TEMA 16 – BIOSINTESIS DE LÍPIDOS

1. LOCALIZACIÓN SUBCELULAR DEL METABOLISMO LIPÍDICO.

En la mayoría de los organismos (animales y levaduras), la síntesis de ácidos grados tiene lugar
en el citosol, al igual que la biosíntesis de nucleótidos, aminoácidos y glucosa. Sin embargo, en
las plantas tiene lugar en el estroma de los cloroplastos.

Ocurre en estos compartimentos porque la relación de [NADPH]/[NADP+ ] es muy elevada.

Esta gran cantidad de [NADPH]/[NADP+] procede fundamentalmente de la ruta de las pentosas
fosfato, aunque también de la encima málico.

2. COMPARACIÓN DE LA β-OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS Y DE LA BIOSÍNTESIS DE

ÁCIDOS GRASOS.

Se podría considerar que una ruta es la inversa de la otra, pero en este caso, estas rutas no
presentan ningún punto común.

3. LANZADERA PARA LA TRANSFERENCIA DE GRUPOS ACETILO DESDE LA MITOCONRIA

HASTA EL CITOSOL.

La membrana externa mitocondrial es libremente permeable a todos estos compuestos. El

piruvato procedente del catabolismo de los aminoácidos en la matriz mitocondrial, o de la
glucosa por la glucólisis en el citosol, se convierte en acetil-CoA en la matriz. Los grupos acetilo
salen de la mitocondria en forma de citrato; en el citosol se liberan en forma de acetil-CoA para
la síntesis de ácidos grasos. El oxalacetato se reduce a malato, que puede volver a la matriz
mitocondrial y se convierte en oxalacetato. El destino principal del malato citosólico es la
oxidación por el enzima málico para generar NADPH citosólico; el piruvato producido vuelve a
la matriz mitocondrial.

Entonces, el acetil-CoA se da en la matriz mitocondrial y se transporta al citosol para la

biosíntesis de los ácidos grasos. Este proviene de la oxidación de piruvato que viene de la
glucolisis o de la oxidación de los aminoácidos.

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En el primer paso del ciclo de Krebs, el citrato sí tiene un transportador de la matriz
mitocondrial al citosol. Las demás reacciones son para regenerar el oxaloacetato, muy rara vez
se da el malato para pasar a la matriz, esto se da con otra ruta.

4. SINTESIS MALONIL- CoA.

Acetil-CoA carboxilasa (ACC)

Realmente, la síntesis de ácidos grasos va a tener lugar a partir de malonil-CoA, haciendo uso
de moléculas de acetil-CoA.

La acción de la Acetil-CoA carboxilasa (ACC) es clave en la síntesis de ácidos grasos, siendo el

punto de control del proceso.

Para la formación de malonil-CoA tienen lugar dos pasos:

1) Unión de CO2 con la biotina, mediante la enzima carboxibiotinil.

2) Condensación del CO2 con el acetil-CoA, formando malonil-CoA

El malonil CoA es el encargado de la donación de dos átomos de C en la construcción de la

cadena hidrocarbonada de los ácidos grasos.

5. REACCIÓN DE LA ACETIL-CoA CARBOXILASA.

La acetil-CoA carboxilasa tiene tres regiones funcionales:

- Proteína portadora de biotina es esencial ya que el brazo largo y flexible de la biotina

transporta el CO2 activado desde la región de la biotina carboxilasa hasta el sitio activo
de la transcarboxilasa
- Biotina carboxilasa, que activa el CO2 uniéndolo a un nitrógeno del anillo de la biotina
en una reacción dependiente de ATP.
- Transcarboxilasa, que transfiere el CO2 activado desde la biotina hasta el acetil-CoA,
produciendo malonil-CoA.

6. ACIDO GRASO SINTASA.

Lleva a cabo la síntesis de los ácidos grasos.

En todos los organismos, las cadenas carbonadas de los ácidos graso se forman mediante una
secuencia repetida de siete reacciones catalizadas por un sistema conocido como ácido graso
sintasa. Tiene una gran cantidad de actividades.

En bacterias y plantas las actividades están en siete polipéptidos individuales, en levaduras se

encuentran en dos polipéptidos separados y en vertebrados están un único polipéptido grande.
En mamíferos funciona como un dímero, de manera que si se produce alguna mutación (u otro
inconveniente) en alguno de ellos, el otro puede seguir funcionando.

Contiene la proteína portadora de

acilo (ACP), esta proteína es clave
porque nos va a permitir portar
esos dos grupos de átomos de C
para la síntesis del ácido graso.

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 7. ÁCIDO GRASO SINTASA DE MAMÍFEROS.

Estructura del ácido graso sintasa de mamíferos (tipo I).

Todos los sitios activos están localizados en diferentes dominios dentro de un único polipéptido
grande. La enzima activa consiste en un dímero de subunidades idénticas orientadas de la
forma “cabeza” con “cola”.

8. SECUENCIA DE 4 PASOS UTILIZADA PARA ALARGAR EN 2 CARBONOS UNA CADENA

ACIL GRASO EN CRECIMIENTO.

Esta secuencia de cuatro pasos se tiene que ir repitiendo hasta conseguir la extensión completa
del ácido graso.

Cabe destacar que, tanto el malonil como la primera molécula del grupoacetilo, tienen que
estar unidas al complejo del ácido graso sintasa. Así, cada grupo malonilo y acetilo es activado
por un tioéster que lo une a este complejo.

Los pasos son los siguientes:

- La condensación de un grupo acilo activado (un grupo acetilo es el primer grupo acilo)
y 2 carbonos procedentes del malonil-CoA con la eliminación del CO2 del grupo
malonilo.
- El grupo β-ceto se reduce a alcohol.
- La eliminación de H2O crea un doble enlace.
- El doble enlace se reduce para formar el correspondiente grupo acil graso.

Esto se repite hasta obtener la longitud del ácido graso.

El encargado de donar mayoritariamente los C es el malonil-CoA, a partir de una de acetil-CoA.

Proceso síntesis de palmitato.

Después de cada adición de dos C, las reducciones convierten la cadena en crecimiento en un

ácido graso saturado de cuatro, seis, ocho…, siendo el producto final el palmitoil (ácido graso
de 16 carbonos). En total se producen 7 ciclos de condensación y de reducción para dar lugar a
este producto.

Este palmitoil queda unido a la proteína portadora de grupo acilo (ACP); actuando una
tioesterasa en su liberación, llevando a cabo una hidrólisis que permite dejar libre el ácido
graso.

9. PROTEÍNA PORTADORA DE ACILOS (ACP).

- Es la lanzadera que mantiene unido el sistema.

- Contiene el grupo prostético 4’-fosfopanteteína, que está unida covalentemente al
grupo hidroxilo de un residuo de Ser en la ACP.
- La 4’-fosfopanteteína sirve de brazo flexible que une la cadena acilo graso creciente a la
superficie del complejo del ácido graso sintasa al tiempo que lleva los intermediarios
de la reacción desde un sitio activo al siguiente.

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 10. SECUENCIA DE REACCIONES DURANTE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS.

1. Condensación: La primera reacción en la formación de una cadena de ácido graso es una

condensación (de Claisen) formal en la que intervienen los grupos acetilo y malonilo activados
para formar acetoacetil-ACP, un grupo acetoacetilo unido a la ACP a través del grupo –SH.;
simultáneamente se produce una molécula de CO2. esta reacción está catalizada por la
betacetoacil-ACP sintasa (KS) y se transfiere el grupo acetilo desde el grupo –SH de la Cys del
enzima al grupo malonilo que se encuentra unido al –SH de ACP, convirtiéndose en el metilo
terminal de dos carbonos del nuevo grupo acetoacetilo. El CO2 formado en esta reacción es el
mismo que se introdujo originalmente en el malonil-CoA a partir de HCO3 - mediante la
reacción del acetil-CoA carboxilasa. Esto es debido a que la condensación de dos grupos acilo
(de dos moléculas de acetil-CoA, por ejemplo) es muy endergónica por lo que para que la
reacción sea termodinámicamente favorable debe de intervenir el malonilo activado en lugar
de los grupos acetilo. El C2 (metileno) del grupo malonilo, situados entre los carbonos
carbonílico y carboxílico, es un nucleófilo muy bueno. En el paso de condensación (1), la
descarboxilación del grupo malonilo facilita el ataque nucleofílico del carbono metilénico sobre
el tioéster que une el grupo acetilo a la KS. El acoplamiento de la condensación a la
descarboxilación del grupo malonilo hace que el proceso sea globalmente muy exergónico. Una
secuencia similar de carboxilación-descarboxilación facilita la formación de fosfoenolpiruvato a
partir de piruvato en la gluconeogénesis.

2. Reducción del grupo carbonilo: el acetoacetil-ACP formado en la etapa de condensación se

reduce en el grupo carbonilo en C3 formando D-β-hidroxibutiril-ACP, en una reacción catalizada
por la β- cetoacil-ACP reductasa (KR), utilizando NADPH como donador de electrones.

3. Deshidratación: Se forma un doble enlace en los C2 y C3, eliminándose una molécula de H2O
y formándose el trans-Δ2- butenoil-ACP. Esta reacción esta catalizada por la enzima β-
hidroxiacil-ACP deshidratasa (DH).

4. Reducción del doble enlace: Finalmente, el doble enlace del trans-Δ2- butenoil-ACP se
reduce (se satura) formando butiril-ACP por acción de la enoil-ACP reductasa (ER) y utilizando
de nuevo NADPH como dador electrónico.

La producción del acilo graso saturado-ACP de 4C completa un paso a través del complejo del
ácido graso sintasa. El grupo butirilo es ahora transferido desde el grupo –SH de la ACP al grupo
–SH de la Cys de la KS, la cual era portadora del grupo acetilo inicial. Para empezar el ciclo de
las 4 reacciones siguientes, que alarga la cadena en 2 C más, se une otro grupo malonilo al
grupo –SH de la ACP ahora desocupado.

En total se producen 7 ciclos de condensación y reducción para producir el palmitato saturado

de 16C, aún unido a la ACP. Se para cuando se llega a 16 C, se queda el palmitoil unido al ACP y
necesita una enzima para liberar el grupo ACP.

Solo se producen 6 moléculas netas de H2O, ya que una se utiliza para hidrolizar el enlace
tioéster del palmitato con la enzima.

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La biosíntesis de ácidos grasos tales como el palmitato requieren por tanto acetil-CoA y el
aporte de energía química en forma de ATP y poder reductor: ATP para unir CO2 al acetil-CoA,
produciendo malonil-CoA NADPH para reducir los dobles enlaces.

En los eucariotas no fotosintéticos hay un coste adicional debido a que, como hemos indicado
anteriormente, el Acetil-CoA se genera en la mitocondria y se ha de transportar al citosol. Así,
se consume dos moléculas de ATP por molécula de Acetil-CoA transportado, lo que aumenta el
coste energético de la síntesis de ácidos grasos a 3 ATP por unidad de 2C.

Es un proceso que necesita mucha energía (7 ATP, 14 NADPH), deberían ser 7 H2O, pero se usa
1 para separar el grupo ACP del ácido graso.

11. REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS.

La biosíntesis de ácidos grasos está perfectamente regulada.

Cuando una célula o un organismo dispone de más combustible
metabólico del que requiere para sus necesidades energéticas, el
exceso se convierte en ácidos grasos que pasan a ser almacenados.

El punto de control de la síntesis de ácidos grasos será la enzima

acetil-CoA carboxilasa, que cataliza la formación del malonil-CoA, a
partir de Acetil-CoA y CO2.

A nivel alostérico está regulado por el producto (palmitoil) y el

citrato.

- El producto de la síntesis de ácido graso inhibe la enzima acetil-CoA carboxilasa,

proceso de retroinhibición (producto de una ruta metabólica inhibe a una enzima
corriente de los primeros pasos). Así, cuando se acumula el producto de la reacción, se
produce la inhibición de la acetil-CoA carboxilasa.
- Por el contrario, si el citrato (efector alostérico) se acumula, indica que hay una gran
cantidad de combustible que no está siendo utilizado. Por ello se activará la acetil-CoA
carboxilasa, generando la formación de ácidos grasos.

A nivel hormonal, el proceso se vería regulado por:

- La insulina, encargada de activar la enzima.

- El glucagón y la adrenalina producen la fosforilación de la enzima, y por ello, su
inactivación.
Así, cuando se fosforila está inhibida. Esto está regulado por proteínas quinasas
activadas por AMPc e inactivadas por ATP. De este modo, la carboxilasa se inactivará
cuando haya demanda de energía, inhibiéndose la síntesis de grasas.
El citrato además de actuar como activador alostérico puede revertir parcialmente la
inhibición producida por la fosforilación.

12. ELONGACIÓN DE PALMITATO E INSATURACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS.

El palmitato es el principal producto del sistema del ácido graso sintasa en células animales. Es
el precursor del estearato y otros ácidos grasos de cadena más larga y de los ácidos grasos
monoinsaturados, palmitoleato y oleato.

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Los mamíferos no pueden convertir el oleato en linoleato o α-linolenato, por lo
que son requeridos en la dieta como ácidos grasos esenciales. A partir de
linoleato se pueden obtener otros ácidos grasos poliinsaturados e icosanoides.

Las plantas pueden llegar hasta los 18 carbonos. Los de color rosa son los ácidos
grasos esenciales.

13. BIOSINTESIS DEL COLESTEROL.

La mayor parte de colesterol presente en nuestro organismo procede de su

biosíntesis, sin necesidad de que éste sea ingerido por la dieta. Así, el
colesterol:

- Está asociado con enfermedades cardiovasculares e infarto cerebral.

- Es constituyente de las membranas celulares.
- Es precursor de las hormonas esteroideas. Pueden ser: glucocorticoides,
mineralocorticoides y hormonas sexuales.
- Precursor de ácidos biliares.

Ruta del colesterol.

La compleja molécula del colesterol se biosintetiza a partir de tres moléculas de acetato,

fundamentalmente en el hígado.

Esta ruta presenta un punto clave: síntesis de mevalonato a partir de acetil-CoA mediante la
enzima HMG-CoA reductasa.A su misma vez, la síntesis de colesterol requiere de poder
reductor en forma de NADPH.

Una vez formado el mevalonato, se forman dos isoprenos activados, los cuales se condensan
en una estructura cabeza-cola formando el escualeno (molécula abierta de 30C). Los 7
intermediarios formados en este proceso (geranil, farnesil) son componentes de muchos
aromas de las plantas.

Tras la formacióndel escualeno, se produce su ciclación mediante una oxidasa de función mixta
y NADPH produciendo escualeno-2,3-epóxido. A partir de este, en plantas u hongos se forman
derivados diferentes al colesterol.

Destinos del colesterol.

- Se incorpora a las membranas de los hepatocitos

- Se exporta en forma de ácidos biliares
- Se exporta en forma de ésteres de colesterol

Regulación de la síntesis de colesterol.

En los mamíferos la producción de colesterol está regulada por su

concentración intracelular y por las hormonas glucagón e insulina.

- El glucagón estimula la fosforilación (inactivación) de la

HMG-CoA reductasa
- La insulina promueve la desfosforilación (activación)
favoreciendo la síntesis de colesterol