UNIVERSIDAD EL BOSQUE

FACULTAD DE MEDICINA
FARMACOLOGIA / V SEMESTRE
Desintegración
BIOFARMACEUTICA Y ESTUDIOS DE BIO-BIO
Dr. CARLOS BUSTAMANTE ROJAS
Químico y Médico Farmacoepidemiólogo
n
ci ó
Profesor Titular de Farmacología
olu
s
Di
Ilustremos lo que le ocurre a un fármaco desde el
momento en que es administrado a un paciente, hasta
que ejerce su efecto; estos procesos han sido muy
bien resumidos por los farmacólogos europeos Ariëns
& Simonis (Figura 1):
Fármaco DISUELTO

Fármaco PRESCRITO

ADMINISTRACION
Figura 2. Procesos de Desintegración y Disolución del
principio activo en una tableta o comprimido
Desintegración Fase BIOFARMACEUTICA
Disolución
Una vez presente en el plasma sanguíneo, el fármaco
Fármaco disponible para la ABSORCION está disponible para la acción, generalmente
Absorción interactuando con receptores especializados, en lo que
Distribución Fase FARMACOCINETICA se conoce como fase farmacodinámica; el resultado o
Metabolismo expresión clínica de dicha interacción constituye el
Eliminación efecto o respuesta.
Fármaco listo para la ACCION
El tiempo que transcurre entre la administración del
Unión al
Fase FARMACODINAMICA fármaco y la presentación del efecto farmacológico, se
RECEPTOR
denomina tiempo de latencia y está determinado por
el tiempo que tarden todos los procesos descritos en
cada uno de los pasos del diagrama de Ariëns &
EFECTO Simonis.

Figura 1. Diagrama de Ariëns & Simonis Si en una determinada situación clínica se necesita
una respuesta rápida, se deberá emplear una forma
La fase biofarmacéutica se caracteriza por la liberación farmacéutica que se desintegre y disuelva rápidamente
(L) del principio activo a partir de la forma farmacéutica (ojalá que ya esté disuelta) y que además se absorba
y su posterior disolución en el medio acuoso que lo lo más rápido posible, mientras que si se requiere una
rodea; en el caso de las presentaciones sólidas para acción sostenida, se empleará una forma farmacéutica
administración oral (las más utilizadas), por ejemplo las en donde el fármaco se vaya liberando y disolviendo
tabletas o comprimidos, dicha liberación está muy lentamente; es el caso de los antiinflamatorios no
representada por los procesos de desintegración y esteroideos (AINES), que se pueden utilizar como
disolución (Figura 2): una vez que se encuentran en el analgésicos en formas farmacéuticas a bajas dosis
medio acuoso del tubo digestivo, la presencia en la pero de rápida desintegración y absorción para el alivio
tableta de algunos excipientes hidrofílicos (ávidos de rápido del dolor agudo, o como antiinflamatorios en
agua) hace que la forma farmacéutica se desintegre formas farmacéuticas a dosis mayores y de
en múltiples partículas de la misma composición que el desintegración y disolución lenta en el control de un
medicamento original y que posteriormente se paciente con artritis reumatoidea (ej: Ibuprofeno,
disgregue en partículas aún más finas que luego se tabletas de 200 mg o grageas de 800 mg): el principio
disuelven en el medio acuoso que las rodea. Ya activo es el mismo, pero lo que hace la diferencia entre
disuelto, el fármaco está disponible para ser absorbido, las dos formulaciones está dado por diferencias en el
dando inicio a la fase farmacocinética (proceso tipo de excipientes, su cantidad relativa y la tecnología
ADME), la cual comprende los procesos de absorción, empleada en la fabricación de los dos medicamentos;
distribución, metabolismo (biotransformación) y esto último es motivo de estudio de la Biofarmacéutica.
eliminación (excreción); si se suman la liberación con
los procesos farmacocinéticos, se obtiene el proceso
LADME.

1
 BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA

Concepto de CONCENTRACION PLASMATICA

Recordando el modelo de Ariëns & Simonis, podemos Distribución

analizar lo que ocurre con la concentración del fármaco
en el compartimiento plasmático (figura 3); dada la
forma como simultáneamente aparece fármaco en el
plasma a través del proceso de absorción, pero PLASMA
también desaparece de él a través de los procesos de
Dosis Cp Excreción
distribución, metabolismo y eliminación, la
concentración plasmática real es la resultante de la
suma algebraica de esos 4 procesos simultáneos.
Si representamos en un gráfico la variación de
concentración plasmática (Cp) a lo largo del tiempo, Metabolismo
obtenemos las llamadas curvas de concentración
plasmática vs. tiempo (Cp vs t); dichas curvas tienen
un perfil característico que nos permite diferenciar a 8
simple vista si se trata de una administración por una
vía que requiere absorción (extravascular) como por Figura 3. Representación de los procesos farmacocinéticos y
ejemplo la vía oral (VO), intramuscular (IM), la aparición de una concentración plasmática (Cp).
subcutánea (SC) etc, o si corresponde a una
administración por vía intravascular (intravenosa IV,
intraarterial IA) que no requiere absorción (figuras 4 y
5).
Cp
Cp

Dosis UNICA Dosis UNICA

por vía por vía
extravascular intravascular

t t

Figura 4. Perfil de Cp vs. t para un fármaco Figura 5. Perfil de Cp vs. t para un fármaco
administrado por una vía extravascular (VO, IM, SC, etc.) administrado por vía intravascular (IV)

PARÁMETROS BIOFARMACÉUTICOS

Del perfil de Cp vs t cuando se administra una dosis 1. Cmáx.

única de un medicamento, podemos definir los Es la máxima Cp que se puede lograr tras la
siguientes parámetros biofarmacéuticos, que son una administración de una dosis única de un medicamento.
expresión de la cantidad y calidad de los excipientes y
de la tecnología empleada en la fabricación del 2. Tmáx
medicamento: (figura 6). Es el tiempo necesario para alcanzar la Cmax.
2
La forma o perfil de la gráfica y por lo tanto los valores permitir atravesar las membranas biológicas
de Cmax y Tmax, son una medida de la velocidad de (membranas celulares) de los tejidos que separan el
desintegración, disgregación y disolución (para un tubo digestivo de los capilares y vasos sanguíneos.
mismo fármaco y dejando constantes todos los demás
parámetros); por ejemplo, las formas líquidas para OTRAS DEFINICIONES IMPORTANTES
administración oral (elíxires, jarabes) como no Para poder desarrollar los conceptos de
requieren desintegrarse, disgregarse ni disolverse Biodisponibilidad y de Intercambiabilidad de
porque ya vienen disueltas, presentan perfiles de Cp medicamentos, es preciso entrar a definir otros
vs t en donde la fase inicial de ascenso de las Cp es términos importantes:
muy empinada y presentan valores de Cmax altos y de
Medicamento INNOVADOR
Tmax muy bajos; el significado que esto tiene en el uso
clínico hace muy útiles estas formas farmacéuticas “Es aquel que recibe primero la autorización para su
cuando se requiera un efecto farmacológico rápido e comercialización sobre la base de la documentación
intenso (por ejemplo: analgesia, sedación en un relativa a la eficacia, inocuidad y calidad.” (OMS, serie
paciente agitado) de informes técnicos 863: 134); cuando los
Indudablemente que la vía que produce un efecto más medicamentos han estado en el mercado durante
rápido e intenso es la IV ya que el fármaco se muchos años, tal vez no sea posible identificar el
administra disuelto y además es la única vía que no producto farmacéutico innovador. Cuando la autoridad
requiere absorción, pues el medicamento se coloca sanitaria concede a la industria que investigó y
directamente en el compartimiento plasmático; esto desarrolló un nuevo fármaco el Registro Sanitario,
significa que la Cmax que se logra con una autoriza la comercialización del producto y le concede
determinada dosis de un fármaco administrado por la categoría de “innovador” (llamado “original” por
esta vía, es la más alta de todas las que se pudieran algunos), identificándolo además con dos nombres:
lograr por todas las demás vías con la misma dosis del La Denominación Común Internacional (DCI) o
fármaco y además es una característica que el valor de Nombre Genérico (que no es lo mismo que
Tmax es siempre igual a cero cuando se utiliza la vía Medicamento Genérico, como se verá más adelante) y
IV (por eso es la más útil para atender las urgencias). el Nombre de Marca o Nombre Comercial, que es un
nombre escogido libremente por el laboratorio
innovador.
Cmax Además, como una contraprestación al esfuerzo hecho
por dicho laboratorio farmacéutico en la investigación y
desarrollo del nuevo fármaco, la sociedad le concede a
través de la ley de Patentes, un determinado tiempo
para que disfrute con carácter de exclusividad de la
explotación comercial del nuevo medicamento.
Una vez vence el período de patente, cualquier otro
ABC
laboratorio puede fabricar y vender el mismo fármaco o
principio activo, sin necesidad de repetir los largos y
costosos estudios que fueron necesarios para poder
conseguir el registro sanitario, puesto que ya se
tmax conocen todas (o casi todas) las propiedades
farmacodinámicas y farmacocinéticas, seguridad y
efectividad del producto; por tanto, empiezan a
aparecer en el mercado los llamados medicamentos
Figura 6. Representación gráfica de los
“Genéricos” (llamados “copias” por algunos, nombre
Parámetros Biofarmacéuticos
que no es oficial ni aceptado por las Farmacopeas) con
unos costos de producción mucho más económicos y
por tanto más accesibles a la población general; el
 AREA BAJO LA CURVA (ABC) único compromiso que tienen que cumplir éstos
Es el área que se encuentra bajo la curva de Cp vs t medicamentos es el de demostrar una calidad similar a
entre t = 0 y t = infinito; es una medida de la la del medicamento innovador, para poderlo sustituir
cantidad absorbida, es decir, es una medida de la desde el punto de vista terapéutico.
biodisponibilidad (ver más adelante)

La velocidad con que se hace la absorción determina Equivalentes FARMACÉUTICOS

los valores de Cmax y tmáx, y depende de la velocidad “Dos productos son equivalentes farmacéuticos si
de liberación del fármaco desde su forma farmacéutica contienen la misma cantidad de la misma sustancia o
(desintegración y disolución), de su solubilidad en el sustancias activas en la misma forma farmacéutica y si
medio acuoso y de su liposolubilidad que le va a está previsto que se administren por la misma vía.”
(OMS, serie de informes técnicos 863: 133)
3
Por ejemplo, dos tabletas producidas por fabricantes decir que sean equivalentes terapéuticos, pues como
diferentes, que contengan cada una 500 mg de lo describe la propia OMS, “la equivalencia
acetaminofen, son equivalentes farmacéuticos siempre farmacéutica no implica necesariamente equivalencia
y cuando ambas estén diseñadas para ser terapéutica, ya que las diferencias en los excipientes o
administradas por vía oral, como es lo usual; sin el proceso de fabricación pueden dar por resultado
embargo, una tableta que contiene 10 mg de diferencias en el modo de actuar del producto.” (OMS,
loratadina, no es equivalente farmacéutico de un serie de informes técnicos 863: 133), opinión que es
jarabe que contiene 10 mg de loratadina / 10 mL, respaldada por la Agencia Europea para la evaluación
aunque ambos estén diseñados para ser utilizados por de productos medicinales (EMEA), cuando en sus
la misma vía, ya que poseen diferentes formas últimas guías sobre estudios de Biodisponibilidad y
farmacéuticas. Bioequivalencia dice: “la equivalencia farmacéutica no
necesariamente implica bioequivalencia, ya que
Alternativas FARMACÉUTICAS diferencias en los excipientes o en el proceso de
Dos medicamentos son alternativas farmacéuticas “si manufacturación pueden llevar a una disolución y/o
contienen la misma sustancia o principio absorción más rápida o más lenta.” (EMEA, Note for
terapéuticamente activo, pero en forma de diferente guidance on the investigation of Bioavailability and
derivado (sal, éster o complejos) o diferentes formas Bioequivalence. London, 2001.pag. 3)
de dosificación y potencias dentro de una línea de Se suele atribuir los efectos (tanto benéficos como
producto de un mismo fabricante.” (Resolución 1400 adversos) de los medicamentos, exclusivamente al
de 2001). fármaco o principio activo, olvidando que los
Son ejemplos de alternativas farmacéuticas: una medicamentos poseen excipientes, sustancias que
tableta que contiene 500 mg de estearato de confieren estabilidad y favorecen la vehiculización del
eritromicina con una tableta que contiene 600 mg de principio activo y que no siempre son absolutamente
etil-succinato de eritromicina; una gragea de inocuas, como se demostró en 1968, cuando se
ibuprofeno x 800 mg con una tableta de ibuprofeno x presentó en Australia una gran cantidad de casos de
200 mg. toxicidad por fenitoina, resultado de haber cambiado
un excipiente en las cápsulas de fenitoina sódica,
utilizando lactosa en lugar de sulfato de calcio, lo que
Equivalentes TERAPÉUTICOS
aumentó considerablemente la biodisponibilidad de la
“Dos productos farmacéuticos son equivalentes
forma farmacéutica; el problema se habría evitado con
terapéuticos si son equivalentes desde el punto de
la realización de un ensayo de bioequivalencia de la
vista farmacéutico y después de la administración a la
nueva formulación, comparada con la antigua. (Zapater
misma dosis sus efectos respecto a eficacia y
P, Horga JF. Bioequivalencia y genéricos. Los estudios
seguridad, son esencialmente los mismos, según se
de Bioequivalencia. Rev Neurol 2000; 30(2): 146-154)
determina por estudios adecuados (de bioequivalencia,
farmacodinámicos, clínicos o in vitro).” (OMS, serie de Lo anterior nos ilustra que la bioequivalencia no
solamente debe demostrarse entre productos
informes técnicos 863: 134)
genéricos y de referencia (innovadores), sino que
Le corresponde a la autoridad reguladora de cada
también es necesario demostrar bioequivalencia
país, definir el listado de los medicamentos a los que
cuando se producen cambios en la fabricación y/o
se les exigirán las pruebas anteriormente descritas
manipulación de la formulación de referencia; hoy en
para declararlos equivalentes terapéuticos, en función
día los laboratorios fabricantes deben demostrar el
de sus propiedades de seguridad y eficacia.
cumplimiento de las normas de buenas prácticas de
En sentido estricto, la equivalencia terapéutica se manufactura (BPM), a través de las cuales el
debería demostrar haciendo un ensayo clínico de tipo fabricante garantiza que tanto sus materias primas
pragmático, en el cual el grupo de estudio debe estar como sus procesos de fabricación conservan siempre
conformado por los pacientes que reciban el el mismo nivel de calidad.
medicamento genérico y el grupo control por los
pacientes que recibirán el medicamento innovador,
siguiendo toda la metodología del ensayo clínico Medicamentos GENÉRICOS
controlado. (productos farmacéuticos de fuentes múltiples)
Por lo complejo, demorado y costoso que resultaría “Son equivalentes farmacéuticos que pueden o no ser
hacer un ensayo clínico de éstas características, la equivalentes desde el punto de vista terapéutico. Los
mayoría de las autoridades reguladoras exigen solo la productos farmacéuticos de fuentes múltiples que sean
realización de pruebas de Bioequivalencia como equivalentes terapéuticos, se consideran
criterio de aceptabilidad para declarar equivalencia intercambiables.” (OMS, serie de informes técnicos
terapéutica. 863: 134)
El hecho de que dos medicamentos sean equivalentes En ésta definición, la OMS deja abierta la posibilidad
farmacéuticos, no garantiza que sus efectos (tanto de que un genérico no sea equivalente terapéutico con
deseables como indeseables) sean los mismos, es el innovador, pero aclara cual es la condición que debe
cumplir para considerarlo intercambiable.
4
 BIODISPONIBILIDAD farmacéuticas la cantidad (dosis) del fármaco que sea
útil para lograr un determinado efecto farmacológico. Si
El concepto de Biodisponibilidad ha ido cobrando el propranolol tuviera una BD absoluta del 100%, muy
importancia en las últimas décadas, tras haberse probablemente su presentación comercial sería en
demostrado en innumerables trabajos que formas tabletas de 1 mg y no de 80 mg como se comercializa
farmacéuticas sólidas de administración oral (tabletas, en todo el mundo.
cápsulas, etc) si bien son equivalentes desde el punto Por tanto, ninguna autoridad sanitaria les podría exigir
de vista de cantidad del fármaco o principio activo, no a los fabricantes de un fármaco de éste estilo, que
lo son desde el punto de vista de los efectos clínicos fabricara tabletas con una BD absoluta mayor que lo
producidos. que le permiten sus propiedades fisicoquímicas y
Tanto la FDA como la EMEA definen Biodisponibilidad farmacocinéticas; tampoco tendría mucha lógica el que
como “la cantidad y velocidad con que un fármaco o se le solicitara un estudio de BD absoluta a una forma
principio activo es absorbido desde un medicamento y farmacéutica destinada a ser administrada por vía IV
se vuelve disponible en el sitio de acción”; ésta ya que, por definición, ésta será siempre del 100%.
definición se refiere entonces a la cantidad y velocidad Otros fármacos, al contrario, tienen una excelente BD
con que un fármaco alcanza la circulación sistémica absoluta debido a sus características fisicoquímicas y
después de su administración por una vía que requiera para ellos la concentración de sus formas
absorción. farmacéuticas para administración oral es muy similar
Por lo tanto, la biodisponibilidad es una medida de la a la de sus formas farmacéuticas para vía IV (ejemplo:
absorción de un fármaco y depende de los mismos metoclopramida, comprimidos x 10 mg, ampollas x 10
factores que ésta: del sitio de administración y de las mg / 2 mL)
propiedades del medicamento, calidad y cantidad de
los excipientes, calidad de la materia prima, tecnología BIODISPONIBILIDAD RELATIVA (o COMPARATIVA)
empleada en la fabricación, etc. (ver el fascículo “Compara el ABC de un medicamento administrado
anterior); como el ABC es una medida de la cantidad por una vía extravascular (ev) y el ABC de la misma
absorbida, también vale decir que es una medida de la dosis de fármaco administrada en un medicamento
biodisponibilidad. que se considerará estándar de referencia y que se
La Biodisponibilidad así definida da una idea de un administra por la misma vía ev.” (Resolución 1400 de
proceso, pero no tiene mucho significado desde el 2001); generalmente el medicamento que se utiliza
punto de vista clínico; para que lo adquiera, se debe como referencia es el innovador, mientras que el
tomar un punto de referencia para poder establecer medicamento de ensayo es un medicamento genérico
una comparación, resultando así las dos clases de proveniente de fuentes múltiples:
biodisponibilidad que existen:
Biodisponibilidad Relativa = (ABCtest)ev / (ABCreferencia) ev
BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA (o SISTEMICA)
Mide el grado o porcentaje de un fármaco absorbido El concepto de BD relativa tiene una importancia
por una vía extravascular, comparado con la misma clínica muy grande, ya que se debe tener en cuenta
dosis del fármaco administrado por la vía IV: para poder aceptar la intercambiabilidad entre dos
equivalentes farmacéuticos (ver más adelante)
Biodisponibilidad Absoluta = (ABC)ev / (ABC) iv

Como ya se anotó, la vía IV es la que ofrece un BIOEQUIVALENCIA

máximo valor para el ABC para una misma dosis de
fármaco y por tanto los valores de BD absoluta La Bioequivalencia es definida por la FDA como “la
siempre serán menores o iguales al 100% (fracción de ausencia de diferencias significativas en la velocidad y
dosis absorbida, F  1) extensión a la cual el principio activo en equivalentes
Existen fármacos como por ejemplo el propranolol o el farmacéuticos o alternativas farmacéuticas se hace
risedronato que tienen una BD absoluta muy baja, del disponible en el sitio de acción cuando se administran
orden de menos del 5% y que sin embargo se utilizan a la misma dosis molar bajo condiciones similares en
en la práctica clínica por vía oral; ésta bajísima BD un estudio debidamente diseñado.” (FDA, Guidance for
absoluta es consecuencia de alguna propiedad Industry. Oct 2000, pag 4)
exclusiva de cada uno de esos fármacos y es como Un estudio de bioequivalencia es un estudio de
una “huella digital” que identifica su comportamiento: biodisponibilidad comparativa entre dos equivalentes
no podemos pretender modificar dicha propiedad, pero farmacéuticos, de los cuales el producto de ensayo es
esto no tiene ninguna importancia desde el punto de generalmente un medicamento genérico (producto
vista clínico, ya que la industria farmacéutica, a farmacéutico de fuentes múltiples, según la OMS) y el
sabiendas que esos fármacos tienen una BD absoluta producto de referencia es el medicamento innovador,
tan baja, pues simplemente coloca en las formas aunque también podría ser otro medicamento genérico
5
que ya haya demostrado su Bioequivalencia ; cualquier INTERCAMBIABILIDAD DE MEDICAMENTOS
diferencia que se encuentre en los valores de Cmax, (sustitución genérica de la prescripción)
Tmax y ABC (Biodisponibilidad), será atribuible a
diferencias en la velocidad y magnitud de la liberación La intercambiabilidad o sustitución genérica de
del fármaco desde su forma farmacéutica y por lo tanto medicamentos, es una práctica permitida en todo el
a diferencias en la calidad y cantidad de las materias mundo, consistente en el cambio al momento de la
primas y en la tecnología empleada en la fabricación dispensación, de un medicamento (innovador o
de los dos medicamentos. genérico) prescrito por el médico tratante de un
Tanto las autoridades reguladoras norteamericanas paciente, por un medicamento genérico que sea
(FDA y Farmacopea americana (USP) como europeas equivalente terapéutico de aquel.
(EMEA), exigen que las medidas de biodisponibilidad La política de medicamentos genéricos tiene mas de
para declarar bioequivalencia, esto es, el ABC y el 30 años, ha sido impulsada por la OMS y es una
Cmax del producto de prueba, se encuentren entre el política muy sana, con un gran sentido social, pues por
80 y el 125% de los del producto de referencia; este el hecho ya explicado de no tener que repetir los
margen de tolerabilidad permitido, compensa los costosos estudios preclínicos y clínicos que
distintos factores de variabilidad que se pueden demuestren la seguridad y eficacia del principio activo,
presentar tanto en el estudio de bioequivalencia los fabricantes de genéricos pueden ofrecer a la
(variabilidad entre sujetos, variabilidad del método sociedad los mismos medicamentos a precios mucho
analítico), como en la uniformidad de contenido más económicos, garantizando así la accesibilidad a
aceptada para las formas farmacéuticas. los medicamentos por parte de las clases menos
Según la OMS, “Dos productos farmacéuticos son favorecidas y de los países más pobres.
bioequivalentes si son equivalentes desde el punto de Sin embargo, es una obligación de las autoridades
vista farmacéutico y su biodisponibilidad, después de sanitarias de cada país el velar porque la calidad de
su administración en la misma dosis, es semejante a los medicamentos genéricos sea comparable con la de
tal punto que cabe prever que sus efectos serán los innovadores y asegurarle a la sociedad que los
esencialmente los mismos.” (OMS, serie de informes efectos esperados con el uso de los medicamentos
técnicos 863: 133) genéricos serán muy similares a los evidenciados con
Como se puede observar en la anterior definición, la el empleo del medicamento innovador, con el fin de
OMS limita el concepto de bioequivalencia solo a los lograr una intercambiabilidad segura de los
equivalentes farmacéuticos, a diferencia de la FDA y medicamentos.
de la EMEA, que también aceptan la aplicación del Como ya se explicó, el hecho de ser equivalentes
concepto a las alternativas farmacéuticas; en farmacéuticos, no garantiza que dos medicamentos
Colombia, la definición de bioequivalencia dada en la sean equivalentes terapéuticos, pues diferencias en los
Resolución 1400, al igual que la de OMS, limita la excipientes, en la materia prima, o en la técnica
aplicabilidad del concepto solo a medicamentos que empleada en la fabricación, pueden modificar de una
sean equivalentes farmacéuticos. manera sustancial la biodisponibilidad y los efectos
clínicos del medicamento sustituto.

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