Un ensayo clínico es toda aquella investigación, habitualmente efectuada en seres humanos,

cuyo objetivo es estudiar la seguridad, eficacia o dosis óptima de cualquier fármaco,

dispositivo o tecnología sanitaria en sujetos elegidos sobre la base de unos criterios
preestablecidos y a los que se observa para registrar pruebas predefinidas de efectos
favorables o desfavorables de la intervención1.
Los ensayos clínicos controlados son necesarios para la aprobación de nuevos fármacos, tal
como establece la Ley General de Sanidad2. Así, las compañías farmacéuticas promueven o
realizan ensayos con fármacos nuevos o con fármacos conocidos para los que se busca
licencia de uso en una enfermedad ya conocida, probando la seguridad y la eficacia. Por otra
parte, los investigadores, no necesariamente relacionados con la industria farmacéutica,
pueden tener otros objetivos, como ensayar fármacos antiguos en nuevas indicaciones, probar
la efectividad de pautas de tratamiento combinadas, estudiar nuevas vías de administración o
de suspensión de tratamientos u optimizar la duración de los mismos.

FASES DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

Existe una clasificación de los ensayos clínicos creada por la industria farmacéutica y basada
en las cuatro fases clínicas por las que atraviesa el desarrollo de cualquier nuevo fármaco 3.
Así, según su objetivo y las características de sus participantes, los ensayos clínicos pueden
categorizarse en las cuatro fases siguientes:
1. Fase I. En este tipo de ensayos se prueba el efecto de un nuevo fármaco en personas
sanas, generalmente voluntarias, por lo que constituye la primera ocasión en la que el fármaco
es administrado a humanos. Con menos frecuencia, los sujetos del estudio pueden ser
enfermos refractarios al tratamiento habitual. Los ensayos de fase I se centran en la
farmacocinética y farmacodinámica del nuevo medicamento y su objetivo fundamental es
determinar la seguridad a corto plazo de las dosis más altas administradas. Estos estudios
suelen ser controlados, no incluyen un número muy alto de pacientes, habitualmente menos
de 100, y su duración no suele prolongarse más allá de un año.
2. Fase II. En estos ensayos, el fármaco es administrado por primera vez a pacientes y no a
individuos sanos, como ocurre con los de fase I. Su objetivo es estudiar las curvas de dosis-
respuesta para comparar los beneficios que se pueden obtener en un pequeño número de
pacientes respecto al placebo del grupo control. Es en este tipo de estudios donde se evalúa
también cuál puede ser la dosis óptima de administración del fármaco. Suelen incluir una
muestra de 100 a 200 participantes y su duración es similar a la de los estudios de fase I,
aunque en alguna ocasión pueden prolongarse algo más.
3. Fase III. En estos estudios, el nuevo fármaco es probado de forma controlada frente a un
placebo o al tratamiento habitual en un grupo grande de pacientes. Los investigadores
monitorizan de forma estrecha a los pacientes para determinar la eficacia, la toxicidad y el
perfil de riesgo-beneficio de la intervención ensayada. Son los últimos ensayos que se realizan
antes de la comercialización del nuevo fármaco y buscan conseguir la licencia de uso del
fármaco para la indicación estudiada. Estos estudios suelen englobar un mayor número de
participantes, habitualmente varios cientos, y suelen prolongarse durante periodos de uno a
tres años.
4. Fase IV. Se denominan también estudios de postcomercialización. Son importantes para
reunir información adicional sobre seguridad y eficacia a largo plazo en grupos numerosos de
pacientes y para determinar las posibles interacciones con otros tratamientos. Lo ideal es que
sean capaces de detectar toxicidad no solo a largo plazo, sino también efectos adversos de
frecuencia muy reducida, por lo que suelen englobar cientos o miles de participantes y
prolongarse a lo largo de varios años.
Las características de las diferentes fases aparecen resumidas en la Tabla 1.
Características de las diferentes fases de los ensayos clínico

AGENTES PARTICIPANTES EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS

Son diversos los agentes que participan en la realización de un ensayo clínico, desde el
promotor hasta el producto ensayado, pasando por los propios participantes en el ensayo.
1. Promotor. Es la persona física o jurídica que tiene interés en la realización del estudio. Es
el encargado de solicitar la autorización al Comité Ético de Investigación Clínica o a la Agencia
Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Es, por lo tanto, el responsable de la
realización del ensayo, incluyendo su organización, comienzo y financiación.
2. Investigador principal. En la práctica, es el que dirige la realización del ensayo. Debe
firmar la solicitud de autorización junto con el promotor, siendo ambos corresponsables del
ensayo. El investigador principal debe ser un profesional sanitario que esté debidamente
cualificado para valorar la respuesta de la intervención en estudio, con experiencia en el área
clínica que afecta al ensayo y con reconocida ética e integridad profesional.
3. Monitor. Se encarga del seguimiento directo de la realización del ensayo. Se trata de un
profesional con la competencia clínica adecuada al caso y que sirve de enlace entre el
promotor y el investigador principal. En ocasiones, monitor e investigador principal pueden ser
la misma persona. En cualquier caso, su función es asegurar que el almacenamiento,
distribución, devolución y documentación de los fármacos en investigación se haga de manera
segura y adecuada. Por último, es el responsable de supervisar el cumplimiento del protocolo
del ensayo por parte del investigador principal.
4. Sujetos del ensayo clínico. Son las personas, sanas o enfermas, que participan en el
ensayo, siempre después de haber otorgado libremente su consentimiento informado.
En el caso de menores de edad o de personas con competencia disminuida para otorgar
consentimiento informado, solo se podrán hacer los ensayos cuando no haya alternativa con
otro tipo de participantes y siempre que el Comité Ético determine que se adoptan las medidas
necesarias para que el riesgo sea mínimo, que los resultados potenciales del ensayo son
relevantes para la enfermedad de los participantes, que no pueden obtenerse de otra forma y
que existen garantías para la correcta obtención del consentimiento según marca la ley para
estos casos.
Está previsto que los sujetos participantes en ensayos sin interés terapéutico particular, como
por ejemplo ensayos de fase I con voluntarios, reciban una compensación económica por los
riesgos y molestias sufridas.
5. Producto objeto del ensayo. En el caso de que se trate de una especialidad farmacéutica
no autorizada en ningún país o no autorizada en España, se precisará de la autorización
previa de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Si la especialidad
farmacéutica está autorizada en España pero se pretende utilizar en alguna condición de uso
distinta de las autorizadas, no es necesaria esta autorización y el ensayo se vehicula como un
ensayo clínico de fase IV, situación diferente a cuando se pretende usar en un individuo en
particular, en la que sí es necesario solicitar su uso compasivo a la Agencia Española de
Medicamentos.
Todas las disposiciones legales que intervienen en la regulación de la práctica de ensayos
clínicos pueden consultarse en la página del Instituto de Salud Carlos III 4.
 

PROTOCOLO DEL ENSAYO CLÍNICO

Prácticamente todas las actividades que se llevan a cabo durante el ensayo tienen que haber
sido previamente establecidas. Esto se plasma en la realización de un protocolo del ensayo,
que debe escribirse antes incluso de la selección de los sujetos participantes en el estudio.
En ocasiones, algunas de las actividades no se incluyen en el protocolo del ensayo, sino que
pueden estar en un manual de procedimientos del investigador en el que sí se detallan.
Los apartados que generalmente componen un ensayo clínico se muestran en la Tabla 2.
Seguidamente haremos algunas consideraciones sobre los aspectos metodológicos más
relevantes del diseño de un ensayo. Componentes o apartados del protocolo de ensayo clínico
El protocolo debe incluir un apartado donde se justifique la realización del estudio y los
objetivos que persigue. Es conveniente que incluya toda la información relevante y las
pruebas científicas disponibles que apoyen su realización. El objetivo dependerá de la
pregunta clínica cuya respuesta se busca con la realización del estudio. Este objetivo debe ser
clínica y científicamente relevante.
Un dato fundamental del que dependerán la credibilidad del ensayo y la validez de sus
resultados es el diseño del mismo, que debe estar especificado de forma precisa. Debe
describirse adecuadamente el tipo de ensayo (doble ciego, cruzado o paralelo, etc.), el tipo de
control que se va a utilizar (placebo u otro tipo de intervención) y cómo va a realizarse el
procedimiento de aleatorización.
En cuanto a los participantes, deben describirse claramente los criterios de inclusión y
exclusión, los criterios diagnósticos que se van a usar en cada enfermedad, el número de
participantes y la justificación del tamaño muestral elegido, qué variables se medirán y cómo,
el criterio de análisis de las pérdidas previstas (tanto pre- como postaleatorización) y la
duración prevista del periodo de reclutamiento de los participantes.
El protocolo especificará también claramente la naturaleza de la intervención en estudio, los
criterios de modificación previstos a lo largo del ensayo y si se permiten o prohíben otro tipo
de fármacos o intervenciones. En los casos en que existan normas especiales de manejo de
fármacos o estén previstos tratamientos de rescate, estos deben estar previamente
especificados. Es también necesario definir las medidas que se adoptarán para evaluar el
cumplimiento terapéutico.
Igualmente, el protocolo incluye el esquema de las visitas que se efectuarán a lo largo del
estudio, con la realización de medidas o de determinaciones analíticas que sean pertinentes
en cada una de ellas.
Un aspecto fundamental es el referente a la seguridad del ensayo y la presentación de efectos
adversos. El investigador está obligado a notificar de forma inmediata al promotor los efectos
adversos o inesperados, y este deberá hacerlo a la Agencia Española de Medicamentos y al
Comité Ético. Deben estar preestablecidos los procedimientos para la notificación inmediata e
incluir un modelo de hoja de notificación de efectos adversos o inesperados a las autoridades
sanitarias, si es preciso.
En cuanto a los aspectos éticos, figurará la aceptación de las normas nacionales e
internacionales, como la Declaración de Helsinki 6, y las normas de buena práctica clínica.
Debe figurar la información que será proporcionada a los pacientes y el tipo de consentimiento
que se solicitará, así como los aspectos de acceso y confidencialidad de datos. Un aspecto
importante es garantizar la existencia de un seguro para cubrir posibles indemnizaciones por
las molestias que puedan sufrir los pacientes. Esto es así porque, según el Código Civil, el
que por acción u omisión causa un daño a otro está obligado a reparar dicho daño. El
promotor del ensayo será responsable de la contratación de este seguro, que deberá cubrir
las responsabilidades del promotor, de los investigadores y del titular del hospital o centro
donde se realice el ensayo. Ni la autorización administrativa ni la comunicación al Comité Ético
de Investigación Clínica eximen de la responsabilidad a los agentes participantes en el
ensayo.
En caso de estar prevista remuneración para los participantes, este aspecto deberá constar en
el presupuesto detallado del ensayo, que será necesario comunicar al Comité Ético.
Para finalizar, nos referiremos a una serie de consideraciones prácticas que deben estar
presentes y que hacen referencia a las responsabilidades de cada uno de los investigadores y
participantes en el ensayo, las condiciones de archivo y manipulación de datos, el etiquetado
e identificación de las muestras de investigación clínica y las condiciones en las que, en el
futuro, se llevará a cabo la publicación de los resultados obtenidos con el ensayo.