Pubertad normal

J. Pozo Román
Médico adjunto del Servicio de Endocrinología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario
Niño Jesús de Madrid. Profesor Asociado de Pediatría. Universidad Autónoma de Madrid

Resumen Abstract
La pubertad es el periodo del desarrollo en el que Puberty is the period in which biological and
tienen lugar los cambios biológicos y somáticos que somatic changes take place so as to make the
marcan la diferencia entre un niño y un adulto. Es difference between a child and an adult. It is a
un proceso madurativo, de límites imprecisos, que maturation process, with imprecise limits, that
se inicia con la aparición de los caracteres sexuales begins with the appearance of secondary sexual
secundarios y finaliza cuando se alcanza la talla characteristics and ends when the adult size,
adulta, la maduración sexual completa y la capacidad full sexual maturation and reproductive capacity
reproductora. Resulta de la reactivación del eje are reached. It results from the reactivation of
hipotálamo-hipófiso gonadal, pero los mecanismos the gonadal hypothalamic-pituitary axis, but the
neurobiológicos que regulan sus periodos de activación neurobiological mechanisms that regulate its
y quiescencia continúan siendo, en gran medida, activation and quiescence periods remain, to a
un enigma. La edad de inicio puberal muestra una large extent, an enigma. The age of pubertal onset
variabilidad de 4-5 años y está determinada por shows a variability of 4-5 years and is determined
factores genéticos (50-80%) y ambientales, cuya by genetic (50‑80%) and environmental factors,
influencia parece estar mediada, al menos, en parte, the influence of which seems to be mediated, at
a través de mecanismos epigenéticos. Clínicamente, least in part, through epigenetic mechanisms.
el inicio puberal lo marca la aparición y posterior Clinically, the pubertal onset is marked by the
desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, appearance and development of secondary
que siguen una secuencia relativamente predecible sexual characteristics, which follow a relatively
y categorizada en cinco fases (estadios de Marshall predictable sequence and was categorized into
y Tanner), de indudable utilidad clínica, pero cuya five phases (Marshall and Tanner stages), of
utilización, requiere entrenamiento. Así mismo, undoubted clinical utility, but whose use requires
se produce una marcada aceleración del ritmo de training. Likewise, there is a marked acceleration
crecimiento (estirón puberal) que conduce al cierre de of the growth rate (pubertal growth spurt) that
los cartílagos de crecimiento y a la finalización de este. leads to the closure of the growth epiphyseal
La pubertad se acompaña además, de cambios en la plates. Puberty is also accompanied by changes
composición corporal y en las proporciones corporales in body composition and body proportions that are
que son sexualmente dimórficos. sexually dimorphic.

Palabras clave: Pubertad normal; Inicio puberal; Eje hipotálamo-hipófiso-gonadal; Minipubertad; Estadios
de Tanner.
Key words: Normal puberty; Pubertal onset; Hypothalamic-pituitary-gonadal axis; Minipuberty; Tanner stage.

Introducción y concepto un proceso madurativo, de límites impre- solo el desarrollo gonadal y genital, sino
cisos, que se inicia con la aparición de los también la aceleración del crecimiento, la

L a pubertad es el periodo del desa-

rrollo humano en el que tienen
lugar los cambios biológicos y
somáticos que marcan la diferencia entre
la infancia y la edad adulta. Se trata de
caracteres sexuales secundarios y finaliza,
una media de 4-5 años después, cuando
se ha alcanzado la talla adulta, la madu-
ración sexual completa y la capacidad
reproductora. Este proceso conlleva no
modificación de la composición corpo-
ral y de las proporciones corporales, así
como, el inicio de los cambios psicoló-
gicos, emocionales, sociales y mentales
propios de la adolescencia(1,2).

Pediatr Integral 2020; XXIV (4): 231.e1 – 231.e10 PEDIATRÍA INTEGRAL 231.e1
 REGRESO A LAS BASES

La pubertad se considera como liberadora de gonadotropinas); las célu- encuentran dispersos principalmente
“normal” cuando resulta de una acti- las gonadotropas hipofisarias, respon- en el hipotálamo mediobasal, infundi-
vación mantenida del eje hipotálamo- sables de la producción y liberación de bular y periventricular, formando una
hipófiso-gonadal (HHG) y se inicia, las gonadotropinas hipofisarias (LH: red neuronal difusa que coordina el
según criterios puramente estadísticos, hormona luteinizante, y FSH: hormona generador de pulsos de GnRH(3).
en un intervalo de edad entre ± 2-2,5 foliculoestimulante); y las propias góna- El eje HHG se activa durante el 1er
SDS (Z-score) para la media del sexo y das, principales responsables de la libe- trimestre de gestación, contribuyendo, a
población de referencia; en la práctica ración de los esteroides sexuales (ES), partir del 2º trimestre, al incremento del
clínica: entre los 8 y 13 años en las niñas responsables, a su vez, del desarrollo de tamaño del pene y al descenso testicular
y entre los 9 y 14 años en los varones. los caracteres sexuales secundarios(1-6). en su fase inguino-escrotal (Fig. 2). Pos-
Existen una serie de entidades clínicas, teriormente, es inhibido por el retrocon-
más frecuentes en niñas, que se caracte- Desarrollo fetal del eje HHG trol negativo de las hormonas placen-
rizan también por la aparición precoz de Las neuronas que producen GnRH tarias, principalmente por el estradiol;
alguno de los caracteres sexuales secun- (neuronas-GnRH) son una población de manera que, al nacimiento, el nivel
darios (telarquia, pubarquia...), pero en especial de neuronas, en el sentido de sérico de gonadotropinas hipofisarias
las que no se objetiva una clara acti- que embriológicamente se originan es bajo.
vación del eje HHG. Estas entidades fuera del sistema nervioso, a partir del
clínicas se consideran como variantes ectodermo oral, en la placoda olfatoria. Minipubertad
normales de pubertad, aunque requieren A partir de la 5ª-6ª semana de gesta- La desaparición de los ES placenta-
diagnóstico diferencial con pubertades ción emigran desde allí, siguiendo los rios tras el parto permite la reactivación
precoces periféricas o centrales; entre axones guía de los nervios vomeronasal del eje HHG a partir de la 1ª semana de
ellas, se incluirían, fundamentalmente: y olfatorio, hasta atravesar la placa cri- vida postnatal, que se mantendrá activo
la pubarquia-adrenarquia prematura biforme y alcanzar el cerebro anterior y, durante los primeros meses de vida, lo
aislada, la telarquia prematura aislada posteriormente, el hipotálamo, donde que se conoce como “mini-pubertad”
y la menarquia prematura aislada. se encuentran ya establecidas alrede- (Fig. 2). El incremento de la secreción
dor de la 15 semana de gestación unas pulsátil de GnRH, incrementa los nive-
Fisiología de la pubertad 10.000 neuronas-GnRH. Desde allí, les de gonadotropinas y ES, con pico
proyectarán sus axones liberadores de máximo entre los 1 y 3 meses. Durante
El eje HHG es el responsable del GnRH hacia la eminencia media y sis- este tiempo, los niveles de FSH son
inicio de la pubertad (Fig. 1) y estaría tema portal hipofisario. En humanos, a más elevados en niñas; mientras que,
formado, como elementos primordiales, diferencia de los roedores, los cuerpos en los varones predomina la LH. Los
por: las neuronas hipotalámicas produc- de las neuronas-GnRH no se localizan niveles de LH y de FSH, así como los
toras de GnRH (hormona hipotalámica en un núcleo específico, sino que se de testosterona (inducidos por la LH)

Neuronas de GnRH
((4-5 semanas de gestación)
Figura 1. Eje hipotálamo-hipófiso-gonadal (HHG).
Migración de las
neuronas de GnRH
La hormona hipotalámica liberadora de gonadotro-
(6 semana de gestación) pinas (GnRH) induce, en las células gonadotropas
Sistema Nervioso Central hipofisarias, la síntesis y liberación pulsátil de las
(neuropéptidos& neurotransmisores) gonadotropinas hipofisarias, LH (hormona lutei-
+/- nizante) y FSH (hormona folículo-estimulante),
que actúan coordinadamente en la gónada para
inducir la maduración de las células germinales
+/- Hipotálamo
H +/- Placoda olfatoria (óvulos o espermatozoides) y la producción de
(neu
(neuronas de GnRH
nRH
l 9 semanas
a las s estac
t ió
i ón )
de gestación) esteroides sexuales (ES) y otros péptidos gona-
dales (inhibinas, activinas, progesterona, factor
GnRH semejante a la insulina 3 -INSL3-, hormona anti-
GnRH
mülleriana...). ES y péptidos gonadales, así como
otras hormonas circulantes (leptina, ghrelina...),
ejercen a través de mecanismos de retrocontrol,
+/- LH
FSH
+/- acciones estimulantes e inhibidoras, a diferentes
Hipófisis
Hip
H i ófisis
ip i
(gonadotropas)
nado
d trop
t as)
s niveles del eje HHG, modulando su complejo fun-
+/- LH/FSH cionamiento; así, por ejemplo, los ES, principal-
LH&FSH mente la testosterona en el varón y estradiol en la
mujer, además de ser los responsables finales del
desarrollo de los caracteres sexuales secundarios,
Gónada ejercen un retrocontrol negativo en hipotálamo e
hipófisis, reduciendo la secreción de GnRH y LH
(ver texto). Tomado con permiso de: Pozo J, Muñoz
MT. Pubertad precoz y retraso puberal. Pediatr
Péptidos Esteroides Integral. 2015; XIX(6): 389-410.
gonadales +/- sexuales
Cambios puberales

231.e2 PEDIATRÍA INTEGRAL

 REGRESO A LAS BASES

GESTACIÓN LACTANTE INFANCIA PUBERTAD

LH&FSH Minipubertad

HCG

Nacimiento
LH
FSH
FSH

LH

10 20 30 40 2 4 6 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Semanas de vida intrauterina Meses de vida Años de vida

Figura 2. Evolución ontogénica del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal en niñas. Cambios en las concentraciones de gonadotropinas: gonado-
tropina coriónica (HCG), hormona luteoestimulante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH).

disminuyen a los 6 meses en los varones; estradiol, que puede traducirse en un sitoriamente cantidades clínicamente
mientras que, los de FSH se mantienen crecimiento mamario (telarquia del lac- significativas de estrógenos, provocando
elevados en las niñas hasta los 2-3 años, tante) que, con frecuencia, tiene también episodios autolimitados y fluctuantes de
incluso más. un carácter oscilante. telarquia aislada (telarquia prematura
En los varones, la secreción de gona- La minipubertad supone un breve aislada).
dotropinas en la minipubertad provoca: periodo de ventana, especialmente entre En el periodo prepuberal tardío, unos
un discreto aumento del tamaño testi- la 4 y la 12 semana de vida postnatal, dos años antes de que aparezcan los pri-
cular; un aumento de testosterona con en el que es posible estudiar hormonal- meros signos clínicos de la pubertad, el
incremento de la actividad androgénica mente los pacientes con sospecha de eje HHG se reactiva nuevamente; de
(aumento del pene, acné, hipertrofia de hipogonadismo hipogonadotropo con- forma que, se produce un incremento
glándulas sebáceas...); y un aumento de génito (HHC). Sin embargo, su signifi- progresivo de la secreción pulsátil
inhibina B (marcador del número y cado biológico y sus consecuencias sobre de GnRH que provoca un aumento,
función de las células de Sertoli), hor- la capacidad reproductora futura, así inicialmente durante el sueño, de la
mona antimülleriana (AMH, células de como los mecanismos que determinan secreción de LH y, en menor medida,
Sertoli inmaduras) y del factor seme- la posterior quiescencia del eje HHG de FSH por las células gonadotropas.
jante a la insulina 3 (INSL3, células durante la infancia, se desconocen. La pulsatilidad de GnRH no solo es
de Leydig). Durante este periodo e imprescindible para que se produzca
inducido por la FSH, se produce una Eje HHG en la infancia y pubertad la secreción pulsátil de gonadotropi-
proliferación de las células de Sertoli Después de la minipubertad, el eje nas hipofisarias, sino que su frecuencia
inmaduras, que pasan de una media HHG permanece quiescente hasta el determina el ritmo pulsátil de LH-FSH,
de 260 x 10 6 al nacimiento a 1500 x inicio de la pubertad. Inicialmente, se el ratio entre LH y FSH, y su grado de
106 a los 3 meses, lo que se supone que creyó que su inhibición era el resultado glicosilación, lo que, a su vez, modifica
puede ser un factor crítico de la futura de una sensibilidad aumentada de las su estabilidad y potencia(3). A medida
capacidad para la producción de esper- neuronas-GnRH a los bajos niveles cir- que la pubertad avanza, la secreción de
matozoides en la edad adulta. Estas culantes de ES; sin embargo, el man- gonadotropinas aumenta y se extiende al
células de Sertoli inmaduras apenas tenimiento de dicha supresión en suje- resto del día; así mismo, la sensibilidad
expresan receptores de testosterona, tos agonadales, sugiere una inhibición de las gónadas a su estímulo se incre-
por lo que permanecen inmaduras y la neural activa de la secreción pulsátil de menta y, con ello, la producción de ES.
espermatogénesis no se inicia. En las GnRH independiente de los ES circu- La LH estimula a las células intersticia-
niñas, la secreción de gonadotropinas lantes. En cualquier caso, esta inhibi- les (células de la teca ováricas y células
en la minipubertad favorece, además ción no es completa, especialmente en de Leydig testiculares); mientras que, la
del incremento de inhibina B y AMH, las niñas, que muestran niveles séricos FSH actúa sobre las células derivadas de
por las células de la granulosa, el desa- de FSH ligeramente mayores que los los cordones sexuales (células de la gra-
rrollo folicular ovárico, lo que favorece varones y, con frecuencia, y como con- nulosa en el ovario y células de Sertoli
el hallazgo frecuente de quistes folicu- secuencia de ello, quistes foliculares en el testículo). Ambos compartimentos
lares, especialmente durante el 1er año ováricos, detectables ecográficamente gonadales son coordinados a través de
de vida, y la producción fluctuante de y capaces, en ocasiones, de secretar tran- mecanismos de regulación paracrinos.

PEDIATRÍA INTEGRAL 231.e3

 REGRESO A LAS BASES

En el varón, la secreción de FSH para el reclutamiento de folículos ová- sobre las placas de crecimiento de GH-
al inicio de la pubertad estimula una ricos y, para inducir en las células de la IGF-I y ES. Andrógenos y estrógenos
segunda ola de proliferación de células granulosa, la producción de aromatasa, tienen, también, efectos diferenciales
de Sertoli inmaduras y de espermato- enzima necesaria para transformar los sobre el esqueleto; así, por ejemplo, los
gonias (células madre especializadas precursores androgénicos en estradiol. andrógenos parecen inf luir más en el
en diferenciarse a espermatozoides), La AMH, por su parte, apenas experi- grosor de los huesos, mientras que los
previa a la maduración de los túbulos menta fluctuaciones durante la pubertad estrógenos serían imprescindibles para
seminíferos, así como un aumento de femenina. el cierre de las epífisis y los más potentes
los niveles de inhibina B. Por su parte, La testosterona en el varón y el inhibidores de la resorción ósea.
la LH estimula progresivamente a las estradiol en la mujer son los principa- Los ES ejercen mecanismos de retro-
células de Leydig e incrementa su pro- les responsables del desarrollo de los control negativo en hipotálamo e hipó-
ducción de testosterona y de INL3. La caracteres sexuales secundarios. Así, fisis, reduciendo la secreción de GnRH
acción combinada de FSH, sobre las entre otros muchos efectos, los estró- y de LH; mientras que, las inhibinas
células de Sertoli, y de LH aumentando genos van a estimular el crecimiento controlan, en la hipófisis, la secreción
la testosterona intragonadal, determina de mamas, genitales y endometrio, así de FSH a través de un asa de retrocon-
el inicio de la espermatogénesis y un como la secreción de moco vaginal; trol diferente. En las mujeres, a lo largo
rápido incremento del volumen testi- mientras que, la testosterona, estimula de la pubertad, se desarrolla, también,
cular a expensas, sobre todo, de célu- el crecimiento de genitales masculinos, un particular mecanismo de retrocon-
las germinales maduras y del aumento vello sexual y secreción pilo-sebácea. trol positivo; de forma que, cuando el
del diámetro de los túbulos (Fig. 3). Ambos ES, pero especialmente el estra- incremento mantenido de estradiol
Durante el proceso y antes de que el diol, intervienen en la aceleración del informa al hipotálamo de que el ova-
testículo experimente un claro aumento ritmo de crecimiento característico de rio está preparado para la ovulación, se
de tamaño, los niveles de AMH dismi- la pubertad, el llamado “estirón pube- produce, en la mitad del ciclo, un pico
nuyen, probablemente como consecuen- ral” (EP), tanto de forma directa, esti- de LH (pico preovulatorio) necesario
cia del aumento de la expresión de los mulando el crecimiento y maduración para la ovulación y, por consiguiente,
receptores androgénicos en las células de las epífisis, como indirectamente, para la fertilidad de la mujer. En roedo-
de Sertoli. incrementando la secreción hipofisa- res, el pico preovulatorio de LH parece
En la mujer, la LH estimula la pro- ria de hormona de crecimiento (GH) ser el resultado de un incremento en la
ducción de precursores androgénicos en y consecuentemente de IGF-I (factor liberación de GnRH, inducido por la
las células de la teca; mientras que, la de crecimiento semejante a la insulina kisspeptina proveniente de un grupo
FSH, además de incrementar los nive- número I). El estirón puberal sería, por específico de neuronas localizadas en
les séricos de inhibina B, es necesaria tanto, el resultado del efecto sinérgico el núcleo anteroventral periventricular

Células de Sertoli
Evolución testicular
Tejido intersticial (células de Leydig)
a lo largo del desarrollo
Células germinales

Nacimiento 9 años (prepuberal) Pubertad tardía (adulto)

0,5 ml 1,5 ml 20-25 ml Orquidómetro de Prader

Figura 3. Evolución ontogénica del volumen testicular y de sus distintos componentes (Modificada de: Rey RA. Regulation of Spermatogenesis.
Endocr Dev. 2003; 5: 38-55). Los túbulos seminíferos (células de Sertoli y células germinales) representan siempre el mayor componente
del testículo. Desde el nacimiento y a lo largo de todo el periodo prepuberal, los túbulos seminíferos están formados fundamentalmente
por las células de Sertoli; mientras que, el aumento del volumen testicular que se produce en la pubertad es debido principalmente a la
proliferación de las células germinales. Orquidómetro (Andrea Prader; 1966(21)): rosario de elipsoides de madera o plástico, de tamaño pro-
gresivamente mayor, desde 1 a 25 ml, que permite, por comparación, determinar el volumen testicular. Al finalizar la pubertad, el volumen
testicular suele ser ≥ 20 ml (rango 12-27 ml).

231.e4 PEDIATRÍA INTEGRAL

 REGRESO A LAS BASES

del hipotálamo, presente en las hembras fina) que regularían de forma muy fina o no gemelares (r = 0,31 y 0,32, respec-
y prácticamente ausentes en los machos, la secreción de kisspeptina y, por ende, tivamente)(12).
que responderían positivamente al la secreción de GnRH. En cualquier Los estudios de asociación del
aumento de estrógenos (retrocontrol caso, y a diferencia de otras especies, genoma completo (GWAS) han puesto
positivo). Sin embargo, en humanos y no todas las neuronas-GnRH reciben también de manifiesto este componente
primates, las bases neurobiológicas del aferencias de las neuronas de kisspep- genético en el timing de la pubertad,
pico preovulatorio de LH permanecen tina, lo que sugiere que otras moléculas identificando casi 400 loci relacionados
por dilucidar. regularían el proceso de la pubertad en con el momento de la menarquia(13).
Por último, recientemente, se ha humanos. Así, por ejemplo, entre otros: Un gran número de estos loci, espe-
puesto de manifiesto, la presencia en el ácido gamma butírico (GABA), el cialmente en niñas, están relacionados
el hipotálamo de aromatasa, la enzima neuropéptido Y (NPY) y el péptido además con el índice de masa corporal
clave en la síntesis de estradiol, lo que RFRP-3 inhibirían la pulsatilidad de (IMC = peso/talla2) y la talla, reflejando
sugiere una síntesis hipotalámica de GnRH; mientras que, el glutamato y el probablemente, la estrecha relación que
estradiol (neuroestradiol), cuyo papel sistema noradrenérgico la estimularían. existe entre balance energético, creci-
fisiológico es todavía desconocido. Es probable que muchos de estos fac- miento, desarrollo y fertilidad. Entre
tores, sino todos, actúen “aguas arriba” ellos, se encuentra el gen, más frecuen-
Regulación del inicio de las neuronas KNDy, que serían un temente asociado con una menarquia
de la puberal componente esencial de la maquina- temprana en este tipo de estudios, el
Mecanismos neurobiológicos ria generadora de pulsos de GnRH, LIN28B (6q21). Sorprendentemente,
Los mecanismos que regulan la actuando como vía final de integración la asociación es menor cuando analiza-
puesta en marcha de la pubertad y, de factores internos y externos sobre la mos genes que han sido implicados en
en general, los periodos de activación secreción pulsátil de GnRH. Las célu- causas monogénicas de HHC (p. ej.,
y quiescencia del eje HHG conti- las de la glía contribuirían también al FGF8, GNRH1, KAL1, KISS1...) o
núan siendo un enigma(6-8). Durante incremento de la secreción de GnRH de pubertad precoz (p. ej., MKRN3 y
el periodo prepuberal, las neuronas- durante la pubertad, mediante la libe- DLK1). En cualquier caso, la influen-
GnRH parecen estar sometidas a una ración de factores de crecimiento que cia aislada de cada uno de estos genes
inhibición trans-sináptica mantenida. modularían su actividad. sobre la menarquia es, en condiciones
Cuando la pubertad se inicia, esta inhi- Según la teoría de Ojeda y cols.(6), normales, escasa, y se calcula que, en
bición es retirada progresivamente, per- sobre esta maquinaria de generación conjunto, serían responsables de tan solo
mitiendo la entrada de estímulos exci- de pulsos de GnRH, se situarían redes un 7,4% de la varianza en su edad de
tatorios y el incremento en el número nodales formadas por múltiples genes presentación(13).
y amplitud de los picos secretorios de codificadores de proteínas, cuyas accio- Las diferencias en la edad de inicio
GnRH por las neuronas del núcleo nes se solaparían o interaccionarían de puberal entre razas y etnias, al igual que
infundibular del hipotálamo, fenómeno forma jerárquica o independiente, para ocurre entre diferentes áreas geográfi-
que pone en marcha la pubertad. controlar su actividad e interrelacio- cas, son, probablemente, un reflejo de
La kisspeptina, un péptido hipotalá- nar su funcionamiento con los factores la combinación de factores genéticos
mico, descubierto en 2001, parece ser el genéticos o ambientales que influirían y ambientales. Así, por ejemplo, en
principal regulador de la amplitud de los en el momento de inicio puberal. Se cree Europa, existe un gradiente Norte-Sur,
picos de GnRH y mediador de muchos que, en esta interrelación entre factores de manera que la edad de la menarquia
otros factores implicados en la secreción genéticos y ambientales, estarían impli- es mayor en los países nórdicos que en
de GnRH y en el inicio de la pubertad. cados mecanismos epigenéticos(9). los mediterráneos; mientras que, en lo
De hecho, la interrelación entre las neu- referente a las razas, la raza negra, en
ronas productoras de kisspeptina y las Factores genéticos y epigenéticos condiciones de vida similares, muestra
neuronas-GnRH es muy estrecha; un La edad de inicio puberal (timing) una tendencia a una maduración más
buen ejemplo de ello es que la expresión muestra una variabilidad de unos 4-5 temprana que la raza blanca.
hipotalámica de los genes de kisspeptina años entre individuos normales con En los últimos años, la epigenética,
(KISS1) y de su receptor (KISS1R) se condiciones de vida similares(10). Esta entendiendo por tal, cualquier modifica-
incrementa durante la pubertad y que variabilidad parece estar determinada ción de la expresión génica no atribuible
mutaciones inactivantes en KISS1-R por factores genéticos (50-80% de la a cambios en la secuencia propiamente
impiden que la pubertad se ponga en variabilidad) y ambientales, y es com- dicha del ADN (metilación/hipometila-
marcha ocasionando un HHC. Un patible con un patrón de herencia poli- ción de ADN, modificaciones postrans-
75% de las neuronas productoras de génico(11); no obstante, sus bases gené- cripcionales de las histonas...), ha sido
kisspeptina cosegregan neuroquinina ticas y los mecanismos fisiopatológicos implicada en todas las parcelas del desa-
B y dinorfina, son las llamadas “neu- subyacentes no han sido claramente rrollo, incluyendo, por supuesto, el ini-
ronas KNDy”. Este grupo de neuronas establecidos. Un buen ejemplo de este cio de la pubertad(8,9,14). Se ha postulado
están profusamente interconectadas componente genético, en el caso de las que la represión/activación de la trans-
entre sí, lo que sugiere la existencia de niñas, es la mayor correlación en la edad cripción de determinados genes, podría
asas autorreguladoras estimuladoras de la menarquia entre gemelas monoci- mediar el efecto de diferentes estímulos
(neuroquinina B) o inhibidoras (dinor- goticas (r = 0,75) que entre dicigoticas ambientales (nutrición, actividad circa-

PEDIATRÍA INTEGRAL 231.e5

 REGRESO A LAS BASES

diana, disruptores endocrinos...) sobre el cio puberal y, prueba de ello, como estos, los cambios en la microbiota
inicio de la pubertad. Estudios recientes ya ha sido comentado, es que muchos parecen ser capaces de inducir modi-
sugieren la existencia de un mecanismo de los loci implicados en la variabili- ficaciones en la producción de ES y
dual de regulación epigenética que afec- dad normal del timing puberal están neurotransmisores, lo que ha sugerido
taría positiva (brazo activador) o nega- también relacionados con el IMC(13). un potencial papel en la modulación
tivamente (brazo represor) la actividad Desde el punto vista hormonal, la del timing puberal(8).
transcripcional de las neuronas implica- interrelación nutrición-pubertad • Estrés crónico. El estrés crónico
das en la estimulación de la secreción de estaría, probablemente, mediada por parece ser capaz e inhibir el eje
GnRH(9). Uno de los mediadores prin- la leptina liberada por los adipocitos, HHG, y sería uno de los factores
cipales de estas acciones, al menos, en cuyos niveles séricos son un reflejo de implicados en el retraso puberal
roedores, parece ser un complejo grupo la energía almacenada y se correla- asociado a: enfermedades crónicas,
de proteínas supresoras de la transcrip- cionan positivamente con el IMC(3). ejercicio físico intenso-competición
ción, conocidas como grupo Polycomb La leptina estimularía la secreción de o conf lictos bélicos, entre otras
(PcG)(8,9). GnRH actuando sobre las neuronas potenciales situaciones de estrés; no
productoras de kisspeptina y sería un obstante, en muchas de ellas, es difí-
Factores ambientales factor permisivo, aunque no determi- cil separar el componente de estrés
Los factores ambientales que influ- nante, para el inicio de la pubertad. de otros componentes que, como la
yen en el momento de inicio de la Otras substancias relacionadas con malnutrición, están frecuentemente
pubertad son múltiples (1,2,5,7,8,12,13) e la ingesta y el ayuno, como: glucosa, presentes en estas situaciones(16).
incluso pueden actuar en periodos críti- insulina, IGF-I, ghrelina (péptido • Condiciones de vida intrauterina.
cos de la vida muy alejados del momento gástrico) y FGF21 (hepatoquina)(8), Los recién nacidos, especialmente las
de inicio puberal (intraútero o primeros entre otros, podrían también actuar niñas, con bajo peso al nacimiento
años de vida). Algunos de los más cono- como fuentes de información para el (PRN < 2.500 g) o pequeños para
cidos son: hipotálamo del estado nutricional y, su edad gestacional (RNPEG)(17),
• Nutricionales y socioeconómi- por ende, del control de la pubertad. muestran una mayor incidencia de
cos. Una adecuada nutrición y un La malnutrición crónica, en general, pubertad adelantada o precoz, sobre
ambiente socioeconómico favorable induce un retraso puberal en ambos todo, si experimentan un rápido
se asocian a un desarrollo puberal sexos y es, probablemente, uno de crecimiento de recuperación en los
más temprano; mientras que, con- los factores responsables del retraso primeros meses de vida.
diciones nutricionales o socioeco- puberal asociado a las patologías • Disruptores endocrinos. Son sus-
nómicas desfavorables condicionan crónicas o a la amenorrea atlética. tancias, naturales o de síntesis, que,
un desarrollo puberal más tardío(1). En el otro extremo, el exceso de debido a su similitud estructural
De hecho, la mejoría en la nutrición, grasa subcutánea y el aumento del con determinadas hormonas, pue-
salud y condiciones generales de vida IMC durante el periodo prepuberal den tener efectos negativos sobre el
que se han producido en los países se asocian con un mayor riesgo de sistema endocrino. En las últimas
occidentales desarrollados desde pubertad temprana, especialmente décadas, la industrialización ha
mediados del siglo XIX hasta la en niñas(12,16), y podrían ser uno de producido un incremento gradual
actualidad, parece ser la responsable los factores implicados en la acele- en el número y cantidad de contami-
de la tendencia a una maduración ración puberal (tendencia secular) nantes ambientales y de disruptores
más rápida, especialmente en mujeres observada en las últimas décadas en endocrinos (fitoestrógenos, bisfenol,
(la menarquia se ha adelantado desde algunos países occidentales, con tasas pesticidas, fungicidas, ftalatos...),
los 15-17 años a los 12,5-13 años), crecientes de obesidad infantil. algunos de los cuales se ha demos-
así como de una mayor talla adulta • Microbiota intestinal. Un nuevo trado que son capaces de producir
en ambos sexos. Ambos fenómenos, factor que ha emergido como poten- en humanos: pubertad adelantada/
conocidos como “tendencia secular cialmente relevante en el control retrasada o, incluso, trastornos de la
del crecimiento y desarrollo”, mues- de la homeostasis y posiblemente diferenciación sexual, dependiendo
tran variaciones de magnitud entre también en el desarrollo puberal, es de su mecanismo de acción (estrogé-
diferentes países y es objeto de debate la microbiota intestinal; es decir, la nico, androgénico, antiandrogénico
si la tendencia secular continúa o se flora microbiana que coloniza nuestro y antiestrogénico) y momento de
ha estabilizado en algunos países. intestino(8). Durante la pubertad se actuación.
En 1970, Frish y Revelle(15), propu- pueden observar profundos cambios • Adopción. Los últimos 30 años han
sieron la hipótesis del “peso crítico”, en la microbiota intestinal: cambio de puesto de manifiesto la importancia,
sugiriendo que se requeriría un peso especies aerobias y anaerobias facul- como causa de adelanto puberal, de
de, al menos, 48 kg para alcanzar tativas a anaerobias; mayor abundan- la adopción internacional. Entre
la menarquia. Aunque esta hipóte- cia en adolescentes de Bifidobacte- un 15-30% de los casos de puber-
sis no fue confirmada, lo que sí se rias y Clostridium que en adultos; e, tad precoz central (PPC) idiopática
ha demostrado es que la nutrición incluso, modificaciones específicas corresponden a niños adoptados de
es uno de los principales factores en función del género, al menos, en otros países, habitualmente en vías
determinantes del momento de ini- animales de experimentación. En de desarrollo. En todos los estu-

231.e6 PEDIATRÍA INTEGRAL

 REGRESO A LAS BASES

Tabla I. Estadios de desarrollo puberal de Tanner y Marshall y correlación con el volumen testicular evaluado mediante
el orquidómetro de Prader (tomado de ref. 19-21)

Estadios de Tanner Correlación

con el
Genitales (G) Mamas (S o T) Vello pubiano (P) volumen
Varones Niñas Niños/as testicular

Estadio I G1 – Genitales T1 – Ausencia de tejido P1 – Ausencia de vello (puede verse < 4 mL

prepuberales mamario algo de vello no terminal)
Estadio II G2 – Agrandamiento de T2 – Botón mamario. P2 – Presencia de vello escaso, largo, ≥ 4 mL
escroto y testes Elevación de la ligeramente pigmentado, recto
– Piel escrotal más mama y la areola o rizado, en la base del pene o
enrojecida y rugosa que no supera el a lo largo de los labios mayores
– Escaso/nulo aumento diámetro areolar (visible solamente de cerca)
del pene – Aumento de la areola

Estadio III G3 – Aumento del pene T3 – Mayor aumento de P3 – Vello más oscuro, más grueso 8-12 ml
preferencialmente la mama y la areola, y más rizado, que se extiende
en longitud sin separación de ligeramente sobre el pubis (visible
– Mayor crecimiento sus contornos, que a distancia)
de testes y escroto supera el tamaño
areolar
Estadio IV G4 – Aumento del pene T4 – La areola y el pezón P4 – Vello de distribución similar al 12-20 ml
preferencialmente en se sobreelevan adulto, pero cubriendo un área
grosor con desarrollo sobre la mama, más pequeña. No se extiende
del glande formando una a la cara interna de los muslos
– Mayor agrandamiento elevación separada
de escroto y testes (≈ 20% de las niñas
– Incremento en la permanecen en T4
pigmentación escrotal sin progresión a T5)

Estadio V G5 – Genitales de adulto T5 – Recesión de la P5 – Vello de adulto, con distribución > 20 ml

areola, de forma en triángulo inverso en ambos
que solo protruye sexos. Extensión a la cara interna
el pezón sobre la de los muslos
mama – La extensión del vello pubiano
hacia la línea alba en los varones
(80%) puede ser mucho más
tardía (P6, frecuentemente
en la década de los veinte)

dios, existe un claro predominio de Manifestaciones clínicas para establecer el grado de desarrollo de
niñas. En el año 2010, se publicaron de la pubertad determinados caracteres sexuales, como,
los primeros resultados del Regis- por ejemplo: para diferenciar telarquia
tro Español de Pubertad Precoz(18), Desarrollo de los caracteres de adipomasia o para valorar evolutiva-
donde se observó un riesgo 25 veces sexuales secundarios mente el crecimiento testicular, aspecto
mayor de desarrollar PPC idiopática Desde el punto de vista clínico, el no valorado en el estadiaje puberal por
entre niñas adoptadas de otros paí- inicio de la pubertad lo marca la apa- Marshall y Tanner.
ses respecto a la población nacida en rición y el desarrollo de los caracteres En 1966, Andrea Prader(21) introdujo
España. Las causas que motivan el sexuales secundarios, que siguen una el orquidómetro (Fig. 3), un rosario
adelanto puberal en estas niñas son secuencia relativamente predecible y de elipsoides de madera o plástico, de
desconocidas, aunque se han suge- categorizada en cinco fases o estadios tamaño progresivamente mayor, desde 1
rido distintos factores, entre ellos: por Marshall y Tanner (19,20) a finales a 25 ml, que permite, por comparación,
la mejoría nutricional y socioeco- de la década de los sesenta (Tabla I y determinar el volumen testicular; no
nómica, la reducción del estrés cró- Figs. 4 y 5). El método solo valora el obstante, al igual que ocurre con el esta-
nico y de la exposición a disruptores desarrollo de los genitales en el varón, diaje de Tanner, su utilización requiere
endocrinos, o la combinación de de la mama en las niñas y del vello un cierto entrenamiento. En condi-
unas condiciones vitales adversas en pubiano en ambos sexos. Su princi- ciones normales, existe una aceptable
la infancia temprana y de opulencia pal limitación es el hecho de que los correlación entre el volumen testicular y
en el periodo prepuberal tardío, dos estadios fueron establecidos por ins- el estadio de Tanner (Tabla I). Al fina-
condiciones opuestas que favorece- pección, a partir de fotografías, y, en lizar el desarrollo puberal, el volumen
rían el desarrollo puberal temprano. muchos casos, es necesaria la palpación es en la mayoría de los casos ≥ 20 ml

PEDIATRÍA INTEGRAL 231.e7

 REGRESO A LAS BASES

Figura 4. Secuencia y edades de aparición de los eventos puberales en el varón y estadios

puberales de Marshall y Tanner(20).

G1

Longitud
del pene 2% 14% 68% 14% 2%
(estadio III)
G2 G3
Vello pubiano
(P2) 2% 14% 68% 14% 2%

G4 G5 Volumen
Desarrollo genital (G1 a G5) testicular 2% 14% 68% 14% 2% 1º signo puberal
(4 ml)

8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
P2 P3 Edad (años)

drome de Klinefelter (47,XXX) o una rrollo puberal y la edad ósea (EO) que
P4 P5 pubertad precoz periférica (pseudopu- entre este y la edad cronológica (EC).
bertad precoz). En las niñas, la telarquia o aparición
Vello pubiano (P1
(P1-P5)
P5)
La secuencia de eventos pubera- del botón mamario suele ser el primer
les(1,2,5,22), aunque no es exactamente la signo de desarrollo puberal, a una edad
(rango 12-27 ml). Una discordancia misma para cada individuo, es mucho media de 10,5-11 años (intervalo de 8 a
marcada entre el estadio de Tanner y el menos variable que la edad a la que estos 13 años); mientras que, en los varones,
volumen testicular debe hacer sospechar ocurren; en cualquier caso, existe una el inicio puberal lo marca el incremento
determinadas patologías, como: un sín- mejor correlación entre el grado de desa- del volumen testicular, que alcanza o

Telarquia
(T2) 2% 14% 68% 14% 2% 1º signo puberal
T1

Pubarquia
(P2) 2% 14% 68% 14% 2%

T2

Menarquia 2% 14% 68% 14% 2%

T3
8 9 10 11 12 13 14 15 16
Edad (años)

Vello pubiano (P1-P5)

T4

P2 P3

Figura 5. Secuencia y
edades de aparición de los
T5 eventos puberales en la
P4 P5 mujer y estadios puberales
Desarrollo mamario (T1 a T5) de Marshall y Tanner(19).

231.e8 PEDIATRÍA INTEGRAL

 REGRESO A LAS BASES

supera los 4 mL de volumen o un diá- justo antes del EP, en lo que se conoce contrario, en pubertades retrasadas o
metro mayor o igual a 25 mm (estadio como “depresión prepuberal de la VC”, hipogonadismos, las extremidades son
II), a una edad media de 11,5-12 años un fenómeno que es especialmente proporcionalmente más largas (hábito
(intervalo de 9 a 14 años), unos 6-12 llamativo en maduradores tardíos. El eunucoide).
meses antes del incremento del tamaño EP es una reciente adquisición de la La amplitud del EP es similar en
del pene (estadio III). especie humana y en algunas poblacio- sujetos con talla familiar alta o baja,
Aunque existe una cierta variabilidad nes actuales con condiciones de vida pero sí se ve afectada por el ritmo de
en la secuencia evolutiva de los caracte- desfavorables (enfermedades crónicas, maduración, con mayor amplitud en
res sexuales secundarios, el incremento malnutrición o hipoxia por la altitud), el los maduradores rápidos y menor en los
testicular en los varones y la telarquia EP es todavía inaparente. Su aparición tardíos, lo que contribuye a compen-
en las mujeres (estadio II) suelen pre- o el aumento de su amplitud es uno de sar el mayor o menor número de años
ceder en unos meses al desarrollo del los factores que más ha contribuido a la de crecimiento prepuberal. Los dos
vello pubiano que, por otra parte, no mejoría en el crecimiento, experimen- años más de crecimiento prepuberal
es un signo específico de pubertad; ya tada en los últimos 150 años (tendencia que tienen los niños y la mayor ampli-
que, puede ser debido a la producción secular). En las modernas poblaciones tud de su estirón puberal determinan
androgénica suprarrenal y preceder, europeas, la ganancia de talla, desde el los 12,5‑13 cm de diferencia entre la
en ocasiones, al inicio de la pubertad. inicio del EP hasta la finalización del talla adulta de ambos sexos, así como
En los varones, la ginecomastia pube- crecimiento, es de unos 30-35 cm en la mayor longitud proporcional en los
ral y el vello axilar suelen iniciarse varones y de unos 25-30 cm en mujeres varones de las extremidades respecto al
en el estadio III, coincidiendo con el (15-20% de la talla adulta)(10). tronco (mayor periodo de crecimiento
aumento en longitud del pene y el ini- En las niñas, el inicio del EP coin- prepuberal).
cio del estirón puberal. El cambio en la cide con la aparición del botón mama-
voz y el vello de otras áreas corporales rio (estadio II), pero el pico de VC Otros cambios corporales
andrógeno-dependientes, como: pecho, (≈8-8,5 cm/año) se produce durante el Durante la pubertad, se produce
cara, espalda y abdomen, suele iniciarse estadio III. Posteriormente, la VC dis- también un dimorfismo sexual en el
en la media pubertad (estadios III-IV). minuye progresivamente hasta detenerse crecimiento en anchura del tronco, con
El vello en estas localizaciones progresa completamente con el cierre de los car- un incremento mayor, pero más tardío,
con mayor o menor rapidez a lo largo de tílagos de crecimiento; de forma que, en los varones del diámetro transversal
los años, pero su distribución y magni- después de la menarquia el crecimiento de los hombros (diámetro biacromial), y
tud dependen, en gran medida, de fac- medio es de solo 6-7 cm (intervalo de un mayor y más precoz incremento del
tores genéticos y raciales. En las niñas, 4-11 cm) y, cuando la EO alcanza los diámetro transversal de la pelvis en las
la primera menstruación (menarquia) es 15 años, el porcentaje de la talla final mujeres (diámetro bi-ilíaco).
un fenómeno tardío en la pubertad de alcanzado es del 99%. En los varones, a El IMC y la composición corporal
las mujeres y suele producirse en el esta- diferencia de lo que ocurre en las niñas, también experimentan modificaciones
dio IV, a los 12,5-13 años, unos dos años el EP no coincide con el inicio de la durante la pubertad bajo la influencia de
después de iniciado el desarrollo puberal pubertad, sino que se inicia más tardía- ES, GH e IGF-I, y se adquiere prácti-
(intervalo: 0,5-3 años) y cuando la edad mente, aproximadamente un año des- camente un 45% del contenido mineral
ósea es de alrededor de 13 años. En los pués (12,5-13 años), en el estadio III, y óseo (masa ósea). El peso aumenta pro-
varones, la edad de la espermarquia, unos 2 años más tarde que en las niñas. porcionalmente más que la talla y, por
presencia de espermatozoides orina, y El pico de máxima VC (≈10-11 cm/año) ello, el IMC se incrementa rápidamente.
la 1ª eyaculación, son más difíciles de se produce en el estadio IV y la EO a la Este incremento no debe interpretarse
establecer; habitualmente se producen que se alcanza el 99% de la talla adulta como el resultado de un incremento
durante la fase III-IV de la pubertad. es de 17 años. de la grasa corporal; ya que, aunque
Al igual que ocurre con la menarquia, El EP muestra un patrón distal-a- este se produce (16-19% en varones y
que es seguida habitualmente de ciclos proximal: mayor crecimiento inicial de 17-25% en mujeres), la mayor parte del
anovulatorios, la espermarquia no sig- manos-pies y segmentos distales de las incremento de peso corresponde a masa
nifica necesariamente fertilidad; ya que, extremidades, seguido de la parte proxi- libre de grasa, especialmente en varo-
inicialmente, la cantidad de espermato- mal de estas y, por último, de las partes nes (músculo y hueso, especialmente).
zoides en el semen suele ser muy escasa. más centrales del esqueleto. Durante De ahí que, la interpretación del IMC
la pubertad, el crecimiento del tronco en el periodo puberal debería hacerse
Estirón puberal es proporcionalmente mayor que el con precaución y más en función del
Uno de los rasgos clínicos más carac- de las extremidades, lo que modifica desarrollo puberal alcanzado que de la
terísticos de la pubertad es la acelera- las proporciones corporales respecto edad cronológica, para evitar así falsos
ción brusca que experimenta el ritmo al periodo prepuberal, pero más aún diagnósticos de sobrepeso/obesidad en
de crecimiento, el llamado “estirón cuando se acorta o alarga significativa- maduradores rápidos. La distribución de
puberal” (EP). La velocidad de creci- mente el crecimiento prepuberal; así, en la grasa corporal también experimenta
miento (VC) que disminuye lentamente casos de pubertad precoz, el segmento un dimorfismo sexual con mayor acú-
desde el nacimiento y a lo largo de todo inferior es proporcionalmente más corto mulo intrabdominal en los varones y
el periodo prepuberal, alcanza su nadir en relación con la talla total y, por el gluteofemoral en las mujeres.

PEDIATRÍA INTEGRAL 231.e9

 REGRESO A LAS BASES

Los cambios hormonales durante la momento, habitualmente, tampoco se 12. Willemsem RH, Dunger DB. Normal
pubertad también afectan al cerebro, ha finalizado el crecimiento ni se han variation in pubertal timing: genetic
determinants in relation to growth and
promoviendo su remodelación y com- desarrollado completamente los carac-
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pletando la maduración sexual y dimor- teres sexuales secundarios. AS, eds. Puberty from Bench to Clinic.
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muy variable, y se considera finalizada Ergon; 2020. p. 794-8. ISBN: 978-84- Genomic analyses identify hundreds of
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cuando se ha alcanzado la talla adulta, la and support a role for puberty timing in
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utilizarse unos criterios diferentes y no regulation of anterior pituitary function. of different pubertal signs in boys and
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postmenarquias es muy alto. El inter-
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menarquia es solo de 2,4 años ± 1,1 año tion of puberty. Mol Cell Endocrinol 2010; doi: 10.1159/000438884.
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puberty initiation: an integrated approach. children living in Spain: incidence, preva-
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231.e10 PEDIATRÍA INTEGRAL