GPC Aspergilosis

Diagnóstico De Aspergilosis Invasora En Menores De 18 Años De Edad
Diagnóstico de
ASPERGILOSIS INVASORA
en pacientes menores a 18 años de edad
Guía de Referencia Rápida

Catálogo Maestro de GPC: IMSS-640-13
1
Índice
1. CLASIFICACIÓN DE LA ASPERGILOSIS INVASORA EN MENORES DE 18 AÑOS

DE EDAD................................................................................................................................ 3
2. DEFINICIÓN Y CONTEXTO DE LA ASPERGILOSIS INVASORA EN MENORES DE

18 AÑOS DE EDAD .............................................................................................................. 4
3 JUSTIFICACIÓN ................................................................................................................ 6
CUADROS O ESCALAS CLÍNICAS .................................................................................. 14
2
1. Clasificación de la aspergilosis invasora en menores de 18 años de

edad
[ GPC: Diagnóstico de Aspergilosis invasora en menores de 18 años de

edad ]
[ CIE10: B44.7 Aspergilosis diseminada o generalizada
B44 Aspergilosis pulmonar invasiva ]
3
2. Definición y Contexto de La aspergilosis invasora en menores de 18

años de edad
Definición
Lmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmj
La Aspergilosis Invasora es la enfermedad causada por diferentes especies del

género Aspergillus, a partir de un sitio de inoculación e infección primaria. El
proceso de enfermedad incluye angioinvasión, trombosis y trombo-embolismo;
esto último, favorece la diseminación a otros órganos. La enfermedad invasora
por Aspergillus afecta principalmente a pacientes inmuno comprometidos tales
como: con leucemia, linfoma, neutropenia prolongada, trasplantados
especialmente de MO y pulmón, aquellos tratados con inmunomoduladores,
inmunodeficiencias primarias, con enfermedad injerto contra huésped, anemias
aplásica y con terapia crónica con corticosteroides sistémicos
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Contexto
1 1
.,.■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•■•I
La Aspergilosis Invasora es la condición clínica en la cual hay un proceso infeccioso causado por
Aspergillus y que a partir de una puerta de entrada (sitio de inoculación) genera enfermedad en algún
órgano o sistema. Es una micosis oportunista que afecta casi exclusivamente a pacientes inmuno
suprimidos con neutropenia prolongada como prototipo de estos se mencionan los pacientes con
quimioterapia citotóxica, enfermedad injerto contra huésped o alteración de la función fagocítica entre
estas entidades como la enfermedad granulomatosa crónica y tratamiento inmunosupresor o uso de
corticosteroides. La Aspergilosis se ha clasificado en forma clásica como invasora, saprofítica o alérgica.
Por lo general la forma invasora ocasiona enfermedad con localización pulmonar, sinusal, cerebral o
cutánea. Rara vez causa endocarditis, osteomielitis o meningitis, infección ocular, orbitaria y esofagitis. El
signo distintivo de la aspergilosis invasora es la angioinvasión, con la consiguiente trombosis, diseminación
a otros órganos y en ocasión erosión de la pared vascular con hemorragia catastrófica, potencialmente
fatal.
La forma invasora incluyen las infecciones de las vías respiratorias inferiores, senos paranasales y piel
como sitio de entrada.
La diseminación hematógena o por contigüidad puede condicionar infección a nivel del sistema nervioso
central (SNC), cardiovascular y a otros órganos y sistemas.
Las entidades nosológicas consideradas dentro del grupo de la aspergilosis invasora (AI), son:
• Aspergilosis invasora pulmonar
• Aspergilosis invasora de senos paranasales
• Aspergilosis traqueo bronquial
• Aspergilosis del SNC
• Aspergilosis cardiovascular (endocaditis, pericarditis y miocarditis)
• Aspergilosis ostearticular (osteomielitis y artritis séptica)
• Aspergilosis diseminada
Hay otras formas de aspergilosis que involucran otros órganos y sitios específicos, sin embargo su origen
está asociado a procedimientos o situaciones específicas, entre estas se encuentran la queratitis,
endoftalmitis y peritonitis las cuales se asocian a inoculación directa por diferentes causas.
5
3 Justificación
El diagnostico con frecuencia se hace de forma tardía, incluso postmortem,

estimándose actualmente que hasta un 30% de los casos de AI no se diagnostican
ni se tratan, siendo un hallazgo de necropsia. En los últimos años se ha publicado
que en hospitales de atención de tercer nivel de Europa, hasta el 4% de los
pacientes atendidos desarrollan aspergilosis invasora. Los enfermos hematológicos
constituyen el grupo de mayor riesgo con una prevalencia reportada de 61%. La AI
se asocia de manera significativa a la inmuno supresión intensa, neutropenia grave
y prolongada, alteración de la inmunidad celular y la existencia de trabajos de
construcción en el hospital.
El diagnóstico temprano es esencial para instaurar el tratamiento antifúngico, por lo
que los pacientes con neutropenia y AI que reciben tratamiento antimicótico
posterior a 10 días del inicio de las manifestaciones de la infección la mortalidad
alcanza el 90%, sin embargo si son tratados en forma temprana la mortalidad
disminuye a 40%.
Existen pocos estudios en la población pediátrica y no se cuenta con suficiente
experiencia en población latinoamericana, lo que refuerza la necesidad de contar
con una guía para diagnóstico.
La Aspergilosis Invasora (AI) ocurre en diferentes situaciones clínicas y se
manifiesta de manera muy diversa. Es la infección fúngica filamentosa más
frecuente en pacientes inmuno comprometidos. Su incidencia se ha incrementado
en los últimos años en paralelo a la mejora en sobrevida de los pacientes inmuno
comprometidos. El diagnostico con frecuencia se hace tardíamente, incluso
postmortem; se estima que hasta un 30% de los casos de AI no se diagnostican ni
se tratan, son un hallazgo de necropsia. En años recientes, se ha publicado que en
hospitales de atención de tercer nivel de Europa, hasta el 4% de los pacientes
atendidos desarrollan aspergilosis invasora y en muchos casos el diagnóstico se
realiza en forma tardía. Los enfermos hematológicos constituyen el grupo de mayor
riesgo con frecuencia reportada de 61%.
EPIDEMIOLOGIA
En la atención médica de los pacientes inmuno comprometidos el clínico debe
6
tener presente la alta frecuencia de AI, así como el riesgo acrecentado de morir
cuando se cursa con AI.
Es por eso que el clínico debe identificar factores del hospedero asociados a AI y
con mayor riesgo mortalidad:
• Pacientes con cáncer: LLA, linfoma, tumores del SNC.
• pacientes con transplante alogénico de células hematopoyéticas.
• neutropenia < de 100 células por mm3
La asociación de AI en pacientes inmuno comprometidos condiciona mayor
estancia hospitalaria lo cual incrementa comorbilidad.
A fin de que el clínico tenga alta sospecha de AI que garantice intervenciones
tempranas en la atención de pacientes inmuno comprometidos se sugiere que como
parte del razonamiento clínico siempre se tengan en cuenta los siguientes
elementos:
• AI ocurre en pacientes con una mediana de edad entre 9 a 11 años, lo
que está en relación con la epidemiología del cáncer
• 62 a 84% de los casos con AI se han diagnosticado en pacientes con
cáncer (predominio de Leucemias) o de trasplante de médula ósea
• 78 a 86% de los casos de AI en pacientes con neutropenia grave con

duración de 14 a 20 días
• tasa de supervivencia entre 23% y 58%, si el diagnóstico es tardío.
• Para un diagnóstico oportuno de AI, el clínico debe reconocer los
factores del hospedero de mayor peso e identificar a los pacientes de
los grupos de riesgo intermedio y alto, los cuales tienen una mayor
predisposición para cursar con enfermedad micótica invasora. La
literatura publicada en población pediátrica es consistente en referir
como características epidemiológicas para los pacientes con AI:
• Neoplasias hematológicas
• Neutropenia grave (< 100 células por mm3) prolongada > de 7 días
• trasplante alogénico de células hematopoyéticas
7
Cuadro clínico
Variedades clínicas y diagnóstico diferencial
Los síntomas y signos de la AI en sus diferentes variedades clínicas: pulmonar,
cutánea, senos para nasales, SNC y diseminada son inespecíficos, por lo que es
recomendable establecer un nivel de certeza diagnóstica,
diagnóstica de acuerdo a los factores
del hospedero, manifestaciones clínicas, para clínicas y hallazgos micológicos.
Considerar que el curso clínico de la enfermedad de base por si misma y factores
como: quimioterapia de inducción más agresiva, medicamentos inmunosupresores
más potentes y selectivos favorecen manifestaciones tardías e inespecíficas de AI.
Los autores de esta guía sugieren adoptar la terminología usada por la guía
publicada por IDSA basada en los factores del hospedero, clínicos, para clínicos y
micológicos:
• Enfermedad micótica invasora posible
• Enfermedad micótica invasora probable
• Enfermedad micótica invasora comprobada
El equipo multidisciplinario que atiende pacientes con cáncer, inmuno compromiso
por otras causas, con trasplante alogenico de células hematopoyéticas debe
identificar a los pacientes que cursen con riesgo intermedio y alto para AI, tomando
en cuenta que la AI pulmonar es la presentación más frecuente; sin embargo, los
síntomas y signos respiratorio pueden o no estar presentes al inicio de la
enfermedad, por lo que se debe realizar diagnóstico diferencial ante la presencia de
fiebre, disnea y dolor pleurítico en los pacientes antes mencionados.
El clínico debe reconocer a los pacientes con riesgo intermedio y alto para
presentar AI de senos para nasales, considerando que se requiere una alta sospecha
clínica.
Los síntomas y signos reportados más frecuentemente son fiebre y dolor facial, la
presencia de lesiones isquémicas y úlceras traducen un diagnóstico tardío
• Se recomienda en pacientes con riesgo intermedio y alto para

desarrollar infecciones fúngicas invasoras estimar que las diferentes
variedades clínicas de AI en SNC como: absceso cerebral, vasculitis,
meningoencefalitis, los signos y síntomas se presentan en una baja
proporción y de forma tardía, considerando que el cuadro clínico
corresponde a las observadas en cada forma de presentación
dependiendo del grupo etario y factores del hospedero.
8
• En pacientes inmuno comprometidos vigilar estrechamente los sitios

de veno punción y fricción. Ante la presencia de pápula eritematosa
con incremento de tamaño y dolor, con cambios de coloración
sospechar entre otras posibilidades AI cutánea primaria principalmente
en los neonatos prematuros de bajo peso.
• Se debe de considerar en los pacientes con factores del riesgo
intermedio y alto la posibilidad de AI, la sospecha temprana guiara a
un diagnóstico de certeza, tratamiento oportuno y mejora en el
pronóstico.
Pruebas diagnosticas
Al recuperar hongos del género Aspergillus en cultivo, se recomienda identificar
hasta el nivel de especie, debido a la diferencia en la susceptibilidad a los
antimicóticos disponibles. Idealmente se recomienda realizar pruebas de
susceptibilidad in vitro a las cepas de Aspergillus recuperadas de pacientes con AI.
Es aconsejable que el clínico identifique en los pacientes con riesgo alto e
intermedio los principales hallazgos radiológicos y tomográficos.
Se debe tener el diagnóstico de posibilidad API si en la TAC pulmonar se observan:
Signo del halo, Imagen de luna creciente y Nódulos.
Para establecer el diagnóstico de certeza de AI, se requiere histopatología y cultivo
positivo.
En caso de que el cultivo de Aspergillus provenga de sitios normalmente estériles se
dará el diagnóstico de certeza en caso contrario se deberá contar con estudio
histopatológico para el diagnóstico de certeza.
Con base en la evidencia en los pacientes con factores del hospedero para el
desarrollo de API se recomienda realizar TAC de tórax de alta resolución.
Realizar estudio tomográficos de alta resolución en:
• Todo Paciente Con Leucemia O Trasplantado De Medula Ósea, Que Curse
Con Neutropenia Grave (<500 Neutrófilos/Mm3), Y Que Presente
Cualquiera De Las Siguientes Condiciones:
• Tos, Dolor Torácico O Hemoptisis
• Rx Simple De Tórax Anormal*
• Cultivo Positivo Para Aspergillus U Hongo Filamentoso De Cualquier Sitio
• Evidencia Microscópica De Presencia De Hifas En Muestra Clínicas De Sitios
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Estériles
• Fiebre Persistente Posterior A 7 Días De Manejo Antimicrobiano Y/O
Antifúngico
• Todo Paciente Inmunocomprometido Con Manifestaciones Neurológicas
Agudas
La TAC convencional de tórax debe realizarse de manera inicial, seguida de una
TAC de alta resolución si en la primera se identifica cualquier anormalidad. Deben
hacerse cortes finos (de 1 mm).
En pacientes con radiografía anormal, la TAC de alta resolución de tórax ofrece los
mejores resultados, en especial porque la radiografía subestima la extensión de la
enfermedad. La presencia del signo del halo (un área de opacidad en vidrio
despulido alrededor de un nódulo o consolidación focal, que se ve en especial
durante la neutropenia, es muy característico de la infección invasora por hongos
del pulmón, y puede observarse hasta en el 60% de los casos por 5-7 días posterior
la neutropenia grave. Estas imágenes se ven ocasionalmente en otros pacientes
como los que reciben trasplante alogénico de células hematopoyéticas.
A los pacientes con TAC normal, que persisten con fiebre o ésta recurre, se les debe
realizar nueva TAC en poco tiempo, tal vez en unos 7 días. Es importante
determinar la presencia de AIP por imagen porque algunos pacientes deben ser
tratados quirúrgicamente, si es posible técnicamente, para evitar una hemoptisis
catastrófica.
Los estudios de imagen juegan un papel crucial en el diagnóstico de las infecciones
invasoras por hongos:
• En pacientes con factores del hospedero para API en especial la
condición de neutropenia grave, se recomienda emplear, como estudio
de imagen inicial la TAC, ya que se reporta que hasta el 50% de los
casos de AIP pueden tener una tele de tórax normal. Una placa de
tórax normal no excluye API por lo que debe solicitarse una TAC lo
antes posible para no retrasar el diagnóstico.
• En todo paciente inmuno comprometido en quien aparece
sintomatología neurológica o manifestaciones de meningitis, debe ser
estudiado con TAC o IRM de cráneo (A).
• El nivel de certeza de diagnóstico
diagnóstico comprobado de AI requiere toma de
biopsia para su estudio histopatológico o cultivo y pruebas micológicas
directas e indirectas.
10
• El nivel de certeza para el diagnóstico de probable de AI requiere de

la combinación de la microscopía simple con el cultivo con lo cual se
incrementa el diagnóstico en un 15-20%. La microscopia es
particularmente útil en el contexto de infecciones de vías aéreas,
heridas de piel, especímenes obtenidos por aspiración de abscesos,
senos para nasales o biopsias pulmonares.
La limitante de esta técnica radica en que existen otras especies de hongos
filamentosos (Scedosporium apiospermum, Fusarium sp, Scopulariopsis sp) que
pueden tener una apariencia microscópica e histopatológica semejante.
Realizar en las muestras biológicas previamente mencionadas los siguientes
métodos microbiológicos convencionales:
Examen directo con KOH al 20% a partir de muestra concentrada, excepto en
muestra sérica.
Métodos histopatológicos
• Examen histopatológico con tinciones especiales: PAS y /o Grocot
Gomori.
Métodos serológicos:
• Detección de galactomanano
Métodos moleculares: PCR
Todas las muestras clínicas obtenidas de pacientes en los que existe una alta
sospecha de enfermedad fúngica invasora, deben someterse a procedimientos
básicos de rutina para búsqueda de hongos filamentosos: examen en fresco con
hidróxido de potasio
Tinciones específicas: Gomori-Grocot (metenamina de plata) y PAS. La tinción de
Gomori-Grocot ofrece un informe de la arquitectura de las hifas, mientras que la
tinción de PAS proporciona datos de las células del hospedero propias de la
respuesta inflamatoria; por lo que es recomendable realizarlas de manera
concomitante.
Los estudios clínicos en población pediátrica en los que se emplea la detección de
galactomanano como prueba de diagnóstico de AI, en su mayoría son a partir de
11
muestras de suero sanguíneo, aunque existen estudios en adultos que reportan su

utilidad en otros líquidos corporales como líquido cefalorraquídeo, de lavado bronco
alveolar, de cavidad peritoneal, pericárdico u orina, con resultados no concluyentes.
El equipo comercial recomienda su uso exclusivo para determinación en suero.
De acuerdo a la evidencia publicada, la detección de galactomanano es útil y
recomendable realizarse en pacientes inmuno comprometidos con sospecha de AI.
Especialmente es de mayor utilidad en pacientes con:
• neoplasias hematológicas posterior a cursos de quimioterapia mielo
ablativos
• neoplasias hematológicas en el periodo inmediato a un trasplante de
médula ósea particularmente si es alogénico.
Por el contrario, no se recomienda emplearla en pacientes receptores de órganos
sólidos. Se requieren de mayor cantidad de estudios, sobre todo en población
pediátrica, para evaluar el impacto y respuesta del tratamiento antifúngico,
determinar con mayor precisión las condiciones que generan resultados falsos
positivos y su utilidad como una prueba de seguimiento o pronóstico.
De acuerdo a la evidencia publicada, la detección de galactomanano es útil y
recomendable realizarse en pacientes inmuno comprometidos con sospecha de AI.
Especialmente es de mayor utilidad en pacientes que presentas neoplasias
hematológicas posterior a cursos de quimioterapia mielo ablativos o en el periodo
inmediato a un trasplante de médula ósea particularmente si es alogénico. Por el
contrario, no se recomienda emplearla en pacientes receptores de órganos sólidos.
Se requieren de mayor cantidad de estudios, sobre todo en población pediátrica,
para evaluar el impacto y respuesta del tratamiento antifúngico, determinar con
mayor precisión las condiciones que generan resultados falsos positivos y su
utilidad como una prueba de seguimiento o pronóstico.
Muestras a solicitar: Exudado nasofaríngeo y muestra de esputo para estudio en
fresco y cultivo para hongos
Si son positivos se solicita galactomanano y TAC.
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Algoritmo para pacientes con riesgo
DD-Ol
intermedio y alto para AI (+, ++, +++)

Sospecha de AI Sospecha de AI Sospecha de AI Sospecha de
pulmonar rinosinusal SNC AI cutánea
fiebre , dolor facial,
Paciente con AI comprobada o Neonatos
lesiones isquémicas y
fiebre, disnea y poblable pulmonar o rinosinusal prematuros, bajo
ulceras o
dolor pleurítico con manifestaciones peso con papulas
Cambios en la
neurologicas aguda eritematosas
mucosa nasal
dolorosas en sitios
de venopuncion
Rx de torax TAC de alta
resolucion RM de SNC
anormal
biopsia para el nivel
de certeza de
diagnostico
comprobado de AI
endoscopia y biopsia
TAC de alta para el nivel de certeza
resolucion de diagnostico
comprobado de AI
! Microscocopía
! Cultivo
! Histopatologia
! Si se cuenta con el recurso,
determinación de
galactom anano (muestra de
suero)
El nivel de certeza para el diagnostico
de probable para AI requiere de la
combinación de la microscopía simple
con el cultivo
+ Paciente con leucemia o
trasplantado de medula ósea con
neutropenia grave (<500
neutrófilos /mm3)
+ + Fiebre persistente posterior a 7
días de manejo antimicrobiano y/o El nivel de certeza para el diagnostico
antifúngico comprobado de AI es por
+++ Neonato en estado crítico histopatologia y el aislamiento por
cultivo de un sitio normalmente
estéril
13
Cuadros o Escalas clínicas
Cuadro 1 NIVELES DE CERTEZA EN EL DIAGNOSTICO DE ASPERGILOSIS INVASORA

NIVEL DE CERTEZA DESCRIPCIÓN
AI posible Incluye los casos con los factores del hospedero y
evidencia clínica, pero sin hallazgos micológicos que
lo sustenten
AI probable Requiere el cumplimiento de los criterios dentro de
las tres categorías: factores del hospedero,
manifestaciones clínicas (signos, síntomas y
hallazgos radiológicas) y evidencia micológica con
detección de galactomanano, examen directo
positivo y/o cultivos de muestras clínicas de sitios
no estériles o por procedimientos que no garantizan
esterilidad de la muestra
AI comprobada Comprende la documentación histopatológica de la
infección y un cultivo positivo de un sitio
normalmente estéril
WALSH TJ 2008
14
Diagnóstico de
Aspergilosis Invasora
en Pacientes Menores a 18 Años de Edad
Catálogo maestro de guías de práctica clínica: IMSS-640-13
1
4.1 Epidemiologia
4.2 Factores del hospedero y grupos de riesgo
• La AI es causa de morbi mortalidad en

pacientes gravemente inmuno
comprometidos.
• La incidencia de AI ha incrementado en la
actualidad, en paralelo al aumento en el
número de pacientes inmuno comprometidos.
Un estudio retrospectivo en Seatle en el periodo de

1990 a 1998, recolecto información de expedientes
de 5,589 pacientes con transplante de células
hematopoyéticas, como resultado se encontró un
incremento en la incidencia de AI del 200%.
Adicionalmente en 2001 en Estados Unidos de
America (EUA), se documentó una tendencia
incrementada en la mortalidad por micosis invasora
del 357% (muertes causadas por AI)
La frecuencia de la AI en relación a los factores del

hospedero varía ampliamente de hospital a hospital e
incluso en los diferentes servicios del mismo.
Existen grupos con mayor susceptibilidad debido a la
enfermedad subyacente por lo que se reconoce una
frecuencia mayor de AI en pacientes con:
• leucemia linfoblástica aguda (LLA)
• leucemia mieloblástica aguda (LMA)
• trasplante alogénico de células
hematopoyéticas
• De los factores del hospedero se han
observado patrones característicos en los
cuales la AI sucede con mayor frecuencia.
Ver Cuadro 1 y 2
12
• En los pacientes inmuno comprometidos con
AI se reconoce un riesgo mayor para morir en
comparación con pacientes con inmuno
compromiso sin AI
• Los niños con cáncer tiene un mayor riesgo
de morir cuando cursan con AI (RR 13.5,
IC95% 10.9- 16.8) en comparación a los niños
con cáncer sin AI, este riesgo varía en
relación al tipo de enfermedad de base;
con riesgos relativos (RR) más altos para LLA
14.9, linfoma 13.5 y tumores del SNC 21.6.
• En un análisis de una cohorte retrospectiva
multicéntrica de 139 niños se mayor
mortalidad en pacientes con AI asociada a
trasplante alogenico de células
hematopoyéticas con una razón de Momios
(OR) de 6.58 (IC95% 2.67-16.21) en
comparación a los receptores de transplante
de autólogo sin AI.
Zaoutis reporto un RR de 3.3 veces más para
morir en los pacientes con transplante
alogénico más AI.
• La AI y la neutropenia < de 100 células por
mm 3 se asocia a un riesgo de muerte 4.96 en
los pacientes con trasplante de células
hematopoyéticas.
• Los pacientes inmuno comprometidos con AI
tuvieron una mediana de estancia hospitalaria
de 16 días en comparación con los inmuno
comprometidos sin AI los cuales tuvieron una
mediana de 3 días de estancia hospitalaria
Ver cuadro 3 y 4
13
En la atención médica de los pacientes inmuno
comprometidos el clínico debe tener presente la alta
frecuencia de AI, así como el riesgo acrecentado de
morir cuando se cursa con AI.
Es por eso que el clínico debe identificar factores del
hospedero asociados a AI y con mayor riesgo
mortalidad:
• Pacientes con cáncer: LLA, linfoma, tumores
del SNC.
• pacientes con transplante alogénico de
células hematopoyéticas.
• neutropenia < de 100 células por mm3
La asociación de AI en pacientes inmuno
comprometidos condiciona mayor estancia
hospitalaria lo cual incrementa comorbilidad.
En una cohorte histórica de 39 de pacientes con AI,

con 24 casos probados y 15 casos probables con AI,
en el periodo 1979 a 1988 en Toronto Canadá se
documentaron los siguientes datos:
• mediana de edad de 10 años
• 74% de los casos ocurrieron en pacientes con
neoplasia maligna o trasplante de medula
ósea
• 86% de los casos ocurrieron en pacientes con
neutropenia grave y duración > a 20 días
• La tasa de sobrevida fue del 23%
En el Hospital de St. Jude Memphis en el periodo de

1962 a 1996, se realizó el estudio de una cohorte
retrospectiva de 66 casos de AI comprobada y
encontraron los siguientes hallazgos:
• edad promedio de 11.2 años, intervalo de 1.3
a 1.6 años
• mediana de 11 días en el tiempo de
instalación del cuadro de clínico
• sobrevida de 58% al mes, 25% a los 2 meses
y 15% a los 10 meses
• cáncer en el 84%, con predominio de
leucemias
• 78% con neutropenia grave, mediana de 14
días de duración
• 34% con colonización por Aspergillus a su
ingreso
14
En un estudio multicéntrico en EUA con 139 casos de

AI comprobada y probable los resultados fueron:
• Mediana para la edad 9.9 años
• 62% con neoplasia como enfermedad
subyacente
• 38% con trasplante de células
hematopoyéticas
• mortalidad del 52%
En una cohorte retrospectiva de EUA la cual incluyo

27 estados con 152,231 pacientes pediátricos
inmuno comprometidos se diagnosticaron 666
pacientes con AI con las siguientes características:
• incidencia de AI de 437 casos/100,000
ingresos hospitalarios (0.4%).
• mediana para la edad de 13 años para AI, vs.
mediana para la edad de 7 años para los
pacientes inmuno comprometidos sin AI
• 55% de los casos de AI ocurrieron en
pacientes inmuno comprometidos del sexo
masculino
• El riesgo para morir en pacientes con LMA y
AI fue mayor (RR 5 IC 95% 3.3 a 7.4)
• El costo estimado de los pacientes con
inmuno compromiso y AI fue elevado con
una media de 49,309 USD (LIQ 7,975 -
189,579 USD) versus los costos de pacientes
inmuno comprometidos sin AI con una media
de 9,035USD (LIQ de 4,774- 19,656 USD)
En dos series reportada del Hospital Infantil México

Federico Gómez, en la ciudad de México se reportaron
los datos de 77 pacientes con neutropenia y AI:
• 50% fueron adolescentes
• El 75% cursaban con neoplasia, de las
que destacan LLA y LMA.
15
A fin de que el clínico tenga alta sospecha de AI que

garantice intervenciones tempranas en la atención de
pacientes inmuno comprometidos se sugiere que
como parte del razonamiento clínico siempre se
tengan en cuenta los siguientes elementos:
• AI ocurre en pacientes con una mediana de
edad entre 9 a 11 años, lo que está en
relación con la epidemiología del cáncer
• 62 a 84% de los casos con AI se han
diagnosticado en pacientes con cáncer
(predominio de Leucemias) o de trasplante
de médula ósea
• 78 a 86% de los casos de AI en pacientes
con neutropenia grave con duración de 14 a
20 días
• tasa de supervivencia entre 23% y 58%, si el
diagnóstico es tardío.
La Guía NCCN sobre prevención y tratamiento de

infecciones relacionadas a pacientes con cáncer
publicada en 2008, categoriza a los pacientes en
diferentes niveles de riesgo para la presentación de
alguna complicación infecciosa entre las que se
encuentra AI:
Riesgo Bajo:
Bajo
• quimioterapia estándar (esquema para la
mayoría de tumores sólidos)
• neutropenia con duración estimada < a 7 días
Riesgo intermedio:
intermedio
• transplante autólogo de células
hematopoyéticas
• linfoma
• leucemia linfocítica crónica, mieloma
múltiple (raras en población pediatra)
• esquema de tratamiento con análogos de
purinas: fluoradavina
• neutropenia con duración estimada de 7 a 10
días
16
Riesgo alto:
alto
• transplante alogénico de células
hematopoyéticas
• leucemia aguda
• Síndromes mielo displásicos y síndromes de
falla medular en edad pediátrica
• Neutropenia con duración estimada > a 10
días
• Enfermedad injerto contra huésped
• Tratamiento con bloqueadores de TNF
De acuerdo a la literatura publicada los pacientes
calificados con riesgo alto e intermedio tienen una
mayor probabilidad
probabilidad de complicarse con una
micosis invasora por hongos oportunistas,
incluyendo AI. Cuadro 3 y 4
Para un diagnóstico oportuno de AI, el clínico debe

reconocer los factores del hospedero de mayor peso e
identificar a los pacientes de los grupos de riesgo
intermedio y alto, los cuales tienen una mayor
predisposición para cursar con enfermedad micótica
invasora.
La literatura publicada en población pediátrica es

consistente en referir como características
epidemiológicas para los pacientes con AI:
• Neoplasias hematológicas
• Neutropenia grave (< 100 células por mm3)
prolongada > de 7 días
• trasplante alogénico de células
hematopoyéticas
Los autores concluyen que se requieren
intervenciones para detección temprana y
tratamiento eficaz para disminuir la morbi mortalidad
asociada a AI.
17
4.3 Cuadro clínico
4.3.1 Variedades clínicas y diagnóstico diferencial
Las variedades clínicas de AI en pacientes pediátricos,

de acuerdo a su frecuencia son:
• pulmonar
• cutánea
• senos paranasales
• SNC
• diseminada
Cuadro 6
Los signos y síntomas de AI en sus diferentes

variedades clínicas generalmente son inespecíficos, lo
que conduce a diagnóstico tardío y mal pronóstico.
Los síntomas no son sensibles ni específicos, con un
amplio espectro en las manifestaciones clínicas por
ejemplo: pacientes tratados con corticosteroides de
forma prolongada presentan datos clínicos en forma
tardía.
Los hallazgos clínicos y para clínicos observados en

pacientes con AI son semejantes a las causadas por
una amplia gama de agentes infecciosos e incluso
complicaciones o expresión clínica de la enfermedad
subyacente
Aunque las definiciones de las diferentes categorías

para el diagnóstico de la infección invasora fueron
elaboradas en el contexto de uniformar criterios en la
inclusión de pacientes a los ensayos clínicos
controlados, diversas guías internacionales publicadas
han categorizado estos criterios para el diagnóstico
de AI.
AI
18
El grupo de expertos en enfermedades micóticas
invasoras definió las siguientes categorías de
diagnóstico:
Ver cuadro 2
• En los pacientes con AI las manifestaciones

clínicas son diversas e inespecíficas de
acuerdo a los factores del hospedero.
• En los pacientes con mayor inmuno
compromiso es menos probable que
desarrollen síntomas, sin embargo, la
progresión de la enfermedad es rápida: 7 a 14
días desde el inicio de la AI hasta la muerte.
Los síntomas y signos de la AI en sus diferentes

variedades clínicas: pulmonar, cutánea, senos
paranasales, SNC y diseminada son inespecíficos, por
lo que es recomendable establecer un nivel de certeza
diagnóstica,
diagnóstica de acuerdo a los factores del hospedero,
manifestaciones clínicas, para clínicas y hallazgos
micológicos.
Considerar que el curso clínico de la enfermedad de
base por sí misma y factores como: quimioterapia de
inducción más agresiva, medicamentos
inmunosupresores más potentes y selectivos
favorecen manifestaciones tardías e inespecíficas de
AI
Los autores de esta guía sugieren adoptar la

terminología usada por la guía publicada por IDSA
basada en los factores del hospedero, clínicos,
paraclínicos y micológicos:
19
Se describe en Aspergilosis pulmonar invasora:

• inicialmente es asintomática en 25-33 %.
• Frecuencia de síntomas respiratorios: tos
28%, hemoptisis 6%, Disnea 56-64%, fiebre
78-95%, y dolor pleurítico 50% de los casos.
En general los síntomas no son específicos y la
mayoría de los casos de AI se detectan tardíamente
por medio de los estudios de imagen.
En general, los pacientes inmuno comprometidos

presentan síntomas inespecíficos como:
• Disnea
• dolor torácico
• tos acompañado de hipoxemia.
En estos casos, la radiografía de tórax como método
de elección de AI pulmonar no es recomendable y es
obligada la solicitud temprana de TAC.
EL retraso en la identificación de la etiología de un
infiltrado pulmonar en pacientes inmuno
comprometidos se ha asociado a un riesgo 3 veces
mayor de desenlace fatal.
En la AI pulmonar existen entidades nosológicas que

además de compartir manifestaciones clínicas, los
hallazgos radiológicos son similares:
• nódulos de mediano tamaño con halo,
cavitaciones, imagen en vidrio despulido o
consolidaciones.
• Otras entidades no infecciosas comparten
estos hallazgos: hemorragia pulmonar y
Granulomatosis de Wegener
La participación de otros agentes etiológicos en
infección pulmonar en paciente con inmuno supresión
dependerán de acuerdo al tipo de lesión pulmonar
(localizada o difusa) y del tipo de inmunidad alterada
(humoral, celular, neutropenia)
20
Los agentes bacterianos que pueden ocasionar

hemorragia pulmonar, necrosis e incluso formación de
cavitaciones en pacientes con neutropenia prolongada
pueden corresponder a:
• Pseudomonas aeruginosa,
Stenotrophomonas maltophilia,
enterobacterias así como S. aureus.
• etiologías fúngicas, considerando las
diferentes especies de Candida y de manera
remota la participación de zygomicetos.
• Con inmunidad celular afectada
predominantemente: uso de corticosteroides,
bloqueadores de TNF-alfa, debe considerarse
la participación de micobacterias y
citomegalovirus.
El equipo multidisciplinario que atiende pacientes con

cáncer, inmuno compromiso por otras causas, con
trasplante alogenico de células hematopoyéticas debe
identificar a los pacientes que cursen con riesgo
intermedio y alto para AI, tomando en cuenta que la
AI pulmonar es la presentación más frecuente; sin
embargo, los síntomas y signos respiratorio pueden o
no estar presentes al inicio de la enfermedad, por lo
que se debe realizar diagnóstico diferencial ante la
presencia de fiebre, disnea y dolor pleurítico en los
pacientes antes mencionados.
Se describe que en la Aspergilosis de senos para

nasales ocurren:
• Signos y síntomas: fiebre 80%, dolor facial
70%, rinorrea 10%; otros incluyen tos,
epistaxis, cefalea y odinofagia.
• progresión de la enfermedad, con presencia
de lesiones isquémicas y ulceradas.
Los signos y síntomas no son específicos de la AI
ya que pueden
pueden ser ocasionados por otros agentes,
por lo que se requiere un alto índice de sospecha y
diagnóstico s
apoyo de auxiliares diagnósticos
21
El clínico debe reconocer a los pacientes con riesgo

intermedio y alto para presentar AI de senos para
nasales, considerando que se requiere una alta
sospecha clínica.
Los síntomas y signos reportados más
frecuentemente son fiebre y dolor facial, la presencia
de lesiones isquémicas y úlceras traducen un
diagnóstico tardío
tardío
En la AI del SNC,
SNC un gran número son el resultado de
la diseminación hematógena a partir de un foco
pulmonar (61%), a partir de un foco rino sinusal por
contiguidad (11%) y por embolización secundaria a
angioinvasión.
• Las formas de presentación clínica en niños
son: absceso cerebral (69%), vasculitis
(15.4%) y meningoencefalitis (7.7%).
• La presencia de Fiebre 30% y de síntomas
neurológicos como: convulsiones,
hemiparesia y estupor sugieren diseminación
al SNC en 27%. Otros datos de sospecha en
AI son alteración en el estado mental, cefalea
y déficit neurológico focalizado.
• Se reconoce que la mortalidad asociada a AI
en SNC es del 100% en ausencia de
tratamiento médico y quirúrgico
Se recomienda en pacientes con riesgo intermedio y

alto para desarrollar infecciones fúngicas
invasoras estimar que las diferentes variedades
clínicas de AI en SNC como: absceso cerebral,
vasculitis, meningoencefalitis, los signos y síntomas
se presentan en una baja proporción y de forma
tardía, considerando que el cuadro clínico corresponde
a las observadas en cada forma de presentación
dependiendo del grupo etario y factores del
hospedero
22
• En piel la AI cutánea primaria es lo frecuente;

solo en raras ocasiones es una manifestación
de AI diseminada
• La apariencia clínica de la AI cutánea es muy
similar a la de ectima gangrenoso.
Inicialmente, esta presenta un área de
eritema con bordes elevados, que
rápidamente incrementa de tamaño y se
acompaña con dolor. El centro de la lesión
cambia de rojo a púrpura seguido a negro y
puede ulcerarse.
• Las lesiones se presentan de manera común
en sitios de traumatismo (área de fijación de
la venoclisis o sitios de venopunción).
• La rapidez de la progresión de la lesión
usualmente correlaciona con el estado
inmune del paciente, en aquellos con
neutropenia grave la enfermedad tiende a ser
rápidamente progresiva
• En neonatos la AI cutánea primaria es la
forma de presentación clínica más frecuente.
La prematurez y el bajo peso son factores
asociados para esta forma de presentación
clínica
En pacientes inmuno comprometidos vigilar

estrechamente los sitios de veno punción y fricción.
Ante la presencia de pápula eritematosa con
incremento de tamaño y dolor, con cambios de
coloración sospechar entre otras posibilidades AI
cutánea primaria principalmente en los neonatos
prematuros de bajo peso.
Los pacientes inmuno comprometido con fiebre

persistente y tratamiento antimicrobiano de
amplio espectro con síntomas rinosinusales deben
sospecharse una enfermedad fúngico invasora.
• Los hallazgos pueden ser sutiles, sin embargo los
más consistentes son: alteración en la mucosa
nasal con coloración blanquecina, indicando
isquemia tisular secundaria a angioinvasión, la
cual puede progresar a necrosis
23
En el caso de la afección rino sinusal, el diagnóstico
diferencial incluye a otros hongos filamentosos en
especial Zigomicetos que pueden distinguirse
histopatologicamente. En estas circunstancias, las
muestras de tejido deben cultivarse sin
homogeneizarse para aumentar la viabilidad de
Zigomicetos y permitir su crecimiento en cultivos.
Se debe de considerar en los pacientes con factores

del riesgo intermedio y alto la posibilidad de AI, la
sospecha temprana guiara a un diagnóstico de
certeza, tratamiento oportuno y mejora en el
pronóstico.
4.4 Pruebas diagnosticas
• El género Aspergillus comprende 190

especies, aproximadamente; 20 de ellas
causan AI en humanos, la mayoría de los casos
son ocasionadas por A. fumigatus, A. flavus, A.
niger, A. terreus y A. nidulans.
• Las especies más comunes identificadas son:
A. fumigatus y A. Flavus, dependiendo de la
serie reportada ocupando el primer o segundo
lugar. Cuadro 5
A. terreus, A. lentulus y algunas cepas de A. nidulans

son resistentes de manera natural o adquirida a la
amfotericina B.
A. lentulus es fenotípicamente similar a A. fumigatus.
Cuadro 5.
Al recuperar hongos del género Aspergillus en cultivo,

se recomienda identificar hasta el nivel de especie,
debido a la diferencia en la susceptibilidad a los
antimicóticos disponibles. Idealmente se recomienda
realizar pruebas de susceptibilidad in vitro a las cepas
de Aspergillus recuperadas de pacientes con AI.
24
En población pediátrica, los hallazgos radiológicos de
API en la radiografía simple de tórax, son variados e
incluyen:
• Hasta el 50% de los casos no se aprecia
alteración
• 10% de pacientes neutropénicos con fiebre
presentan infiltrados pulmonares
• consolidaciones multilobares o segmentarias
• infiltrados parahiliares localizados o bilaterales
y difusos
• lesiones cavitadas
• nódulos únicos o múltiples de dimensiones
pequeñas, macro nódulos periféricos (>1cm)
• derrame pleural
La TAC pulmonar auxilia en el diagnóstico de API y es

posible observar, dependiendo de las condiciones del
hospedero entre otros edad y grado de inmuno
supresión, los siguientes hallazgos,:
• nódulos pequeños (50%)
• cavitaciones en 25%, en niños se atribuye su
baja frecuencia debido a su presentación
tardía relacionado probablemente con la
recuperación de la cuenta de neutrófilos.
• zonas de consolidación segmentaria
• cavitaciones e imagen de luna creciente en
niños mayores y adolescentes en radiografía
de tórax y TAC pulmonar ambas (22%)
• signo del halo
• imagen de luna creciente en fases avanzadas
de la enfermedad
• Infiltrados en forma de cuña con base pleural y
cavitación
Es aconsejable que el clínico identifique en los

pacientes con riesgo alto e intermedio los principales
hallazgos radiológicos y tomográficos.
25
Se debe tener el diagnóstico de posibilidad API si en
la TAC pulmonar se observan:
• Signo del halo
• Imagen de luna creciente
• Nódulos
Se ha demostrado una sensibilidad del 30% a 50% del

cultivo de Aspergillus a partir de muestra de lavado
bronco alveolar en relación al resultado de
histopatología positivo a API
Estudios han encontrado relación en los pacientes con
neutropenia y lesiones nodulares o en pacientes con
leucemia, neutropenia y lesiones cavitarias una
asociación fuerte para API y rango de probabilidad
entre el 80 y 100%
Para establecer el diagnóstico de certeza de AI, se

requiere histopatología y cultivo positivo.
En caso de que el cultivo de Aspergillus provenga de
sitios normalmente estériles se dará el diagnóstico de
certeza en caso contrario se deberá contar con
estudio histopatológico para el diagnóstico de
estudio
certeza
La identificación de hallazgos como el signo del halo y

de la luna creciente, no son específicos para el
diagnóstico de API.
Es posible que esté presente en infecciones por otros
microorganismos que causan angioinvasión, entre
ellos:
• Zygomyceto
• Fusarium sp
• Scedosporium sp
• Pseudomonas aeruginosa
• Nocardia sp
26
En la AI, como enfermedad fúngica sistémica, existe

recomendaciones estandarizadas para realizar estudio
tomográficos de alta resolución. Debe llevarse a cabo
lo antes posible (máximo en 48 h) y tener la
interpretación inmediata en:
1. Paciente con leucemia o trasplantado de
medula ósea con neutropenia grave (<500
neutrófilos/mm3), y que presente cualquiera
de las siguientes condiciones:
• Tos, dolor torácico o hemoptisis
• Radiografía simple de tórax anormal
• Cultivo positivo para Aspergillus u hongo
filamentoso de cualquier sitio
• Evidencia microscópica de presencia de hifas en
muestra clínicas de sitios estériles
• Fiebre persistente posterior a 7 días de manejo
antimicrobiano y/o antifúngico
• paciente inmuno comprometido con
manifestaciones neurológicas agudas (alteración
del estado de conciencia, convulsiones, crisis
convulsivas, cefalea persistente) o datos de
meningitis debe realizársele TAC o IRM de
cráneo
Con base en la evidencia en los pacientes con factores

del hospedero para el desarrollo de API se recomienda
realizar TAC de tórax de alta resolución.
Realizar estudio tomográficos de alta resolución en las
condiciones previamente descritas.
La Aspergilosis rino sinusal puede presentar los

siguientes hallazgos por TAC :
• opacificación discreta de los senos para
nasales esfenoidal y maxilar (incluso pan
sinusitis)
• destrucción ósea del paladar y de los propios
senos por extensión
• posible diseminación periorbitaria
El diagnóstico de Aspergilosis rinosinusal implica la

utilización de la endoscopia para el diagnóstico por
medio de biopsia para el nivel de certeza de
diagnóstico comprobado
27
La TAC convencional de tórax debe realizarse de

manera inicial, seguida de una TAC de alta resolución si
en la primera se identifica cualquier anormalidad, se
sugieren realizar cortes finos (de 1 mm).
• En pacientes con radiografía anormal, la
TAC de alta resolución de tórax ofrece los
mejores resultados, en especial porque la
radiografía subestima la extensión de la
enfermedad. La presencia del signo del
halo (un área de opacidad en vidrio
despulido alrededor de un nódulo o
consolidación focal, que se ve en especial
durante la neutropenia, es muy
característico de la infección invasora por
hongos del pulmón (A), y puede
observarse hasta en el 60% de los casos
por 5-7 días posterior la neutropenia
grave. Estas imágenes se ven
ocasionalmente en otros pacientes como
los que reciben trasplante alogénico de
células hematopoyéticas (A).
• A los pacientes con TAC normal, que
persisten con fiebre o ésta recurre, se les
debe realizar nueva TAC en poco tiempo,
tal vez en unos 7 días (B). Es importante
determinar la presencia de AIP por imagen
porque algunos pacientes deben ser
tratados quirúrgicamente, si es posible
técnicamente, para evitar una hemoptisis
catastrófica.
Los estudios de imagen juegan un papel crucial en el

diagnóstico de las infecciones invasoras por hongos
• En pacientes con factores del hospedero para API
en especial la condición de neutropenia grave, se
recomienda emplear, como estudio de imagen
inicial la TAC, ya que se reporta que hasta el 50%
de los casos de AIP pueden tener una tele de tórax
normal. Una placa de tórax normal no excluye API
por lo que debe solicitarse una TAC lo antes
posible para no retrasar el diagnóstico.
28
El diagnóstico de la Aspergilosis del SNC a menudo es

presuntivo y se basa en la presencia de AI
documentada en otro sitio asociada a los hallazgos
clínicos y radiológicos de afección del SNC.
De acuerdo a las diversas variedades de presentación
de la AI cerebral se puede observar:
• TAC de cráneo con múltiples áreas de baja
densidad. En la RM la fase T2 muestra híper
intensidad que involucra la corteza o la
substancia blanca subcortical ocasionalmente
asociada a áreas de hemorragia que
representan infartos.
• Lo abscesos se observan como lesiones
circunscritas con reforzamiento, situados en la
unión de la materia gris y blanca. Se describe
también con reforzamiento dural y abscesos
epidurales y subdurales.
• Otras hallazgos por imagen (TAC, RN) en AI
del SNC, edema localizado, zonas
hemorrágicas, lesiones sólidas con
reforzamiento, infarto y aneurismas micótico,
sin embargo es común la ausencia de
reforzamiento del medio de contraste en el
edema perifocal de las diferentes lesiones,
debido al estado de inmuno supresión del
paciente, no es infrecuente que estas lesiones
puedan confundirse con absceso piógenos o
tumores SNC
• La diseminación de Aspergillus a cerebro en
una complicación ocasional pero desastrosa.
Las manifestaciones neurológicas de afección
pueden ser sutiles como un cambio en el
estado mental ó cefalea (A). En los pacientes
trasplantados, la complicación infecciosa
cerebral más frecuente es la Aspergilosis
cerebral. Ver cuadro 7
En todo paciente inmuno comprometido en quien

aparece sintomatología neurológica o manifestaciones
de meningitis, debe ser estudiado con TAC o IRM de
cráneo (A).
29
El nivel de certeza para el diagnóstico comprobado

de AI requiere la demostración histopatológica de
Aspergilosis invasora; el aislamiento del
microorganismo por cultivo solo es de utilidad para el
diagnóstico de certeza cuando la muestra fue
obtenida de un sitio normalmente estéril o el
procedimiento de toma de muestra asegura baja
posibilidad de contaminación (toma de muestra por
lavado bronquio alveolar protegido)
El nivel de certeza de diagnóstico comprobado de AI

requiere toma de biopsia para su estudio
histopatológico o cultivo y pruebas micológicas
directas e indirectas.
El nivel de certeza para el diagnóstico de probable de

AI requiere de la combinación de la microscopía simple
con el cultivo con lo cual se incrementa el diagnóstico
en un 15-20%. La microscopia es particularmente útil
en el contexto de infecciones de vías aéreas, heridas de
piel, especímenes obtenidos por aspiración de
abscesos, senos para nasales o biopsias pulmonares.
La limitante de esta técnica radica en que existen otras
especies de hongos filamentosos (Scedosporium
apiospermum, Fusarium sp, Scopulariopsis sp) que
pueden tener una apariencia microscópica e
histopatológica semejante
30
En general las pruebas diagnósticas deberían de iniciar

por métodos no invasivos y cambiar a abordajes más
agresivos cuando sea necesario.
Las muestras biológicas recomendadas en pacientes
inmuno comprometidos con factores con riesgo
intermedio y alto para infección fúngica invasora son:
No invasivas:
• Esputo
• Raspado dérmico
Invasivas:
• Aspirado endotraqueal, senos para nasales, y
de abscesos
• Lavado bronco alveolar (cepillado bronquial
protegido)
• Biopsia percutánea y biopsia a cielo abierto
• Punción lumbar
• Suero
Realizar en las muestras biológicas previamente

mencionadas los siguientes métodos microbiológicos
convencionales:
Examen directo con KOH al 20% a partir de muestra
concentrada, excepto en muestra sérica.
Las características por microscopia directa:
1. hifas hialina septadas con diámetro uniforme
(4um)
2. angulación de 45 grados son altamente
sugestivas de Aspergillus.
• Cultivo en medio Saboroud o papa dextrosa
Métodos histopatológicos
• Examen histopatológico con tinciones
especiales: PAS y /o Grocot Gomori.
Métodos serológicos:
• Detección de galactomanano
Métodos moleculares:
• PCR
31
En un estudio prospectivo en pacientes con trasplante

de células hematopoyéticas se analizaron 3857
muestras clínicas, 86 frotis concentrados por
centrifugación de 149 especímenes con cultivo
positivo fueron positivos para la observación de hifas.
La mayoría de las cepas fueron diversas especies de
Aspergillus. Los frotis concentrados fueron útiles para
la diferencia infección de contaminación exógena.
La microscopia directo ofrece la ventaja sobre el

cultivo:
• Resultado inmediato.
Su principal desventaja:
• consiste en que ocasionalmente no es posible
distinguir mediante este método la especie
Aspergillus de otros hongos filamentosos que
con menor frecuencia pueden producir
manifestaciones clínicas y alteraciones
morfológicas similares (Fusarium sp,
Scedosporium sp)
La ventaja inherente del aislamiento de especies de

Aspergillus mediante cultivo son:
• establecer el nivel de diagnóstico de certeza
de AI comprobada
• permite identificar género y especie
orientando a las opciones de tratamiento
antifúngico
• identificado el agente causal es posible
realizar pruebas de susceptibilidad in vitro
determinando las concentraciones mínimas
inhibitorias
Las desventajas del cultivo incluye:
• demora en el resultado (5-7 días)
• El requerir de personal calificado para el
procesamiento de la muestra e identificación.
32
Todas las muestras clínicas obtenidas de pacientes en

los que existe una alta sospecha de enfermedad
fúngica invasora, deben someterse a procedimientos
básicos de rutina para búsqueda de hongos
filamentosos:
• examen en fresco con hidróxido de potasio
• tinciones específicas: Gomori-Grocot
(metenamina de plata) y PAS.
La tinción de Gomori-Grocot ofrece un informe de la
arquitectura de las hifas, mientras que la tinción de
PAS proporciona datos de las células del hospedero
propias de la respuesta inflamatoria; por lo que es
recomendable realizarlas de manera concomitante.
• La recuperación de Aspergillus puede

realizarse en su mayoría de los medios de
cultivo convencionales (Agar sangre, agar
chocolate, infusión cerebro-corazón). El medio
de cultivo recomendado para la recuperación
de las diferentes especies de Aspergillus es el
agar dextrosa-Sabouraud, por lo que es
conveniente emplearlo en muestras
provenientes de pacientes con alta sospecha
de AI.
• La adición de antibióticos (cloramfenicol,
gentamicina) al medio de cultivo es
recomendable para la recuperación de
Aspergillus cuando la muestra es obtenida a
partir de sitios no estériles con la finalidad de
evitar el sobre crecimiento bacteriano.
• La adición de cicloheximida (inhibidor de la
síntesis proteica en eucariontes) a los medios
de cultivo evita el crecimiento de hongos
filamentosos ambientales no patogénicos, sin
embargo, puede también inhibir en ocasiones
el crecimiento de Aspergillus.
33
De los estudios indirectos para complementar el

diagnóstico de AI, el de mayor utilidad y relevancia
consiste en la detección del antígeno de
galactomanano a partir de líquidos biológicos (lavado
bronco alveolar o suero), este antígeno corresponde a
un heteropolisacárido que forma parte de la pared
celular de la mayoría de las especies de Aspergillus y
Penicillium.
Para la detección de galactomananos se han

desarrollado dos métodos comerciales:
• uno de ellos está basado en una aglutinación
con partículas de látex (Pastorex ®
Aspergillus, Salofi Diagnostic Pasteur,
Francia), esta técnica tiene poca sensibilidad
y actualmente está en desuso.
• El segundo método (Platelia ® Aspergillus,
Bio-Rad, Francia) se basa en un ensayo
inmuno enzimático ligado a enzima (ELISA),
con mejoría en la sensibilidad, altamente
reproducible cuando se comparan resultados
obtenidos entre distintos laboratorios clínicos
y que se emplea de manera rutinaria en
algunos centros hospitalarios de países
desarrollados.
Los estudios clínicos en población pediátrica en los que

se emplea la detección de galactomanano como prueba
de diagnóstico de AI, en su mayoría son a partir de
muestras de suero sanguíneo, aunque existen estudios
en adultos que reportan su utilidad en otros líquidos
corporales como líquido cefalorraquídeo, de lavado
bronco alveolar, de cavidad peritoneal, pericárdico u
orina, con resultados no concluyentes. El equipo
comercial recomienda su uso exclusivo para
determinación en suero.
La utilidad de la prueba en población pediátrica aún no

está demostrada por la escasa cantidad de estudios en
este grupo de pacientes, los diferentes niveles de corte
de galactomanano utilizados en los mismos y los
niveles de certeza de diagnóstico de AI de los
pacientes incluidos.
34
De los estudios realizados en niños con AI probada, los

valores de sensibilidad oscilan entre 29-89% y
especificidad de 85-100%, considerando una prueba
positiva con un resultado de galactomanano mayor a
0.7 UDO o bien dos determinaciones seriadas con
resultado entre 0.5-0.7 o mayor.
Los resultados de sensibilidad, especificidad, valores
predictivos positivos y negativos derivados de otros
ensayos clínicos y metanálisis se resumen en el cuadro
8
Para la determinación en suero sanguíneo se

recomienda extraer una muestra de sangre (3 mL) en
tubo sin anticoagulante para obtención de suero,
almacenándolo de 2 a 8° C cuando la prueba se realice
en 24-48 horas siguientes en estas condiciones y a -
20°C si el tiempo de almacenamiento es mayor. En
este caso, no se deben utilizar muestras que se hayan
congelado y descongelado más de tres veces; antes de
realizar la prueba se debe homogeneizar las muestras.
Los resultados no son afectados si la muestra se
reporta como ictérica, quilosa o con hemólisis.
Es conveniente señalar que aun cuando la presencia

del galactomanano en muestras clínicas se ha
implementado como una evidencia indirecta y criterio
de diagnóstico de AI, existen aún una serie de
interrogantes en diferentes rubros:
• Se desconoce la cinética del galactomanano in
vivo y los datos sobre su perfil de liberación
tanto en adultos como en niños
• no se ha establecido si existe una relación
entre el grado y sitio anatómico afectado con
la cantidad circulante en torrente sanguíneo
del antígeno
• interacción del cruce antigénico entre
galactomanano y el anillo betalactámico de
algunos antimicrobianos que pueden
incrementar la tasa de falsos positivos
• se desconoce el comportamiento de sus
concentraciones en pacientes no
neutropénicos.}
35
De acuerdo a la evidencia publicada, la detección de

galactomanano es útil y recomendable realizarse en
pacientes inmuno comprometidos con sospecha de AI.
Especialmente es de mayor utilidad en pacientes con:
• neoplasias hematológicas posterior a cursos de
quimioterapia mielo ablativos
• neoplasias hematológicas en el periodo
inmediato a un trasplante de médula ósea
particularmente si es alogénico.
Por el contrario, no se recomienda emplearla en
pacientes receptores de órganos sólidos. Se requieren
de mayor cantidad de estudios, sobre todo en
población pediátrica, para evaluar el impacto y
respuesta del tratamiento antifúngico, determinar con
mayor precisión las condiciones que generan
resultados falsos positivos y su utilidad como una
prueba de seguimiento o pronóstico
Considerar la falta de disposición de la determinación

en suero sanguíneo del galactomanano en nuestra
institución.
Por consenso del grupo de expertos que elaboro la
presente guía, los centros donde se cuente con este
apoyo auxiliar utilizarlo como una herramienta de
escrutinio en los pacientes con riesgo intermedio y
alto. Se distingue como una alternativa de menor costo
comparándola con el costo de la tórpida evolución y
manejo del paciente.
La recuperación de Aspergillus puede realizarse en su

mayoría de los medios de cultivo convencionales (Agar
sangre, agar chocolate, infusión cerebro-corazón). El
medio de cultivo recomendado para la recuperación de
las diferentes especies de Aspergillus es el agar
dextrosa-Sabouraud, por lo que es conveniente
emplearlo en muestras provenientes de pacientes con
alta sospecha de AI.
36
• La adición de antibióticos (cloramfenicol,

gentamicina) al medio de cultivo es
recomendable para la recuperación de
Aspergillus cuando la muestra es obtenida a
partir de sitios no estériles con la finalidad de
evitar el sobre crecimiento bacteriano.
• La adición de cicloheximida (inhibidor de la

síntesis proteica en eucariontes) a los medios
de cultivo evita el crecimiento de hongos
filamentosos ambientales no patógenos, sin
embargo, puede también inhibir en ocasiones
el crecimiento de Aspergillus.
De los ESTUDIOS INDIRECTOS se señala a los

estudios serológicos para complementar el diagnóstico
de AI, el de mayor utilidad y relevancia consiste en la
determinación del antígeno de galactomanano a partir
de líquidos biológicos, este antígeno corresponde a un
heteropolisacárido que forma parte de la pared celular
de la mayoría de las especies de Aspergillus y
Penicillium.
Para la detección de galactomananos se han

desarrollado dos métodos comerciales, uno de ellos
está basado en una aglutinación con partículas de látex
(Pastorex ® Aspergillus, Salofi Diagnostic Pasteur,
Francia), esta técnica tiene poca sensibilidad y
actualmente está en desuso. El segundo método
(Platelia ® Aspergillus, Bio-Rad., Francia) se basa en
un ensayo inmuno enzimático ligado a enzima
(ELISA), con mejoría en la sensibilidad, altamente
reproducible cuando se comparan resultados obtenidos
entre distintos laboratorios clínicos y que se emplea de
manera rutinaria en algunos centros hospitalarios de
países desarrollados.
La efectividad de la prueba en población pediátrica aun

no está demostrada por la escasa cantidad de ensayos
clínicos en este grupo de pacientes, los diferentes
niveles de corte de galactomanano utilizados en los
mismos y los niveles de certeza de diagnóstico de AI
de los pacientes incluidos.
37
De los estudios realizados en niños con AI probada, los

valores de sensibilidad oscilan entre 29-89% y
especificidad de 85-100%, considerando una prueba
positiva con un resultado de galactomanano mayor a
0.7 UDO o bien dos determinaciones seriadas con
resultado entre 0.5-0.7 o mayor.
Los resultados de sensibilidad, especificidad, valores

predictivos positivos y negativos derivados de otros
ensayos clínicos y metanálisis el grupo que desarrollo
esta guía las resume en el cuadro 6
Es conveniente señalar que aun cuando la presencia

del galactomanano en muestras clínicas se ha
implementado como una evidencia indirecta y criterio
de diagnóstico de AI, existen aún una serie de
interrogantes en diferentes rubros: Se desconoce la
cinética del galactomanano in vivo y los datos sobre su
perfil de liberación tanto en adultos como en niños; no
se ha establecido si existe una relación entre el grado y
sitio anatómico afectado con la cantidad circulante en
torrente sanguíneo del antígeno, la interacción del
cruce antigénico entre galactomanano y el anillo
betalactámico de algunos antimicrobianos que pueden
incrementar la tasa de falsos positivos, así como el
comportamiento de sus concentraciones en pacientes
no neutropénicos.
De acuerdo a la evidencia publicada, la detección de

galactomanano es útil y recomendable realizarse en
pacientes inmuno comprometidos con sospecha de AI.
Especialmente es de mayor utilidad en pacientes que
presentas neoplasias hematológicas posterior a cursos
de quimioterapia mielo ablativos o en el periodo
inmediato a un trasplante de médula ósea
particularmente si es alogénico. Por el contrario, no se
recomienda emplearla en pacientes receptores de
órganos sólidos. Se requieren de mayor cantidad de
estudios, sobre todo en población pediátrica, para
evaluar el impacto y respuesta del tratamiento
antifúngico, determinar con mayor precisión las
condiciones que generan resultados falsos positivos y
su utilidad como una prueba de seguimiento o
pronóstico
38
Las muestras clínicas provenientes de pacientes con

sospecha de AI que se emplearán para el diagnóstico
microbiológico directo o indirecto, es necesario
transportarlas bajo ciertas condiciones.
Particularmente las que corresponden a tejidos o
líquidos biológicos, se deberán colocar en frascos
previamente estériles, en el caso de tejidos obtenidos
por biopsia es necesario agregarles solución salina
estéril exclusivamente en cantidad necesaria para
cubrir el tejido completamente. La práctica habitual del
uso de formol u otro conservador está contraindicado
ya que estas soluciones impiden el desarrollo de
cualquier microorganismo.
En caso de que no puedan procesarse de manera
inmediata la muestreas clínicas, es necesario
conservarlo en refrigeración entre 2-4° C, en estas
condiciones, la viabilidad del hongo se mantiene de 24
a 48 horas después de su recolección.
Muestras a solicitar: Exudado nasofaríngeo y muestra
de esputo para estudio en fresco y cultivo para hongos
Si son positivos se solicita galactomanano y TAC
Instrucción operativa para la toma de muestra para la

detección del antígeno galactomanano de Aspergillus
spp en suero. Obtener la muestra de sangre según los
procedimientos estándares del laboratorio.
1. Tomar una muestra de sangre con vacutainer
en un tubo amarillo con gel
2. El tubo deberá estar etiquetado con el nombre
del paciente
3. No abrir el tubo, existe la posibilidad de
contaminación.
4. Guardar en refrigeración de 4-8°C hasta enviar
al laboratorio. No deben pasar más de 24
horas.
5. Enviar las muestras en hielera con
refrigerantes al laboratorio de microbiología
clínica. BIO Rad Platelia® Aspergillus
Detection of Aspergillus galactomannan
antigen in serum by enzyme immunoassay,
Folleto instructivo.
39
Como cualquier otro procedimiento diagnóstico

invasivo se debe informar a los padres y/o tutor sobre
el riesgo/ beneficio de las pruebas a realizar, así como
autorizar la Hoja de Consentimiento Informado.
40

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Diagnóstico De Aspergilosis Invasora En Menores De 18 Años De Edad

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