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Artículo de revisión sobre neoplasias malignas urológicas pediátricas

Avances en el manejo del rabdomiosarcoma

genitourinario pediátrico

Michael D. Deel

Departamento de Pediatría, División de Hematología/Oncología, Facultad de Medicina de la Universidad de Duke, Durham, NC, EE. UU.

Correspondencia a:Michael D. Deel, MD. Departamento de Pediatría, División de Hematología/Oncología, Facultad de Medicina de la Universidad de Duke, Box
102382 DUMC, Durham, NC, 27710, EE. UU. Correo electrónico: michael.deel@duke.edu.

Abstracto:Ensayos clínicos recientes han revelado varias complejidades imprevistas en el manejo óptimo del rabdomiosarcoma genitourinario (RMS). La mejora en los resultados del RMS de riesgo bajo e

intermedio en las últimas décadas condujo al diseño de ensayos clínicos destinados a reducir la toxicidad aguda y tardía de las cirugías de extirpación, la radioterapia convencional y la quimioterapia citotóxica.

Los resultados de estos estudios son mixtos y han iluminado áreas donde las estrategias históricas de estratificación del riesgo necesitan refinarse. Aunque la radioterapia ahora se ha convertido en el

estándar para el control local para la mayoría de los pacientes con RMS genitourinario, estudios recientes demuestran que puede haber oportunidades para minimizar la toxicidad de la radiación mientras se

mantiene una supervivencia aceptable sin fallas. Una reducción en la exposición a la ciclofosfamida puede beneficiar a pacientes seleccionados con RMS de bajo riesgo, pero los resultados recientes ilustran

que la disminución de la intensidad de la terapia para la mayoría de los pacientes con RMS genitourinario requerirá una cuidadosa consideración en futuros ensayos prospectivos. Finalmente, estudios

recientes destacan las diferencias de perspectiva entre los investigadores europeos y norteamericanos con respecto al equilibrio óptimo de mayores tasas de fracaso local pero menos toxicidad frente a una

mejor supervivencia libre de eventos a costa de una mayor toxicidad. Esta revisión se centra en los resultados de los ensayos clínicos más recientes de RMS y analiza sus implicaciones para el tratamiento del

RMS genitourinario pediátrico. estudios recientes destacan las diferencias de perspectiva entre los investigadores europeos y norteamericanos con respecto al equilibrio óptimo de mayores tasas de fracaso

local pero menos toxicidad frente a una mejor supervivencia libre de eventos a costa de una mayor toxicidad. Esta revisión se centra en los resultados de los ensayos clínicos más recientes de RMS y analiza sus

implicaciones para el tratamiento del RMS genitourinario pediátrico. estudios recientes destacan las diferencias de perspectiva entre los investigadores europeos y norteamericanos con respecto al equilibrio

óptimo de mayores tasas de fracaso local pero menos toxicidad frente a una mejor supervivencia libre de eventos a costa de una mayor toxicidad. Esta revisión se centra en los resultados de los ensayos

clínicos más recientes de RMS y analiza sus implicaciones para el tratamiento del RMS genitourinario pediátrico.

Palabras clave:genitourinario; rabdomiosarcoma (RMS)

Enviado el 22 de enero de 2020. Aceptado para su publicación el 21 de mayo de

2020. doi: 10.21037/tau-20-480

Ver este artículo en:http://dx.doi.org/10.21037/tau-20-480

Introducción y translocaciones cromosómicas t(1;13) que codifican proteínas de

fusión PAX3/7-FOXO1 (3-5); (III) células fusiformes/RMS esclerosante,
El rabdomiosarcoma (RMS) comprende alrededor del 40 % de todos
que es poco común y puede correlacionarse con un peor pronóstico,
los sarcomas de tejidos blandos infantiles y, aunque el RMS
pero también tiene una variante distinta que ocurre en bebés que se
representa menos del 1 % de los tumores malignos en adultos,
asocia conNCOA2oVGLL2translocaciones y resultados más
representa aproximadamente el 8 % de los tumores sólidos en niños
favorables (2); y (IV) el RMS pleomórfico, que es más agresivo y
(1). Histológicamente, los tumores RMS son neoplasias de alto grado
aunque extremadamente raro en niños, comprende hasta el 43% de
que se originan a partir de tejido mesenquimatoso primitivo y se los casos de RMS en adultos (6). En general, la tasa de incidencia de
asemejan a la histogénesis del músculo esquelético (2). El RMS se RMS es de aproximadamente 4,5 por millón de personas menores
compone de cuatro subtipos histológicos distintos: (I) RMS de 20 años, lo que representa alrededor de 350 casos nuevos por
embrionario, que es el más común y típicamente ocurre en sitios año en los Estados Unidos (1). El tracto genitourinario representa el
favorables en la cabeza y el cuello y las regiones retroperitoneales sitio principal de aproximadamente el 20-25% de los casos de RMS
de los niños más pequeños (3,4); (II) RMS alveolar, que representan (7,8). El RMS genitourinario puede surgir en sitios favorables como la
menos de un tercio de los casos, ocurren con frecuencia en sitios vagina o el útero (9), pero a menudo surgen en la vejiga o la
desfavorables en el tronco o las extremidades de adolescentes y próstata, que son sitios desfavorables (10).
adultos jóvenes, y tienen característica t recurrente (2;13)

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2442 Deel. Avances en el manejo de GU RMS pediátrico

tabla 1Estadificación TNM y agrupamiento clínico de rabdomiosarcoma

Estadificación TNM

T1 No invasivo: tumor confinado al órgano o tejido de origen

T2 Invasivo: extensión del tumor más allá del órgano o tejido de origen

norte0 Sin afectación de los ganglios linfáticos regionales

norte1 Compromiso de los ganglios linfáticos regionales

norteX Ganglios linfáticos regionales no examinados

METRO0 Sin metástasis a distancia

METRO1 Enfermedad metastásica a distancia

Agrupación clínica

I Tumor localizado, completamente extirpado con márgenes microscópicamente claros y sin afectación de los ganglios linfáticos regionales.

Yo Tumor localizado, completamente extirpado con: (a) enfermedad residual microscópica; (b) enfermedad regional con compromiso de los ganglios linfáticos
regionales extirpados macroscópicamente; o (c) enfermedad regional con ganglios afectados, extirpados macroscópicamente pero con compromiso
microscópico residual y/o histológico del ganglio más distal del tumor primario

tercero Tumor localizado, extirpado de forma incompleta con enfermedad residual macroscópica después de: (a) solo biopsia o (b) resección subtotal

IV Orbita; cabeza y cuello no parameníngeos; tracto genitourinario que no sea riñón, vejiga y próstata; tracto biliar

Sitios favorables: órbita; cabeza y cuello no parameníngeos; tracto genitourinario que no sea riñón, vejiga y próstata; tracto biliar.

Debido a la implementación de la estratificación del riesgo y el manejo multimodal estandarizado a través de Avances en la estratificación del riesgo RMS
ensayos clínicos cooperativos, los resultados de los pacientes con RMS han mejorado sustancialmente en los
Históricamente, la estratificación de riesgo para RMS, según
últimos 30 años y la supervivencia de los pacientes con RMS ahora supera el 70 % en general y el 80 % para los
lo empleado por cada uno de los principales grupos de
pacientes con RMS genitourinario ( 11). Las tasas de supervivencia general mejoradas han llevado a un énfasis
estudio cooperativos anteriores y actuales [Intergroup
renovado en la reducción de la morbilidad de control local y la toxicidad de la quimioterapia. Sin embargo, existen
Rhabdomyosarcoma Study Group (IRSG), Children's
diferencias históricas entre los grupos cooperativos en cuanto al abordaje de las medidas de control local del RMS
Oncology Group (COG), International Society of Pediat ric
genitourinario (9,12-15). Además, ensayos clínicos recientes dirigidos a minimizar la toxicidad para RMS de riesgo
Oncology (SIOP) Ma l ignant Mesenchymal Tumor Group
bajo e intermedio al disminuir la exposición a quimioterapia y/o radioterapia demostraron tasas de control local
(MMT), European Pediátrico Soft Tissue Sarcoma Study
inferiores (16,17). Por otro lado, Se demostró una mejor supervivencia general con la adición de la terapia de

mantenimiento después de la terapia de inducción estándar en pacientes con RMS de riesgo intermedio no
Group (EpSSG), Cooperative Weichteilsarkom Studiengruppe

metastásico (18). Para los pacientes con RMS metastásico de alto riesgo, la intensificación de la quimioterapia con
der GPOH Group (CWS) y Italian Cooperative Soft Tissue
un enfoque de múltiples agentes comprimidos en intervalos no logró mejorar la supervivencia general (19). De
Sarcoma Group (ICG)] también tiene en cuenta la
hecho, con una apreciación cada vez mayor de cómo las complejidades de las características del paciente, el
estadificación prequirúrgica (TNM) como agrupación clínica
tamaño del tumor, la ubicación anatómica, el estadio de la enfermedad y las características histológicas y
posquirúrgica. La estadificación TNM se basa en la ubicación
moleculares afectan el comportamiento clínico del RMS genitourinario, las estrategias óptimas de tratamiento aún
anatómica y la invasividad del tumor primario, el tamaño del
están evolucionando. la intensificación de la quimioterapia con un enfoque de múltiples agentes comprimidos en
tumor, el estado de los ganglios y la extensión de la
intervalos no logró mejorar la supervivencia general (19). De hecho, con una apreciación cada vez mayor de cómo
metástasis (20).Mesas 1,2). Cada sistema de clasificación
las complejidades de las características del paciente, el tamaño del tumor, la ubicación anatómica, el estadio de la tiene un pronóstico individual (4,8) y se combina para
enfermedad y las características histológicas y moleculares afectan el comportamiento clínico del RMS permitir que los pacientes se estratifiquen en grupos de
genitourinario, las estrategias óptimas de tratamiento aún están evolucionando. la intensificación de la riesgo bajo, intermedio o alto (COG) (3,22) (Tabla 3), o
quimioterapia con un enfoque de múltiples agentes comprimidos en intervalos no logró mejorar la supervivencia grupos bajo, estándar, alto, muy alto y metastásico (EpSSG)
general (19). De hecho, con una apreciación cada vez mayor de cómo las complejidades de las características del (23) (Tabla 4). La principal diferencia entre las clasificaciones
paciente, el tamaño del tumor, la ubicación anatómica, el estadio de la enfermedad y las características COG y EpSSG es que la mayoría de los pacientes
histológicas y moleculares afectan el comportamiento clínico del RMS genitourinario, las estrategias óptimas de considerados de riesgo intermedio por COG se clasifican
tratamiento aún están evolucionando. como de alto riesgo por EpSSG, ya que cualquier ganglio
linfático positivo se considera de alto riesgo.

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Andrología Traslacional y Urología, Vol 9, No 5 Octubre 2020 2443

Tabla 2Sistema de estadificación previa al tratamiento del rabdomiosarcoma

Escenario Sitio primario etapa TNM Tamaño del tumor Nodos regionales Metástasis distante

1 Favorable T1 o T2 Cualquier tamaño norte0o norte1o norteX METRO0

2 Desfavorable T1 o T2 ≤5cm norte0o norteX METRO0

3 Desfavorable T1 o T2 ≤5cm norte1 METRO0

> 5cm norte0o norte1o norteX

4 Ningún T1 o T2 Cualquier tamaño norte0o norte1o norteX METRO1

Tabla 3Estratificación del riesgo de rabdomiosarcoma por COG*

Grupo de riesgo Estado de fusión FOXO1 Escenario Grupo

Bajo Negativo 1 I, II, III (solo orbital)

2 yo, yo

Intermedio Negativo 1 III (no orbital)

2, 3 tercero

3 yo, yo

4 IV (edad <10 años)

Positivo 1, 2, 3 yo, yo, yo, yo

Alto Negativo 4 IV (edad >10 años)

Positivo 4 IV
* , basado en el ensayo en curso del COG de fase III de riesgo intermedio ARST1431.

Tabla 4Estratificación de riesgo de rabdomiosarcoma por EpSSG*

Grupo de riesgo Histología Sitio primario TNM Grupo Tamaño del tumor Edad del paciente

Bajo A no alveolar Ningún norte0 I <5cm <10 años

Estándar B no alveolar Ningún norte0 I > 5cm > 10 años

C no alveolar Favorable norte1 Yo Ningún Ningún

norte0 tercero Ningún Ningún

D no alveolar Desfavorable norte0 II, III ≤5cm <10 años

Alto mi no alveolar Desfavorable norte0 II, III ≤5cm <10 años

F no alveolar Ningún norte1 yo, yo, yo, yo Ningún Ningún

GRAMO Alveolar Ningún norte0 yo, yo, yo, yo Ningún Ningún

Muy alto H Alveolar Ningún norte1 yo, yo, yo, yo Ningún Ningún

metastásico I Ningún Ningún METRO1 IV Ningún Ningún

* , basado en el ensayo EpSSG RMS-2005.

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Tabla 5Tasas de supervivencia general basadas en características clínicas y moleculares

Característica molecular y clínica. Tasa de supervivencia global localizado metastásico

Firma MG5 para rabdomiosarcoma con fusión negativa#

Puntuación MG5 baja ~90%

Alto puntaje de MG5 ~50%

Indicadores clínicos “definidos por Oberlin” para el rabdomiosarcoma metastásicoPS

<2 factores de riesgo de Oberlin 44%

> 2 factores de riesgo de Oberlin 14%

Estado de fusión FOXO1*

Fusión negativa 88% 58%

Fusión positiva sesenta y cinco% 19%

* , supervivencia global a 5 años basada en el estado de fusión FOXO1 y la extensión de la diseminación tumoral;#, supervivencia global estimada a 5 años
evaluada retrospectivamente usando la firma de 5 genes: EPHA2 (receptor de efrina A2), EED (desarrollo de ectodermo embrionario), NSMF (señalización
sinaptonuclear del receptor NMDA y factor de migración neuronal), CBS (cistationina-β-sintasa) y EPB41L4B (banda de proteína de membrana de eritrocitos 4.1
como 4B);PS, supervivencia global a 3 años para rabdomiosarcoma metastásico basada en factores de riesgo clínicos negativos "definidos por Oberlin": edad del
paciente <1 año o >10 años, ≥3 sitios metastásicos, compromiso de la médula ósea.

riesgo por EpSSG (23). La importancia pronóstica de la estratificación del un perfil molecular indistinguible y un comportamiento clínico similar al
riesgo RMS está bien establecida. Los resultados para el RMS localizado RMS embrionario (24), casos alveolares con PAX3-FOXO1 oPAX7-FOXO1
de bajo riesgo son sobresalientes, con más del 90 % de los pacientes las fusiones se asocian con peores resultados (5,25,26). Un estudio
logrando la curación (3,8). Por otro lado, las tasas de supervivencia reciente que examinó a más de 1700 pacientes de riesgo bajo, intermedio
general a 5 años para el RMS metastásico de alto riesgo se mantienen y alto de seis ensayos clínicos anteriores del COG de 1997 a 2013
por debajo del 30 % y no han mejorado significativamente en las últimas determinó que después de la enfermedad metastásica, el estado de
décadas (4). fusión FOXO1 es el factor pronóstico más importante. En este estudio, la
Más recientemente, el COG y los grupos cooperativos europeos han supervivencia general a 5 años de los pacientes con fusión negativa
ampliado la estratificación del riesgo para incluir también otros contra FOXO1-fusión positiva RMS fue 88%contra 65% para enfermedad
indicadores de pronóstico. A partir de un análisis multivariado de 788 localizada y 58%contra 19% para enfermedad metastásica (27) (Tabla 5).
casos de RMS metastásico de nueve estudios separados del COG y Tanto el COG en ARST1431 como EpSSG están utilizando
grupos cooperativos europeos entre 1984 y 2000, Oberlin y sus colegas prospectivamente el estado del gen de fusión en lugar de la histología en
propusieron cuatro indicadores de pronóstico independientes adicionales nuevos ensayos clínicos (28,29). También se está evaluando la utilidad
("factores de riesgo de Oberlin") que se correlacionan con peores pronóstica de clasificaciones moleculares más robustas más allá del
resultados: edad menor de 1 año año o más de 10 años, ubicación estado de fusión (30,31). Una evaluación retrospectiva de RMS con fusión
desfavorable del tumor primario, con tres o más sitios metastásicos y negativa de riesgo intermedio utilizando una firma metagénica de cinco
afectación de la médula ósea (4). Los pacientes con RMS metastásico que genes, denominada MG5, se correlaciona fuertemente con los resultados
tenían menos de dos factores de riesgo de Oberlin tuvieron una (5,31) (Tabla 5). La evaluación de MG5 en grandes ensayos prospectivos
supervivencia sin complicaciones (SSC) de 44 % a los 3 años, mientras que puede identificar subgrupos que justifiquen modificaciones en la
aquellos con dos o más factores de riesgo tuvieron una SSC de solo 14 % intensidad de la terapia.
a los 3 años (Tabla 5).
Si bien estos indicadores clínicos ayudan a delinear los riesgos de Se han propuesto nuevos sistemas de estratificación del riesgo que
enfermedad metastásica, las características moleculares pueden definen de forma más estricta los grupos de bajo y alto riesgo (27,32). Los
mejorar la capacidad de distinguir grupos de riesgo para RMS de ensayos clínicos recientes del COG que intentan reducir la terapia para el
riesgo bajo e intermedio. Varios estudios retrospectivos indican que RMS de riesgo bajo o intermedio (16,17) o intensificar el tratamiento para
la presencia de oncoproteínas de fusión características que el RMS metastásico de alto riesgo (19) han puesto de manifiesto que las
comprenden la mayoría de los casos histológicos de RMS alveolar es respuestas al tratamiento basadas en la estratificación del riesgo son más
pronóstica. Aunque el RMS alveolar de fusión negativa tiene matizadas que previamente creído.

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Los resultados de estos ensayos tienen implicaciones específicas para el RMS genitourinario han llevado a un énfasis en la reducción de la
RMS genitourinario. morbilidad a través de la preservación de órganos y la disminución
de la toxicidad de la quimioterapia y la radioterapia. Sin embargo,
identificar con precisión qué pacientes pueden beneficiarse de
RMS genitourinario
medidas de control local menos agresivas o una reducción en la
El RMS genitourinario representa del 20 al 25 % de todos los casos terapia sin comprometer la SSC o la supervivencia a largo plazo ha
de RMS e incluye la afectación de la vejiga, la próstata, las áreas sido un desafío.
paratesticulares, la vagina, el útero y, en ocasiones, el riñón o el
uréter (8,33). Aproximadamente el 90 % de los casos son de
Enfoques avanzados para el control local del
histología embrionaria y la supervivencia global a los 5 años para
RMS genitourinario
todos los RMS genitourinarios supera el 80 % (11). Existe una
distribución de edad biomodal con la mayoría de los casos nuevos Cuando es posible lograr márgenes microscópicos negativos
que ocurren en niños pequeños de 2 a 4 años o adolescentes de 15 a con mínima morbilidad, la resección del tumor primario es el
19 años (7). Los niños más pequeños contraen con mayor frecuencia método preferido de control local (3). Sin embargo, esto a
una variante del RMS embrionario, ya sea sarcoma botiroides, que menudo no es posible para el RMS genitourinario. Aunque la
es un tumor poliploide que se presenta en la vejiga o la vagina y presencia de tumor residual antes de comenzar la terapia
aparece como un “racimo de uvas” (34), o RMS de células fusiformes, adyuvante cambia a los pacientes del IRS grupo I o II al IRS
que a menudo se presenta en el región paratesticular. Los subtipos grupo III, ya no se recomiendan las cirugías exenterativas
de células fusiformes y botrioides tienen excelentes resultados, con iniciales agresivas debido a morbilidades significativas a
tasas de supervivencia general a 5 años que se acercan al 90 % (10). largo plazo, como derivación urinaria, infertilidad y
La mayoría de los casos de RMS genitourinario ocurren disfunción sexual. (41). En la década de 1970, el enfoque
esporádicamente, aunque el RMS se asocia con varios principal de control local para el RMS de la vejiga y la
síndromes genéticos. Los pacientes con el síndrome de Li- próstata incluía la exenteración anterior seguida de
Fraumeni, causado por mutaciones de la línea germinal con quimioterapia y posiblemente radioterapia. Con este
pérdida de función en TP53, están predispuestos a la enfoque, el primer estudio del IRSG demostró una
malignidad, incluida una prevalencia de RMS del 18% al 27% supervivencia general a los 5 años del 78 %, pero el 77 % de
(35,36). El síndrome de Costello, un síndrome de los pacientes tuvo pérdida de la función de la vejiga (21).
sobrecrecimiento poco común causado por mutaciones de Tabla 6). Por lo tanto, a menos que se pueda lograr la
la línea germinal en HRAS, se asocia con un riesgo estimado preservación del órgano/vejiga con resección completa del
del 10 % de por vida de RMS embrionario (37). También se tumor RMS, el estándar de atención hoy en día suele ser una
informa que el RMS genitourinario ocurre con mayor estrategia multimodal de una biopsia inicial mínimamente
frecuencia en pacientes con síndrome DICER1 (38), y el RMS invasiva, quimioterapia neoadyuvante y radioterapia, con o
está asociado con varios otros síndromes de predisposición sin escisión quirúrgica diferida (10,43). ). Existe una notable
al cáncer, como Beckwith-Wiedemann, neurofibromatosis excepción al manejo quirúrgico inicial del RMS
tipo 1, nevus de células basales de Gorlin y síndromes de genitourinario. Los pacientes de 10 años o más con RMS
Rubinstein-Taybi ( 39). Se debe considerar la derivación a paratesticular tienen un riesgo sustancial de recidiva
asesoramiento genético para pacientes con RMS ganglionar, que es solo del 8 % en los niños menores de 10
genitourinario, años, pero del 31 % en los varones mayores (44) (Tabla 6).
Con respecto a la estratificación del riesgo, los sitios que no son vejiga ni Por lo tanto, se recomienda la evaluación de los ganglios
próstata se consideran favorables y, por lo tanto, solo pueden ser estadio 1 o linfáticos retroperitoneales ipsolaterales para hombres
estadio 4, dependiendo de la ausencia o presencia de metástasis a distancia. mayores de 10 años y niños menores de 10 años que tienen
Por el contrario, el RMS de la vejiga y la próstata representan sitios RMS paratesticular grande mayor de 5 cm. La extensión de
desfavorables y, por lo tanto, nunca se encuentran en la etapa 1 (4,8,21). la resección, si el muestreo total es adecuado o si se necesita
Usando el esquema histórico de estratificación de riesgo IGSG/COG, la mayoría una disección total de los ganglios linfáticos
de los RMS paratesticulares y del tracto genital femenino se han tratado como retroperitoneales, aún no está definitivamente establecida
de bajo riesgo, mientras que los casos de RMS de vejiga o próstata (44-46).
generalmente se han tratado como de riesgo intermedio (4,8,21). Las Un estándar para la implementación, el momento, la dosificación
excelentes tasas de supervivencia global para o la modalidad de radioterapia adyuvante para el control local

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2446 Deel. Avances en el manejo de GU RMS pediátrico

Tabla 6 Consideraciones especiales de control local para el rabdomiosarcoma genitourinario

Consideración de control local Tarifas

Tasas de conservación de la vejiga en el rabdomiosarcoma de vejiga/próstata

Exenteración inicial seguida de quimioterapia +/- radioterapia 23%

Biopsia mínimamente invasiva con quimioterapia y radioterapia neoadyuvantes > 60%

Tasas de recidiva ganglionar en el rabdomiosarcoma paratesticular

Varones <10 años de edad 8%

Varones ≥10 años de edad 31%

Tasas de supervivencia libre de eventos a 10 años para el rabdomiosarcoma vaginal y uterino

con radioterapia 71%

sin radioterapia 81%

Tasas de supervivencia sin eventos a 5 años para bebés con rabdomiosarcoma

Terapia local individualizada 56%

Radioterapia especificada por protocolo 77%

Sin terapia local 46%

Terapia local retardada 62%

Terapia local no retrasada 78%

del RMS genitourinario también sigue evolucionando. La La SSC y la supervivencia general para todos los pacientes fueron 74
mayoría de los ensayos europeos han intentado retrasar % y 92 %, respectivamente. La eliminación de la radioterapia inicial
u omitir la radioterapia sistémica y han estado no afectó la supervivencia global a 10 años, que fue del 89 % con
dispuestos a tolerar una SSC más baja y tasas más altas radioterapia y del 94 % sin radioterapia. Sin embargo, al confirmar
de recaída para minimizar las toxicidades tardías las observaciones de ARST0331, los pacientes que no recibieron
relacionadas con la radioterapia (14). Para las pacientes radioterapia tuvieron una SSC más baja del 71 %, en comparación
con RMS vaginal o uterino que lograron una remisión con el 81 % de SSC de los que recibieron radioterapia (14) (Tabla 6).
completa con quimioterapia sola, el grupo SIOP en el
estudio MTT 89 optó por ningún tratamiento local La dosificación estándar de la radiación convencional
(47-49). Por otro lado, el COG adoptó un enfoque de tiene en cuenta varios factores clínicos, incluido el sitio
radioterapia sistémica más agresivo en respuesta a un primario, el tamaño del tumor, la afectación de los ganglios
informe de 2011 de ARST0331 de altas tasas de fracaso linfáticos, la extensión de la resección y el estado de fusión
local en RMS vaginal no resecado completamente con la de FOXO1. Una dosis de 36 Gy en el sitio primario puede ser
eliminación de la radioterapia (9,50,51). Una advertencia suficiente para tumores RMS positivos para fusión
importante para interpretar los resultados de ARST0331 completamente resecados, mientras que los tumores
es que también se redujo la dosificación acumulada total resecados de forma incompleta requieren 50,4 Gy (50). El
de akylator, RMS voluminoso de riesgo intermedio de más de 5 cm sigue
Un estudio reciente examinó retrospectivamente los resultados siendo un desafío con tasas de recurrencia local del 25 %,
de 237 pacientes con RMS vaginal y uterino tratados en varios que no ha mejorado en los últimos ensayos del COG (50).
ensayos de grupos cooperativos (COG, SIOP, ICG y EpSSG) de 1981 a Dosis de radioterapia superiores a 59,4 Gy para estos casos
2009. En este estudio, del 23 % al 46 % de los pacientes recibieron se están evaluando prospectivamente en ARST1431. La
radioterapia, pero los grupos usaron braquiterapia intracavitaria del obtención de un control local adecuado para los lactantes
64 % al 88 % del tiempo en comparación con solo el 23 % en los con RMS genitourinario también sigue siendo un desafío.
ensayos del COG. los 10 años

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retrasar o disminuir la terapia para reducir la toxicidad en los contra los riesgos de recurrencia de la enfermedad que requieren
recién nacidos en desarrollo (54-56). Un estudio del ICG informó morbilidad adicional de la quimioterapia, radioterapia y cirugía
altas tasas de fracaso local del 54 % cuando se omitió la citotóxicas. Los futuros ensayos clínicos prospectivos también
radioterapia para una edad temprana (55). Un informe reciente deberían dilucidar si la braquiterapia, la terapia de protones y/o la
del COG que evaluó los resultados de los bebés en ARST0331 y escisión primaria diferida pueden minimizar los efectos tardíos
ARST0531 demostró que el 43 % de los bebés recibió mientras mantienen altas tasas de control local.
radioterapia individualizada dirigida sin protocolo en la que la
radiación generalmente se retrasó u omitió. Aquellos que
Avances en quimioterapia para RMS genitourinario
recibieron terapia individualizada tuvieron tasas más altas de
fracaso local y SSC a 5 años, que fue de 55,6 % con terapia local
individualizada versus 77,5 % con terapia especificada por Si bien la erradicación del tumor primario macroscópico a través de una
protocolo (54) (Tabla 6). combinación de cirugía y/o radioterapia es esencial para la mayoría de
Los resultados de estos ensayos clínicos recientes demuestran el los casos de RMS, lograr curas también requiere quimioterapia sistémica.
desafío y las diferencias en la filosofía de equilibrar los riesgos de Los primeros estudios de las décadas de 1960 y 1970 demostraron altas
toxicidad a largo plazo sin comprometer el control local y la SSC o la tasas de recurrencia regional y metastásica en pacientes con RMS que no
supervivencia general. Estos estudios también confirmaron que se recibían quimioterapia (64). Más recientemente, las pruebas moleculares
necesitan mejores medidas de control local para tumores voluminosos sensibles con RT-PCR confirmaron la sospecha de que incluso los tumores
mayores de 5 cm y para bebés con RMS. Aunque la radiación de haz localizados se presentan con enfermedad micrometastásica. Se
externo convencional sigue siendo el estándar, se están evaluando detectaron células RMS en muestras de sangre periférica o médula ósea
modalidades alternativas de radioterapia. En comparación con el de 12 de 16 casos de RMS macroscópicamente localizado (65). Por lo
fraccionamiento convencional de la radiación, se ha demostrado que la tanto, a diferencia del tratamiento de los sarcomas de tejido blando sin
radioterapia con hiperfraccionamiento no ofrece ningún beneficio para la RMS, la atención estandarizada para todos los casos de RMS, incluso los
SSC o la supervivencia general en niños con IRS grupo III RMS (57). La tumores pequeños que logran una resección total macroscópica, incluye
experiencia con el uso de braquiterapia intracavitaria para el control local quimioterapia adyuvante.
primario, aunque con tamaños de muestra pequeños, sugiere que esta
puede ser una modalidad eficaz. De las 28 pacientes con RMS del tracto La quimioterapia estándar de primera línea para el RMS es un
genital femenino que recibieron braquiterapia sola para el control local, régimen intensivo que contiene un alquilante en combinación con
solo dos experimentaron recurrencia local (14). De manera similar, el uso vincristina y actinomicina D. El alquilante que se usa en América del
de braquiterapia como control primario para una cohorte de 26 hombres Norte es la ciclofosfamida (combinación VAC), mientras que la
con cáncer de próstata o vejiga permitió a los pacientes mantener la ifosfamida (combinación IVA) generalmente se administra en
continencia con solo una recaída local y una metastásica en un Europa. Un estudio aleatorizado que comparó VAC versus IVA para la
seguimiento medio de 4 años (58). La terapia de protones también es una terapia inicial seguida de VAC para todos los pacientes demostró
alternativa prometedora (59,60). Un estudio reciente de 83 pacientes con que estos dos regímenes son equivalentes (8). Para el RMS de riesgo
RMS que recibieron terapia de protones, que solo incluyó cuatro casos de intermedio, que abarca alrededor del 60 % de todos los casos recién
RMS genitourinario sin vejiga/próstata, informó una SSC del 78 % y diagnosticados, también se aceptan ciclos de VAC alternados con
mejores medidas de calidad de vida en comparación con los controles vincristina e irinotecán (VI) como columna vertebral estándar (VAC/
históricos (61). En un pequeño estudio de siete niños con RMS de próstata VI) (32). El estudio ARST0531 del COG, que asignó al azar a pacientes
o vejiga, el tratamiento con terapia de protones permitió una menor con RMS de riesgo intermedio para recibir VAC o VAC/VI, demostró
exposición a la radiación de las estructuras normales circundantes, una SSC a 4 años comparable del 65 % al 68 % entre los dos brazos
aunque los datos de resultados a largo plazo son limitados (62). (66). Sin embargo, VAC/VI se asoció con menos toxicidad
Finalmente, para los pacientes con RMS de riesgo intermedio, la escisión hematológica y menos hospitalizaciones; y con una reducción del 50
primaria retrasada puede facilitar una disminución de la radiación % en la exposición acumulada al alquilante, VAC/VI también puede
mientras se mantienen tasas de control local similares a los controles disminuir los riesgos de cistitis hemorrágica, infertilidad y
históricos (63). malignidad secundaria.

Para los bebés y las personas con RMS vaginal no resecado, el diseño
RMS genitourinario de bajo riesgo
de ensayos clínicos futuros y los médicos tratantes deben sopesar los
riesgos de los efectos tardíos de la exposición a la radioterapia. En un intento por preservar la función gonadal, el más reciente

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2448 Deel. Avances en el manejo de GU RMS pediátrico

Tabla 7 Resumen de resultados para el rabdomiosarcoma de bajo riesgo

Comparación de supervivencia libre de eventos de D8602 contra ARST0331* FFS sistema operativo

D8602 (28 g/m2 ciclofosfamida acumulativa) 85%

ARST0331 (4,8 g/m2 ciclofosfamida) 64%

Tasas de supervivencia a 3 años según ARST0331 subconjuntos I y II

Subconjunto I 89% 98%

Subconjunto II 70% 92%

Mujeres con tracto genitourinario RMS# 57%

FFS, supervivencia libre de fracaso; SG, supervivencia global. *, el EFS representado es de 5 años para D8602 y de 3 años para ARST0331;#, las mujeres con
rabdomiosarcoma del tracto genitourinario también recibieron radioterapia local.

Los ensayos del COG de riesgo bajo e intermedio, ARST0331 y ARST0531, ciclofosfamida e informó una SSC a 5 años del 85 %, la SSC fue solo
respectivamente, intentaron reducir la exposición acumulada a la del 64 % con dosis más bajas de ciclofosfamida (16) (Tabla 7).
ciclofosfamida sin comprometer los resultados. Con la terapia VAC Aunque los investigadores del estudio concluyeron que estas tasas
estándar, los pacientes de bajo riesgo tienen una SSC a 5 años de al de recurrencia son subóptimas, nuevamente resalta la diferencia
menos un 83 % y una supervivencia general del 95 % (8,47). La antes mencionada en la prospectiva entre los grupos cooperativos
estratificación histórica del riesgo del IRSG consideró que el RMS de bajo norteamericanos y europeos, en los que algunos grupos europeos a
riesgo era un tumor RMS de histología favorable localizado que surge en menudo están más dispuestos a aceptar tasas de recurrencia locales
sitios primarios favorables o surge en sitios primarios desfavorables pero para disminuir la morbilidad para la mayoría. de los pacientes que
que se resecan macroscópicamente (ya sea RMS embrionario en estadio reciben tratamiento si las tasas de supervivencia global no se ven
1 o RMS embrionario en estadio 2/3 del grupo I/II) ( 3). Según los comprometidas (47).
resultados del ensayo predecesor de bajo riesgo D9602, se evaluaron dos
subconjuntos en ARST0331: subconjunto I (estadio 1/2 grupo I/II o
RMS genitourinario de riesgo intermedio
estadio 1 grupo III orbital) o subconjunto II (estadio 1 grupo III no orbital
o estadio 3 grupo I/II). El subgrupo I fue tratado con solo 24 semanas de En el estudio de fase III ARST0531, 424 pacientes con RMS de riesgo
quimioterapia que incluía cuatro ciclos de VAC seguidos de cuatro ciclos intermedio (estadio 1-3, grupo I-III, RMS alveolar no metastásico en
de VA. La dosis acumulada total de ciclofosfamida se redujo a 4,8 g/m2. cualquier sitio primario, o estadio 2-3, grupo III RMS embrionario
Para este subgrupo, los resultados sobresalientes se mantuvieron con resección incompleta en un sitio desfavorable), incluidos 55
usando una terapia menos intensiva, con una supervivencia general sin pacientes con RMS de vejiga/próstata, fueron aleatorizados para
fallas a los 3 años y una supervivencia general del 89 % y 98 %, recibir VAC o VAC/VI con dosis acumulativas de ciclofosfamida de
respectivamente (67) (Tabla 7). 16,8 o 8,4 g/m2, respectivamente (17). Este estudio se diseñó para
mejorar el control local administrando radioterapia más temprano
Los pacientes del subgrupo II de bajo riesgo habían visto una en la semana 4 y, en el brazo experimental, administrando
mejoría con I RS - IV sobre I RS - III con la adición de una dosis radioterapia simultáneamente con irinotecán, que se informa que es
acumulada de ciclofosfamida de 26,4 g/m2 (8). En ARST0331, el un radiosensibilizador (68). Las pautas de radioterapia en ARST0531
subconjunto II recibió una reducción en la dosificación acumulada no difirieron de D9803, excepto en permitir una reducción gradual
de ciclofosfamida a 4,8 g/m2 con cuatro ciclos de VAC seguidos de 12 para los tumores que muestran una respuesta rápida con 36 Gy. En
ciclos de VA durante 46 semanas. Es importante destacar que las un esfuerzo por aumentar la inscripción, se alentó a los niños
mujeres con RMS del tracto genitourinario que tuvieron una menores de 24 meses a recibir radioterapia según el protocolo, pero
respuesta completa a la quimioterapia con o sin resección tardía no se les permitió recibir planes de control local individualizados. De
recibieron radioterapia. Aunque se lograron excelentes tasas de manera similar a lo que se observó con el RMS de bajo riesgo del
supervivencia general a los 3 años del 92 %, la supervivencia sin subconjunto II, una reducción en la dosificación acumulada de
fracaso a los 3 años fue mucho más baja de lo previsto: 70 % en ciclofosfamida se asoció con resultados inferiores en comparación
general y solo 57 % para los 21 pacientes con tumores del tracto con D9803 (17, 50, 66).
genitourinario (16). Comparado con D8602, que usó 28 g/m2

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Andrología Traslacional y Urología, Vol 9, No 5 Octubre 2020 2449

Tabla 8 Resumen de la incidencia acumulada de falla local en 5 años en el Tabla 9 Resumen de los resultados con la terapia de mantenimiento para el
rabdomiosarcoma de riesgo intermedio rabdomiosarcoma de riesgo intermedio

Grupo D9803 ARST0531 Grupo EFS sistema operativo

Grupo I/II 8,6% 13,4% Grupo de control 72,3% 77,4%

RMS embrionario del grupo III 19,4% 27,9% Recibió terapia de mantenimiento 78,4% 87,3%

RMS alveolar del grupo III 17,7% 20,2% SLE: supervivencia libre de eventos; OS, supervivencia general 3 años después de
la aleatorización.
Sitios no parameníngeos 15,6% 25,2%

ARST0531 se asoció con mayores tasas libres de fracaso, que supervivencia general, que fue del 78,4 % y el 87,3 %, respectivamente,
fue más pronunciada en los pacientes con RMS embrionario del en el brazo de tratamiento en comparación con el 72,3 % y el 77,4 % en el
grupo III, cuya incidencia acumulada de fracaso local a los 5 grupo de control a los 3 años después de la aleatorización (18) (Tabla 9).
años fue del 27,9 % en comparación con el 19,4 % en D9803. El Estos excelentes resultados, que se publicaron recientemente, pueden
análisis multivariable también demostró una SSC a 5 años y una conducir a un cambio universal en el tratamiento estándar para incluir
supervivencia general peores en ARST0531 en comparación con quimioterapia de mantenimiento para todos los pacientes con RMS de
D9803 (17) (Tabla 8). Curiosamente, las tasas de fallo local no riesgo intermedio y posiblemente alto.
fueron diferentes entre el VAC (16,8 g/m2 ciclofosfamida) y VAC/
VI (8,4 g/m2) ciclofosfamida) brazos de tratamiento, ni con los
Ensayos clínicos en curso para RMS de riesgo bajo e
dos brazos de tratamiento de D9803 (25.1 contra 30,8 g/m22
intermedio
ciclofosfamida) (50), lo que demuestra que aún no se ha
establecido la dosis óptima de ciclofosfamida para lograr el Las lecciones aprendidas de los últimos estudios de riesgo
control local y minimizar la toxicidad en RMS intermedio. El intermedio y bajo del COG, así como del EpSSG RMS 2005, se
método de control local para los tumores tradicionalmente incorporaron al estudio ARST1431 del COG de riesgo intermedio de
resecables, como el domo vesical, la extremidad o el tronco, fue fase III en curso. Los casos anteriores de RMS de bajo riesgo del
una diferencia notable entre D9803, donde el 45 % de los subconjunto II se reclasifican como de riesgo intermedio, en el que
pacientes recibieron resección primaria después de la todos los pacientes reciben 8,4 g/m2 ciclofosfamida en un esqueleto
quimioterapia de inducción, y ARST0531, en el que solo se VAC/VI. Una pregunta del estudio sobre si la adición de
resecó el 17 % de los tumores. Sin embargo, los investigadores temsirolimus, que ha mostrado actividad en el RMS recidivante (28),
tuvieron en cuenta estas diferencias en sus modelos de mejorará los resultados cuando se incluya por adelantado, se
regresión y los resultados fueron aún peores en ARST0531 (17). evaluará mediante aleatorización a VAC/VI o VAC/VI más
temsirolimus. Una vez finalizado, los participantes de ambos brazos
seguirán recibiendo 6 meses adicionales de terapia de
Terapia de mantenimiento para RMS genitourinario
mantenimiento. Además, debido a que los pacientes menores de 10
de riesgo intermedio
años con RMS embrionario del grupo IV tienen una SSC a 3 años
El EpSSG informó recientemente sobre un estudio de fase III, razonablemente buena del 64 % (69), estos pacientes ahora se tratan
RMS 2005, que evaluó la eficacia de agregar 24 semanas de como de riesgo intermedio en lugar de riesgo alto. Finalmente, los
terapia de mantenimiento con vinorelbina y dosis bajas de pacientes con tumores voluminosos mayores de 5 cm recibirán dosis
ciclofosfamida oral continua a pacientes con RMS de alto riesgo de radioterapia superiores a 59,4 Gy en lugar de 50,4 Gy.
no metastásico (en su mayoría de riesgo intermedio según el
IRS/COG) que había logrado una respuesta completa después
RMS genitourinario de alto riesgo
de 27 semanas de terapia. En total, 371 pacientes inscritos entre
2006 y 2016 fueron asignados al azar para suspender la terapia El manejo del RMS metastásico de alto riesgo continúa siendo
o recibir 24 semanas adicionales de terapia de mantenimiento. un desafío con una mejora mínima en los resultados durante las
La quimioterapia adicional, que resultó en un aumento modesto últimas décadas. EpSSG RMS 2005 también investigó la adición
en la exposición a ciclofosfamida (4,2 g/m2) fue bien tolerado y de doxorrubicina a su columna vertebral de IVA estándar para
se asoció con una mejoría libre de enfermedad y RMS de alto riesgo, pero esto no dio lugar a una

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2450 Deel. Avances en el manejo de GU RMS pediátrico

mejora en la SSC (70). El COG completó recientemente un estudio de RMS es complejo y requiere un enfoque multidisciplinario.
fase II, ARST0431, que incorporó una estrategia de compresión de La terapia multimodal en el contexto de ensayos clínicos
intervalos de ciclos alternos de vincristina, doxorrubicina y cooperativos ha llevado a una mejora sustancial en las tasas
ciclofosfamida con ifosfamida y etopósido (VDC/IE) en una columna de curación del RMS genitourinario pediátrico, que ahora
vertebral VAC/VI (19). En comparación con los controles históricos, supera el 80 % (11). La excelente tasa de supervivencia
los resultados mejoraron con una SSC a 3 años de 69 % solo para un general para pacientes con RMS de bajo riesgo presenta una
subconjunto de pacientes con uno o ningún factor de riesgo definido oportunidad para disminuir potencialmente la toxicidad,
por Oberlin (4), pero la mayoría de los pacientes tenían más de un pero esto puede tener el costo de mayores tasas de falla
factor de riesgo de Oberlin y ningún factor de riesgo. se demostró el local y recurrencia. Se requieren estudios prospectivos
beneficio de aumentar la intensidad de la terapia para este grupo adicionales para delinear la dosis y las modalidades óptimas
(19). En ausencia de ensayos clínicos disponibles, no existe un para la cirugía, la quimioterapia y la radiación para el RMS
consenso universal para el manejo del RMS de alto riesgo (32), genitourinario de riesgo bajo e intermedio. La experiencia
aunque los pacientes seleccionados con factores de riesgo de con modalidades alternativas de irradiación, como la terapia
Oberlin limitados pueden beneficiarse de una terapia escalonada. de protones de haz externo o la cirugía no radical más
braquiterapia, es limitada, pero puede disminuir los efectos
tóxicos a largo plazo de la vejiga y la disfunción sexual.

RMS genitourinario recidivante

Los pacientes con RMS recurrente tienen un pronóstico sombrío sin comparaciones directas de los
Expresiones de gratitud
regímenes de rescate y sin un estándar de atención ampliamente aceptado para guiar el manejo.

Desafortunadamente, alrededor de un tercio de RMS recaerá y la supervivencia libre de progresión a 5 Fondos:Este trabajo fue apoyado por un premio V
años para todos los pacientes con RMS recidivante es un pésimo 17% (71,72). Aproximadamente el Foundation Scholar y el premio Doris Duke Charitable
95% de las recaídas ocurrirán dentro de los 3 años posteriores al diagnóstico y el RMS tiene una Foundation.
mediana de tiempo hasta la progresión de 13 meses desde el diagnóstico. La recurrencia metastásica

ocurre en alrededor del 40% de las recaídas y, en comparación con la recurrencia local o regional, se
Nota
asocia con un peor pronóstico (73). Los posibles regímenes de rescate fueron revisados

recientemente en otra parte por un panel de expertos de RMS que recomiendan, en ausencia de un Procedencia y revisión por pares:Este artículo fue encargado
ensayo clínico disponible, considerar la terapia de rescate de primera línea para pacientes que reciben por los editores invitados (John Wiener, Jonathan Routh y
un tratamiento previo intenso con una combinación de ciclofosfamida, vinorelbina y temsirolimus, o Nicholas Cost) para la serie “Pediatric Urologic Malignances”
administrar VDC/IE y/o una terapia basada en irinotecán para pacientes que inicialmente no recibieron publicada enAndrología Traslacional y Urología. El artículo
terapia intensiva (32). Se necesitan desesperadamente avances para el RMS metastásico y recurrente fue enviado para revisión externa por pares organizada por
de alto riesgo. A pesar de los datos preclínicos prometedores, los ensayos recientes de fase inicial de los Editores Invitados y la oficina editorial.
agentes novedosos como el anti-IGF-1R y el inhibidor de multitirosina cinasa sorafenib no han

mostrado actividad como agente único en pacientes con recaída (74-76). La falta de mejora en el Archivo de revisión por pares:Disponible enhttp://dx.doi.org/10.21037/
manejo de estos pacientes es comprensiblemente un énfasis importante para los estudios básicos y tau-20-480
traslacionales en curso. Ensayos recientes de fase inicial de nuevos agentes como anti-IGF-1R y

sorafenib, un inhibidor de tirosina quinasa múltiple, no han mostrado actividad como agente único en Conflictos de interés:El autor ha completado el formulario de
pacientes con recaída (74-76). La falta de mejora en el manejo de estos pacientes es divulgación uniforme del ICMJE (disponible enhttp://dx.doi. org/
comprensiblemente un énfasis importante para los estudios básicos y traslacionales en curso. Ensayos 10.21037/tau-20-480). La serie “Negligencias urológicas
recientes de fase inicial de nuevos agentes como anti-IGF-1R y sorafenib, un inhibidor de tirosina pediátricas” fue encargada por la oficina editorial sin ningún
quinasa múltiple, no han mostrado actividad como agente único en pacientes con recaída (74-76). La tipo de financiación o patrocinio. MDD informa subvenciones de
falta de mejora en el manejo de estos pacientes es comprensiblemente un énfasis importante para los V Foundation y Doris Duke Charitable Foundation, durante la
estudios básicos y traslacionales en curso. realización del estudio. El autor no tiene otros conflictos de
intereses que declarar.

Declaración ética: El autor es responsable de todos los aspectos

Conclusiones
del trabajo para garantizar que las preguntas relacionadas con
Manejo de pacientes pediátricos con problemas genitourinarios la precisión o integridad de cualquier parte del trabajo sean

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Andrología Traslacional y Urología, Vol 9, No 5 Octubre 2020 2451

adecuadamente investigado y resuelto. Pediatr Blood Cancer 2011;57:76-83.

10. Rodeberg DA, Anderson JR, Arndt CA, et al. Comparación de
Declaración de acceso abierto:Este es un artículo de acceso resultados basada en algoritmos de tratamiento para
abierto distribuido de acuerdo con la licencia internacional rabdomiosarcoma de vejiga/próstata: resultados combinados
Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 (CC del Children's Oncology Group, el German Cooperative Soft
BY-NC-ND 4.0), que permite la reproducción y distribución no Tissue Sarcoma Study, el Italian Cooperative Group y el Comité
comercial del artículo con la estricta condición de que no se de tumores mesenquimales malignos de la Sociedad
realicen cambios ni ediciones. se realizan y el trabajo original se Internacional de Oncología Pediátrica. Int J Cancer 2011; 128:
cita correctamente (incluidos los enlaces tanto a la publicación 1232-9.
formal a través del DOI correspondiente como a la licencia). Ver: 11. Malenpati S, Hawkins DS. Rabdomiosarcoma: revisión de la
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/. experiencia del Comité de Sarcoma de Tejido Blando del Grupo de
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Citar este artículo como: Deel MD. Avances en el manejo del

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