias grandes, que a su vez puede aumentar Riesgo de
ECV ( 436 ). Las reducciones crónicas mediadas por SNS en el flujo sanguíneo periférico y la conductancia vascular
también pueden contribuir a la etiología del síndrome metabólico, al aumentar la intolerancia a la glucosa y la
resistencia a la insulina ( 23 , 270) La variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) es una medida no invasiva de la
función del sistema nervioso autónomo y un índice sustituto del resultado clínico en ensayos de prevención de ECV
( 344 ), con valores altos que reflejan una ventaja de supervivencia, mientras que la VFC reducida es un marcador de
disfunción autonómica que puede estar asociado con una peor salud cardiovascular y resultados ( 412 ), incluido
también un aumento sustancial en la incidencia de enfermedad coronaria, infarto de miocardio, enfermedad coronaria
mortal y mortalidad total en personas diabéticas ( 269 ). Un estudio reciente ha demostrado que un marcador más
simple de SNS, la frecuencia cardíaca en reposo elevada, es un factor de riesgo de mortalidad (aumento del riesgo del
16% por 10 latidos / min) independientemente de los factores de riesgo de ECV convencionales (  208) Además, los
altos niveles de salida simpática junto con la disfunción endotelial pueden tener un efecto sinérgico y perjudicial en
términos de riesgo de ECV ( 89 ). Por otro lado, existe evidencia de que el entrenamiento físico puede mantener
saludable el sistema nervioso autónomo, incluso en personas mayores.

El ejercicio aeróbico moderado (caminata rápida) durante 3 meses atenúa las reducciones relacionadas con la edad
en la función baroreflex, y parece haber una "respuesta a la dosis" del ejercicio con respecto a los beneficios del
ejercicio, con individuos mayores entrenados en resistencia que muestran una función baroreflex similar a su
compañeros jóvenes moderadamente activos ( 316 ). Un metaanálisis reciente ha demostrado que la HRV aumenta
con el entrenamiento físico ( 344 ), y se informa este efecto en personas de mediana edad o ancianas que están
sanas ( 106 , 134 , 374 ) o tienen infarto de miocardio ( 51 , 65 , 108 , 245 , 262 , 288, 289 , 295 , 359 , 421 ),
insuficiencia cardíaca crónica ( 227 , 288 , 375 , 440 ), angioplastia coronaria transluminal, injerto de revascularización
coronaria ( 197 , 281 , 464 , 477 ) o diabetes ( 123 , 277 , 535 ) . Aunque la angiotensina II y el óxido nítrico (NO · )
pueden desempeñar un papel mediador y se necesita más investigación, hasta la fecha, parece que el ejercicio puede
influir en la HRV en humanos al aumentar la modulación vagal y disminuir el tono simpático ( 412)

La disfunción autónoma también puede contribuir significativamente al riesgo de muerte súbita debido a la fibrilación
ventricular, que es la principal causa de muerte en la mayoría de los países desarrollados industrialmente ( 33 ). Las
alteraciones en el control parasimpático cardíaco se asocian de hecho con un mayor riesgo de muerte súbita
( 34 , 56 , 90 , 413 ), y hay una asociación particularmente fuerte entre las reducciones en la sensibilidad al reflejo
HRV o barorreceptor y la mayor incidencia de muerte súbita cardíaca en pacientes en recuperación por infarto de
miocardio ( 14 , 31 , 112 , 187 , 244 , 246, 466 ). Esto proporciona evidencia que respalda la probabilidad de que el
infarto de miocardio reduzca la regulación parasimpática cardíaca y aumente la sensibilidad a la expresión del
adrenorreceptor β2, lo que conduce a la desregulación intracelular del calcio y las arritmias (  33 ). Por lo tanto, no solo
los antagonistas de los adrenoceptores β sino también las intervenciones de ejercicio aeróbico, que mejoran
favorablemente el equilibrio autónomo cardíaco al aumentar la actividad simpática parasimpática o disminuida
( 114 , 290 , 353 , 370 , 450 ), podrían reducir la incidencia de arritmias ventriculares letales ( 32 , 33) La evidencia de
los modelos caninos indica que el entrenamiento físico mejora la regulación parasimpática cardíaca (como se refleja
por el aumento de la VFC), restaura un equilibrio más normal del adrenoceptor β (es decir, reduce la sensibilidad y
expresión del adrenoceptor β2) y protege contra la fibrilación ventricular inducida por la isquemia miocárdica aguda
(Ver Ref. 33 para una revisión).

Evidencia epidemiológica III en el contexto de la medicina del siglo XXI: el ejercicio tiene efectos similares a
los de las pólipos

Paradójicamente, la propagación pandémica de enfermedades cardio-metabólicas ha sido paralela a los avances

innovadores en farmacología, y la ECV sigue siendo la principal causa de muerte en todo el mundo (  307 ). Para
complicar aún más el problema, las estrategias terapéuticas diseñadas para controlar varios factores de riesgo de
ECV simultáneamente en personas sin evidencia de ECV son costosas y difíciles de implementar.  El desarrollo de
combinaciones de medicamentos de dosis fija originalmente diseñadas para el tratamiento del infarto de miocardio,
como estatinas, diuréticos, bloqueadores β, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) o aspirina en
una píldora podría ayudar a superar estas limitaciones y está aumentando. La atención como una estrategia
preventiva prometedora en el siglo XXI ( 335 , 422 ).

Wald y Law describieron por primera vez una píldora combinada para la prevención de ECV ( 498 ), a la que llamaron
"pólypill" ( 499 ). En 2001, una reunión de expertos de la Organización Mundial de la Salud y Wellcome Trust llegó a la
conclusión de que una píldora de dosis fija que contiene aspirina, estatina y dos agentes reductores de la PA pueden
mejorar la adherencia al tratamiento y reducir sustancialmente el costo de los medicamentos, en particular - y países
de ingresos medios ( 516 ). Y, en 2003, Wald y Law afirmaron que la ECV podría reducirse en un 88% y los
accidentes cerebrovasculares en un 80% si a todos los mayores de 55 años se les administrara una píldora que
contenga tres medicamentos para reducir la PA de baja dosis: una estatina, dosis baja aspirina y ácido fólico
( 499) Este enfoque controvertido y provocativo de "medicalizar" a la población ha sido seguido por enfoques más
específicos. Por ejemplo, se está llevando a cabo un gran ensayo clínico en cinco países para investigar los efectos
de una pólipo (aspirina, un inhibidor de la ECA y una estatina) en la recurrencia de la cardiopatía isquémica
( 137 ). Sin embargo, los beneficios similares a las pólipos se pueden lograr con una intervención libre de drogas, PA
regular.

Elley y col. Recientemente realizamos un metanálisis (el único que conocemos) sobre la eficacia y la tolerabilidad de
las pólipos ( 115 ). Revisaron los datos de seis ECA, incluido un total de 2.218 sujetos (1.116 en un grupo de pólipos y
1.102 en un grupo de comparación) que eran en su mayoría adultos de mediana edad (hombres / mujeres, 50-60
años) sin ECV previa pero con ≥ 1 factores de riesgo. La pólipo consistió en uno a tres medicamentos
antihipertensivos (bloqueador de los canales de calcio, tiazida, inhibidor de la ECA o bloqueador del receptor de
angiotensina, o combinaciones de los anteriores) y un medicamento hipolipemiante (atorvastatina o simvastatina) con
o sin aspirina para la prevención primaria de ECV, y el tratamiento duró 6–56 semanas. En la figura 1, comparamos
los resultados del metanálisis antes mencionado sobre los resultados importantes relacionados con los factores de
riesgo de ECV (PA, colesterol total y LDL), con los informados en dos metanálisis recientes de los efectos del ejercicio
regular en adultos de mediana edad : un estudio de Pattyn et al. en 272 hombres / mujeres de mediana edad con
síndrome metabólico pero sin otras ECV (mediana de edad de 52 años, 82 controles sedentarios y 190 individuos
haciendo ejercicio durante 8-52 semanas) ( 364 ) y un informe de Cornelissen y Smart en 5,223 medianas hombres /
mujeres de edad avanzada sin ECV (1.822 controles y 3.401 personas que estaban entrenando durante 4 a 52
semanas) ( 75) Se pueden obtener beneficios comparables y de hecho un poco más altos sobre el colesterol total y el
colesterol LDL con el ejercicio de resistencia en comparación con las pólipos. Mientras que el ejercicio isométrico y las
pólipos tienen un efecto general de reducción de la PA similar, como muestra la FIGURA 1 , los otros modos de
ejercicio tienen un efecto más modesto. Es de destacar que los beneficios adicionales e importantes para la salud de
las intervenciones de ejercicio que es improbable que se logren con pólipos son disminuciones y aumentos
significativos en la adiposidad y la aptitud cardiorrespiratoria, respectivamente ( 364 ). Las tasas de tolerabilidad /
adherencia a la intervención también parecen favorecer las intervenciones de ejercicio, con un abandono promedio de
los programas de ejercicio del 10% ( 364), mientras que los que toman pólipos tienen más probabilidades de
suspender la medicación en comparación con placebo o un componente de fármaco (20% frente a 14%) ( 115 ).

FIGURA 1.Comparación sobre los efectos de las intervenciones de polipíldora versus ejercicio sobre los resultados
relacionados con el riesgo de ECV utilizando datos de metanálisis (ver texto para más detalles)

Los datos de cambio medio en los resultados se expresan en intervalos de confianza medios y del 95%.

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A pesar de los informes provocativos en la literatura, por ejemplo, los medicamentos activos por vía oral como el
activador AMPK 5-amino-1-β- D -ribofuranosil-imidazol-4-carboxamida (AICAR) pueden aumentar la resistencia sin
entrenamiento físico ( 331 ), lo haría no sea realista pensar que los beneficios multisistémicos de la AP normal pueden
ser reemplazados por la ingesta diaria de una píldora "similar al ejercicio" ( 95 , 155) No obstante, la identificación de
las moléculas bioactivas y los mecanismos biológicos que son candidatos para mediar los beneficios del ejercicio a
través de vías biológicas que son en gran medida diferentes de las dirigidas por medicamentos comunes, es de
interés médico, ya que podría ayudar a mejorar nuestro conocimiento de la fisiopatología de las enfermedades de
civilización moderna, así como para maximizar la eficacia de las intervenciones de AP mediante la implementación de
la mejor dosis de ejercicio posible, lo que resulta en niveles circulantes óptimos de moléculas "beneficiosas".

Aunque describir en detalle todos los mecanismos / mediadores biológicos (incluidas las vías complejas de
señalización molecular) que pueden responder y adaptarse a los estímulos de ejercicio está fuera de nuestro alcance,
la intención de la parte posterior de esta revisión es resumir el conjunto actual de conocimientos sobre Los principales
mediadores biológicos (ingredientes) de los efectos preventivos / terapéuticos de la AP regular contra la mayoría de
las enfermedades crónicas prevalentes, los trastornos cardiometabólicos y el cáncer, y de sus efectos
antienvejecimiento.

El músculo esquelético fabrica la píldora

Las fibras del músculo esquelético pueden producir varios cientos de factores secretados, que incluyen proteínas,
factores de crecimiento, citocinas y metalopeptidasas ( 42 , 178 , 345 , 407 , 527 ), con un aumento de la capacidad
secretora durante las contracciones musculares ( 13 , 94 , 163 , 190 , 286 , 357 , 367 ), miogénesis ( 85 , 87 , 178 ) y
remodelación muscular ( 529 ), o después del entrenamiento físico ( 102 , 345 , 407) Las moléculas derivadas de los
músculos que ejercen efectos paracrinos o endocrinos se denominan "mioquinas" ( 367 ) y son fuertes candidatos
para constituir una fracción sustancial de la píldora de ejercicio. Aquí, nos centramos en las principales mioquinas y su
supuesta función protectora contra los fenotipos de la enfermedad (ver también la FIGURA 2 y la Tabla 1 ).

FIGURA 2.Resumen de las principales mioquinas, sus supuestos efectos y las señales / vías moleculares
involucradas

AMPK, proteína quinasa activada por AMP; BDNF, factor neurotrófico derivado del cerebro; CREB, proteína de unión
al elemento de respuesta cAMP; CXC R2, receptor 2 de CXC; FFA, ácido graso libre; FGF21, factor de crecimiento de
fibroblastos 21; Fndc5, proteína 5 que contiene dominio de fibronectina tipo III; Fstl1, tipo follistatina 1; IGF, factor de
crecimiento similar a la insulina; IL-1ra, antagonista del receptor de IL-1; Insl6, similar a la insulina 6; LIF, factor
inhibidor de leucemia; NO · , óxido nítrico; NOS, óxido nítrico sintasa; PGC-1α, coactivador del receptor-γ activado por
proliferador de peroxisoma 1α; PI3K, fosfatidilinositol 3-quinasa; SIRT1, sirtuina 1; SPARC, proteína secretada ácida y
rica en cisteína; sTNF-R, receptores solubles de TNF; trkB, receptor quinasa de tropomiosina; UCP1, proteína de
desacoplamiento 1.

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Tabla 1 El ejercicio "vademecum": características de las principales mioquinas que son candidatas para ser
ingredientes de la polipíldora del ejercicio (también se enumeran las células madre)
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La miostatina, el primer factor muscular secretado descrito para cumplir los criterios de una miocina, es un potente
inhibidor del crecimiento muscular ( 302 ) que actúa a través de la señalización SMAD ( 398 ) o la inhibición del
objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR) ( 12 , 249 , 271 , 301 , 403 , 426 , 476 ). La resistencia aguda
( 170 , 278 ) o la resistencia ( 228 , 397 ) y el ejercicio de resistencia crónica reducen la expresión de miostatina
( 170 , 184 , 236 , 237 , 292) Aunque los aumentos de miostatina podrían contribuir a la resistencia a la insulina
( 184 , 360 ), la obesidad ( 185 ), el desgaste muscular ( 63 , 70 , 97 , 154 ) o el envejecimiento de la sarcopenia
( 523 ), su pérdida / inhibición disminuye la adiposidad ( 164 , 303 , 521 , 530 ), induce el ennegrecimiento del tejido
adiposo blanco [a través de la vía del receptor de γ-coactivador 1α (PGC-1α) -iriscina activado por el proliferador de
AMPK-peroxisoma] ( 443 ) y mejora la debilidad muscular
( 29 , 38 , 241 ,256 , 272 , 323 , 328 , 386 , 448 , 478 , 497 , 532 ).

IL-6 es probablemente el prototipo de mioquina ( 366 ); su liberación por los músculos activos explica el aumento
sistemáticamente informado de IL-6 en sangre con ejercicio ( 118 , 183 , 212 , 220 , 278 , 369 , 411 , 457 , 458 ). La
liberación muscular de IL-6 aumenta con la intensidad del ejercicio ( 356 ) y la duración ( 125 ), con el reclutamiento
de masa muscular ( 368 ) y cuando las reservas de glucógeno muscular son bajas ( 220 , 456 ), pero disminuye con el
daño muscular ( 285 , 509) o con la ingestión de carbohidratos ( 179 , 248 , 265 - 267 , 339 - 341 ). El óxido nítrico
endógeno (NO · ), la interacción entre el Ca 2+ / factor nuclear de las células T activadas (NFAT) y las rutas de
glucógeno / p38 MAPK son señales supuestas ascendentes que conducen a la secreción de IL-6 muscular
( 368 ). Más controvertidos son los efectos del ejercicio crónico sobre la IL-6 derivada de los músculos ( 81 , 126 ), sin
embargo, se ha informado un aumento del entrenamiento en la sensibilidad de su receptor IL-6Rα (  219) Esta
mioquina ejerce su acción localmente (dentro de los músculos) o periféricamente (de manera similar a las hormonas)
para mediar, entre otros, importantes efectos metabólicos y antiinflamatorios / inmunomoduladores. La IL-6 tiene
acciones "similares a la leptina": a través de la activación de AMPK tanto en el músculo esquelético como en el tejido
adiposo ( 6 , 61 , 145 , 224 ), aumenta la absorción de glucosa ( 126 ) y la intramuscular ( 50 , 61 , 373 ) u oxidación
de lípidos en todo el cuerpo ( 486 ) ( 61 , 214) La inflamación sistémica de bajo nivel es una característica fundamental
del envejecimiento, las enfermedades cardio-metabólicas y algunos tipos de cáncer que pueden atenuarse por el
efecto acumulativo de los ejercicios de ejercicio regulares, durante los cuales el músculo puede liberar mioquinas
como la IL-6; Esto crea un entorno saludable al inducir la producción de las citocinas antiinflamatorias IL-1Ra, IL-10 o
sTNF-R, e inhibir la citocina proinflamatoria TNF-α ( 122 , 294 , 312 , 355 , 356 ). Otras funciones potenciales de IL-6
son la estimulación del crecimiento muscular ( 7 , 441 ) y la angiogénesis ( 172 ).
Otro prototipo de miocina inducida por contracción es la IL-15, con ejercicio de resistencia que estimula su secreción
( 338 , 402 ). Además de sus efectos locales anabólicos / anticatabólicos ( 59 , 60 , 135 , 338 , 390 , 391 ), la IL-15
tiene un efecto antiobesogénico ( 337 , 388 ), principalmente al inhibir la deposición de lípidos (8-10, 24, 59, 136,
389). Por lo tanto, la IL-15 derivada de los músculos es defendida como uno de los mediadores de los efectos del
ejercicio contra la obesidad ( 520) Aunque el factor inhibidor de la leucemia (LIF) puede ser liberado por muchos
tejidos y tener múltiples efectos, el papel funcional del LIF inducido por la contracción (p. Ej., Después del ejercicio de
resistencia) se limitaría a los músculos esqueléticos, donde estimula la hipertrofia / regeneración, principalmente a
través del satélite. proliferación celular (47-49, 161, 216, 217, 243, 418, 452, 453, 506).  Las mioquinas inducidas por
contracción IL-7 ( 174 ) e IL-8 ( 86 , 278 , 341 ) también funcionan principalmente a nivel local, donde modulan el
desarrollo muscular ( 174 ) o promueven la angiogénesis a través de la señalización del receptor del receptor 2 CXC
( 131) IL-4 e IL-13, que comparten una fracción sustancial de su estructura de secuencia y funciones biológicas, están
reguladas por el entrenamiento de resistencia ( 385 ), con IL-4 mediando el crecimiento muscular inducido por
NFATc2 ( 192 ) y la maduración de miotubos ( 247 ) y IL-3 estimula el reclutamiento adicional de células de reserva
durante la hipertrofia inducida por IGF-I ( 204 ).

Entre todas las neurotrofinas (moléculas que estimulan la supervivencia, diferenciación o crecimiento neuronal), el
factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es el más afectado por el ejercicio ( 231 ). El BDNF circulante
aumenta con el ejercicio aeróbico ( 121 , 147 , 409 , 437 , 465 , 510 ), especialmente con el ejercicio de alta intensidad
( 121 , 431 , 510 ), y disminuye rápidamente a niveles basales poco después del esfuerzo ( 431 ), lo que sugiere su
eliminación. está mediado por la captación de tejido diana ( 284 ). Menos clara es su respuesta al ejercicio de
resistencia aguda ( 76)., 146 , 429 ) o entrenamiento de resistencia
( 66 , 146 , 263 , 429 , 435 , 437 , 524 , 534 ). Varios tejidos, como la contracción de los músculos ( 111 , 152 , 293 ) o
las plaquetas ( 465 ), pueden expresar BDNF. Sin embargo, el origen principal del BDNF sanguíneo inducido por el
ejercicio es probablemente el cerebro antes de que esta molécula cruce la barrera hematoencefálica ( 284) El
aumento de las transcripciones de BDNF en los cerebros de roedores ejercitados está bien documentado, brindando
apoyo mecanicista para un efecto beneficioso del ejercicio en la función cognitiva
( 4 , 5 , 30 , 153 , 193 , 275 , 315 , 333 , 334 , 352 , 396 , 417 , 425 , 460 , 488 , 507 ), p. Ej., A través de las señales
aguas abajo del receptor de tropomiosina quinasa (trkB), proteína de unión al elemento de respuesta cAMP (CREB) o
sinapsina I ( 488) El BDNF inducido por el ejercicio en roedores también puede contribuir al efecto anticancerígeno de
la AP ( 57 ). El BDNF producido por el músculo podría actuar localmente, mejorando la oxidación de los lípidos
musculares a través de la activación de AMPK ( 293 ), mientras que el BDNF inducido por el ejercicio proveniente de
diferentes fuentes podría mejorar la depresión ( 526 ) o los síntomas de ansiedad a través de las vías de señalización
de MAPK ( 110 ), mantener la función cerebral y Promover la neuroplasticidad ( 78 , 153 ), o mejorar la eficacia del
tratamiento antidepresivo ( 416 ). BDNF también puede ayudar a mantener / reparar las motoneuronas ( 327 ) como
otras neurotrofinas derivadas de los músculos, como la neurotrofina 4 ( 133 , 162) o podría regular la función /
regeneración de células satelitales ( 69 , 326 ).

Proteína secretada ácida y rica en cisteína (SPARC), es una proteína matricelular que regula la proliferación /
migración celular y está implicada en numerosos procesos biológicos ( 45 ). Recientemente se identificó como una
mioquina ( 13 , 345 ) cuya expresión aumenta con el entrenamiento de resistencia ( 345 ). SPARC, que de hecho es
un objetivo potencial en la inmunoterapia contra el cáncer ( 198 ), podría mediar los efectos preventivos del ejercicio
sobre el cáncer de colon al suprimir la formación de focos de criptas aberrantes, probablemente a través de la
estimulación de la apoptosis a través de la caspasa-3 y -8 ( 13 ) . Circulando ( 117 , 318 , 324 , 365) y los niveles de
transcripción muscular del complejo S100A8-S100A9 (calprotectina) aumentan con el ejercicio de resistencia aguda
( 324 ). Los posibles efectos beneficiosos (aún por demostrar) de la calprotectina derivada de los músculos también
podrían ser protección contra el cáncer por su capacidad para inducir apoptosis en ciertas líneas tumorales (  528 ),
incluidas las líneas de cáncer de colon ( 143 ), o para inhibir las metaloproteinasas de la matriz asociadas con la
invasión del cáncer. y metástasis ( 200 ).

Aunque existe controversia ( 473 ), investigaciones recientes han identificado una nueva miocina inducida por PGC-1α
llamada iriscina ( 43 ). En los adipocitos blancos, la iriscina induce la expresión de la proteína 1 de desacoplamiento y
otros genes asociados con el tejido adiposo marrón [en parte a través del aumento del receptor α activado por el
proliferador de peroxisomas (PPAR-α)] y, por lo tanto, aumenta la termogénesis y el cambio de estas células a un
color marrón, graso y graso. como el fenotipo ( 43 ). Estos hallazgos provocadores han llevado a la postulación de que
la iriscina puede ser un agente terapéutico contra los trastornos cardiometabólicos y un componente importante de la
pólipo de ejercicio ( 420 ). La irisina está relacionada con una mejor forma física aeróbica en pacientes cardíacos
( 253), masa muscular y factores metabólicos en personas sanas ( 195 ) y neurogénesis en modelos animales ( 171 ).

La señalización IGF-fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) -Akt juega un papel central en la regeneración muscular
( 88 , 372 ), induciendo a las miocinas con una acción esencialmente local: 6 similar a la insulina, que activa la
activación de células satélite ( 529 ); follistatin-like 1, que promueve la función endotelial y la revascularización en
respuesta al insulto isquémico a través de la señalización endotelial de NO · sintasa (eNOS) ( 357 ); y VEGF, que
estimula la angiogénesis ( 463 ). La vía Akt también regula al alza el factor 21 de crecimiento de fibroblastos
musculares (FGF21) ( 201 ), una miocina regulada por insulina ( 188 ) que se libera a la sangre durante el ejercicio
( 84).), aunque existe controversia sobre los efectos del ejercicio regular en sus niveles basales (  83 , 287 , 522 ). Al
inhibir la lipólisis en los adipocitos, el FGF21 liberado por el ejercicio podría desempeñar un papel protector contra la
lipotoxicidad, es decir, el depósito ectópico de lípidos en el hígado o los músculos ( 84 ).

Otras mioquinas y sus supuestos roles (en espera de más investigación en humanos) incluyen la mionectina, un
regulador metabólico que estimula la absorción de ácidos grasos libres en el hígado y los adipocitos ( 439 ); musclin
( 343 , 525 ), un inhibidor de la captación de glucosa muscular ( 274 ); y visfatina ( 503 ), una enzima biosintética NAD
+ cuya expresión y niveles circulantes aumentan ( 77 ) y disminuyen, respectivamente, con el
entrenamiento físico ( 93 ). En virtud de su efecto activador sobre la sirtuina 1 dependiente de NAD + (SIRT1), la
visfatina podría mediar los principales efectos de salud / antienvejecimiento inducidos por el ejercicio que involucran
las vías SIRT1 ( 235): defensa antioxidante, reparación del daño macromolecular o mitocondriogénesis. Cabe
destacar que la visfatina también es una adipocina con funciones bastante diferentes, es
decir, efectos proinflamatorios ( 410 ) y antiapoptóticos ( 91 , 268 ).
Ejercicio y medicina regenerativa

Las células madre pluripotentes (SC) capaces de diferenciarse en muchos tipos de células se proponen como una
fuente terapéutica valiosa, especialmente en tejidos isquémicos con baja capacidad de auto reparación. Debido a que
el uso de SC embrionarios tiene limitaciones éticas y relacionadas con el sistema inmune ( 401 ), los investigadores
han explorado otros medios para obtener SC, por ejemplo, aislarlos de fuentes extracorpóreas (placenta, cordón
umbilical) o reprogramar células maduras. Otra estrategia es estimular la proliferación y migración de SC en adultos
desde su tejido doméstico (p. Ej., Médula ósea) hacia el tejido dañado para su posterior injerto y regeneración celular
mediante la aplicación de estímulos fisiológicos específicos, cuyo ejercicio es un buen ejemplo ( 284 ) ( FIGURA 3 ) .

FIGURA 3.Resumen de los principales tipos de células madre asociadas con el ejercicio, sus principales efectos
supuestos y las señales / vías moleculares involucradas

Ang, angiopoyetina; CAC, células angiogénicas circulantes; CXC R4, receptor de motivo CXC 4; GH, hormona del
crecimiento; HGF, factor de crecimiento de hepatocitos; HIF-1α, factor inducible por hipoxia 1-α; JAK-2, janus quinasa-
2; mMSC, células madre mesenquimales derivadas de músculos; SC, células madre; SCF, factor de células madre.

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Junto con el transporte de colesterol inverso mediado por macrófagos 3, la capacidad para la regeneración de la pared
vascular y la angiogénesis es el principal mecanismo responsable de mantener la salud cardiovascular (  321 ). El
menor riesgo de ECV asociado con el ejercicio regular está mediado en gran medida por una mejora en dicha
capacidad ( 511 ). La regeneración endotelial y la neovascularización no solo dependen de las células que residen
dentro de la pared del vaso sino también de los SC circulantes que provienen de otras fuentes, especialmente la
médula ósea. Un subconjunto SC específico, originalmente identificado como células progenitoras endoteliales ( 15) o
ahora más ampliamente referidas como células angiogénicas circulantes (CAC), se dirigen al endotelio vascular,
donde pueden injertarse y promover la reparación y la angiogénesis ( 82 , 505 ). Los recuentos / funciones bajos de
CAC se correlacionan con el riesgo de ECV ( 19 ) o complicaciones de diabetes ( 308 ) y disminuyen con la
senescencia ( 480 , 508 ), mientras que el CAC alto (ver más abajo) representa un vínculo entre el ejercicio regular y
el riesgo reducido de ECV ( 250 ) , con tales beneficios de ejercicio comenzando temprano en la vida ( 501 ). Los
aumentos de CAC también podrían proporcionar un apoyo mecanicista para la mejora inducida por el entrenamiento
en la perfusión miocárdica y una menor progresión de la enfermedad en pacientes con ECV
(167 , 173 , 336 , 434 ); también podrían complementar los beneficios del ejercicio en la producción endotelial de
NO · y, por lo tanto, en la regulación del tono vascular, con episodios regulares de flujo laminar aumentado por el
ejercicio que aumentan la expresión / activación (a través de la fosforilación a través de Akt) de eNOS mientras
atenúan la degradación del NO · en especies reactivas de oxígeno (ROS) o especies reactivas de nitrógeno (RNS)
( 144 ).

El CAC circulante aumenta con el ejercicio agudo en individuos sanos ( 39 , 157 , 313 , 322 , 485 ), personas en
riesgo de ECV ( 399 ) y pacientes con ECV ( 3 ), aunque este efecto se atenúa con la edad ( 276 , 471 ). El ejercicio
intenso, especialmente si induce isquemia miocárdica transitoria, parece el estímulo más potente para la liberación de
CAC y la vasculogénesis posterior en pacientes con ECV ( 3 ). El ejercicio agudo también parece revertir la disfunción
CAC en pacientes con ECV ( 483 , 484 ). El ejercicio regular aumenta el número de CAC ( 250 ,282 , 424 ) o
funcionan en personas con ECV ( 44 , 141 , 459 , 484 ), síndrome metabólico ( 120 ), enfermedad arterial periférica
( 430 ) u obesidad / sobrepeso ( 68 ), y en ancianos ( 519 ). Sin embargo, este efecto no se ha corroborado en
algunas cohortes sanas ( 394 , 471 , 512 ) y los datos de estudios en animales que muestran el injerto de CAC real en
tejidos lesionados ( 92).) queda por validar en humanos. Los mediadores biológicos postulados de la proliferación de
CAC inducida por el ejercicio y la liberación al torrente sanguíneo son la apoptosis de CAC reducida (  250 ), el estrés
oxidativo ( 511 ), la trombina ( 276 ), VEGF ( 3 , 250 ), la estimulación de la hipoxia dependiente de PI3K / Akt factor-
1α ( 92 ) o receptor de motivos CXC 4-janus quinasa-2 vías de señalización ( 519 ), IL-6 ( 39 ), factores pro-
angiogénicos (factor de crecimiento de hepatocitos, angiopoyetina 1 y 2 o factor de células madre) (  39 ) ,
NO · (512) derivado del endotelio o tal vez NO · producido localmente en la médula ósea (511 ), y NO · / interacción de
estrés oxidativo ( 314 , 511 ). Los aumentos en NO · producidos dentro de CAC podrían mediar la mejora en la función
de estas células con el ejercicio ( 206 ).

La investigación sobre otro tipo de SC, las células madre mesenquimales (MSC) ( 129 ), ha crecido rápidamente en la
última década ( 139 ). Independientemente de su origen (principalmente, pero no solo, de médula ósea y tejido
adiposo), representan progenitores pluripotentes de tejidos mesodermo o incluso no derivados del mesodermo con
una amplia variedad de potencial terapéutico (injerto contra huésped o enfermedad de Crohn, herida curación o como
vehículos de genes anticancerígenos) ( 139 , 536 ). El ejercicio intenso, ya sea inducir ( 395 ) o no inducir daño
muscular excéntrico, es un estímulo potente para la liberación de MSC al torrente sanguíneo ( 280 , 432) El esfuerzo
vigoroso también aumenta la capacidad migratoria de las MSC, un efecto potencialmente mediado por la mioquina IL-
6 ( 432 ). Al igual que ocurre con el CAC, la isquemia transitoria intensa que induce el ejercicio puede aumentar las
MSC circulantes en pacientes con ECV ( 280 ), lo cual es un hallazgo potencialmente prometedor porque, junto con
las pocas SC residentes en el corazón, las MSC tienen el potencial de reparar el miocardio dañado (  518 ). Sin
embargo, el injerto real de MSC migratorias en tejido dañado (músculo, miocardio) queda por demostrar.

Los SC también pueden residir dentro del nicho perivascular de una variedad de tejidos, reparando directamente las
lesiones o facilitando indirectamente la regeneración al excretar citocinas / factores de crecimiento que pueden
estimular a otros SC residentes ( 58 , 304 ). Este parece ser el caso de los músculos esqueléticos, donde no solo las
células satélite sino también una variedad de MSC residentes (mMSC) pueden reparar el daño
( 16 , 100 , 325 , 419 , 482 ). La proliferación de mMSC es estimulada por la proteína muscular α7 integrina o por
ejercicio excéntrico ( 482), y estas células pueden secretar factores angiogénicos (VEGF, factor estimulante de
colonias de granulocitos y macrófagos), lo que contribuye a la remodelación de los vasos en los músculos
esqueléticos después del daño excéntrico ( 196 ).

La proliferación de SC neurales también podría contribuir a mejorar la capacidad regenerativa del cerebro y la
capacidad cognitiva, con algunos modelos de roedores que muestran aumentos en el entrenamiento del hipocampo
( 242 , 514 ) o progenitores periventriculares ( 35 ). Las neutrofinas candidatas actuales que median la neurogénesis
inducida por el ejercicio son BDNF ( 231 , 533 ), hormona del crecimiento ( 35 ) o VEGF ( 79 , 116 ) mencionados
anteriormente.

La paradoja de ROS

Como se informó por primera vez hace 35 años ( 105 ), el ejercicio agudo genera ROS (ver Ref. 384 para una
revisión) y lo hace de una manera dependiente de la intensidad ( 209 , 387 , 428 ) y de la duración ( 37 ). Los ROS
generados por el ejercicio provienen de muchas fuentes ( 384 ) e incluyen peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 )
( 28 , 297 , 487 , 492 ), anión superóxido (O 2 - ·) ( 22 , 296 , 400 ) o radicales hidroxilo (OH - ) (104 , 124 , 348 , 381 )
( FIGURA 4 ). Sin embargo, hay pruebas sólidas que demuestran que el ejercicio regular regula los antioxidantes
endógenos no solo en los músculos
( 1 , 27 , 80 , 148 , 149 , 156 , 169 , 177 , 180 , 189 , 207 , 211 , 225 , 251 , 259 , 260 , 264 , 296 , 297 ,299 , 309 , 349 
, 377 - 379 , 381 , 404 , 428 , 446 , 470 , 490 , 493 , 494 ), donde el efecto puede ser evidente después de solo cinco
días de entrenamiento consecutivos ( 493 , 494 ), pero también en el hígado ( 194 , 211 , 491 ), sangre
( 17 , 21 , 46 , 53 , 62 , 64 , 96, 98 , 107 , 127 , 128 , 140 , 151 , 215 , 229 , 232 , 238 , 239 , 258 , 264 , 291 , 306 , 31
1 , 342 , 350 , 404 , 406 , 433 , 438 , 444 , 449 , 461 , 467 , 469 ,470 ) u otros tejidos (cerebro, corazón, riñón,
estómago, intestino, vasos) ( 27 , 96 , 132 , 186 , 264 , 332 , 404 , 468 , 490 ) ha cambiado la antigua visión del
ejercicio como una fuente potencial de Daño oxidativo nocivo. De hecho, las ROS derivadas de los músculos que
ocurren durante la inactividad prolongada contribuyen a la atrofia muscular en desuso ( 382 , 383 ), mientras que se
requiere el mismo estímulo proveniente de las fibras de trabajo para que ocurran las adaptaciones de entrenamiento
( 149 , 150 , 168 , 404) Esta aparente paradoja podría explicarse por la teoría de la hormesis ( 54 , 210 , 392 , 393 ):
los productos químicos y las sustancias tóxicas que son perjudiciales a altas dosis pueden tener un efecto beneficioso
de baja dosis. Por lo tanto, los aumentos de ROS provocados por el ejercicio de intensidad moderada podrían
conducir a adaptaciones beneficiosas, especialmente a una mayor capacidad oxidativa muscular ( 109 , 202 ). Sin
embargo, si los niveles de ROS aumentan muchas veces por encima de los niveles basales y la capacidad de defensa
antioxidante, puede producirse atrofia muscular, por ejemplo, distrofia muscular de Duchenne ( 383 , 393) Un segundo
factor potencial son las diferencias en el origen de ROS entre las fibras musculares contraídas y en reposo, siendo las
mitocondrias la fuente primaria en la última ( 218 ) pero no en la primera ( 380 ).
FIGURA 4.Resumen de las ROS generadas por el ejercicio, sus principales efectos supuestos y las señales / vías
moleculares involucradas

CAT, catalasa; GCS, γ-glutamilcisteína sintetasa; GPx, glutatión peroxidasa; H 2 O 2 , el peróxido de hidrógeno; HO-1,

hemo oxigenasa-1; HSP: proteínas de choque térmico; NADPH, nicotinamida adenina dinucleótido fosfato; O 2 - ·,
radical anión superóxido; SOD, superóxido dismutasa.

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ROS podría desempeñar un papel de señalización importante en la angiogénesis ( 67 ), distensibilidad vascular
mejorada ( 261 ), regulación positiva de PGC-1α ( 404 , 447 ), mitocondrogénesis estimulada por factor 1 de PGC-1α /
factor respiratorio nuclear ( 199 , 371 , 517 ), regulación positiva de “proteínas de estrés” citoprotectoras (hemo
oxigenasa 1, proteínas de choque térmico como HSP60 y HSP70) en el músculo
( 25 , 101 , 119 , 273 , 298 , 363 , 454 , 455 ) o hipertrofia del músculo esquelético ( 203 ,427 ). Un importante vínculo
de señalización entre la producción de ROS inducida por la contracción y las adaptaciones al ejercicio implica la
regulación redox de NF-κB, una familia de activadores transcripcionales que controlan la expresión de genes
involucrados en la inflamación, el crecimiento celular, las respuestas al estrés o la apoptosis
( 109 , 210 , 240 , 310 , 481 ). Otras vías son la activación de MAPK, PI3K / Akt o p53 ( 11 , 203 , 361 ). Curiosamente,
a pesar de su popularidad entre los occidentales por sus hipotéticos efectos anti-enfermedad / rejuvenecedores, la
suplementación con antioxidantes no imita, y de hecho puede revertir, las adaptaciones beneficiosas para el ejercicio
( 127)., 148 , 149 , 226 , 404 ).

El músculo esquelético también genera RNS, incluido el NO · (20, 99, 233, 462, 502) o el ion nitrito (NO 2 - ) ( 489 ),
que a dosis altas puede causar estrés nitrosativo y daño tisular, pero a dosis bajas tiene efectos reguladores
beneficiosos en vasodilatación, captación de glucosa o función inmune ( 300 ).

Autofagia

La autofagia, un mecanismo de control de calidad celular de degradación y reciclaje de macromoléculas y orgánulos

dañados, está llamando la atención por su posible participación en la promoción de la longevidad (  414 ) y la defensa
contra enfermedades crónicas ( 320 ). También podría mediar algunos de los beneficios del ejercicio ( FIGURA 5 ),
como lo sugieren datos recientes de modelos de roedores.
FIGURA 5.Ejercicio y autofagia.

FoxO3a, factor de transcripción FOXO; mTOR, blanco mamífero de rapamicina.

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En ratones normales, el ejercicio agudo aumenta la actividad de autofagia en los músculos esqueléticos / cardíacos y
los tejidos implicados en la homeostasis de glucosa / energía (páncreas, hígado, tejido adiposo), mientras que los
ratones transgénicos deficientes en autofagia inducida por estímulos muestran resistencia disminuida y metabolismo
de glucosa alterado ( 175 ) . El ejercicio también induce la autofagia en el cerebro del ratón, apoyando su potencial
para promover la eliminación de proteínas dañinas que causan el envejecimiento de la neurodegeneración (  176 ). El
ejercicio crónico aumenta la actividad de autofagia y reduce la apoptosis en el envejecimiento muscular ( 230 , 283 ) al
modular la señalización de IGF-I, Akt / mTOR y Akt / FoxO3a, evitando así la pérdida de masa / fuerza muscular
( 283) Otros, sin embargo, encontraron que el efecto protector del ejercicio crónico sobre la atrofia muscular inducida
por la diabetes probablemente se debió a una disminución de la autofagia muscular ( 257 ). Tomados en conjunto,
estos datos aparentemente controvertidos sugerirían que se obtiene un equilibrio óptimo en el músculo entrenado
entre el recambio "sano" inducido por autofagia de los componentes celulares dañados (que atenúa / previene la
atrofia muscular) y la degradación de proteínas mediada por autofagia "excesiva" (que finalmente conduce a atrofia
muscular).

Los datos aún son escasos en humanos, pero los informes preliminares recientes sugieren un aumento de la
regulación de los marcadores musculares de la autofagia después de un ejercicio de resistencia agudo ( 205 ) o de
resistencia ( 130 ), o después de un programa combinado de pérdida de peso y ejercicio de intensidad moderada en
mujeres obesas de edad avanzada ( 513 )

Resumen y perspectiva

Existe una fuerte evidencia epidemiológica sobre los efectos beneficiosos del ejercicio regular, que probablemente van
más allá de reducir los factores de riesgo de ECV. Además, los beneficios del ejercicio pueden superar los de los
medicamentos comunes cuando se considera que la pólipo de ejercicio combina efectos preventivos y multisistémicos
con pocas consecuencias adversas y a un costo menor. El ejercicio, y especialmente el músculo que se contrae, es de
hecho una fuente de numerosas moléculas similares a las drogas con efectos beneficiosos en todas las
edades. Además, el ejercicio regular es probablemente la intervención del estilo de vida con el efecto de regulación
ascendente más profundo en cientos de genes involucrados en el mantenimiento de los tejidos y la homeostasis, lo
que implica una conversación cruzada compleja entre los músculos y otros tejidos.

La identificación de las adaptaciones al ejercicio está ayudando a mejorar nuestra comprensión de la fisiopatología de
las enfermedades crónicas y a cambiar los puntos de vista antiguos, lo que podría ayudar a investigar nuevos
objetivos y enfoques terapéuticos. Por ejemplo, las señales de ROS se ven cada vez más como mediadores de las
capacidades de ejercicio que promueven la salud y extienden la vida útil, incluso cuestionan la clásica teoría del
envejecimiento de los radicales libres de Harman. Con respecto al envejecimiento, los "ancianos más viejos" son el
segmento de población de más rápido crecimiento entre los occidentales. A diferencia del ejercicio, ninguna
intervención farmacológica ha demostrado ser eficiente para mantener la aptitud muscular, un factor clave para
garantizar una vida independiente en todas las etapas de la vida.

NOTAS AL PIE

 El autor (s) no declara ningún conflicto de intereses, financiero o de otro tipo.

  Contribuciones de los autores: CF-L. y concepción AL y diseño de investigación; CF-L., NG, y AL manuscrito
redactado; CF-L., NG, NB y AL manuscrito editado y revisado; CF-L., NG, NB y AL aprobaron la versión final
del manuscrito; NG y AL prepararon figuras.
 1
 Los términos "AP" (actividad física) y "ejercicio" se usan indistintamente en esta revisión para que la lectura
sea más fluida.
 2
 1 MET equivale a un consumo de oxígeno de 3.5 ml · kg −1 · min −1 .
 3
 Aunque existe cierta controversia reciente ( 305 ), el ejercicio regular parece estimular el ECA de transporte
de colesterol inverso de macrófagos in vitro ( 351 ) e in vivo ( 408 ), con activación activada por ejercicio del
receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma (abreviado como PPARγ) o NR1C, de acuerdo con el
sistema de nomenclatura unificada para la superfamilia de receptores nucleares) dentro de estas células que
se defiende como un supuesto mecanismo involucrado ( 52 , 472 ).

Notas del autor

 alejandro lucia @ uem. es