CAPÍTULO 8

ENSAYOS CLINICOS FASE III

JESÚS HONORATO
Director S. Farmacología Clínica
Clínica Universitaria. Universidad de Navarra

1. Definición

Los ensayos clínicos Fase III se pueden definir de muchas maneras pero en
el Real Decreto 561/1993 de 16 de abril, por el que se establecen los requisi-
tos para la realización de ensayos clínicos con medicamentos, se da una defi-
nición que parece bastante completa y que dice lo siguiente:
“Los ensayos clínicos en Fase III tienen como objetivos fundamentales eva-
luar la eficacia y seguridad del tratamiento experimental intentando repro-
ducir las condiciones de uso habituales y considerando las alternativas tera-
péuticas disponibles en la indicación estudiada. Se realizan en una muestra
de pacientes más amplia que en la Fase II que sea representativa de la pobla-
ción general a la que iría destinada la intervención terapéutica.
Los ensayos en Fase III deben ser preferentemente controlados y aleatori-
zados.”(1).

2. Características

Los aspectos más importantes de esta definición serian los siguientes:

2.1. Realización en pacientes

Es fundamental es hecho de que los ensayos clínicos en Fase III se realicen

en pacientes, y por lo tanto el objetivo fundamental que se debe perseguir es
curar o mejorar al paciente. Esto debe quedar absolutamente claro porque
puede no ser difícil el dejarse arrastrar por la finalidad investigadora del en-
138 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA

sayo o por la sistemática de realización del mismo y dejar en cierta forma re-
legado el objetivo último de toda actuación terapéutica. El estudio de un gru-
po de pacientes no debe impedir para nada la atención cuidadosa, delicada y
pormenorizada a cada uno de ellos. Es verdad, que pocos procedimientos han
hecho tanto por los pacientes como los ensayos clínicos, pero en cada caso el
paciente es lo primero.
La participación de pacientes implica la necesidad de obtener el consenti-
miento informado con todos los condicionantes que ello trae consigo. No se
trata únicamente de que un comité ético haya aprobado un texto de informa-
ción al paciente, sino que además el investigador debe valorar en cada caso
concreto: como se realiza la información, cual es el nivel de comprensión por
parte del enfermo de la información que recibe, que competencia tiene para
aceptar o no y cual es el grado de autonomía de que dispone para ejercer su
decisión. Todo ello suscita una amplia gama de posibilidades y problemas a
las que no son ajenos grupos de pacientes como: niños, embarazadas, ancia-
nos, pacientes psiquiátricos, pacientes inconscientes, etc... (2) (3) (4).
Igualmente la participación de pacientes en estos ensayos hace necesario el
disponer de una póliza de seguros que cubra las eventualidades que pudie-
ran surgir. Este es un aspecto ya contemplado por la legislación española y
que en principio no ofrece problemas.

2.2. Evaluación de la eficacia y seguridad de un tratamiento

Este aspecto no distingue de manera especial a la Fase III de otras fases de

investigación puesto que, en la Fase II ambas propiedades deben ser valora-
das de una forma muy estricta. Incluso en algunos tipos de ensayos de Fase I
como es el caso de ensayos clínicos en oncología o los que se realizan con fár-
macos indicados en enfermedades que no tienen tratamiento, tanto la seguri-
dad como la eficacia son dos objetivos fundamentales. La seguridad también
es valorada en Fase IV y de forma indirecta también la eficacia. En todo caso
la Fase III constituye un conjunto de estudios de gran importancia para esta-
blecer una propiedad tan fundamental del medicamento como es su balance
beneficio/riesgo que posteriormente va a marcar de manera profunda su ver-
dadera utilidad en la práctica clínica diaria.

2.3. Los ensayos en Fase III deben tener un carácter de controlados y

aleatorizados

Esta característica diferencia muy bien esta Fase III de las otras fases que se
han realizado previamente. El concepto de comparación con otros tratamien-
ENSAYOS CLÍNICOS FASE III 139

tos es fundamental. Hasta llegar a la Fase III se sabe que el fármaco puede
presentar un buen balance beneficio/riesgo, pero no se conocen qué ventajas
e inconvenientes representa en relación con otros tratamientos más o menos
ya establecidos.
Aquí ya se trata de comparar y saber si realmente aporta algo interesante.
Los problemas que suscita esta comparación son muy importantes: con quien
se compara, qué es lo que hay que contrastar, qué se va a entender por ven-
taja o inconveniente sustancial, etc... Volveremos sobre ello más adelante.

2.4. El estudio debe realizarse intentando reproducir las condiciones de uso

habituales

Es muy difícil cumplir esta indicación porque por mucho que se intente, la
situación en que se encuentra un paciente incluido en un ensayo clínico di-
fiere bastante de las circunstancias normales y corrientes en las que se trata a
un paciente habitualmente. La cantidad de controles y la calidad de los mis-
mos siempre es mucho mayor que la que se realiza en circunstancias norma-
les. La predisposición del paciente, la fijación a la medicación, la autoobser-
vación y otras muchas cosas hacen que se produzcan diferencias sensibles
que posteriormente pueden influir sobre los resultados y que a su vez sólo
podrán ser extrapoladas limitadamente a la clínica cotidiana.
Sin embargo, nunca conviene perder de vista que el ensayo Fase III es el úl-
timo estudio que se realiza antes ya de la comercialización del fármaco, y que
por lo tanto la aproximación a las circunstancias habituales debe ser lo más
intensa posible y de hecho, pude conseguirse en muchos aspectos.
Evidentemente, quizás la dosificación junto con el tipo de paciente y su
diagnóstico clínico sean lo más importante pero también se puede tener en
cuenta otros factores de aproximación que pueden ser determinantes en la
posterior utilización del fármaco. Por ejemplo: hora de administración, inter-
valo entre dosis, relación con los alimentos, interacciones con fármacos de uso
frecuente, relación con los hábitos de los pacientes (tabaco, alcohol...) etc...

2.5. Representatividad de la muestra que debe ser lo más cercana posible a la

población general a la que va a ir destinada la intervención terapéutica

Cumplir este punto tiene un interés evidente puesto que de lo que se trata,
es de poder extrapolar de manera lo más exacta posible los resultados que se
obtengan en el ensayo clínico a la población en general. Sin embargo, el estu-
diar la muestra adecuada representa una serie de problemas no siempre fáci-
les de resolver.
140 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA

Como es sabido, las características de las muestras se definen fundamen-

talmente a través del diagnóstico y de los criterios de inclusión y exclusión de
los pacientes. Cuando un fármaco llega a Fase III todavía se desconocen mu-
chas de sus propiedades, entre ellas sus características de seguridad y ello ha-
ce que se excluyan de la muestra a estudiar, los pacientes que al menos des-
de un punto de vista teórico, pudieran ser susceptibles de tener problemas en
este sentido. Esta forma de actuar recorta sensiblemente las características de
las muestras y selecciona a una población que no es completamente repre-
sentativa. Este es el caso por ejemplo de: niños, ancianos, mujeres embaraza-
das, pacientes con otras enfermedades distintas a las estudiadas, etc. Es posi-
ble que todo este tipo de pacientes utilicen el fármaco cuando sea comerciali-
zado. Se da así la paradoja de que el proteccionismo, probablemente excesivo
en muchos casos, de estos grupos de pacientes impide conocer con rigor las
características tanto farmacocinéticas como farmacodinámicas del medica-
mento en estas circunstancias y posteriormente esto puede suponer más ries-
go del que en principio se quiere evitar.(5)
Posiblemente la forma de solucionar este problema sería llevar a cabo Fa-
ses III que incluyeran a este tipo de pacientes, después de haber comerciali-
zado el medicamento y cuando ya se tengan más datos sobre la seguridad
del fármaco en poblaciones muy amplias. Otra posible solución sería realizar
Fase III en estos grupos poblacionales bajo medidas muy estrictas de vigi-
lancia y control. En todo caso es un tema difícil pero qué hay que tratar de ir
abordando.

3. Metodología en Fase III

3.1. Terminología

Son muy conocidas las definiciones de muchos aspectos metodológicos de

los ensayos de Fase III pero no se puede tratar esta fase sin al menos recor-
darlo suficientemente. Ensayo controlado: es el ensayo clínico en el que se
comparan dos actuaciones terapéuticas. Una de ellas ya es conocida, los pa-
cientes que la reciben constituyen el grupo control, y con ello se comparan la
eficacia, seguridad o los costes del tratamiento a probar.
Ensayo aleatorizado: es el ensayo clínico controlado en el que cada paciente
que se incluye se asigna a uno u otro grupo de tratamiento siguiendo técnicas
ya establecidas de distribución al azar. Las técnicas de aleatorización tienen co-
mo objetivo fundamental el distribuir de forma equilibrada entre los dos gru-
pos los posibles factores de error que pudieran falsear el resultado final. (6)
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Es absolutamente necesario que el investigador desconozca la forma de ha-

cer la aleatorización, que ésta sea impredecible y que esté basada en técnicas
matemáticas conocidas como puede ser la aplicación de tablas de números
aleatorios. (7)
Ensayo paralelo: es el diseño más clásico y sencillo de los ensayos de Fase
III. En él cada grupo de pacientes recibe uno de los tratamientos, el de control
o el experimental y se desarrolla coincidiendo con el tiempo, lo que los dife-
rencia de los ensayos realizados con controles históricos.
Ensayo cruzado: es un tipo de estudio en el que cada paciente recibe de
manera consecutiva cada uno de los tratamientos en estudio. Tiene la venta-
ja de que cada paciente actúa como control de sí mismo. Sin embargo su apli-
cación se ve limitada por muchos factores y así solamente se puede utilizar en
algún tipo concreto de enfermedades como son las de evolución crónica y que
permiten la inclusión de un período de lavado, sin tratamiento, entre ambas
actuaciones terapéuticas.
Ensayos clínicos ciegos. pueden ser simple ciego en los que el paciente des-
conoce el tratamiento que recibe, doble ciego cuando tanto el paciente como
el investigador ignoran el tratamiento que se está empleando y triple ciego
cuando además no conoce los tratamientos la persona que realiza el análisis
estadístico de los datos que se obtengan a lo largo del ensayo. La utilización
de ensayos clínicos ciegos en Fase III tiene como objeto el tratar de eliminar
los numerosos factores de sesgo que tanto por parte del enfermo como por
parte del investigador, del fármaco y de otros factores ambientales pueden in-
fluir sobre los resultados finales del estudio.

3.2. Problemática de los ensayos controlados

Uno de los problemas más difíciles que se suscitan al planificar una Fase III
reside en la elección del tratamiento del grupo control. Es decir, con qué com-
parar el nuevo fármaco o la nueva actuación terapéutica.

3.2.1. Control con placebo

Desde luego, siempre que éticamente sea posible, la comparación debería
ser hecha frente a placebo. De esta forma se puede llegar a conocer qué parte
del efecto terapéutico corresponde realmente al fármaco en estudio. (8)
Sin embargo la utilización de placebo en el grupo control debe estar bien
justificada y sometida a unas reglas muy estrictas (9). Así, por ejemplo, no
puede utilizarse un grupo control tratado con placebo cuando ya exista un
tratamiento conocido que es eficaz y que sobre todo si se prescinde de él pue-
de producirse un perjuicio para el paciente. En esta circunstancia lo que se de-
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be estudiar es si el fármaco experimental aporta alguna mejoría en relación

con el tratamiento habitual ya conocido (10).
Por otro lado el tratamiento con placebo no debe significar ningún riesgo
para el paciente, ni ser demasiado prolongado (11).
Sí puede estar justificada la utilización de placebo, aunque se conozcan tra-
tamientos eficaces, durante períodos de tiempo cortos, que no influyan en la
evolución del paciente, como puede ser un período de preinclusión o cuando
se realiza un período de lavado entre los dos tipos de tratamiento en un en-
sayo de diseño cruzado. También puede estar justificada la utilización de pla-
cebo cuando se puede emplear como fármaco añadido a otros tratamientos de
base cuya eficacia ya es conocida y lo que se trata es de conocer si se pueden
obtener beneficios añadidos (12)(13).
Es necesario cuando se utiliza placebo en el grupo control, y el ensayo clí-
nico implica una muestra elevada, o un tiempo de estudio prolongado que se
deje abierta, en el protocolo, la posibilidad de llevar a cabo análisis interme-
dios de comparación de eficacia con el grupo tratado con el fármaco activo. No
es infrecuente que cuando se hacen este tipo de análisis pueda demostrarse
una diferencia de eficacia o de seguridad suficientemente concluyente y no sea
ético continuar el estudio tratando a un grupo de pacientes con placebo (14).
En cualquier estudio que implique la utilización de placebo el consenti-
miento informado que debe firmar el paciente tiene que incluir de forma muy
explícita y clara este aspecto, y antes de que el paciente acepte su participa-
ción el investigador principal debe estar completamente seguro de que ha
comprendido el tipo de estudio que se va a realizar y la posibilidad de que re-
ciba como tratamiento un placebo.

3.2.2. Controles con fármacos activos

Cuando no es posible utilizar un placebo en el grupo control se plantea el
problema de qué fármaco activo elegir como comparación.
Los dos conceptos que se suelen manejar son: el fármaco más eficaz o el fár-
maco mas frecuentemente utilizado. Teóricamente ambas propiedades deberí-
an recaer sobre el mismo fármaco pero en la práctica habitual no sucede así en
muchas ocasiones debido a condicionantes que no viene al caso analizar aquí.
Algunas veces, en casos de eficacia similar entre los fármacos, la compara-
ción conviene establecerla en términos de seguridad o economía, lo que pue-
de aportar avances significativos en la terapéutica.

3.2.3. ¿Qué es lo que hay que comparar?

La mayor parte de las veces se trata de comparar eficacia pero cada vez van
siendo más numerosas las Fases III que comparan seguridad y costes.
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El comparar eficacia no siempre es sencillo. Hay que definir de una mane-

ra muy precisa que es lo que se va a entender por mayor eficacia y esto no
siempre es un asunto simple. Si tomamos como ejemplo el campo de la hi-
pertensión arterial, podemos encontrarnos ensayos clínicos en Fase III que
definen la eficacia en términos de descenso de las cifras tensionales. Sin em-
bargo, hoy en día sabemos que ésto es una variable secundaria y que real-
mente las diferencias de eficacia deberían medirse en base a las cifras de mor-
bi-mortalidad que se producen en ambos grupos.
Esto plantea problemas muy interesantes porque obliga a realizar estudios
muy prolongados en el tiempo y ello puede traer como consecuencia que este-
mos privando a muchos pacientes de los beneficios que teóricamente está
aportando un nuevo tratamiento. Si esto se hiciera así continuarían utilizándo-
se casi exclusivamente los diuréticos y los betabloqueantes en el tratamiento de
la hipertensión cuando se conoce, en base a distintas variables secundarias,
que hay fármacos más nuevos que son más eficaces y sobre todo más seguros.
Muchos fármacos nuevos son más eficaces que los menos nuevos pero esa
diferencia no es espectacular y para demostrarla hay que realizar ensayos clí-
nicos con una muestra muy amplia y un dispendio considerable de tiempo y
dinero que no siempre la industria farmacéutica está dispuesta a llevar a ca-
bo. Esto también es un problema porque en terapéutica no es fácil que se pro-
duzcan en el momento actual avances muy espectaculares pero sí que se va-
yan mejorando poco a poco. En definitiva puede ser fácil a veces demostrar
un avance de tres escalones de golpe, pero podemos quedarnos estancados si
no se puede demostrar que hay que subir primero un escalón luego otro y
posteriormente el tercero.

3.3. Factores de error

Los factores de error que pueden influir sobre los resultados que se obten-
gan en un ensayo clínico son muy numerosos y de diverso origen. En un in-
tento bastante artificial de sistematización pueden clasificarse según su pro-
cedencia en factores de sesgo inducidos por: el médico, el paciente, el fárma-
co y otros factores.

3.3.1. Factores de error por parte del investigador

La relación del médico con el paciente constituye un elemento fundamen-
tal de la terapéutica. El hecho de que la relación sea buena con un paciente y
no tan buena con otro potencia claramente la eficacia de cualquier fármaco
que se emplee en el primero de los casos y por lo tanto se introduce un ele-
mento que no pertenece propiamente al medicamento.
144 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA

Algo similar sucede con la personalidad del médico que puede influir de
manera decisiva sobre la eficacia o ineficacia de un tratamiento introducien-
do así un importante elemento de distorsión. (14).
La actitud del médico ante el ensayo clínico puede ser también decisiva.
Hay investigadores que realizan los ensayos clínicos con mucho interés y de-
dicación pero en algunas ocasiones este interés no es tan manifiesto y puede
ir decayendo a lo largo del ensayo con lo que los resultados obtenidos al co-
mienzo pueden ser distintos de los logrados al final del estudio.
Por supuesto que otro factor de sesgo son los conocimientos del médico.
Como para todo, también para hacer un ensayo Fase III es preciso saber: sa-
ber clínica, saber metodología, saber...

3.3.2. Factores de sesgo por parte del paciente

Pueden ser de naturaleza muy diversa. Las características antropomórficas
pueden influir en la respuesta terapéutica. Las características fisiopatológicas
pueden ser decisivas. Piensese por ejemplo que es lo que puede suceder si en
uno de los grupos de un ensayo controlado entra un elevado porcentaje de
acetiladores rápidos y en el otro no.
La personalidad del paciente puede ser decisiva. Hay enfermos hipocon-
dríacos que no mejoran con nada, sino es con una buena aproximación psico-
terapéutica. La actitud del paciente antes del ensayo cuenta mucho. Algunos
pacientes no están cómodos dentro del estudio, han aceptado entrar en él un
poco por compromiso o no se daban cuenta completamente de lo que acepta-
ban y ello genera una actitud de rechazo que puede ser determinante.
Puede igualmente influir en este sentido que el paciente haya estado inclui-
do previamente en otro ensayo clínico y su experiencia haya sido negativa.
También es importante el nivel cultural o los conocimientos del paciente
porque puede ser complicado llevar bien las pautas posológicas y si no se ha-
ce así, ni que decir tiene que el resultado terapéutico puede quedar falseado.
Por último muchos factores ambientales y hábitos del paciente pueden in-
fluir sobre la eficacia de los fármacos. Puede citarse la alimentación, el clima,
el alcohol, el fumar, la contaminación, etc...

3.3.3. Otros factores de sesgo

Pueden incluirse aquí factores propios del fármaco como son la dosifica-
ción más o menos complicada, su administración más o menos molesta, sus
características organolépticas, etc... Los tratamientos concomitantes pueden
inducir modificaciones en la respuesta farmacológica. Las técnicas de valora-
ción de la respuesta al medicamento son susceptibles de aportar numerosos
factores de error. El factor humano que representa el personal auxiliar y los
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errores que pueden cometer son susceptibles de inducir numerosos factores

de sesgo. El lugar de realización de los ensayos Fase III puede también indu-
cir modificaciones importantes en la valoración del paciente y este aspecto se
magnifica en los ensayos multicéntricos.
Se podrían citar otros muchos factores de error pero para no ser exhausti-
vos se puede resumir la situación señalando que son innumerables, muchas
veces decisivos y es imposible prescindir de ellos, por lo que es preciso recu-
rrir a métodos que permitan minimizar su influencia sobre los resultados del
estudio.

3.3.4. Control de los factores de error

Como ya se ha citado, una característica muy definitoria de la Fase III es la
realización de ensayos controlados. La mejor manera de minimizar la in-
fluencia de los factores de sesgo es distribuirlos de forma equiparable entre
los grupos de estudio. Es aquí donde la aleatorización juega un papel decisi-
vo porque la distribución al azar es el método más seguro de llegar a tener
muestras relativamente homogéneas y por lo tanto comparables. La realiza-
ción de ensayos ciegos contribuye de forma decisiva a controlar los factores
de error inducidos por el médico, el paciente y el fármaco y por ello siempre
que ética y técnicamente sean posibles conviene recurrir a ellos.
Sin embargo, los ensayos ciegos tienen sus desventajas. La primera es que
muchas veces o no son éticamente posibles o el investigador siente un verda-
dero problema ético ante algunos pacientes concretos. Lo mejor es que si esto
sucede no trate de incluirlos en el ensayo.
Otro problema de los ensayos ciegos es la dificultad de aceptación por par-
te del paciente que puede no entender muy bien eso de que el médico no se-
pa con qué lo está tratando. En nuestra experiencia este rechazo se mueve en-
tre 25 y el 30% de los pacientes a los que se propone entrar en un ensayo lle-
gando en algunos estudios concretos a alcanzar cerca del 40%. Otras dos difi-
cultades añadidas de los ensayos ciegos son la preparación del material sufi-
cientemente enmascarado y la imposibilidad absoluta de variar las condicio-
nes del ensayo una vez que se ha comenzado.

4. Justificación de los ensayos clínicos en Fase III

Los ensayos de Fase III entrañan un cierto incremento de riesgo para el pa-
ciente y son molestos para el enfermo ya que tiene que verse sometido a con-
troles clínicos y exploraciones que probablemente no serían necesarias en cir-
cunstancias normales. Por otro lado exigen un trabajo importante, una dedi-
146 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA

cación de tiempo nada despreciable, son muy costosos y en resumen hacen

necesaria la utilización de recursos que habitualmente no se emplearían. Por
todo ello no se puede realizar un ensayo en Fase III si no va a servir para res-
ponder a un interrogante que tenga una importancia consistente.
Un ensayo en Fase III está justificado si se pretende valorar una mayor efi-
cacia de un medicamento respecto a otro o una mayor seguridad o un menor
coste y hay suficientes indicios de que ello puede ser demostrable.
También puede estar justificado un ensayo en Fase III cuando se trata de
estudiar un fármaco que representa una novedad terapéutica o que tiene ma-
yor rapidez de acción o más sostenida o presenta unas características de ad-
ministración que pueden mejorar sensiblemente la fijación al tratamiento.
Puede que haya otras cosas que justifiquen el realizar un ensayo en Fase III
pero en todo caso la hipótesis de trabajo debe ser suficientemente importan-
te y estar bien fundamentada.

5. Condicionantes para la realización de un ensayo en Fase III

La realización de un ensayo en Fase III es compleja y hace preciso disponer

de una serie de aspectos sin los que sería imposible llevarla a buen término.
Los condicionantes más importantes son los siguientes.
Pacientes adecuados. Es fácil comprender que la no disponibilidad de los
pacientes que padezcan la enfermedad para la que están indicados los fár-
macos a estudiar, hace inviable el estudio. Es por ello por lo que hay ensayos
Fase III que es preciso realizar en el ámbito de la atención primaria y otros
que sólo son posibles en hospitales de alto nivel.
Clima ético. Los aspectos éticos son los más importantes en investigación
clínica. Afortunadamente la formación en bioética se ha desarrollado muchí-
simo en los últimos años y un buen número de médicos está muy bien for-
mada en este sentido. Conocimientos. Es como todo, lo que no se sabe hacer
es muy difícil, por no decir imposible, que se pueda hacer bien.
Requisitos legales. La legislación española en materia de ensayos clínicos
es muy clara y hay que cumplirla en todos los condicionantes. Si el protocolo
de ensayo está bien hecho y se han contemplado todos los supuestos necesa-
rios no resulta difícil cumplir con los requisitos legales en nuestro país.
Dotación técnica suficiente. Algunos ensayos en Fase III se pueden hacer
con una dotación técnica mínima pero en no pocos casos hay que recurrir a
tecnologías no tan simples por lo que es absolutamente necesario conocer su
disponibilidad para conocer si se pueden cumplir los requerimientos meto-
dológicos del protocolo.
ENSAYOS CLÍNICOS FASE III 147

Financiación. No parece necesario insistir demasiado sobre el hecho de

que los ensayos clínicos cuestan dinero. Puede no ser fácil hacer un buen pro-
tocolo financiero cuando se proyecta un ensayo en Fase III pero en todo caso
hay que aproximarse todo lo posible a la realidad y una vez establecido bus-
car las suficientes fuentes de financiación. En la mayor parte de los casos la
industria farmacéutica suele financiar este tipo de estudios pero no es la úni-
ca entidad que puede suministrar dinero.
Motivación. Un ensayo en Fase III, ya se ha citado, exige mucho esfuerzo,
mucha dedicación, mucho tiempo y en definitiva mucho trabajo. Es muy di-
fícil llevar a buen puerto la realización de una Fase III si el investigador prin-
cipal no está suficientemente motivado, diría que supermotivado. Conviene
tener cuidado con los entusiasmos iniciales, muchas veces se comienza la re-
alización de una Fase III con gran entusiasmo pero con el transcurso del tiem-
po, de los pacientes y de otros avatares, el interés puede ir disminuyendo pe-
ligrosamente. Hay que impedir a toda costa que ello suceda porque compro-
metería seriamente sino la finalización del estudio si, por lo menos, la calidad
de sus resultados.

6. Conclusiones

Los ensayos clínicos en Fase III constituyen un paso fundamental en la in-

vestigación de los fármacos y son un paradigma de lo que puede ser una in-
vestigación clínica interesante y bien hecha.
La realización de este tipo de estudios ofrece una gran complejidad y una
riqueza de matices difíciles de poder concretar de una manera global.
En todo caso conviene conocer las distintas facetas de lo que implica una
Fase III porque su aplicación práctica ayuda no sólo a conocer bien los fár-
macos y a progresar, por tanto, en la terapéutica farmacológica sino también
a ser un eslabón fundamental en la formación y mantenimiento de buenos in-
vestigadores clínicos.

Resumen

Los ensayos en Fase III se realizan en pacientes y por lo tanto el objetivo

más importante tiene que ser curar o mejorar al enfermo. La obtención de co-
nocimiento referentes a la alternativa terapéutica que se estudia debe tener un
carácter secundario.
Los ensayos clínicos en Fase III son un eslabón fundamental en el desarro-
llo de investigación de un fármaco. Su objetivo debe ser el establecer el ba-
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lance beneficio/riesgo de un fármaco y compararlo con otras posibles alter-

nativas terapéuticas ya establecidas.
Es importante que las condiciones en que se realiza el ensayo se aproximen
lo más posible a la situación real en que luego va a ser utilizado el fármaco y
que la muestra elegida permita hacer una extrapolación amplia de los resul-
tados que se obtengan.
Los factores de error que pueden influir sobre los resultados en la Fase III
son muy numerosos. La mejor forma de paliarlos es recurrir a la realización
de ensayos: controlados, aleatorizados y ciegos.
La realización del ensayo en Fase III exige: una dura justificación de la hi-
pótesis de trabajo; una motivación suficiente, un protocolo financiero bien de-
finido, una dotación técnica adecuada y el cumplimiento de los requisitos le-
gales vigentes en España.

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