Med Clin (Barc).

(2021);156(7):339–343

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Revisión

El sistema glinfático y su implicación en las enfermedades del sistema

nervioso
María Toriello, Vicente González-Quintanilla y Julio Pascual ∗
Servicio de Neurología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Universidad de Cantabria e IDIVAL, Santander, España

información del artículo r e s u m e n

Historia del artículo: Se pensaba que el sistema nervioso central no contaba con sistema linfático. Recientemente se ha demos-
Recibido el 15 de junio de 2020 trado la existencia de un auténtico sistema linfático cerebral, denominado sistema glinfático, constituido
Aceptado el 5 de agosto de 2020 por los espacios paravasculares arteriales y venosos y linfáticos durales, encargado de limpiar el espacio
On-line el 7 de enero de 2021
intersticial cerebral. La proteína acuaporina-4, localizada en los pies astrocitarios opuestos a los espacios
paravasculares, juega un papel crucial en la eliminación de moléculas de desecho, tales como la proteína
Palabras clave: beta-amiloide o la tau. El sistema glinfático se activa durante el sueño, sobre todo durante la fase de
Acuaporina-4
ondas lentas y si se duerme de lado, con el ejercicio físico y se deteriora con el envejecimiento. Aunque
Beta-amiloide
Enfermedades neurodegenerativas
disponemos de datos preliminares, probablemente el sistema glinfático interviene de forma decisiva en
Líquido céfalo-raquídeo la fisiopatología de enfermedades neurológicas tales como enfermedades neurodegenerativas, desmie-
Sistema glinfático linizantes, hidrocefalia a presión normal, ictus o determinadas cefaleas. La descripción de este sistema
debería conllevar nuevas posibilidades de tratamiento para estas enfermedades.
© 2020 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

The glymphatic system and its involvement in disorders of the nervous system

a b s t r a c t

Keywords: The central nervous system was thought to be devoid of lymphatics. Recently, the existence of an aut-
Aquaporin-4 hentic brain lymphatic system, known as the glymphatic system, composed of paravascular channels
Beta-amyloid penetrating arterial and venous brain vessels and dural lymphatics cleaning the interstitial space, has
Neurodegenerative disorders
been demonstrated. Aquaporin-4, located in astrocyte feet attached to the paravascular spaces, plays a
Cerebrospinal fluid
key role in the clearance of waste molecules, such as beta-amyloid or tau proteins. The activity of this
Glymphatic system
system is increased during sleep, mainly in the slow wave phase and while sleeping on one side, and with
exercise, and is reduced with aging. Even though data are still preliminary, the glymphatic system could
be decisively involved in the pathophysiology of neurological disorders such as neurodegenerative and
demyelinating diseases, normal pressure hydrocephalus, stroke or certain headaches. The discovery of
this system should provide new opportunities for the treatment of these neurological disorders.
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Introducción punto de unión entre la vena subclavia y la vena yugular interna,

cada uno en su lado. Se calcula que en el cuerpo humano se produ-
El sistema linfático es la estructura anatómica que transporta la cen entre dos y tres litros de linfa al día.
linfa, que nace del exceso de líquido que sale de los capilares san- El sistema linfático cumple varias funciones en el organismo. En
guíneos al espacio intersticial. Los vasos linfáticos procedentes de primer lugar, drena el líquido intersticial sobrante que se encuen-
los diferentes tejidos corporales aumentan de tamaño progresiva- tra entre las células y lo devuelve a la sangre. En segundo lugar,
mente hasta converger en el conducto torácico o en el conducto transporta la mayor parte de las grasas que se absorben en el
linfático derecho. Ambos desembocan en el sistema venoso en el tubo digestivo, en forma de quilomicrones sintetizados en los
enterocitos y también desde el espacio intersticial. Por último,
el sistema linfático juega un papel fundamental en la respuesta
∗ Autor para correspondencia. inmunitaria: los linfocitos B/T y los macrófagos presentes en los
Correo electrónico: juliopascualgomez@gmail.com (J. Pascual). ganglios linfáticos y otros órganos linfoides por los que circula la
https://doi.org/10.1016/j.medcli.2020.08.020
0025-7753/© 2020 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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linfa reconocen y eliminan sustancias extrañas y microorganismos cerebral al interior del parénquima circulando literalmente a lo
patógenos potenciales1 . Linfedema, linfangitis o linfoma son ejem- largo de los denominados espacios paravasculares que rodean las
plos de algunas de las enfermedades del muchas veces olvidado arterias perforantes y que continúan en arteriolas y capilares. Estos
sistema linfático. espacios o auténticos canales paravasculares transcurren entre la
Clásicamente se ha considerado que el sistema nervioso central pared arterial (donde está la barrera hematoencefálica) y el espacio
(SNC) era la única estructura del cuerpo humano que no con- intersticial, que también tiene su pared, en este caso formada por
taba con sistema linfático. Se pensaba que la función crucial de las prolongaciones en forma de pies de los astrocitos. Nedergaard
defensa inmunitaria del sistema linfático no es necesaria en el SNC y su grupo, en una serie de elegantes experimentos, comprobaron
al estar protegido por la barrera hematoencefálica y que los detri- que el agua y los trazadores «pequeños» pasaban sin problemas y
tus de este sistema eran eliminados con el líquido cefalorraquídeo rápidamente al espacio intersticial (fundamentalmente impulsados
(LCR), en parte con su reabsorción a través de las granulaciones por el latido cardiaco) y que tiempo después eran devueltos al LCR a
de Pacchioni de los grandes senos venosos, en parte como filtra- través de los espacios paravasculares, pero en este caso de aquellos
dos de LCR en la lámina cribiforme y las vainas meníngeas de que rodean las venas4-6 (fig. 2). También comprobaron que el paso
otros nervios craneales y espinales, filtrados que serían recogi- de los espacios paravasculares periarteriales al espacio intersticial
dos por el sistema linfático cervical o paraespinal2 . Sin embargo, y de éste a los espacios paravasculares venosos de las moléculas
el LCR es solo una pequeña parte del agua que existe dentro trazadoras de mayor peso molecular era más lento y dependía, en
del SNC. Así, sabemos que aproximadamente un 60-68% del agua ambos casos, de un transporte activo astrocitario y concretamente
dentro del SNC es intracelular y el 32-40% restante extracelu- de la presencia de canales de acuaporina-4 en los pies de estas célu-
lar. Dentro del compartimento extracelular, el 10% del agua se las gliales (fig. 1y fig. 2). Así, demostraron que moléculas de desecho
encuentra en el torrente sanguíneo, otro 10% corresponde al LCR celular como la proteína beta-amiloide, implicada de forma crucial
y alrededor de un 12-20% del agua está en el espacio intersticial en la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer, era transpor-
(fig. 1). El espacio intersticial es una porción, por tanto, muy signi- tada por esta ruta, pues se producía un acúmulo de la misma en los
ficativa dentro del SNC ya que en él «flotan» neuronas, pericitos cerebros de ratón transgénico en los que se había eliminado el gen
y todas las células gliales (astrocitos, oligodendrocitos y micro- de la acuaporina-44 .
glía) rodeadas de gran cantidad de moléculas, desde proteínas de Estábamos, pr tanto, ante la increíble demostración de la exis-
sostenimiento (como el colágeno, etc.), hasta nutrientes impres- tencia de un auténtico mecanismo de drenaje y limpieza del líquido
cindibles para las células (glucosa, H2 O, etc.) y neurotransmisores intersticial del parénquima cerebral. Dada la misión, conceptual-
de todo tipo3 . Si tenemos en cuenta la alta actividad metabólica mente similar en parte, a la del sistema linfático y que los canales de
de todos los tipos celulares del espacio intersticial y la existencia acuaporina-4 en células gliales juegan un papel muy relevante en el
de la barrera hematoencefálica, que de facto lo aísla del torrente funcionamiento de este sistema, Nedergaard y su equipo decidieron
sanguíneo adyacente, cuesta creer que los detritus del espacio denominar a este mecanismo como sistema glinfático. Es de justicia
intersticial del SNC se limpien exclusivamente por su difusión reseñar aquí que, como elegantemente reconocen en sus publica-
pasiva al LCR. ciones, la existencia del sistema glinfático ya había sido sugerida
en el año 1985 por Rennels y colaboradores usando perros y gatos
El descubrimiento del sistema glinfático como animales de experimentación7 . Esta propuesta había caído
en el olvido al no haber podido ser refrendada experimentalmente
En el año 2012 el grupo liderado por Maiken Nedergaard, una por otros grupos de investigación. Sin duda, el mérito del grupo de
neurocientífica danesa que trabajaba en la Universidad de Roches- Nedergaard fue demostrar, con experimentos mucho más sofisti-
ter, publicó un artículo en el cual demostró que una proporción cados en ratones, que la hipótesis de Rennels y sus colaboradores
sustancial del LCR circula dentro del espacio intersticial cerebral4 . era cierta. Del interés que ha suscitado el descubrimiento del sis-
Utilizando técnicas de microscopía de fluorescencia de excitación tema glinfático dan idea los casi 400 artículos, muchos de ellos en
de dos fotones e inyectando trazadores en la cisterna magna de revistas de muy alto impacto, publicados en PubMed desde el año
ratones, su grupo demostró que el LCR se introduce desde la corteza 2013.

Figura 1. Distribución del agua en los diferentes compartimentos del SNC y esquema del sistema glinfático en los capilares coroideos. Adaptado de las referencias 3 y 5.
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Figura 2. Diagrama del sistema glinfático. El flujo periarterial del LCR penetra en el parénquima cerebral facilitado por los canales de acuaporina-4 localizados en los pies
astrocitarios. Este flujo se mezcla con el líquido del espacio intersticial y remueve los productos de deshecho al espacio perivenoso. Adaptado de las referencias 3 y 5.

El sistema linfático cerebral e inyectando contraste intravenoso se ha detectado la existencia de

estos vasos linfáticos durales en tiempos tardíos de RM. Al menos
Desde su descripción del sistema glinfático, el grupo de Roches- de forma indirecta, la existencia del sistema glinfático de Neder-
ter fue consciente de que tal vez les quedaba una pieza por resolver gaard también ha sido confirmada en humanos en estudios de RM
como era la ruta exacta de eliminación de líquido intersticial con técnicas de difusión o de dinámica de LCR tras la inyección de
sobrante y detritus al sistema linfático cervical. No les convencía gadolinio y derivados11,12 .
el hecho de que esta eliminación fuera tan solo a través del LCR y
las granulaciones de Pacchioni o del filtrado a través de las vainas de Biología del sistema glinfático
los nervios craneales. A pesar de que inmediatamente Nedergaard
se alió con con H. Benveniste, una anestesista también danesa que El funcionamiento del sistema glinfático en su totalidad no es un
trabajaba en Yale y experta en técnicas de RM experimental, sus proceso pasivo, sino que requiere energía. La producción constante
experimentos fueron «frustrantes»8 . de LCR en los plexos coroideos asegura una presión que dicta un
En el año 2015, Antoine Louveau y su grupo en Virginia inves- movimiento desde los ventrículos al espacio subaracnoideo. Se ha
tigando la respuesta inmunitaria en las meninges, encontraron demostrado que la respiración juega un papel relevante para facili-
sorprendentemente una elevada concentración de células T y de tar el paso de LCR a través del acueducto de Silvio ¿Qué consigue la
células que expresaban el antígeno mayor de histocompatibilidad entrada de LCR desde el espacio subaracnoideo cortical a los espa-
tipo II en la proximidad de los senos venosos durales. Estas células cios perivasculares del sistema glinfático? Fundamentalmente la
se disponían linealmente alrededor de unas pequeñas estructuras pulsación hacia el interior del parénquima generada por las células
«vasculares» que corrían paralelas a los senos venosos. Estas estruc- musculares lisas arteriales, capaz de crear una onda de pulso a lo
turas tenían luz y su pared era positiva para los marcadores propios largo de toda la longitud de las arterias penetrantes y sus arteriolas,
de las células endoteliales linfoides de otros lugares del organismo. es la responsable de hacer llegar el LCR para ejercer sus tareas de
Estos autores demostraron también la capacidad de estos vasos «lavado» al espacio intersticial4,13 .
para transportar no solo fluidos intersticiales, sino también célu- En la biología del espacio intersticial como componente fun-
las leucocitarias: concretamente demostraron que eran capaces de damental del sistema glinfático influyen decisivamente diversas
transportar buena parte de los linfocitos T y de las células que situaciones. Una de las más importantes y llamativas es el sueño.
expresan el antígeno mayor de histocompatibilidad tipo II en las Sabemos que es durante el sueño, y sobre todo durante el sueño
meninges. Por último, Louveau y colaboradores pusieron de mani- de ondas lentas14 , cuando el sistema glinfático funciona más acti-
fiesto que estos vasos meníngeos linfáticos, y no los linfáticos de la vamente. Se calcula, por ejemplo, que el volumen del espacio
mucosa nasal como se pensaba, constituyen la principal vía de dre- intersticial se duplica durante el sueño y que el ritmo de evacua-
naje de derivados solubles y celulares de LCR a los ganglios linfáticos ción del sistema glinfático se reduce un 90% durante la vigilia15 . Ya
profundos cervicales9 . En síntesis, el grupo de Louveau demostró, hemos comentado que la eliminación de la proteína beta-amiloide
de nuevo en ratones, la existencia de vasos linfáticos intracraneales, depende del sistema glinfático4 . Pues bien, se ha demostrado que
paralelos a los senos venosos, de especial relevancia en el proceso la privación de sueño de tan solo una noche conduce a un acú-
de eliminación derivado del sistema glinfático descrito por el grupo mulo de esta proteína deletérea en áreas tan importantes en el
de Nedergaard (fig. 3). Aunque la inexistencia de cualquier tipo de proceso cognitivo como son el tálamo o el hipocampo16 . No solo es
sistema linfático cerebral se consideraba un auténtico dogma, es de la cantidad de sueño la que influye en la biología del sistema glin-
justicia señalar aquí que estudios anatómicos históricos ya habían fático, sino que se ha comprobado que dormir en decúbito supino
apuntado a la presencia de estos vasos linfoides durales2,10 . reduce la actividad del sistema mientras que el decúbito lateral la
La existencia de estos vasos linfáticos durales ha podido ser incrementa17,18 .
demostrada in vivo en primates y humanos con técnicas de RM. Si Existen otros factores que parecen reducir la actividad del
bien los vasos arteriales son estancos por la presencia de la barrera sistema glinfático, tales como la vida sedentaria o las tempera-
hematoencefálica, los vasos meníngeos no disponen de esta barrera turas elevadas, pero sin duda la edad avanzada es, junto con el
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Figura 3. Drenaje final de los productos de deshecho del espacio intersticial desde el espacio subaracnoideo a los vasos linfáticos durales. Adaptado de la referencia 9.

insomnio, el factor que más influye en la pérdida de actividad de degenerativas. Estudios experimentales han demostrado que los
este sistema19 . Es muy posible que al menos en parte el origen de traumas craneales o la diabetes tipo 2 disminuyen claramente la
esta reducción de la actividad esté en relación con cambios glióticos eficiencia del sistema glinfático20,29 .
inherentes a la edad y que van acompañados de una reducción en La hipofunción del sistema glinfático se ha relacionado también
la expresión y capacidad funcional de los canales de acuaporina-4. con las secuelas de patología vascular cerebral, tanto hemorrágica
como isquémica, y especialmente con la presencia de microinfartos
Sistema glinfático y enfermedades neurológicas múltiples y demencia vascular. La hemorragia subaracnoidea, por
ejemplo, es capaz de inhibir el funcionamiento del sistema glinfá-
Con funciones tan variadas, no sorprende que inmediatamente tico al obstruir los vasos linfáticos durales y los infartos isquémicos
la disfunción del sistema glinfático se haya intentado implicar en anulan en el parénquima circundante el sistema glinfático, lo que
diversas enfermedades neurológicas, fundamentalmente aquellas aumenta el daño residual al quedar moléculas neurotóxicas atra-
en las que el acúmulo de un soluto patológico es una característica padas durante semanas en el espacio intersticial20-22 .
prominente20-22 . El sistema linfático corporal juega un papel fundamental en el
El primer gran grupo de enfermedades en las que se ha implicado control de la respuesta inmune, de ahí que inmediatamente des-
el sistema glinfático son las enfermedades neurodegenerativas. Ya pués de su descripción se haya intentado relacionar al sistema
hemos comentado en esta revisión que la acuaporina-4 juega un glinfático con las enfermedades desmielinizantes humanas30,31 .
papel crucial en la remoción desde el espacio intersticial de la pro- Aunque se han demostrado datos como una mayor concentra-
teína beta-amiloide, el principal constituyente de las placas seniles, ción de linfocitos dentro de los linfáticos meníngeos en el modelo
la lesión anatomopatológica por excelencia en la enfermedad de murino de encefalitis alérgica experimental, de momento la posi-
Alzheimer o como la edad, el principal factor de riesgo para sufrir ble relación entre esclerosis múltiple, una enfermedad de etiología
enfermedad de Alzheimer, reduce la actividad de la acuaporina- aún desconocida, y el sistema glinfático dista de estar demostrada.
44,19 y, por ende, la dinámica del LCR23 . Se ha demostrado que los Desde el punto de vista teórico esta relación sí es, cuando menos,
ratones transgénicos de Alzheimer con mutaciones deletéreas en atractiva. Por ejemplo, la localización de las lesiones perivasculares
la presenilina 1 o en la proteína precursora del amiloide presen- y muchas veces perivenosas en la sustancia blanca periventricular
tan una reducción en la eliminación de la proteína beta-amiloide de la esclerosis múltiple coincide con los espacios paravasculares
secundaria a la hipofunción del sistema glinfático22,24,25 . Aunque del sistema glinfático, que podría ser la puerta de entrada del ataque
los datos son preliminares, todo apunta a que el principal factor autoinmune de la enfermedad en fases iniciales cuando se conserva
de riesgo genético de la enfermedad de Alzheimer, el alelo E4 de íntegra la barrera hematoencefálica. Una relación obvia entre el sis-
la apoE, interacciona con la acuaporina-4 en los pies astrocitarios tema glinfático y las enfermedades desmielinizantes autoinmunes
contribuyendo no solo a la absorción de beta-amiloide sino de par- viene dada por el hecho de que algunos pacientes con neuromie-
tículas grasas (recuérdese que el cerebro es el órgano más graso litis óptica experimental son positivos para anticuerpos frente a
del cuerpo humano), una de las funciones originales del sistema acuaporina-432 . Parece lógico suponer que la neutralización del
linfático. Otra proteína directamente implicada en la fisiopatología canal de acuaporina-4 por sus anticuerpos conlleva una disfun-
de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias degenerativas ción en el sistema glinfático que contribuiría decisivamente en la
es la proteína tau. Se ha comprobado que, al igual que ocurre con fisiopatología de las lesiones inflamatorias propias de esta entidad.
la beta-amiloide, la remoción de esta proteína depende del sis- Otra enfermedad en la que el sistema glinfático ha suscitado un
tema glinfático26,27 . Es muy probable que lo mismo ocurra en otras enorme interés ha sido la hidrocefalia a presión normal. Estudios
enfermedades neurodegenerativas, en las que en su fisiopatología con RM han puesto de manifiesto que la reducción en la función del
intervenga un acúmulo excesivo de una proteína, como es el caso de sistema glinfático es un factor fundamental en el desarrollo de la
la sinucleína en la enfermedad de Parkinson28 . Junto con la edad, los demencia en esta enfermedad33 .
traumatismos craneoencefálicos y los factores de riesgo vascular se Por último, porque el espacio es limitado, la disfunción del sis-
han puesto en relación con el padecimiento de estas enfermedades tema glinfático se ha puesto en relación con diversos tipos de
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cefaleas. Haremos mención solo a dos. El pseudotumor cerebri o 8. Benveniste H. The brain’s waste-removal system. Cerebrum. 2018;2018:cer-09-
hipertensión intracraneal primaria es un cuadro propio de mujeres 18.
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jóvenes y obesas que cursa con cefalea y papiledema por aumento and functional features of central nervous system lymphatics vessels. Nature.
de la presión intracraneal. Su origen es desconocido; de hecho, no se 2015;523:337–41.
ha podido demostrar fehacientemente que la causa sea una sobre- 10. Bucchieri F, Farina F, Zummo G, Capello F. Lymphatic vessels of the dura matter:
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producción de LCR. Se ha propuesto que esta patología se deba a 11. Absinta M, Ha SK, Nair G, Sati P, Luciano NJ, Palisoc M, et al. Human and nonhu-
una retención de líquido en el espacio intersticial secundaria a un man primate meninges harbor lymphatic vessels that can be visualized nonin-
desbalance en el flujo del sistema glinfático34 . La migraña es otra vasively by MRI. Elife. 2017;6:e29738, http://dx.doi.org/10.7554/eLife.29738.
12. Taoka T, Naganawa S. Glymphatic imaging using MRI. J Magn Reson Imaging.
de las patologías que se ha relacionado con el funcionamiento del
2020;51:11–24.
sistema glinfático. Por un lado, se ha demostrado que el fenómeno 13. Thomas JH. Fluid dynamics of the cerebrospinal fluid flow in perivascular spaces.
de la depresión cortical propagada substrato del aura migrañosa J R Soc Interface. 2019;16:20190572, http://dx.doi.org/10.1098/rsif.2019.0572.
14. Ju YS, Ooms SJ, Sutphen C, Macauley SL, Zangrilli MA, Jerome G, et al. Slow
cierra los espacios paravasculares y, por ende, la función del sis-
wave sleep disruption increases cerebrospinal fluid amyloid-␤ levels. Brain.
tema glinfático con el consiguiente acúmulo local de moléculas 2017;140:2104–11.
inflamatorias35 . La reiteración de este fenómeno podría contribuir 15. Cai X, Qiao J, Kulkarni P, Harding IC, Ebong E, Ferris CF. Imaging the effect of
a la disfunción endotelial y a la aparición de lesiones de sustan- the circadian light-dark cycle on the glymphatic system in awake rats. Proc Natl
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cia blanca cuyo mecanismo se desconoce y que son más frecuentes 16. Shokri-Kojori E, Wang GJ, Wiers CE, Demiral SB, Guo M, Kim SW, et al. ␤-amyloid
en los pacientes con migraña36 . Algunos aspectos de la biología accumulation in the human brain after one night sleep deprivation. Proc Natl
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