Alteraciones moleculares

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en el individuo metabólicamente
obeso con peso normal
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Molecular alterations in the metabolically obese individual with normal weight

Martha Cecilia Nieto Abad MD, MSc1 https://orcid.org/0000-0001-8416-2282 martha.nieto.71@est.ucacue.edu.ec

Marcos Ali Palacio Rojas MD, MSc1 https://orcid.org/0000-0002-7660-4367 marco.palacio.36@ucacue.edu.ec
1
Universidad Católica de Cuenca. Cuenca-Ecuador.
Autor de correspondencia: Martha Cecilia Nieto Abad MD, MSc. Maestría en obesidad y sus comorbilidades.
Correo electrónico: martha.nieto.71@est.ucacue.edu.ec
Received/Recibido: 12/24/2021 Accepted/Aceptado: 03/19/2022 Published/Publicado: 04/25/2022 DOI: http://doi.org/10.5281/zenodo.6785198
Resumen

Abstract

egún su comportamiento metabólico las per- ccording to their “metabolic behav-

sonas con y sin obesidad pueden clasificarse en iour” people with and without obesity
varios fenotipos metabólicos: el individuo obe- can be classified into several metabolic
so metabólicamente sano (MHO), el individuo obeso me- phenotypes: the metabolically healthy obese individual
tabólicamente enfermo (MUO), el individuo delgado me- (MHO), the metabolically unhealthy obese individual
tabólicamente obeso (MONW), el individuo con obesidad (MUO), the metabolically obese lean individual (MONW),
sarcopénica (SO) y el individuo delgado metabólicamente the sarcopenic obese individual (SO) and the metabolically
sano (MHLI). El acrónimo MOWN se refiere a personas healthy normal-weight individual (MHNW). MOWN refers
que según el índice de masa corporal (IMC) se encuentran to individuals whose body mass index (BMI) is in the nor-
en el rango de la normalidad (persona con peso normal) mal range (normal weight) but who present with meta-
pero que se presenta con alteraciones metabólicas como bolic disturbances such as dysglycaemia, dyslipidaemia
la disglicemia, dislipidemia e hipertensión arterial. Las and hypertension. The determinant causes of this pheno-
causas determinantes de este fenotipo aún son materia type are still a matter of debate, but alterations in body
de debate, pero se han citado alteraciones en la distri- fat distribution, early infiltration of immune cells with
bución de la grasa corporal, infiltración precoz de células monocytes to M1 macrophages polarisation, reduced
inmunitarias con polarización de monocitos a macrófagos gluteal-femoral adipose tissue and decreased lean mass
M1, menor cantidad de tejido adiposo glúteo-femoral, have been cited. In clinical practice, it is essential to assess
disminución de la masa magra. En la práctica clínica es BMI and lean and fat mass distribution by anthropometric
importante valorar no sólo el IMC sino la distribución de la and bio-impedance techniques to establish the real risk of
masa magra y grasa mediante técnicas antropométricas y developing cardio-metabolic disease in people with nor-
bio-impedanciometría que podrían ser de valor al momen- mal weight.
to de establecer el riesgo real de desarrollar enfermedad
cardio-metabólica en personas con peso normal. Keywords: Body mass index, obesity, adipocyte, Leptin,
TNF-a
Palabras clave: Índice de masa corporal, obesidad, adi-
pocito, Leptina, TNF-a
 Introducción una definición estandarizada de MONW lo que hace que
se empleen distintos criterios para su diagnóstico, ya que
el IMC no es capaz cuantificar la adiposidad total ni infor-
mar sobre la cantidad de grasa corporal en los diferentes
depósitos, así como tampoco de evaluar la funcionalidad
a obesidad es una enfermedad endocrino- de dichos depósitos2,15,16, que son elementos clave a con-
metabólica de alta prevalencia que ha alcan- siderar al estudiar este fenotipo y que sólo pueden po-
zado niveles epidémicos en muchos países con nerse en evidencia mediante técnicas más sofisticadas17.
estilos de vida occidentalizados1,2, convirtiéndose en un Sin embargo, independientemente de este hecho, hasta
grave problema de salud pública por la gran carga para el ahora no ha sido posible estandarizar un grupo de cri-
sistema sanitario3,4 y por su contribución en el desarrollo terios que permitan establecer de forma inequívoca el
un grupo importante de enfermedades crónicas no trans- perfil metabólicamente enfermo de este fenotipo16, por
misibles como la diabetes, las dislipidemias, las enferme- lo que ha resultado complicado establecer su ocurrencia
186 dades cardiovasculares e incluso algunos tipos de cáncer1. real2. Por esto, su prevalencia varía según el estudio que
se considere entre el 4,5% y 35,86% en adultos14,16,18–21.
Los años 80 del siglo pasado fueron testigos de la iden- No debe descartarse que otros factores genéticos, la etni-
tificación de subgrupos de personas con obesidad (y sin cidad, edad, sexo, el grado de actividad física y el tipo de
ella) que presentaban diferencias en su comportamiento alimentación pueden influir en grados variables en estas
metabólico, quedando claro que podía observarse un por- diferencias tan notables en su frecuencia21.
centaje variable de pacientes en que el exceso de grasa
corporal no necesariamente se asociaba a la presencia de El tejido adiposo es muy activo desde el punto de vista
enfermedad cardiometabólica. En la actualidad, esta he- de su secretoma, sintetizando una amplia variedad de
terogeneidad se conoce como fenotipos metabólicos en moléculas señalizadoras con acción autocrina, paracrina
la cual, la mayoría de los autores coinciden en la inclusión y endocrina que tienen la función de regular buena par-
de cinco grandes grupos: 1) El fenotipo obeso metabóli- te del metabolismo energético tanto localmente como a
camente sano (Metabolically healthy obese or MHO); 2) El distancia13,22–24, influyendo en el desarrollo de enfermeda-
fenotipo obeso metabólicamente enfermo (Metabolically des endocrino-metabólicas cuando éste es disfuncional,
abnormal obese MAO); 3) El fenotipo delgado metabó- particularmente en el contexto de una sobreproducción
licamente obeso (Metabolically obese, normal weight or de adipoquinas proinflamatorias y/o un déficit de adipo-
MONW); 4) El fenotipo con obesidad sarcopénica (Sarco- quinas anti-inflamatorias y sensibilizantes a la acción de
penic obese or SO) y 5) El fenotipo de las personas delga- la insulina en los tejidos periféricos24. Debe mencionarse
das sin alteraciones metabólicas (MHNW)3,5,6. Es importan- que el tejido adiposo funcional produce adipocinas con
te señalar que a pesar de no ser un fenotipo de obesidad, efecto antiinflamatorio y sensibilizante, cuya función pro-
la literatura incluye dentro del estudio de estos grupos a tege contra la aparición de aquellos fenotipos asociados
las personas delgadas metabólicamente sanas como com- con enfermedad cardiometabólica25 como es el caso de la
parador del estado general de salud cardiometabólica5,6. adiponectina, adiponectin paralogs, la familia de C1q/TNF-
related protein (CTRP)26, Adipolin/CTRP1226,27, Omentin-1,
El estudio de los fenotipos de obesidad ha sido foco de visfatina28, Vaspina y la secreted frizzled-related protein 5
atención en la investigación endocrinológica por más de (SFRP5)25, que se contraponen a la infiltración por ácidos
cuatro décadas debido a que ha retado el paradigma im- grasos, diacilglicerol y ceramidas en el músculo esquelético
perante que asocia a la obesidad y sus comorbilidades con (mioesteatosis), lo cual conduce a insulinoresistencia29,30.
la cantidad de tejido adiposo y no con su localización y
mucho menos, con su funcionalidad. En este sentido, el Hay evidencia de que un mayor porcentaje de masa mus-
fenotipo MONW, postulado por primera vez por Ruder- cular en conjunción con una masa grasa normal ayuda a
man y cols. en 19817 y posteriormente descrito por De mantener un estado metabólico saludable29, y la dismi-
Lorenzo y cols. como síndrome de obesidad con peso nor- nución de la masa muscular y su infiltración con lípidos
mal8,9 nos da luces de cómo la pérdida de la función del (mioesteatosis) junto con alto índice de adiposidad podría
tejido adiposo, puede conducir, en personas con un IMC constituir tanto la causa para el desarrollo del fenotipo
normal, e incluso, con una circunferencia abdominal nor- delgado enfermo o MONW31 o el fenotipo delgado sano
mal, a experimentar graves complicaciones cardiometabó- (MHNW)16. Por ello, además de considerar a la masa mus-
licas tal como se ha descrito en pacientes con lipodistrofia cular por sí sola, se debe tomar en cuenta la relación cuan-
parcial o completa10–12. titativa entre la masa grasa y la magra, ya que la funciona-
lidad del tejido muscular podría depender de la cantidad
El acrónimo MOWN se refiere a personas que según el de masa grasa o de su funcionalismo32.
índice de masa corporal (IMC) se encuentran en el rango
de normopeso pero que a pesar de esto cursan con alte- Debido a que hasta el momento, el estudio de las bases
raciones metabólicas relacionadas con la obesidad clásica moleculares del fenotipo MONW se mantiene con vacíos
como diabetes tipo 2, hipertensión e hipertriacilgliceride- de conocimiento importantes, el propósito de esta revi-
mia con colesterol en lipoproteínas de alta densidad (HDL) sión es describir los mecanismos moleculares que pueden
bajo2,6,7,9,13,14. Hasta la fecha, no existe consenso en cuanto intervenir en el desarrollo de la enfermedad metabólica
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característica de la obesidad en personas con peso nor- dos50,51. Se subdividen en tres isoformas PPAR-, PPAR-𝛽/𝛿
mal, agrupando los mecanismos fisiopatológicos y así y PPAR- 52 que en conjunto participan en la regulación del
analizar su posible interrelación. metabolismo lipídico, la función de los adipocitos, la adi-
pogénesis53 y el metabolismo de los carbohidratos52 y cuya
El tejido adiposo sano: un equilibrio entre ubicación,
alteración funcional se ha involucrado en el desarrollo de
cantidad y función
numerosas enfermedades metabólicas crónicas como
Existe suficiente consenso científico a la fecha sobre la
diabetes, cáncer y auto-inmunidad54. El gen del receptor
existencia de al menos tres tipos de tejido adiposo en el
PPARγ se expresa de forma importante en el tejido adi-
ser humano: el tejido adiposo blanco o WAT (White adipo-
poso54 donde produce regulación en baja de la expresión
se tissue); el tejido adiposo marrón o BAT (Brown adipose
del gen de la Leptina y un incremento de la expresión del
tissue)33 y el tejido adiposo beige o BrAT (Brite adipose
gen de las UCP. La activación de estos receptores mejora
tissue)34. Las funciones tan variadas del tejido adiposo de-
la sensibilidad a insulina al activar la adipogénesis y mejo-
penden de su tipo y ubicación anatómica35–40 (Figura 1).
rar el almacén de los ácidos grasos dentro del adipocito,
Debe destacarse que varios aspectos relacionados con el
así como al disminuir la expresión del TNFα por parte del 187
origen, estructura, función y regulación del BrAT no son
adipocito y los macrófagos M155,56.
del todo conocidos, hipotetizándose que se origina del
“pardeamiento” del tejido adiposo blanco como conse- Las CCAAT-enhancer-binding proteins (C/EBPs) es una
cuencia del estímulo paracrino de los adipocitos marrones familia de factores de transcripción compuesta por seis
dentro del WAT3,41. miembros (C/EBPα, C/EBPβ, C/EBPγ, C/EBPδ, C/EBPε y C/
EBPζ) que regulan la expresión de genes específicos me-
El tejido adiposo, por influencia combinada de factores am-
diante la interacción con sus promotores57. Una vez unidos
bientales y genéticos42 tiene la capacidad de incrementar su
al ADN, los C/EBP pueden reclutar coactivadores (como el
tamaño por 2 mecanismos: el aumento del volumen de las
CBP) que, a su vez, pueden abrir la estructura de la cro-
células adiposas preexistentes, es decir, hipertrofia o por la
matina o reclutar factores de transcripción basales. Como
formación de nuevos adipocitos fenómeno llamado hiper-
todos los factores de esta familia, el C/EBPβ interactúa con
plasia adipocitaria, o adipogénesis43, (Figura 2) gracias al
el motivo de la caja CCAAT (citosina-citosina-adenosina-
“compromiso” de la célula progenitora hacia la línea del
timidina) presente en varios promotores de transcripción
preadipocito y luego a “diferenciarse” gracias a la actividad
y se caracterizan por un dominio de cremallera de leucina
de varias hormonas y varios factores transcripcionales como
(bZIP) altamente conservado en el extremo carboxilo ter-
PPARγ (Perosyxomal proliferator activated receptors-Ɣ) y C/
minal. Este dominio está implicado en la dimerización y la
EBP (CCAAT-enhancer-binding proteins)44–47 que cambian
unión al ADN, al igual que otros factores de transcripción
dramáticamente su programa metabolómico y le convier-
de la familia que contienen este tipo de dominio como
ten en adipocitos pequeños y funcionales aptos para alma-
c-Fos y c-jun58,59. Debe destacarse que C/EBP, en general,
cenar ácidos grasos en forma de triacilglicéridos sin que se
son factores adipogénicos que regulan de forma tempra-
comprometa su integridad y anatomía48,49.
na la diferenciación adipocitaria57. El receptor PPARγ y C/
Los PPARs son un grupo de receptores nucleares que fun- EBPα se retroalimentan en forma positiva para comandar
cionan como factores de transcripción activados por ligan- el programa adipogénico completo44.

Figura 1. Principales características de los diferentes tipos de tejido adiposo.

Abreviaturas: Receptores β-adrenérgicos (β-AR). factor de transcripción 21 (TCF2). TMEM26 (proteína transmembrana 26). proteína
homeobox 8 de LIM (LHX8).
 Figura 2. Mecanismos de expansión del tejido adiposo. Los factores ambientales (alimentación y sedentarismo) y genéticos influyen
en el adipocito produciendo su expansión por hiperplasia e hipertrofia, provocando acumulación de tejido adiposo y desarrollo de en-
fermedad cardio-metabólica. El TAV es el que por el alto grado de hipertrofia produce inflamación y desregulación del tejido adiposo.

188

La evidencia científica en relación al tipo de expansión que el síndrome de acumulación ectópica de grasa y contri-
se produce en los distintos depósitos grasos y sus efectos buyendo al desarrollo de un clúster de patologías cardio-
metabólicos, ha evolucionado dramáticamente por distin- metabólicas que ahora conocemos como síndrome meta-
tas hipótesis relacionadas con el mecanismo molecular in- bólico24,42,66–68.
volucrado en el desarrollo de la enfermedad metabólica60.
En la actualidad se acepta que la hipertrofia e hiperplasia El fenotipo de individuos con peso normal metabóli-
se producen en distinto grado en los tejidos adiposos sub- camente enfermos
cutáneo y visceral48, la hipertrofia preferentemente en VAT Clásicamente la salud metabólica se ha asociado a los va-
y la hiperplasia más característica de la expansión de SAT, lores de IMC69, sin embargo, la desregulación metabólica
requiriendo de angiogénesis paralela a la adipogénesis observada en MONW puede relacionarse con un incre-
para obtener la oxigenación necesaria mediante forma- mento de la adiposidad corporal no revelado por el IMC70.
ción de nuevos vasos en la hiperplasia y una remodelación
y expansión de capilares en la hipertrofia61,62. De hecho, Como ya se ha mencionado, varios factores pueden in-
a la fecha hay evidencia conclusiva de que muchas de las fluir en la aparición del fenotipo MONW entre los que se
alteraciones metabólicas observadas en la obesidad po- destaca el origen étnico, en especial ciertas poblaciones2,9
drían deberse a hipoxia adipocitaria responsable estrés del en el sudeste asiático2,9,71–73. Estos fenotipos no han sido
retículo endoplasmático liso del adipocito por ácido pal- profundamente investigados en poblaciones latinoameri-
mítico, hipoxia y estrés oxidativo mitocondrial que produ- canas, sin embargo, un estudio realizado en población ve-
cen muerte adipocitaria e inflamación secundaria a estos nezolana demostró que no había relación entre el origen
procesos, especialmente en el tejido adiposo visceral49,63. étnico y la presencia de este fenotipo atípico, aportando
mayor consistencia a la teoría de que la población del Sur
Por lo tanto, la capacidad de expansión del WAT influyen- de Asia es más propensa a desarrollar MONW comparada
do en la salud cardio-metabólica64, ya que en general, la con otras etnias. La explicación para esta alteración parece
hiperplasia de los adipocitos retarda el almacenamiento relacionarse con diferencias en la composición corporal y
excesivo de tejido adiposo aportando una relativa esta- la distribución del tejido graso en los asiáticos delgados9
bilidad metabólica65, mientras que la hipertrofia produce con un mayor porcentaje de grasa visceral y troncular72,73.
un tejido inflamado y desregulado que se asocia a enfer- Además, se ha hipotetizado que el aumento de peso es
medad cardio-metabólica62. Al producirse un mayor al- más perjudicial para esta población que para otros grupos
macenamiento de triacilglicéridos en el WAT se inhibe la étnicos porque muestran un agotamiento temorano de
diferenciación de las células madre mesenquimales para la su capacidad de almacenamiento de TAG en tejido adi-
formación de pre-adipocitos y adipocitos pequeños fun- poso subcutáneo y visceral que las personas con el fenoti-
cionales debido a resistencia a la insulina adipocitaria con po MHNW72 con el consecuente spillover o rebosamiento
imposibilidad de sintetizar más triacilglicéridos24 y como explicado anteriormente; y aunque los mecanismos pato-
resultado ocurre el spillover de ácidos grasos, fundamen- génicos de MONW aún son escasamente conocidos, lo
talmente, ácido palmítico, con la consecuente infiltración observado en el grupo poblacional surasiático apoya la
grasa de tejidos que no están preparados para su alma- presunción de que sus causas dominantes serían la dis-
cenaje como el tejido muscular y hepatocito ocasionando tribución de la grasa corporal74, alteraciones tempranas
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en la secreción de insulina75 relacionada con una serie de duce estrés del retículo endoplásmico liso de hepatocito
vías fisiopatológicas de activación precoz como adipo y e inflamación con producción de citocinas, que a su vez
angiogénesis, disfunción en la capacidad de expansión del estimula la producción de PCR, así como de fibrinógeno y
tejido graso, inflamación de bajo grado del tejido adiposo, Apo (a)84. Por tanto, en individuos con fenotipo MONW la
polarización de macrófagos, lipoperoxidación y deterioro mayor síntesis de PCR y fibrinógeno sería consecuencia del
de la función y anatomía mitocondrial76. estado inflamatorio hipóxico con liberación de citoquinas
como IL-1 e IL-6 y kβ-NF por parte de los macrófagos M149.
La disposición de la grasa corporal en el fenotipo
MONW: tejido adiposo visceral vs tejido adiposo Esta relación entre la disposición de la grasa corporal y la
glúteo-femoral producción de citocinas se debe a que el tejido adiposo
Es bien conocido que tanto la adipogénesis como la ex- está compuesto por una variedad de células15 entre las
pansibilidad del tejido adiposo depende de la localización cuales destacan los macrófagos con la misma dinámica
topográfica del WAT que influye en el desarrollo de com- funcional positiva dependiente del incremento del vo-
plicaciones metabólicas que no están relacionadas con el lumen de tejido adiposo. Según el perfil de las citocinas
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peso corporal como único indicador de obesidad. En el que producen se reconocen 2 tipos fundamentales: los
fenotipo MONW se ha observado que las alteraciones me- M1 considerados proinflamatorios presentes en mayor
tabólicas se asocian con el aumento de la adiposidad de la cantidad en el fenotipo obeso y los M2 anti-inflamatorios
parte superior del cuerpo en comparación con el depósito cuantiosos en el normopeso sano68,88. Es así que en el me-
de grasa en el tejido adiposo glúteo-femoral15 incluso con dio hipóxico en el que se encuentran, los adipocitos dis-
un riesgo de mortalidad parecido o mayor que las perso- funcionales liberan citoquinas proinflamatorias que indu-
nas con categoría de sobrepeso y obesidad determinadas cen, en primer lugar, la quimiotaxis de monocitos al tejido
por el IMC77. Por el contrario, un muy bajo porcentaje de adiposo y luego su diferenciación y polarización a macró-
masa grasa en los muslos confiere un riesgo de desarrollar fagos M1, con amplificación en la producción y liberación
las mismas patologías metabólicas observadas en el exceso de mas adipocinas proinflamatorias49, con la consecuente
visceral78. Es decir, que el depósito de tejido adiposo en reducción de la adipogénesis debido a la acción inhibido-
la zona gluteofemoral es menos nocivo, probablemente ra en la formación de adipocitos pequeños funcionales e
debido a la expansión hiperplásica32 con mejor capacidad incremento de los más grandes senescentes, repitiéndose
para retener el exceso de grasa, disminuir la lipidemia y evi- el ciclo de tal forma que se considera un círculo vicioso68.
tar la acumulación ectópica67,79,80. Esto podría indicar que
Estas alteraciones moleculares se ha descrito tanto en la
metabólicamente alterada en personas de “peso normal”
obesidad como en la lipodistrofia por lo que se hipotetiza-
estaría también relacionada a un menor porcentaje de te-
ría que en la MONW se debe a un “agotamiento” del teji-
jido graso en la parte inferior del cuerpo79,75 que impide
do adiposo que altera el sistema de respuesta inflamatoria;
la síntesis de más TGC24 con el consecuente spillover o
pero ¿porqué este mecanismo se presenta en las personas
“desbordamiento adiposo” que produce la deposición ec-
de peso normal? probablemente por la influencia de fac-
tópica de lípidos72,79 con las consecuencias ya explicadas.
tores genéticos, ya que estudios recientes han intentado
A pesar de que la importancia de WAT radica principal- establecer el su papel en el desarrollo de los distintos fe-
mente en su volumen, también se debe considerar cuánto notipos de la obesidad9,76,89 identificándose genes algunos
de este tejido adiposo es funcional67. Esto cobra interés asociados con la adiposidad y distribución de tejido graso,
al comparar las complicaciones metabólicas producidas insulinorresistencia y enfermedades cardio-metabólicas4.
en la obesidad y cuando la cantidad de tejido adiposo es
pequeña o incluso inexistente como en el caso de las lipo-
dristrofias80–82. Esto ha demostrado que la incapacidad de
expansión de los depósitos de WATs subcutáneos y visce-
rales cuando se enfrentan a una carga lipídica normal se
produce una remodelación patológica y disfunción adipo-
citaria con efectos sistémicos negativos21,67.

La acumulación de tejido adiposo visceral produce mayo-

res niveles de proteínas de fase aguda como la proteína C
reactiva (PCR) y fibrinógeno, relacionándose directamen-
te con trastornos metabólicos debido a estados proinfla-
matorios y protrombóticos, mismos que se caracterizan
además por una mayor concentración de citocinas83,84.
Estudios han mostrado que en personas con MONW hay
una asociación positiva entre el perímetro de cintura que
evalúa la grasa visceral y valores de PCR85,86 pero además
lo hace en forma negativa con la grasa periférica87. El
mecanismo fisiopatológico obedece a la salida de ácidos
grasos libres del tejido adiposo hacia el hígado, que pro-
 Figura 3. Mecanismo molecular de las alteraciones en el tejido adiposo en el fenotipo MONW. A. Aumento de la adiposidad de la
parte superior del cuerpo y muy bajo porcentaje de masa grasa en la región gluteofemoral es un riesgo para desarrollar patologías
cardio-metabólicas. B. Se produce spillover “desbordamiento” de los ácidos grasos que ya no pueden almacenarse en el WATs por
la limitada capacidad de expansión de adipocitos, acumulándose en tejidos ectópicos. C. Se desarrolla estado proinflamatorio y
protrombótico por acumulación de ácidos grasos libres en el tejido adiposo que promueve la síntesis hepática de PCR y fibrinógeno
y la secreción de citocinas que a su vez estimula aún más a la producción de PCR (círculo vicioso).

190

Varios estudios han explorado el genoma relacionado con sulina. El receptor de insulina y parte de los mediadores
perfiles metabólicamente saludables y no saludables den- de señalización aguas abajo se localizan o se reclutan en
tro de los estados obesos sugiriendo que son etapas de las caveolas. Además, como parte de la señalización, las
transición entre unos y otros como el caso de la MONW89. caveolas transportan a los recpetores de insulina al interior
Se han examinado un sinnúmero de vías relacionadas de la célula en respuesta a la hormona. El transportador
como aquellas refrentes a los loci vinculados a la resis- de glucosa regulado por insulina GLUT4 se localiza en ca-
tencia a la insulina y disminución de la adiposidad en el veolas después de la translocación estimulada por insulina
fenotipo MONW viéndose afectado el alelo reductor de a la membrana plasmática, mientras que la endocitosis de
BFP en el locus cerca deI IRS1 contrapuesto al alelo de GLUT4 puede implicar un proceso mediado por clatrina.
aumento de BFP, que se asoció a una adiposidad favorable La resistencia a la insulina debida a la disfunción de la
relacionada con MHO4,76 describiéndose genes comunes señalización de la insulina en los tejidos diana es la piedra
en personas con obesidad y con peso normal. Sin embar- angular principal de la diabetes tipo 2 y la falta de caveo-
go, ya se han encontrado genes relacionados exclusiva- las hace que los animales y los seres humanos sean resis-
mente con el fenotipo MONW (GCKR, ABCB11, CDKAL1, tentes a hormona13,90. Los mecanismos por los cuales los
CDKN2B, NT5C2, y APOC1) en población coreana4. Por componentes de las caveolas se desintegran bien se por
su lado Masih y cols. estudiaron la genética relacionada aumento en la tensión de la membrana o por estrés, no
con la nutrición en MONW y MHO, específicamente en están claros90, pero la peroxidación de lípidos podría ser la
las vías de la “señalización de interleucinas” demostrando causa de esta ruptura en el adipocito91.
que representa la mayor participación de los procesos in-
flamatorios y antiinflamatorios que regulan en MONW a Es conveniente mencionar que las citocinas proinflama-
través de genes PIK3R289. torias secretadas por los adipocitos hipertróficos (TNF-α,
interleucina 1) incrementan la insulinorresistencia por su
Insulinorresistencia en MONW correlación con un estado inflamatorio crónico83, por lo
Un indicador que permite establecer el perfil metabóli- que su fisiopatología se analiza a continuación.
camente enfermo es la insulinorresistencia74. En las per-
sonas con fenotipo MONW existe una relación entre la Adipocinas y resistencia a la insulina en el MONW
acumulación de grasa visceral e insulinorresistencia85 cuya El tejido adiposo es reconocido como un órgano endo-
fisiopatología se basa en que la señalización alterada de crino que libera citocinas bautizadas por su origen como
la insulina produce efectos en la estructura y función de “adipocinas”92, que funcionalmente son reguladoras de
los adipocitos actuando en su metabolismo y expansión13. la homeostasis lipídica81. Los descubrimientos iniciales de
Una de las alteraciones mejor estudiadas es la participa- hace más de dos décadas describieron solo a las polipep-
ción fundamental de las caveolas en la acción de la in- tídicas, pero actualmente son conocidas otras clases de
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moléculas químicamente distintas que se relacionan con Acción de las adipocinas

el metabolismo intracelular de los ácidos grasos y funcio- sobre la grasa subcutánea y visceral
nan dentro de un eje endocrino como mensajeros que En forma general las acciones protectoras o perjudiciales
comunican el estado energético de los adipocitos a otros de las adipocinas dependen de algunos factores entre los
tejidos no adipocitarios destacándose el músculo, hígado cuales están el sitio anatómico en el cual se producen108
y páncreas93. En MONW las citoquinas proinflamatorias y la cantidad de tejido adiposo presente, y bajo esta pre-
son secretadas por expansión adipocitaria hipertrófica94,95 misa los altos niveles de leptina y bajos de adiponectina
contribuyendo al desarrollo de enfermedad cardiometa- característicos del exceso graso visceral, constituyen el
bólica96 debido a una respuesta endotelial vascular en el principal factor que favorece al desarrollo de enfermedad
plasma, y transformación de macrófagos M1 proinflama- metabólica en la obesidad clásica109, sin embargo, en la
torios97,98. A lo largo de la historia, las más estudiadas en MONW los mecanismos no están claros ya que como se
relación a su efecto metabólico han sido la Leptina (prime- expuso se ha demostrado que en los extremos del esta-
ra en ser descubierta) y la Adiponectina, sin embargo en la do nutricional como la obesidad y en la lipodistrofia las
actualidad en relación a fenotipo MONW se ha detallado citoquinas tienen comportamientos diferentes pero con 191
un amplio número de éstas sustancias como resistina, lep- el mismo efecto metabólico desregulado, por lo que en
tina, adiponectina, TNF-α e IL-683. personas de peso normal dependerá de la cantidad y dis-
tribución de tejido adiposo independientemente del IMC,
La Leptina siendo más cruento el visceral en el cual la alteración adi-
Es una adipocina peptídica sintetizada principalmente en posa produce mayor secreción de citoquinas proinflama-
el WAT esencial para la regulación a largo plazo de los torias y menor antiinflamatorias.
depósitos de grasa corporal99. Sus niveles se relacionan
de forma diracta con la cantidad de tejido adiposo100. Esta En el síndrome metabólico se observa una disminución de
hormona se destaca por poseer efectos proinflamato- la adiponectina en SAT y VAT abdominales y baja leptina
rios98,101, actuando sobre el metabolismo de la glucosa por en el SAT abdominal De hecho, un estudio ha demostra-
mecanismos que dependen de la interferencia de la seña- do que en personas con MONW la desregulación de la
lizacón del receptor de insulina, ya sea de forma directa leptina se presentaba en la grasa subcutánea abdominal
sobre los tejidos periféricos o en forma indirecta a través provocando un menor efecto endocrino, lo que llevaría al
del control de la expresión del gen del TNF-a102. desarrollo de un estado de lipoatrofia funcional, razón
por la cual la expresión de las adipoquinas contribuirían a
En personas con MONW es probable que la resistencia a detectar de forma temprana el síndrome metabólico104.
la insulina conduce al incremento de ácidos grasos circu-
lantes y captación por el hígado y músculo esquelético, Además de la ubicación topográfica de los adipocitos, es
con la consecuente lipotoxicidad que afecta la función de bien conocido que su tamaño también se considera un
los receptores de la superficie de membrana en tejidos factor que influye en la secreción de adipocinas, como el
adiposo y muscular43,93,103. Esta hipótesis se ha planteado caso de la leptina que aumenta significativamente en los
debido los resultados positivos obtenidos con la terapia de adipocitos grandes en comparación con los más peque-
reemplazo con leptina en pacientes con lipodistrofia con- ños produciendo efectos proinflamatorios110 que podrían
génita o adquirida, ya que mejora la alteración metabólica desencadenar el desarrollo del fenotipo MONW, ya que
típica de esta enfermedad103. independientemente del origen en el tejido subcutáneo o
visceral, en general, las células adiposas grandes se con-
La Adiponectina sideran metabólicamente más nocivas111 por su morfolo-
Esta hormona produce en el tejido adiposo ejerciendo gía hipertrófica 112.
acción protectora antiaterogénica, antidiabética (sen-
sibilización a la insulina) y antiinflamatoria por la supre- Por lo tanto, el paradigma establecido en hipoadiponecti-
sión en la producción de factores proinflamatorios y una nemia/hiperleptinemia104 no está plenamente establecido
modulación de la expresión de citocinas antiinflamato- en personas MONW ya que se describen variaciones en la
rias97,101,104,105 mediadas por la interacción con sus recep- expresión de estas citoquinas, lo que aún no puede expli-
tores AdipoR1, AdipoR2 y T-cadherina106. Se ha descrito car la heterogeneidad del riesgo metabólico.
que sus niveles disminuyen en patologías cardiometabóli-
cas como insulinorresistencia, DM2, obesidad, y síndrome
metabólico98,106. Está claro que en la obesidad clásica sus
Metabolismo muscular en el fenotipo monw
concentraciones plasmáticas son bajas lo que redunda en
una disminución de la sensibilidad a la insulina100. Sin em- Eje músculo-adiposo en el MONW
bargo en la MONW estudios han descrito que las concen- El tejido muscular es un importante determinante en el
traciones de adiponectina no varían entre este fenotipo y metabolismo intermediario113 pues la capacidad de incre-
el comparador MHNW14,107 lo que nos lleva a plantear la mento de la masa magra puede mejorar la salud metabó-
hipótesis de que la MONW constituye un estado de tran- lica32, siendo la principal característica del MONW el au-
sición en el que puede o no existir alteración en los niveles mento de la adiposidad corporal en relación con la masa
de adiponectina. magra muscular16,114,115.
 La producción de energía en el músculo esquelético de- Al músculo esquelético también se reconoce como un
pende del metabolismo oxidativo de las mitocondrias116. órgano con función endocrina que secreta mioquinas,
Estos organelos tienen la facultad de cambiar de tamaño, factores bioactivos que actúan localmente de manera au-
número y posición asegurando su capacidad de adaptarse tocrina y paracrina98,118 regularizan la masa muscular y el
a diferentes condiciones externas como la actividad física cambio de miofibras e intervinien en el metabolismo de la
y la nutrición gracias a su biogénesis y a que posee propie- glucosa y los lípidos119. De manera endocrina regulan los
dades como la fusión y la fisión. La primera es la unión de procesos fisiológicos en otros tejidos y son determinan-
dos o más de ellas tanto a nivel de su membrana externa tes principales de la sensibilidad a la insulina por su papel
(MME) mediado por la Mitofusina 1 y 2 (Mfn/1 y Mfn/2), como mediadores para el pardeamiento de la grasa que
como en su membrana interna (MMI) mediada por Opa1; actúa en la termogénesis y el gasto energético98. Actual-
la fisión es su división en dos o más organizaciones au- mente se conoce que secreta adiponectina, antes consi-
tónomas mediada por la proteína Dinamina 1 (Drp1)117 derada únicamente como una adipoquina, cuya presencia
para eliminar las mitocondrias dañadas en situaciones de en el interior de las fibras musculares esqueléticas fue de-
192 estrés oxidativo. En la obesidad los estudios sobre los me- mostrada por Krause y cols.120 Opera por varios mecanis-
canismos relacionados con la alteración mitocondrial son mos para mejorar su capacidad funcional, tal es el caso del
todavía escasos, sin embargo, se ha descrito que la pre- mantenimiento del calcio en las células musculares para
sencia de estos mediadores se reduce30 acompañado de su contractilidad120,121, estimula de la AMPK que mejora la
una disminución de la perfusión sanguínea que produce oxidación de los ácidos grasos y absorción de glucosa, y la
hipoxia provocando la disfuncionalidad mitocondrial116. vía p38-MAPK que estimula su proliferación22 al disminuir
su secreción produce defectos en el músculo esquelético
A pesar de persistir el debate sobre la presunción de que que pueden contribuir a la obesidad y a las alteraciones
el mecanismo de la resistencia a la insulina en el músculo metabólicas120. Sus funciones reguladoras en el músculo
esquelético constituye la causa de DMT2, es bien conoci- esquelético que no dependen del relacionamiento con
do que ante un incremento de tejido adiposo la biogéne- otros tejidos sensibles a la insulina, producen efecto pro-
sis mitocondrial se altera con reducción de su cantidad y tector antidiabético y antiinflamatorio122.
su función, debido a un almacenamiento de ácidos gra-
sos30,124, acumulando intermediarios lipídicos tóxicos que La flexibilidad metabólica123 una característica del músculo
activan las vías proinflamatorias inductoras de la pérdida esquelético saludable116 es una adaptabilidad fisiológica
de sensibilidad a la insulina45,126,127. Por otro lado, cuando que confiere la capacidad de responder a los cambios en
el tejido adiposo se expande y los lípidos se desbordan, se la demanda metabólica o de energía, inducida por proce-
acumula grasa en el tejido muscular esquelético produ- sos celulares y de organelos como las mitocondrias 113 y
ciendo inflamación crónica, estrés oxidativo y resistencia a se basa en la oxidación de las grasas124. Esta se pierde en
la insulina por lipotoxicidad45,126,128 transgrediendo la com- pacientes con diabetes tipo 2 y obesidad, constituyendo
posición de la fibra muscular mediado por la alteración del un componente del fenotipo de la resistencia a la insulina
ciclo del calcio que afecta su funcionalidad129. relacionada con MONW123.

Figura 4. Alteración metabólica del músculo esquelético en el fenotipo MOWN. A. Aumento de la adiposidad y la disminución de
la masa magra muscular. B. Durante la expansión del tejido adiposo los lípidos se desbordan acumulándose en el tejido muscular
esquelético produciendo inflamación crónica, estrés oxidativo y resistencia a la insulina, transgrediendo la composición de la fibra
muscular, lo que afecta su funcionalidad. El incremento de tejido adiposo altera la biogénesis mitocondrial debido a un almacena-
miento de ácidos grasos, lo que disminuye su cantidad y función. C. La fisión y fusión mitocondrial están disminuidas en el músculo
esquelético en condiciones obesogénicas. Hay represión de los factores de transcripción del receptor activado por el proliferador
de peroxisomas (PPAR-γ) coactivador-1α (PGC1α). Los factores reguladores nucleares 1 y 2 (NRF1 2) y Drp1 produce mitocondrias
disfuncionales y alteración de su contenido en el músculo esquelético.
www.revhipertension.com ISSN 2610-7996 Revista Latinoamericana de Hipertensión. Vol. 17 - Nº 2, 2022

Se ha detallado una posible relación entre las alteraciones dades cardiometabólicas dependen de la valoración de
de la salud metabólica y el ritmo del reloj circadiano endó- la grasa corporal y su distribución, así como de la masa
geno del músculo esquelético125 por la existencia de genes esquelética86,87. El IMC tiene utilidad en la identificación
que coordinan la función modulando el metabolismo de de riesgo cardiometabólico en general134 pero no es un
los lípidos126 y a pesar de que aún no se han logrado esta- criterio sensible de riesgo de enfermedad a nivel indivi-
blecer los mecanismos moleculares, se demostrado que la dual42 porque no tiene la capacidad de diferenciar entre
sobrecarga de nutrientes, la obesidad, la pérdida de peso masa grasa y magra, con la incertidumbre de que se en-
y la dislipidemia influyen en esta asociación125. mascare el volumen y distribución topográfica del tejido
adiposo83 volviéndose necesario sumar otras variables an-
Perspectiva actual de la relación entre microbiota intesti- tropométricas como la circunferencia de cintura y el índice
nal y los fenotipos obesos metabólicamente enfermo cintura/cadera122 u otras técnicas más sofisticadas como
el DEXA83, bioimpedancia, e índices de masa esquelética
El intestino grueso es el sitio anatómico donde abundan
y masa grasa y cálculo de índices de insulinorresistencia
diversidad de bacterias ejerciendo un importante papel
como el HOMA134. 193
metabólico127. Se ha sugerido que la obesidad influye en
la composición de la microbiota intestinal, describiéndo-
se que los géneros bacteroidetes tienden a incrementarse
mientras que los firmicutes descienden128 lo que intervie- Referencias
ne en la biotransformación de los nutrientes que impide la 1. Safaei M, Sundararajan EA, Driss M, Boulila W, Shapi’i A. A systematic
extracción de energía de los alimentos129. La disbiosis intes- literature review on obesity: Understanding the causes & consequenc-
tinal se produce principalmente en presencia de una dieta es of obesity and reviewing various machine learning approaches used
rica en grasas y carbohidratos produciendo inflamación de to predict obesity. Computers in Biology and Medicine. 1 de septiem-
bajo grado127, e intestino permeable con fuga de bacterias bre de 2021;136:104754.
o sus metabolitos a la circulación128. Además, durante la 2. Gómez-Zorita S, Queralt M, Vicente MA, González M, Portillo MP.
disbiosis hay una disminución en la producción de ácidos Metabolically healthy obesity and metabolically obese normal weight:
grasos de cadena corta que provoca alteraciones inmuni- a review. J Physiol Biochem. febrero de 2021;77(1):175-89.
tarias caracterizadas por estados de inflamación sistémica
3. Vecchié A, Dallegri F, Carbone F, Bonaventura A, Liberale L, Portincasa
por activación de citocinas proinflamatorias. P, et al. Obesity phenotypes and their paradoxical association with car-
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Por tanto, las interacciones moleculares entre el metabo-
lismo del hospedero y los metabolitos de la microbiota 4. Park JM, Park DH, Song Y, Kim JO, Choi JE, Kwon YJ, et al. Under-
intestinal con sus componentes celulares, así como la me- standing the genetic architecture of the metabolically unhealthy nor-
mal weight and metabolically healthy obese phenotypes in a Korean
nor diversidad y riqueza de las comunidades bacterianas
population. Sci Rep. 26 de enero de 2021;11(1):2279.
serían las responsables del desarrollo de los fenotipos de
obesidad metabólicamente no saludables como en el caso 5. Mayoral LPC, Andrade GM, Mayoral EPC, Huerta TH, Canseco SP, Ro-
de MONW130,131, pudiendo considerarse a la relación Bac- dal Canales FJ, et al. Obesity subtypes, related biomarkers & heteroge-
teroidetes/Firmicutes como un marcador predictor de es- neity. Indian J Med Res. enero de 2020;151(1):11-21.
tados obesos132. Esta teoría ha sido apoyada por los resul- 6. Karelis AD, St-Pierre DH, Conus F, Rabasa-Lhoret R, Poehlman ET. Met-
tados obtenidos con el trasplante fecal, un procedimiento abolic and Body Composition Factors in Subgroups of Obesity: What
terapéutico actual que transfiere todo el componente de Do We Know? The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1
la microbiota de un donante sano, demostrando en este de junio de 2004;89(6):2569-75.
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Perspectivas
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tipos de obesidad, concluyendo que en las personas de Renzo L. Normal-weight obese syndrome: early inflammation? The
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peso normal sin patologías cardiometabólicas el tejido
adiposo se encuentra en depósitos definidos, mientras 9. Kapoor N, Furler J, Paul TV, Thomas N, Oldenburg B. Normal Weight
que en MOWN, el rediseño del tejido adiposo constituye Obesity: An Underrecognized Problem in Individuals of South Asian
una respuesta adaptativa al exceso de calorías, que con- Descent. Clinical Therapeutics. 1 de agosto de 2019;41(8):1638-42.
lleva a una alteración de la adipogénesis por el entorno 10. Kim JY, Bacha F, Tfayli H, Michaliszyn SF, Yousuf S, Arslanian S. Adi-
inflamatorio crónico propio de hipertrofia en alto grado e pose Tissue Insulin Resistance in Youth on the Spectrum From Nor-
hiperplasia de los adipocitos34,101 que induce al desarrollo mal Weight to Obese and From Normal Glucose Tolerance to Impaired
de éstas enfermedades. Por lo tanto, la disfunción de los Glucose Tolerance to Type 2 Diabetes. Diabetes Care. febrero de
adipocitos sería la causa de la diversidad metabólica de la 2019;42(2):265-72.
obesidad85 y no solo el IMC. 11. Zammouri J, Vatier C, Capel E, Auclair M, Storey-London C, Bismuth E,
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El diagnóstico de MONW se realiza con pruebas antro- Endocrinol (Lausanne). 2021;12:803189.
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