UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS ANTIPARKINSONIANOS EN ESPAÑA (1992-2006)*

Introducción

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa, de causa desconocida y curso crónico, progresivo e irreversible, que se
caracteriza por temblor, rigidez y bradicinesia. En PERÚ 30 mil personas y que cada año hay tres mil nuevos casos de personas con
síntomas claros que reflejan esta enfermedad, dijo Carlos Cosentino Esquerre, médico neurólogo y jefe de la Unidad de Movimientos
Involuntarios del Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas, siendo dicha prevalencia mayor según se incrementa la edad de la población 1.
Esto hace que la enfermedad de Parkinson sea La OMS alerta de que los casos de Parkinson en el mundo se han duplicado en 25
años. En 2019 eran 8,5 millones de personas las que padecían esta enfermedad. Nueva puerta para frenarlo: identifican las
neuronas que mueren en el cerebro a causa de la enfermedad .

El tratamiento farmacológico de la enfermedad supone un pilar importante en la mejora sintomática de los pacientes, aunque no logra
detener su progresión. La oferta de medicamentos disponibles para su uso en el tratamiento de la sintomatología de la enfermedad de Parkinson ha
sido variable en los últimos 15 años. En 1992 había 11 principios activos, mientras que en 2006 fueron 15. Ocho de estos principios activos han
mantenido consumos a lo largo del período estudiado (levodopa+carbidopa, levodopa+benserazida, pergolida, bromocriptina, biperideno,
prociclidina, trihexifenidilo y selegilina).

En este sentido hay que apuntar que existe un agonista dopaminérgico no ergótico (rotigotina, de administración por vía transdérmica) para
el que no figuran consumos en los datos analizados dado que su inclusión en la oferta del Sistema Nacional de Salud fue posterior a 2006.

Los datos se presentan estratificados por subgrupos terapéuticos dentro del grupo N04, correspondiente a medicamentos
antiparkinsonianos. Así, a continuación se describe el consumo de antiparkinsonianos anticolinérgicos (N04AA), dopaminérgicos (N04BA),
agonistas dopaminérgicos (N04BC), inhibidores de la monoamino-oxidasa B (IMSO-B) (N04BD) y otros dopaminérgicos (N04BX).

Respecto al consumo del grupo de agonistas dopaminérgicos, por analogía estructural y farmacodinámica se ha añadido el correspondiente
al principio activo lisurida (Dopergin). Aunque pertenece a otro grupo terapéutico (G02CB), entre sus indicaciones se encuentra el tratamiento de
los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson. Asimismo, dentro de los medicamentos antiparkinsonianos, algunos de ellos poseen
indicaciones adicionales, como bromocriptina (indicado también en supresión de la lactancia, tratamiento de amenorrea, hiperprolactinemia,
prolactinoma y acromegalia) o biperideno, prociclidina y trihexifenidilo (también indicados en el tratamiento de parkinsonismo secundario).
 Algunos agentes antiparkinsonianos orales de uso frecuente
Dosis diaria
Dosis de promedio y dosis Principales e Principales efectos
Fármaco
inicio máxima cuando adversos fectos adversos
sea aplicable

Precursores de la dopamina

1/2-1 Centrales: somnolencia, confusión,

Carbidopa/levodopa 10/100, 25/100 o 1-3 comprimidos de
comprimido de hipotensión ortostática, trastornos
25/250 mg (de liberación inmediata o 25/100 mg 4 veces al
25/100 mg 3 o 4 psicóticos, pesadillas, discinesia
solubles) día
veces al día Periféricos: náuseas, anorexia, rubor,
cólicos abdominales, estreñimiento,
Carbidopa/levodopa 25/100 o 50/200 palpitaciones
1 comprimido de Con la interrupción
mg (de liberación controlada; se 2 tabletas de 50/200
25/100 mg al brusca: síndrome neuroléptico
recomienda solo por la noche [no mg al acostarse
acostarse maligno
durante el día])

Agente antiviral

Confusión, retención urinaria, edema

de las piernas, presión intraocular
elevada, livedo reticularis
100 mg 1 vez al 100–200 mg 2 veces
Amantadina En raras ocasiones, con la
día al día
interrupción o una disminución de
la dosis: síndrome neuroléptico
maligno

Agonistas dopaminérgicos

Pramipexol 0,125 mg 3 0,5–1 mg 3 veces al Náuseas, vómitos, mareos (debido a

veces al día día hipotensión ortostática), alucinaciones,
Dosis máxima: 4,5 trastorno del control de los impulsos
 Dosis diaria
Dosis de promedio y dosis Principales e Principales efectos
Fármaco
inicio máxima cuando adversos fectos adversos
sea aplicable

mg/día
Formulación de
liberación prolongada:
puede ser dosificada
una o 2 veces al día

3–4 mg 3 veces al día (juego, compras, comer en exceso,

Dosis máxima: 24 acumular objetos)
mg/día Solo con el parche de rotigotina,
0,25 mg 3 vezes
Ropinirol Formulación de eritema, prurito y edema de las piernas
al día
liberación prolongada: y en el sitio de la aplicación
puede dosificarse 1
vez al día

4, 6 u 8 mg al día en
2 mg por día
Rotigotina un parche aplicado
(parche)
una vez al día

Agentes anticolinérgcos*

0,5 mg por la 1 mg 2 veces al día – Sequedad de boca, boca seca,

Benztropina
noche 2 mg 3 veces al día retención urinaria, estreñimiento,
visión borrosa
Particularmente en los adultos
1 mg por vía oral mayores: confusión, delirio, deterioro
Trihexifenidilo 2–5 mg 3 veces al día de la termorregulación debido a una
3 veces al día
sudoración disminuida
 Dosis diaria
Dosis de promedio y dosis Principales e Principales efectos
Fármaco
inicio máxima cuando adversos fectos adversos
sea aplicable

Inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B (MAO-B)

0,5 mg 1 vez al Náuseas, insomnio, somnolencia,

Rasagilina 1 mg 1 vez al día
día edema

5 mg 2 veces al día,
Posible potenciación de las náuseas,
5 mg 1 vez al administrados con el
Selegilina† insomnio, confusión y discinesias
día desayuno y el
cuando se administra con levodopa
almuerzo

Inhibidores de la catecol O-metiltransferasa (COMT)

200 mg con cada

200 mg con
dosis de levodopa Debido al aumento de la
Entacapona‡ cada dosis
Dosis máxima: 200 biodisponibilidad de la levodopa:
de levodopa
mg 8 veces al día discinesias, náuseas, confusión,
alucinaciones
50 mg antes de 50 mg antes de Sin relación con levodopa: dorsalgia,
Opicapone
acostarse acostarse diarrea, cambios en el color de la orina
Con tolcapona, riesgo de toxicidad
100 mg 3 veces 100–200 mg 3 veces hepática (rara)
Tolcapona
al día al día

*Los agentes anticolinérgicos preferentemente no deben utilizarse en los ancianos. Debido a que estos medicamentos tienen
efectos adversos y a que los hallazgos recientes sugieren que estos fármacos pueden aumentar la patología por tau y la
neurodegeneración, su uso debe ser limitado.

†La selegilina también se encuentra disponible en una fórmula diseñada para la absorción bucal.
 Dosis diaria
Dosis de promedio y dosis Principales e Principales efectos
Fármaco
inicio máxima cuando adversos fectos adversos
sea aplicable

‡La entacapona también se encuentra disponible en comprimidos de triple combinación (carbidopa, levodopa y entacapona).

https://www.msdmanuals.com/es-pe/professional/multimedia/table/algunos-agentes-antiparkinsonianos-orales-de-uso-frecuente
C A P I T UL O 5 FISIOPATOLOGÍA DE LA
ENFERMEDAD
DE PARKINSON. Síndrome de deficiencia
nigro-estriatal de dopamina.
FARMACOLOGÍA
DE LAS DROGAS La enfermedad de Parkinson es una
ANTIPARKINSONI
disfun- ción crónica de la función
ANAS
motora, de carác- ter progresivo cuyas
L.
Malgor
características sinto- matológicas
-
M.Vals
fundamentales son el temblor, la
ecia rigidez y la aquinesia (o
bradiquinesia).

Los fármacos antiparkinsonianos son El temblor , de carácter permanente,

drogas de utilidad terapéutica en la ocurre a pesar de la hipertonicidad de
enferm edad de Parkinson. Esta los músculos agonistas y antagonistas,
enfermedad neurológica fue descripta por lo que los movimientos se hacen
en 1871 por James Parkinson y afecta lentos y dificultosos. El temblor es
a millones de personas. Su incidencia estático o de reposo y por lo general
es generalmente mayor después de desaparece durante un movimiento
los 60 años, edad en la que se voluntario. La aquinesia se
estima desarrolla al mismo tiempo que el
que aproximadamente el 1 - 1,5 % temblor. Los movimien- tos asociados,
padecen la enfermedad. El automáticos y los movimien- tos
advenimiento de fármacos auxiliares involuntarios se reducen
antiparkinsonianos, principalmente mar-cadamente con lo que la
los do- paminérgicos, modificó dificultad para mo- verse aumenta
totalmente el pronós- tico de esta progresivamente.
enfermedad neurológica. Aun- que
las drogas no son curativas, sino Por ello para algunos autores la
supre- soras, evitan, cuando son bien bradicinesia es el signo más
administra- das, haciendo uso importante de la enferme- dad de
racional de los conoci- mientos Parkinson. El paciente tiende a per-
farmacológicos de las mismas, el manecer inmóvil y cuando se mueve
progreso de la enfermedad, lo hace más lentamente que las
permitiendo una mejor calidad de personas normales.
vida. En la actualidad no se observan
o no se deben ver más los pa- La rigidez, el otro signo específico
cientes en la etapa terminal de la también aparece y se intensifica con
enferme- dad de Parkinson, conocida el tiempo. Toma principalmente los
como parálisis agitante, verdadera músculos del tronco. La rigidez
tragedia humana, que hasta no hace evoluciona progresivamente y deter-
mucho tiempo constituía la fase final mina que el paciente vaya adoptando
inevitable de este padecimiento poco a poco una posición de flexión
neurológico. (encorvado hacia adelante) con un
desplazamiento del centro de

6
 gravedad que lo obliga, progresi- son conocidas con exactitud. Los casos de
vamente a caminar en puntas de pie, en- fermedad de Parkinson conocidos se
a pe- queños pasos, flexionado hacia rela- cionan con hipoxia cerebral
adelante. crónica (por arterioesclerosis senil o
prolongada expos i- ción a manganeso) y
La pérdida de la función motora trastornos neurológi- cos remanentes de
ocasiona los signos y síntomas más encefalitis de diversas etiologías. Entre
importantes: Cara de máscara ( o 1918 a 1926 hubo una pan- demia de una
máscara facial), sin movi- mientos, encefalitis letárgica, descripta por Von
no hay parpadeo (mirada reptilia- Economo, que dejó millones de casos de
na), al mirar hacia un lado el enfermedad de Parkinson. Final- mente un
paciente mueve los ojos pero no la síndrome de Parkinson puede desarrollarse
cabeza, disminución de la como consecuencia del uso de
convergenc ia ocular, microfonia o drogas , principalmente los neurolépti-
casi afonía, microfagia (ingestión de cos (fenotiazina, butirofenonas y otros) que
bocados muy pequeños) y al son bloqueadores de los receptores de do-
caminar lo hace sin balancear los pamina D2 y la reserpina, que provoca una
brazos. depleción de la dopamina, por inhibición
de la recaptación granular, en los núcleos
Al mismo tiempo hay un desarrollo
de la base y la sustancia nigra.
de sín- tomas autonómicos:
sialorrea, (que ocasio- na un
También se ha demostrado la existencia de
“babeo” muy molesto), hiperhidrosis
algunas sustancias químicas tóxicas capa-
y seborrea.
ces de desencadenar la enfermedad de Par-
El paciente en las etapas avanzadas, kinson como el N-metil-fenil-
ya no puede caminar, queda como tetrahidropiridina (MPTP) y se ha sugerido
congelado” en una silla de ruedas que ésta u otras sustancias tóxicas
con un temblor cada vez más intenso existentes en el medio ambiente podrían ser
que hace que ya no pueda atender a responsables de un porcentaje de casos de
sus necesidades diarias y depen- de Parkinson.
totalmente de la atención de sus
familia- res. La esfera psíquica Neuroquímica del Sistema Motor Extra-
también se afecta marcadamente con piramidal
el desarrollo de un cua- dro de
El principal tras torno de la enfermedad de
depresión de intensidad creciente,
Parkinson consiste en una afectación de
que puede llegar a ser muy grave.
la vía extrapiramidal, a nivel de los núcleos
Un 30% de los pacientes sin
de la base. El sistema motor extrapiramidal
tratamiento puede llegar a la
constituye un mecanismo de integración de
demencia.
los movimientos involuntarios y el tono
pos- tural. Este sistema comprende zonas
Etiología
corti- cales del SNC, núcleos vestibulares,
La mayoría de los casos de enfermedad de la for- mación reticular, el núcleo rojo y los
Parkinson pueden ser clasificados como gan- glios o núcleos de la base.
idiopáticos, es decir que las causas no
Los ganglios de la base son un conjunto de
7
estructuras grises del encéfalo constituidas neurotransmi- sor dopamina que
por: interacciona en esa zona con
receptores D2 principalmente.
1. El cuerpo estriado o neoestriado, formado a su vez
por el núcleo caudado y el putamen,
El globus pallidus, en cambio forma
que es la parte más externa del parte de un mecanismo excitador o
núcleo len- ticular. estimulador de la actividad motora,
2. El globus pallidus (parte interna del núcleo
siendo la acetilcolina, el
lenticular) neurotransmisor responsable de esta
acción excitadora. En el putamen, el
3. La sustancia nigra o locus niger, es una
caudado y el pallidus existen
masa nuclear que contiene numerosas neu- cantidades grandes de las enzimas
ronas dopaminérgicas cuyos axones se colinacetilasa y aceticolinesterasa y
conectan principalmente con el cuerpo es-
triado. El cuerpo o núcleo subtalámico de
por supuesto acetilcolina.
Luys también forma parte de los núcleos de la
base. La dopamina y acetilcolina se
liberan coor- dinadamente,
Los núcleos de la base también manteniendo la integración de los
tienen co- nexiones eferentes con la movimientos y el tono postural, a
médula es pinal, con el tálamo, la través de los mecanismos
corteza cerebral y el hipo- tálamo. extrapiramidales. La dopamina
Las conexiones aferentes provienen inhibe la actividad de las neuronas
de la corteza cerebral, del tálamo y del estriado y la acetilcolina la
de la sustancia nigra, de donde facilita. Parece existir un
llegan axones al neoestriado con antagonismo mutuo entre las
colaterales al globus palli- dus y a influencias dopaminérgicas y
la corteza. colinérgi- cas que convergen sobre
las neuronas del estriado. En la
Las funciones de los núcleos de la
enfermedad de Parkinson se ha
base son complejas y de gran
demostrado claramente que por
importancia en los me- canismos de
destruc- ción de la sustancia nigra se
la actividad motora involuntaria. El
pierde la in- fluencia inhibitoria de
cuerpo estriado y el globus pallidus
la dopamina, mientras permanece
apa- recen como centros
inalterada la acción estimulatoria de
fundamentales de los dispositivos
la acetilcolina. La concentración de
extrapiramidales y para la inte-
do- pamina en las neuronas de la
gración del movimiento.
sustancia nigra y las terminaciones
El cuerpo estriado forma parte de axónicas de la vía nigro-estriada, se
un meca- nismo inhibidor de la halla muy disminuida, determinando
actividad motora, es- tando sus que el balance del sistema se rompa
núcleos conectados con la sus- a favor de la acetilcolina. Ello
tancia nigra desde donde llegan ocurre por una degeneración
axones neuronales. La sustancia progresiva de las neu- ronas
nigra hace sentir sus influencias al dopaminérgicas de la sustancia
cuerpo estriado a través de la nigra. Cuando la depleción de
síntesis y liberación del dopamina supera el 80-90% los
8
síntomas de la enfermedad de mentan la actividad dopaminérgica disminui- da en
los núcleos de la base.
Parkinson se hacen evidentes en
forma pro- gresiva. En este estado, 2. DROGAS ANTICOLINÉRGICAS CEN-
las neuronas del pallidus, liberadas TRALES: Disminuyen la actividad de la
acetilcolina.
de la influencia inhibitoria de la
dopamina, aumentan su actividad
CLASIFICACIÓN DE DROGAS
en- viando impulsos excitadores ANTIPARKINSONIANAS
que actúan por medio de dos vías: I- Drogas que aumentan el tono dopaminérgico

1-A través de los nú- cleos 1- AUMENTAN LA SÍNTESIS DE DOPAMINA:

ventrales talámicos anterior y L-Dopa (Larodopa, Doparkine)
lateral, sobre la corteza cerebral L-Dopa + Carbidopa (Sinemet)
L-Dopa + Benzerazida (Madopar)
motora que resulta estimulada y 2-
A. Por influencias palidales que 2- AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS DIRECTOS
a. ERGOLÍNICOS
llegan al tegumento mesencefálico Bromocriptina (Parlodel)
ven- trolateral, estimulando la Lisurida (Dopagon)
Pergolida
formación reticular activadora de Cabergolina (de acción prolongada)
donde surgen impulsos facil i-
tadores de las neuronas b. NO ERGOLÍNICOS
Apomorfina
fusimotoras. N-propilnoraporfina
-Ropirinol (Requip) Aprobada por FDA
La disminución de las -Pramipexol ((Mirapex) aprobada FDA
concentraciones y producción de c. AUMENTAN LA LIBERACIÓN DE DOPAMINA:
dopamina, resulta evidente por la Amantadina (Virosol)
disminución de sus metabolitos. El
3- INHIBEN LA DEGRADACIÓN DE L-DOPA Y
metabolito más importante de la DOPAMINA:
dopamina es el ácido a. IMAO-B : Deprenil o Selegilina (Jumex)
b. I-COMT: Entacapone
homovanílico (HVA) que se forma Tolcapone
principalmente por acción de la mo-
4- ANTIMUSCARÍNICOS ACCIÓN CENTRAL
noaminooxidasa (MAO) sobre la
a- Bloqueantes muscarínicos:
dopamina. En la sustancia nigra Trihexifenidilo (Artane)
existe el neurotrans- misor, el HVA, Biperideno (Akineton)
Cicrimina
las enzimas tirosina- hidroxilasa y Prociclidina
dopa-decarboxilasa, las que en la Caramifeno
Fenglutarimica
enfermedad de Parkinson están
disminui- das francamente. b- Anticolinérgicos con acción antihistamínica agre-
gada
Dietazina (Diparcol)
Considerando la fisiopatología de la Benzatropina
enfer- medad de Parkinson y las Difenhidramina y sus derivados: Clorfenoxamina,
bases de una terapéutica Orfenadrina y Mometazona

farmacológica racional a la luz de c- Fenotiazinas

los conocimientos actuales, en estos Etopropazina
Profenamina
momentos se lleva a cabo el
tratamiento de la siguiente manera
con: DROGAS DOPAMINÉRGICAS
La dihidroxifenilalanina o DOPA es
1. DROGAS DOPAMINÉRGICAS: Incre- el pre- cursor inmediato de la
9
 dopamina en el pro- ceso bios con la estimulación del er - cambio de
intético de las catecolaminas. Su fosfoinositoles como el inositol trifosfato y
administración clínica constituye el diacilglicerol (IP3 y DAG), con la
actualmen- te el tratamiento apertura de canales de potasio y modifi-
primordial de la enfermedad de caciones de canales de calcio. Es decir que
Parkinson. Otras drogas de acción son receptores heterogéneos. Los recepto-
dopaminérgica son la amantadina, res D2 predominan en el cuerpo estriado, el
que produce un incremento de la lóbulo anterior de la hipófisis, la retina, y el
liberación de dopamina en los área límbica. El antagonista selectivo de
núcleos de la base, la este subtipo de receptor es la sulpirida.
bromocriptina y derivados que
son agonistas de los receptores dopa- El receptor D3 se ha caracterizado
minérgicos o el deprenil que es un recien- temente, es semejante al D2, por
inhibidor de la MAO-B, que inhibe ello los fármacos antipsicóticos
la degradación de la dopamina y bloqueantes D2 también bloquean el D3.
facilita su repleción en las neuronas.Este subtipo de receptores (D3) se localiza
principalmente en el sistema límbico, es
Receptores dopaminérgicos pre y postsinápti- co y está asociado con
funciones cognosci- tivas, emocionales y
Existen por lo menos 5 subtipos de rec ep- endócrinas. Parece estar implicado en los
tores dopaminérgicos: D1, D2, D3, D4 y efectos antipsicóticos de los neurolépticos.
D5. La dopamina se une con similar
afinidad a estos receptores.

La activación de los D1, lleva a la

activación de una proteína G estimulatoria
(Gs) que induce la activación de la
adenilciclasa con la producción del
segundo mensajero celular AMPc. Este
subtipo de receptores predomi- na en el
cuerpo estriado, el núcleo acum- bens y el
tubérculo olfatorio, siendo menor su
concentración en la corteza frontal, el
hipocampo y el cerebelo y el tegmento
ven- tral.

Los receptores D2 estarían relacionados

con la activación de una proteína G
inhibito- ria (Gi) que inhibe la enzima
adenilciclasa con la disminución de la
producción de AMPc. Algunas
investigaciones recientes demostraron que
el receptor D2 estaría acoplado a más de
un tipo de mecanismo trasductor. Algunos
receptores D2 estarían relacionados
además de la inhibición de adenilciclasa,
10
Las técnicas de biología molecular de la tirosin-hidroxilasa, que ne-
han per- mitido seguir identificando cesita una tetrahidropteridina, O2 y
subtipos de re- ceptores de Fe++ como cofactores. La L-Dopa es
dopamina. Muy recientemente (Van a su vez un sustrato de la Dopa-
Tol y cols., 1991; Sunahara y cols. decarboxilasa (una de- carboxil asa
1991) han descripto los receptores de aminoácidos arom áticos) y
D4 (simi- lares a los D2 y D3) y los necesita como cofactor al fosfato de
receptores D5 (similares a los D1). piri- doxal (vitamina B6).
Los receptores D4 pre- dominan en
amígdala y corteza frontal (dos
áreas morfológicas donde se han
encontrado con frecuencia
anomalías en esquizofréni- cos).

Tirosina

Tirosinhidroxilasa
Cofactores:Tetrahidropteridina, O2Fe+

DOPA
Dopa-decarboxilasa
Cofactor:Fosfato de piridoxal
(vit.B6)

Dopamina La L-Dopa es un profármaco que en el

orga- nismo se transforma en
MA dopamino b-hidroxilasa dopamina, que sería el metabolito
O
activo, cuya deficiencia provo- ca la
DOPAC Noradrenalina enfermedad de Parkinson. La dopami-
na puede unirse a diversos receptores:
, ß y dopaminérgicos. La dopamina
actuaría como terapéutica de
N-Metil-transferasa
reemplazo en esta enfermedad.
Catecol–O-metil
transferasa Farmacocinética de L-Dopa y
Acido homovanílico Adrenalina
(HVA) papel de la benserazida y
carbidopa.
(DOPAG: Acido dihidroxifenilacético)

La L-Dopa cuando se administra por

vía oral es absorbida en el intestino
delgado a través de un sistema
I- DROGAS
QUE AUMENTAN transportador de am inoácidos
EL TONO DOPAMINÉRGICO aromáticos los que pueden competir
por el mismo transportador,
L-DOPA disminuyendo la ab- sorción de la L-
Dopa. El uso de agentes
Es la forma levógira de la 3-4
bloqueadores muscarínicos en forma
dihidroxifenila- lanina. Se sintetiza
conjun- ta o de antidepresivos
a partir de la L-tirosina por acción
11
tricíclicos que poseen acciones dopamina peri- férica.
anticolinérgicas puede interaccio- nar
con la L-Dopa ya que enlentecen el La carbidopa es la  metil-dopa
va- ciamiento gástrico retrasarían la hidracina y la benserazida la DL-
absorción de la L-Dopa. serina (2,3,4 trihidroxi- bencil)
hidracida. Se absorben bien por la vía
Una vez absorbida la L-Dopa sufre oral. La administración de
rápida biotransformación por la MAO cualquiera de ellos en combinación
y la COMT con una vida media de con levodopa, resulta en un
pocos minutos y se produce el significativo aumento de la vida
metabolito ácido homovanílico media de levodopa, ya que la misma
(HVA) que se excreta por orina. Sin no se metabo- liza, o lo hace
embar- go, la mayor parte de una escasamente, a nivel periféri- co. De
dosis de L-Dopa se decarboxila a esta manera los afectos adversos de
dopamina por acción de la dopa- la levodopa, que son principalmente
decarboxilasa . Esta enzima se periféri- cos (cardiacos
halla ampliamente distribuida en los gastrointestinales y vascula- res),
tejidos, sien- do intestino, hígado y disminuyen marcadamente y además
riñones los órganos más importantes las dosis pueden ser reducidas ya que
de decarboxilación. Si la levodopa se la droga permanece por mucho
administra sola, la mayor parte es mayor tiempo en plasma, aumentando
transformada a dopamina por esa razón su pasaje al SNC, a
periféricamente (y no atraviesa la través de la barrera H-E. Se estima
barrera hematoencefálica) alcanzando que la dosis óptima efectiva de
el SNC solo una pequeña parte. Se levodopa puede ser reducida en un
requieren entonces dosis muy altas 75 % y es alcanzada mas
con una mayor incidencia de rápidamente. Como resul- tado, el
efectos adversos porcentaje de pacientes que expe-
debido a su transformación rimenta una clara mejoría aumenta
periférica a do- pamina. Debido a marca- damente. Por supuesto, los
esto se han desarrollado agentes efectos adver- sos centrales,
inhibidores de la Dopa- fluctuaciones motoras, dis- quinesia,
decarboxilasa periférica que no trastornos psíquicos, y confusión
atraviesan la barrera mental entre otros, aparecen con la
hematoencefálica: La carbidopa y misma frecuencia y algunos pueden
la bensera zida. ser mas inten- sos y precoces.

Es coherente y racional desde el En resumen, realizaron asociaciones fijas

punto de vista farmacológico la de L-Dopa con estos agentes y se obtienen
administración conjun- ta de L-Dopa así los siguientes beneficios:
con un inhibidor de la Dopa - Dosis de L-Dopa mucho menor, permitien- do que la
mayor parte ingrese al SNC.
decarboxilasa, como la carbidopa o
-Se hace más prolongada la vida media de
la ben- serazida, que no atraviesan la
la L-Dopa (1-3 hs).
barrera hem a- toencefálica y - Se reduce la incidencia de efectos adver- sos de la
bloquean o disminuyen signi- dopamina a nivel periférico princi- palmente
ficativamente la formación de cardiovasculares y digestivos.
12
 conjunta de levodopa con un inhibidor
La Levodopa es transportada a través de la periférico de la dopa-decarboxilasa, como
barrera hematoencefálica por un la carbidopa y la benserazida, que no atravi
transporta- dor de aminoácidos grandes esan la barrera H-E y bloquean o dis-
neutros sodio dependiente y saturable. minuyen marcadamente la formación
Puede existir com- petencia entre levodopa perifé- rica de dopamina.
y otros aminoáci- dos. Una vez en SNC la
levodopa es decar- boxilada a dopamina a la levodopa mejora rápidamente la
nivel de las termina- les dopaminérgicas. bradiqui- nesia y la rigidez y en
menor grado el tem- blor. Con la
Aproximadamente un 10% de L-Dopa se continuidad del tratamiento, mejora
transforma en 3-O-metildopa por acción progresivamente la actividad motora
de la COMT (catecol- O - del paciente, su capacidad funcional,
metiltransferasa). Este metabolito tiene los movimientos asociados, el habla,
una vida media prolon- gada (15 hs) y la marcha, la escritura, la deglución
tiende a acumularse más que la L-Dopa en y la expresión fa- cial. El tratamiento
tratamientos crónicos. La 3-O- metildopa debe comenzar con do- sis bajas de
atraviesa la barrera hematoencefá- lica levodopa, a fin de minimizar los
usando el mismo transportador que la L- efectos adversos iniciales.
Dopa y puede limitar el ingreso de esta en
tratamientos prolongados. 2. Efectos psicológicos:

ACCIONES FARMACOLÓGICAS. A medida que progresa el

tratamiento, los efectos de la
1. Efectos neurológicos:
levodopa también se extienden al
Los efectos neurológicos de la levodopa área psíquica. Mejora la apatía, el
son evidentemente los mas importantes en interés personal, el vigor general, la
la enfermedad de Parkinson. Los mismos función mental y los síntomas
de- penden de la efectiva conversión de la depresivos. En la fase cróni- ca de la
dopa en dopamina a nivel central para terapéutica con levodopa, pueden
mejorar la deficiencia de este aparecer efectos adversos de tipo
neurotransmisor en los núcleos de la base. psicológi- co, que deben ser tenidos
La enzima dopa- decarboxilasa presente en cuenta, como trastornos de
en las neuronas de la substancia nigra, conducta, síntomas maníacos o
aunque disminuida en su concentración hipomaniacos, ansiedad, paranoia y
conserva aún suficiente actividad como otros.
para biotransformar la dopa en dopamina.
3. Efectos cardiovasculares:
Se estima que solamente el 1
% de la levodopa puede atravesar la La decarboxilación periférica de la
barrera H-E, mientras que el 95% de la levodopa y el incremento
dosis admi- nistrada se decarboxila en la consecutivo de la dopamina, origina
periferia, fo r- mando importantes una serie de efectos en el área car-
cantidades de dopami- na,. origen a su vez diovascular, que a veces
de numerosos efectos adversos. Por eso es constituyen verda- deros efectos
conveniente y racional desde el punto de adversos, que deben ser con-
vista farmacológico, la administración trolados en el paciente en
13
tratamiento anti- parkinson. La
dopamina activa los recepto- res
adrenérgicos  y  , además de EFECTOS ADVERSOS.
los dopaminérgicos periféricos. Por
eso los pacientes tratados con Los efectos adversos mas comunes de
levodopa pueden padecer de efectos la terapéutica con levodopa en las
cardiacos estimulantes como primeras semanas de tratamiento son
taquicardia, arritmias, efecto nauseas, vómitos e hipotensión
inotrópi- co positivo, incremento ortostática. Estos efectos se relacionan
con la rapidez en al- canzar los picos
del consumo mio- cárdico de O2
plasmáticos de levodopa, por lo que
(efectos estimulantes beta)
es racional administrar el fármaco
vasodilatación renal y mesentérica,
después de las comidas, para retrasar
aumento del flujo sanguíneo renal,
su absorción. Las nauseas y vómitos
hipotensión ortos- tática (efectos
se produ- cen por estímulo de la
dopaminérgicos). En trata- mientos
dopamina en la zona quimiorreceptora
crónicos, es frecuente observar la
gatillo (ZQG) en el piso del cuarto
aparición progresiva de tolerencia a
ventrículo cuyas neuronas estimulan
estos efectos cardiovasculares,
el centro del vómito. La ZQG se halla
especialmente a la hipotensión
fuera de la barrera hematoencefálica y
ortostática.
recibe iner- vación dopaminérgica.
4. Otras acciones farmacológicas: Los mismos pueden ser controlados
con la administración de domperidona,
La dopamina inhibe la secreción de que bloquea los receptores D2 en la
prolacti- na, posiblemente a través zona quimioreceptora gatillo, la dom-
de una acción modulatoria de la peridona no llega a los núcleos de la
actividad hipotálamo hipo- fisaria. base porque prácticamente no
Por eso, la bromocriptina, agonista atraviesa la barrera H-E, no se
dopaminérgico ha sido utilizado exacerba el parkinsonismo, si- tuación
para supri- mir la secreción láctea que sí puede ocurrir con otros blo-
y por el contrario los antagonistas queantes dopaminérgicos como la
dopaminérgicos, como los metoclo- pramida o la sulpirida. La
neurolépticos, pueden producir domperidona pue- de administrarse en
galactorrea. La dopamina también dosis de 10 ó 20 mg, 1 hora antes de la
estimula la zona qui- mioreceptora levodopa. Luego de algunos meses de
gatillo en el tronco encefálico, por tratamiento, el desarrollo de tole-
lo que es frecuente el des arrollo de rancia a los efectos adversos
nau- seas, vómitos y anorexia. mencionados, permite suspender la
La dopamina estimula la administración de domperidona.
liberación de somatotrofina, so-
bre todo en personas normales, Otro efecto adverso frecuente es la
pero en el enfermo de Parkinson hipoten- sión ortostática, que puede
esta efecto carece de importancia. afectar a un 30
Para todos estos efectos tam- bién % de los pacientes tratados con
aparece tolerancia en tratamientos levodopa. Para el tratamiento de este
prolongados. molesto efecto adverso un incremento
14
de las ingesta de agua y sal puede ser ción de corticosteroides, buscando
suficiente. En algunos casos puede retención de agua y sodio, por cortos
ser de utilidad la administra- periodos de tiempo. También pueden
obs ervarse arrit- mias cardiacas,
extrasistolia auricular y ventricular,
taquicardia y eventualmente an- gina
de pecho.

Efectos adversos centrales de

levodopa.

El tratamiento crónico con levodopa

se aso- cia frecuentemente con
trastornos motores, sobre todo
disquinesia, fluctuaciones en la
movilidad, confusión mental y
alteraciones psíquicas. La incidencia
y severidad de es- tos efectos no se
modifica con la adminis- tración
conjunta de carbidopa o benserazida,
ya que estos inhibidores de la dopa
decar- boxilasa no atraviesan la
barrera H-E.

Los trastornos psíquicos mas

frecuentes son la confusión mental,
alucinaciones so- bre todo visuales,
paranoia, episodios ma- níacos y
trastornos de la conducta. Paradó-
jicamente en algunos pacientes puede
apa- recer o incrementarse la
depresión psíquica. Algunos
enfermos desarrollan progresiva-
mente una demencia de muy difícil
trata- miento y reacciones psicóticas
graves. Se han observado algunos
síntomas premonito- rios de las
reacciones psicóticas, como
pesadillas, sueños vívidos y
trastornos del sueño.

Estos efectos adversos se han

descripto con mayor frecuencia en
pacientes de edad avanzada y como
los mismos son ocasio- nados por la
terapéutica antiparkinsoniana, la
15
única posibilidad de solución es la sis menores, pero mas frecuentes,
supre- sión del tratamiento o la para disminuir los picos plasmáticos
reducción de las dosis. Como los elevados manteniendo la misma
síntomas psicóticos son un dosis diaria. Muchas veces es
fenómeno nocturno, se ha sugerido indispensable la disminución de las
disminuir las dosis de levodopa de dosis, o la supresión de la levodopa y
la tarde y noche, en principio. El su sustitución por otros agonistas
tratamiento de las psicosis con dopaminérgi- cos.
neurolépticos está contraindicado
por los efectos parkinsonianos que Las disquinesias del tratamiento crónico del
los mismos desarrollan. Se ha Parkinson con levodopa, tiene a veces ca-
sugerido el uso del antip- sicótico rácter bifásico con la característica del
clozapina, que no bloquea o lo hace desarrollo de episodios de disquinesia -
muy escasamente, a los receptores mejoría - disquinesia en el periodo interdo-
D2 de los núcleos de la base , pero sis. Otro efecto adverso descripto es el
sus acciones son inconsistentes y se fenómeno on - off, en el cuál se alternan
corre el riesgo de la aparición de periodos de dis quinesias y movilidad (on)
agranulocitosis, efecto adverso de la con periodos de completa aquinesia (off).
clozapina. El fenómeno denominado “freezing”
(conge- lado) consiste en la aparición
Otras reacciones adversas de episodios de completa aquinesia sin
importantes son las fluctuaciones periodos previos de disquinesia. Estos
motoras o fenómenos son im- predecibles y no se
disquine- sias. Aproximadamente conoce su mecanismo de producción.
el 50 % de los pa- cientes tratados
por mas de 5 años con levodopa, Interacciones farmacológicas. Contrain-
puede presentar algún tipo de dicaciones y precauciones.
fluctuación motora. Son fenómenos
dosis- dependientes y se ha Una interacción que resulta inconveniente
sugerido que ocurren por en la terapéutica de la Enfermedad de
supersensibilidad de los receptores Parkin- son, puede ocurrir con el fosfato de
do- paminérgicos postsinápticos. piri- doxal, piridoxina o vitamina B6. El
Son movimien- tos involuntarios, a fosfato de piridoxal es un cofactor de la
veces de tipo coreoate- tósico, que enzima dopa - decarboxilasa y por lo tanto
pueden limitarse a un miembro, o facilita su ac- ción. Por eso, si se administra
son bucolinguales, muecas, piridoxal a pacientes tratados con levodopa,
inclinaciones de cabeza, se poten- cia la acción de la dopa -
movimientos distónicos de los decarboxilasa y se incrementa la
brazos. A veces tienden a conversión periférica de la levodopa a
generalizarse y coinciden, dopamina. Así, la disponibilidad cerebral
aparentemente, con los picos de de la levodopa puede disminuir
máxima concentración plasmática marcadamente o anularse por completo y el
de la levodopa. Por eso se ha efecto terapéutico antiparkinsoniano se
indicado subdividir las dosis, revierte o desaparece. La vitamina B6
administrando la levodopa en do- forma parte de muchos preparados
multivitamíni- cos y suplementos
16
alimentarios que pueden indicarse competitivos de los receptores D2 en
empíricamente a pacientes parkin- los núcleos de la base, inducen un
sonianos. Los medicamentos síndrome de Parkinson y se oponen
multivitamíni- cos que en realidad carecen a los efectos de la levodopa. Por
de eficacia terapéutica demostrada, pueden ello, estos agentes no deben ser
en este caso ser francamente usados para el tratamiento de las
perjudiciales. reacciones psicó- ticas, ni los
vómitos y nauseas que pueden
Los inhibidores inespecíficos de la presentar los enfermos de
MAO, como la fenelzina, Parkinson, como consecuencia de la
isocarboxazida, nialamida y otros terapéutica con levodo- pa.
están contraindicados en pacientes
en tratamiento con levodopa. Se Los agentes antiparkinsonianos
recomienda un intervalo de por lo anticolinér- gicos centrales como el
menos 2 semanas sin inhibidores de biperideno y el trihexifenidilo actúan
la MAO antes de com enzar la sinergísticamente con la levodopa y
administración de levodopa. La pueden ser administrados
MAO meta- boliza la dopamina, conjuntamente. Sólo debe tenerse en
adr enalina, noradrenali- na y otras cuenta la prolongación del tiempo de
catecolaminas, y por lo tanto la evac uación gástrica que pueden
administración conjunta con producir, dific ultando la absorción
levodopa (que induce un aumento de la levodopa.
de dopamina periférica y cerebral)
puede generar una grave intoxica- La levodopa no debe emplearse, o
ción catecolamínica si la MAO se usarse con extrema precaución, en
encuentra inhibida. Puede ocurrir pacientes con glaucoma de ángulo
una crisis hipertensi- va severa, estrecho por la midria- sis que puede
hiperpirexia, taquiarritmias y otras producir, o en pacientes con psicosis,
manifestaciones cardiacas. Esta o úlcera gastrodudenal, o melano-
inter- acción no ocurre con el mas (la levodopa es también un
deprenil o selegilina, inhibidor precursor de la melanina), en
específico de la MAO - B , isoen- pacientes con enfermeda- des
zima de predomina en el SNC. Por cardiovasculares descompensadas,
el contra- rio, el deprenil puede insuficiencia hepática o renal
ser de utilidad en la terapéutica de crónica. El uso conjunto con
enfermos de Parkinson trata- dos antihipertensivos puede poten- ciar
con levodopa, ya que inhibe loc la hipotensión ortostática.
almente la degradación metabólica
de la dopamina. La levodopa puede alterar algunas
pruebas de laboratorio: elevación de la
Las drogas neurolépticas o uremia, tran- saminasas, bilirrubina,
antipsicóticas, como los derivados láctico deshidroge- nasa, fosfatasa
fenotiazínicos, o de la butirofenona alcalina, y test de Coombs positivo.
están también contraindicados en la Preparados
enfermedad de Parkinson. Estos Levodopa + carbidopa (10:1) (Sinemet) comp. 250 mg de L-
Dopa
agen- tes son bloqueadores
17
 Este agente actúa sobre el temblor, la
Levodopa + carbidopa (4:1) (Sinemet CR) comp.de
liberación prolongada de 200 mg de L-Dopa. aqui- nesia y la rigidez. Sus acciones
antiparkin- soninas tienden a declinar
Levodopa + Benserazida (4:1) (Madopar) Compr. de 200 en 8 a 12 sem a- nas de tratamiento
mg de levodopa; (Madopar HBS): comprimidos de
liberación prolongada de 100 mg de levodopa, con continuo, por ello se emplea solo por
liberación mayor a 8 horas. 2-3 semanas.
La amantadina no se metaboliza, se
FÁRMACOS QUE AUMENTAN excreta por orina, debe reducirse la
LA LIBE- dosis en insufi- ciencia renal.
RACIÓN DE DOPAMINA (agonistas indi-
rectos):
La suspensión brusca de amantadina
puede producir graves exacerbaciones
AMANTADINA (VIROSOL)
del Parkin- son.
La amantadina es un agente antiviral
Efectos adversos: Tiene una baja
utiliza- do para la profilaxis del virus
incidencia de efectos adversos. Puede
de la Influenza tipo A2, que posee
producir dismi- nución de la
efectos antiparkinsonia- nos.
capacidad de concentración,
Mecanismo de acción: Se han
confusión, insomnio, alucinaciones,
descripto va- rios mecanismos
mareos, letargia, edema periférico,
antiparkinsonianos para amantadina,
hipotensión ortos- tática, sequedad de
pero el más importante es el aumento
boca, anorexia, náu- seas, vómitos,
de la liberación de dopamina de los
sequedad de boca, constipa- ción,
depósitos neuronales. In vitro, en
rash, leucopenia, psicosis tóxica, con-
dosis al- tas, inhibe la recaptación
vulsiones y visión borrosa.
axonal de dopami- na.
Preparados y dosis:
La amantadina posee también Amantadina (Virosol). Compr. de
propiedades anticolinérgicas. 100 mg Se administran con
frecuencia 200 mg 2 veces al día.
Este agente tiene menor eficacia que
la L- Dopa y la bromocriptina, INHIBEN LA DEGRADACIÓN DE
DOPAMINA (IMAO-B) :
aunque es más potente que los
anticolinérgicos.
DEPRENIL O SELEGILINA
Debido a que es capaz de aumentar la
Este fármaco es un inhibidor se
libe- ración de dopamina, la
lectivo de la monoamino oxidasa tipo
amantadina puede ser de indicación
B (IMAO-B), la mayor parte de las
en los primeros estadíos de la
monoamino oxidasas presentes en los
enfermedad, para retardar el
ganglios de la base son de tipo B
comienzo de la terapéutica con L-
(80%), gran parte de las MAO del
Dopa o como coad- yuvante de otros
aparato gastrointestinal son de tipo A.
agentes antiparkinsonia- nos.
Los inhibidores de MAO no
selectivos potencian los efectos
tóxicos de la L-Dopa, pudiendo
provocar crisis hipertensivas del
18
mismo mo- do que al ingerir
alimentos ricos en tiramina, en
cambio la selegilina o deprenil al
inhibir selectivamente la MAO-B
evita la degrada- ción intracerebral
de dopamina e impide la activación
del metabolito N-metil 4 fenilt e-
trahidropteridina (MPTP) que estaría
involu- crado en la patogenia de la
enfermedad de Parkinson y que
requiere MAO-B para cau- sar
neurotoxic idad.

En algunos ensayos clínicos

controlados con placebo de
pacientes con Parkinson incipiente,
fue observado que la selegilina o
deprenil podía retrasar la necesidad
de L- Dopa durante 6 meses (Tetrud,
J., Langston, Science 1989,
245:519; Myllila V., et al,

19
Neurology, 1992; 42: 339,Perkinson progresión del proceso degenerativo de la
Study enfermedad de Parkinson. En estos 2
Group, N.Engl.J. Med 1993, estudios (Parkinson Group Study, N.Engl.J.
328:176) Aún no se ha establecido 1993, 378-176) el Deprenil (selegilina) y el
plenamente si solo redujo los tocoferol (vitamina E) fueron
síntomas o se debe a un enlente- administrados a pacientes no tra- tados
cimiento en la progresión de la previamente. Luego de 12 meses de
enfermedad (Olanow C., Calne D., seguimiento el 76% de los pacientes pudie-
Neurology 1992, 42, suppl. 4:13) ron permanecer sin L-Dopa, mientras que
los tratados con placebo solo el 50% no
Algunos clínicos empiezan el requirieron L-Dopa (p<0.0001). El deprenil
tratamiento con selegilina cuando retardó significativamente la aparición de
diagnostican la enfer- medad de síntomas discapacitantes prolongando la
Parkinson y reservan la adminis- iniciación de la L-Dopa terapia, el efecto
tración de L-Dopa cuando los neuroprotectivo y barredor de radicales
síntomas son incapacitantes. Debido libres fue controvertido. Es decir que no se
a su mecanismo de acción inhibidor puede probar si los beneficios son debido a
del metabolismo cerebral de la dis- minución de los síntomas
dopamina, se puede administrar (incremento de transmisión dopaminérgica)
conjunta- mente con L-Dopa- o a un efecto protectivo (disminución de la
carbidopa en aquellos pacientes tasa de muerte neuronal)
donde se producen fluctuaciones
para disminuir los efectos “on-off” y En general, el deprenil o selegilina se usa
prolongar la eficacia del la L-Dopa. asociado a L-Dopa con el objeto de aumen-
Birkmayer y col. (J.Neural Transm. tar la efectividad de ésta última y
654(2):113-27, 1985), disminuir
reportearon que pacientes que
recibieron deprenil con levodopa
parecen tener una más larga
expectativa de vida que los trata-
dos con L-Dopa sola
(neuroprotección?). Ante estos
hallazgos y la nueva hipótesis
respecto al rol del stress oxidativo,
que pro- pone que la enfermedad de
Parkinson es producida por un
exceso de sustancias oxi- dativas
que lesionan la terminal dopaminér-
gica se diseñaron ensayos clínicos
multi- céntricos, controlados,
para examinar
la posibilidad que el deprenil solo o
en combi- nación con un
antioxidante, el tocoferol (vi-
tamina E), pueda retardar la

20
la incidencia de fluctuaciones una degeneración progres i- va, a
motoras. Pue- de administrarse veces las escasa neuronas existentes
a los pacientes que se está no pueden sintetizar suficiente
deteriorando la respuesta a la dopamina y se pierde gradualmente
L-Dopa. Para no aumentar la la repuesta a los fármacos
toxicidad de L-Dopa se deben mencionados.
adm inistrar a dosis iniciales
de 2,5 mg/día y aumentar Sin embargo los agonistas
gradualmente hasta 5 mg/2 dopaminérgicos directos producen
veces al día. La dosis habitual algunos trastornos, debi- do a que no
es de 5 mg con el desayuno y son agonistas selectivos pue- den
5 mg con el almuer- zo, para ocupar receptores de 5_HT o
reducir la posibilidad de adrenérgi- cos, muchas veces se
insomnio no debe comportan como agonistas parciales
administrarse a la tarde. (recordar que existen varios subtipos
de receptores de la dopami- na) y se
Los efectos colaterales más debe tener en cuenta que los recep-
frecuentes son la excitación tores dopaminérgicos no solo están en
psicomotriz, insomnio y tras- la vía nigroestriatal lesionada sino en
tornos psiquiátricos. otras áreas cerebrales , lo que podría
producir numero- sos efectos
Deprenil o Selegilina
colaterales al ser activados. (Nauseas,
(Jumex) Compr. de 5
vómitos por activar ZQR, psicosis
mg
tóxica, alteraciones endocrinas,
AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS DIRECTOS: cefalea, sedación, congestión nasal,
BROMO
CRIPTIN
etc)
A
LERGO Los agonistas dopaminérgicos
TRILO
LISURI directos, en general, se utilizan como
DA tratamiento coad- yuvante con L-
PERGO
LIDA
Dopa en pacientes que pre- sentan
fluctuaciones motoras.
La L-Dopa, amantadina y
deprenil o selegili- na podrían
ser considerados agonistas
indi- rectos de la dopamina,
ya que su aumento depende
de la concentración de
dopamina en la terminal
sináptica. La eficacia terapéu-
tica de estos agentes depende
de la que haya suficientes
neuronas dopaminérgicas
funcionantes, debido a que el
sistema ni- groestriatal sufre

21
En un estudio clínico doble ciego con Se utiliza sobre todo en pacientes que
22 pacientes no tratados con no responden a L-Dopa, también
dopaminérgicos anteriormente, se vio puede combi- narse con L-Dopa con
que iniciar el tratamien- to con L- dosis submáximas (más pequeñas) de
Dopa más bromocriptina, no era más ésta, disminuyendo o desapareciendo
eficaz que si se trataban con L-Dopa los efectos adversos y con- servando
sola,. buenos resultados. Es decir como
tratamiento coadyuvante.
BROMOCRIPTINA Farmacocinética
Se administra por vía oral, se
La bromocriptina es un derivado de
absorbe ni - completamente a nivel
los alc a- loides del ergot, agonista
digestivo (30%), en la primera porción
potente de los receptores de
del intestino delgado, se une en un 90-
dopamina (D2) en el SNC, aunque
96% a proteínas plasmáticas, se
también es agonista parcial alfa
metaboliza en el hígado y su
adrenérgico y triptaminérgico y es
eliminación principal es biliar. Su vida
antago- nista de los receptores D1.
media es de 4-6 horas.
Este fármaco ejerce un poderoso
La administración se inicia con dosis
efecto sobre la hipófisis anterior,
bajas (1,25 mg /día), de acuerdo a la
donde la dopamina inhibe la libera-
respuesta ir aumentando, la dosis
ción de prolactina. Siendo de utilidad
diaria oscila entre 15 y
en el diagnóstico y tratamiento de las
hiperprolac- tinemias, la supresión
de la lactación, en la ginecomastia,
en la acromegalia (aumenta la
liberación de hormona del
crecimiento, pero en acromegalia, la
disminuye), en el sín- drome de
tensión premenstrual, en la ence-
falopatía hepática y síndrome de
Cushing. También es de utilidad en
el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson.

La bromocriptina se comporta como

la L- Dopa con efectos
farmacológicos y colatera- les
similares. Su duración de acción es
más prolongada. Se suponía que la
bromocripti- na podría ser útil en
pacientes resistentes a L-Dopa,
debido a pérdida progresiva de neu-
ronas dopaminérgicas del cuerpo
estriado, pero no fue demostrado con
claridad.
22
30 mg/día, fraccionados 2 veces al para pruebas diagnósticas como para
día con las comidas. situaciones donde no se puede usar la
Efectos adversos: Puede vía oral (postoperatorios). Su vida
producir hipoten- sión ortostática media es de alrededor de 2 horas.
(que puede limitar su uso). A veces
puede ocurrir el fenómeno de la La lisurida es efectiva en revertir
“primera dosis”. Puede producir todos los síntomas mayores del
efectos do- paminérgicos periféricos parkinsonismo y e ha utilizado sola
como arritmias cardíacas y náuseas, en los primeros estadíos de la
que pueden ser blo- queados con el enfermedad y también como coady
antagonista dopaminérgico uvante a L-Dopa cuando la eficacia
domperidona. Los efectos adversos de ésta diminuye. La lisurida puede
“ergóti- cos” como eritema, edema, disminuir en este caso la severidad de
dolor y espas- mos digitales en las las fluctuaciones motoras, los
extremidades, son de poca movimientos involuntarios anormales
frecuencia, lo mismo que la y dis- tónicos que aparecen con el
aparición de fibrosis retroperitoneal tratamiento crónico con L-Dopa.
Lisurida (Dopagon) Compr. 0,2 mg
que fuera comuni- cada.

La bromocriptina puede producir

psicosis y confusión, y pueden
potenciar la psicosis tóxica y la
disquinesia de la L-Dopa. Causa
menos disquinesia que L-Dopa
porque activa los receptores
dopaminérgicos D2, pero bloquea
los D1.
Interacciones: Pueden producir interacciones
con antihipertensivos.

Bromocriptina (Parlodel, Axialit,

Patrinel, Serocryptin) Compr. 2,5 y
5 mg.

LISURIDA

Es agonista D2 y antagonista D1, se

une también a receptores
adrenérgicos y tripta- minérgicos,
pero la mayoría de sus efectos son
por activación de receptores D2 de
do- pamina.

Es más hidrosoluble que

bromocriptina, por lo que puede
utilizarse por vía parenteral, tanto
23
PERGOLIDA En la enfermedad de Parkinson hay un
Es un agonista dopaminérgico de dis- balance dopaminérgico-colinérgico a
receptores D1 y D2. No se nivel del estriado, y el responsable primario
comercializa en nuestro país. de este efecto sería el déficit estriatal de do-
pamina, llevando a una liberación de las
LERGOTRILO vías colinérgicas que normalmente están
Es otro dopaminérgico que ha sido inhibi- das por las dopaminérgicas. Por ello
retirado del mercado a causa de la los agentes anticolinérgicos tendrían su
grave toxicidad hepática que indica- ción en esta patología. Estos agentes
producía. fueron la terapéutica más importante para
el Par- kinson antes que se descubriera la
Dosis equivalentes: L-Dopa.
Bromocriptina: 5-10 mg
Lisurida: 0.5-1 mg
Pergolida: 0.5-1 mg

Son equivalentes a 100 mg de L-

Dopa + 25 mg de carbidopa o 25 mg
de benserazida.
APORFINAS:
APOMORFINA
N-PROPILNORAPORFINA

La apomorfina es un agonista
dopaminérgi- co, derivado
semisintético de la morfina. Se
emplea generalmente como
emetizante en el tratamiento de las
intoxicaciones, es ne- frotóxica y no
se emplea en el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson, su
derivado, la N-propilnoraporfina
parece ser mejor tole- rado, aunque
su empleo es aún experimen- tal.
II- DROGAS QUE DISMINUYEN EL TONO
COLINÉR- GICO O ANTICOLINÉRGICAS
CENTRALES

BLOQUEANTES MUSCARÍNICOS:
Trihexifenidilo (Artane)
Biperideno (Akineton)
Cicrimina
Prociclidina
Caramifeno
Fenglutarimica
Benzotropina

ACCIÓN ANTIHISTAMÍNICA AGREGADA

Dietazina (Diparcol)
Orfenadrina (Distalene)

24
 pacientes que no toleran los
Los anticolinérgicos son útiles anticolinérgicos más potentes.
para controlar el temblor y la La Dietazina (Diparcol) y la
rigidez, pero no la aquinesia. Orfenadrina (Dis- talene), por sus
Son útiles para aliviar el efectos anticolinérgicos, reducen el
parkinsonismo pro- ducido por temblor y son débiles sedantes si se
los neurolépticos, ya que la L- administran al acostarse.
Dopa antagoniza la acción
antips icótica. Trihexifenidilo (Artane) Compr. de 5
mg Biperideno (Akineton) Compr.
Son problemáticos para su de 5 mg, cápsulas de liberación
utilización en la enfermedad de prolongada de 4 mg y ampollas de 5
Parkinson, por lo que solo son mg.
utilizados como coadyuvantes
en en- fermos que presentan La suspensión brusca de cualquiera
fluctuaciones motoras poco de es- tos fármacos puede ocasionar
por L-Dopa, sobre todo para una ex acer- bación grave de los
disminuir el temblor y el síntomas.
babeo. Comparados con la
atropina estos fármacos MANEJO DE LAS REACCIONES
ejercen menos efectos ADVER- SAS DE LA
periféricos. TERAPÉUTICA DEL PARKIN-
SON
Efectos colaterales: Con Los problemas más comunes que
mayor frecuencia son ocurren durante las primeras semanas
centrales: confusión, de tratamien- to son náuseas e
alucinaciones, delirio, hipotensión. Estos efectos colaterales
alteración de la memoria se asocian, en general, a con-
reciente, psicosis tóxica e centraciones pico de los agentes
hipertermia, aunque pue- den dopam i- nomiméticos y pueden
producir sequedad bucal, minimizarse adminis- trando el
visión borrosa, empeoramiento agente con las comidas.
del glaucoma, constipación,
retención urinaria y
taquicardia, sobre todo en
pacientes geriátricos.

En casos de sobredosis se
puede utilizar fisostigmina por
vía parenteral (2-4 mg)

Algunos antihistamínicos
bloqueantes del receptor H1
suelen emplearse en el trata-
miento de la enfermedad de
Parkinson, so- bre todo en

25
Las náuseas pueden disminuirse o recepto- res D4 que por los D2 o
eliminar- se con domperidona , que D3. Ha mostrado ser útil en el
inhibe los recep- tores D2 en la zona tratamiento de la psicosis indu- cida
quimiorreceptora gatillo, como no por L-Dopa, sugiriendo que sus
cruza la barrera hematoencefálica no benefi- cios terapéuticos se deben a
exacerba el parkinsonismo. un bloqueo de los receptores de
Se administran 10-20 mg (2 o 3 veces dopamina que no son esenciales para
por día) de domperidona, 30 a 60 la regulación motora pero si con los
minutos antes que la droga efectos psicóticos de la L-Dopa. La
dopaminérgica. Después de unas clozapina disminuye también el
pocas semanas o meses las náuseas temblor en pacientes psicóticos y no
y vómitos disminuyen, y se pue de psicóticos. Esta droga es
parar la administración de controvertida en su utilización por la
domperidona. pos ibilidad de producir
agranulocitosis.
La domperidona no tiene efectos
sobre la hipotensión ortostática También se ha utilizado la terapia
producida por L-Dopa o por otros electro- convulsiva para disminuir la
agentes dopaminérgicos. Para psicosis.
disminuir este efecto colateral, se
puede incrementar la ingesta de agua Antidepresivos
y sal, o ad- ministrar corticoides o La depresión acompaña
agonistas alfa adre- nérgicos, tratando frecuentemente a la enfermedad de
de disminuir la hipoten- sión. Parkinson y debe ser tratada para que
el enfermo se beneficie con el tra-
Los efectos colaterales psiquiátricos tamiento antiparkinsoniano.
son muy difíciles de manejar
(confusión, aluci- naciones,
paranoia)Los pacientes ancianos son
generalmente propensos a estos efec-
tos. Los problemas psiquiátricos
general- mente comienzan
generalmente como fe- nómenos
nocturnos, se pueden disminuir si
no se administran los agentes al
atardecer. Los neurolépticos en
general están contrain- dicados ya
que exacerban el parkinsonismo. La
clozapina es una excepción, es un
an- tipsicótico atípicocon poca
tendencia a causar parkinsonismo. La
clozapina tiene acciones sobre
numerosos receptores: his- tamina,
serotonina, acetilcolina y dopamina.
Tiene 10 veces más afinidad sobre

26
Normalmente los fármacos de motoras simila- res a las que
elección son los antidepres ivos ocurren en el Parkinson, de-
tricíclicos (imipramina o análogos) o mostraron que el injerto
la trazodona. Se han descripto de tejido mesencefálico
empeoramiento de los síntomas del ventral fetal que contiene neuronas
Parkin- son con fluoxetina. Los dopaminérgicas puede sobrevivir en
IMAO-A no deben administrarse el parénquima cerebral, reinervar el
porque pueden producir osci- stria- tum deplecionado de
laciones de la presión arterial en dopamina, mejorar el
pacientes con L-Dopa. comportamiento y tener
manifestaciones electrofisiológicas
Nue vos tratamientos en investigación para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson
como un cerebro intacto. Luego se
I- Trasplantes iniciaron estrategias terapéuticas para
Tejido fetal implantar células productoras de do-
Cultivos celulares
II- Vías de administración no convencionales pamina de donantes fetales
-Inyección criopreservados en pacientes con
-Infusión
-Inhalación
enfermedad de Parkinson idiopática
III- Nuevas drogas o en aquellos con parkinsonismo
-Agonistas dopaminérgicos de larga duración de
acción: Cabergolina
inducido por MPTP (metil fenil
-Agonistas de dopamina no derivados del ergot: tetrahidro
Ropinirol
-Agonista parcial de dopamina: Tergurida
-Inhibidores de la COMT: Ro 40-7592
-Inhibidores de la liberación de glutamato: Lamotri-
gina
-Antagonistas del receptor NMDA: 3-propil-N-
fosfonato

I- Trasplantes de tejido
mesencefálico fetal
La posibilidad de implantar células
dopami- nérgicas de tejido cerebral
de fetos humanos en el cerebro de
pacientes con enfermedad de
Parkinson avanzada, para aliviar
sínto- mas motores, es un área de
interés interna- cional en
investigación.
El optimismo inicial sobre los
beneficios de trasplantes autólogos
de médula adrenal fue declinando al
tener moderada mejoría clínica y
limitada sobrevida del material
injertado.

Los datos obtenidos en animales de

experi- mentación con alteraciones

27
piridina). Los resultados demostraron fetal criopreser- vado, proveniente de
mode- rada y variable mejoría abortos, (edad gesta- cional 7 a 11
clínica. semanas).
Los estudios proveen evidencias de
sobre- vida de un gran número de
neuronas dopa- minérgicas fetales en
pacientes con enfer- medad de
Parkinson idiopática que tienen
mejoría clínica después del injerto.
La ot - mografía de emisión de
positrones revela incremento de la
captación de fluorodopa dentro del
injerto y de las regiones cerebra- les
reinervadas. En estos pacientes
dismi- nuyeron los síntomas y signos
del Parkin- sonismo durante 18
meses de evaluación. (N.Engl.J Med.
1992, 327:1541-8; 1449-55).

Después de la muerte de un paciente

por embolia pulmonar, se hizo un
análisis neu- ropatológico
demostrando la sobrevida del injerto
en cada una de las áreas implanta-
das, con organización neuronal típica
y cre- cimiento de neuritas alrededor.
Esta es una demostración de que las
células dopam i- nérgicas
implantadas pueden sobrevivir por
más de 18 meses y reinervar el
striatum del huésped. Una pérdida de
la larga sobrevida del injerto podría
estar asociada a un dete- rioro de la
mejoría clínica y ser debida a una
progresiva degeneración como ocurre
en el Parkinson y no se sabe la causa.
Estos estudios clínicos servirían para
establecer las bases científicas para
ulteriores implan- tes de tejido fetal
en pacientes con severa enfermedad
de Parkinson. (N.Engl.J Med. 1995,
332:;1163-4).

Existen numerosas consideraciones

éticas para la utilización de tejido
28
II- Vías de administración el tratamiento de las diskinesias.
no conve ncio- nales El Talipexol, es un agonista
Hace varios años que se dopaminérgico que parece tener alta
estudia la adminis- tración de afinidad por rec eptores presinápticos,
drogas antiparkinsonianas por más que otras drogas.
inyección, infusión , absorción -Inhibidores de la COMT: Ro 40-
transdérmi- ca, nasal o 7592 y ni- tecapone son
sublingual. Se han obtenido inhibidores de la catecol-o- metil
beneficios y menores efectos transferasa, enzima que produce la
adversos con apomorfina. degradación extracelular de dopamina
Ninguno de estos estudios ha y levodopa. El Ro-40-7592 entra al
aportado un mayor avance en cerebro.
la terapéutica. III- Nuevas -Inhibidores de la liberación de
drogas glutamato: Lamotrigina, algunos
-Agonistas dopaminérgicos de estudios sugieren que la reducción en
larga dura- ción de acción: la influencia de am inoá- cidos
Cabergolina, es un nuevo excitatorios como el glutamato podría
agonista dopaminérgico con proteger las neuronas nigro-estriatales
una vida media de 72 hs. de daño tóxico. Los antagonistas de
-Agonistas de dopamina no glutamato también potencian la
derivados del ergot: acción de L-Dopa en monos con
Ropinirol, con estructura parkins onismo inducido por dro- gas.
totalmente diferentes a los -Antagonistas del receptor NMDA:
agentes conocidos. 3-propil- N-fosfonato, este agente es
-Agonista parcial de un inhibidor del receptor de
dopamina: Tergurida, es un glutamato, especialmente el
agente que parece ser útil para
Además se ha comunicado que hay NMDA, lamotrigina ilberación de
una impide la
reducción en la medicación después investigación la palidotomía posteroventral
del injerto pero no hay en varios centros de estudio de enfermedad
comunicaciones de pa- cientes libres de Parkinson.
de L-Dopa. Aunque los resul- tados
son alentadores, los injertos de tejido
fetal aún son un tratamiento
experimental para la enfermedad de
Parkinson.

Cultivos celulares
Incluye la implantación de células
desarro- lladas en cultivos celulares y
con un perfil de propiedades
biológicas deseables desarro- lladas
por ingeniería genética.

Procedimientos quirúrgicos
También se encuentra en
29
glutamato, ambas drogas son
potenciales agentes
antiparkinsonianos en
humanos.

Consideraciones farmaco-
clínicas de la enfermedad de
Parkinson

El manejo clínico y la
estrategia terapéutica de la
enfermedad de Parkinson,
asentadas principalmente en el
avance de la farmacolo- gía
molecular, se ha modificado
sustancial y favorablemente en
los últimos 20-25 años.
Paralelamente se modificó el
pronóstico y la evolución de
un padec imiento
neurodegene- rativo, como el
Parkinson, que en su fase
terminal constituía la
expresión patética de una de
las más profundas desgracias
que puede afectar al ser
humano: la parálisis

30
agitante , como se describió terapéuticos habituales puede
anteriormente. Un paciente que a su utilizarse con fines dia- gnósticos o
sufrimiento agrega el de toda su como apoyo sinergístico en las
familia, que luego de muchos años primeras etapas de la enfermedad.
desea la muerte, la que finalmente
llega, como una liberación, Los agonistas dopaminérgicos
generalmente por complicaciones bromocripti- na, lisurida y otros,
causadas por la inmovilidad, como también potencian la acción de la L-
una embolia pulmonar por trombosis Dopa. Ambos, amantadina y
venosa profunda, o por una neumonía ergolinas, en general permiten una
bron- coaspirativa o hipostática, entre reducción de las dosis de L-Dopa para
otras. un mejor control de los efectos
adversos de la misma.
El conocimiento actual de la
neuroquímica cerebral en general, y Los anticolinérgicos
particularmente el del sistema motor antiparkinsonianos coadyuvan en el
extrapiramidal, que ha diluci- dado el control de signos clásicos de
rol de los neurotransmisores, enzi- Parkinson y el temblor. Pueden combi-
mas, procesos biosintéticos y mec narse con L-Dopa buscando siempre la
anismos de acción de los centros re- ducción de las dosis de ésta,
nerviosos que con- trolan los también como único tratamiento pero
movimientos involuntarios, ha per- son menos eficaces que L-Dopa.
mitido el desarrollo de nuevas El deprenil, inhibidor de MAO-B,
entidades moleculares de utilidad preserva la dopamina en los ganglios
terapéutica en la enfermedad de de la base, permi- te una reducción de
Parkinson. las dosis de L-Dopa, una
prolongación de los intervalos
El uso racional de los fármacos interdosis.
disponibles, si bien no lleva a una
curación, permite sin embargo un
control efectivo de la enferm e- dad.
La combinación de las drogas
antipar- kinsonianas, basada en el
conoc imiento de sus mecanismos de
acción a nivel molecu- lar, permite un
manejo terapéutico beneficio- so para
el paciente.

Todos los fármacos

antiparkinsonianos pue- den
combinarse en la terapéutica,
utilizando- los individualmente como
monofá rmacos. La levodopa
constituye la base del tratamiento. La
amantadina que casi carece de efectos
adversos con los esquemas
31
 Lamentablemente es poco útil en las
etapas avanzadas de la enfermedad.
Es una arma terapéutica más, a tener
en cuenta y utilizar en los tiempos
oportunos.
En resumen, la estrategia terapéutica de la enferme- dad de
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