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Taller de Errores Innatos Del Metabolismo Erika Muñoz y Ana Ma Macias

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UNIVERSIDAD DEL CAUCA

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

Departamento de Pediatría

TALLER

ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO

Doctora MARÍA AMPARO ACOSTA ARAGÓN

M.D., M.Sc. Genética Humana, Ph.D. Genética de Poblaciones Humanas

ANA MARIA MACIAS SOLARTE

ERIKA MARCELA MUÑOZ FERNANDEZ

Estudiantes de X semestre de medicina

Popayán, 6 de agosto de 2021


UNIVERSIDAD DEL CAUCA

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

Departamento de Pediatría

ÁREA: NEONATOLOGÍA – GENÉTICA CLÍNICA

TEMA: ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO

METODOLOGÍA: TALLER

DOCENTE: M.D. Ph.D. MARÍA AMPARO ACOSTA ARAGÓN

OBJETIVOS

1. Analizar las alteraciones que se observan en las rutas metabólicas en el

curso de determinadas enfermedades.

2. Identificar las consecuencias patológicas de los errores congénitos y los

métodos de diagnóstico empleados actualmente en estas enfermedades.

3. Discernir el patrón de herencia de una patología metabólica en un caso

clínico.

METODOLOGÍA

● Descripción de casos clínicos

● Preguntas relacionadas con aspectos bioquímicos de la ruta metabólica

alterada, clínica, tratamiento y aspectos genético-moleculares.

BIBLIOGRAFÍA

Textos Básicos

1) Tratado de Pediatría. Nelson.

2) Mc.Kusick V.A.: The morbid anatomy of the Human Genome.

3) Shiv V.E.: Laboratory Techniques for detection of hereditary metabolic disorders.


INTRODUCCIÓN

Se entiende por error congénito el metabolismo, la aparición de un trastorno

bioquímico, determinado por factores genéticos, en el cual la falta de una enzima

específica origina un bloqueo metabólico que puede tener consecuencias clínicas.

El concepto error congénito como causa de enfermedad, fue sugerido inicialmente

por el médico inglés, Sir Archival Garrod, en 1902, poco después del

redescubrimiento de las leyes de Mendel.

Garrod observó que en la alcaptonuria y en otros trastornos parecidos, era como si

los enfermos no pudiesen efectuar una etapa metabólica específica. En el caso de

la alcaptonuria, esta etapa era la ruptura del anillo bencénico del aminoácido

tirosina. La incapacidad de realizar esta ruptura provoca la excreción de un

componente anormal de la orina, el ácido homogentísico o alcaptona.

Garrod observó también que estos trastornos presentaban una evidente distribución

familiar: dos o más hermanos pueden estar afectados, aún cuando los padres y

otros familiares fueran normales, y además observó que la incidencia era mayor en

hijo de padres consanguíneos.

Después de discutir este asunto con Bateson, un biólogo importante y uno de los

fundadores de la Genética, Garrod interpretó este tipo de distribución como el que

cabría esperar de acuerdo con la herencia mendeliana recesiva y descubrió la

alcaptonuria como el primer ejemplo de la herencia recesiva en el hombre.

El concepto de Garrod de que un error congénito del metabolismo era un defecto

enzimático de determinación genética que causaba la interrupción de la vía

metabólica en un punto específico se adelantó mucho a su tiempo. La primera


demostración efectiva de un defecto enzimático en un error congénito se obtuvo

muchos años después, en 1952, cuando Gerty Cori demostró que la enfermedad de

Von Gierke, un tipo de glicogenosis, se debía a la pérdida de actividad de la enzima

glucosa deshidrogenasa.

Se puede concluir entonces que las enfermedades hereditarias debidas a

desórdenes en los procesos metabólicos son consecuencia de la falta o disminución

de la actividad de una proteína.

El estudio de las enfermedades genéticas del metabolismo ha sido una fuente de

conocimiento no sólo para la clínica y la genética, sino también para la bioquímica,

dado que mediante el desarrollo de técnicas se han descubierto nuevos pasos en

las vías metabólicas y se han mejorado y profundizado en las formas de diagnóstico

tratamiento de estas enfermedades.

Actualmente se conocen unas 650 enfermedades genéticas del metabolismo que

han sido catalogadas como: autosómicas dominantes, recesivas y ligadas al sexo.

Aproximadamente en el 30% de ellas se ha demostrado una deficiencia enzimática.

Las enzimopatías se manifiestan de maneras muy diversas, pero los signos clínicos

en muchas de ellas presentan similitud con otras enfermedades, de modo que se

hace necesario precisar la eficiencia de la enzima involucrada para el diagnóstico

de la enfermedad.

El estudio de las fallas de las diferentes enzimas es de vital importancia para el

diagnóstico definitivo y una terapia adecuada.

En la mayoría de las enfermedades genéticas del metabolismo, no existe hasta el

momento un tratamiento totalmente efectivo, pues la terapia consistiría en

reemplazar el gen defectuoso antes de que se produzcan daños irreversibles en el


paciente. Pero con un diagnóstico y el tratamiento adecuado, se puede dar un

manejo que alivie al paciente de su sintomatología y prevenga en algunas de las

enfermedades, secuelas como el retardo mental o la muerte a muy temprana edad.

OBJETIVOS

1. Analizar las desviaciones que se observan en las rutas metabólicas en el curso

de determinadas enfermedades.

2. Descubrir las consecuencias patológicas de los errores congénitos y los métodos

de diagnóstico empleados actualmente.

3. Discernir el patrón de herencia de una patología metabólica en un caso clínico.

MATERIALES

C.D. PRESENTACIÓN EN WORD Y PPT ANEXAR BIBLIOGRAFÍA DE

CONSULTA ( ARTÍCULOS) EN FORMATO PDF.

Descripción del caso #1

La enfermedad de Hartnup se denominó así por un niño de 12 años, E. Hartnup que

ingresó en un hospital de Londres con una erupción rojiza descamativa y moderada

ataxia cerebelosa. Su madre pensó que padecía pelagra debido a que su hija

mayor, que había presentado los mismos síntomas, había sido diagnosticada
previamente de tal enfermedad. El niño no presentaba la acostumbrada forma de

pelagra por deficiencia dietética, pero se hallaron en su orina gran cantidad de

aminoácidos libres. Cuando otra hija presentó un ataque recurrente de ataxia, se

observó también que su orina contenía cantidades excesivas de aminoácidos.

Otros dos hermanos presentaban la misma aminoaciduria; sin embargo, otros

cuatro eran normales. Los padres eran asintomáticos, pero los antecedentes

revelaron que eran primos hermanos.

Preguntas

1. Partiendo del hecho de que se trata de una enfermedad hereditaria,

¿qué alteración podría producir las inusuales cantidades de aminoácidos

aromáticos y neutros observados en la orina?

La enfermedad de Hartnup es un trastorno autosómico recesivo causado por el

transporte defectuoso de aminoácidos neutros en los riñones y el intestino delgado.

En esta enfermedad el causante de esta alteración es el gen SLC6A19, este se

encuentra en un locus del brazo corto del cromosoma 5 (banda 5p15.33), el cual

codifica la proteína de transporte B0AT1 presente en la superficie celular apical del

intestino delgado y el riñón, donde participa en la reabsorción de todos los

aminoácidos neutros. (1)

Este transportador de aminoácidos neutros depende del sodio pero no del cloruro y

se expresa predominantemente en los riñones y el intestino, lo que resulta en la falla

del transporte de triptófano y otros alfa-aminoácidos neutros en el intestino delgado

y los túbulos renales, resultando su presencia en heces y aminoaciduria.


La falla en el transporte de triptófano lleva a déficit de niacina, generando erupciones

dérmicas similares a la pelagra y la fotosensibilidad. Los aminoácidos como el

triptófano acumulado en la luz intestinal se convierten por las bacterias que están

ahí presentes en compuestos tóxicos para el sistema nervioso.

Después de la absorción, el indol, el compuesto tóxico, se convierte en 3-

hidroxiindol en el hígado donde se conjuga con sulfato de potasio o ácido

glucurónico, y luego se excreta por los riñones como indicauria. Otros productos de

la degradación del triptófano, como la quinurenina y la serotonina, también se

excretan en la orina. (2)

La activación y el tráfico de B0AT1 a la superficie celular se produce a través de dos

proteínas de membrana, la colectrina codificada por el gen CLTRN en los riñones y

la enzima convertidora de angiotensina 2 codificado por el gen humano ACE 2 en

el intestino, estos genes ubicados en la banda del cromosoma X Xp22.2,

mutaciones en estos genes resultan en el secuestro y la expresión superficial

disminuida del transportador B0AT1, si están bien lo activan por reacciones

catabólicas y llevan la proteína B0AT1 a la superficie apical, sino se presentan con

síntomas clínicos de la enfermedad de Hartnup, los cuales son variados, que incluye

aminoaciduria neutra, indicauria, pelagra fotosensible como erupción cutánea,

ataxia cerebelosa, ansiedad, depresión, discapacidad intelectual leve. Son

intermitentes y varían por el ambiente, el estrés o la desnutrición, algunos pueden

ser asintomáticos y su diagnóstico puede ser incidental. (3)

2. A partir de los datos previos, caracterice la enfermedad en cuanto a

dominancia y si está ligada al cromosoma X.


R/ La enfermedad de Hartnup es un trastorno autosómico recesivo, es uno de los

patrones de herencia clásicos mendelianos y se caracteriza por no presentar el

fenómeno de dominancia genética y para que se exprese deben estar presentes

dos copias de un gen anormal para que se desarrolle la enfermedad o el rasgo,

puede afectar tanto a mujeres como a hombres y se manifiestan saltando

generaciones, ya que los afectados suelen ser hijos de portadores no afectados

además también es común ver individuos que desarrollan la enfermedad con

descendientes que no.(4)

3. ¿Cuál es la probabilidad de estos padres de tener hijos normales,

heterocigotos u homocigotos?

R/ Para un niño nacido de una pareja en la que ambos portan el gen (pero no tienen

signos de la enfermedad), el resultado esperado para cada embarazo es:

- Un 25% de probabilidades de que el niño nazca con dos genes normales - SANO

- Un 50% de probabilidades de que el niño nazca con un gen normal y otro anormal

- PORTADOR SANO

- Un 25% de probabilidades de que el niño nazca con dos genes anormales -

AFECTADO
- (5)

4. ¿Cuál es la relación entre los elevados niveles de excreción urinaria de

aminoácidos aromáticos y los síntomas parecidos a la pelagra?

Para ello debemos entender que la digestión de las proteínas inicia en el estómago

por la acción del pepsinógeno una enzima presente allí, estas se descomponen en

péptidos más pequeños por la acción de varias enzimas secretadas por el páncreas

y enzimas presentes en el borde ciliar del intestino delgado. Estas enzimas

descomponen las proteínas en tripéptidos, dipéptidos y aminoácidos, al llegar al

yeyuno, la mayoría de los aminoácidos se absorben, a través de una proteína de

transporte especial ubicada en la superficie apical de los bordes en cepillo, llamada

B0AT1 que permite el cotransporte, como se dijo anteriormente, dependiente de

sodio para la absorción de aminoácidos neutros que lleguen a la superficie apical

del intestino delgado y las células tubulares renales, siendo independiente de la


concentración de cloruro. Los aminoácidos neutros absorbidos se transportan a

través de la sangre a otros órganos. (3)

En la enfermedad de Hartnup, hay un defecto en la proteína B0AT1, lo que provoca

una excreción excesiva de aminoácidos neutros por vía renal en la orina y digestiva

en las heces. Una pequeña cantidad de aminoácidos neutros se absorbe en el

intestino directamente a través del transporte paracelular. (6)

El exceso de triptófano que se presenta en el intestino se convierte en compuestos

indólicos por la acción de las bacterias del colon. Estos compuestos indólicos se

conjugan en el hígado y se excretan en la orina.

El triptófano es un aminoácido neutro que es un precursor de la niacina. La pérdida

de triptófano da como resultado una deficiencia de niacina que se manifiesta como

pelagra, erupciones cutáneas y síntomas neurológicos.

El principal hallazgo en laboratorio es la aminoaciduria, que está limitada a los

aminoácidos neutros como alanina, serina, treonina, valina, leucina, isoleucina,

fenilalanina, tirosina, triptófano, histidina. La excreción urinaria de prolina,

hidroxiprolina y arginina permanece normal. Este hallazgo ayuda a diferenciar la

enfermedad de Hartnup de otras causas de aminoaciduria. (6)

Se cree que la disminución de la absorción intestinal de triptófano y el aumento de

las pérdidas renales puede disminuir la disponibilidad de triptófano para la síntesis

de niacina, que no resulta totalmente esencial debido a que puede ser sintetizada a

partir del aminoácido triptófano; 60 mg de triptófano de la dieta pueden reemplazar


a 1 mg de niacina y como la mayoría de las proteínas contienen alrededor de 1 %

de triptófano, resulta teóricamente posible mantener un aporte adecuado de niacina

con una dieta carente de ella, pero que contenga más de 100 g de proteínas. De

ahí que la carencia de triptófano genera síntomas parecidos a la pelagra.(6)

5. Los síntomas de la pelagra aparecen a veces en personas que

habitualmente consumen una dieta rica en maíz. Explique la causa.

Las fuentes alimentarias más ricas en niacina son alimentos como: extracto de

levadura, salvado de trigo y de arroz, pescado (anchoas, atún, pez espada), hígado,

pimiento picante molido, maní o cacahuetes, carne de res, de pollo, de cerdo.

Los alimentos ricos en triptófano son también buena fuente de niacina aunque sean

pobres en esta vitamina, como es el caso de la leche y derivados, menos la

mantequilla. Las verduras de hojas verdes, el té y el café aportan también una

pequeña cantidad de niacina por lo que las dietas ricas en maíz y deficientes en

proteína tienen poco contenido de Triptófano que es precursor de la Niacina y

pueden desencadenar síntomas de pelagra, erupciones cutáneas y síntomas

neurológicos. (7)

6. La mayoría de pacientes con esta enfermedad mejoran con la edad. Es

sorprendente que esta enfermedad sea tan benévola, considerando que la

absorción del apòrte oral de un aminoácido esencial como la fenilalanina sólo

es el 25% de la normal. Por supuesto, la fenilalanina y otros aminoácidos

deben absorberse por otra vía o en otra forma.

Considerando la especialidad del defecto, ¿cómo podrían absorberse

aminoácidos esenciales?
El principal objetivo del tratamiento es prevenir la aparición de episodios clínicos. La

enfermedad de Hartnup se puede tratar con una dieta rica en proteínas. Los

pacientes deben tener una dieta equilibrada, ya que los episodios son más

frecuentes en personas desnutridas y que tienen maíz como dieta básica. Los

suplementos de nicotinamida de 40 a 200 mg por día mejoran las erupciones

cutáneas, así como el uso de protección solar y mejoran también los síntomas

neurológicos en pacientes con deficiencia de niacina. Los pacientes con síntomas

neurológicos requieren un examen neurológico completo. Es posible que se

necesiten tratamientos psiquiátricos y neurológicos apropiados para resolver los

síntomas neuropsiquiátricos. (3)

Descripción del caso #2.

Un niño de seis meses comenzó con vómitos ocasionales y dejó de ganar peso. A

los 8 meses y medio fue reingresado al hospital. Las pruebas de rutina y los

exámenes de laboratorio fueron normales, pero después de una semana, estaba

adormecido, su temperatura ascendió hasta 39,4 grados centígrados, su pulso

estaba elevado y su hígado había aumentado de tamaño. El electroencefalograma

era claramente patológico. Como el lactante no podía retener la leche que le era

suministrada, se administró glucosa por vía intravenosa. Mejoró rápidamente,

saliendo del coma al cabo de 24 horas. Los análisis de orina mostraron

concentraciones anormalmente altas de glutamina y uracilo, lo que sugirió la

presencia de una elevada concentración de amoníaco en sangre, posteriormente

confirmada por el laboratorio.


Preguntas de Bioquímica

● ¿La hiperamonemia hereditaria puede originarse por defectos en genes

para enzimas del ciclo de la urea? ¿Qué enzimas pueden estar afectadas?

El síndrome de hiperamonemia congénita engloba una serie de errores congénitos

del metabolismo que presentan como característica común concentraciones de

amonio elevadas en sangre y un cuadro clínico similar. Fue descrito por primera vez

en 1962 por Russel y colaboradores.(8)

El amoniaco está en el cuerpo en forma de hidróxido de amonio, que ayuda a

mantener la homeostasis ácido-base. La hiperamonemia es la acumulación

excesiva de amoníaco en la sangre, lleva a deterioro neurológico de moderado a

grave y edema cerebral. (9)

El amoníaco se produce por catabolismo de aminoácidos, por la actividad de la

glutamina deshidrogenasa en el hígado, riñón, páncreas y cerebro, y por la

desaminación de AMP durante el ejercicio en el músculo esquelético. La mayor

parte del amoníaco producido ingresa al ciclo de la urea en los hepatocitos, se

excreta en la orina como urea o se convierte en glutamina, una fracción de la cual

también se excreta por los riñones.

El diagnóstico diferencial primario de hiperamonemia en lactantes y niños se

relaciona con errores innatos del metabolismo, incluidos los trastornos del ciclo de

la urea (UCD) y las acidemias orgánicas . Los niveles tóxicos de amoníaco pueden

deberse a una deficiencia primaria o secundaria del ciclo de la urea.

La deficiencia congénita de cualquiera de las seis enzimas dentro de este ciclo - N-

acetilglutamato sintasa (NAGS), carbamoil fosfato sintasa I (CPS), ornitina

transcarbamilasa (OTC), argininosuccinato sintetasa (ASS),


argininosuccinato liasa (ASL) y arginasa 1 - dan como resultado una

acumulación tanto de amoníaco como del sustrato de la enzima específica. (9)

Los trastornos del ciclo de la urea se dan en 1 entre cada 35.000 nacimientos vivos,

de los cuales el déficit de la ornitina transcarbamilasa es la más común siendo 1 de

cada 56.500 nacidos vivos.

La hiperamonemia por la inhibición secundaria del ciclo de la urea se produce en el

contexto de otras anomalías metabólicas congénitas, como la exposición a

determinados fármacos como el ácido valproico y en diversas enfermedades

hepáticas.

Las acidemias orgánicas, incluida la acidemia metilmalónica, la acidemia

propiónica, la acidemia isovalérica y la deficiencia de carboxilasa múltiple, ocurren

en 1 de cada 21 000 nacimientos y por lo general dan lugar a hiperamonemia leve

a moderada debido a la inhibición competitiva de NAGS5-9.

Los pacientes pediátricos con daño hepático o renal agudo también son

susceptibles a una acumulación de amoníaco debido a alteraciones del

metabolismo y de los procesos de excreción, respectivamente.


(9)
Los diferentes errores en las enzimas son (10):

● Carbamoil fosfato sintetasa I: Es la primera enzima del ciclo de la urea, forma el

carbamoil fosfato a partir de amonio y iones bicarbonato con la energía de dos

moléculas de ATP. Esta es una reacción irreversible. Su déficit es

conocido como hiperamonemia congénitatipo I causado por mutaciones en el gen

2q35 y es autosómico recesivo.

● Ornitina transcarbamilasa: Es la segunda enzima del ciclo, transfiere grupo

carbamoil del carbamoil fosfato a la ornitina produciendo citrulina. El déficit de


esta enzima se conoce como hiperamonemia congénita tipo II. Es de herencia

ligada a X, causada por una mutación que afecta al gen locus Xp21.1.

● Arginosuccinato sintetasa: Es la tercera reacción del ciclo, condensa el grupo

ureido de la citrulina con el grupo amino del aspartato. Su déficit es llamado

citrulinemia clásica, es causada por mutaciones en el gen s 9q34.1.

● Arginosuccinico liasa: Esta enzima está encargada de la producción de fumarato

y arginina. Su déficit se denomina academia arginosuccínica. Causada por

mutaciones en el gen 7cen-q11.2. Es un trastorno de herencia autosómica recesiva.

● Arginasa: déficit se denomina hiperargininemia, La argininemia es causada por

mutaciones en el gen que codifica la arginasa hepática es el ARG1 6q23. Es un

trastorno de herencia autonómica recesiva, causado por un defecto en el paso final

del ciclo de la urea, la hidrólisis de la arginina en urea y ornitina.

Considerando los datos, ¿qué defecto enzimático presentaría este paciente?

El perfil bioquímico característico de la deficiencia de OTC es: hiperamoniemia,

aumento de glutamina en sangre y aumento de ácido orótico en orina. El diagnóstico

puede confirmarse evaluando la actividad enzimática en tejido hepático y/o

detectando la mutación a nivel molecular. Las manifestaciones clínicas de la

deficiencia de OTC son episódicas y se caracteriza por vómitos, alteraciones

neurológicas como ataxia, confusión mental, trastornos de conducta,

manifestaciones psiquiátricas (inquietud, agresividad, alucinaciones, ansiedad),


convulsiones o coma de etiología incierta. Se han consignado en algunos casos,

retraso en el desarrollo y dificultad en el ascenso ponderal así como anorexia. (11)

5. ¿Por qué está elevada la concentración urinaria de glutamina?

El ciclo de la urea elimina el amoníaco de la sangre y produce la urea, que se excreta

como orina. Este ciclo es realizado por las células del hígado, y, como el nombre

sugiere, el paso pasado del proceso introduce en un paso anterior del ciclo.(12)

(13)
(14)

La vía metabólica que permite la transformación del amoníaco en urea, compuesto

eliminado libremente en la orina, se cataliza a través de las seis enzimas (N-

acetilglutamato sintetasa (NAGS), carbamilfosfato sintetasa (CPS), ornitina

transcarbamilasa (OTC), localizadas en la mitocondria que permiten eliminar la

citrulina que es tóxica y argininosuccinato sintetasa (ASS), argininosuccinato liasa

(ASL) y arginasa).

En condiciones normales, en el sistema nervioso,los astrocitos dan a las neuronas

cercanas adenosina-5 trifosfato, glutamina y colesterol, estas neuronas, pasan la

glutamina a glutamato, neurotransmisor que activa los receptores N-metil D-


aspartato. Luego de la liberación sináptica, el glutamato es reciclado nuevamente

por los astrocitos y se convierte en glutamina. (15)

Cuando aumentan los niveles de amonio de forma aguda en el cerebro, se afecta

la transmisión de los astrocitos y de las neuronas. Los astrocitos metabolizan el

amonio a glutamina y como consecuencia se presenta elevación de la osmolaridad

intracelular que causa edema y pérdida de los astrocitos liberando citocinas

inflamatorias como factor de necrosis tumoral alfa (FNTα), Interleucina-1 y 6 e

interferón. (12)

En los astrocitos restantes, hay inhibición de la deshidrogenasa alfa cetoglutarato,

mediada por amonio y depleción del ácido carboxílico necesarios para la síntesis de

la glutamina causando por consiguiente parálisis del ciclo de Krebs. El exceso de

glutamina finalmente pasa al plasma y finalmente es excretado por vía renal.

Además en la alteración de la Ornitina transcarbamilasa se observa deficiencia en

el metabolismo de la ornitina y la glutamina, generando aumento de la concentración

de las mismas evidenciada en la orina. (16)


(17)

6. Enuncie una explicación genética para el hecho de que esta enfermedad sea

generalmente letal en los varones pero no en las hembras afectadas.

La hiperamonemia congénita es una enfermedad ligada a X. Si la madre es

portadora, los hijos varones presentan un riesgo del 50% de heredar la enfermedad.

Cuando el varón está afectado, la descendencia masculina no se verá afectada y

las hijas serán portadoras obligadas. Las mujeres heterocigotas pueden ser

sintomáticas debido a una inactivación sesgada del cromosoma X.(18)


(19)

5. Este paciente fue tratado con los tratamientos disponibles en ese momento.

Se le suministró una dieta diaria con 1,5 gms de proteína/Kg de peso corporal.

Después de dos años con esta dieta, su talla y peso fueron considerados

normales para su edad. ¿Cuál es el efecto de la dieta en un niño en

crecimiento en términos de balance de nitrógeno?

EL principal objetivo de tratamiento en la hiperamonemia es evitar la acumulación

de amoníaco disminuyendo la producción excesiva de nitrógeno mediante un

régimen dietario con baja ingesta de proteínas al mínimo indispensable para

garantizar un buen desarrollo y aportando el número de calorías necesarias para

evitar cualquier catabolismo endógeno y depurando el exceso de nitrógeno.(20)


La dieta que se debe llevar en la hiperamonemia tiene que ser hipoproteica es decir

entre 0.5 y 2 g de proteína por kg de peso, para así mantener una tasa normal de

amonio; la cantidad de proteína tolerada puede aumentar cuando se administran

compuestos que ayudan a la excreción de nitrógeno en forma de productos

diferentes de la urea por vías alternas.

Sin embargo, la cantidad de proteína ingerida debe ser para permitir un crecimiento

correcto ya que el poco aporte proteico lleva a pérdida de peso o peso bajo para la

edad, hipoalbuminemia, caída del cabello, osteopenia e hiperamonemias

inexplicadas. Se recomienda un aporte calórico elevado, superior a las necesidades

para la edad hasta de un 20%, para evitar el exceso de catabolismo y favorecer el

anabolismo. Los carbohidratos no deben ser superiores al 60% del total de calorías

para evitar hipertrigliceridemias.(21)

6. ¿Cuál sería el tratamiento actual en un paciente similar?

a. Las medidas de soporte vital primeras medidas que se deben tomar cuando

el pacientes está en una crisis aguda(8,22):

A-B-C-D-E

● Asegurar la permeabilidad de la vía aérea.

● Asegurar la permeabilidad de la vía aérea y la ventilación/oxigenación.

● Mantener una adecuada perfusión


● Tratar las convulsiones usando las benzodiacepinas como primera elección

y el edema si se presentan

● Tratar los desequilibrios ácido-básicos

● Tratar los trastornos del glucosa

● En los pacientes con EIM, deben evitarse acciones que generen catabolismo;

por esta razón el aporte elevado de glucosa debe iniciarse en forma

temprana.

● Si debido al tratamiento o a la generación endógena de glucosa se produce

hiperglucemia, se debe emplear insulina, sin disminuir el aporte energético

de la glucosa

b. Medidas generales Lo principal es evitar el catabolismo mediante un aporte

adecuado de energía(8,23):

● La restricción proteica como pilar del tratamiento. La ingesta dietética de

proteína entre 0.7 y 1.6 mg/ kg/día equivalen a un mínimo de 40 a 60

kcal/kg/día de proteínas reduciendo la excreción de urea al 25%.

● Suplementación para las deficiencias de:vitamina B12, calcio ácido fólico y

hierro debido a la baja ingesta de alimentos hiperproteicos (carne, leche o

huevo).

● Uso de suplementos dietéticos como L-arginina ya que, la L arginina al ser

cortada por la argininasa, produce urea y se genera ornitina.

En el ciclo de la urea, la ornitina es un acarreador de urea; por lo tanto si no

hay arginina, el ciclo de la urea no funciona de manera adecuada.


La arginina estimula la liberación hipofisaria de hormona del crecimiento y

prolactina, liberación pancreática de insulina y glucagón.

Dosis inicial: 360 a 700 mg/kg/dosis de hidrocloruro de arginina En algunos

protocolos se administran desde 200 mg/ kg/dosis.

La dosis de mantenimiento es de 100 a 600 mg/kg/día; si se trata de un déficit

enzimático intramitocondrial del ciclo de la urea (carbamil fosfato sintetasa y

ornitincarbamil transferasa), es suficiente una dosis de 150 a 200 mg/ kg/dl.

● Uso de compuestos quelantes para disminuir niveles de amonio como:

benzoato de sodio más suplementación con glicina, o fenilacetato de sodio

más glutamina, productos que son fácilmente eliminados por la orina.

Se utiliza una dosis de carga de 250 mg/kg de fenilacetato y de benzoato

entre 90 a 120 min y se continúa con otras dosis iguales hasta las 24 h de

tratamiento.

● Neomicina: Para esterilizar el colon, las bacterias disminuyen y se reduce la

producción de NH4 y otras sustancias nitrogenadas.

● Si hay niveles de amonio demasiado altos en plasma , se recomienda la

hemodiálisis: hemodiálisis arteriovenosa continua y hemodiálisis venovenosa

continua, en ciclos 2 a 4 horas, ha demostrado una mayor eficiencia que la

diálisis peritoneal en la remoción de amonio.

● El desarrollo de la Terapia génica para la deficiencia de ornitina

transcarbamilasa tiene resultados alentadores, se ha empleado in utero y

empleando vectores adenovirales en modelos murinos con deficiencia de

OTC.
● Algunos de los pacientes con hiperamonemia se benefician del trasplante

hepático o del trasplante de hepatocitos aislados.

Descripción del caso #3

La paciente es una niña de 2 semanas que dio positiva en una prueba de

fenilcetonemia realizada al abandonar el hospital tras su nacimiento. Se le hizo

volver para realizar pruebas adicionales. Se comprobó que tenía una concentración

de tirosina de 0,11 mM (2 mg/d). En la orina se hallaron ácidos fenólicos y mediante

la prueba de Cloruro Férrico se detectaron cetonas. Se estableció un diagnóstico

de fenilcetonuria clásica (PKU) y se prescribió a la niña una dieta pobre en

fenilalanina.

Preguntas

1. ¿Qué reacción o reacciones enzimáticas son deficientes en un paciente con

fenilcetonuria?

La fenilcetonuria es un error innato del metabolismo causado con mayor frecuencia

por mutaciones sin sentido en el gen que codifica la fenilalanina hidroxilasa que

cataliza la hidroxilación de fenilalanina que genera tirosina. Esta enfermedad

pertenece a una clase de aminoacidopatías de aminoácidos, donde la toxina

circulante es un aminoácido o sus metabolitos. Las mutaciones en una enzima,

como la fenilalanina hidroxilasa, son recesivas ya que una enzima funcional con el

alelo de tipo salvaje es suficiente.

La tetrahidrobiopterina se une al dominio catalítico de la fenilalanina hidroxilasa y

es un cofactor de esta reacción. La fenilalanina hidroxilasa es una enzima hepática.


Los niveles elevados de fenalalina en sangre y los niveles disminuidos de tirosina

caracterizan a la fenilcetonuria. (24)

2. ¿Cuáles son las consecuencias fisiológicas de la PKU en las poblaciones

estudiadas?

En los Estados Unidos, la PKU generalmente se detecta al nacer mediante pruebas

de detección del recién nacido y la terapia dietética se inicia en consulta con un

nutricionista y un especialista en genética / metabolismo.

Sin embargo, las formas leves de PKU en un recién nacido pueden pasar

desapercibidas si la madre recibe el alta demasiado pronto o si el recién nacido no

ha consumido ninguna proteína.

Los signos y síntomas de la enfermedad que se vuelven más pronunciados cuando

no se tratan incluyen:

● Retrasos en el desarrollo

● Microcefalia

● Hipopigmentación

● Hiperactividad / problemas de comportamiento

● Convulsiones

● Olor a humedad en la piel y la orina

Sin embargo, los niños afectados que son diagnosticados y tratados

adecuadamente al nacer tienen menos probabilidades de mostrar síntomas. La

atención a largo plazo se centra en el cumplimiento de la terapia dietética, el control

de los niveles de fenilalanina y tirosina en sangre y la evaluación de posibles

deterioros cognitivos.(24)

3. ¿Cuál es la incidencia de PKU en las poblaciones estudiadas?


Existe una gran variación mundial en la incidencia de PKU. Se estima 1 por cada

10,000 recién nacidos vivos; sin embargo, varía según la etnia, la incidencia es

mayor para las poblaciones caucásicas y nativas americanas y menor para las

poblaciones afroamericanas, hispanas y asiáticas. Las poblaciones europeas, en

especial Irlanda y Escocia, son las de mayor prevalencia, 1 en 4,500 y 1 en 5,000

recién nacidos vivos, respectivamente. La incidencia general de PKU en los Estados

Unidos es de aproximadamente 1 / 15.000. (25)

En Asia y Europa se presenta en 1/ 10.000, los finlandeses y japoneses son los que

tienen menor ocurrencia de esta enfermedad: 1 en 200,000 y 1 en 125,000 recién

nacidos vivos. (26)

En Turquía, la incidencia es particularmente alta con 1/4000 nacidos vivos.(24)

En los países latinoamericanos, como Brasil 1/ 12,473-1:23,645 recién nacidos

vivos, Chile 1/15,132 recién nacidos vivos y Argentina 1/26,250 recién nacidos

vivos, Costa Rica 1/49,176 recién nacidos vivos y Cuba 1/52,590 recién nacidos

vivos. (25)

4. ¿Cuál es el tratamiento en los pacientes con PKU?

Si se diagnostica temprano, la PKU clásica puede tratarse con una terapia dietética

de por vida, enfocada en mantener niveles bajos de Phe y una ingesta adecuada de

Tyr, ayuda a prevenir el deterioro cognitivo más severo debido a los altos niveles de

Phe. Sin embargo, la terapia dietética se ha asociado con deficiencias de selenio,

cobre, magnesio y zinc. (24)


El manejo es complejo y el incumplimiento de la dieta a menudo aumenta en la

adolescencia y la edad adulta temprana, particularmente debido a problemas

sociales. (27)

Se están desarrollando fármacos como el dihidrocloruro de sapropterina oral, una

forma sintética de BH4, podría ayudar a reducir los niveles de Phe en algunos

pacientes con PKU. Aún no es posible predecir qué pacientes con PKU responden

a BH4, pero se puede realizar una prueba de 30 días para tomar esta determinación.

Es alentador que el tratamiento con dihidrocloruro de sapropterina mejora la función

cerebral en algunos pacientes con PKU. (24)

La terapia de reemplazo enzimático para la PKU no ha sido posible debido a que la

HAP es inestable. La FDA aprobó recientemente una terapia de sustitución

enzimática es una fenilalanina amoniaco liasa PEGilada (llamada pegvaliasa) que

degrada la Phe. La pegvaliasa está aprobada solo para pacientes adultos que tienen

niveles incontrolados de fenilalanina. Aún no está claro si la pegvaliasa permitirá un

régimen dietético menos estricto o será de beneficio a largo plazo para prevenir o

revertir el deterioro cognitivo.(24)

Administración de aminoácidos neutros de gran tamaño (AANGT) es otro método

de tratamiento dietético, ya que, la tirosina, triptófano, leucina, isoleucina, valina,

metionina, histidina y fenilalanin comparten la misma proteína transportadora,

AANGT de tipo 1, TAG-1, p ara su tránsito a través de la membrana de las células

intestinales y la barrera hematoencefálica. La unión de los AANGT a la proteína

transportadora es un proceso competitivo con la fenilalanina por el transporte a

través de la BHE; por lo tanto, las concentraciones elevadas de otros AANGT en la


luz intestinal y en sangre reducen la captación de fenilalanina en el torrente

sanguíneo y en el cerebro. (28)

Las mujeres en edad fértil con PKU deben recibir asesoramiento sobre los

beneficios de una terapia dietética estricta tanto antes como durante el embarazo.

Los niveles elevados de Phe materno durante el embarazo pueden causar daño

cerebral fetal y enfermedad cardíaca congénita. Los efectos fetales adversos de los

niveles elevados de Phe durante el embarazo pueden ocurrir tanto si el feto tiene

una variante de PKU como si no.(29)

5. Describir la genética de este trastorno y sus variantes.

El gen HAP humano se encuentra en el cromosoma 12q23.2, abarca

aproximadamente 171 kb y contiene 13 exones. La longitud total del cDNA es de

aproximadamente 2,4 kb; codifica un polipéptido de 452 aminoácidos de secuencia

casi idéntica a la proteína PAH humana, lo que indica poca modificación

postraduccional. La HPA puede ser causada por mutaciones en el locus PAH , que

da lugar a PKU, o por mutaciones en varios loci que afectan la síntesis y

regeneración de tetrahidrobiopterina, lo que da como resultado HPA sin PKU.

Las mutaciones pueden ser neutras con respecto al fenotipo o patógenas debido a

su alteración de la estructura y función de la enzima. Se han identificado más de

500 mutaciones causantes de enfermedad en pacientes con PKU o HPA y se han

registrado en la base de datos de mutaciones para PAH. Los genes humanos de

PAH muestra una gran variación alélica y mutaciones patógenas se han descrito en

los 13 exones del PAH gen y su región flanqueante. Las mutaciones pueden ser de

varios tipos: 25
● Mutaciones sin sentido: 62% de los alelos PAH

● Deleciones pequeñas o grandes: 13%

● Defectos de empalme: 11%

● Polimorfismos silenciosos: 6%

● Mutaciones sin sentido: 5%

● Inserciones: 2%

Dado que el gen PAH es bialélico y hay muchas mutaciones que causan

enfermedades, la mayoría de los pacientes son heterocigotos compuestos. Algunas

mutaciones de PAH son más graves que otras dependiendo de su efecto sobre la

estructura y función de las enzimas. Sin embargo, el efecto de las mutaciones de

PAH sobre el fenotipo clínico es variable. El cumplimiento del tratamiento dietético

es el factor principal que dicta la concentración de Phe en sangre y, por lo tanto,

juega un papel fundamental en la gravedad de las manifestaciones clínicas de la

PKU en un individuo.(30)

PKU clásica: Deficiencia completa o casi completa de la actividad de la PAH. Las

personas afectadas no toleran más de 250-350 mg al día de fenilalanina en la dieta

para mantener la concentración plasmática de Phe en un nivel seguro de 5 mg /


dL. Sin tratamiento dietético, la mayoría de las personas desarrollan una

discapacidad intelectual profunda e irreversible.

PKU moderada: Las personas afectadas toleran 350-400 mg al día de fenilalanina

en la dieta.

PKU leve. Las personas afectadas toleran 400-600 mg al día de fenilalanina en la

dieta.

Hiperfenilalaninemia leve: Los lactantes afectados tienen concentraciones

plasmáticas de Phe 10 mg / dL con una dieta normal. (25)

Descripción del caso #4

Llegó al hospital una niña de 6 años con problemas de visión. Se le encontró una

luxación posterior del cristalino izquierdo. Su madre indicó que el nacimiento fue

normal, pero que se retrasó en su desarrollo. No pudo gatear hasta cumplir un año

y no empezó a caminar hasta los dos años. También tardó en aprender a hablar.

Era una niña alta, con huesos finos; el examen radiológico puso de manifiesto

signos de osteoporosis en la parte baja del fémur. Un hermano mayor había tenido

síntomas parecidos, pero se le había diagnosticado un síndrome de Marfan. La

prueba de cianuro-nitroprusiato en la orina de la paciente dio positiva, lo que

indicaba que padecía homocistinuria y no síndrome de Marfan. El diagnóstico pudo

confirmarse analizando los aminoácidos plasmáticos: se descubrió homocisteína,

un nivel anormalmente alto de metionina y otros compuestos sulfurados derivados

de la homocisteína. Se trató a la paciente con una dieta baja en metionina y con un

suplemento de ácido fólico y piridoxina.


Preguntas

1. ¿Cuál era el origen de la homocisteína excretada en esta enfermedad?

La acumulación de la homocisteína puede ser por(31,32):

● Déficit de cistationina-sintetasa (homocistinuria clásica): Es la alteración

congénita más frecuente del metabolismo de la metionina.

● Defectos en la formación de metilcobalamina. La metilcobalamina es el

cofactor de la enzima metionina sintetasa que cataliza la remetilación de

homocisteína a metionina.

● Déficit de metilenotetrahidrofolato reductasa (déficit de MTHFR). Esta

enzima reduce 5,10-metilenotetrahidrofolato a 5-metilenohidrofolato que

proporciona el grupo metilo necesario para la remetilación de la homocisteína a

metionina.
(33,34)

2. ¿Cuáles son algunas de las sustancias metabólicas formadas en las

reacciones enzimáticas que usan la S-adenosilmetionina como agente

metilante?

La S-adenosilmetionina es el donante fundamental de grupos metilos en el

organismo. La incorporación de grupos metilos de la S-adenosilmetionina a

proteínas es catalizada por proteínas específicas metiltransferasas. Tanto el ARNm

como el ARNt son metilados por transmetilasas específicas que requieren de SAM.

La metilación de ácidos nucleicos está probablemente involucrada en la síntesis de

proteína al nivel ribosomal, es decir, actúan sobre una amplia variedad de moléculas
diana, que incluyen ADN, ARN, proteínas, polisacáridos, lípidos y una variedad de

moléculas pequeñas. Por lo tanto regula funciones esenciales, tales como la

diferenciación, la proliferación y la apoptosis celular.(35)

3. ¿Cuáles son algunas de las causas de la homocistinuria en los seres

humanos?

(34)

 Factores nutricionales: La causa más frecuente es el déficit de ácido fólico

por la relación hiperbólica entre el ácido fólico y la homocisteina pero tanto el

ácido fólico como las vitaminas b6 y b12 funcionan como cofactores y

sustratos en el metabolismo de la metionina y la homocisteína

 Mutaciones: Mutación C677T (Ala222Val) en el gen de la enzima MTHFR,

los individuos homocigotos para esta mutación tienen unas concentraciones

de homocisteína significativamente más altas que aquellos con un genotipo

Heterocigoto. Existe una interacción entre la mutación C677T y el déficit de


ácido fólico con las concentraciones plasmáticas de homocisteína. Otras

mutaciones menos frecuentes de MTHFR de la Cistationina Beta Sintasa y

de la metionina sintasa también se pueden asociar a hiperhomocisteinemia.

 Enfermedades: Insuficiencia renal, Psoriasis severa, cáncer, leucemia

linfoblástica aguda, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus, trasplante

de órganos, respuesta de fase aguda.

 Fármacos: metotrexato, fenitoína, carbamazepina, anticonceptivos orales

con estrógenos, colestipol, colestiramina, ácido nicotínico, ciclosporina.

 Otras: Edad, sexo menopausia, tabaquismo, inactividad física.

4. ¿Cómo podría comprobarse una posible deficiencia de la Cistationina

Beta Sintasa en esta paciente?

 Análisis de la actividad de la enzima cistationina B sintasa en fibroblastos

de piel (36)

 Concentraciones de homocisteína en muestra centrifugada (37)

5. Explicar, ¿por qué la piridoxina es útil en el tratamiento de algunos

pacientes con homocistinuria?

Porque la piridoxina o vitamina B6 participa en la transulfuración, proceso mediante

el cual la homocisteína se transforma a cisteína

Se han descrito gran número de mutaciones asociadas con la enfermedad. Las de

mayor prevalencia son: I278T, que responde a piridoxina (vitamina B6), y G307S,

que no responde a B6.


Las vitaminas del grupo B (piridoxina, ácido fólico y metilcobalamina) son necesarias

en el metabolismo de la metionina y la homocisteína, y tienen un importante papel

terapéutico en los pacientes afectos de homocistinuria.

La respuesta a piridoxina está influida por los valores de folato, por lo que se debe

aportar ácido fólico y se ha de monitorizar la vitamina B12, y suplementar en caso

de déficit. (34)

6. ¿Qué efectos tendría en esta paciente una dieta baja en folato?

Un paciente con una dieta baja en folato, tiene una alteración en la ruta de la

remetilación donde la homocisteína se metila para formar metionina mediante 2

rutas metabólicas independientes; en las que participan respectivamente las

enzimas 5-metiltetrahidrofolato-reductasa (metabolito del ácido fólico) y la betaína-

homocisteína-metiltransferasa. La primera de estas enzimas requiere 5-

metiltetrahidrofolato y metilcobalamina como fuentes de grupos metilo. La segunda

emplea betaína como fuente de grupos metilo. Por tanto, las vitaminas del grupo B

ácido fólico y metilcobalamina) son necesarias en el metabolismo de la metionina y

la homocisteína, y tienen un importante papel terapéutico en los pacientes afectos

de homocistinuria. (34)

7. ¿A qué se podría deber la homocistinuria en un lactante aparentemente

normal ( no en este caso), con anemia megaloblástica intensa y que sólo haya

sido alimentado al pecho por una madre estrictamente vegetariana?

La vitamina B12 se encuentra en carne, vísceras, aves, pescados, mariscos y yema

de huevo; la leche humana es una fuente adecuada cuando los niveles maternos

son normales. Los hijos de madres deficientes en B12 pueden nacer con deficiencia

o manifestarse después, si reciben lactancia exclusiva. La adecuada ingesta y


absorción de B12 durante el embarazo y la lactancia son factores protectores más

relevantes que el estado de los depósitos maternos. La deficiencia de vitamina b12

se va a manifestar primariamente en órganos con recambio celular elevado como la

médula ósea, que actúa regulando la eritropoyesis (anemia megaloblastica) y en el

sistema nervioso a través de la afección de la síntesis de mielina y mantención y

reparación de los axones. Adicionalmente, es un cofactor esencial de las enzimas

metioninasintetasa convertidora de homocisteína así como la conversión de

metilmalonil coenzima A a succinil coenzima A. Por consiguiente los metabolitos de

estas enzimas: Homocisteína y Acido Metilmalónico (AMM) respectivamente, se

verán aumentados en el caso de deficiencia de vitamina B12 aún cuando no haya

otros síntomas.(38)

8. Describir la genética de la Homocistinuria (deficiencia de cistationina

Beta Sintasa).

La homocistinuria es un error innato del metabolismo caracterizado por la

acumulación de homocisteína a nivel del sistema nervioso central, vascular,

esquelético y ocular. La homocistinuria puede ser causada por mutaciones en al

menos cinco genes distintos: CBS (Cr 21q22.3), MMADHC, MTHFR, MTR y MTRR.

La forma clásica de esta enfermedad es de herencia autosómica recesiva,

producida por deficiencia de la enzima cistationina β-sintasa (CBS), la cual cataliza

la conversión de homocisteína en cistationina, que forma parte del primer paso de

la ruta de transulfuración de la homocisteína. El gen CBS (21q22.3), que codifica la

cistationina beta-sintasa, registra al menos 164 mutaciones distintas. La deficiencia

en la función de CBS genera la acumulación de homocisteína, metionina, S-

adenosilmetionina (SAM), S-adenosilhomocisteína (SAH) y sarcosina, además de


la reducción de la producción de cistationina y cisteína, alterando varias rutas

metabólicas. (39)

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