Nir Sevim Ab

Recomendaciones de utilización de
nirsevimab frente a virus

respiratorio sincitial para la
temporada 2023-2024
Ponencia de Programa y Registro de Vacunaciones 2023
Julio 2023
Elaboración y revisión del documento
Elaboración del documento
Grupo de trabajo para evaluar la utilización sistemática de Nirsevimab (GT-Nirsevimab)
 Aurora Limia Sánchez y Ana Fernández Dueñas. Área de Programas de Vacunación.
Subdirección General de Promoción de la Salud y Prevención. Dirección General de
Salud Pública. Ministerio de Sanidad
 José Antonio Navarro Alonso. Consultor Honorario Permanente. Ministerio de Sanidad
 David Moreno Pérez. Miembro Ponencia de Vacunas - Andalucía. Pediatra, Hospital
Regional Universitario Málaga
 Mª del Carmen Pacheco Martínez. Miembro Ponencia de Vacunas - Castilla y León
 Jaime Jesús Pérez Martín y Matilde Zornoza Moreno. Miembros Ponencia de Vacunas -
Murcia
 Beatriz Tabarés Rodríguez. Miembro Ponencia de Vacunas - Madrid
 Amós José Garcia Rojas. Miembro Ponencia de Vacunas - Canarias
 Amparo Larrauri Cámara. Centro Nacional de Epidemiología (CNE)
 Mª Jesús Fernández Cortizo. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
(AEMPS)
 Antoni Soriano Arandes. Pediatría. Hospital Universitario Vall d’Hebron
 Cristina Calvo Rey. Pediatría. Hospital Universitario La Paz
 Carlos Rodrigo Gonzalo de Liria. Pediatría. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol
 Andrés Antón Pagarolas. Microbiología. Hospital Universitario Vall d’Hebron
 Manuel Sánchez Luna. Neonatología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón.
Sociedad Española de Neonatología (SENEO)
 Tamara Domingo Pérez. Enfermería pediátrica. Consejo General de Enfermería de
España (CGE)
Coordinación del documento y del Grupo de Trabajo: Aurora Limia Sánchez y Ana Fernández
Dueñas
Los miembros del GT han realizado declaración de intereses que se han evaluado por las
coordinadoras consultando con la Directora General de Salud Pública. No se han encontrado
conflictos de interés en relación con los temas tratados en este documento en ninguno de los
participantes.
Revisión y aprobación
 Ponencia de Programa y Registro de Vacunaciones. Revisado y aprobado el 21 de abril
de 2023. Actualizado el 12 de julio 2023.
 Comisión de Salud Pública. Revisado 9 y 18 de mayo de 2023. Aprobado para
publicación. el 12 de julio de 2023.
La información contenida en este documento deberá referenciarse en caso de utilización
Referencia sugerida:
Grupo de Trabajo utilización de nirsevimab frente a infección por virus respiratorio sincitial de
la Ponencia de Programa y Registro de Vacunaciones. Comisión de Salud Pública del Consejo
Interterritorial del Sistema Nacional de Salud. Ministerio de Sanidad, julio 2023.
Ponencia de Programa y Registro de Vacunaciones

1
Índice
Elaboración y revisión del documento ......................................................................................................... 1
Acrónimos..................................................................................................................................................... 3
Resumen ejecutivo ....................................................................................................................................... 4
Executive summary ....................................................................................................................................... 5
1. Introducción......................................................................................................................................... 6
2. Carga de la enfermedad ...................................................................................................................... 7
2.1. Agente causal .............................................................................................................................. 7
2.2. Clínica y complicaciones de la infección por VRS ........................................................................ 9
2.3. Epidemiología de la infección por VRS en España .................................................................... 13
2.4. Revisión de la literatura sobre epidemiología de VRS .............................................................. 19
2.5. Estacionalidad de VRS e impacto de la pandemia de COVID-19 ............................................... 22
2.6. Repercusiones de VRS en otras infecciones.............................................................................. 23
2.7. Conclusiones ............................................................................................................................. 26
3. Inmunización frente a VRS ................................................................................................................. 27
3.1. Nirsevimab ................................................................................................................................ 27
3.2. Otros anticuerpos monoclonales .............................................................................................. 31
3.3. Vacunas en desarrollo ............................................................................................................... 34
3.4. Conclusiones ............................................................................................................................. 38
4. Repercusiones de la utilización de nirsevimab en la temporada 2023-2024 .................................... 38
4.1. Repercusiones epidemiológicas ................................................................................................ 38
4.2. Repercusiones con las vacunas del calendario de vacunación ................................................. 39
4.3. Presión selectiva sobre VRS ...................................................................................................... 40
4.4. Impacto en infecciones bacterianas y prescripción de antimicrobianos en la población infantil
42
4.5. Conclusiones ............................................................................................................................. 43
5. Posibles estrategias de utilización de nirsevimab .................................................................................. 44
5.1. Estrategia 1: Administración a la población infantil con alto riesgo de enfermedad grave por
VRS 45
5.2. Estrategia 2: Administración a menores de 6 meses al inicio o durante la temporada de VRS 46
5.3. Estrategia 3: Administración a la población menor de 12 meses al inicio o durante la
temporada de VRS ................................................................................................................................. 47
5.4. Lugares para la administración de nirsevimab: hospital o atención primaria .......................... 47
5.5. Conclusiones ............................................................................................................................. 50
6. Evaluación económica ....................................................................................................................... 50
6.1. Evaluaciones económicas realizadas en otros países de alta renta .......................................... 51
6.2. Conclusiones ............................................................................................................................. 54
7. Aspectos éticos y aceptación de la administración ........................................................................... 54
7.1. Aspectos éticos ......................................................................................................................... 54
7.2. Aceptación de la administración de un anticuerpo monoclonal .............................................. 55
7.3. Conclusiones ............................................................................................................................. 58
8. Consideraciones clave ....................................................................................................................... 59
9. Recomendaciones .............................................................................................................................. 62
10. Anexos ........................................................................................................................................... 64
Anexo 1: Palivizumab ............................................................................................................................. 64
Anexo 2: Nirsevimab .............................................................................................................................. 70
Anexo 3: Vacunas frente a VRS en el adulto .......................................................................................... 73
Anexo 4: Medidas propuestas para el seguimiento del impacto de la utilización de la inmunización
pasiva ..................................................................................................................................................... 76
Anexo 5: Aspectos prácticos de uso de nirsevimab para personal sanitario 19,233,234 ............................. 77
11. Bibliografía .................................................................................................................................... 80

2
Acrónimos
ACIP Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (siglas en inglés, Advisory Committee on
Inmunization Practices)
AM Atendido médicamente
AVAC Años de Vida Ajustados por Calidad
CCAA Comunidades Autónomas y Ciudades Autónomas de Ceuta y Melilla
CDC Centro para el control y prevención de enfermedades de EE.UU. (siglas en inglés, Centers for
Disease Control and Prevention)
CISNS Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud
ECDC Centro europeo para el control y prevención de las enfermedades (siglas en inglés, European Centre
for Disease Prevention and Control)
EG Edad Gestacional
EMA Agencia Europea de Medicamentos (siglas en inglés, European Medicines Agency)
EMI Enfermedad Meningocócica Invasiva
ENI Enfermedad Neumocócica Invasiva
EPAR Informe Público Europeo de Evaluación (siglas en inglés, European Public Assessment Report)
FDA Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (siglas en inglés, U.S. Food and Drug
Administration)
HAdV Adenovirus
HB Hepatitis B
HBoV Bocavirus humano
HPIV Virus parainfluenza humano
HMPV Metapneumovirus
IC Intervalo de Confianza
IFN Interferón
IM Intramuscular
IRA Infección Respiratoria Aguda
IRAG Infección Respiratoria Aguda Grave
IVRI Infección de las Vías Respiratorias Inferiores
IVRI VRS
Infecciones de Vías Respiratorias Inferiores debidas a VRS atendidas médicamente
AM
ITU Infección del Tracto Urinario
JCVI Comité Asesor de Vacunación e Inmunización del Reino Unido (siglas en inglés, Joint Committee on
Vaccination)
NAC Neumonía Adquirida en la Comunidad
OMS Organización Mundial de la Salud
OR Relación de probabilidades (siglas en inglés, Odds ratio)
PCR Prueba de proteína C reactiva
RAM Resistencia a los Antimicrobianos
RCEI Razón Coste-Efectividad Incremental
RCUI Razón de Coste-Utilidad Incremental
RESCEU Proyecto consorcio europeo de VRS (siglas en inglés, REspiratory Syncytial virus Consortium EUrope)
RV Rinovirus
SAGE Grupo de Expertos para Asesoramiento Estratégico de OMS (siglas en inglés, Strategic Advisory
Group of Experts)
SiVIRA Sistema de Vigilancia de Infección Respiratoria
SNS Sistema Nacional de Salud
SVGE Sistema de Vigilancia de gripe en España
TLR Receptor de tipo Toll (siglas en inglés, Toll-like receptors)
UCI Unidad de Cuidados Intensivos
UE Unión Europea
VRS Virus Respiratorio Sincitial

3
Resumen ejecutivo
El virus respiratorio sincitial (VRS) es la principal causa de infecciones en las vías respiratorias
inferiores en la población infantil menor de un año, especialmente las relacionadas con
bronquiolitis y neumonía, así como en la población adulta mayor de 65 años y en personas con
condiciones de riesgo. A nivel mundial, es la segunda causa de muerte en el mundo en menores
de un año. En España, las infecciones por VRS suponen anualmente una importante sobrecarga
asistencial todos los inviernos, tanto en los servicios de atención primaria como en los
hospitales, incluyendo visitas a urgencias, ocupación de las plantas de hospitalización y de las
unidades de cuidados intensivos pediátricas.
Hasta ahora, no se disponía de una medida de prevención en población diferente de los grupos
de riesgo en los que se estaba administrando el anticuerpo monoclonal palivizumab. La reciente
autorización de nirsevimab, con un buen perfil de eficacia y seguridad, y el pico epidémico
observado en la reciente temporada 2022-2023 tras la pandemia de COVID-19, ha motivado la
realización de esta evaluación a pesar de no disponer de información suficiente para cubrir todos
los criterios de evaluación establecidos para fundamentar modificaciones en el programa de
inmunización de España, como es el caso de los estudios de coste-efectividad.
Por ello, tras realizar una revisión de la literatura científica y una evaluación del uso de
nirsevimab en la población menor de 1 año, se recomienda por orden de prioridad, y solo para
esta temporada 2023-2024, en los siguientes grupos de población:
1. Población infantil con alto riesgo de enfermedad grave por VRS, entre los que se
incluyen: (a) prematuros con una edad gestacional <35 semanas (administración de una
sola dosis antes de cumplir 12 meses de edad); (b) pacientes con cardiopatías congénitas
con afectación hemodinámica significativa cianosantes o no cianosantes, (c) pacientes
con displasia broncopulmonar y (d) pacientes con otras patologías de base que suponen
un gran riesgo para padecer bronquiolitis grave por VRS (ver patologías en apartado de
recomendaciones). En los pacientes con condiciones de riesgo b, c y d, se administrará
nirsevimab antes de cada temporada de VRS antes de cumplir los 24 meses de edad en
el momento de recibir la inmunización.
2. Menores de 6 meses al inicio o durante la temporada de VRS: Se recomienda para la
temporada 2023-2024, la administración de nirsevimab a los menores de 6 meses
nacidos a partir del 1 abril de 2023 y hasta el 31 de marzo de 2024. Se priorizará la
inmunización de los nacidos durante la temporada y los nacidos previamente se
inmunizarán lo antes posible (mes de octubre).
Se deberá intentar inmunizar a la mayoría de la población diana al principio de la temporada de
VRS (en el mes de octubre). Asimismo, los nacidos durante la temporada (octubre - marzo)
deberán recibir nirsevimab de manera muy precoz (preferiblemente en las primeras 24-48 horas
tras el nacimiento) debido a la mayor gravedad de la enfermedad de VRS en los primeros días
de vida.
Se espera que próximamente estén disponibles otras estrategias de prevención, como vacunas
para embarazadas. Por ello, estas recomendaciones y los grupos diana se revisarán para las
siguientes temporadas.

4
Executive summary
Respiratory syncytial virus (RSV) is the leading cause of lower respiratory tract infections in
infants, especially those related to bronchiolitis and pneumonia, as well as in the adult
population over 65 years of age and with underlying risk conditions. Worldwide, it is the second
leading cause of death in children under one year of age. In Spain, RSV infections annually
represent a significant healthcare burden every winter, both in primary care and in hospitals,
including emergency room visits, occupation of hospital wards and pediatric intensive care units.
Until now no prevention measure was available other than the monoclonal antibody
palivizumab for high-risk groups. The recent authorisation of nirsevimab, with a good efficacy
and safety profile, together with the epidemic peak observed in 2022-2023 season, after the
COVID-19 pandemic, has prompted this evaluation despite not having all the evidence available
to cover all the established evaluation criteria to amend immunisation programmes in Spain, as
is the case of cost-effectiveness studies.
Therefore, after conducting a literature review and an evaluation of the use of nirsevimab in the
population under 1 year of age, nirsevimab is recommended in the following population groups
only for this season 2023-2024, prioritised as follows:
1. Paediatric population at high risk of developing serious disease from RSV infection,
including: (a) preterm infants with <35 weeks gestational age (a single dose should be
administered before 12 months of age); (b) patients with congenital heart disease
(cyanotic and non-cyanotic) with significant hemodynamic involvement, (c) patients
with bronchopulmonary dysplasia, and (d) patients with other underlying diseases with
high risk of developing serious RSV bronchiolitis (see diseases in the recommendations
section). In patients with underlying risk conditions b, c and d, nirsevimab should be
administered before each RSV season before 24 months of age at the time of
immunisation.
2. Under 6 months of age at the start of or during RSV season: For the 2023-2024 season,
nirsevimab is recommended in children under 6 months of age born from 1 April 2023
until 31 March 2024. Priority will be given to immunise those born during the season
and those born previously will be immunised as early as possible (October).
The majority of the target population should be immunised at the beginning of the RSV season
(in October). In addition, those born during RSV season (October - March) should receive
nirsevimab very early from birth (preferably within the first 24-48 hours from birth) due to the
increased risk of developing serious disease from RSV infection in the first days of life.
Other prevention strategies, such as maternal vaccines, are expected to be available soon.
Therefore, these recommendations and target groups will be reviewed for the following
seasons.

5
1. Introducción
El virus respiratorio sincitial (VRS) se descubrió en 1956. Un año después se asoció como agente
causal y principal responsable de la bronquiolitis1. Este virus constituye la principal causa de
infecciones en las vías respiratorias inferiores (IVRI) en la población infantil menor de un año,
especialmente las relacionadas con bronquiolitis y neumonía, así como en la población adulta
mayor de 65 años y en personas con condiciones de riesgo. La enfermedad por VRS es la segunda
causa de muerte en el mundo por infecciones en menores de un año después de la malaria2. En
países de alta renta, como España, las infecciones por VRS suponen anualmente una importante
sobrecarga asistencial todos los inviernos, tanto en los servicios de atención primaria como en
los hospitales, incluyendo visitas a urgencias, ocupación de las plantas de hospitalización y de
las unidades de cuidados intensivos pediátricas3. No se dispone a día de hoy de un tratamiento
específico para la enfermedad causada por VRS.
Desde la década de 1960 se lleva investigando el desarrollo de diferentes vacunas y estrategias
para la prevención de las IVRI causadas por VRS. Los primeros ensayos clínicos se realizaron con
una vacuna que contenía el virus inactivado con formalina. Algunos de los sujetos vacunados
desarrollaron formas más graves de enfermedad que los no vacunados tras exponerse al virus
de manera natural, ocasionando dos fallecimientos4,5. Estos acontecimientos paralizaron
durante décadas el desarrollo de nuevas vacunas frente a VRS. Otros obstáculos que han
retrasado el desarrollo de vacunas frente a VRS han sido aspectos como la lenta evolución en el
conocimiento de la respuesta inmunitaria, las dificultades para identificar el antígeno
inmunizante adecuado y la falta de un modelo animal ideal1,6.
A pesar de la investigación llevada a cabo en los últimos 50 años, hasta la fecha solo hay una
estrategia de prevención primaria autorizada y disponible para un subgrupo muy reducido de la
población infantil menor de 2 años de edad con alto riesgo de padecer enfermedad grave. Esta
estrategia la constituye el anticuerpo monoclonal palivizumab (Synagis®, AstraZeneca),
autorizado en EE.UU. en 19987 y en la Unión Europea (UE) en 19998, cuya administración
proporciona inmunización pasiva y, con ello, cierto grado de protección frente a la infección por
VRS y sus complicaciones.
No se dispone en este momento de medidas farmacológicas de prevención de las IVRI causadas
por VRS de uso generalizado en la población más allá de las medidas higiénico-dietéticas, entre
las que se cuenta la lactancia materna en el caso de la población infantil. De hecho, las medidas
utilizadas para el control de la pandemia de COVID-19 en 2020, y otros posibles factores como
la interferencia vírica, distorsionaron la estacionalidad de VRS. En la temporada 2022-2023, se
ha observado un exceso de pico epidémico y de hospitalizaciones por infección causada por VRS
por falta de exposición a este virus durante los primeros meses de vida en las temporadas
anteriores.
En los últimos 15 años se ha ido trabajando en el desarrollo de diferentes alternativas de
inmunoprofilaxis frente a la infección por VRS, tales como anticuerpos monoclonales con vida
media prolongada para la inmunización pasiva de recién nacidos y menores de 12 meses y
vacunas frente a VRS durante el embarazo, en población infantil y en población adulta
(especialmente en ≥60 años). Desde 2015, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha
trabajado en el establecimiento de los aspectos más importantes relacionados con la
investigación, el desarrollo y la evaluación clínica de los nuevos productos en desarrollo para
prevención de la enfermedad por VRS9–11. Se han publicado guías de consenso sobre las
características que deben tener tanto los anticuerpos monoclonales para la inmunización frente
a VRS12 como las vacunas13 , así como directrices sobre la calidad, seguridad y eficacia de dichas
vacunas14 y recientemente revisión de posibles recomendaciones15. Al mismo tiempo, desde
2016, la OMS está reforzando el sistema de vigilancia de VRS a nivel mundial16. Recientemente

6
se ha considerado la importancia de integrar esta vigilancia con la de otros virus respiratorios al
igual que la necesidad de establecer una nomenclatura estandarizada y de clasificación de linajes
en la notificación genómica de los virus circulantes, entre otros aspectos17.
Actualmente hay más de 33 fármacos candidatos, incluyendo vacunas y anticuerpos
monoclonales, para la prevención de la infección por VRS18. Ocho de ellos se están evaluando
en ensayos clínicos de fase 36 y el pasado 31 de octubre de 2022, la Comisión Europea autorizó
la comercialización del anticuerpo monoclonal nirsevimab (Beyfortus®, AstraZeneca,
comercializado en España por Sanofi), para la prevención de la enfermedad de las vías
respiratorias inferiores producida por VRS en neonatos y lactantes durante su primera
temporada de exposición al virus19.
Si bien nirsevimab es un anticuerpo monoclonal, su utilización a nivel poblacional para la
prevención primaria de la enfermedad por VRS persigue el mismo objetivo de prevención
primaria que el de las vacunas en edad pediátricas. Por ello, para su evaluación de
recomendaciones de uso poblacional se ha seguido el procedimiento establecido en ‘Criterios
de evaluación para fundamentar modificaciones en el Programa de Vacunación de España’20.
Además, se ha realizado una revisión bibliográfica específica en cada apartado y se han
consultado guías, manuales y recomendaciones oficiales relevantes.
El objetivo de este documento es evaluar la utilización de nirsevimab en la población infantil
para la inmunoprofilaxis de la enfermedad por VRS en la temporada 2023-2024.
A fecha de este documento, han emitido recomendaciones oficiales las autoridades del Reino
Unido para lactantes y personas de 75 o más años21 y de Estados Unidos para la población de 60
o más años22.
A medida que se vayan autorizando y estando disponibles otras estrategias de inmunización
frente a VRS, se volverán a revisar estas recomendaciones y los grupos diana.
2. Carga de la enfermedad
2.1. Agente causal
El VRS humano (nombre común), científicamente conocido como orthopneumovirus humano,

es un virus con envuelta lipídica y un genoma constituido por una única molécula de ARN lineal,
monocatenaria y polaridad negativa, perteneciente al género Orthopneumovirus de la familia
Pneumoviridae del Orden Mononegavirales. Los viriones de VRS son partículas esféricas de 100-
350 nm de diámetro o bien largos filamentos de hasta 10 μm y 60-200 nm de diámetro. Su
nombre común deriva de las grandes formaciones celulares, conocidas como sincitios, que son
el resultado de la fusión de las células infectadas23. Para este virus el único huésped conocido es
el ser humano, ya que hasta el momento no se ha demostrado su presencia en animales que
pudieran además actuar como reservorios.
Su genoma ARN, de unas 15.000 bases de longitud, contiene 10 genes que codifican 11 proteínas
estructurales y no estructurales. Las glicoproteínas de fusión (F) y de adhesión (G) de la envuelta
son cruciales para la infectividad y la patogenia del virus. Estas son los principales determinantes
antigénicos, ya que son capaces de estimular la producción de anticuerpos neutralizantes del
huésped frente a la infección23.
La glicoproteína G es la proteína responsable de la unión al receptor celular de la célula huésped
en el ciclo de infección y se caracteriza por ser la proteína vírica que presenta una mayor
variabilidad. Dentro de la región genómica que la codifica podemos diferenciar dos regiones con

7
una mayor variabilidad (hypervariable regions en inglés, HRV-1 y HRV-2), que flanquean una
región altamente conservada. En base a las secuencias de la HRV-2, localizada en el extremo C-
terminal de la glicoproteína G vírica, se pueden diferenciar genética y antigénicamente los virus
pertenecientes a los dos subgrupos genéticos (VRS-A y B)24. Ambos subgrupos genéticos
cocirculan de forma variable durante cada una de las epidemias anuales. Dentro de estos
subgrupos, se han ido describiendo múltiples genotipos que han estado cocirculando y que, del
mismo modo que aparecían con una distribución variable a nivel geográfico, desaparecían
siendo sustituidos por otros de más reciente emergencia. Actualmente en España, desde hace
ya unas temporadas, solo los virus pertenecientes al genotipo ON1 para VRS-A y el BA9 para
VRS-B están presentes25. La clasificación de los virus a nivel de genotipo está pendiente de
consenso, ya que son muchos los laboratorios que están abandonando la secuenciación parcial
del genoma para la caracterización molecular, trabajando ya con secuencias de genoma
completo, lo cual exige una revisión26,27. La glicoproteína F, que media tanto en la unión al
receptor celular tipo Toll 4 (Toll-like receptor 4, TLR-4) como en la fusión de la membrana del
virus con la de la célula huésped, está muy conservada antigénica y genéticamente24. Esta
proteína presenta dos conformaciones, antes (preF) y después (postF) de la fusión de las
membranas, y para las que se han descrito hasta seis epítopos antigénicos (Ø, I, II, III, IV y V). La
capacidad de neutralización de los anticuerpos dirigidos a los epítopos preF es mayor que para
los dirigidos a los epítopos postF. Por ser una proteína muy conservada, y considerada el
principal determinante antigénico, la proteína F es la principal diana para la mayoría de las
vacunas y anticuerpos monoclonales autorizados o en desarrollo, especialmente en su
conformación preF28.
Los casos graves de infección por VRS se han visto asociados a una regulación inmune inmadura
a nivel sistémico en la que predomina una respuesta de los linfocitos T colaboradores tipo 2
(Th2) frente a la inmunidad antiviral de los linfocitos T tipo 1 (Th1) mediada por interferón
gamma (IFN-γ), hecho que se relaciona, posteriormente a la infección aguda, con una vía aérea
más reactiva y propensa al asma, particularmente en prematuros. Se proponen como
mecanismos la disminución de la producción de interferón tipo 1 (IFN-1), del factor de necrosis
tumoral alfa (TNF-α) e IFN-γ por parte de las células T reguladoras y γδ, así como un aumento
de diversas interleucinas (IL-4, IL-5, IL-13 e IL-33) producidas por células dendríticas, linfocitos
Th2 y células linfoides innatas tipo 229. Sin embargo, algunos estudios ponen en duda estos
hallazgos30. Es probable que la interacción inmunitaria entre la infección temprana por VRS y el
desarrollo posterior de sibilancias también esté influenciada por factores genéticos y
ambientales.
Para determinar qué factores inmunológicos pueden determinar la evolución clínica, se
compararon casos leves controlados ambulatoriamente infectados por VRS con casos graves
hospitalizados. Los casos leves mostraron mayor carga vírica de VRS, mayor inducción de genes
de células plasmáticas e IFN, y disminución de la expresión de genes de inflamación y neutrófilos
en comparación con aquellos que tenían formas de presentación grave y estaban hospitalizados.
El análisis multivariable confirmó que la sobreexpresión de IFN se asoció con menores
probabilidades de hospitalización sugiriendo que las respuestas inmunitarias innatas sólidas
están asociadas con enfermedad leve por VRS en la población infantil menor de 2 años31. En un
reciente estudio se observó además que la población infantil con enfermedad leve por VRS y los
mayores de 6 meses tenían concentraciones más altas de IFN en las mucosas, lo que sugiere que
la maduración de este tipo de respuestas está asociada con una mayor protección frente a la
enfermedad grave causada por VRS32. Además, se sabe que dos proteínas no estructurales de
VRS, NS1 y NS2, así como la glicoproteína G, mencionada anteriormente, actúan como
mecanismo vírico para la evasión de la respuesta inmune, ya que suprimen la producción de IFN-
1. Por tanto, esta evidencia científica ha impulsado vías de estudio para la profilaxis frente a la

8
infección por VRS y se han concentrado los esfuerzos terapéuticos en mejorar la producción de
IFN-133.
Como otros virus ARN, VRS tiene una gran capacidad evolutiva que le permite adquirir diversidad
genética. La deriva genética y los eventos de recombinación genética son los dos principales
mecanismos de evolución molecular. Se ha sugerido que son las presiones selectivas,
especialmente la inmunidad poblacional, las que dirigen la evolución de VRS, genética y
fenotípicamente, alterando algunas propiedades como son las antigénicas. Tanto las epidemias
anuales como la aparición y extinción de genotipos ponen de manifiesto la evolución continua
de VRS. Es importante destacar que los virus pertenecientes a los genotipos ON1 y BA9, y que
han predominado sobre otros genotipos desde su emergencia34, tienen como principales
características la presencia de una gran duplicación de 72 o 60 nucleótidos en la glicoproteína
G, respectivamente35,36. Esta duplicación aporta una importante ventaja evolutiva frente a los
genotipos anteriores. Además, como resultado de esa tasa de substitución, estos virus han
estado evolucionando en diferentes linajes genéticos.
Del mismo modo que esta deriva genética natural del virus actúa como mecanismo evolutivo
para escapar de la presión selectiva que supone la inmunidad poblacional adquirida por
infección natural año tras año, otras presiones selectivas pueden también dirigir la selección de
nuevas variantes, como podría ser un tratamiento antivírico (ver apartado 4.2 sobre presión
selectiva de VRS).
2.2. Clínica y complicaciones de la infección por VRS
2.2.1. Población infantil

La infección por VRS en la infancia es una infección de carácter universal. Todos los menores de
2 años la adquieren en algún momento; asimismo, son muy frecuentes las reinfecciones a lo
largo de la vida. Esta infección puede ocasionar diferentes cuadros clínicos, siendo la
bronquiolitis el más frecuente y relevante entre los casos más graves, pero probablemente el
más frecuente sea la infección de vías respiratorias altas. Además, esta infección también es
responsable de numerosos episodios de sibilancias recurrentes.
Bronquiolitis
La bronquiolitis es la forma clínica secundaria a la infección vírica que con más frecuencia da
lugar a cuadros de sibilancias en la infancia. Su abordaje y manejo es dinámico y cambia con el
tiempo37,38. VRS causa aproximadamente el 60-70% de todas ellas, seguido por rinovirus (RV),
bocavirus humano (HBoV), adenovirus (HAdV) y metapneumovirus (HMPV)39. Afecta a las vías
respiratorias inferiores y, tras un período catarral, cursa fundamentalmente con obstrucción e
inflamación de los bronquiolos terminales. Constituye la causa más frecuente de enfermedad
respiratoria y hospitalización en menores de 1 año en los países de alta renta (más del 80% son
menores de 6 meses). Anualmente, el 10% de todos los menores de 1 año sufren una
bronquiolitis, lo que resulta en una importante sobrecarga asistencial en los servicios de
atención primaria y urgencias. Alrededor del 1-2% de las bronquiolitis presentan suficiente
gravedad como para requerir ingreso hospitalario y de éstas, alrededor de un 10% precisan
atención en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI), siendo la mayoría de estos casos en
población infantil previamente sana40–42.
Clínicamente se caracteriza por ser el primer episodio de taquipnea y disnea respiratoria
(respiración sibilante) en los 24 primeros meses de vida o por la presencia de hipoxia (saturación

9
de oxígeno <94%) por pulsioximetría e hiperinsuflación en la radiografía de tórax en ausencia de
sibilancias43–45.
Los síntomas que asocia son congestión nasal, tos y fiebre en grado variable seguidos de
dificultad respiratoria, aleteo nasal, tiraje y dificultad para la alimentación por vía oral. Un
porcentaje no despreciable (hasta un 10%) de los menores de 1 año ingresados por bronquiolitis
desarrollan apneas. En algunos casos la apnea es una de las primeras manifestaciones de la
enfermedad, constituyendo la prematuridad un factor de riesgo.
Episodios de sibilancias recurrentes

Estos episodios, similares a la bronquiolitis en su presentación clínica, han sido objeto de
numerosos estudios longitudinales con respecto a su evolución a largo plazo. La etiología, al
igual que en la bronquiolitis, es vírica y los virus implicados son en primer lugar VRS (40%),
seguido muy de cerca por RV (30%), HAdV, HBoV y HMPV y con menor participación del resto
de los virus respiratorios (virus de la gripe, virus parainfluenza humanos (HPIV) y coronavirus
humanos estacionales)46. Se trata de episodios de sibilancias a consecuencia de infecciones en
pacientes que han presentado algún episodio similar previo, en los primeros 2 años de vida47.
Estos episodios han recibido muy distintas denominaciones, como bronquitis disneizante del
lactante, bronquitis espástica, etc. Actualmente, el término más utilizado y aceptado es el de
episodio de sibilancias asociado a infección vírica.
En población infantil mayor de 3 años de edad, VRS es también un agente desencadenante de
crisis asmáticas, aunque en menor proporción que otros virus respiratorios como RV.
Neumonía
Es sabido que la etiología vírica está presente entre un 30% y un 50% de las neumonías de forma
aislada o en coinfección con bacterias, siendo más frecuente la asociación con virus en la
población infantil menor de 3 años48. Se encuentran implicados prácticamente todos los virus
respiratorios, siendo más frecuentes VRS, HAdV, RV y HBoV. La asociación con sibilancias es el
dato que con más frecuencia se relaciona con la etiología vírica de las neumonías49.
Complicaciones a corto plazo50,51
Las complicaciones más frecuentes a corto plazo son las apneas que pueden ser la
sintomatología de debut de la infección por VRS, especialmente en menores de 12 meses de
edad, y la insuficiencia respiratoria, que requiere algún tipo de asistencia ventilatoria o
suplementación de oxígeno por hipoxemia. Además, se pueden observar:
- Dificultad en la ingesta de alimento y líquidos, con riesgo de hipoglucemia, desnutrición o
deshidratación, que requiere administración de hidratación o nutrición por sonda gástrica o
por vía parenteral.
- Sepsis debida al propio virus, que exige diagnóstico diferencial con sepsis por coinfección o
sobreinfección bacteriana.
- Coinfección o sobreinfección por bacterias favorecida por la infección vírica previa que dan
lugar a otitis media aguda, otomastoiditis, neumonía y sepsis de origen bacteriano.
Efectos de la infección por VRS a largo plazo

Es un hecho bien conocido que la enfermedad grave por VRS en los primeros meses de la vida,
en especial si precisa hospitalización, es un factor de riesgo de desarrollo de sibilancias

10
recurrentes en la infancia y posteriormente asma y morbilidad respiratoria hasta la edad
adulta52,53. Esto ocurre también con otros virus respiratorios, especialmente con RV54, pero
también con HMPV55, por lo que la predisposición genética de los pacientes se muestra sin duda
como un factor determinante, además de la exposición al virus56,57.
Aún está por dilucidar si la prevención de la infección por VRS podría evitar el desarrollo
posterior de asma o si los pacientes susceptibles tendrán una evolución similar con otros virus
respiratorios. En algunos estudios se ha observado menor frecuencia de sibilancias recurrentes
a los 3 años en prematuros que recibieron palivizumab respecto a los que no lo recibieron58 pero
otros no se han observado una disminución del desarrollo de asma a la edad de 6 años59. La
profilaxis con palivizumab en prematuros de 33-35 de edad gestacional (EG) ha mostrado una
modesta disminución, de 2,7 días menos, de sibilancias por cada 100 pacientes-días respecto a
los que recibieron placebo60. Otro ensayo clínico realizado con motavizumab (un anticuerpo
monoclonal de segunda generación similar a palivizumab) mostró también disminución de las
infecciones por VRS, pero no disminuyó los episodios de sibilancias recurrentes a los 3 años de
edad61.
Recientemente se ha publicado los resultados del estudio INSPIRE (The Infant Susceptibility to
Pulmonary Infections and Asthma Following RSV Exposure) el primer estudio diseñado para
investigar la infección por VRS y el desarrollo posterior de asma. Se ha seguido prospectivamente
a recién nacidos sanos a término durante 5 años, observándose que el riesgo de desarrollar asma
es un 26% menos en aquellos no infectados por VRS en el primer año de vida (RR ajustado: 0,74;
IC 95%: 0,58-0,94; p=0,014)62,63.
Población infantil con alto riesgo de enfermedad grave por VRS

Las siguientes condiciones comportan un riesgo especial de complicaciones graves tras
infecciones por VRS:
- Prematuros por debajo de 35 semanas de edad gestacional.
- Lactantes con displasia broncopulmonar64.
- Lactantes con cardiopatía congénita con alteración hemodinámica significativa (los que
reciban tratamiento por insuficiencia cardiaca congestiva, aquellos con hipertensión
pulmonar moderada o grave y niños con cardiopatía cianótica).
- Lactantes con inmunodepresión grave por procesos oncohematológicos,
inmunodeficiencias primarias (sobre todo combinadas y agammaglobulinemia
congénita), infección por VIH confirmada, y en tratamiento con inmunosupresores de
forma continuada.
- Lactantes con trastornos congénitos del metabolismo.
- Lactantes con enfermedades neuromusculares, enfermedades pulmonares o
malformaciones de las vías respiratorias que dificulten la capacidad de eliminar
secreciones de vías respiratorias altas65.
- Lactantes con síndromes genéticos que conlleven trastornos de la inmunidad (como en
síndrome de Down) o problemas respiratorios relevantes (como la fibrosis quística).
- Lactantes en cuidados paliativos.

11
Entre los factores de riesgo que predisponen a los lactantes a una bronquiolitis grave por VRS
los más ampliamente reconocidos son la prematuridad, las enfermedades crónicas pulmonares
y las enfermedades cardíacas congénitas66.
En una cohorte de lactantes prematuros de 0-12 meses, se observó que la tasa de fallo
respiratorio por VRS fue de 3,83/1.000 y la de mortalidad fue de 0,8/1.000 lactantes, siendo la
mortalidad tres veces superior en niños pretérmino comparado con niños nacidos a término67.
En un estudio retrospectivo de una cohorte de prematuros nacidos entre julio 1992 y abril 1996
y con edades gestacionales entre las semanas 23 y 36, tras el alta hospitalaria, el 3,2% precisó
de rehospitalización por infección por VRS, siendo más frecuente en los menores de 32
semanas68.
Además de estas condiciones, destacan los niños con síndrome de Down, que presentan tasas
de mortalidad más elevadas, estancias de hospitalización más largas, mayor necesidad de
suplementación de oxígeno y uso de medicación adicional en comparación con los niños sanos69.
Y otro grupo de pacientes sometido a mayor riesgo con mayor mortalidad hospitalaria por VRS
son los que padecen enfermedades neuromusculares40.
Los pacientes que presentan condiciones clínicas de alto riesgo tienen un mayor riesgo no sólo
de precisar hospitalización, sino también de requerir cuidados intensivos, ventilación mecánica
y de mortalidad con respecto a los lactantes que no pertenecen a estos grupos. También se ha
observado un mayor riesgo de rehospitalización en los primeros 30 días tras el alta hospitalaria,
hasta 3,7 veces, comparado con los grupos que no son de riesgo40.
2.2.2. Población adulta

En una revisión sistemática sobre la infección por VRS en la población adulta realizada en países
de alta renta se estimó que VRS fue el responsable de un 5% de las infecciones respiratorias
sintomáticas anuales y que la proporción de mortalidad asociada a este virus fue del 8%. Entre
los adultos de alto riesgo, estos porcentajes fueron del 7% y del 10%, respectivamente70.
La infección por VRS en la población adulta puede ser asintomática (<5%), con síntomas
parecidos al catarro común, o cursar con episodios de dificultad respiratoria. La mayoría de los
pacientes van a desarrollar signos de infección del tracto respiratorio superior, como congestión
nasal y rinorrea (22-78%) u odinofagia (16-64%) en los 3-5 días siguientes a la infección por el
virus. También otros síntomas inespecíficos como astenia, anorexia y fiebre (48-56%) pueden
ser muy variables en cuanto a su intensidad. A medida que la infección progresa y compromete
el tracto respiratorio inferior, se pueden desarrollar otras manifestaciones como tos (85-95%),
sibilancias (33-90%) y disnea (51-93%). Se han realizado estudios con tomografía computarizada
que muestran habitualmente nódulos pulmonares y opacidades en vidrio esmerilado y las
radiografías de tórax pueden mostrar cambios compatibles con neumonía. Las personas adultas
infectadas por VRS presentan de forma más frecuente congestión nasal, tos productiva y
sibilancias y, menos frecuentemente, desarrollan fiebre si lo comparamos con las infecciones
causadas por el virus de la gripe71,72.
Los pacientes adultos con IVRI pueden evolucionar hacia un cuadro de insuficiencia respiratoria
(8-13%) o muerte (2-5%) y el riesgo de progresión a la gravedad se ha visto asociada al
tabaquismo, sobreinfección bacteriana y a linfopenia71,72.
Finalmente, se ha visto que la población adulta infectada por VRS hospitalizada tiene con mayor
frecuencia enfermedades pulmonares crónicas subyacentes que los pacientes infectados por
virus de la gripe. Además, VRS es una causa importante de exacerbación de asma, enfermedad
cardiovascular subyacente o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). De todos los

12
ingresos hospitalarios por insuficiencia cardíaca congestiva durante la temporada epidémica, se
estima que un 5% puede ser atribuible a la infección por VRS. La mortalidad con estas
exacerbaciones cardiovasculares parece ser mayor cuando la infección por VRS también está
presente. Es importante, por tanto, considerar VRS como colaborador para los pacientes
ingresados con estas comorbilidades cardiopulmonares y como una potencial diana para futuras
intervenciones profilácticas y terapéuticas en este grupo poblacional59.
2.3. Epidemiología de la infección por VRS en España
2.3.1. VRS antes y durante la pandemia de COVID-19, fuentes no centinela
Con anterioridad a la pandemia de COVID-19, la vigilancia de VRS en España se llevaba a cabo

en el marco del Sistema de Vigilancia de Gripe en España (SVGE), como sistema complementario
a la vigilancia de gripe, con el objetivo de analizar la evolución de la intensidad de circulación y
la estacionalidad de las ondas epidémicas de VRS, además de poder caracterizar mejor la
presentación de las epidemias gripales73. La información de detecciones de VRS y números de
muestras analizadas en muestras no centinela recogidas con fines diagnósticos procedía de la
notificación voluntaria de hospitales pertenecientes a 13 CCAA.
Durante las temporadas previas a la pandemia de COVID-19, la mayor parte de las ondas
estacionales de VRS presentaron el pico máximo de positividad entre la última semana de
diciembre y la primera de enero (Figura 1), con una anticipación de entre 2 y 8 semanas respecto
al pico de actividad gripal, con excepción de la temporada pandémica 2009-10 (pandemia de
gripe A(H1N1)pdm09), en la que la circulación gripal fue anterior a la de VRS en 8-9 semanas73.
Con la emergencia de la pandemia de COVID-19 se mantuvo la vigilancia de VRS a partir de
fuentes no centinela, si bien este sistema como el resto de los integrados en el SVGE, sufrió una
distorsión que condujo a un menor número de muestras analizadas y de detecciones notificadas
de VRS, lo que hace observar con cautela la comparación de la intensidad de la circulación de
VRS antes y después de la pandemia de COVID-19. Sin embargo, una serie temporal de
positividad a VRS durante 16 temporadas de vigilancia a partir de fuentes no centinela, en la que
participan laboratorios de microbiología de la mayoría de CCAA, permitió comparar la
estacionalidad de VRS en las temporadas pre y post-pandémicas de COVID-19 y su alteración del
patrón de circulación habitual (Figura 1).
Figura 1. Porcentaje de positividad a VRS. Vigilancia no centinela. España, 2009-2023*

120
Porcentaje de positividad a VRS
100
80
60
40
20
0
39 41 43 45 47 49 51 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39
Semanas
2009/10 2007/08 2008/09 2010/11 2011/12 2012/13

2013/14 2014/15 2015/16 2016/17 2017/18 2018/19
2019/20 2020/21 2021/22 2022/23
* hasta semana 10/2023

13
La pandemia de COVID-19 y la consiguiente implementación de estrategias de mitigación
(restricciones de viaje, distanciamiento social, medidas de higiene personal y el uso de
mascarillas) contribuyeron a disminuir drásticamente la actividad de muchos virus respiratorios,
si bien también podrían contribuir otros factores, entre los que se incluye la interferencia vírica
de un virus pandémico con otros agentes víricos74. Así, durante la temporada 2020-2021, la
información sobre VRS a partir de fuentes no centinela detectó una práctica ausencia de
circulación del virus en su periodo habitual, mientras que, coincidiendo con la relajación de
medidas de mitigación, tuvo lugar la presentación de una onda epidémica en la primavera-
verano de 2021, sin precedentes, con un pico en julio de 2021 (Figura 1). En las dos temporadas
posteriores, 2021-2022 y 2022-2023, se han observado ondas estacionales de VRS que, si bien
tienen una presentación más temprana de lo habitual (inicio en octubre), se desarrollan casi en
su totalidad antes de final de año, lo que sugiere una progresiva evolución hacia la
estacionalidad habitual de VRS en España (Figura 1).
2.3.2. Vigilancia de infección respiratoria aguda (SiVIRA) de fuentes centinela
Con la emergencia de la pandemia de COVID-19, y siguiendo las recomendaciones

internacionales del Centro Europeo para la Prevención y el Control de las Enfermedades (ECDC)
y la OMS, se inició en España el establecimiento del Sistema de Vigilancia de Infección
Respiratoria Aguda (SiVIRA), constituido por los sistemas centinela de infección respiratoria
aguda (IRA) en atención primaria y de infección respiratoria aguda grave (IRAG) en hospitales.
La vigilancia de IRAs e IRAGs surge de la adaptación y la experiencia previa del SVGE y su objetivo
es vigilar de forma estable, eficiente y resiliente los virus de la gripe, SARS-CoV-2 y VRS, o
cualquier otro virus respiratorio emergente en el futuro75. A partir de la temporada 2021-2022,
los nuevos sistemas de vigilancia centinela SiVIRA han ofrecido información, no sólo sobre la
epidemiología y estacionalidad de VRS, sino también de su carga de enfermedad en ambos
ámbitos sanitarios.
A continuación se muestran los resultados del análisis de los datos a partir de la vigilancia
centinela con SiVIRA obtenidos a partir de los ‘informes semanales de vigilancia centinela de
IRAs y de IRAGs: virus de la gripe, SARS-CoV-2 y otros virus respiratorios’76 y del ‘Informe anual
SiVIRA de Vigilancia de los virus de la gripe, SARS-CoV-2 y VRS. España, temporada 2021-2022’77.
A. VRS en atención primaria - vigilancia centinela de IRAs
La infección por VRS en pacientes atendidos en atención primaria en las temporadas 2021-2022
y 2022-2023 presentó picos de incidencia en los meses de otoño-invierno, indicando una
presentación algo más temprana que en periodos pre-pandémicos de COVID-19, pero
acercándose a la estacionalidad habitual de VRS, como refleja también la vigilancia no centinela
en estas temporadas (Figura 2A). La incidencia semanal máxima de VRS se situó en torno a los
150 y 200 casos de VRS/100.000 habitantes, con excepción de un pico en la primera semana de
2022 (300 casos de VRS/100.000 habitantes) que no se descarta fuera debido a una alteración
puntual de la información de vigilancia. La positividad a VRS de las muestras de IRAs en atención
primaria señala una circulación similar en intensidad y presentación en el tiempo en las dos
temporadas, con picos de positividad del 17% y 19% ambos en la semana 47 (final de noviembre)
(Figura 2B).

14
Figura 2. Tasa estimada de incidencia semanal de infección por VRS en atención primaria (A) y
porcentaje de positividad en muestras centinela de IRAs (B). Vigilancia centinela de IRAs, temporadas
2021-22 y 2022-2023*.
350
A
Incidencia de VRS (caso/100.000 h)
300
250
200
150
100
50
0
40 42 44 46 48 50 52 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38
Semanas
2021-22 2022-23
Por grupos de edad, en la temporada 2022-2023, el grupo de 0-4 años de edad presentó la
máxima afectación de infección por VRS en atención primaria, con una incidencia semanal
máxima de 1.769 casos de VRS/100.000 habitantes, seguido del grupo de 5-14 años (304 casos
de VRS/100.000 habitantes), en la semana 47/2022 y 48/2023, respectivamente (Figura 3).
Figura 3. Tasa estimada de incidencia semanal de infección por VRS en atención primaria por grupos de
edad. Vigilancia centinela de IRAs, temporada 2022-2023 (hasta semana 10/2023)*
La incidencia acumulada de casos de infección por VRS atendidos en atención primaria en la

temporada 2021-2022 fue máxima en el grupo de 0-4 años de edad, seguida del grupo de 5-14
años (12.522 y 2.234 casos de VRS/100.000 habitantes, respectivamente). En personas de 65 o
más años la incidencia fue más de 10 veces menor que la máxima (934 casos VRS/100.000
habitantes). El mismo patrón se observa en la temporada 2022-2023 (hasta la semana 10/2023),
con máxima incidencia en el grupo de 0-4 años de edad, seguidos del grupo de 5-14 años (12.494
y 1.968 casos por/100.000 habitantes), mientras que la afectación en el grupo de 65 o más años
ha sido mayor, en relación con el resto de grupos de edad, que la temporada previa (1.308
casos/100.000 habitantes) (Tabla 1).

15
Tabla 1. Incidencia acumulada (IA) de infección por VRS por 100.000 habitantes en consultas de atención
primaria, por temporada y grupo de edad. Vigilancia centinela de IRAs, temporadas 2021-22 y 2022-23*
2021-22 2022-23
Grupo edad
IA (IC 95%) IA (IC 95%)
< 5 años 12.522 (12.471-12.573) 12.494 (12.443-12.545)
5-14 años 2.234 (2.220-2.247) 1.968 (1.956-1.981)
15-44 años 1.560 (1.554-1.566) 668 (664-672)
45-64 años 1.704 (1.697-1.710) 962 (957-967)
≥65 años 934 (928-941) 1.308 (1.300-1.315)
En términos de carga para el sistema sanitario, se han estimado 937.135 y 701.579 consultas
por infección por VRS en atención primaria a nivel nacional en las temporadas 2021-2022 y en
la 2022-2023 (hasta la semana 10/2023), respectivamente (Tabla 2). El porcentaje de casos en
el grupo de 0-4 años de edad y en el grupo de 5-14 años es mayor en la temporada 2022-2023
que en la 2021-2022 (33% frente a 25% y 16% frente a 11%, respectivamente). En el grupo de
65 o más años se observó un porcentaje relativo de infección por VRS en atención primaria dos
veces mayor en la temporada 2022-2023 que en la temporada 2021-2022 (18% frente a9%).
En términos poblacionales, el grupo de 0-4 años de edad tiene las mayores tasas de incidencia
acumulada de infección por VRS atendidos en consultas de atención primaria, seguidos del
grupo de 5-14 años. Si bien la incidencia acumulada de VRS en personas de 65 o más años es
mucho menor, el número de pacientes de este grupo de edad atendidos por infección por VRS
en atención primaria es considerable, algo más de la mitad que el grupo de 0-4 años, en la
temporada 2021-2022 y 2022-2023, respectivamente.
Tabla 2. Número estimado de casos de infección por VRS atendidos en consultas de atención primaria
en España. Vigilancia centinela de IRAs. Temporadas 2021-22 y 2022-23* (desde la semana 40/2022
hasta la semana 10/2023*)

16
B. VRS en hospitales - vigilancia centinela de IRAGs
Las tasas semanales de hospitalización por VRS mostraron una mayor intensidad en la
temporada 2022-2023 que en la previa (2021-2022), con picos máximos de hospitalización de
9,50 y 6,10 hospitalizaciones por VRS por 100.000 habitantes, en las semanas 47/2022 y
49/2021, respectivamente (Figura 4A).
En la temporada 2022-2023, el grupo <1 año mostró tasas de hospitalización mucho mayores
que el resto de los grupos de edad, con una tasa máxima semanal de 609 casos por 100.000
habitantes, seguidas, con mucha diferencia, del grupo de 1-4 años y el de ≥80 años (50 y 30 casos
por 100.000 habitantes, respectivamente) (Figura 4B).
Figura 4. Tasa semanal estimada de hospitalización por VRS en las temporadas 2021-22 y 2022-23 para
todas las edades (A) y por grupos de edad en la temporada 2022-23* (B). Vigilancia centinela de IRAG.
10
A 700
Tasas de hospitalización por VRS
9 B
Hospitalizaciones VRS/100,000 h
8 600
(caso/100.000 h)
7
500
6
400
5
4 300
3 200
2
100
1
0 0
40 42 44 46 48 50 52 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 1 2 3 4 5 6 7 8
Semanas 2022 2023

0 a. 1-4 a. 5-14 a. 15-44 a.
2021-22 2022-23
45-64 a. 65-79 a. 80+ a.
La gravedad de la infección por VRS se estima mediante los indicadores del porcentaje de ingreso
en UCI y de defunción entre las personas hospitalizadas con VRS. Ambos son todavía inestables,
porque se obtienen de sistemas que todavía no están totalmente consolidados y, además, los
datos de la temporada 2022-2023 completa, todavía no están disponibles, dado que ésta no ha
finalizado.
Cuando se compara el porcentaje de ingreso en UCI entre las temporadas 2021-2022 y 2022-
2023, en el grupo de 0-4 años se observa un mayor porcentaje de ingreso en UCI en la temporada
2022-2023 que en la temporada previa. En contraste, en pacientes de 15-79 años se observa
una mayor proporción de ingreso en UCI en la temporada previa 2021-2022 que en la actual
(Figura 5).

17
Figura 5. Porcentaje de ingreso en UCI entre los hospitalizados por VRS por grupos de edad. Vigilancia
centinela de IRAG, temporadas 2021-22 y 2022-23*
20
Porcentaje de admisión en UCI

18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
0-4 años 5-14 años 15-44 años 45-64 años 65-79 años 80+ años
2021-22 2022-23
En la temporada 2022-2023, se observaron mayores tasas acumuladas de hospitalización por

VRS en todos los grupos de edad (con excepción del grupo de 45-64 años) que en la temporada
previa 2021-2022. Los grupos de 0-4 años y el de 80 y más años presentan en la temporada
actual 2022-2023 las mayores tasas acumuladas de hospitalización (hasta la semana 10/2023),
con 926 y 264 hospitalizaciones por VRS/100.000 habitantes, respectivamente (Tabla 3).
Tabla 3. Tasas acumuladas de hospitalización (TAH) por VRS por 100.000 habitantes, por grupo de edad.
Vigilancia centinela de IRAG, temporadas 2021-22 y 2022-23*
2021-22 2022-23*
Grupo edad
TAH (IC 95%) TAH (IC 95%)
< 5 años 616,6 (604,4-626,9) 926,5 (912,7-940,5)
5-14 años 4,5 (4,0-5,2) 21,5 (20,2-22,8)
15-44 años 5,0 (4,7-5,3) 5,2 (4,8-5,5)
45-64 años 15,5 (14,9-16,2) 11,7 (11,1-12,2)
65-79 años 58,0 (56,2-59,9) 67,7 (65,8-69,7)
80 y más años 149,7 (145,2-154,2) 264,2 (258,3-270,2)
Se ha estimado una carga de enfermedad de VRS para el sistema hospitalario de 32.787 y 22.913
hospitalizaciones por VRS a nivel nacional, en las temporadas 2021-2022 y 2022-2023 (hasta la
semana 10/2023), respectivamente (Tabla 4). En el grupo de 0-4 años de edad, el número
estimado de hospitalizaciones es mayor en la temporada 2022-2023 (17.102 hospitalizaciones
hasta la semana 10/2023) que en toda la temporada 2021-2022 (11.522 hospitalizaciones). En
la presente temporada 2022-2023 se ha podido estimar la carga hospitalaria de VRS
desagregando el grupo del grupo de 0-4 años de edad en <1 año y 1-4 años. El mayor número
de hospitalizaciones por VRS se observa en los de menos de 1 año, seguido del grupo de 80 y
más años, con un 38% (12.422 hospitalizaciones) y un 23% (7.618 hospitalizaciones) con
respecto a las hospitalizaciones totales en ambos grupos de edad, respectivamente (Tabla 4).

18
Tabla 4. Número estimado de hospitalizaciones por VRS atendidos en España. Vigilancia centinela de
IRAG. Temporadas 2021-22 y 2022-23 (desde la semana 40/2022 hasta la semana 10/2023)
2021-2022 2022-2023*
Porcentaje Porcentaje del
Grupo de edad N Grupo de edad N
del total (%) total (%)
<1 años 12.422 37,9
<5 años 11.522 50,28 1-4 años 4.680 14,3
5-14 años 218 0,95 5-14 años 1.027 3,1
15-44 años 849 3,71 15-44 años 875 2,7
45-64 años 2.201 9,61 45-64 años 1.667 5,1
65-79 años 3.809 16,62 65-79 años 4.499 13,7
80 y más años 4.314 18,83 80+ años 7.618 23,2
Total 22.913 100 Total 32.787 100
La letalidad entre los hospitalizados por VRS es otro indicador de gravedad que sólo se ha
observado, en el sistema de vigilancia de IRAG, en los pacientes de más de 65 años. En la
temporada 2022-2023, la letalidad es mayor que para la temporada 2021-2022 en los pacientes
de 80 o más años (9% frente a 5%), mientras que para pacientes de 65-79 años la letalidad es
mayor en la temporada previa que en la actual (7% frente a 5%). Hasta la semana 10/2023, no
se han observado fallecimientos por VRS en personas menores de 45 años.
En este sistema de vigilancia, los datos del grupo <5 años de edad no se pueden desglosar en
subgrupos, por lo que no se puede obtener datos de carga de enfermedad en menores de 12
meses.
2.4. Revisión de la literatura sobre epidemiología de VRS
A nivel mundial, VRS supone una importante carga de enfermedad. Según una revisión
sistemática de 481 estudios, se estimó que asociado a VRS en el año 2019 se produjeron un total
de 33 millones de episodios de infecciones respiratorias (IC 95%: 25,4-44,6 millones), 3,6
millones de ingresos hospitalarios (IC 95%: 2,9-4,6 millones), 26.300 defunciones hospitalarias
(IC 95%: 15.100-49.100), así como 101.400 muertes totales (IC 95%: 84.500-125.200) en el grupo
<5 años de edad. En el grupo de 0 a 6 meses de edad, se estima que se producen 6,6 millones
de episodios (IC 95%: 4,6-9,7 millones) al año, lo que supone un 20% del total, así como 1,4
millones de ingresos por este motivo (IC 95%: 1-2 millones), un 38,8% del total, siendo la tasa
de ingreso hospitalario (Tabla 5) mayor que en franjas etarias mayores78.
Respecto a mortalidad, se estimaron 45.700 (IC 95%: 38.400-55.900) fallecimientos totales
atribuibles a VRS y 13.300 (IC 95%: 6.800-28.100) muertes hospitalarias por VRS, representando
el 45% y el 50,6% respectivamente del total que ocurren en el grupo de 0-60 meses de manera
global. En total, el 2% de todos los fallecimientos en este grupo de edad (0-60 meses) (IC 95%:
1,6–2,4%) y el 3,6% de las muertes en edades entre 28-60 meses de edad (IC 95%: 3-4,4%) fueron
atribuibles a VRS78.

19
Tabla 5. Tasa de ingreso hospitalario por 1.000 niños (IC 95%) por infección respiratoria de vías
inferiores asociadas a VRS a nivel mundial
Edad Países de baja renta Países de alta renta Total

0-3 meses 23,5 (15,2–36,3) 36,9 (20,9–65,0) 24,7 (17,5–37,1)
3-6 meses 16,7 (11,2–24,9) 20,6 (12,4–34,1) 17,0 (12,4–24,9)
0-6 meses 19,3 (13,1–28,6) 29,3 (20,0–42,8) 20,2 (14,9–29,1)
6-12 meses 10,0 (6,9–14,4) 11,1 (7,1–17,4) 10,0 (7,4–14,3)
12-60 meses 1,5 (1,0–2,3) 1,7 (1,3–2,3) 1,5 (1,1–2,2)
Adaptado de Li Y et al. (2022)
Según distintos estudios multicéntricos se evidencia como la carga de enfermedad es mayor a

menor edad, estimando que, de media, las hospitalizaciones por VRS pueden suponer el 45% (IC
95%: 42-47%) del total de las infecciones respiratorias en <1 año79. Uno de ellos, realizado en 5
países europeos, entre los que se encuentra España, con 9.154 nacidos a término entre julio
2017 y abril 2020, seguidos durante su primer año de vida, y una cohorte anidada de 993 de los
nacidos a término en los que se realizó vigilancia activa, muestra una incidencia de
hospitalización asociada a VRS del total de la cohorte del 1,8% (IC 95%: 1,6-2,1%). Es decir, uno
de cada 56 de los nacidos a término ingresa en el hospital por una infección por VRS durante el
primer año de vida en países de alta renta, de los cuales el 57,9% eran <3 meses de edad. La
incidencia de hospitalización en los diferentes países en función de la edad se describe en la
Tabla 6, siendo mayor en España que la media, así como la incidencia en el resto de países
estudiados, en los grupos de menor de 3 meses, de 3 a 6 meses y en el grupo <12 meses de
edad80.
Tabla 6. Tasa de ingreso hospitalario por 1.000 personas/mes (IC 95%) por infección respiratoria de vías
inferiores asociadas a VRS en según edad y en los distintos países estudiados.
País <3 meses 3-6 meses 6-12 meses <12 meses

Total 3,26 (2,63-4,04) 1,67 (1,23-2,27) 0,65 (0,45-0,92) 1,56 (1,33-1,82)
Escocia 3,88 (2,60-5,80) 1,55 (0,82-2,92) 1,21 (0,73-2,00) 1,96 (1,48-2,61)
Inglaterra 3,46 (2,20-5,45) 2,56 (1,47-4,47) 0,72 (0,34-1,51) 1,87 (1,38-2,55)
España 4,01 (2,33-6,90) 3,34 (1,81-6,14) 0,46 (0,15-1,44) 2,07 (1,41-3,03)
Finlandia 2,07 (1,20-3,56) 0,80 (0,33-1,92) 0,31 (0,10-0,90) 0,87 (0,57-1,33)
Países Bajos 3,23 (2,02-5,18) 0,86 (0,33-2,27) 0,40 (0,14-1,15) 1,23 (0,83-1,81)
Adaptado de Wildenbeest JG et al. (2022)80
En el grupo <3 meses de edad, el pico superior de hospitalizaciones debidas a VRS se observó en
los que tenían 1-2 meses de edad. La incidencia de hospitalización en función de la estación de
nacimiento fue diferente, siendo mayor en los nacidos en otoño (2,6 por 1.000 personaspor mes;
IC 95%: 2,0-3,3) que en aquellos nacidos en invierno (1,1 por 1.000 personas por mes; IC 95%:
0,8-1,6 p=0,002) y primavera (0,8 por 1.000 personas por mes; IC 95%: 0,5-1,3; p=0,001).
Además, la duración de la hospitalización fue mayor en el grupo <3 meses de edad comparado
el grupo de 6-12 meses (p=0,004), pero no cuando se comparaba la duración de la
hospitalización entre los grupos <3 meses y <6 meses (p=0,27). Del total que requirieron ingreso
hospitalario, el 5,5% lo hicieron en cuidados intensivos pediátricos, el 0,09% del total de la
cohorte incluida en el estudio; es decir, de un total de 8 ingresados en cuidados intensivos, 6
tenían <3 meses de edad (mediana de edad de 1 mes). La incidencia de infección por VRS

20
confirmada en la cohorte con vigilancia activa fue del 26,2% (IC 95%: 24,0-28,6%) y un 14,1% (IC
95%: 12,3-16,0%) precisaron atención médica por este motivo80.
Según otro estudio realizado en 8 países en el que se valoró la carga de enfermedad en población
infantil menor de 2 años, de 2.401 incluidos en el estudio, el 8,6% presentaron episodios de IVRI
debida a VRS. Se observó que la tasa de incidencia del primer episodio de IVRI asociadas a VRS
en función del grupo etario decrecía a mayor edad, siendo de 7,35 casos por cada 100 personas
y año en el grupo de 0-5 meses de edad (IC 95 %: 5,88-9,08), 5,50 en el grupo de 6-11 meses (IC
95%: 4,21-7,07) y 2,87 en los de 12-23 meses (IC 95%: 2,18-3,70). Igualmente, la tasa de
incidencia de casos graves y hospitalizaciones asociadas a VRS también tendía a ser superior en
el grupo de 0-5 meses y en zonas de baja renta. Se detectó VRS en el 40% de las IVRI en el grupo
de 0-2 meses y aproximadamente en el 20% de los niños mayores81.
Otros estudios retrospectivos multicéntricos también evidenciaron que los nacidos 2 meses
antes del pico de VRS fueron los que presentaron una mayor tasa de ingreso hospitalario por
infección respiratoria por VRS. En uno de ellos, estos episodios representaron 9,9-21,2 días de
ingreso por cada 1.000 menores de 5 años anualmente, con una mediana (rango intercuartílico)
de días de ingreso de 2 (0,5-4 días) a 4 (2-6 días) entre los distintos países. Entre el 70 y 89% del
total de días de ingreso fueron en el grupo <1 año, representando entre 40,3 (IC 95%: 40,1-40,4)
y 91,2 (IC 95%: 90,6-91,8) días de ingreso por cada 1.000 niños al año. El número de días de
ingreso por VRS fue superior en aquellos <1 año de edad con coinfección por otros virus
respiratorios y, especialmente, en <6 meses de edad; 2,8-7,9 veces superior que otras
infecciones respiratorias por otros patógenos en <3 meses de edad, 2,3-9,3 veces superior en el
grupo de 3-5 meses, 1,1-4,8 veces superior en el grupo de 6-11 meses, mientras que fue inferior
(0,4-0,9 veces) en los de 1-4 años de edad82. En el otro estudio también se evidenció una mayor
tasa de hospitalizaciones asociadas a VRS en el grupo de menores de 2 meses de edad (>40 por
cada 1.000 personas) con respecto al grupo de 1-2 años (entre 1,3 y 10,5 hospitalizaciones por
cada 1.000 en función de los distintos países incluidos en el mismo)82.
En base a modelizaciones del proyecto RESCEU (REspiratory Syncitial virus Consortium in
EUrope) también se han estimado las tasas de hospitalización en menores de 5 años en Europa,
con una media de 245.244 hospitalizaciones (IC 95%: 224.688-265.799) debidas a infecciones
respiratorias asociadas a VRS, ocurriendo el 75% en el grupo de <1 año de edad. El grupo de 0-
2 meses fue el más afectado (71,6 por cada 1.000; IC 95%: 66,6-76,6); variando ampliamente las
tasas de hospitalización entre los distintos países, entre 47,4 (IC 95%: 37,5-57,3) por cada 1.000
en Países Bajos a 98,3 (IC 95%: 88,5-108,1) por cada 1.000 en Francia, siendo en España de 69,4
(IC 95%: 59,6-79,2) por cada 1.000. La incidencia estimada de hospitalización por VRS en nuestro
país de los <2 meses de edad es muy superior a la de otras franjas etarias para las que también
es su primera temporada de exposición (Tabla 7)83.
Tabla 7. Hospitalizaciones asociadas a VRS en función de los distintos grupos de edad. Año 2019.
0-2 meses 3-5 meses 6-11 meses 12-35 meses 36-59 meses
(IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%)
Tasa media de hospitalizaciones asociadas a VRS por 1.000 habitantes por grupo de edad y año
UE 71,6 (66,6-76,6) 38,9 (36-41,9) 17,9 (16,1-19,1) 5 (4,4-5,5) 1 (0,9-1,1)
España 69,4 (59,6-79,2) 32,6 (27,2-38) 16,8 (14-19,6) 3 (2-4,1) 0,8 (0,6-1)
Número de hospitalizaciones asociadas a VRS por grupo de edad y año
90.200 (83.923- 49.052 (45.328- 44.369 (40.529- 50.852 (45.249- 10.771 (9.659-
UE
96.476) 52.776) 48.208) 56.456) 11.883)
7.399 (6.356- 3.473 (2.897- 3.574 (2.975- 2.670 (1.762-
España 788 (585-992)
8.442) 4.048) 4.172) 3.578)

21
0-2 meses 3-5 meses 6-11 meses 12-35 meses 36-59 meses
(IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%)
Proporción de ingresos asociados a VRS
UE 36,8% 20,0% 18,1% 20,7% 4,4%
España 41,3% 19,4% 20,0% 14,9% 4,4%
Adaptado de Del Riccio M et al. (2023)83. UE: Unión Europea
Atendiendo no sólo al criterio etario sino también a datos socioeconómicos, según estudios
realizados con bases de datos hospitalarias de EE.UU. a lo largo de 10 años, estiman una
incidencia anual de hospitalización por VRS en <1 año de edad en zonas de menor nivel
socioeconómico (2.800 por cada 100.000) casi el doble de aquellas con nivel socioeconómico
mayor (1.500 por cada 100.000)79.
Con respecto a la aparición de sibilancias recurrentes y asma tras la hospitalización por VRS, en
un estudio retrospectivo realizado en una cohorte de población infantil daneses seguidos entre
1995 y 2018 en la que se compararon con aquellos nacidos a término hospitalizados por
traumatismos, el cociente de riesgo fue de 2,37 (IC 95%: 2,08-2,70) en el grupo de menos de 1
año frente a 1,23 (IC 95%: 0,88-1,73) en el grupo de 6 y 9 años de edad, mientras que en nacidos
de manera prematura los cocientes de riesgo fueron de 1,48 (IC 95%: 1,09-2,00) y 0,60 (IC 95%:
0,25-1,43) respectivamente, evidenciándose un riesgo aumentado de sibilancias recurrentes y
asma en aquellos que fueron hospitalizados por infección por VRS con menos de un año84.
2.5. Estacionalidad de VRS e impacto de la pandemia de COVID-19
Previo a la pandemia de COVID-19, en países como Japón, ya se había descrito un cambio en la

estacionalidad de las hospitalizaciones por VRS, con un punto de inflexión en 2016. Durante el
período de estudio (de 2011 a 2019) en el 25,2% de las hospitalizaciones se confirmó la presencia
de VRS por test antigénicos. Al comparar la temporada 2011-2012 con la 2018-2019, se produjo
un incremento de la proporción de VRS positivos durante la época estival (del 6,8% al 46,3%),
así como un descenso en el invierno (del 28,4% al 20,7%), estadísticamente significativo. Una
tendencia similar se observó en el número de menores que requirieron oxígeno suplementario
con anterioridad a 2016. Sin embargo, después del punto de inflexión en ese año, no se
observaron diferencias significativas entre estaciones85.
La pandemia de COVID-19 ha afectado a la epidemiología de muchas enfermedades infecciosas,
entre las que se encuentran las causadas por VRS. Este habitualmente presentaba una mayor
incidencia durante otoño-invierno (típicamente de octubre a marzo) en países templados de
ambos hemisferios86. Además de estos datos anteriores a la pandemia de COVID-19, las medidas
de control no farmacológicas instauradas frente a COVID-19 llevaron a un descenso no habitual
de casos de infección por VRS en 2020 en numerosos países87 y ha hecho que se pueda valorar
la gravedad de la infección cuando ésta ocurre en población infantil mayor que no han estado
expuestos previamente al virus.
Sin embargo, en 2021, tras el levantamiento de las medidas, aparecieron picos no habituales de
incidencia durante la primavera y verano en diferentes países del mundo, comenzando por
Australia88, y entre los que se encontró España. Esta circulación atípica de VRS con un aumento
de población infantil susceptible por la ausencia de circulación la temporada previa, supuso una
importante disrupción de los sistemas sanitarios y una sobrecarga en la atención y cuidado
pediátrico89.

22
Según un estudio realizado con una cohorte danesa, la incidencia de ingresos hospitalarios por
VRS en la temporada tras el levantamiento de medidas de control frente a COVID-19 (temporada
2021-22) fue superior, siendo de 7.517 (IC 95%: 7.106-7.944) por 100.000 habitantes entre los
<3 meses de edad y disminuyendo esta incidencia a mayor edad. Además, comparando la
incidencia de ingresos hospitalarios asociados a VRS en <5 años de edad y la necesidad de
ventilación mecánica en cuatro temporadas prepandémicas (de la 2016-17 a la 2019-20) frente
a la temporada 2021-22, estos fueron mayores en la temporada 2021-22 en todos los grupos de
edad (razón de riesgo 2,0; IC 95% 1,9-2,1; p<0,0001- para hospitalización y 2,3 (IC 95%: 1,6-3,3;
p<0,0001, para ventilación mecánica). Al comparar la incidencia de todos los ingresos
hospitalarios relacionados con VRS con aquellos que requirieron ventilación mecánica en cada
grupo de edad, no se observó un aumento en la gravedad de la enfermedad por el retraso de la
infección por VRS90. Igualmente, según datos españoles del Hospital Universitario de la Paz
(Madrid), a pesar del cambio de estacionalidad en la temporada 2020-21, con un pico de casos
en primavera, y sin casos en otoño e invierno, como es habitual, la proporción de ingresos
hospitalarios registrados durante la misma (1,7%) fue inferior a las temporadas previas (4,6% en
2018-19 y 3,9% en 2019-20)91.
La progresiva evolución hacia la estacionalidad habitual de VRS observada en España y descrita
en el apartado 2.3 sobre ‘Epidemiologia de la infección por VRS en España’, también parece
haberse observado en otros países como EE.UU.92.
2.6. Repercusiones de VRS en otras infecciones
Enfermedad neumocócica
En la población infantil, se ha descrito una asociación entre tasas de IVRI por diferentes virus
respiratorios y enfermedad neumocócica invasiva (ENI). Sin embargo, la contribución de los
distintos virus respiratorios, como es el caso de VRS a la carga de enfermedad en menores de 5
años aún no se ha establecido de manera clara. La pandemia de COVID-19 y las medidas no
farmacológicas instauradas durante la misma han permitido evaluar cómo la tasa de portadores
nasofaríngeos de neumococo ha permanecido relativamente estable.
En un primer estudio de cohortes realizado en Francia tras la implementación de estas medidas
no farmacológicas frente a COVID-19, se evaluó un total de 11.944 menores de 15 años,
evidenciando un descenso en la incidencia de ENI del 63% (IC 95%: -82 a -43%; p<0,001). Sin
embargo, la tasa de portadores nasofaríngeos no descendió de manera significativa (−12%; IC
95%: −37% a 12%; p=0,32), mientras que sí que se produjo un descenso significativo en el
número de casos estimados de gripe (-91%; IC 95%: −74% a −97%; p <0,001), así como de VRS (-
74%; IC 95%: −55% a −85%; p<0,001). De manera global, el descenso en los casos de gripe y de
VRS contribuyeron, respectivamente, a un descenso del 53% (IC95% −28% a −78%; p<0,001) y
del 40% (IC95% −15% a −65%; p=0,002) en la incidencia de ENI durante el período de
implementación de las medidas de control no farmacológicas. En cambio, la portación nasal de
neumococo contribuyó solo a un 4% (IC95% −7% a 15%; p=0,49) del descenso en la incidencia
de ENI 93.
Además, recientemente se ha publicado un artículo donde se cuantifica por un modelo de
regresión lineal la asociación entre la actividad de distintos virus respiratorios y la neumonía
adquirida en la comunidad (NAC), infección respiratoria diferente a la NAC, ENI con neumonía,
así como ENI sin neumonía. Se estima que, en 2021, el 82% (IC 95%: 75-88%) de las NAC fueron
atribuibles a infecciones víricas, siendo el VRS el más frecuentemente asociado (49% en el grupo
de menores 5 años de edad; IC 95%: 43-55%; y 62% en el grupo de menores de 12 meses; IC

23
95%: 50-71%). La fracción atribuible a los distintos virus no es tan importante para la infección
respiratoria no NAC, ni para la ENI con o sin neumonía asociada (Tabla 8)94.
Tabla 8. Porcentaje de NAC atribuible a VRS, metapneumovirus humano (HMPV), virus de la gripe,
adenovirus (HAdV) y virus parainfluenza (HPIV) estratificado por edad.
ENI sin
Edad Infección ENI con
neumonía
en Virus NAC (%) respiratoria no neumonía
asociada
meses NAC (%) (%)
(%)
Cualquiera 82 (75,88) 31 (25,39) 29 (11,54) 22 (6,40)
VRS 49 (43,55) 21 (18,24) 18 (6,30) 2 (0,10)
HMPV 13 (10,17) 2 (0,4) 0 (0,7) 3 (0,7)
<60 m
Virus de la gripe 7 (1,13) 2 (0,4) 3 (0,12) 6 (0,11)
HAdV 0 (0,4) 3 (0,8) 0 (0,22) 1 (0,14)
HPIV 11 (7,15) 3 (0,6) 0 (0,12) 7 (0,16)
Cualquiera 87 (80,93) 34 (28,42) 21 (0,45) 15 (2,31)
VRS 62 (50,71) 27 (23,31) 15 (0,33) 1 (0,12)
HMPV 11 (6,17) 2 (0,4) 0 (0,4) 0 (0,5)
<12 m
Virus de la gripe 7 (0,18) 1 (0,4) 1 (0,11) 4 (0,11)
HAdV 0 (0,5) 1 (0,7) 0 (0,15) 0 (0,10)
HPIV 5 (1,9) 2 (0,5) 0 (0,9) 4 (0,13)
Cualquiera 80 (70,88) 27 (17,39) 40 (13,81) 19 (1,44)
VRS 49 (41,57) 16 (12,20) 29 (6,48) 0 (0,11)
12-23 HMPV 14 (8,19) 3 (0,5) 0 (0,9) 1 (0,6)
m Virus de la gripe 5 (0,11) 2 (0,5) 1 (0,15) 5 (0,12)
HAdV 0 (0,5) 2 (0,11) 0 (0,42) 0 (0,20)
HPIV 10 (4,16) 3 (0,7) 0 (0,12) 6 (0,21)
Cualquiera 76 (62,87) 29 (19,43) 19 (0,50) 40 (8,73)
VRS 29 (20,38) 15 (10,19) 5 (0,21) 1 (0,17)
24-59 HMPV 17 (10,23) 2 (0,5) 0 (0,14) 7 (0,21)
m Virus de la gripe 6 (0,13) 3 (0,6) 2 (0,22) 9 (0,21)
HAdV 0 (0,6) 4 (0,14) 0 (0,17) 0 (0,26)
HPIV 22 (11,31) 4 (0,8) 0 (0,26) 13 (0,32)
Adaptado de Dagan R et al (2023)94
Otras infecciones bacterianas

El análisis de estudios acerca del papel del VRS y los virus respiratorios en relación a las
infecciones bacterianas ha generado resultados contradictorios.
La bacteriemia en población infantil hospitalizada por VRS es una complicación que se considera
poco frecuente, inferior al 1%, a pesar de haberse cuantificado hasta en el 10,6% de los pacientes
pediátricos con infección respiratoria por VRS en algún estudio publicado95. En esta misma línea,
en estudios más recientes se evidencia una menor incidencia de infecciones bacterianas graves
en la población infantil con infecciones víricas respiratorias si se compara con aquellos con una
prueba respiratoria negativa para virus respiratorios. La OR para cualquier virus respiratorio
según este trabajo fue 0,23 (IC 95%: 0,11-0,50; p<0,001), mientras que para VRS fue de 0,12 (IC
95%: 0,003-0,48), p=0,00396.
Además, en un metaanálisis realizado para determinar el riesgo de infección bacteriana grave
(meningitis bacteriana, bacteriemia, infección del tracto urinario (ITU) o enteritis bacteriana) en
neonatos evaluados por síndrome febril con infección por VRS, se evidenció que no había

24
diferencias estadísticamente significativas entre aquellos con VRS positivo y los que presentaban
VRS negativo (18,1% frente a 16,2%; p=0,77)97.
Con respecto a la asociación entre VRS y otras infecciones bacterianas distintas de la bacteriemia
y la ITU, se ha valorado en un estudio ecológico la contribución de la circulación de ambos virus
gripales ( A y B), VRS y RV en la incidencia y gravedad de la infección invasiva por estreptococo
del grupo A, evidenciándose una asociación temporal significativa entre las detecciones de gripe
A y las notificaciones de síndrome de shock tóxico estreptocócico, pero no con respecto al resto
de virus estudiados98.
Sin embargo, en relación a la enfermedad meningocócica invasiva (EMI), según datos de Ontario
(Canadá) donde se evaluaron 240 casos de EMI durante 2000-2006, el aumento de la actividad
semanal de la gripe A se asoció con un aumento agudo en el riesgo de EMI (aumento por 100
casos; OR=2,03; IC 95%: 1,28-3,23) en los modelos cruzados de casos. El aumento de la actividad
semanal de VRS se asoció con un mayor riesgo de EMI después de ajustar la actividad de VRS en
las 3 semanas anteriores (aumento por 100 casos; OR=4,31; IC 95%: 1,14-16,32). En cambio, no
se observaron cambios en el riesgo de enfermedad con el aumento de la actividad de gripe B99.
Es por todo ello que sería importante evaluar el impacto de las intervenciones que se lleven a
cabo en la prevención de VRS sobre otras infecciones bacterianas.
Interferencia con otros virus respiratorios

En la temporada de VRS pueden coincidir infecciones por otros virus respiratorios100. Las
infecciones víricas recientes de las vías respiratorias pueden inducir un período refractario
durante el cual es menos probable que el huésped se infecte por otro virus respiratorio. Esta
interferencia vírica requiere coexposiciones de virus estrechamente espaciadas, lo que implica
que ambos virus comparten condiciones ecológicas (por ejemplo, clima frío). Los factores que
podrían predecir una interferencia entre virus respiratorios incluyen la capacidad de uno de ellos
para inducir una respuesta rápida de IFN, el grado de susceptibilidad del segundo virus a los
mediadores inmunitarios, la medida en la que los diferentes virus contrarrestan la inducción y
los efectos antivirales del IFN y los patrones de respuesta inmunitaria innata diferencial
desencadenados por cada virus en las vías respiratorias superiores e inferiores101.
En el caso de la interferencia entre el virus de la gripe A y VRS, según datos de Victoria (Australia),
durante 2002-2017, se estimó que VRS circuló un promedio de 6 semanas antes que gripe A102.
Además, durante la pandemia de gripe A (H1N1)pdm09, la actividad gripal se asoció a un cambio
en la estacionalidad de VRS que apoya esta interferencia vírica103, siendo además la probabilidad
de codetectar ambos virus más baja de lo esperado con una OR de 0,11 (95% CI 0,00–0,92)104 y
0,37 (IC 95% 0,00-0,92)102 en dos estudios, lo que sugiere una interacción negativa entre gripe A
y VRS.
Aunque no se ha observado en España, en Australia se han observado picos epidémicos
coincidentes de VRS y MPVH previos a la pandemia de COVID-19 en diferentes momentos del
año. Un estudio en ese país concluyó que la probabilidad de codetectar VRS y MPVH en
pacientes se redujo en comparación con los valores esperados (OR= 0,27, IC 95%: 0,09-0,80),
sugiriendo que podrían producirse interferencias víricas102.
La detección de VRS se asoció con una probabilidad reducida de detección conjunta de RV en
muestras nasofaríngeas (OR=0,17; IC 95%: 0,09-0,80), lo que indica una interacción virus‒virus
negativa104. La tasa de infecciones por RV fue más baja en niños con infección reciente por VRS
en comparación con los niños no infectados (8% frente a 14%; p<0,049)105.

25
2.7. Conclusiones
1. El Virus Respiratorio Sincitial humano (VRS) es un virus con envuelta lipídica y genoma de
ARN monocatenario y polaridad negativa, perteneciente al género Orthopneumovirus de la
familia Pneumoviridae. Las glicoproteínas de fusión (F) y de adhesión (G) de la envuelta son
cruciales para la infectividad y patogenia del virus y son capaces de estimular la producción
de anticuerpos neutralizantes en el huésped tras una infección. La proteína F es la principal
diana de la mayoría de las vacunas y anticuerpos monoclonales autorizadas y en desarrollo,
especialmente en su conformación prefusión (preF).
2. La infección por VRS en la infancia es universal, afectando a todas las personas antes de los
dos años de edad y siendo muy frecuentes las reinfecciones a lo largo de la vida.
Probablemente sean más comunes los cuadros clínicos de las vías respiratorias altas, pero
la bronquiolitis es el cuadro más frecuente y relevante de entre los graves. Los pacientes
que sufren enfermedad grave pueden desarrollar asma y otras condiciones que aumentan
la morbilidad respiratoria hasta la edad adulta.
3. En cuanto a las características epidemiológicas de la infección por VRS, se presenta
tradicionalmente de forma estacional, con circulación entre octubre y marzo, si bien la
pandemia de COVID-19 y las medidas tomadas para el control de la misma han modificado
dicha estacionalidad observándose una tendencia de regreso a “un patrón estacional
habitual” en las dos últimas temporadas, 2021-22 y 2022-23. La estacionalidad y la mayor
afectación en grupos de menor edad hace que las incidencias de hospitalización más altas
se produzcan en los nacidos en otoño, en los dos meses anteriores al pico epidémico.
4. En España, a partir de los datos del Sistema de Vigilancia de Infección Respiratoria Aguda
(SiVIRA) disponibles a partir de la temporada 2021-22 en términos poblacionales, los
menores de 5 años sufren las mayores tasas de incidencia de infección por VRS atendidos
en consultas de atención primaria, seguidos del grupo de 5-14 años y lejos del resto de
grupos de edad. Sin embargo, en términos de carga asistencial, el número de pacientes de
65 o más años atendidos por infección por VRS en atención primaria es considerable, del
orden de la mitad que la de los menores de 5 años de edad. La incidencia acumulada de
hospitalización por VRS está siendo mayor en la temporada 2022-23 (hasta la semana
10/2023) en prácticamente todos los grupos de edad, con mayores tasas acumuladas de
hospitalización los grupos de menos de 5 años y el de 80 y más años en ambas temporadas,
y son mayores en la temporada 2022-23 (hasta la semana 10/2023) que en toda la
temporada previa 2021-22. En la temporada 2022-23, se estima un mayor número de
hospitalizaciones por VRS en el grupo de menos de 1 año y en el de 80 y más años, por
encima de la estimada en el grupo de 1-4 años. En menores de 5 años, el porcentaje de
admisión en UCI fue mayor en la temporada 2022-23 (datos todavía preliminares) que en la
2021-22, mientras que, en edades adultas, la gravedad fue mayor en la temporada previa.
5. Estimaciones del año 2019 cifran que a nivel mundial el VRS causó 3,6 millones de ingresos
hospitalarios y 101.400 muertes (26.300 muertes hospitalarias) en menores de 5 años. El
38,8% del total de los ingresos hospitalarios y el 45% de los fallecimientos (ascendiendo al
50,6% si se consideran únicamente los fallecimientos hospitalarios) en este grupo de
menores de 5 años se concentraron en los menores de 6 meses. De los menores de 6 meses,
aquellos de 0-3 meses suponen alrededor del 50% de las hospitalizaciones. Estudios
epidemiológicos realizados en hospitales españoles aportan datos epidemiológicos
similares, observándose una reducción del riesgo de hospitalización del 78% en menores de
3 a 12 meses respecto a los menores de 3 meses.
6. En un estudio reciente realizado en cinco países de la UE, en menores de 12 meses nacidos
a término, se estimó que uno de cada 56 niños requería ingreso hospitalario motivado por

26
VRS, siendo el 58% de ellos menores de 3 meses. En España se observaron mayores tasas de
hospitalización que en los otros países, especialmente en el grupo de 3 a 6 meses, si bien las
diferencias no fueron estadísticamente significativas.
7. Un estudio multicéntrico en el que participó España estimó que del total de ingresos
hospitalarios por VRS en menores de 5 años, el 36,8% se observaron en menores de 0 a 2
meses, el 20% en 3 a 5 meses, el 18,1% de 6 a 11 meses y el 25,1% en 12 y 59 meses de
edad. Los datos correspondientes a España fueron similares a los comentados para el
estudio completo.
8. Se ha relacionado la infección por VRS con una mayor frecuencia de enfermedades
respiratorias bacterianas, siendo especialmente relevante su asociación con enfermedad
neumocócica invasiva. Con respecto a otros virus respiratorios, se observan fenómenos de
interferencia entre virus respiratorios, como el de la gripe, y también de sinergias generando
coinfecciones que ocasionan mayor gravedad que las infecciones independientes.
3. Inmunización frente a VRS

3.1. Nirsevimab
Nirsevimab es un anticuerpo monoclonal humanizado de clase IgG1κ dirigido contra el sitio

antigénico Ø de la proteína F del VRS en su conformación prefusión (PreF) siendo su mecanismo
de actuación mediante el bloqueo de la entrada viral106. Es el sitio antigénico con mayor potencia
de neutralización, teniendo hasta 100 veces más afinidad in vitro que el palivizumab. Este
fármaco ha mostrado ser capaz de neutralizar tanto al VRS-A como al VRS-B y tener mayor
capacidad neutralizante in vitro que palivizumab siendo 50 veces más potente. Tiene una vida
media extendida por la modificación en la región Fc con una triple sustitución de aminoácidos
(YTE). Su semivida de eliminación es de 69 días107. Según los datos clínicos y farmacocinéticos,
la duración de la protección proporcionada por una única dosis de nirsevimab es de al menos 5
meses108.
En la UE está autorizado desde el 31 de octubre de 2022 y en el Reino Unido desde el 7 de
noviembre de 2022, para la prevención de la IVRI por VRS en neonatos y lactantes durante su
primera temporada de VRS109. Está disponible en dos presentaciones: jeringa precargada con 50
mg de nirsevimab en 0,5 ml y jeringa precargada con 100 mg de nirsevimab en 1 ml19.
La dosis recomendada es una dosis única de 50 mg para lactantes con peso corporal <5 kg y de
100 mg para lactantes con peso corporal ≥5 kg. Se debe administrar antes del comienzo de la
temporada de VRS, o desde el nacimiento en lactantes nacidos durante la temporada de VRS.
Respecto a la coadministración de nirsevimab con vacunas, si bien la experiencia es limitada,
dado su mecanismo de acción, que neutraliza específicamente VRS proteína prefusión (preF),
no se espera que sus efectos interfieran con la respuesta del sistema inmunitario a otras vacunas
por lo que puede administrarse al mismo tiempo que las vacunas que forman parte del
calendario de vacunación. En caso de coadministración se deben usar localizaciones anatómicas
diferentes19.
La eficacia y seguridad de nirsevimab en la prevención de las IVRI causadas por VRS se evaluó en
dos ensayos clínicos aleatorizados (2:1), doble ciego, controlados con placebo. El estudio
D5290C00003, fase IIB, en prematuros sanos de EG entre 29 y 35 semanas que se llevó cabo
entre 2016 y 2017108 y el fase III pivotal, MELODY en prematuros de EG ≥35-36 semanas y a
término sanos que se exponían a su primera temporada de VRS entre 2021 y 2023110,111.

27
El diseño del estudio pivotal tenía inicialmente el objetivo de reclutar 3.000 participantes y
realizar un seguimiento de 2 temporadas de VRS. En 2019 se inició una 1ª cohorte (con 994 en
el grupo nirsevimab y 496 en el grupo placebo) pero se vio interrumpido por la pandemia COVID-
19 en el 2020. En 2021 se reanudó el reclutamiento de la 2ª cohorte (n=1.522) para ampliar la
muestra hasta la originalmente diseñada, y recientemente ha finalizado el análisis de la cohorte
completa de estudio (n= 3.012)111.
La seguridad y farmacocinética de nirsevimab también se evaluaron en un tercer estudio
denominado MEDLEY, en el que las variables de eficacia se extrapolaron de la farmacocinética
siendo parte de los objetivos secundarios o exploratorios. Es un ensayo fase II/III, aleatorizado,
doble ciego, controlado con palivizumab en el que se aleatorizaron 925 menores de 12 meses,
625 en la cohorte de prematuros y 310 en la cohorte de pacientes con enfermedad pulmonar
crónica de la prematuridad o con cardiopatía congénita. En total, el estudio incluyó 200 sujetos
con una EG <29 semanas (extremadamente prematuros), 130 en el brazo de nirsevimab y 70 en
el brazo de palivizumab112,113.
A continuación, se presentan los principales datos de seguridad y eficacia de estos estudios.
Eficacia clínica
En los estudios fase IIB (D5290C00003) y MELODY, la variable principal fue la incidencia de IVRI
VRS atendida médicamente (AM), incluyendo tanto la atención hospitalaria (hospitalización
incluida) como la extrahospitalaria, durante los 150 días posteriores a la administración de
nirsevimab o placebo. La variable secundaria fue la hospitalización debida a la misma causa
durante el mismo periodo de tiempo en ambos estudios. La definición de caso utilizada para la
variable principal requería la presencia de VRS confirmada por PCR, signos de IVRI y, al menos,
un signo de gravedad clínica. En MELODY, también se evaluó IVRI VRS AM muy grave, definido
como IVRI VRS AM con hospitalización y la necesidad de oxígeno suplementario o líquidos
intravenosos.
En el estudio fase IIB, que incluyó 969 participantes en el grupo de nirsevimab (que recibieron
una dosis única de 50 mg independientemente del peso) y 484 en el grupo placebo, se observó
un 70,1% (IC 95%: 52,3-81,2; p<0,001) menos de casos de IVRI VRS AM en el grupo de nirsevimab
que en el grupo placebo. La incidencia de hospitalización asociadas a IVRI VRS AM fue un 78,4%
(IC 95%: 51,9-90,3; p<0,001) menor en el grupo de nirsevimab que en el grupo placebo108.
En la cohorte primaria del ensayo MELODY, se observó una reducción del riesgo relativo de
adquirir IVRI VRS AM del 74,5% (IC 95%: 49,6-87,1; p <0,001) en el grupo de nirsevimab frente
al grupo placebo. Sin embargo, la reducción en las hospitalizaciones por VRS y de IVRI VRS AM
graves, observadas en el grupo de nirsevimab no fueron estadísticamente significativas110.
Datos de la cohorte completa del estudio MELODY (1.998 sujetos recibieron nirsevimab en
función de su peso y 996 placebo), muestran que nirsevimab tuvo una eficacia (reducción del
riesgo relativo) frente a IVRI VRS AM, IVRI VRS AM con hospitalización e IVRI VRS AM muy grave
hasta 150 días después de la dosis comparado con placebo (Tabla 9)19,111.
Tabla 9. Eficacia de nirsevimab frente a diferentes definiciones de IVRI VRS AM hasta 150 días después
de la administración de la dosis (MELODY cohorte completa).
Nirsevimab Placebo Reducción del Riesgo

(N=2.009) (n=1.003) Relativo (IC 95%)
Eficacia frente a IVRI VRS AM 24 (1,2%) 54 (5,4%) 76,4% (62,3-85,2)

28
(N=2.009) (n=1.003) Relativo (IC 95%)
Eficacia frente a IVRI VRS AM con

9 (0,4%) 20 (2,0%) 76,8% (49,4-89,4)
hospitalización
IVRI VRS AM muy grave 7 (0,3%) 17 (1,7%) 78,6% (48,8-91,0)
Adaptado de Muller WJ et al111. IVRI VRS AM: infección de las vías respiratorias inferiores por VRS atendida
médicamente
La extrapolación de eficacia a la población con un alto riesgo de enfermedad grave por VRS
incluida en el estudio MEDLEY113, se basó en la comparación de la exposición sistémica con la
población incluida en el estudio de fase IIB y en el estudio MELODY, así como en la predicción
mediante una aproximación de farmacocinética poblacional de que, más del 80% de los sujetos
incluidos en el estudio MEDLEY, presentarían un valor de AUC sérica de al menos 12,8
mg*día·/mL tras una dosis única de nirsevimab. Este porcentaje en el grupo de población infantil
con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa fue de 80,3%. Con estas premisas,
la variable secundaria de eficacia que era incidencia de IVRI VRS AM en MEDLEY fue del 0,6 %
(4/616) en el grupo de nirsevimab y del 1,0% (3/309) en el grupo de palivizumab19,112. Fueron
más bajas que en el estudio MELODY y en el estudio fase IIB, debido a las medidas higiénicas y
no farmacológicas puestas en marcha para prevenir la infección por VRS en este grupo de
población de alto riesgo.
Finalmente, se ha llevado a cabo una evaluación agrupando los datos obtenidos en los ensayos
de fase IIb, la primera cohorte del MELODY y una extrapolación farmacocinética de eficacia para
la población del MEDLEY, incluyendo 2.350 sujetos (1.564 en nirsevimab y 786 en placebo). El
objetivo era el de estimar la eficacia en prematuros con EG entre las semanas 29 y a término
sanos en base a la dosificación de nirsevimab según el peso al nacimiento114. Los principales
resultados se muestran en Tabla 10.
Tabla 10. Eficacia de nirsevimab frente a diferentes definiciones de IVRI VRS AM hasta 150 días después
de la administración de la dosis (población por intención de tratar).

p
(N=1.564) (n=786) Relativo (IC 95%)
Eficacia frente a IVRI VRS AM 19 (1%) 51 (6%) 79,5% (65,9-87,7) <0,0001

Eficacia frente a IVRI VRS AM
9 (1%) 21 (3%) 77,3% (50,3-89,7) 0,0002
con hospitalización
IVRI VRS AM muy grave 5 (<1%) 18 (2%) 86,0% (62,5-94,8) <0,0001
IVRI AM por cualquier causa 191 (12%) 149 (19%) 35,4% (21,5-46,9) <0,0001
Ingreso hospitalario por
enfermedad respiratoria de 57 (4%) 51 (6%) 43,8% (18,8-61,1) 0,0022
cualquier causa
Adaptado de Simoes et al114. IVRI VRS AM: infección de las vías respiratorias inferiores por VRS atendida
médicamente
Recientemente se ha presentado en la reunión anual de la 41ª reunión anual de la European

Society for Paediatric Infectious Disease (ESPID) del 8-12 mayo 2023, los resultados preliminares
del estudio fase 3b abierto no controlado, HARMONIE (Hospitalized RSV Monoclonal Antibody

29
Prevention), que se está llevando a cabo en Francia, Reino Unido y Alemania. Tiene como
objetivo principal evaluar el impacto de nirsevimab en la prevención de hospitalizaciones por
infección debida a VRS hasta 180 días tras la administración en menores de 12 meses sanos
nacidos con EG ≥29 semanas durante su 1ª temporada de VRS. Este análisis preliminar incluye
más de 8.000 aleatorizados 1:1 y se observado una eficacia frente hospitalización por IVRI VRS
de 83,21% (IC 95%: 67,77-92,04) y frente a IVRI VRS muy grave del 75,71% (IC 95%: 32,75-92,91).
Esta última, variable secundaria, definida como saturación de oxígeno (SpO2) <90% y necesidad
de oxígeno suplementario). Asimismo, se observó una reducción de hospitalización por IVRI por
cualquier causa del 58,04% (IC 95%: 39,69-71,19) en el grupo de nirsevimab frente a los que no
recibieron intervención. El perfil de seguridad observado hasta la fecha es similar al descrito
hasta ahora en otros estudios. El estudio tiene previsto finalizar en marzo de 2024115–117.
Seguridad
Según la ficha técnica, la reacción adversa más frecuente (0,7%) en los ensayos clínicos fue
erupción cutánea en los 14 días posteriores a la administración, siendo la mayoría de los casos
de intensidad leve a moderada. Además, se han notificado pirexia y dolor en el lugar de la
inyección dentro de los 7 días posteriores a la administración que no fueron graves. Todas ellas
se han reportado como poco frecuentes (frecuencia <1%)19.
A lo largo de todo el desarrollo clínico de nirsevimab, que comenzó en 2014, no se han reportado
acontecimientos adversos graves relacionados con reacciones alérgicas, incluida la anafilaxia
atribuible al mismo, siendo bien tolerado como dosis única en población infantil. No obstante,
Los anticuerpos monoclonales potencialmente pueden producir reacciones adversas de
hipersensibilidad inmediata, incluida la anafilaxia.
Hasta la fecha, la presencia de anticuerpos anti-nirsevimab ha sido en proporción muy baja sin
observarse en estos sujetos una mayor incidencia de acontecimientos adversos. En los ensayos
clínicos, se consideró indicativo de la presencia de anticuerpos anti-nirsevimab un título igual o
mayor de 1:50. Se detectaron en el día 361, en el 6,1% en los que recibieron nirsevimab frente
al 1,1% de los que recibieron placebo del estudio MELODY primera cohorte, en el 5,6% en el
grupo de nirsevimab y el 3,8% en el placebo del estudio en fase IIb, y en el 0,4% y 3,6% en los
que recibieron nirsevimab frente a los que recibieron palivizumab109. Estos no parecen tener un
efecto sobre la eficacia o las concentraciones en sangre de nirsevimab hasta el día 151, ni
tampoco sobre la seguridad del mismo. Cuando se presentaron anticuerpos frente a nirsevimab,
la primera detección fue más frecuente en el día 361, siendo ese día las concentraciones
generalmente menores entre los sujetos con anticuerpos anti-nirsevimab, y más niños con ellos
presentaban concentraciones de nirsevimab por debajo de los límites de detección, lo que indica
que los anticuerpos anti-nirsevimab influyen en la farmacocinética del nirsevimab entre los días
151 y 361.
La evidencia disponible hasta el momento indica que nirsevimab es un fármaco, en general, bien
tolerado y seguro. Si bien los datos de seguimiento de seguridad más allá de 360 días son
limitados.
Ensayos clínicos en curso o planeados

Se ha llevado a cabo a nivel mundial en 8 países, incluyendo España, un ensayo clínico fase II
abierto no controlado, MUSIC, cuyo objetivo principal es estudiar la seguridad y tolerabilidad de
nirsevimab en pacientes inmunocomprometidos de ≤ 24 meses en el momento de la
administración118. El estudio finalizó en febrero de 2023; sin embargo, durante la elaboración de
este documento no hay datos publicados sobre el mismo.

30
Además, hay otro estudio fase III, CHIMES, controlado con placebo actualmente reclutando
participantes, cuyo objetivo primario es similar al de los ensayos clínicos anteriores: estimar la
eficacia de nirsevimab en la prevención de la IVRI VRS AM en niños menores de 12 meses nacidos
a término o con EG ≥29 semanas de China. Se esperan reclutar 800 participantes y que finalice
en 2025119.
3.2. Otros anticuerpos monoclonales
3.2.1. Palivizumab
Palivizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de clase IgG1k, dirigido contra un epítopo

del antígeno A (sitio II) de la proteína de fusión del VRS. Se autorizó en la UE en 1999 y está
indicado8 para la prevención de las enfermedades graves del tracto respiratorio inferior que
requieren hospitalización en niños con riesgo elevado de enfermedad por VRS, lo que incluye:
 Niños nacidos a las 35 semanas o menos de gestación y menores de 6 meses de edad al
inicio de la estación de riesgo de infección por VRS.
 Niños menores de 2 años de edad que hayan requerido tratamiento para la displasia
broncopulmonar durante los últimos 6 meses.
 Niños menores de 2 años de edad y con cardiopatía congénita hemodinámicamente
significativa.
Palivizumab está financiado por el SNS desde el 31 de enero del 2000 para las indicaciones
aprobadas en la ficha técnica del fármaco8,120. Está disponible en forma de solución para
inyección en viales de 50 mg en 0,5 ml y de 100 mg en 1 ml para administración por vía
intramuscular por lo que los volúmenes de inyección superiores a 1 ml deben administrarse
como una dosis independiente. La dosis recomendada es de 15 mg/kg de peso una vez al mes
durante el período previsto en que exista riesgo de infección por VRS en la comunidad
(generalmente 5 dosis). Siempre que sea posible la primera dosis se debe administrar antes del
comienzo de la estación de VRS.
La semivida de eliminación de palivizumab es de alrededor de 17-20 días, motivo por el que se
recomienda su administración mensual para mantener un valor sérico superior a 40
microgramos/ml durante la temporada completa de VRS. En los ensayos clínicos el número de
dosis se ajustó a la duración habitual de la temporada de VRS en las regiones del hemisferio
norte (esto es, 5 dosis). La importancia del cumplimiento de la pauta de tratamiento
recomendada se ha puesto de manifiesto en varios estudios que muestran que, en caso de
desviaciones de la misma (por ejemplo, en la frecuencia de administración), la hospitalización
por VRS se puede ver incrementada en un porcentaje que puede variar del 21 al 61%121.
No se han llevado a cabo estudios específicos de interacción con otros medicamentos, en
particular con las vacunas administradas de forma rutinaria en la población pediátrica8. Sin
embargo, tras más de dos décadas de uso de palivizumab la evidencia disponible, ni tampoco su
mecanismo de acción específico para el VRS, sugiere que pueda causar interferencia
inmunológica. La administración se debe hacer en sitios anatómicos distintos122.
A continuación, se presentan los principales datos de eficacia y de seguridad de estos los ensayos
clínicos llevados a cabo con palivizumab (para más detalles consultar el Anexo 1).

31
Eficacia clínica
La autorización de comercialización se apoyó inicialmente en los resultados de un ensayo clínico,
IMpact-RSV, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que incluyó población infantil
con alto riesgo de desarrollar enfermedad grave por VRS debido a la prematuridad (EG ≤ 35
semanas) o a displasia broncopulmonar (en menores de 2 años de edad) y que habían requerido
tratamiento debido a su enfermedad pulmonar en los 6 meses previos al reclutamiento)123.
Posteriormente, se llevó cabo otro estudio de diseño similar en población infantil ≤ 24 meses de
edad con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa (determinada por el
investigador)124.
En estos dos estudios, el porcentaje de hospitalización debida a VRS en los brazos de tratamiento
activo y placebo fue, respectivamente, 1,8 y 8,1% en prematuros (p<0,001), 7,9 y 12,8% en
pacientes con displasia broncopulmonar (p<0,001) y 5,3 y 9,7% (p=0,03) en pacientes con
cardiopatía congénita significativa desde el punto de vista hemodinámico125. Un análisis de
subgrupos mostró que, entre los prematuros sin comorbilidad asociada, la reducción en
hospitalización fue menor entre los nacidos con una EG ≤ 32 semanas (57%). Entre los pacientes
con cardiopatía congénita significativa desde el punto de vista hemodinámico, el porcentaje de
hospitalización fue menor entre los que tenían una cardiopatía no cianosante (58%).
En el estudio IMpact-RSV, el tiempo de hospitalización fue significativamente menor entre los
pacientes que recibieron palivizumab en comparación con placebo (36,4 y 62,6 días por 100
niños, respectivamente, p<0,001)123. Resultados similares se observaron en los pacientes con
cardiopatía congénita, con un número total de días de hospitalización de 57,4 y 129,0 por cada
100 tratados con palivizumab y placebo, respectivamente (reducción de un 56%, p=0,003)124.
Asimismo, se observaron reducciones estadísticamente significativas en el número de días con
necesidad de oxígeno suplementario por cada 100 sujetos en ambos estudios. Sin embargo, el
análisis de los días de estancia en UCI y de ventilación mecánica por cada 100 sujetos mostró un
incremento en el grupo de palivizumab en el estudio IMpact-RSV que se atribuyó a los datos de
tres pacientes con enfermedad subyacente grave que contribuyeron a un 60% de los días de
estancia en UCI y a un 65% de los días con ventilación mecánica. En el caso de los pacientes con
cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa, el análisis de estas variables tampoco
mostró una diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos de tratamiento.
Más recientemente, palivizumab se usó como control activo en dos estudios aleatorizados que
formaban parte del desarrollo clínico de un anticuerpo monoclonal en investigación para la
profilaxis de la enfermedad grave por VRS en población infantil prematura, con displasia
broncopulmonar126 o con enfermedades cardiacas congénitas hemodinámicamente
significativas127 y que, finalmente, interrumpió su desarrollo.
Los resultados del primer estudio son consistentes con los observados en el estudio pivotal
IMpact-RSV en lo que se refiere al menor porcentaje de hospitalizaciones en prematuros sin
patología subyacente, pero la tasa de hospitalización en la población general del estudio está
por debajo de la esperada en los dos grupos de tratamiento (la tasa de hospitalización en el
estudio IMpact-RSV fue de 5,3% en el grupo de palivizumab, mientras que en el presente estudio
fue de 1,9%).
Si bien el objetivo primario del segundo estudio en pacientes con cardiopatías congénitas
significativas desde el punto de vista hemodinámico fue la evaluación de la seguridad, se
obtuvieron los siguientes datos de eficacia. El porcentaje de hospitalización relacionada con VRS
fue mayor en el grupo de participantes con cardiopatía acianótica (3,1%), que en el grupo de los
sujetos con cardiopatía cianótica (2,2%), en contraste con los resultados del ensayo pivotal de
palivizumab en esta población comentado anteriormente en el que la tasa de hospitalización

32
fue superior entre los niños con cardiopatía cianótica (5,6%) con respecto a aquellos con una
forma no cianótica (5,0%).
Un documento de consenso sobre el uso de palivizumab en los países de alta renta publicado en
el año 2020121 y una revisión sistemática publicada online en 2023125 proporcionan una visión
actualizada sobre la efectividad de palivizumab.
Seguridad
Según la ficha técnica de palivizumab las reacciones adversas más graves son la anafilaxis y otras
reacciones agudas de hipersensibilidad que, en ocasiones, se han asociado a un desenlace fatal.
Estas reacciones se dan con una frecuencia desconocida, pero parecen ser muy raras. Las
reacciones adversas más frecuentes (frecuencia ≥ 10%) son fiebre, erupción y reacciones en el
lugar de la inyección. Se han descrito, asimismo, vómitos y diarrea.
Se consideró indicativo de la presencia de anticuerpos anti-palivizumab un título mayor de 1:40.
El 2,8% de los sujetos del grupo placebo y el 1,2% de los del grupo de tratamiento activo en el
estudio IMpact-RSV presentaron títulos en este rango que fueron transitorios y que no se
asociaron con una mayor incidencia de acontecimientos adversos o con concentraciones bajas
de palivizumab. Por tanto, la presencia de anticuerpos anti-palivizumab no reviste relevancia
desde el punto de vista clínico.
En los estudios post-comercialización incluidos en una reciente revisión sistemática125, tanto el
perfil de seguridad observado para palivizumab es , en general, consistente con los descrito en
los estudios pivotales. Así, por ejemplo, no se proporciona el porcentaje de prematuros o con
displasia broncopulmonar que presentaron acontecimientos adversos graves en el estudio
IMpact-RSV. En el período posterior a la comercialización se han notificado casos poco
frecuentes de trombocitopenia. Otras reacciones adversas también observadas en post-
comercialización fueron convulsiones y apnea.
La ficha técnica indica que se dispone de datos limitados con más de 5 dosis y extremadamente
limitados con 7 o más dosis. Las reacciones adversas observadas fueron, no obstante, similares
en tipo y frecuencia a las descritas en los pacientes que recibieron 5 dosis.
Ni la evidencia generada desde su autorización hace más de 20 años, ni los resultados de
estudios clínicos más recientes indican que el uso de palivizumab pueda estar asociado a una
amplificación de la infección dependiente de anticuerpos (antibody dependent enhancement,
ADE), uno de las mayores preocupaciones que genera el uso de anticuerpos monoclonales en el
caso de ciertas infecciones víricas, incluida la causada por VRS112,128.
3.2.2. Otros anticuerpos monoclonales en desarrollo

El desarrollo de motavizumab y suptavumab se paralizó por falta de eficacia, una mayor
incidencia de reacciones de hipersensibilidad cutáneas y por la circulación de virus menos
susceptibles a la neutralización (resistencia), respectivamente, durante su desarrollo clínico129.
Clesrovimab (MK-1654), un anticuerpo monoclonal con vida media extendida desarrollado por
el laboratorio Merck Sharp & Dohme, es el que está más avanzado en su desarrollo clínico. Este
fármaco actúa específicamente sobre el sitio antigénico IV de la proteína F del VRS tanto en su
forma preF como postF y en análisis provisionales ha mostrado una capacidad neutralizante
similar a nirsevimab130.

33
Actualmente hay en marcha dos ensayos clínicos con este fármaco. Un estudio en fase IIb/III
doble ciego comparado con placebo, en prematuros con EG ≥29 semanas y nacidos a término
sanos, cuyo objetivo primario es estudiar el impacto de clesrovimab en la reducción de IVRI VRS
AM hasta 150 días tras su administración. Empezó en abril de 2021. Tiene previsto reclutar a
3.300 participantes y finalizar en agosto 2024131.
El otro estudio en marcha es un fase III, en menores con alto riesgo de enfermedad grave por
VRS, parcialmente ciego y comparado con palivizumab y placebo. Empezó en noviembre de
2021, tiene previsto reclutar 1.000 participantes y finalizar en agosto de 2025132.
Los demás anticuerpos monoclonales están en fases muy iniciales del desarrollo, fase I y
preclínica133,6,18.
3.3. Vacunas en desarrollo
El trayecto en la consecución de vacunas seguras y eficaces frente a VRS no ha sido fácil hasta
que estudios in vitro del español José Antonio Melero respecto de la estructura de la
glicoproteína de fusión F en conformación de antes (preF) o después (postF) de la fusión y el
papel de la prefusión en la inducción de actividad neutralizante sérica frente al virus y su papel
clave en la antigenicidad, abrieron una nueva vía en la profilaxis activa134.
En el momento actual no se dispone de ninguna vacuna efectiva para la inmunización activa
frente a la infección del tracto respiratorio debida a VRS. En los siguientes apartados y en el
Anexo 3 se exponen brevemente los resultados de ensayos de fase I/II y fase III de vacunas en
desarrollo frente a VRS.
3.3.1. Ensayos clínicos de vacunas frente al VRS durante el embarazo
Hasta ahora se han publicado tres ensayos clínicos en relación con la vacunación durante la
gestación.
El primero de ellos es un ensayo clínico aleatorio, ciego, multicéntrico y controlado con placebo
fase III en el que se administró a 2.907 embarazadas entre las semanas 28 y 36 de gestación y
con una fecha prevista de parto próxima al comienzo de la temporada de circulación del virus,
una dosis intramuscular de 120 microgramos de una vacuna compuesta de nanopartículas de
proteína F en forma de prefusión y adyuvada con 0,4 miligramos de aluminio (ResVax, Novavax).
Los recién nacidos fueron seguidos hasta los 180 días de edad para evaluar desenlaces
relacionados con infecciones respiratorias de vías inferiores y hasta los 364 días para evaluar la
seguridad. Durante los primeros 90 días de vida el porcentaje de niños con IVRI AM y asociada
a VRS – objetivo primario- fue del 1,5% en vacunados y del 2,4% en el grupo placebo para una
eficacia del 39,4% (IC 95%: 5,3-61,2). El porcentaje de niños con el mismo cuadro clínico, pero
con hipoxemia grave, fue del 0,5% y del 1%, respectivamente, con una eficacia del 48,3% (IC
95%: -8,2 a 75,3), y el de hospitalizaciones del 2,1% y del 3,7% con una eficacia del 44,4% (IC
95%: 19,6-61,5). En los primeros noventa días las tasas de infecciones respiratorias de vías
inferiores de cualquier etiología que cursaban con hipoxemia grave fueron de 1,7 y de 3,1 por
100 niños, respectivamente, para una eficacia vacunal del 46,0% (IC 95%: 18,7-64,1). La vacuna
no cumplió con el objetivo primario. Las reacciones locales postvacunales fueron más frecuentes
en mujeres vacunadas (41% frente a 10%). El porcentaje de niños con efectos adversos de
especial interés, definidos por protocolo, fue similar entre ambos grupos135,136. Aunque esta
vacuna ha mostrado una reducción en el consumo de antibióticos en el neonato de menos de
tres meses de edad nacidos de madres vacunadas137, actualmente el proceso de evaluación en
la FDA norteamericana se encuentra en fase de pausa temporal.

34
En un segundo ensayo clínico fase IIb llevado a cabo por Pfizer con una cohorte de 406
embarazadas, se inmunizó a 327 embarazadas de 18 a 49 años entre las semanas 24 a 36 con
una vacuna de proteína F en forma de prefusión en concentraciones de 120 o 240 microgramos
(a partes iguales para VRS-A y VRS-B), con/sin hidróxido de aluminio como adyuvante138. En
cuanto a la seguridad, la mayoría de las reacciones tanto locales como sistémicas fueron leves-
moderadas, aunque mayores en vacunadas con adyuvante. La incidencia de efectos adversos en
mujeres y niños fue similar en los grupos de vacunadas y de placebo. La ratio geométrica media
de los títulos neutralizantes al 50% entre los niños de madres vacunadas respecto de no
vacunadas osciló entre 9,7 y 11,7 para VRS-A y entre 13,6 y 16,8 para VRS-B con mayor
transferencia de anticuerpos neutralizantes con las formulaciones vacunales sin hidróxido de
aluminio. El estudio pivotal fase III (MATISSE) en mujeres de menos de 49 años incluyó 3.682 y
3.676 en el grupo vacunal y en el placebo, respectivamente, y tuvo lugar entre junio de 2020 y
octubre de 2022. Las gestantes recibieron la vacuna o el placebo entre las semanas 24 y 36 de
embarazo. Se ha publicado un análisis provisional de resultados. Respecto a los efectos adversos
locales destacó en vacunadas el dolor en el lugar de la inyección (40,6%) y las mialgias como
efecto sistémico. La incidencia de efectos adversos en el primer mes tras la vacunación o en el
primer mes desde el nacimiento fue similar entre ambos grupos. No se registraron señales de
seguridad en madres o lactantes hasta los 24 meses de seguimiento. La eficacia vacunal frente
a la IVRI VRS AM grave por VRS en el lactante fue del 81,8% (IC 95%: 40,6-96,3), 73,9% (IC
97,58%: 45,6-88,8), 70,9% (IC 97,58%: 44,5-85,9) y 69,4% (IC 97,58%: 44,3-84,1) en los 90, 120,
150 y 180 días, respectivamente. Para las IVRI VRS AM a los 210, 230, 270 y 360 días la eficacia
fue del 44,9 (IC 99,17%: 17,9-6,.5), 42,9 (IC 99,17%: 16,1-61,6), 40,1 (IC 99,17%: 13,0-59,2) y 41,0
(IC 99,17%: 16,2-58,9), respectivamente. La eficacia frente a las hospitalizaciones asociadas a
VRS a los 180 días fue de 67,7% (IC 99,17%: 15,9-89,5) y no se objetivó que la vacuna evitara la
enfermedad de la vía respiratoria inferior por cualquier causa, atendida médicamente, en los
primeros 90 días tras el nacimiento para una eficacia del 7,0% IC 99,17%: -22,3 a 29,3)139. El 18
de mayo de 2023, el Comité de Asesor de Vacunas y Productos Biológicos Relacionados
(VRBPAC) de la FDA emitió una opinión favorable140. Se espera próximamente la aprobación por
parte de la FDA y los CDC. Asimismo, en Europa estos resultados se están evaluando y se espera
una decisión por parte de la EMA próximamente,*,142,143.
En febrero 2023 se publicaron los resultados de la fase II de un ensayo clínico aleatorio, ciego y
controlado con placebo de la vacuna RSVPreF3 no adyuvada (GlaxoSmithKline, GSK) y en dosis
única de 60 o 120 microgramos administrada a finales del segundo trimestre de gestación o del
tercero en 213 mujeres de 18 a 40 años, seguidas tanto a ellas como a los recién nacidos hasta
seis meses después del parto 144. La vacuna fue bien tolerada y sin efectos adversos de especial
interés en las mujeres y en los recién nacidos. Se reportaron anomalías congénitas en el 16 % y
en el 16,2% de los que recibieron vacuna o placebo, respectivamente, siendo la mayoría de tipo
menor. Se registró, respecto al grupo placebo, una tasa mayor de episodios hipertensivos
gestacionales y preeclampsia en las vacunadas. Respecto a la inmunogenicidad los títulos de
anticuerpos neutralizantes en las madres aumentaron al mes, respecto a los basales, en 12,7 y
14,9 frente a VRS-A y en 10,6 y 13,2 frente a VRS-B, en los grupos de 60 y 120 microgramos,
respectivamente, con niveles decrecientes en los recién nacidos hasta los 181 días de vida. La
compañía farmacéutica interrumpió el ensayo clínico en febrero 2022 como consecuencia de
una recomendación del Independent Data Monitoring Committee del NCT04605159 (RSV MAT
009) tras una evaluación rutinaria de la seguridad145 donde se observó un aumento de
nacimientos prematuros en el grupo de vacunadas frente al de placebo (6,8% frente a 4,9%),
alrededor de un nacimiento prematuro en exceso de los esperados por cada 54 mujeres
*
El 20 de julio del 2023 recibió la opinión favorable del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP)
de la EMA. Está pendiente de recibir la autorización de comercialización por parte de la Comisión
Europea141.

35
vacunadas. Análisis preliminares parecen indicar que este desbalance fue mayor en los países
en desarrollo y en especial en mujeres que habían decidido recibir vacunas adicionales (8,2%
frente a 4,3% en el grupo placebo). Asimismo, se observaron 12 muertes neonatales en el grupo
de vacunadas frente a 3 en el de placebo142. La vacuna de Pfizer es similar a la de GSK, aunque
por ahora no se ha observado un desequilibrio estadísticamente significativo en nacimientos
prematuros entre ambos grupos. En un ensayo fase II se reportaron 5,3% en el grupo de
vacunadas frente a 2,6 % en el grupo placebo. Sin embargo, en un análisis preliminar del ensayo
fase 3 se notificaron 5,6% nacimientos prematuros en el grupo de vacunadas frente a 4,7% en
el grupo placebo142,146.
3.3.2. Ensayos clínicos de vacunas frente al VRS en población infantil
Los ensayos clínicos con vacunas frente a VRS en población infantil han estado paralizados desde
1966 cuando una vacuna de virus inactivados con formalina causó en lactantes y niños pequeños
de los EE.UU., sin contacto previo con el virus (naïve), un cuadro respiratorio grave con 16
hospitalizaciones, e incluso dos fallecimientos (con 14 y 16 meses de edad), al entrar en contacto
con el virus salvaje en el invierno posterior a la vacunación4. La causa más probable fue debida
a una potenciación de la enfermedad respiratoria por una polarización de la respuesta inmune
de tipo Th2147.
En la fase I/II de un ensayo clínico llevado a cabo en 82 seropositivos de 12 a 23 meses de edad
con dos dosis de una vacuna, en concentraciones crecientes de antígeno, que utilizaba una
plataforma de adenovirus de chimpancé y que expresaba las proteínas F, N y M2-1 (ChAd155-
RSV) de GSK, se evaluó la respuesta de anticuerpos neutralizantes al año y la seguridad a los dos
años. Como efecto adverso, la fiebre fue más frecuente en los que recibieron la dosis alta y en
cuanto a la inmunogenicidad la respuesta fue dosis dependiente, con incremento de anticuerpos
tras la primera dosis, aunque sin aumento tras la segunda. Los títulos se mantuvieron por encima
de los basales hasta el año de seguimiento148.
En niños seronegativos se dispone de una experiencia reciente en la que sujetos de 6 a 24 meses
recibieron por vía intranasal bien una vacuna RSV/ΔNS2/Δ1313/I1314L atenuada por la deleción
del gen NS2 y la mutación temperatura-sensible en el gen de la polimerasa, o bien la vacuna
RSV/276 atenuada por deleción de M2-2149. 52 recibieron las vacunas en estudio y 16 placebo.
A los 28 días se registró fiebre o enfermedad respiratoria, no grave, en el 64%, 84% y 58% de los
que recibieron RSV/ΔNS2/Δ1313/I1314L, RSV/276 o placebo, respectivamente. La tos fue más
común en vacunados con RSV/276. El 88% y el 96% de los receptores de
RSV/ΔNS2/Δ1313/I1314L o de RSV/276, respectivamente, se infectaron por el virus vacunal
(bien excretaron virus y/o tuvieron un incremento en los títulos de anticuerpos frente al virus).
Los anticuerpos neutralizantes séricos frente a la proteína F aumentaron más de cuatro veces
en el 60% y 92% de los que recibieron RSV/ΔNS2/Δ1313/I1314L o RSV/276, respectivamente. Al
exponerse al virus salvaje en el invierno posterior los vacunados experimentaron una potente
respuesta inmune anamnésica.
También a 66 seronegativos de 6 a 36 meses de edad se les inoculó por vía intranasal la vacuna
MV-012-98 (Meissa Vaccines) en distintas concentraciones y en esquemas de 1 o 2 dosis. La
vacuna consistía en un virus atenuado por la deleción de los genes asociados con la virulencia.
En la fase 1c de un ensayo clínico los efectos adversos más registrados fueron rinorrea y tos, no
detectándose excreción vírica en los vacunados que recibieron las menores concentraciones
antigénicas150 . Dos dosis de 106 UFP indujeron en el 78% de vacunados un incremento ≥4 en los
niveles séricos de anticuerpos neutralizantes y en el 44% un incremento de ≥2 en la IgA nasal.

36
3.3.3. Ensayos clínicos de vacunas frente al VRS en población adulta
Se dispone de un mayor número de publicaciones sobre el uso de las vacunas frente a VRS en
población adulta en las que se ha utilizado como agente inmunizante la proteína F en estado de
posfusión o de prefusión o codificada en vectores víricos.
Todos ellos han seleccionado como población diana a las personas de 60 o más años y han
utilizado distintas plataformas inmunizantes con/sin adyuvantes. El número de participantes en
los ensayos clínicos ha llegado hasta los 35.000 y algunos ya han completado la fase III o se
encuentran próximos a finalizarla. Los objetivos en todos ellos fueron evaluar la
inmunogenicidad, seguridad y eficacia. Respecto a esta última -objetivo primario- los más
habitualmente evaluados fueron la infección respiratoria aguda, la infección de la vía
respiratoria inferior y el desarrollo de enfermedad grave por infección, todas ellos causadas por
VRS. En general, tal como se aprecia en la Tabla 11, la eficacia frente a IVRI se encuentra
alrededor del 80%. En cuanto al perfil de seguridad, se ha constatado una mayor reactogenicidad
local y sistémica en el grupo de los que recibieron la vacuna frente al placebo, pero no se registró
ningún efecto adverso grave presuntamente asociado a la vacunación.
En el Anexo 3 se han incluido más detalles sobre las vacunas frente a VRS en desarrollo en el
adulto.
Tabla 11. Resumen de la eficacia en adultos de las vacunas en la última fase de desarrollo
Edad población
Ensayo/Compañía Tipo de vacuna Fase Eficacia
en estudio
En tres temporadas:
78,7% frente a IVRI
CYPRESS/Janssen* Ad26.RSV.preF IIb ≥65 años
65,7% frente a IRA-
VRS
66,7% frente a IVRI-
VRS con ≥2 síntomas
RENOIR/Pfizer RSVpreF bivalente III ≥60 años 85,7% frente a IVRI-
VRS
AReSVi-006/GSK RSVPreF3OA III ≥60 años
71,7% frente a IRA-
VRS
ConquerRSV/Moderna mRNA III ≥60 años
* En marzo 2023 la compañía comunicó que interrumpe el ensayo clínico fase III, EVERGREEN, continuación del
CYPRESS151. Adaptado de Schaffner et al102. IVRI: infección de la vía respiratoria inferior. IRA: infección
respiratoria aguda.
La vacuna de GSK para adultos, Arexvy®, se autorizó el 3 de mayo 2023 por la FDA y el 6 de junio
2023 en la UE. En ambos, la indicación aprobada es la inmunización activa para la prevención de
IVRI causada por VRS en adultos de 60 o más años152,153.
Asimismo, la vacuna de Pfizer, Abrysvo® se autorizó el 31 de mayo 2023 por la FDA para
inmunización activa para la prevención de IVRI causada por VRS en adultos de 60 o más años154.

37
En Europa estos resultados se están evaluando y se espera una opinión por parte de la EMA
próximamente†,143.
3.4. Conclusiones
1. Recientemente se ha autorizado nirsevimab en la UE, un anticuerpo monoclonal de vida
media extendida que ha mostrado un perfil de eficacia y seguridad adecuado en los
ensayos clínicos y que confiere protección durante al menos 5 meses tras la
administración de una dosis. Está indicado para la prevención de la enfermedad del
tracto respiratorio inferior por VRS en menores de 12 meses durante su primera
temporada del VRS. Puede administrarse al mismo tiempo que las vacunas que forman
parte del calendario. En caso de coadministración se deben usar localizaciones
anatómicas diferentes.
2. Palivizumab, un anticuerpo monoclonal, se utiliza para la prevención de las infecciones
de vías respiratorias inferiores causadas por VRS en población pediátrica con riesgo muy
elevado de desarrollar enfermedad grave (nacidos prematuramente con EG ≤35
semanas sin patología asociada y aquellos con displasia broncopulmonar o con
cardiopatía congénita con repercusión hemodinámica y que precisan tratamiento de su
enfermedad). Su vida media es menor de un mes, por lo que es necesario administrarlo
mensualmente durante la temporada de VRS, generalmente 5 dosis.
3. Tanto la posología como la presentación de nirsevimab suponen una ventaja frente a
palivizumab, que requiere dosis mensuales y ajustadas al peso en el momento de su
administración al tratarse de una solución para inyección. Nirsevimab en cambio al estar
en jeringa precargada, solo requiere conocer el peso del menor para elegir la
presentación correspondiente según el peso.
4. Se espera que durante el año 2023 se autoricen vacunas frente a VRS en población
adulta de 60 o más años y en embarazadas en la UE. Esta última destinada
fundamentalmente a evitar casos en recién nacidos que se exponen a su primera
temporada de VRS. Actualmente las vacunas para uso en población infantil están en una
fase relativamente temprana de su desarrollo clínico. Aunque con análisis provisionales,
los datos de seguridad y los de eficacia son, en general, prometedores, en particular
para la población adulta.
4. Repercusiones de la utilización de nirsevimab en la

temporada 2023-2024
4.1. Repercusiones epidemiológicas
Dada la reciente autorización de uso de nirsevimab y que actualmente ningún país ha iniciado
aún su uso sistemático, se dispone de escasa evidencia de las repercusiones epidemiológicas de
su introducción a corto y largo plazo.
†
El 20 de julio del 2023 recibió la opinión favorable del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP)
de la EMA. Está pendiente de recibir la autorización de comercialización por parte de la Comisión
Europea141.

38
Una posible repercusión epidemiológica del uso de la inmunización pasiva sería el potencial
retraso en la adquisición de la infección por VRS y retraso del desarrollo de enfermedad y
complicaciones a mayor edad. Sin embargo, se esperaría una menor gravedad al ser las
manifestaciones clínicas de la enfermedad menos graves a medida que la edad es mayor y por
una potencial inducción de inmunidad activa al no impedir el nirsevimab cierta replicación vírica.
Según datos de una revisión Cochrane, después de dos décadas de uso de palivizumab, no existe
evidencia de un mayor riesgo de enfermedad grave por VRS en las temporadas siguientes a la
administración de palivizumab debido a un retraso en la edad del padecimiento de la
enfermedad causada por VRS155.
Nirsevimab no induce inmunidad esterilizante y en el caso de lactantes que recibieron el
anticuerpo monoclonal y padecieron infección de la vía aérea respiratoria inferior la carga vírica
no descendió en relación a los que recibieron placebo y, además, se produjo una estimulación
del sistema inmune que generó una respuesta inmune con inducción de anticuerpos
neutralizantes. En síntesis, nirsevimab evita la enfermedad permitiendo el desarrollo de una
respuesta inmune a VRS156.
Se ha observado un exceso de pico epidémico y de hospitalizaciones por VRS sobre el esperado
en niños más mayores (2-3 años); esto, probablemente, ha sido consecuencia de la falta de
exposición a VRS durante los primeros meses de vida en las temporadas previas debido a las
medidas utilizadas para el control de la pandemia de COVID-19.
Por todo ello, a pesar de que la mayor carga de casos graves se produce en los primeros meses
de vida y que la protección proporcionada por este anticuerpo monoclonal decaerá con el
tiempo, es importante continuar con la monitorización de la infección por VRS para valorar las
repercusiones epidemiológicas de la utilización sistemática de nirsevimab (ver Anexo 4).
4.2. Repercusiones con las vacunas del calendario de vacunación
Nirsevimab es el primer anticuerpo monoclonal que se considera para su inclusión como

profilaxis preexposición en el calendario de vacunación sistemático. Se puede administrar
simultáneamente con las vacunas incluidas en el calendario dado que, tal y como figura en la
ficha técnica, no se prevé interferencia en la respuesta inmune postvacunal. En caso de
coadministración se deben usar localizaciones anatómicas diferentes dado que ambos fármacos
se administran por vía intramuscular.
En el estudio pivotal, MELODY, a 115 sujetos se les administró una vacuna pediátrica ± 7 días
tras recibir nirsevimab (5,9% del grupo de nirsevimab) y a 407 sujetos ± 14 días tras recibir
nirsevimab (20,8% del grupo de nirsevimab). Entre los que se le administró una vacuna ± 7 días
tras nirsevimab, 70 recibieron vacunas frente neumococo, 86 frente a vacunas combinadas de
DTPa (con o sin polio, hepatitis B, Men A, Men C y/o Hib) y a 13 sujetos se les administró la
vacuna frente tuberculosis (BCG). Se observó que una mayor proporción de sujetos
desarrollaron algún evento adverso dentro de los 7 días tras administración de
nirsevimab/placebo, estos fueron pirexia e infección de vías respiratorias superiores. Sin
embargo, la proporción de esta última dentro de los 28 días tras la vacunación fue comparable
entre nirsevimab y placebo (9,6% frente a 10,3%) y ninguno de ellas fue considerado de
gravedad elevada112.
Sin embargo, el esquema de inmunización que se utilice para la administración de nirsevimab
tiene implicaciones que pueden conllevar algún problema de aceptabilidad por parte de los
progenitores y personal sanitario (este tema se aborda en el apartado 7.2 de ‘Aceptación de la
administración de un anticuerpo monoclonal’). Las reticencias pueden proceder de la adición,
según el momento en el que se administre el anticuerpo monoclonal, de una nueva inyección a

39
un calendario de vacunación sistemático cada vez más complejo. Otra posible repercusión de
introducir nirsevimab además de la sobrecarga de inyecciones, es el aumento de riesgo de
reactogenicidad local como dolor en los lugares de inyección o sistémica, que suelen ser leves,
como la fiebre, los cambios en los hábitos alimenticios o la irritabilidad.
Asimismo, la posible sobrecarga en el sistema asistencial también es una repercusión probable,
dado que la administración de nirsevimab se realizaría mayoritariamente justo antes o al inicio
de la temporada de VRS (mes de octubre) que coincidiría con la campaña anual de vacunación
frente a la gripe y posiblemente también frente a la de COVID-19. Si bien los recursos serán
diferentes porque la población diana de nirsevimab es muy específica esto es un aspecto a
considerar.
Si bien se podría aprovechar una de las visitas a atención primaria, por ejemplo, la primera visita
tras el nacimiento (normalmente a los 7-15 días de vida) o las visitas ya establecidas para recibir
vacunas del calendario, dado que el riesgo de desarrollar enfermedad grave es inversamente
proporcional a la edad en la población infantil menor de 2 años, es decir que a menor edad
mayor riesgo especialmente en los primeros 2 meses e incluso días de vida. Por ello, nirsevimab
debería administrarse cuanto antes tras el nacimiento y antes del alta hospitalaria en los nacidos
durante la temporada de VRS (octubre - marzo). En el momento actual no se recomiendan
vacunas en el recién nacido de forma sistemática salvo en los recién nacidos de madres
portadoras con antígeno de superficie de hepatitis B (AgHBs) positivo o no vacunadas, que
representan un porcentaje muy pequeño de la población de esa edad. En estos casos podría
considerarse la administración simultánea de nirsevimab con la vacuna frente HB e
inmunoglobulinas anti-HB.
En los menores nacidos fuera de la temporada de VRS, se les podrá administrar nirsevimab junto
con otras vacunas aprovechando alguna de las visitas a atención primaria ya establecidas para
recibir vacunas del calendario. Salvo en el caso de administrarse junto con las vacunas de los 4
meses de edad, dado que ya se administran 4 inyecciones (hexavalente, vacuna conjugada
frente a enfermedad neumocócica, MenC y MenB), se tendría que distanciar la administración
de nirsevimab al menos una semana con estas vacunas.
La valoración de las diferentes estrategias en cuanto al lugar donde se administre se aborda en
el apartado 5 sobre ‘Estrategias de utilización de inmunización pasiva’.
4.3. Presión selectiva sobre VRS
Las mutaciones como consecuencia de la deriva genética natural del VRS se han detectado
principalmente en el gen G del virus, mientras que la glicoproteína F está altamente conservada,
razón por la cual se utiliza como diana para el desarrollo de muchos anticuerpos monoclonales
anti-VRS. Sin embargo, una preocupación potencial con cualquier inmunización pasiva con un
anticuerpo monoclonal es la posible selección de mutaciones en el virus que conducen al escape
de la inmunidad adquirida principalmente en los sitios antigénicos neutralizantes de la proteína
F del VRS tal como se ha podido observar y que se detalla a continuación. Esta resistencia o
menor susceptibilidad a la neutralización por los anticuerpos monoclonales podría deberse a la
circulación de virus con mutaciones preexistentes adquiridas de forma espontánea o por la
selección y emergencia de estas mutaciones por la presión selectiva ejercida por la
administración del anticuerpo sobre un virus en continua evolución.
Un antecedente en la emergencia de virus resistentes a un anticuerpo monoclonal fue el
observado durante el ensayo clínico de fase 3 que investigó suptavumab157, un anticuerpo
monoclonal completamente humano dirigido al epítopo de unión a la proteína F de prefusión
de VRS como estrategia preventiva para su uso en prematuros. No logró alcanzar su objetivo

40
principal de prevenir la infección por VRS que requiere asistencia médica, y su desarrollo se
interrumpió en 2017, destacándose que la razón del fracaso del estudio fue el desarrollo de una
mutación dominante en la proteína F de los aislamientos de VRS B, que es el sitio de unión del
anticuerpo158. La falta de eficacia no se debió a la respuesta de anticuerpos anti-suptavumab, ya
que la tasa de incidencia general y los títulos de inmunogenicidad fueron bajos en todos los
grupos de tratamiento. Al investigar las secuencias de la proteína F de los virus en circulación,
los investigadores no encontraron cambios en la caracterización de los virus VRS-A, pero sí en el
100% de los virus VRS-B, que tenían sustituciones idénticas de 2 aminoácidos en el epítopo de
unión. Estas dos mutaciones estaban asociadas a una pérdida de la actividad de neutralización
del suptavumab, específica de subgrupo vírico. Aunque estos cambios de aminoácidos en las
posiciones 172 y 173 se habían informado anteriormente con una frecuencia inferior al 1%, no
estaba claro con qué frecuencia ambas mutaciones se encontraban simultáneamente en
aislamientos históricos por una escasa vigilancia virológica. Estos virus VRS-B que eran
portadores de esta mutación circularon mundialmente y durante las tres temporadas de
duración del estudio y fueron el subgrupo mayoritario detectado. De hecho, las cepas de VRS-B
con cambios en L172Q y S173L surgieron en 2015 en China y comprendían la mayoría de las
cepas de VRS-B en los Estados Unidos en 2017.
El palivizumab, anticuerpo monoclonal humanizado recombinante, se une a una región
altamente conservada en el dominio extracelular del VRS F maduro, conocido como sitio
antigénico II o sitio A, que comprende los aminoácidos 262 a 275. Se ha demostrado que los VRS
que muestran resistencia al palivizumab contienen cambios de aminoácidos en esta región de
la proteína F8. Se identificaron las sustituciones de aminoácidos en el sitio antigénico A en virus
seleccionados in vitro en cultivo celular, in vivo en modelos animales o en sujetos humanos que
resultaron infectados a pesar de recibir palivizumab y se pudo cuantificar el impacto de estas
mutaciones en el patrón de neutralización susceptibilidad. Sin embargo, la revisión de los
hallazgos clínicos entre los sujetos que recibieron inmunoprofilaxis con palivizumab y que
desarrollaron enfermedad de las vías respiratorias inferiores por VRS que mostraban alguna de
las mutaciones no reveló asociación entre los cambios en ciertas secuencias y la gravedad de la
enfermedad. El análisis de 254 cepas clínicas de VRS (145 de VRS A y 109 de VRS B) obtenidas de
sujetos sin tratamiento previo con inmunoprofilaxis reveló sustituciones asociadas a la
resistencia al palivizumab en 2 (una con N262D y otra con S275F), lo que dio como resultado una
frecuencia de mutación asociada a resistencia del 0,79 %, sugiriendo que no hay circulación de
virus genéticamente resistentes a este anticuerpo monoclonal en la comunidad159–163 .
Las variantes que contienen estas mutaciones asociadas a la resistencia se encontraron con una
frecuencia baja (<1%) en cepas circulantes143 y en pacientes que recibieron palivizumab
(~5%)163,164. Aún no está claro si la selección de virus resistentes a anticuerpos para palivizumab
ocurre comúnmente en pacientes o no. La potencia reducida de palivizumab contra mutaciones
del virus siempre se ha relacionado con una menor afinidad de unión a la proteína F de VRS que
contiene mutaciones asociadas a la resistencia165,166. Los virus que presentan mutaciones
asociadas a la resistencia a palivizumab mostraron pérdida de eficacia biológica in vitro162,163. En
resumen, con indicación de uso en poblaciones pediátricas de alto riesgo, palivizumab se ha
administrado a más de 4 millones de pacientes desde su aprobación en 1998 y no hay ningún
informe hasta la fecha que demuestre que los mutantes de escape adquieran alguna ventaja de
crecimiento o se diseminen a la comunidad167. Es posible que el uso limitado de palivizumab no
haya ejercido suficiente presión sobre el virus para seleccionar cepas resistentes168.
El anticuerpo monoclonal nirsevimab, con una potencia más alta y una vida media más
prolongada en comparación con el palivizumab, se dirige al sitio antigénico Ø en la proteína pre-
F167. Un estudio in vitro para conocer el efecto de las mutaciones en la unión y neutralización
por nirsevimab encontró que las mutaciones naturales asociadas a resistencia o menor
capacidad de neutralización eran poco frecuentes en los virus en circulación, aunque las

41
variantes con mutaciones de escape replicaban a tasas similares a las variantes sensibles, hecho
que sugiere que las sustituciones asociadas a resistencia podrían ser seleccionadas, emerger y
posteriormente diseminarse exigiendo mantener una vigilancia continua de los virus en
circulación167.
Un estudio observacional del grupo de estudio INFORM-RSV evaluó la prevalencia geotemporal
de VRS A y B y el grado de conservación del sitio de unión de nirsevimab entre 2015 y 2021 a
partir de tres estudios prospectivos de vigilancia virológica del VRS (el OUTSMART-RSV de EE.
UU., el INFORM-RSV mundial y un estudio piloto en Sudáfrica), analizando los datos de 5.675
secuencias de la región codificante para la proteína de fusión de VRS-A (2.875) y VRS-B (2.800).
Se mostró un elevado nivel de conservación dentro del sitio de unión de nirsevimab
proporcionando evidencias sólidas de que las sustituciones en esta región son poco frecuentes,
siendo poco probable que afecte la efectividad de nirsevimab169 tal como se ha mencionado
anteriormente y se había descrito también para otros anticuerpos monoclonales como el
palivizumab.
Sin embargo, en uno de los ensayos clínicos realizados con nirsevimab (D5290C00003) se
observó una selección de variantes con mutaciones en el epítopo antigénico frente al que este
anticuerpo monoclonal está dirigido, algunas de las cuales parecen in vitro conferir una menor
susceptibilidad a la neutralización108.
Se postula la posibilidad que el uso limitado de palivizumab no haya ejercido suficiente presión
sobre el virus para seleccionar cepas resistentes168, mientras que el uso de nirsevimab en una
mayor proporción de la población podría favorecer la selección de mutaciones para ese escape
de la inmunidad. En cualquier caso, la utilización hipotética anual de nirsevimab en España
conllevaría su administración en menos de un 1% de la población general por lo que la presión
selectiva sobre VRS será potencialmente muy baja.
Los sistemas de vigilancia mundial han mejorado el conocimiento de la estacionalidad, la carga
de la enfermedad y la evolución genómica de VRS a través de la caracterización genética
mediante la secuenciación de la glicoproteína de unión (G). Sin embargo, la integración de estos
sistemas a nivel internacional está en sus inicios, lo que da como resultado un número
relativamente bajo de genomas VRS disponibles. Esta limitación dificulta la capacidad para
contextualizar la evolución de VRS, lo que genera incertidumbre sobre el papel que la capacidad
de cambio del virus, la diversidad genética adquirida y la presión selectiva del anticuerpo
monoclonal puede desempeñar en la clínica, la eficacia terapéutica y la respuesta inmune del
huésped170. Comprender esto y cómo impacta es esencial para una atención clínica eficaz y una
respuesta de salud pública adecuada170. La OMS refiere la necesidad de reforzar la vigilancia en
este sentido si se recomienda el uso comunitario del nirsevimab34,171, puesto que podría suponer
una mayor presión selectiva que pudiera dirigir la evolución del virus a variantes
fenotípicamente menos sensibles a la neutralización por este anticuerpo monoclonal. En el
Anexo 4 se proponen medidas para el seguimiento del impacto de la utilización de la
inmunización pasiva.
4.4. Impacto en infecciones bacterianas y prescripción de antimicrobianos en la

población infantil
La resistencia a los antimicrobianos (RAM) representa una grave amenaza para la salud siendo
el consumo excesivo humano y animal de antimicrobianos una fuente importante de presión
selectiva que contribuye a su aparición y expansión. Por ello, las estrategias para reducir su uso
innecesario son un aspecto importante de cualquier plan para reducirla.

42
El VRS es una causa importante de infecciones de las vías respiratorias superiores e inferiores,
como agente único y junto con patógenos bacterianos, y por lo tanto puede contribuir a la carga
de infecciones víricas tratadas de manera inapropiada y de infecciones polimicrobianas que
involucran bacterias tratadas adecuadamente.
Un estudio prospectivo estimó la incidencia de coinfecciones bacterianas y la cantidad de uso
excesivo de antibióticos en niños infectados con VRS mediante el diagnóstico de un panel de
expertos. Para ello, se reclutaron niños de 1 mes de edad o más con IVRI o fiebre sin foco en
hospitales de los Países Bajos e Israel. Un total de 188 niños (24% de todos los 784 pacientes
reclutados) fueron positivos para VRS. De estos, 92 (49%) fueron tratados con antibióticos. Los
27 niños (29%) con coinfección bacteriana fueron tratados con antibióticos. Cincuenta y siete
pacientes (62%) fueron tratados con antibióticos sin diagnóstico de coinfección bacteriana. En 8
de los 92 (9%), el panel de expertos no pudo distinguir la infección vírica simple de la coinfección
bacteriana. Éste es el primer estudio prospectivo internacional multicéntrico de VRS que utiliza
un panel de expertos como estándar de referencia para identificar a los niños con y sin
coinfección bacteriana y ponderar cuántos son tratados innecesariamente con antibióticos172.
Al igual que la vacunación frente a otros virus respiratorios, como la gripe, o frente al neumococo
previenen el consumo y la prescripción de antimicrobianos, el uso de medidas preventivas para
evitar la infección por el VRS puede tener importancia para prevenir infecciones que conducen
al uso de antimicrobianos de forma inapropiada137. En un ensayo doble ciego realizado en 11
países, los bebés nacidos de madres que fueron aleatorizadas para recibir una vacuna
experimental contra el VRS experimentaron un 12,9 % (IC 95 %: 1,3 a 23,1%) menor incidencia
de prescripción de antimicrobianos durante los primeros 3 meses de vida que los bebés cuyas
madres fueron aleatorizadas para recibir placebo. La eficacia de la vacuna frente a las
prescripciones antimicrobianas asociadas con infecciones agudas de las vías respiratorias
inferiores (IVRI) fue del 16,9 % (IC 95 %: 1,4 a 29,4 %). Durante los primeros 3 meses de vida, la
vacunación materna evitó 3,6 ciclos de prescripción de antimicrobianos por cada 100 lactantes
nacidos en países de ingresos altos y 5,1 ciclos por 100 lactantes en países de ingresos bajos y
medianos, lo que representa el 20,2 y el 10,9 % de todas las prescripciones de antimicrobianos
en estos ajustes, respectivamente. Si bien los episodios de IVRI representaron del 69 al 73 % de
todas las prescripciones de antimicrobianos evitadas por la vacunación materna, también se
observó contra la prescripción antimicrobiana asociada a la otitis media aguda entre lactantes
en países de ingresos altos. Estos hallazgos implican al VRS como una causa de prescripción
substancial de antimicrobianos entre los bebés pequeños y demuestran el papel potencial para
la prevención de dicha prescripción mediante el uso de medidas preventivas, en este estudio en
concreto, vacunas maternas contra el VRS.
4.5. Conclusiones
1. El uso de nirsevimab para la inmunización pasiva frente a VRS de una proporción de la
población infantil podría tener repercusiones epidemiológicas, como el potencial retraso en
la adquisición de la infección por VRS y retraso del desarrollo de enfermedad y
complicaciones a mayor edad. Sin embargo, se esperaría una menor gravedad al ser las
manifestaciones clínicas de la enfermedad menos graves a medida que la edad es mayor y
por una potencial inducción de inmunidad activa al no impedir el nirsevimab cierta
replicación vírica.
2. Se considera que el impacto de la introducción de nirsevimab en el calendario de vacunación
sistemático es pequeño. Nirsevimab se puede administrar simultáneamente con las vacunas
incluidas en el calendario dado que, tal y como figura en la ficha técnica, no se prevé
interferencia en la respuesta inmune postvacunal. Los nacidos durante la temporada de VRS,

43
deberían recibir nirsevimab lo antes posible tras el nacimiento antes del alta hospitalaria
dado que el mayor riesgo de enfermedad grave por VRS es en los primeros 2 meses de edad
y mayor a menor edad. En los nacidos fuera de la temporada, se les podrá administrar
nirsevimab junto con otras vacunas.
3. Teóricamente, el uso de nirsevimab podría ocasionar una presión selectiva sobre VRS para
la selección de mutaciones de escape que confieren resistencia o menor neutralización por
nirsevimab, tal como se ha podido observar in vivo e in vitro para diferentes anticuerpos
monoclonales. Este fenómeno, en caso de ocurrir, podría ser muy poco frecuente entre los
virus circulantes.
4. Se considera muy importante la vigilancia epidemiológica que incluya la caracterización
molecular de las cepas circulantes para detectar cambios en la glicoproteína de unión que
induzcan escape inmune, especialmente en aquellos casos donde hay fracasos de la
inmunoprofilaxis recibida. De esta manera se podrá tener una respuesta de salud pública
adecuada (ver Anexo 4).
5. La inmunización frente a VRS puede resultar en un menor uso de antimicrobianos frente a
infecciones coincidentes o subsecuentes a la infección por VRS, contribuyendo también al
menor desarrollo de resistencias antimicrobianas.
5. Posibles estrategias de utilización de nirsevimab

Hasta el momento, las estrategias de prevención primaria de la infección por VRS se han
centrado en la administración de palivizumab en población infantil de alto riesgo de desarrollar
enfermedad grave por VRS. No se realizaron recomendaciones de salud pública para su
utilización. Este fármaco se administra a nivel hospitalario mensualmente durante los 5 meses
de la epidemia de VRS, en consultas específicas o en servicios de neonatología, de enfermedades
infecciosas o de medicina preventiva. Además de las indicaciones que figuran en la ficha técnica
algunas sociedades científicas han realizado recomendaciones, como la Sociedad Española de
Neonatología173 y la Asociación Americana de Pediatría65,174.
En la situación actual de ausencia de vacunas frente a VRS para administración durante el
embarazo o durante los primeros meses de vida, y la próxima disponibilidad de nirsevimab, con
una vida media extendida que permite la administración de una dosis única por temporada de
VRS, abre la posibilidad de emplear este nuevo fármaco en una proporción mayor de la
población infantil.
Desde una perspectiva de salud pública, hay diferentes opciones en cuanto a las posibles
estrategias orientadas hacia la prevención de la infección causada por VRS con anticuerpos
monoclonales y sus consecuencias principales más graves en términos de hospitalización y
mortalidad.
- Estrategia 1: Administración a población infantil con alto riesgo de enfermedad grave por
VRS.
- Estrategia 2: Administración a menores de 6 meses al inicio o durante la temporada de VRS.
- Estrategia 3: Administración a la población menor de 12 meses al inicio o durante la
temporada de VRS.

44
5.1. Estrategia 1: Administración a la población infantil con alto riesgo de
enfermedad grave por VRS
Consistiría en la administración de nirsevimab solo a los menores de alto riesgo de enfermedad

grave:
- Prematuros por debajo de 35 semanas de edad gestacional.
- Lactantes con displasia broncopulmonar64.
- Lactantes con cardiopatía congénita con alteración hemodinámica significativa (los que
reciban tratamiento por insuficiencia cardiaca congestiva, aquellos con hipertensión
pulmonar moderada o grave y niños con cardiopatía cianótica).
- Lactantes con inmunodepresión grave por procesos oncohematológicos,
inmunodeficiencias primarias (sobre todo combinadas y agammaglobulinemia
congénita), infección por VIH confirmada, y en tratamiento con inmunosupresores de
forma continuada.
- Lactantes con trastornos congénitos del metabolismo.
- Lactantes con enfermedades neuromusculares, enfermedades pulmonares o
malformaciones de las vías respiratorias que dificulten la capacidad de eliminar
secreciones de vías respiratorias altas65.
- Lactantes con síndromes genéticos que conlleven trastornos de la inmunidad (como en
síndrome de Down) o problemas respiratorios relevantes (como la fibrosis quística).
- Lactantes en cuidados paliativos.
En los pacientes con condiciones de riesgo se administraría nirsevimab antes de cada temporada
de VRS hasta cumplir los dos años de edad. Salvo en los prematuros de menos de 35 semanas
para los que se les administrará una sola dosis hasta que cumplan 12 meses.
Las ventajas principales de esta estrategia serían:
- Reducción de costes: si el precio de una dosis de nirsevimab es menor que la pauta de
cinco dosis de palivizumab, se ahorrarían costes respecto a la situación actual.
- Mejor posología: solo sería necesaria una dosis para cubrir la temporada de VRS, pues
los niveles plasmáticos son potencialmente protectores durante al menos 5 meses, a
diferencia de la necesidad de varias dosis mensuales con palivizumab.
- Menor número de visitas al centro sanitario: al recibir solo una dosis en lugar de las 5
dosis con palivizumab.
Las desventajas o inconvenientes principales de esta estrategia serían:
- Pérdida de oportunidad de inmunización más amplia a sujetos que no tienen
condiciones de alto riesgo: si se inmunizara a este grupo de población, se evitarían un
número importante de ingresos hospitalarios y en la UCI, de consultas en atención
primaria y en urgencias e incluso fallecimientos, que ocurren también en menores que
no tienen las patologías de base descritas, sobre todo menores de 6 meses.

45
5.2. Estrategia 2: Administración a menores de 6 meses al inicio o durante la
temporada de VRS
Consistiría en la administración de nirsevimab a los menores de 6 meses en el momento de

comienzo de la temporada de VRS (considerada entre los meses de octubre y marzo) así como
a los nacidos durante dicha temporada. La selección para recibir el anticuerpo monoclonal
estaría orientada fundamentalmente hacia el grupo de edad que tiene mayor riesgo de
desarrollar enfermedad grave tras infección por VRS175.
En la Tabla 12 se refleja (sombreado en rojo) el momento de elegibilidad de los menores para
administrar el fármaco en función del mes de nacimiento, es decir, cuando tienen menos de 6
meses durante la temporada de VRS (considerada entre octubre y marzo).
Tabla 12: Cohorte de nacidos durante su primer año de vida.
Fuera de temporada de VRS Temporada de VRS

(abril - septiembre) (octubre - marzo)
Mes de administración Abr May Jun Jul Ago Sept Oct Nov Dic Ene Feb Mar
de nirsevimab 
Mes de
nacimiento 
Abril
Nacidos Mayo ----
fuera de Junio ---- -----
temporada Julio ---- ----- ----
de VRS Agosto ---- ----- ---- ---
Septiembre --- ----- ---- --- -----
Octubre ---- ----- ---- --- ------ -----
Nacidos Noviembre ---- ----- ---- --- ----- ----- ----
durante la Diciembre ---- ----- ---- --- ----- ----- ---- -----
temporada Enero ---- ----- ---- --- ----- ----- ---- ---- ----
de VRS Febrero ---- ----- ---- --- ----- ----- ---- ---- ---- ----
Marzo ---- ----- ---- --- ----- ----- ---- ---- ---- ---- ----

- Reducción de costes: en términos teóricos, se evitaría la inmunización de una parte de
la cohorte de nacidos cada año, por lo que el coste de la estrategia sería inferior a la
inmunización de toda la cohorte.
- Uso de menos recursos sanitarios con respecto a una estrategia más amplia: ya que se
inmunizaría a menos personas.
- Posibles errores: al ser una estrategia cambiante a lo largo del año, podrían producirse
errores tanto en el periodo activo como inactivo de la campaña, inmunizándose a
lactantes que no debieran y viceversa.
- Infecciones VRS en lactantes no inmunizados: los menores no seleccionados podrían
padecer infecciones VRS con mayor probabilidad, aunque es menos factible que la
cursen con gravedad al ser mayores de 6 meses durante el periodo epidémico.
- Aceptabilidad de la estrategia por parte de la población y personal sanitario. Necesidad
de comunicar la inmunización en función del mes de nacimiento.

46
5.3. Estrategia 3: Administración a la población menor de 12 meses al inicio o
durante la temporada de VRS
Consistiría en la administración nirsevimab a toda la cohorte de nacidos independientemente

de cuando nacieran durante el año. Habría que definir el momento de administración del
fármaco (al nacimiento o previo al comienzo de la temporada de VRS).
- Coberturas elevadas: las estrategias universales conllevan habitualmente una mayor
facilidad para la implementación y un mejor cumplimiento de la medida, tanto por parte
de la población (en este caso los progenitores o cuidadores) como de los profesionales
sanitarios. El margen de errores se reduce de forma significativa.
- Prevención de casos fuera de la epidemia estacional de VRS (si se realizara la
inmunización en el momento del nacimiento): una proporción de casos de infección por
VRS ocurren fuera del periodo epidémico, es decir entre marzo y octubre, difícil de
concretar por los cambios observados en los últimos años.
- Posibles beneficios añadidos: existiría una parte de la población inmunizada que se
enfrentaría a la epidemia de VRS con una edad superior a 4-6 meses, por lo que los
beneficios esperados en esta población podrían consistir en otros diferentes a la
reducción de la hospitalización, como descenso de infecciones respiratorias superiores
e inferiores, otitis media, etc.
- Mejor aceptabilidad por parte de los progenitores y del personal sanitario al ser una
estrategia dirigida a toda la cohorte.
Las desventajas principales de esta estrategia serían:
- Mayor coste económico y mayor carga de trabajo, al tener que inmunizar a toda la
cohorte.
- Posible necesidad de implementar lugares adicionales de administración del fármaco
a una parte de la cohorte a inmunizar, como, por ejemplo, en atención primaria. Así, los
nacidos en el trimestre abril-mayo, podría ser más interesante inmunizarles a partir de
septiembre-octubre, en el centro de salud. Esto haría necesario tener disponibilidad
elevada del fármaco en atención primaria durante esos meses.
5.4. Lugares para la administración de nirsevimab: hospital o atención primaria
Administración en hospital
Consistiría en la administración del fármaco en las primeras horas o días de vida del recién
nacido, antes del alta hospitalaria al domicilio.
Las posibilidades incluirían la aplicación del fármaco en el postparto inmediato, tal y como se
realiza con la administración de la vitamina K, que debe acompañarse de un consentimiento
escrito previo de los progenitores, en caso de aplicarse sin la presencia de los mismos, o en
planta de maternidad, en la que serviría con el consentimiento verbal tal y como se realiza para
las vacunaciones de calendario sistemático.
Aquellos recién nacidos que precisan ingresar en la unidad de neonatología, incluyendo aquellos
con prematuridad extrema, también recibirían el fármaco en las primeras horas o primeros días
de vida en la unidad si no hay contraindicación para ello.

47
- Coberturas elevadas: la cobertura potencialmente esperable con la estrategia de la
administración en el hospital sería de al menos el 98%, aunque podría ser más baja
durante una primera fase de implantación de la medida. En España, desde 2017, ya no
se administra de forma sistemática la vacuna frente HB al nacimiento en ninguna
Comunidad Autónoma, y solo se realiza en aquellos recién nacidos de madre con AgHBa
positivo 176. Las coberturas alcanzadas en los años anteriores a esta retirada, cuando la
vacunación era sistemática y se realizaba en el postparto antes del alta del hospital, eran
superiores al 96%177.
- Protección precoz frente a la infección VRS: la aplicación del fármaco en el hospital tras
el nacimiento hace que la protección frente a VRS comience de forma inmediata, lo que
es sumamente relevante en época epidémica de VRS, dado el alto índice de casos en
primeras semanas de vida, justo cuando mayor probabilidad de gravedad tiene esta
infección.
- Cobertura fuera de temporada epidémica: la administración universal en el hospital en
temporada no epidémica protegería a los menores también en los meses fuera de
temporada epidémica, lo que puede tener sentido en estas temporadas en las que se
está observando una epidemiología muy inestable de VRS, incluido en España178.
- Ahorro de dosis en miligramos: la dosis en lactantes de menos de 5 kg es de 50 mg,
mientras que la dosis en lactantes de peso superior a 5 kg, pasa a ser de 100 mg 19.
Asumiendo que la gran mayoría de recién nacidos en nuestro medio pesan menos de 5
kg, prácticamente siempre se emplearía la dosis de 50 mg por cada recién nacido.
- Necesidad de crear de nuevo un protocolo de inmunización en el área de maternidad.
- Negativa de algunos progenitores o tutores a administrar productos inmunológicos en
primeras horas o primeros días de vida.
- Necesidad de alternativa para no inmunizados: aquellos menores que por la razón que
fuera no recibieran el fármaco en el hospital (ej: negativa inicial de los progenitores o
tutores, por no disponibilidad del fármaco, error/olvido), deberían tener la oportunidad
de recibirlo tras el alta. Las opciones abarcarían habilitar una estrategia de rescate para
estos menores en el mismo hospital (ej: consultas de neonatología, servicio de medicina
preventiva) o en atención primaria.
- Intervalo largo de latencia para los nacidos al inicio de la época no epidémica: los
menores que reciban el fármaco en época no epidémica, sobre todo aquellos que
nazcan en primavera, llegarían a la época epidémica habiendo pasado muchos meses
desde su recepción.
- Posible infrarregistro de las dosis administradas ya que no todas las CCAA tienen
adaptado su sistema de registro de productos como las vacunas o los anticuerpos para
el ámbito hospitalario y los centros privados.
Administración en atención primaria

Consistiría en la administración del fármaco en alguna de las visitas programadas en atención
primaria, idealmente en la primera visita tras el nacimiento (normalmente a los 7-15 días de
vida) o en las visitas de revisión de niño sano o de aplicación de vacunas del calendario
sistemático (2 o 4 meses)122,179.
- Aceptación de los progenitores o tutores: probablemente mostrarían una alta
aceptación de la administración del fármaco fuera del periodo neonatal.

48
- Para nacidos fuera de la época epidémica de VRS, la protección sería más fiable durante
la época epidémica, ya que lo recibirían de forma más cercana a la misma.
- Registro adecuado de todas las dosis administradas.
- Infecciones por VRS antes de recibir el anticuerpo monoclonal: en el intervalo de
tiempo desde el nacimiento hasta la recepción del fármaco, pueden ocurrir infecciones
por VRS, y a esta edad precoz es cuando mayor riesgo de enfermedad gravedad.
- Necesidad de citación rápida tras el alta de maternidad en época epidémica VRS: en
época epidémica habría que crear un sistema de citación rápida en primeros días de vida
para recibir el fármaco en atención primaria. Esta situación, en invierno, cuando suele
existir mayor saturación de los centros sanitarios, añade una dificultad adicional.
- Necesidad de crear un canal alternativo en los menores con mayor riesgo de
enfermedad grave: en prematuros y menores con condiciones de riesgo, idealmente no
deberían esperar para recibir el fármaco como el resto de los menores. Por lo que
probablemente deberían recibirlo en el hospital antes del alta a domicilio o en consultas
de neonatología donde realizan el seguimiento.
- Reticencias a otro pinchazo adicional a la vez que otras vacunas: en el caso de que se
considerara la administración en las visitas de las vacunaciones de los 2 o los 4 meses.
Administración combinada: hospital y atención primaria

La opción de combinar ambas estrategias, administración del fármaco en el hospital y en
atención primaria conlleva la organización y coordinación interniveles desde la gestión del
programa. Una opción sería la administración al nacimiento en el hospital durante la temporada
epidémica de VRS, para optimizar la protección de los recién nacidos lo más precozmente
posible, así como la cobertura de la cohorte. Se podría dejar la administración en atención
primaria para aquellos nacidos fuera de la temporada epidémica de VRS o que no lo hayan
recibido en hospital por cualquier motivo, pudiéndose emplear las visitas para las vacunas de
calendario sistemático de los 2 meses, niño sano, una visita extra, dependiendo del caso, o
centralizar todas justo antes del inicio de la temporada de VRS, por ejemplo, en septiembre-
octubre, antes del inicio de la campaña de vacunación de gripe y COVID-19.
Para evitar posibles errores de administración y duplicación de dosis administradas es
importante trabajar en sistemas de información que permitan el registro tanto de los productos
inmunizantes administrados en el entorno hospitalario como en atención primaria.
En la Tabla 13 se ofrece un esquema para la implantación de esta estrategia combinada.
Tabla 13. Propuesta de estrategia combinada de sitio preferencial de administración del anticuerpo
monoclonal nirsevimab
Administración en el
Administración en atención
Mes de nacimiento hospital, en el postparto
primaria, entre septiembre-
 inmediato, antes del alta de
octubre
maternidad
Abril - -
Mayo - x
Nacidos fuera
Junio - x
de temporada
Julio - x
de VRS
Agosto - x
Septiembre - x

49
Administración en el
Administración en atención
Mes de nacimiento hospital, en el postparto
primaria, entre septiembre-
 inmediato, antes del alta de
octubre
maternidad
Octubre x -
Nacidos Noviembre x -
durante la Diciembre x -
temporada de Enero x -
VRS Febrero x -
Marzo x -
5.5. Conclusiones
1. Se proponen tres posibles estrategias de introducción de nirsevimab desde una

perspectiva de salud pública, la administración a población infantil con alto riesgo de
enfermedad grave por VRS, la administración a menores de 6 meses al inicio o durante
la temporada de VRS o la administración a la población menor de 12 meses al inicio o
durante la temporada de VRS. Las tres estrategias presentan ventajas y desventajas. Así
mismo se valora la administración en el hospital, en los centros de atención primaria o
en ambos. En cualquiera de las opciones, durante la temporada de VRS debería
administrarse nirsevimab cuanto antes tras el nacimiento, ya que la enfermedad es más
grave a menor edad.
2. Los menores de 12 meses nacidos con prematuridad y los menores de 24 meses con
otras condiciones de alto riesgo de enfermedad deberían recibir nirsevimab antes o
durante la temporada de VRS.
6. Evaluación económica
Durante la elaboración de este documento, no se dispone de una evaluación económica sobre
la inmunoprofilaxis de las infecciones por VRS con nirsevimab en la población infantil en nuestro
país.
Actualmente en España, los nacimientos van en descenso anual de forma progresiva. A falta de
conocer el dato confirmado del año 2022, en el 2021, se contabilizaron 337.380 nacimientos
según el Instituto Nacional de Estadística (INE)180. En la tabla 14 se puede apreciar la dinámica
de nacimientos en España en los últimos 10 años.
Tabla 14. Nacimientos anuales en España (según INE)
Año Nacimientos
2012 454.648
2013 425.715
2014 427.595
2015 420.290
2016 410.583
2017 393.181
2018 372.777
2019 360.617

50
Año Nacimientos
2020 341.315
2021 337.380
Se ha realizado una revisión de la literatura publicada hasta febrero 2023 sobre evaluaciones
económicas de diferentes estrategias de inmunoprofilaxis infantil con nirsevimab en países de
alta renta. Se han excluido evaluaciones económicas que no calculaban razones coste-
efectividad incremental (RCEI) o de coste-utilidad incremental (RCUI) y las que estudiaban la
única alternativa actualmente disponible, palivizumab.
Cabe señalar que se dispone de abundante evidencia publicada sobre palivizumab, con RCEI de
10.000-170.000 USD por años de vida ajustados por calidad (AVAC) para población infantil con
enfermedad cardiaca congénita, de 31.000-38.000 USD/AVAC para con enfermedad pulmonar
crónica y de 800-800.000 USD/AVAC para prematuros con EG ≤35 semanas 121. Además, una
revisión sistemática de 2019 muestra que el 90% de los estudios publicados reportaban RCEI
menores de 50.000 USD/AVAC, desde una perspectiva del SNS, para el uso de palivizumab en
programas de inmunización a lactantes con condiciones de riesgo. Los factores que más influyen
en la valoración de coste-efectividad son la tasa de reducción de hospitalizaciones por VRS, el
coste de palivizumab y el descuento aplicado181.
Las evaluaciones económicas realizadas para nuestro país que comparan el uso de palivizumab
en diferentes prematuros y menores con alto riesgo de enfermedad grave por VRS (incluyendo
prematuros con EG de 32-35 semanas, EG de ≤32 semanas o con enfermedad cardiaca
congénita) versus ninguna estrategia de profilaxis, muestran un RCEI por debajo del umbral
usado como referencia (25.000 €/AVAC)182–186. Palivizumab está financiado por el SNS desde el
31 de enero del 2000 para las indicaciones aprobadas en la ficha técnica del fármaco8,120.
6.1. Evaluaciones económicas realizadas en otros países de alta renta
Dada la reciente autorización de comercialización en la UE de nirsevimab, a fecha de esta

revisión hay muy pocas evaluaciones económicas publicadas al respecto. Algunos de estos
estudios, además de evaluar diferentes estrategias de inmunización pasiva en menores de 12
meses con nirsevimab, también evalúan estrategias de vacunación a embarazadas. Estos
estudios se han incluido también en esta revisión, pues tal y como se ha comentado
anteriormente, se espera que en los próximos años se autoricen varias vacunas.
Se han identificado 9 evaluaciones económicas de interés para los objetivos de este informe,
resumiéndose a continuación los aspectos considerados más relevantes. Todas las evaluaciones,
asumen el patrón epidemiológico y estacionalidad de VRS conocido hasta antes de la pandemia
de COVID-19.
El equipo de investigadores del programa europeo REspiratory Syncytial virus Consortium in
EUrope (RESCEU), ha realizado un análisis multinacional en seis países europeos (Dinamarca,
Inglaterra, Finlandia, Escocia, Holanda y la región de Veneto en Italia) del coste-efectividad de
cuatro posibles programas de prevención de infección de VRS: (1) administración de nirsevimab
a todos los recién nacidos durante todo el año (programa anual), (2) solo a recién nacidos
durante la temporada de VRS (octubre-mayo) (programa estacional), (3) recién nacidos durante
la temporada de VRS y en los 5 meses anteriores (mayo-septiembre) administrando nirsevimab
en octubre (programa estacional + captación), (4) vacunación a las embarazadas en el 3er
trimestre de embarazo a lo largo de todo el año187.

51
Se utilizó el mismo modelo de cohortes estático, con datos económicos y epidemiológicos
específicos para cada país obtenidos de la literatura y registros nacionales, para comparar cada
estrategia entre sí y con el comparador base (ninguna estrategia de prevención). El modelo solo
incluye hospitalizaciones y visitas a atención primaria en el caso base. Los casos de infección por
VRS que no requieren atención médica, atención en urgencias y que solo requieren atención
ambulatoria, no se incluyeron en el modelo debido a los escasos datos disponibles en casi todos
los países. Se evaluó los RCEI utilizando un amplio rango de umbral de disponibilidad a pagar por
AVAC (de 0 a 100.000 €) y diferentes escenarios incluyendo los parámetros de mortalidad
relacionada por VRS y complicaciones a largo plazo tras la enfermedad causada por VRS (asma
y sibilancias recurrentes posteriores), no incluidos en el caso base187.
Desde la perspectiva del SNS, y a un precio de 50 €/dosis (basado en el precio de vacuna frente
a rotavirus), se obtuvo que el programa estacional + captación, podría ser coste-efectivo en la
gran mayoría de los escenarios estudiados salvo para Holanda, que solo fue coste-efectivo el
programa estacional, y para la región de Veneto de Italia en la que se obtuvo diferentes
resultados en función de la disponibilidad a pagar utilidad. Desde la perspectiva social, el
programa estacional + captación supone un ahorro para todos los países excepto para
Holanda187.
Los factores que más influyeron en la valoración de coste-efectividad fueron el precio de compra
de nirsevimab y de la vacuna, el coste de administración, la perspectiva utilizada y,
principalmente, la fuente de datos utilizada para el parámetro de hospitalizaciones por infección
de VRS187.
Este mismo modelo estático se adaptó para Noruega, con datos epidemiológicos y de costes de
registros nacionales. Se compararon las mismas estrategias anteriores y hasta 28 programas
estacionales con nirsevimab (desde un programa de un mes a cualquier combinación de meses
consecutivos durante la temporada de VRS entre octubre y abril). Desde una perspectiva del SNS
y a un precio de 51 €/dosis, se obtuvo que los programas coste-efectivos eran los estacionales
sobre los anuales. En particular el de 4 meses (administración de nirsevimab a recién nacidos
entre noviembre y febrero) era el más coste-efectivo para un umbral de disponibilidad a pagar
de ≤40.000 € por AVAC ganado. Cabe señalar que el RCEI fue muy sensible a la gravedad de cada
temporada de VRS, no siendo coste-efectivo ninguna de las estrategias estudiadas cuando se
aplicaba un amplio rango de umbral de disponibilidad a pagar (0-1 millón de NOK; 3 millones de
NOK~300.000 €) en un escenario de temporada leve de VRS (definida como la mitad de la carga
de enfermedad en comparación con el caso base)188.
En ambos estudios, se obtuvo que la estrategia de vacunación en embarazadas solo podría llegar
a ser coste-efectiva, y por tanto una estrategia más óptima, si el precio de la vacuna fuera
considerablemente menor que el del anticuerpo monoclonal (50% inferior 187 o de 2-5 veces
menor188).
Sin embargo, estos dos estudios antes referidos no tienen en cuenta una estrategia dirigida sólo
a grupos con riesgo de enfermedad grave por VRS, ni el escenario actual que es el uso de
palivizumab en este grupo de población.
En el Reino Unido se han identificado tres estudios independientes donde participan las mismas
instituciones británicas entre otros participantes189–191. La evaluación económica más reciente
del año 2022191, considera ambas cuestiones y utilizó un modelo de transmisión dinámico donde
evalúa el coste-efectividad de cinco posibles estrategias, comparándolas con la estrategia
actual192 (uso de palivizumab en población infantil menor de 2 años con condiciones de alto
riesgo). Utilizaron un rango de precio de adquisición de nirsevimab de 1 a 4.600 £ por dosis, un
umbral de disponibilidad a pagar menor de 20.000 £ por AVAC ganado y el estudio se realizó
desde una perspectiva del SNS191. Este estudio concluyó que reemplazar palivizumab por
nirsevimab en la estrategia de inmunización actual dirigida a población infantil menor de 2 años

52
de alto riesgo de enfermedad grave por VRS sería coste-efectivo. Sin embargo, las estrategias
de inmunización a más gran escala, que incluirían todos población infantil menor de 2 años, solo
serían coste-efectivas a partir de un precio menor de 64 £/dosis. El programa más
probablemente coste efectivo sería un programa estacional (administración a todos los recién
nacidos en la temporada de VRS, entre octubre a febrero) con un 50% de certeza a un precio
≤63 £/dosis y con un 90% de certeza a 50 £/dosis. La estrategia estacional + captación seria
coste-efectiva a un precio entre 25-30 £/dosis (con un 50% y 90% de certeza). El coste-
efectividad de los programas dirigidos a la población general dependerán del precio de
nirsevimab, la eficacia específica por grupos de edad y la duración de la protección
proporcionada por el fármaco (se utilizó 150 días pero podría ser más larga)191,193.
Un estudio anterior a éste de los mismos autores y que utilizan el mismo modelo, exploró
estrategias de inmunización adicionales, un total de 15 estrategias incluyendo vacunación en
personas de ≥65 años o a población infantil en edad escolar. Este estudio concluyó que en un
escenario como el de Reino Unido con un patrón de estacionalidad de VRS, los programas
estacionales siempre son más óptimos que los anuales190.
En la última reunión del Comité Conjunto de Vacunaciones e Inmunizaciones (Joint Committee
on Vaccination and Immunisation - JCVI) del Reino Unido el pasado 1 de febrero, se ha
recomendado para la temporada 2023-2024 reemplazar el uso de palivizumab por nirsevimab
en los grupos de alto riesgo. Para futuras temporadas se valorarán programas dirigidos a la
población general cuando se disponga de más datos al igual de estudios que comparen la
inmunización en menores de 12 meses frente a vacunación en embarazadas194.
Finalmente, otro estudio publicado por RESCEU, aplicó los mismos parámetros y datos para una
cohorte hipotética de 100.000 nacimientos, en cinco modelos diferentes (tres estáticos y 2
dinámicos, de los cuales tres eran modelos diseñados por la industria farmacéutica). Las
estrategias comparadas son similares a las de los estudios anteriores (programas anuales o
estacionales con o sin captación asumiendo una cobertura del 94% con el anticuerpo
monoclonal y del 67% con la vacuna para embarazadas) y las comparan frente a la no
inmunización195.
Todos los modelos estimaron RCEI más favorables para las estrategias estacionales comparado
con las anuales tanto desde una perspectiva del SNS como social. Respecto a la estrategia
estacional + captación con nirsevimab, se realizó con cuatro modelos y se obtuvieron RCEI de
14.000-38.000 € por AVAC ganado desde la perspectiva del SNS, usando un precio de 50€/dosis
y de 5 € por cada administración de nirsevimab. Desde la perspectiva social, ésta fue la estrategia
dominante (menos costes y más beneficios) frente ‘ninguna estrategia de prevención’ para
todos salvo para un modelo donde que obtuvo un RCEI de 17.000 € por AVAC ganado195.
En los análisis de sensibilidad determinísticos llevados a cabo, se obtuvieron los mismos cinco
parámetros más influyentes en el RCEI en los cinco modelos; el precio por dosis, la eficacia y
duración de protección del anticuerpo monoclonal y la gravedad de cada temporada de VRS195.
Esto último ha sido también el parámetro más influyente en otra reciente evaluación económica,
realizada en una población muy específica de la región ártica de Canadá196.
Por último, en la reunión del Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) de EE.UU.
del pasado 22-24 de febrero de 2023, se presentó el modelo de coste-efectividad desarrollado
por CDC y la Universidad de Michigan. Este estudio utiliza un modelo de árbol de decisión y
compara el uso de nirsevimab en todos los lactantes menores de 7 meses al empezar su primera
temporada de VRS frente a no intervención desde la perspectiva social. En el caso base, a un
precio de 300 USD/dosis del fármaco (incluyendo el coste de administración), asumiendo una
cobertura del 100% en una población hipotética de 1.000 recién nacidos (en cada grupo) y que
solo protege frente a IVRI, se obtuvo un RCEI de 102.805 USD/AVAC. En el análisis de sensibilidad
llevado a cabo se observó que el RCEI era especialmente sensible no solo al precio de nirsevimab

53
sino también a la protección del fármaco frente a infección en vías respiratorias superiores y a
los AVACs perdidos por el menor y el cuidador frente a hospitalización, las visitas ambulatorias
o atención en urgencias por infección de VRS. Se concluye que el coste-efectividad del uso de
nirsevimab en la inmunización pasiva sistemática en todos los menores de 8 meses que entren
en su 1ª temporada de VRS así como todos aquellos que nazcan durante dicha temporada
epidémica, dependerá del precio, de la duración de protección del mismo y del diseño de la
estrategia estacional197. En la reunión del ACIP del 21-23 junio se presentaron nuevos resultados
de análisis económicos del uso de la vacunación materna y de su uso combinado con
nirsevimab198.
6.2. Conclusiones
1. A día de hoy no se dispone de una evaluación económica realizada en España y se

desconoce el coste-efectividad de la utilización de nirsevimab. Por ello la extrapolación
de los resultados obtenidos en otros países debe realizarse con precaución dada las
diferencias en la carga de enfermedad y dinámica de transmisión, el sistema sanitario,
los costes, el umbral de disponibilidad a pagar de cada país, entre otros factores.
2. Hasta la fecha se han realizado pocas evaluaciones económicas en países de nuestro

entorno. Estimaciones basadas en un precio del medicamento entre 50-60 € por dosis,
apuntan a que la estrategia estacional (con o sin captación) es más coste-efectiva que
una estrategia anual. También se muestra que reemplazar palivizumab por nirsevimab
en los grupos de población de alto riesgo, sería una estrategia óptima. El estudio coste-
efectividad realizado en el Reino Unido, concluyó que reemplazar palivizumab por
nirsevimab en la estrategia de inmunización actual dirigida a población infantil menor
de 2 años de alto riesgo de enfermedad grave por VRS sería coste-efectivo. Sin embargo,
las estrategias de inmunización a más gran escala, que incluirían todos población infantil
menor de 2 años, solo serían coste-efectivas a partir de un precio menor de 64 £/dosis.
3. Los parámetros más influyentes en el coste-efectividad de las evaluaciones económicas

revisadas son, además del precio de nirsevimab y la gravedad de la enfermedad en la
temporada de VRS, el impacto de nirsevimab en las hospitalizaciones por VRS y la
duración de protección que proporciona el fármaco. El impacto económico de implantar
la inmunización sistemática con nirsevimab depende de la estrategia elegida y del precio
que se obtenga de la adquisición del anticuerpo monoclonal para su utilización
sistemática.
7. Aspectos éticos y aceptación de la administración

7.1. Aspectos éticos
Dado que el objetivo de utilización de nirsevimab es la prevención primaria de la enfermedad

producida por VRS, se puede aplicar el mismo marco legal y jurídico que a las vacunas
pediátricas. Esto es la voluntariedad de su uso, cuyo consentimiento, libre e informado, recae
en los padres, madres o tutores legales (art. 9 de la Ley básica reguladora de la autonomía del
paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica) 199.
Así, será esencial la información previa que se les traslada, así como el papel del personal
sanitario en la recomendación.

54
Existe un importante beneficio individual para el menor debido a la alta carga de enfermedad
en los meses de invierno. Asimismo, la inmunización con nirsevimab puede tener un impacto
positivo a nivel familiar y comunitario.
Respecto a los inconvenientes, el uso de nirsevimab supone añadir una inyección en la población
infantil. Por ello, una estrategia estacional, cuando mayor incidencia y carga de enfermedad
existe, estaría más justificada que una estrategia que se realizara durante todo el año.
Sin embargo, en el caso de la población infantil con alto riesgo de enfermedad grave por VRS,
para los que está indicado el uso de palivizumab, este nuevo fármaco supone una ventaja ya que
disminuye el número de inyecciones requeridos y elimina cualquier problema de cumplimiento
de la pauta previamente reportado con palivizumab200.
La administración de forma sistemática de nirsevimab implicaría garantizar la universalidad en
el acceso, y favorecer la equidad en el acceso.
El personal sanitario es un pilar fundamental en la implementación adecuada de una nueva
recomendación de inmunización y la fuente de información que mayor confianza suscita en la
población, y en especial a los progenitores o tutores legales. Por ello, se debe considerar como
un problema de equidad el escenario en el que se aprueben por el Consejo Interterritorial del
Sistema Nacional de Salud (CISNS) unas recomendaciones restringidas a ciertos grupos de riesgo
y, sin embargo, el fármaco se recomiende de forma más amplia por el personal sanitario.
7.2. Aceptación de la administración de un anticuerpo monoclonal
Aceptación de los progenitores

La inmunización pasiva con un anticuerpo monoclonal, es una estrategia novedosa por el hecho
de no ser una vacuna, por lo que podría plantear problemas de aceptación por parte de los
progenitores o cuidadores legales. Hasta la fecha, solo se utiliza palivizumab para un grupo de
población muy reducido con alto riesgo de enfermedad grave por VRS e inmunoglobulina anti-
hepatitis B en recién nacidos de madres con AgHBs positivo o no vacunadas en las que no se
realizó cribado. El uso de ambos es bien aceptado y en el caso de palivizumab puede estar
influenciado porque se administra a población infantil con condiciones de riesgo.
Asimismo, clásicamente, la inmunización frente a distintas enfermedades inmunoprevenibiles
se ha realizado mediante la vacunación, a partir de los 2 meses de edad precisando de múltiples
dosis para conseguir una adecuada efectividad. En el caso de nirsevimab se puede administrar
en recién nacidos y la administración de una única dosis le confiere protección inmediata
durante la primera temporada de VRS.
A pesar de la gran carga de enfermedad que supone VRS en menores de 2 años, comparado con
otras enfermedades infecciosas frecuentes en población infantil, VRS es el menos conocido para
los progenitores200,201. En una encuesta realizada en 2021 a 5.627 padres y madres de menores
de 24 meses o que estaban esperando su primer hijo/a en ocho países entre los que se
encontraba España (n=751) (además de China, Francia, Alemania, Italia, Japón, Reino Unido y
EE.UU.), solo el 35% de los respondedores disponían de información básica o un buen nivel de
conocimiento acerca de VRS, el 36% nunca había oído hablar de él y el 29% conocían solamente
el nombre. Sin embargo, el 71% sí declararon tener conocimientos básicos o un buen nivel de
conocimiento sobre la bronquiolitis. No obstante, tras recibir información, el 50% de los
respondedores encuestados creían que la introducción de una hipotética inmunización frente a
VRS sería altamente beneficiosa para sus hijos/as (6-7 sobre una escala del 1 al 7), mientras que
el 46% la consideraron moderadamente beneficiosa (3-5 en la misma escala) y el 3% no
beneficiosa (1-2). Si la recomendación viene del personal sanitario de referencia del menor y

55
forma parte de un programa de inmunizaciones, el 60% de los respondedores consideraba que
tendría una alta probabilidad de aceptación del hipotético producto inmunizante (8-10 sobre
una escala del 0 al 10). En total, solo un 4% consideró que no aceptarían o lo harían con una
probabilidad baja (0-2 sobre la escala anterior)201.
Aceptación de los profesionales sanitarios

La infección por VRS constituye en los meses epidémicos una sobrecarga asistencial para los
profesionales sanitarios tanto de atención primaria como de atención hospitalaria. En tal
contexto, no solo los pediatras, sino también otros profesionales sanitarios que participan en el
manejo de los casos de VRS deben conocer las medidas preventivas. Las recomendaciones de
los profesionales sanitarios son críticas para modelar la aceptación de las prácticas preventivas
por parte de los padres y/o tutores, tal y como se observó en el estudio descrito en el apartado
anterior el 60% de los padres considera que tendría una alta probabilidad de aceptación del
hipotético producto201.
Por ello, comprender el conocimiento, las actitudes y las creencias de los profesionales
sanitarios sobre VRS y sus posibles medidas preventivas puede ser útil para dirigir campañas
informativas y educativas específicas dedicadas al personal sanitario.
No existen todavía muchas publicaciones sobre este aspecto. Mediante búsqueda bibliográfica,
se han encontrado algunos estudios que abordan estos aspectos de forma específica sobre VRS
y las medidas preventivas que se están investigando y otros, más numerosos, que abordan este
tema desde un punto de vista general.
En un estudio realizado en 4 hospitales del sur de Inglaterra, entre julio de 2017 y enero de 2018
sobre actitudes de las mujeres embarazadas y los profesionales sanitarios hacia los ensayos
clínicos e implementación de la vacunación sistemática frente a VRS, se observó que la mayoría
de las matronas (66%) tenían poca o ninguna conciencia del VRS, a diferencia de los obstetras
(14%). Se analizaron las respuestas de 314 embarazadas y 204 profesionales de la salud (18%
obstetras, 75% matronas, 7% desconocido). Los obstetras fueron más proclives que las matronas
a apoyar los ensayos clínicos (92% frente a 68%; OR: 2,50; IC 95%: 1,01-6,16) y la vacunación
rutinaria contra el VRS (89% frente a 79%; OR: 4,08; IC 95%: 1,53-9,81), al igual que aquellos con
conocimiento previo del VRS y que lo consideraron grave. El estudio concluye que se necesitará
educación para apoyar la aplicación satisfactoria de la vacunación prenatal sistemática e
investigación para comprender las razones de las dudas sobre la vacunación entre las
embarazadas y los profesionales de la salud, particularmente las matronas202.
En otro estudio se evaluó el conocimiento, las actitudes y las prácticas para el VRS en una
muestra de médicos generales del noreste de Italia (2021), centrándose en la percepción del
riesgo para los menores de 8 años. El estudio se realizó mediante una encuesta por Internet a
543 médicos de cabecera, con una tasa de respuesta del 28,9%. El estado de conocimiento fue
insatisfactorio, con brechas de conocimiento sustanciales encontradas en la epidemiología del
VRS y su prevención a través de anticuerpos monoclonales (palivizumab). Se encontró
igualmente, una percepción errática del riesgo, influida por factores como tener experiencia en
pediatría (odds ratio ajustado (aOR): 55,4; IC 95%: 6,8-451,6) o ser favorables a las vacunas
contra el VRS cuando están disponibles (aOR: 4,7; IC 95%: 2-11,19). Sin embargo, haber
manejado previamente un caso de VRS (aOR: 0,11, IC 95%: 0,02-0,55) o haber recomendado la
hospitalización de un caso (aOR: 0,24; IC 95%: 0,07-0,87) se identificaron como factores
negativos. En resumen, estos resultados enfatizan la importancia de las campañas de
información apropiadas entre los proveedores de atención primaria203.
Los mismos autores investigaron en otro estudio el conocimiento, las actitudes y las prácticas
hacia el VRS y el uso preventivo de anticuerpos monoclonales en este caso de los pediatras

56
italianos, mediante una encuesta por Internet, con una tasa de respuesta del 4,4% sobre los
encuestados potenciales (N= 389 de 8.842, con una edad media 40,1 ± 9,1 años). De los
participantes, el 41,9% había manejado casos de VRS en los últimos 5 años, el 34,4% había
diagnosticado casos de VRS y el 32,6% habían indicado una hospitalización posterior. Sin
embargo, solo el 14,4% había requerido previamente inmunoprofilaxis con anticuerpos
monoclonales frente a VRS. El estado de conocimiento fue sustancialmente inapropiado
(estimación real 54,0% ± 14,2, rango potencial 0-100), mientras que la mayoría de los
participantes reconocieron VRS como una amenaza para la salud de todos los lactantes (84,8%).
La conclusión es similar, dado el alcance significativo de las brechas de conocimiento destaca la
importancia de una educación adecuada sobre el VRS, sus posibles consecuencias para la salud
y las intervenciones preventivas en investigación204.
Entre los estudios de carácter general con respecto al papel de los profesionales sanitarios en la
aceptabilidad de un programa de vacunación o inmunización destacamos a continuación
algunos estudios.
En un estudio llevado a cabo en 2005 en la Comunidad Valenciana, se aborda la perspectiva de
los profesionales, especialmente de atención primaria y facilitadores por tanto de la
inmunización, entre los que se exploró su nivel de conocimientos, creencias y actitudes hacia las
vacunas mediante un cuestionario por entrevista personal (con participación de 117
profesionales, 54% médicos y 46% enfermeras). El estudio concluye, entre otros aspectos, que
la actitud positiva de este colectivo hacia la inmunización debería reforzarse mejorando sus
conocimientos teóricos, el uso de protocolos y la interacción práctica con los inmunizados. La
opinión abierta y receptiva frente a las innovaciones contrasta, si embargo, con un nivel medio
de conocimientos205.
Por otro lado, en una encuesta web a 4.260 médicos y farmacéuticos suizos sobre actitudes
hacia las vacunas infantiles, se reportó en general una actitud positiva hacia la inmunización,
siendo los pediatras el subgrupo más partidario de posibles modificaciones del calendario de
vacunación suizo y con el mayor porcentaje de participantes (63,1 %) que no rechazaron ni
pospusieron ninguna inmunización recomendada en sus propios hijos206.
Finalmente, en una encuesta sobre falsas contraindicaciones de las vacunas llevado a cabo entre
profesionales sanitarios miembros de la Sociedad Europea de Enfermedades Infecciosas
Pediátricas se concluye que la calidad de los programas de inmunización se considera un factor
clave de la demanda de vacunación, siendo importante determinar la capacidad de cualquier
programa para abordar las dudas sobre la vacunación, esto incluye la capacidad de los
proveedores de atención médica y su nivel de confianza para promover y administrar vacunas.
Sus conocimientos y actitudes influyen en la confianza de los padres y/o cuidadores en la
vacunación207.
Todos los estudios han mostrado que el personal sanitario es la fuente más importante y
confiable de información relacionada con la inmunización para la mayoría de los cuidadores de
menores de 1 año. Sin embargo, muchos profesionales, aunque apoyan los programas
nacionales de inmunización, tienen un bajo nivel de conocimiento sobre las vacunas y su perfil
de seguridad. Esto contribuye a la disminución de la confianza en la población en la vacuna y da
como resultado que se contraindique falsamente la inmunización.
Otro aspecto relevante es la carga de trabajo del personal sanitario, tanto del ámbito asistencial
como de salud pública, que puede suponer la introducción de nuevas medidas preventivas como
la vacunación frente a gripe en población de 6 a 59 meses, así como la inmunización con
anticuerpos monoclonales frente a VRS.
Además, dado el carácter estacional de ambas infecciones, son medidas que se llevan a cabo
durante un periodo de tiempo determinado, por lo que tienen un impacto directo en los

57
recursos necesarios para poder llevarlas a cabo. Por este motivo, es importante analizar las
repercusiones de su introducción con el fin de garantizar los recursos económicos, logísticos y
humanos necesarios para una implantación segura y eficiente.
7.3. Conclusiones
1. El marco legal aplicable a la utilización de nirsevimab es común al de las vacunas

pediátricas del calendario común de inmunización, dado que tienen el mismo objetivo
como es la prevención primaria de la enfermedad. Además, su administración es
voluntaria y el consentimiento, libre e informado, recae en los progenitores.
2. Los principios de equidad se deberán de garantizar en la estrategia seleccionada,
especialmente si finalmente las recomendaciones de utilización se restringen a ciertos
grupos de riesgo.
3. En estudios realizados se muestra un gran desconocimiento entre los progenitores sobre
VRS, la infección que causa y su carga de enfermedad en menores de 1 año. Asimismo,
también parece haber una brecha en el conocimiento entre el personal sanitario, que
tienen un papel fundamental en la implementación adecuada de nuevas
recomendaciones en el calendario de inmunización, además de ser la fuente de
información que mayor confianza suscita en la población. Por ello, es primordial
desarrollar estrategias de educación e información sobre VRS y las herramientas
preventivas disponibles para ayudar a superar la posible desconfianza por añadir un
anticuerpo monoclonal en el calendario.

58
8. Consideraciones clave
1. El virus respiratorio sincitial humano (VRS) es responsable de una carga de enfermedad
elevada en la infancia estimándose en el año 2019, a escala mundial (incluyendo datos de
nuestro país), 3,6 millones de ingresos hospitalarios (1 de cada 56 recién nacidos acaba
ingresando por VRS) y 101.400 muertes totales en menores de 5 años. La mayor carga se
concentra en los menores de 6 meses, que suponen el 38,8% del total de los ingresos
hospitalarios y el 45% del total de los fallecimientos en los menores de 5 años. Dentro de los
menores de 6 meses, aquellos con menos de 3 meses suponen alrededor del 50% de las
hospitalizaciones.
2. La estacionalidad y la mayor afectación en los niños y niñas de menor edad hace que las
incidencias de hospitalización más altas se produzcan en los nacidos en otoño-invierno.
3. A partir de la temporada 2021-2022 se estableció el Sistema de Vigilancia de Infección
Respiratoria Aguda (SiVIRA), que muestra que los menores de 5 años sufren las mayores tasas
de incidencia de infección por VRS atendidos en consultas de atención primaria, seguidos del
grupo de 5-14 años, lejos del resto de grupos de edad.
4. Se ha relacionado la infección por VRS con una mayor frecuencia de enfermedades
respiratorias bacterianas, siendo especialmente relevante su asociación con enfermedad
neumocócica invasiva. También se han observado coinfecciones con otros virus respiratorios.
5. El 31 de octubre 2022 se autorizó nirsevimab en la UE, un anticuerpo monoclonal con buenos
perfiles de seguridad y eficacia en las condiciones de uso ensayadas, que confiere protección
al menos 5 meses tras la administración de una única dosis. Reduce en un 74,5% (IC 95%:
49,6-87,1) el riesgo de adquirir infección de vías respiratorias inferiores por VRS atendidas
médicamente. Los eventos adversos más frecuentes son erupción cutánea y dolor en la zona
de inyección, ambos con una frecuencia inferior al 1%. Está indicado para la prevención de la
enfermedad del tracto respiratorio inferior causada por VRS en menores 12 meses durante
su primera temporada de VRS. Dado su mecanismo de acción no se espera que interfiera con
las vacunas de calendario cuando se coadministren en sitios anatómicos diferentes, por lo
que se pueden administrar conjuntamente.
Dada la reciente autorización de comercialización de nirsevimab, en el momento de realizar
la evaluación no se habían publicado recomendaciones de utilización desde organizaciones
internacionales ni en países de nuestro entorno.
6. Palivizumab es un anticuerpo monoclonal autorizado en 1999 en la UE, que ha estado
utilizándose para la prevención de las infecciones de vías respiratorias inferiores causadas
por VRS en población pediátrica con riesgo muy elevado de desarrollar enfermedad grave.
Su vida media es menor de un mes, por lo que es necesario administrarlo mensualmente
durante la temporada de VRS, generalmente 5 dosis.
7. La inmunización pasiva frente a VRS de una proporción de la población infantil con
nirsevimab podría tener repercusiones epidemiológicas, como el retraso en la edad de
adquisición de la infección. Sin embargo, en este supuesto, se esperaría una menor gravedad
al ser las manifestaciones clínicas de la enfermedad más leves a medida que la edad es mayor.
Además, nirsevimab no produce inmunidad esterilizante, por lo que no se evitaría la infección
que podría proporcionar inmunización activa sin las consecuencias negativas de la
enfermedad grave. Teóricamente, la presión selectiva ejercida por la inmunización podría
seleccionar cepas resistentes que escapen a la inmunidad. Aunque esta posible repercusión
es poco probable, puesto que menos del 1% de la población total sería subsidiaria del
anticuerpo, será necesario monitorizar las cepas circulantes. Por contra, el uso de
antimicrobianos frente a infecciones bacterianas coincidentes o subsecuentes a la infección

59
vírica podría disminuir, contribuyendo también al menor desarrollo de resistencias
antimicrobianas.
8. En este documento, se han valorado tres posibles estrategias de introducción de nirsevimab
desde una perspectiva de salud pública: la administración a población infantil con alto riesgo
de enfermedad grave por VRS, la administración a menores de 6 meses al inicio o durante la
temporada de VRS o la administración a la población menor de 12 meses al inicio o durante
la temporada de VRS. Así mismo se ha valorado la administración en el hospital, en los
centros de atención primaria o en ambos. En cualquiera de las opciones, durante la
temporada de VRS debería administrarse nirsevimab cuanto antes tras el nacimiento, ya que
la enfermedad es más grave a menor edad.
9. Los menores de 12 meses nacidos con prematuridad y los menores de 24 meses con otras
condiciones de alto riesgo de enfermedad deberían recibir nirsevimab antes o durante la
temporada de VRS. Estos pacientes tienen elevado riesgo de enfermedad grave hasta los 2
años de edad.
10.Independientemente de la estrategia que se recomiende, es fundamental disponer de una
vigilancia epidemiológica de la enfermedad por VRS que incluya información sobre los casos
hospitalizados, ingresados en UCI y fallecidos por VRS, que esté desglosada por años en
menores de 5 años y por mes en los menores de 1 año. Además, es fundamental realizar la
caracterización molecular de las cepas circulantes, capaz de detectar cambios en la
glicoproteína de unión que induzcan escape inmune. Esta información es importante para
poder tomar las decisiones de salud pública más adecuadas cuando estén disponibles otras
estrategias de inmunización.
11.A día de hoy no se dispone de una evaluación económica realizada en España y se desconoce
el coste-efectividad de la utilización de nirsevimab. Hasta la fecha, se han realizado pocas
evaluaciones económicas en países de nuestro entorno. Estimaciones basadas en un precio
por dosis entre 50-60 €, apuntan a que una estrategia estacional (inmunización a recién
nacidos en la temporada de VRS) es más coste-efectiva que una estrategia anual
(inmunización de la cohorte de recién nacidos durante todo el año). Los parámetros más
influyentes son, además del precio de nirsevimab y la gravedad de la enfermedad en la
temporada de VRS, el impacto en las consultas de atención primaria y hospitalizaciones por
VRS y la duración de la protección que proporciona el fármaco.
12.Aunque nirsevimab es un anticuerpo monoclonal, su utilización en salud pública persigue el
mismo objetivo de prevención primaria que el de las vacunas. Deberán garantizarse los
principios de equidad en la estrategia seleccionada. Además, se debería registrar la
administración de nirsevimab en los sistemas de información de vacunaciones e
inmunizaciones de las CCAA, cubriendo tanto el ámbito público como privado, en función de
la estrategia seleccionada.
13.Se considera necesario desarrollar estrategias de educación e información sobre VRS y las
medidas preventivas disponibles y futuras, dirigidas a personal sanitario y población general.
14.En el momento actual no se dispone de un estudio de evaluación económica con datos de
nuestro país. Hasta la fecha se han realizado pocos estudios de coste-efectividad en países
de nuestro entorno. En ellos, se muestra que reemplazar palivizumab por nirsevimab en los
grupos de población de alto riesgo, sería una estrategia coste-efectiva.

60
15.Se espera que próximamente estén disponibles otras estrategias de prevención, como
vacunas para embarazadas‡. Por ello, se deberían revisar estas recomendaciones para
futuras temporadas.
‡
Tras haber realizado la evaluación, en la UE se ha autorizado: la vacuna de GSK Arexvy® para adultos de
60 o más años el 6 de junio 2023 y la vacuna de Pfizer Abrysvo® recibió la opinión favorable del Comité
de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA el 20 de julio 2023 para la inmunización activa en
adultos de 60 o más años y en embarazadas para la inmunización pasiva del recién nacido hasta los 6
meses de edad. Está pendiente de recibir la autorización de comercialización por parte de la Comisión
Europea.

61
9. Recomendaciones
A pesar de la elevada carga de enfermedad que supone la infección por VRS en la población
infantil menor de 6 meses cada temporada de otoño-invierno, no se disponía de una medida de
prevención en población diferente de los grupos de riesgo en los que hasta ahora se estaba
administrando palivizumab. La reciente autorización de nirsevimab, con un buen perfil de
eficacia y seguridad, y el pico epidémico observado en la reciente temporada 2022-2023 tras la
pandemia de COVID-19, ha motivado la realización de esta evaluación a pesar de no disponer
de información suficiente para cubrir todos los criterios de evaluación, como es el caso de los
estudios de coste-efectividad. Por ello, las recomendaciones se realizan solo para esta
temporada 2023-2024 y será necesario revisar las recomendaciones para las siguientes
temporadas.
Teniendo en cuenta las consideraciones clave, que incluyen las incertidumbres con respecto a
la disponibilidad del fármaco en España, se proponen las siguientes recomendaciones para la
temporada 2023-2024 por orden de prioridad:
1. Se administrará nirsevimab a la población infantil con alto riesgo de enfermedad grave
por VRS, entre los que se incluyen:
a. Prematuros de menos de 35 semanas (incluyendo los de edad gestacional menor de 29
semanas§), una sola dosis antes de cumplir 12 meses de edad.
b. Pacientes con cardiopatías congénitas con afectación hemodinámica significativa
cianosantes o no cianosantes.
c. Pacientes con displasia broncopulmonar.
d. Pacientes con otras patologías de base que suponen un gran riesgo para padecer
bronquiolitis grave por VRS, como son aquellos con inmunodepresión grave
(enfermedades oncohematológicas; inmunodeficiencias primarias sobre todo
combinadas y agammaglobulinemia congénita; tratamiento con inmunosupresores de
forma continuada), errores congénitos del metabolismo, enfermedades
neuromusculares, pulmonares graves, síndromes genéticos con problemas respiratorios
relevantes, síndrome de Down, fibrosis quística y aquellos en cuidados paliativos.
En los pacientes con condiciones de riesgo b, c y d se administrará nirsevimab antes de
cada temporada de VRS antes de cumplir los 24 meses de edad en el momento de recibir
la inmunización**.
2. Inmunización de los menores de 6 meses al inicio o durante la temporada de VRS. Se
recomienda para la temporada 2023-2024, la administración de nirsevimab a los menores
de 6 meses nacidos a partir del 1 abril de 2023 y hasta el 31 de marzo de 2024. Se priorizará
la inmunización de los nacidos durante la temporada y los nacidos previamente se
inmunizarán lo antes posible (mes de octubre).
§
En el momento de elaboración de este documento no se disponen de datos de eficacia de nirsevimab
en prematuros con EG <29 semanas, aunque sí se dispone de datos de seguridad.
**
El riesgo de este grupo de población es elevado más allá de los 6 meses de edad en la ficha técnica figura
“no se ha establecido la seguridad y eficacia de nirsevimab en niños de 2 a 18 años. No se dispone de
datos”).

62
Otras recomendaciones
A. Se deberá intentar inmunizar a la mayoría de la población diana al principio de la
temporada de VRS (en el mes de octubre). Asimismo, los nacidos durante la
temporada (octubre - marzo) deberán recibir nirsevimab de manera muy precoz
preferiblemente en las primeras 24-48 horas tras el nacimiento, debido a la mayor
gravedad de la enfermedad de VRS en los primeros días de vida. Si no es posible, se
deberá administrar a la mayor brevedad.
B. Cada dosis de nirsevimab administrada, tanto en atención primaria como en hospitales,
y del ámbito público y privado, ha de registrarse en el sistema de información (o registro)
de vacunaciones de las CCAA. Esto es necesario tanto para poder realizar acciones de
captación activa cuando sea necesario como para evaluar el impacto.
C. Es recomendable trasladar la importancia de establecer medidas de seguimiento del
impacto de la utilización de nirsevimab y otras futuras estrategias de inmunización
pasiva sobre la enfermedad por VRS (ver propuestas en Anexo 4).
Estas recomendaciones deberán revisarse para la temporada siguiente a la 2023-2024, de

manera que se tengan en cuenta otras estrategias y medidas preventivas que están en
evaluación por las agencias reguladoras y que estarán próximamente disponibles.

63
10. Anexos
Anexo 1: Palivizumab
Palivizumab se autorizó en la UE en 1999. Esta autorización se apoyó en la realización de dos
ensayos clínicos pivotales que se describen a continuación:
Ensayo MI-CP018 (IMpact-RSV)123
Se trata de un ensayo aleatorizado, doble-ciego y controlado con placebo que se llevó a cabo
durante la estación de VRS de 1996 a 1997 en niños con riesgo alto de padecer enfermedad
grave por VRS debido a la prematuridad (edad gestacional igual o inferior a 35 semanas) o a
displasia broncopulmonar (en menores de 2 años de edad y que habían requerido tratamiento
debido a su enfermedad pulmonar en los 6 meses previos al reclutamiento). Un total de 1.502
niños fueron aleatorizados a recibir 5 inyecciones mensuales de 15 mg/kg de palivizumab por
vía intramuscular (n=1.002) o un volumen equivalente de placebo (n=500).
La variable principal de eficacia fue la hospitalización relacionada con infección por VRS
confirmada. Se siguió a los niños durante 150 días (esto es, hasta 30 días después de la
administración de la última dosis). Los niños que requirieron hospitalización se evaluaron en lo
que se refiere al número total de días de estancia hospitalaria, con necesidad de oxígeno
suplementario, con enfermedad de vías inferiores moderada o grave, y la incidencia y el total de
días de estancia en la unidad de cuidados intensivos y de ventilación mecánica.
Aproximadamente la mitad de los niños cumplían criterios de displasia broncopulmonar (50,7%)
y el resto (49,3%) de prematuridad. La edad gestacional media fue 29 semanas y el peso medio
de 1.261 gramos. Más de un 80% de los niños tenían una edad gestacional igual o menor de 32
semanas. Aproximadamente un 93% de los niños recibieron las 5 dosis de palivizumab previstas.
En la población del ensayo, la profilaxis con palivizumab se asoció a una reducción del riesgo
relativo en la hospitalización relacionada con VRS de un 55% (IC 95%: 38-72, p <0,001). Este
porcentaje se incrementó hasta un 62% en los niños que recibieron la pauta completa de
palivizumab. En el grupo de tratamiento, el porcentaje de hospitalización fue del 4,8%, mientras
que en el grupo placebo fue del 10,6%. La reducción absoluta del riesgo fue de 5,8%, sinónimo
de que el número necesario a ser tratado para prevenir una hospitalización es de 17.
El efecto de palivizumab sobre la variable principal se mantuvo en los análisis por subgrupos
(sexo, edad en el momento del reclutamiento, peso al reclutamiento, presencia/ausencia de
DBP y EG). La eficacia fue superior en los niños pretérmino sin displasia broncopulmonar
(reducción relativa del riesgo de hospitalización debida a VRS = 78%, IC 95%: 66- 90, p <0,001)
que en los niños con displasia broncopulmonar (reducción relativa del riesgo 39%, IC 95%: 20-
58, p = 0,038). En cuanto a la edad gestacional, se observó una reducción en la hospitalización
debida a VRS superior en los niños nacidos prematuros con 32 o más semanas (80%) que en
aquellos con menos de 32 semanas (47%).
Los resultados del análisis de las variables secundarias de eficacia fueron consistentes con el
resultado del análisis de la variable principal. Se observaron reducciones estadísticamente
significativas en el número de días de hospitalización por cada 100 niños, así como en el
porcentaje de días con necesidad de oxígeno suplementario por cada 100 niños. Sin embargo,
el análisis de los días de estancia en UCI y de ventilación mecánica por cada 100 niños mostró
un incremento en el grupo de palivizumab comparado con placebo que se atribuyó a los datos
de tres niños con enfermedad subyacente grave que representaron un 60% de los días de
estancia en UCI y un 65% de los días con ventilación mecánica. Estos resultados quedan
parcialmente reflejados en la Tabla 1208.

64
Tabla 1. Eficacia de palivizumab en niños prematuros y en niños con DBP incluidos en el estudio IMpact-
RSV.
Variable Porcentaje Reducción (%) Valor de p

Placebo Palivizumab
(n=500) (n=1002)
Hospitalización debida a
10,6 4,8 55 <0,001
VRS (%)
62,4 36,4 42 <0,001
VRS/100 niños (días)
Necesidad de O2/100
50,6 30,3 40 <0,001
niños (días)
Ingreso en UCI debido a
3,0 1,3 57 0,026
VRS (%)
Ingreso en UCI/100 niños
12,7 13,3 --- 0,023
(días)
Necesidad de ventilación
0,2 0,7† 0,280
mecánica (%)
Número total de días en
1,7 8,4 --- 0,210
ventilación mecánica
cualquier causa 22 16 27 0,008
respiratoria (%)
Hospitalización de causa
respiratoria (incluidas las
180 124 31 0,004
debidas a VRS)/100 niños
(días)
Otitis media (%) 40 42 --- 0,505
Muertes (%) 1 0,4 --- 0,169
†Incluye tres niños que precisaron soporte ventilatorio prolongado
Adaptado del European Public Assessment Report (EPAR) – Scientific Discussion de Synagis (palivizumab)208
Ensayo MI-CP048124
La eficacia y la seguridad de palivizumab administrado por vía intramuscular en 5 dosis
mensuales de 15 mg/kg se evaluó en pacientes ≤24 meses de edad con cardiopatía congénita
hemodinámicamente significativa (determinada por el investigador) en un estudio aleatorizado,
doble ciego y controlado con placebo. En total 1.287 pacientes fueron aleatorizados a
palivizumab (n=639) o a placebo (n=648). El estudio se llevó a cabo durante 4 estaciones
consecutivas de VRS (desde 1998 a 2002), pero cada niño se incluyó solo durante una estación.
La aleatorización se estratificó por centro y por tipo de defecto cardíaco (esto es, cardiopatías
cianosantes versus otro tipo). En el grupo de las primeras se incluyeron la atresia pulmonar con
o sin defecto del septo ventricular, la tetralogía de Fallot, el ventrículo único incluida la
hipoplasia cardíaca derecha o izquierda, la atresia tricuspídea, la doble salida del ventrículo
derecho con transposición de las grandes arterias, la anomalía de Ebstein, y la
dextrotransposición de las grandes arterias con o sin defecto del septo ventricular y con o sin
estenosis pulmonar. La variable principal de eficacia fue la hospitalización relacionada con
infección por VRS confirmada. Se siguió a los niños durante 150 días (esto es, hasta 30 días
después de la administración de la última dosis).
La edad media (DE) de los niños en el momento de reclutamiento fue 6,8 meses (0,2) en el grupo
de palivizumab y 6,5 (0,2) meses en el grupo placebo. La edad media (Error estándar, EE)
gestacional fue 38,5 semanas (0,1) en ambos grupos. Del total de 1.287 niños aleatorizados, 682

65
(53,0%) sufrían una cardiopatía cianosante. Entre estas, el ventrículo único junto con la
hipoplasia de corazón izquierdo o derecho y la tetralogía de Fallot representaron un 21,9% y
11,4%, respectivamente de todos los niños reclutados. Ente las cardiopatías no cianosantes, el
defecto del septo ventricular y el del septo atrioventricular se dieron en un 18,0% y 7,2%
respectivamente de los niños reclutados. Aproximadamente, 93,0% de los niños tratados con
palivizumab y 91,8% de los que recibieron placebo completaron el curso completo de
tratamiento (5 dosis).
El uso de palivizumab redujo la incidencia media (IC 95%) de hospitalización por VRS en un 45%
(23, 67), p=0,003). La tasa de hospitalización por VRS fue del 9,7% en el grupo placebo y del 5,3%
en el grupo tratado con palivizumab. Nueve niños en el grupo placebo y 3 en el grupo de
palivizumab presentaron infecciones por VRS durante la hospitalización.
En un análisis exploratorio de subgrupos, la hospitalización relacionada con VRS se redujo en un
29% en el grupo de pacientes con cardiopatía cianótica y en un 58% en el subgrupo de niños con
otros tipos de cardiopatías (no cianóticas). Esto es, en ambos grupos el resultado favoreció a
palivizumab, pero el resultado fue estadísticamente significativo solo en grupo de participantes
con cardiopatías no cianóticas (porcentaje de hospitalizados en el grupo placebo de 11,8% que
se redujo a 5,0% en el grupo de palivizumab, p=0,003). En el grupo de niños con cardiopatías
cianóticas, estas cifras fueron 7,9% en el grupo placebo y 5,6% en el grupo de palivizumab,
respectivamente (p=0,285).
Las variables secundarias de eficacia mostraron reducciones significativas en el grupo tratado
con palivizumab comparado con placebo en cuanto a días totales de hospitalización por VRS
(56% de reducción, p=0,003) y total de días con oxígeno suplementario aumentado (reducción
del 73%, p=0,014) por 100 niños. La Tabla 2 muestra estos resultados208.
Tabla 2. Eficacia de palivizumab en niños con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa

Palivizumab Reducción del
Variables Placebo (n=648) Valor de p
(n=639) riego relativo (%)
Hospitalización
5,3 9,7% 45 0,003
debida a VRS (%)
Hospitalización
debida a VRS/100 57,4 129,0 56 0,003
niños (días)
Hospitalización
debida VRS con
necesidad de
27,9 101,5 73 0,014
oxígeno
suplementario/100
niños (días)
Admisión en UCI
2,0 3,7 46 0,094
(%)
Estancia en
UCI/100 niños 15,9 71,2 78 0,80
(días)
Ventilación
1,3 2,2 41 0,282
mecánica (%)
Ventilación
mecánica/100 6,5 54,7 88 0,224
niños (días)
Adaptado del European Public Assessment Report (EPAR) – Scientific Discussion de Synagis (palivizumab)208

66
Otros estudios realizados más recientes
Palivizumab se usó como control activo en dos estudios que formaban parte del desarrollo
clínico de un anticuerpo monoclonal en investigación para la profilaxis de la enfermedad grave
por VRS en niños prematuros o niños con displasia broncopulmonar o enfermedades cardiacas
congénitas hemodinámicamente significativas y que, finalmente, interrumpió su desarrollo.
El primer estudio en el que se utilizó palivizumab como control activo se llevó a cabo en dos
estaciones de VRS entre noviembre de 2004 y mayo de 2006 en el hemisferio norte y durante
una única estación de VRS en el hemisferio sur126.
Este estudio reclutó niños prematuros (edad gestacional igual o menor de 35 semanas) con una
edad cronológica de 6 meses o menor en el momento de incorporación al estudio, así como
niños con enfermedad pulmonar crónica de la prematuridad de edad igual o menor a 24 meses.
Del total de más de 6000 niños aleatorizados, 3.306 fueron asignados a recibir 5 inyecciones
mensuales de palivizumab 15 mg/kg por vía intramuscular. En el grupo del tratamiento
experimental el número de niños aleatorizados fue 3.329. Los pacientes se sometieron a un
seguimiento de seguridad y eficacia durante 150 días. El 98% de los pacientes que recibieron
palivizumab completaron el estudio y el 97% recibieron las 5 inyecciones.
En el brazo de palivizumab, la media (DE) de edad cronológica fue 3,98 meses (3,78) en la
población general del ensayo. La edad gestacional media (DE) fue 31,1 semanas (3,1). El
porcentaje de niños con una EG igual o inferior a 32 semanas fue 58,2. El porcentaje de niños
con enfermedad pulmonar crónica de la prematuridad fue 21,9. Entre los niños pretérmino sin
DBP, el porcentaje con EG igual o menor de 32 semanas fue 38,3.
El objetivo primario fue la incidencia de hospitalización por VRS. Las hospitalizaciones por VRS
se dieron en un 1,9% (62/3.306) de los pacientes del grupo tratado con palivizumab y en un 1,4%
de los tratados con el anticuerpo monoclonal experimental. La tasa de hospitalización por VRS
en pacientes incluidos con un diagnóstico de enfermedad pulmonar crónica de la prematuridad
fue 28/723 (3,9%) y en pacientes incluidos con diagnóstico de prematuridad sin morbilidad
asociada fue de 34/2.583 (1,3%). Estos resultados son consistentes con los observados en el
estudio IMpact-RSV en lo que se refiere al menor porcentaje de hospitalizaciones en niños
prematuros sin patología subyacente, pero la tasa de hospitalización en la población general del
estudio está por debajo de la esperada en los dos grupos de tratamiento (la tasa de
hospitalización en el estudio IMpact-RSV fue de 5,3% en el grupo de palivizumab).
El segundo estudio en el que palivizumab se usó como control activo se llevó a cabo en dos
estaciones de VRS correspondientes a los años 2005-2006 y 2007-2008. En este estudio se
incluyeron niños de edad inferior a 24 meses de edad con una cardiopatía congénita
hemodinámicamente significativa. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 5 inyecciones
mensuales de palivizumab 15 mg/kg (n=612) o el tratamiento experimental (n=624). Los
participantes se estratificaron por lesión cardiaca (cianótica frente a otras) y se sometieron a un
seguimiento de seguridad y eficacia durante 150 días. El 97% de los pacientes que recibieron
palivizumab completaron el estudio y el 95% recibieron las 5 inyecciones127.
El objetivo primario fue la evaluación de la seguridad. La evaluación de eficacia (incluida la
incidencia de hospitalización debida a VRS y la incidencia de visitas ambulatorias debidas a IVRI
AM) constituyó un objetivo secundario.
Las cardiopatías consideradas hemodinámicamente significativas fueron las cardiopatías
cianóticas no corregidas o solo parcialmente corregidas, así como cardiopatías no cianóticas
asociadas con hipertensión pulmonar documentada (presión arterial sistólica pulmonar ≥40 mm
Hg) y/o aquellas que requerían medicación diaria para el manejo de la insuficiencia cardíaca
congestiva.

67
En el brazo de palivizumab, la media de edad (DE) fue 8,18 meses (6,51), con una edad
gestacional media (DE) de 38,5 semanas (2,0). Un 52,1% de los niños padecían una cardiopatía
cianótica, un 24,5% hipertensión arterial pulmonar y un 61,4% se mantenían estables desde el
punto de vista hemodinámico con el uso de medicación.
En el grupo de palivizumab, la incidencia de hospitalización por VRS fue 2,6% (16/612). El
porcentaje de hospitalización relacionada con VRS fue mayor en el grupo de participantes con
cardiopatía acianótica que en el grupo de los sujetos con cardiopatía cianótica (3,1% frente a
2,2%, respectivamente), en contraste con los resultados del ensayo pivotal comentado
anteriormente124 en el que la reducción en el porcentaje de hospitalización debida a VRS fue
mayor entre los pacientes con cardiopatías cianóticas (7,9% frente a 5,0%). La hospitalización
debida a VRS fue mayor en Estados Unidos que en los países de Europa. En el grupo de
palivizumab, el porcentaje de hospitalización en Estados Unidos fue 5,5% mientras que en
Europa fue 1,9%. En lo que se refiere a las IVRI-AM durante la segunda estación de VRS, la
incidencia fue 1,9% (6 pacientes) en el brazo de palivizumab.
Seguridad
En el estudio IMpact-RSV, el porcentaje de niños para los que se comunicaron acontecimientos
adversos considerados por el investigador como relacionados con el tratamiento (esto es,
reacciones adversas) fue similar en ambos grupos (10% en placebo y 11% en palivizumab). La
discontinuación de la administración de palivizumab por acontecimientos adversos fue escasa
(0,3%). Un 1,8% de niños en el grupo de placebo y 2,7% en el grupo de palivizumab presentaron
acontecimientos adversos relacionados con el sitio de la inyección que incluyeron eritema (1,2
% frente a 1,4%), dolor (0,0% frente a 0,6%), induración/edema (0,2% frente a 0,5%) y
hematoma (0,4% frente a 0,3%) que fueron, en general, de naturaleza leve y de corta duración.
El porcentaje de niños con fiebre o con rash en el grupo placebo fue de 3,0% y 0,2%
respectivamente mientras que en el grupo de palivizumab estas cifras fueron 2,8% y 0,9%
respectivamente.
Se observó un incremento de los valores de la aspartato-aminotransferasa con respecto a la
basal, de intensidad leve o moderada tras 4 dosis en un 1,6% de los niños del grupo placebo
comparado con un 3,6% en el grupo de palivizumab sin que este tipo de evento se considere
una reacción adversa. En cuanto a la alanina-aminotransferasa, esta cifra fue de
aproximadamente 2% en ambos grupos.
Cinco (1,0%) niños en el grupo de placebo y 4 (0,4%) en el de palivizumab fallecieron durante el
estudio. Dos de ellos en el grupo de tratamiento activo lo hicieron durante la hospitalización por
VRS. Ninguna de estas muertes se consideró relacionada con el tratamiento. Tres (0,6%) niños
del grupo placebo y 7 (0,7%) en el grupo de palivizumab tuvieron un ingreso que duró 14 días o
más.
Se consideró indicativo de la presencia de anticuerpos anti-palivizumab un título mayor de 1:40.
El 2,8% de los sujetos del grupo placebo y el 1,2% de los del grupo de tratamiento activo
presentaron títulos en este rango sin que se observase en estos niños una mayor incidencia de
acontecimientos adversos o de concentraciones bajas de palivizumab. La seguridad y la
inmunogenicidad de palivizumab administrado durante la segunda estación de VRS se evaluó en
un estudio de extensión abierto del estudio IMpact-RSV209 en el que 55 niños que habían
recibido palivizumab en el estudio original, recibieron 5 dosis mensuales durante el año
siguiente. Treinta y dos niños recibieron palivizumab por primera vez. Solo un niño de los que
recibieron un segundo curso de palivizumab presentó un título de anticuerpos anti-palivizumab
>1/40 post-administración. Su título fue de 1/160 en el día 30, disminuyendo a 1/10 en el día
120 (30 días tras la cuarta dosis). No se produjeron acontecimientos adversos locales o

68
sistémicos sugestivos de estar mediados por fenómenos inmunológicos. Se comunicaron 2 (6%)
acontecimientos adversos considerados relacionados en el grupo de la estación única y 4 (7%)
en el de las dos estaciones que incluyeron dolor leve en el sitio de inyección tras la primera
inyección, elevación leve a moderada de transaminasas que se normalizó en el seguimiento, y
fiebre.
Dos niños requirieron hospitalización por VRS, ambos en el grupo de las dos estaciones, pero la
estancia hospitalaria fue breve (inferior a 3 días) y ninguno requirió ventilación mecánica o
traslado a una unidad de cuidados intensivos.
Las concentraciones séricas medias de palivizumab 30 días después de la primera dosis y de la
cuarta fueron similares en ambos grupos y se mantuvieron por encima de los niveles que se
consideran protectores.
Los datos de seguridad de este estudio deben ser interpretadas con cierta precaución debido al
reducido tamaño muestral, pero son, en general, consistentes con los datos del ensayo pivotal
y de la experiencia post-comercialización.
En el estudio de palivizumab en niños con cardiopatía congénita, el porcentaje de niños para los
que se comunicaron acontecimientos adversos considerados relacionados con el tratamiento
(reacciones adversas) fue de 7,2% en el grupo placebo y 6,9% en el grupo de palivizumab sin que
ningún niño se viese obligado a interrumpir el tratamiento por la presencia de los mismos. El
porcentaje de acontecimientos adversos graves comunicados fue 55,4% entre los que recibieron
palivizumab y 63,1% de los que recibieron placebo. Ninguno de ellos se consideró relacionado
con el tratamiento del estudio. Los acontecimientos adversos que ocurrieron en el grupo de
palivizumab con una frecuencia absoluta igual a o superior al 1% con respecto a placebo fueron
fiebre (27,1% palivizumab frente a 23,9% placebo), infección (5,6% frente a 2,9%), reacciones en
el lugar de la inyección (3,4% frente a 2,2%), infección del tracto respiratorio superior (47,4%
frente a 46,1%), conjuntivitis (11,3% frente a 9,3%), arritmia (3,1% frente a 1,7%), y cianosis
(9,1% frente a 6,9%). Ni la arritmia ni la cianosis se consideraron relacionados con el tratamiento.
Las reacciones más frecuentes en el lugar de inyección fueron enrojecimiento, edema y
hematoma, ninguna de ellas de naturaleza grave.
Veintiún (3,3%) niños tratados con palivizumab y 27 (4,2%) en el grupo placebo fallecieron
durante el estudio. Ninguna de estas muertes se pudo atribuir al tratamiento. El porcentaje de
cirugía cardíaca llevada cabo antes de lo que estaba programado fue similar en ambos grupos.
No se proporcionan datos sobre la presencia de anticuerpos anti-palivizumab en esta población.
En el período posterior a la comercialización se han comunicado casos poco frecuentes de
trombocitopenia. Se recomienda, en consecuencia, que se administre con precaución en este
caso o en pacientes con trastornos de la coagulación debido al riesgo potencial de la
administración intramuscular. Otras reacciones adversas también comunicadas en el período
posterior a la comercialización fueron convulsiones y apnea.
En los estudios post-comercialización incluidos en una reciente revisión sistemática127, tanto el
perfil de acontecimientos como los datos cuantitativos son consistentes con los descritos en los
estudios pivotales a pesar de que la recogida de datos de seguridad es más exigente en la
actualidad.

69
Anexo 2: Nirsevimab
Nirsevimab se autorizó en la UE el 31 de octubre 2022. A continuación, se describen las

características de la población incluidas en los ensayos clínicos realizados con nirsevimab en los
se ha apoyado la autorización:
D5290C00003 Estudio Fase IIb: Ensayo clínico en niños prematuros de 29-35 semanas de
gestación sin patología asociada
Las características basales de los dos grupos fueron similares (Tabla 1). La aleatorización se
estratificó por edad y por hemisferio. En su mayor parte (68%) los participantes se reclutaron en
el hemisferio norte. Su edad media (DE) en el momento del reclutamiento fue de 3,29 meses
(2,22) en el grupo de nirsevimab y 3,28 meses (2,31) en el grupo placebo. Aproximadamente
algo más de la mitad de los niños reclutados tenían una edad cronológica menor o igual a 3
meses (53,3% en el grupo de nirsevimab frente a 53,1% en el grupo de placebo
respectivamente).
Tabla 1. Características de los participantes del ensayo Fase IIb D5290C00003
Nirsevimab (N=969) Placebo (N=484)

n (%) n (%)
Sexo femenino 468 (48,3) 224 (46,3)
Peso (kg) (media±DE) 4,60±1,92 4,51±1,96
Hemisferio norte 659 (68) 329 (68)
Hemisferio sur 310 (32) 155 (32)
Edad (meses)
media±DE 3,29±2,22 3,28±2,31
≤3 meses 516 (53,3) 257 (53,1)
>3 a ≤6 meses 320 (33,0) 153 (31,6)
>6 meses 133 (13,7) 74 (15,3)
Edad Gestacional (semanas)
media±DE 32,7±1,4 32,7±1,5
≥29 a ≤32 semanas 363 (37,5) 185 (38,2)
>32 semanas 606 (62,5) 299 (61,8)
DE=Desviación Estándar
Los análisis de eficacia se realizaron sobre la población con intención de tratar (todos los
participantes aleatorizados). Los análisis de seguridad se basaron en la población tratada. El
tiempo de seguimiento total fue de 360 días.
MELODY Estudio Fase III: Ensayo clínico en prematuros tardíos de ≥35 semanas de gestación y a
término sanos
Este estudio se vio interrumpido por la pandemia COVID-19 en 2020, por lo que se analizaron
primeros los resultados de una primea cohorte, donde se estudiaron 994 niños que recibieron
una sola dosis de 50 mg (si pesaban <5 kg) o 100 mg (si pesaban ≥5 kg) del nirsevimab en una
sola inyección frente a 496 niños que recibieron placebo. La población incluida fue
predominantemente lactantes sanos a término (86%) con una edad media de 2,6 meses (rango
0,03 a 11,10 meses de edad) y el 60% pesaba ≥5 kg. Los niños que reunían criterios para recibir
palivizumab fueron excluidos110. En 2021, se reanudó el reclutamiento de la 2ª cohorte, en la
Tabla 2 se recogen las características de los participantes del ensayo MELODY de la cohorte
completa (N=3012).

70
Tabla 2. Características de los participantes del ensayo MELODY (cohorte completa).
Nirsevimab (N=2009) Placebo (N=1003)
n (%) n (%)
Hemisferio norte 1490 735
Hemisferio sur 519 268
Sexo femenino 938 (46,7) 500 (49,9)
Edad (meses)
≤3 meses 1190 (59,2) 588 (58,6)
>3 a ≤6 meses 636 (31,9) 323 (32,2)
>6 meses 183 (9,1) 92 (9,2)
Edad gestacional (semanas)
≥35 a 37 semanas 239/2008 (11,9) 122/1002 (12,2)
≥37 semanas 1769/2008 (88,1) 880/1002 (87,8)
Peso (kg)
<5 kg 800/2006 (39,9) 392 (39,1)
≥5 kg 1206/2006 (60,1) 611 (60,9)
Asimismo, se llevó una evaluación agrupando los datos obtenidos en los ensayos de fase IIb,
primera cohorte del MELODY y una extrapolación farmacocinética de eficacia para la población
del MEDLEY, incluyendo 2.350 lactantes (1.564 en el grupo de nirsevimab y 786 en el grupo de
placebo). El objetivo era el de estimar la eficacia en niños sanos nacidos entre las semanas 29
de gestación y a término en base a la dosificación de nirsevimab según el peso al nacimiento114.
Tabla 3. Características del estudio agrupado de los participantes del ensayo MELODY (primera
cohorte) y Fase IIB.
Nirsevimab Placebo
(N=1564)- n(%) (N=786) - n (%)
Hemisferio norte 1086 (69) 536 (68)
Hemisferio sur 478 (31) 250 (32)
Sexo femenino 736 (47) 397(51)
Edad
≤3 meses 1066 (68) 531 (68)
>3 a ≤6 meses 398 (25) 204 (26)
>6 meses 100 (6) 51 (6)
Edad gestacional
≥29 a ≤32 semanas 219/1563 (14) 116 (15)
>32 a <35 semanas 344/1563 (22) 175 (22)
≥35 a 37 semanas 139/1563 (9) 76 (10)
≥37 semanas 861/1563 (55) 419 (53)
Peso
<5 kg 973/1562 (62) 482 (61)
≥5 kg 589/1562 (38) 304 (39)
Participantes por estudio
MELODY 994 (64) 486 (63)
Fase IIb 570 (36) 290 (37)
En la tabla siguiente, Tabla 4, se resumen los datos de eficacia

71
Tabla 4: Eficacia de nirsevimab en lactantes a término y prematuros en función de la gravedad
de casos de IVRI (infecciones viras respiratorias inferiores) por VRS confirmados por PCR
Objetivos/Estudio Eficacia/Seguridad/FC Seguridad/FC
108 111
D5290C00003 Fase IIb MELODY Fase III MEDLEY Fase II/III113
Lactantes candidatos a
Población Lactantes a término y prematuros sanos (EG ≥29 sem)
recibir Palivizumab
Prematuros elegibles
Muy prematuros y
para palivizumab EG 
moderadamente A término y prematuros
35 sem (incluidos
prematuros EG ≥29 -  tardíos EG ≥35 sem
lactantes  29 sem /
35 sem
EPC / CCH)
Nirsevimab:Placebo Nirsevimab:Placebo Nirsevimab:Palivizumab
Comparador
2:1 2.1 2:1
50 mg si peso <5 kg 50 mg si peso <5 kg
Dosis nirsevimab 50 mg
100 mg si peso ≥5 kg 100 mg si peso ≥5 kg
Eficacia descriptiva
Eficacia frente a IVRI VRS AM
frente a IVRI VRS AM
N 969 484 2009 1003 616 309
Incidencia % (n) 2,6 (25) 9,5 (46) 1,2 (24) 5,4 (54) 0,6% (4) 1,0% (3)
70,1% 76,4%
Eficaciaa (IC 95%)
(52,3 - 81,2)c; p0,001 (62,3 - 85,2)
Eficacia frente a IVRI VRS-AM con hospitalización
N 969 484 2009 1003
Incidencia % (n) 0,8 (8) 4,1 (20) 0,4 (9) 2,0 (20)
78,4% 76,8%
Eficacia a
(51,9 - 90,3)c (49,4 - 89,4)
(IC 95%)
P0,001
Eficacia frente a IVRI VRS-AM muy grave
N 969 484 2009 1003
Incidencia % (n) 0,4 (4) 3,3 (16) 0,3 (7) 1,7 (17)
Eficacia a 87,5% 78,6%

(IC 95%) (62,9 - 95,8)d (48,8 - 91,0)
FC: Farmacocinética; EPC: enfermedad pulmonar crónica de la prematuridad; CCH: cardiopatía congénita
hemodinámicamente significativa; infección de las vías respiratorias inferiores por VRS atendida médicamente (IVRI
VRS AM); IC: intervalo de confianza
a Basado en la reducción del riesgo relativo (RRR) respecto a placebo.
b Todos los sujetos que recibieron 50 mg independientemente del peso en el momento de la dosificación.
d No controlado para multiplicidad.

72
Anexo 3: Vacunas frente a VRS en el adulto
La fase IIb de una vacuna de MedImmune que evaluó su eficacia frente a la enfermedad
respiratoria aguda asociada a VRS, que incluía la proteína F en estado de posfusión adyuvada
con glucopiranosil, en 1.894 mayores de sesenta años fue del 7,1% (IC 90%: -106,9 a 44,3),
aunque el 92,9% de los vacunados mostró serorrespuesta de IgG-anti F210.
Bavarian Nordic ha ensayado una vacuna recombinante que utiliza como plataforma el vector
vírico Modified Vaccinia Ankara (MVA) que codifica la proteína F de fusión, la glicoproteína G, la
nucleoproteína N y el factor de transcripción M2-1 de VRS-A y la glicoproteína G del subtipo VRS-
B211. En el año 2020 se publicaron los resultados de la fase I en adultos de 18 a 65 años en los
que se demostró una buena tolerancia e inducción de amplias respuestas inmunes humorales y
celulares212. En la fase IIa en la que se provocó con RSV-A (cepa Memphis 37b) a 61 adultos de
18 a 59 años la eficacia frente a la infección respiratoria PCR positiva con al menos un síntoma
fue del 79,3% (IC 95%: 13,4-95,1) y del 88,5% (IC 95%: 14,8-98,5) con confirmación por cultivo213.
Actualmente está en marcha la fase III de un ensayo aleatorio y doble ciego (NCT05238025) cuyo
objetivo es el de evaluar la eficacia, seguridad y reactogenicidad de una vacuna recombinante
MVA-BN-RSV en 20.000 adultos de sesenta o más años de los Estados Unidos y Alemania214.
En la fase I/II de un ensayo clínico aleatorio de GSK, controlado y ciego en el que participaron 48
adultos de 18 a 40 años y 1.005 adultos de 60 a 80 años, llevado a cabo entre enero y agosto de
2019, se evaluó una vacuna que contenía la proteína de fusión del VRS A-2 estabilizada en su
forma de prefusión (RSVPreF3)215. Los voluntarios recibieron dos dosis de vacuna no adyuvada
o adyuvada con AS01E o AS01B y con distintas concentraciones de antígeno o placebo, separadas
por dos meses. Respecto a la inmunogenicidad, la vacuna indujo una respuesta de refuerzo de
IgG específica y anticuerpos neutralizantes frente a VRS-A y VRS-B, con respuestas más potentes
a mayor carga antigénica y después de la primera dosis. La respuesta inmune celular T CD4+
aumentó con la segunda dosis y fue mayor con la presentación adyuvada. Ambas respuestas
persistieron hasta el final del periodo de seguimiento a los doce meses. Los efectos adversos
soliconsultados fueron en su mayoría leves o moderados y de carácter transitorio, aunque es
motivo de especial seguimiento el síndrome de Guillain-Barré216. La administración
concomitante de la vacuna antigripal tetravalente se toleró bien y sin interferencias con la
inmunogenicidad217.
La misma farmacéutica, GSK, ha publicado resultados de la fase I/II de un ensayo clínico,
aleatorio y controlado con placebo en 501 mujeres no embarazadas que recibieron una dosis de
vacuna RSVPreF3 no adyuvada en concentraciones de antígeno entre 30, 60 y 120 microgramos
o placebo218. A todas las concentraciones la tolerancia fue buena induciendo la vacuna una
respuesta inmune rápida y robusta que persistió al menos tres meses. Se observó una mejor
respuesta con las dosis de 60 y 120 respecto de la de 30 microgramos. En cuanto a su eficacia se
dispone de datos de la fase III del estudio AReESVi-006 con 24.966 participantes de sesenta o
más años, con una dosis de vacuna RSVPreF3 OA de 120 microgramos y adyuvada con AS01E, en
la primera temporada de VRS, mediante un ensayo clínico aleatorio, controlado con placebo,
ciego y multicéntrico219,220. En los 12.467 que recibieron la vacuna RSVPreF3 OA la eficacia frente
a la infección respiratoria aguda, a la de la vía respiratoria inferior y frente a esta última pero
grave, todas ellas causadas por VRS, fue del 71,7% (IC 95%: 56,2-82.3), 82,6% (IC 96.95%: 57,9-
94,1) y 94,1% (IC 95%: 62,4-99,9), respectivamente. En aquellos voluntarios con patología basal
preexistente (alrededor del 39%) la eficacia alcanzó el 94,6% (IC 95%: 65,9-99,9) y el 93,8% (IC
95%: 60,2-99,9) en los de 70 a 79 años. Fue similar para VRS-A y VRS-B tanto para infección de
la vía respiratoria inferior como de la infección respiratoria aguda (este último subtipo supuso
el 2/3 de todas las infecciones). Los efectos adversos tanto locales como sistémicos fueron
superiores en el grupo vacunal, destacando el dolor en el lugar de la inyección (60,9%) y el
cansancio (33,6%), respectivamente.

73
Otra estrategia de inmunización consiste en utilizar un adenovirus 26 no replicante (Ad26) que
contenía un transgén de ADN que expresaba la proteína F en conformación de prefusión de una
cepa A2 de VRS (Ad26.RSV.preF). Se han publicado datos de la fase I de un ensayo clínico
aleatorio, doble ciego y controlado con placebo en 142 participantes de sesenta o más años que
recibieron una o dos dosis de vacuna (estas últimas separadas por doce meses) a
concentraciones variables de antígeno y que fueron seguidos durante dos años221. El 44% de los
vacunados reportó efectos adversos, aunque leves-moderados y transitorios. Tras la primera
dosis la media geométrica de anticuerpos neutralizantes de RSV-A2 y RSV-B y la frecuencia de
células secretoras de interferón-gamma frente al epítopo T aumentó desde la situación basal
hasta el día 29. Estas respuestas inmunes se mantuvieron por encima de los niveles basales hasta
los dos años, pudiendo mostrar un efecto booster tras la administración de una segunda dosis a
los doce meses de la primera. La compañía Janssen también ha publicado datos de la fase IIb de
la vacuna Ad26.RSV.preF–RSV preF Protein (CYPRESS TRIAL) de la eficacia de una dosis de la
vacuna Ad26.RSV.preF en 5.782 adultos de 65 o más años (mediana de 71 años) a lo largo de
tres temporadas. En el análisis por protocolo se incluyeron 2.791 y 2.801 individuos de los que
recibieron vacuna o placebo, respectivamente. Para las dos primeras temporadas combinadas
se diagnosticó infección de la vía respiratoria inferior por VRS en 4 vacunados y en 17 de los que
recibieron placebo para una eficacia del 76,1% (IC 95%: 26,9-94,2), y para las tres temporadas la
eficacia alcanzó el 78,7% (IC 95%: 57,3-90,4). Para cuadros respiratorios de la vía respiratoria
inferior de tres o más síntomas fue del 80% (IC 94,2%: 52,2-92,9), para los de dos o más síntomas
llegó al 75% (IC 94,2%: 50,1-88,5), y para dos o más síntomas de infección respiratoria inferior
más al menos un síntoma sistémico fue del 69,8% (IC 94,2%: 43,7-84,7). Para estas últimas la
eficacia en prevenir la infección respiratoria aguda por VRS llegó al 65,7% (IC 95%: 43,5-
79,9)222,223. El porcentaje de participantes con efectos adversos locales soliconsultados y con
efectos sistémicos fue mayor en el grupo de vacunados (locales: 37,9% frente a 8,4%; y
sistémicos: 41,4% frente a 16,4%) respecto del placebo. En marzo 2023 la compañía comunicó
que interrumpe el ensayo clínico fase III, EVERGREEN, continuación del CYPRESS151.
Por su parte, Moderna ha publicado los resultados de la fase I de un ensayo clínico aleatorio,
doble ciego y controlado con placebo de una dosis de una vacuna que utiliza plataforma de ARN
mensajero (mRNA-1345), en concentraciones de 50 a 200 microgramos y que codifica la
proteína F en su conformación de prefusión en adultos de 18 a 79 años224. Recibieron la vacuna
o placebo 74 participantes de 18 a 49 años y 202 de 65 a 79 años. La tolerancia fue buena, siendo
menos reactogénica en adultos mayores y a altas dosis. Los anticuerpos neutralizantes en los
sueros basales experimentaron un efecto booster en ambos grupos con un aumento medio al
mes de la inyección de 20-22,3 y de 12-16,6 para VRS-A en jóvenes y en adultos,
respectivamente, y de 11,7-14,4 y 8,7-12,6 para ambos grupos de edad frente a VRS-B,
respectivamente. Los títulos alcanzados decayeron hacia el mes seis para ambas cohortes, pero
permanecieron por encima de los niveles basales. En la actualidad la vacuna mRNA-1345 se
encuentra en la fase III del estudio ConquerRSV en adultos de sesenta o más años225 y se dispone
de datos provisionales en más de 35.000 personas de 60 o más años que recibieron vacuna o
placebo. La eficacia para infección de la vía respiratoria inferior con dos o más síntomas fue del
83,7% (IC 95,88%: 66,0-92,2) y del 82,4% (IC 95,88%: 34,8-95,3) para la que cursaba con tres o
más síntomas.
En 618 adultos de 18 a 49 años se ha ensayado en fase I/II una dosis de vacuna bivalente (VRS-
A y VRS-B) de Pfizer que incluía concentraciones variables de la proteína F (60, 120 o 240
microgramos) en forma de prefusión con/sin adyuvante Al(OH)3 226. En los doce meses de
seguimiento la reactogenicidad local y sistémica fue mayor en aquellos vacunados respecto a
los que recibieron placebo. Todas las formulaciones de la vacuna indujeron, al mes de la
administración, mayores títulos de anticuerpos neutralizantes que los asociados a la protección
de niños de alto riesgo con palivizumab. Los incrementos en los títulos de anticuerpos, al mes,

74
fueron de 10,6-16,9 y de 10,3-19,8 para VRS-A y VRS-B, respectivamente. A los doce meses
fueron de 3,9-5,2 y 3,7-5,1, para ambos tipos de virus, respectivamente. Las respuestas inmunes
fueron ligeramente superiores en mujeres. En una fase IIa en 70 individuos de 18 a 50 años que
recibieron esta vacuna de Pfizer se les provocó, 28 días después de la vacunación, con una
inoculación intranasal de una cepa de VRS A Menphis 37b y fueron observados hasta doce días.
La eficacia vacunal frente a infección sintomática confirmada por PCR fue del 86,7% (54-97) con
carga vírica nasal de 0,0 en vacunados y de 96,7 en los que recibieron placebo. La media
geométrica de los títulos de anticuerpos neutralizantes séricos a los 28 días fue de 20,5 y 1,1
para los vacunados y para el grupo placebo, respectivamente. La reactogenicidad local fue
superior en vacunados, aunque no se registraron efectos adversos graves227. En una fase IIb en
mujeres de 18 a 49 años se administró la vacuna RSVpreF concomitantemente con Tdap con
buena respuesta inmune y buen perfil de seguridad228, al igual que ocurrió en la fase I/II en
adultos de 18 a 85 años que recibieron simultáneamente la vacuna RSVpreF y una antigripal
tetravalente inactivada229.
Se dispone de datos preliminares, a julio 2022, de la fase III de esta vacuna RSVpreF (RENOIR
study) en 34.284 adultos sanos de sesenta o más años que recibieron vacuna (120 microgramos:
60 microgramos de cada subgrupo A y B) o placebo230. La vacuna se toleró bien con efectos
adversos locales (superiores en vacunados) y sistémicos (frecuencia similar en vacunados y
placebo) leves-moderados y de corta duración. Tras una vigilancia media de siete meses la
eficacia frente a las infecciones respiratorias de vías inferiores con ≥2 o ≥3 síntomas fue del
66,7% (IC 96,66%: 28,8-85,8) y del 85,7% (IC 96,66%: 32,0-98,7), respectivamente. Frente a la
infección respiratoria aguda asociada a VRS fue del 62,1% (IC 95%: 37,1-77,9). La eficacia
alcanzada fue similar según los estratos de edad analizados, según las condiciones médicas de
base y frente a ambos tipos de virus. También es objeto de especial seguimiento el síndrome de
Guillain Barré y el de Miller-Fisher231,232.

75
Anexo 4: Medidas propuestas para el seguimiento del impacto de la
utilización de la inmunización pasiva
Es recomendable realizar un seguimiento del impacto directo de las mismas en la reducción de

la enfermedad asociada a la infección por VRS en la población diana, comparando sujetos
inmunizados y no inmunizados, así como con cohortes históricas previas, y continuar
actualizando los análisis de eficiencia.
A continuación, se proponen algunos estudios para evaluar el impacto a corto plazo en la
población infantil íntimamente relacionados con los casos de infección por VRS:
- Casos de bronquiolitis por VRS atendidas en atención primaria y urgencias.
- Casos de bronquiolitis por VRS que precisan ingreso en planta de hospitalización.
- Casos de bronquiolitis por VRS que precisan ingreso en una unidad de cuidados
intensivos.
- Fallecimientos por infección por VRS.
- Impacto en la población de mayor riesgo.
Propuestas de medidas para analizar el impacto en variables generales:
- Episodios de sibilancias recurrentes o crisis asmáticas en los primeros 5 años de vida.
- Casos de otitis media aguda por cualquier causa.
- Casos de neumonía adquirida en la comunidad por cualquier causa.
- Consumo de antibióticos.
- Ingresos hospitalarios por cualquier causa.
- Fallecimientos por cualquier causa.
- Episodios de muerte súbita.
Se recomienda la realización de subanálisis de la población diana, por ejemplo:
- Nacidos a término y con prematuridad.
- Con patologías de base (incluyendo subestudios en menores con cardiopatías
congénitas cianosantes o displasia broncopulmonar) y previamente sanos.
- Menores de 6 meses y de 6 a 12 meses.
Además, se deben vigilar los posibles efectos indirectos que pudieran producirse en relación con
el VRS como, por ejemplo, posible retraso en la adquisición de la infección por VRS a mayor edad
o la posible aparición y expansión de variantes es escape inmunitario de VRS.

76
Anexo 5: Aspectos prácticos de uso de nirsevimab para personal
sanitario19,233,234
Seguridad y precauciones previas a inmunizar

Al igual que ocurre con las vacunas, se debe asegurar un protocolo de actuación, así como
medicación y entrenamiento del personal sanitario para atender una posible reacción adversa
inmediata, como una reacción anafiláctica.
Valoración previa a la administración del anticuerpo monoclonal: antes del inicio de la sesión
de inmunización se debe revisar las 7C:
1C 1Paciente correcto Comprobar nombre, apellidos y fecha de nacimiento si se

corresponde con los datos de su historia del lactante
2C Edad correcta Comprobar que tiene la edad adecuada para el anticuerpo

monoclonal a administrar.
3C Fármaco correcto Comprobar que la vacuna a administrar es la que le corresponde

según el motivo de vacunación y está en perfectas condiciones
4C Dosis correcta Comprobar que la dosis a administrar es la que le corresponde

según su historia de inmunización
5C Vía de Comprobar que utilizamos la vía de administración que

administración corresponde a ese fármaco, vía intramuscular (IM).
correcta:
6C Condiciones Comprobar que el fármaco se encuentra en perfectas

correctas condiciones para su administración y su almacenamiento.
Jeringa precargada con solución transparente a opalescente,
incolora a amarilla.
7C Registro correcto Comprobar que el registro en su cartilla vacunal y en la historia

clínica es el adecuado, antes y después del acto de
administración del fármaco.
Acto de administración del fármaco

1. Identificar correctamente al menor que viene a administrarse el fármaco: comprobar
su historia de inmunizaciones y confirmar que coincide con la que presenta en la cartilla,
carné de vacunación o documento de salud infantil. Completar la información que sea
necesaria.
2. Evaluar el grado de comprensión de los padres y/o madres o tutores que acude a
administrarse el fármaco para adaptar el modo de transmisión de la información.
3. Es importante generar un clima agradable que transmita seguridad y confianza durante
el proceso de inmunización. Aliviar el dolor y el estrés asociado a las inmunizaciones
debe ser parte obligada de la práctica vacunal cotidiana. Se recomienda medidas como
el amamantamiento en lactantes o uso de soluciones azucaradas como sacarosa si no
es posible la lactancia materna.
4. Comprobar su situación vacunal en relación con el calendario vigente para identificar
vacunas e inmunizaciones que tenga administradas y detectar si necesita vacunas o

77
dosis adicionales. Se debe revisar el documento vacunal que aporte (cartilla infantil,
tarjeta vacunal, documento salud infantil) y contrastarlo con los datos que figuren en la
historia de inmunizaciones del centro.
5. Informar a los padres y/o madres o tutores, sobre las características del fármaco que se
administra, la enfermedad que previene y sobre los posibles efectos adversos, así como
su manejo en el caso de que aparezcan, asegurándose de que entienden la información
proporcionada. Explicar la posición correcta de administración. Se debe tener en cuenta
la comodidad, seguridad, edad y grado de actividad del menor, así como el lugar de
administración para su colocación.
6. Detectar contraindicaciones o situaciones especiales, realizar una anamnesis para
detectar situaciones de riesgo.
7. Comprobar las condiciones del anticuerpo monoclonal: cadena de frío, caducidad,
condiciones de almacenamiento y aspecto.
8. Nirsevimab se presenta en jeringa precargada de 0,5 ml (50 mg) y 1 ml (100 mg). La dosis
recomendada es una dosis única de 50 mg administrados vía intramuscular para
lactantes con peso corporal <5 kg y una dosis única de 100 mg administrados vía
intramuscular para lactantes con peso corporal ≥5 kg.
9. Revise las etiquetas del envase y de la jeringa precargada (comprobando que presenta
aguja de bioseguridad) para asegurarse de que ha seleccionado la presentación correcta
de 50 mg o 100 mg según sea necesario. La presentación con jeringa precargada con
varilla de émbolo morado corresponde a la presentación de 50mg/0,5ml y la jeringa
precargada con varilla de émbolo azul claro corresponde a la presentación de 100mg/1
ml.
10. Higiene de manos con agua y jabón o solución hidroalcohólica, colocarse los guantes en
los casos en que sean necesarios.
11. Elegir una zona de piel intacta y sin lesiones.
12. En los menores de 1 año, se administra por vía intramuscular, preferiblemente en la cara
anterolateral externa del muslo (músculo vasto externo o lateral) (zona externa del
tercio medio del muslo).
13. En los lactantes entre 1-2 años (dependiendo de la masa muscular) el lugar de inyección
recomendado es también la cara anterolateral externa del muslo, el deltoides podría ser
una alternativa. Esto solo aplica a los pacientes de los grupos de riesgo de enfermedad
grave por VRS a los cuales se les administrará nirsevimab antes de cada temporada de
VRS hasta cumplir los dos años de edad
14. Limpieza con gasa o algodón empapada con agua destilada o suero fisiológico y dejar
secar.
15. No se considera necesario hacer un aspirado previo a la inyección.
16. Al terminar la inyección, retirar rápidamente la aguja y presionar ligeramente la zona de
la punción con un algodón. No se debe realizar masaje sobre la zona.
17. Para la administración intramuscular se debe introducir la aguja en un ángulo de 90º
respecto a la piel.
18. Adecuar el tamaño de la longitud de la aguja en caso necesario.
19. Se recomiendan dos tipos de técnicas:

78
 Técnica del aplanado: consiste en aplanar la piel y el tejido celular subcutáneo en el
lugar de la inyección mediante un movimiento de separación entre pulgar e índice,
al tiempo que se presiona sobre la masa muscular. Es la técnica recomendada por la
OMS.
 Técnica del pellizco: consiste en coger el músculo entre los dedos índice y pulgar de
la mano libre.
Pasos de administración
1 Sosteniendo el bloqueo Luer en una mano (evite sostener la varilla del émbolo o el
cuerpo de la jeringa), desenrosque la cápsula de cierre de la jeringa girándola con la
otra mano en sentido contrario a las agujas del reloj.
2 Coloque una aguja de bloqueo Luer a la jeringa precargada girando suavemente la
aguja en el sentido de las agujas del reloj sobre la jeringa precargada hasta que se note
una ligera resistencia.
3 Sostenga el cuerpo de la jeringa con una mano y tire con cuidado del capuchón de la
aguja directamente con la otra mano. No sostenga la varilla del émbolo mientras retira
la cubierta de la aguja o el tapón de goma podría moverse. No toque la aguja ni deje
que toque ninguna superficie. No vuelva a tapar la aguja ni la desprenda de la jeringa.
4 Administre todo el contenido de la jeringa precargada.
Registro correcto
Los datos básicos que deben estar presentes en el registro de inmunización son:
 Fecha de administración del fármaco.
 Tipo de fármaco: el nombre comercial y laboratorio del medicamento administrado
deben estar claramente registrados.
 Dosis que se administra.
 Lote del fármaco.
 Motivo de inmunización.
 Profesional sanitario (quién administra el fármaco).
Efectos adversos:
Los efectos adversos más frecuentes de nirsevimab (que pueden afectar hasta a 1 de cada 100)
son erupción cutánea que se produce en los 14 días siguientes a la inyección y fiebre y reacción
en el lugar de la inyección, que se producen en los 7 días siguientes a la inyección19. Cualquier
sospecha de reacción adversa deberá notificarse al Sistema Español de farmacovigilancia:
https://www.notificaRAM.es o por otro medio puesto a disposición por las Comunidades
Autónomas.
Precauciones especiales de administración
Al igual que con otras inyecciones intramusculares, se deben administrar con precaución en
lactantes con trombocitopenia o cualquier trastorno de la coagulación.
Nirsevimab, tal y como se indica en su ficha técnica, se puede administrar concomitantemente
con vacunas infantiles. No se debe mezclar con ninguna vacuna en la misma jeringa o vial.
Cuando se administra concomitantemente con vacunas inyectables, se debe administrar con
jeringas separadas y en diferentes lugares de inyección del lactante, dejando 2,5cm si se
administrar en el mismo muslo.

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El VRS humano (nombre común), científicamente conocido como orthopneumovirus humano,

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2.2. Clínica y complicaciones de la infección por VRS

2.2.1. Población infantil

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Episodios de sibilancias recurrentes

Efectos de la infección por VRS a largo plazo

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Población infantil con alto riesgo de enfermedad grave por VRS

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2.2.2. Población adulta

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2.3. Epidemiología de la infección por VRS en España

2.3.1. VRS antes y durante la pandemia de COVID-19, fuentes no centinela

Con anterioridad a la pandemia de COVID-19, la vigilancia de VRS en España se llevaba a cabo

Figura 1. Porcentaje de positividad a VRS. Vigilancia no centinela. España, 2009-2023*

2009/10 2007/08 2008/09 2010/11 2011/12 2012/13

* hasta semana 10/2023

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2.3.2. Vigilancia de infección respiratoria aguda (SiVIRA) de fuentes centinela

Con la emergencia de la pandemia de COVID-19, y siguiendo las recomendaciones

A. VRS en atención primaria - vigilancia centinela de IRAs

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* hasta semana 10/2023

* hasta semana 10/2023

La incidencia acumulada de casos de infección por VRS atendidos en atención primaria en la

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< 5 años 12.522 (12.471-12.573) 12.494 (12.443-12.545)

5-14 años 2.234 (2.220-2.247) 1.968 (1.956-1.981)

15-44 años 1.560 (1.554-1.566) 668 (664-672)

45-64 años 1.704 (1.697-1.710) 962 (957-967)

≥65 años 934 (928-941) 1.308 (1.300-1.315)

* hasta semana 10/2023

* hasta semana 10/2023

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Semanas 2022 2023

* hasta semana 10/2023

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Porcentaje de admisión en UCI

En la temporada 2022-2023, se observaron mayores tasas acumuladas de hospitalización por

< 5 años 616,6 (604,4-626,9) 926,5 (912,7-940,5)

5-14 años 4,5 (4,0-5,2) 21,5 (20,2-22,8)

15-44 años 5,0 (4,7-5,3) 5,2 (4,8-5,5)

45-64 años 15,5 (14,9-16,2) 11,7 (11,1-12,2)

65-79 años 58,0 (56,2-59,9) 67,7 (65,8-69,7)

80 y más años 149,7 (145,2-154,2) 264,2 (258,3-270,2)

* hasta semana 10/2023

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2.4. Revisión de la literatura sobre epidemiología de VRS

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Edad Países de baja renta Países de alta renta Total