BLOQUE E:

FARMACOLOGÍA RENAL Y VASCULAR

Tema 15: Diuréticos

Prof. Francisco J. de Abajo
UD de Farmacología.
Dpto CC.Biomédicas, UAH
Sinopsis
• Definición
• Recuerdo fisiología renal (movimientos de solutos y agua en la nefrona) y
dianas farmacológicas
• Tipos de diuréticos y su farmacología
• Diuréticos osmóticos
• Diuréticos inhibidores de la anhidrasa carbónica
• Diuréticos tiazídicos y relacionados
• Diuréticos de asa
• Diuréticos ahorradores de K+
• Directos
• Antagonistas del receptor mineralcorticoide (ARM; Antialdosterónicos)
Diuréticos
• Fármacos que inducen la diuresis (incremento de la
producción de orina).
• La mayor parte de ellos actuando sobre la reabsorción de sodio
en los túbulos renales (a través de diversos mecanismos),
favoreciendo la natriuresis y, con ello, la eliminación de agua
• Pueden favorecer/disminuir la eliminación de otros
cationes (K+, H+, Mg++, Ca++), así como de diversos aniones
(Cl-, bicarbonato) y de ácido úrico.
• Tienen diversas aplicaciones terapéuticas
• Patología cardiovascular
• Patología renal
• Patología hepática
 NEFRONA
Recuerdo fisiología renal
• Recibe 1/4 del gasto cardiaco
• De todo el plasma que recibe, se filtran
180 litros/24 h: agua y pequeñas
moléculas
• Composición filtrado = plasma (excepto
en proteínas; en el individuo sano)
• Se elimina una media de 1,5 litros /24 h
• 99% del agua y gran parte del Na+ filtrado
es reabsorbido
- Filtración
- Salida de líquido de los Membrana
Membrana
glomérulos a los túbulos renales apical basolateral
- Reabsorción
- Transporte de sustancias desde
la luz del túbulo a la sangre
- Vía paracelular Reabsorción
- Vía transcelular
- Secreción
- Transporte de sustancias desde
la sangre hacia el túbulo Secreción
- Excreción
- Eliminación por la orina

Excreción = (Filtración) – (reabsorción tubular) + (secreción tubular)

Movimientos de solutos y agua
• Mecanismos Bomba Na+-K+ (3 Na+, 2 K+)
• Transporte activo
• Bomba Na+-K+ ATP-asa
• Membrana baso-lateral
• Difusión facilitada (proteínas
transportadoras) LUZ
• A favor de gradiente electroquímico TUBULAR
• Cotransporte
• Na+ - Glucosa
• Antitransporte (antiporte)
• Na+ - H+
• Canales iónicos
K+
• A favor de gradiente electroquímico
• Canales para el agua
• Acuaporinas (1, 2, 3)
• Difusión pasiva
• Áreas con uniones permeables
 TÚBULO CONTORNEADO PROXIMAL

- El 65% del Na+, agua y Cl- filtrados se reabsorben TCP

NaHCO3
- Uniones epiteliales permiten el paso de Na+ y agua
- Antiporte Na+ - H+: Reabsorción del bicarbonato
- Anhidrasa carbónica (AC*)
- Diana farmacológica de los inhibidores de la AC
- Co-transporte Na+-Glucosa (SGLT2) – reabsorción de AC**
glucosa
- Diana de los iSGLT2 (gliflozinas)
H2ONa
+

- Secreción de ácidos y bases orgánicas por transportadores H2 O

específicos (OAT) Na
Na++ Ácidos y bases
SLGT2
SLGT2
- Sustancias fisiológicas GLU
Glu orgánicas
- Ácido úrico
* -Tipo IV
- Fármacos HCO : Anión
**3 Tipo II bicarbonato
- Diuréticos tiazídicos, diuréticos de asa H2CO3: Ácido carbónico
- Salicitatos (ácido acetilsalicílico)
- Antibióticos beta-lactámicos (penicilinas)
 ASA DE HENLE

- La rama descendente es permeable al

agua e impermeable a solutos (se
reabsorbe el 15% del agua filtrada) Hipotónica
Isotónica
- La rama ascendente, en cambio, tiene
una baja permeabilidad al agua

- Se reabsorbe el 25% del Na+ y Cl-

filtrados, haciendo la orina
hipotónica respecto al plasma
(segmento diluyente proximal)

Hipertónica
 ASA DE HENLE

- Rama ascendente: Reabsorción de

Na+ y Cl- (25%) Membrana Capilar
- Impermeable al agua basolateral
- Co-transportador Na+/ K+/2Cl-
gracias al gradiente
electroquímico creado por la
ATP-asa Na+- K+
- Parte del K+ vuelve a la luz del
túbulo
- Diana farmacológica de los
diuréticos de asa (los más eficaces)
- Diferencia de potencial
transepitelial que favorece la
entrada paracelular de cationes
(Ca++ y Mg++)
 TÚBULO CONTORNEADO DISTAL
Capilar
- Es impermeable al agua Luz Membrana
PTH basolateral
- Reabsorción de Na+ y Cl- , gracias a
Ca++ Ca++
un co-transportador Na+-Cl- a favor
del gradiente electroquímico de Na+
(5-10% del Na+ y Cl+ filtrados)

- Diana farmacológica de los

diuréticos tiazídicos y fármacos
relacionados Ca++
3Na+
- Se reaborbe Ca++ mediante canales
específicos en la membrana apical
regulados por la PTH
(paratohormona) y mediante al
antiporte Na+-Ca++ en la membrana
basolateral
 TÚBULO COLECTOR

- Células principales
- Impermeable al agua
Acuaporinas 2
- Reabsorbe Na+ (canal iónico)
- ENaC: Regulado por la aldosterona
- Diana farmacológica de los diuréticos
ahorradores de K+
- Secreta K+ (canal ROMK) acoplado con la entrada de Na+
- Canales de agua (acuaporinas 2) regulados por la ENaC
vasopresina (hormona antidiurética)
- Aumenta la expresión de las aquaporinas en la
membrana apical (luz del túbulo)
- Exceso: produce orinas muy concentradas e
hiponatremia dilucional (Síndrome de ROMK
secreción inadecuada de ADH; SIADH)
- Antagonistas de V2 (“vaptanes”)
- Defecto: produce orina muy diluida (diabetes
insípida)
- Células intercaladas ENaC: Canal de sodio epitelial, regulado por la aldosterona
- Secreción de H+ y diana de los diuréticos ahorradores de potasio
ROMK: Renal outer medular K+ channel
Clasificación de los diuréticos 1
• Mecanismo de acción
• Diuréticos osmóticos
• Inhibidores de la anhidrasa carbónica
• Inhibidores del cotransportador Na+-K+-2Cl- (asa de Henle)
• Diuréticos de asa
• Inhibidores del cotransportador Na+-Cl- (TCD)
• Diuréticos tiazídicos y relacionados
• Inhibidores de los canales ENaC (diuréticos ahorradores de K+) (TC)
• Directos
• Indirectos (antagonistas de la aldosterona)
• Antagonistas de la ADH (TC)
 Clasificación de los diuréticos 2
• Lugar de acción
• Túbulo contorneado proximal
• Osmóticos
• Asa de Henle
• Diuréticos de asa
• Túbulo contorneado distal
• Tiazidas y relacionados
• Túbulo colector
• Diuréticos ahorradores de K+
• Directos
• Indirectos (antialdosterónicos)
• Antagonistas de la vasopresina

Tomado de Rang and Dale´s

Clasificación de los diuréticos 3
• Eficacia antidiurética
• Diuréticos de alto techo
• Diuréticos de asa
• (Diuréticos osmóticos)
• Diuréticos de bajo techo
• Tiazidas y relacionados
• Diuréticos ahorradores de K+
• Inhibidores de la anhidrasa carbónica

Tomado de Rang and Dale´s

 Diuréticos osmóticos
• Principios activos
• Manitol (al 10-20%)
• Mecanismo de acción
• Una vez que es filtrado ejerce una acción osmótica limitando la reabsorción pasiva de agua
y en parte de Na+ (elimina más agua que Na+) (TCP)
• Farmacocinética
• Se administra por vía iv
• Se elimina por filtración glomerular
• Semivida: 15-20 minutos (perfusión)
• Indicaciones
• Reducción aguda de la presión intracraneal (edema cerebral), intraocular
• Prevención y tratamiento de la fase oligúrica en pacientes con fallo renal agudo
• Forzar diuresis para promover la excreción urinaria de sustancias tóxicas
• Reacciones adversas principales
• Aumentan presión osmótica del plasma y pueden precipitar una insuficiencia cardiaca
aguda en pacientes susceptibles
Inhibidores de la anhidrasa carbónica
• Principios activos
• Acetazolamida (1950)
• Mecanismo de acción
• TCP: La AC se encuentra en la membrana luminal y en NaHC
el citoplasma O3
• Múltiples localizaciones extrarrenales (ojo)
• Acciones renales AC*

• Aumentan la excreción de bicarbonato, acompañada

de Na+, K+ y agua
Ácidos y bases
• Alcalinizan la orina y pueden producir una acidosis Na+
SLGT2 orgánicas
metabólica Glu

• Eficacia diurética moderada

• Acciones extrarrenales
• En el ojo disminuyen la formación del humor acuoso y
pueden ser útiles para reducir la presión intraocular
(glaucoma)
Inhibidores de la anhidrasa carbónica
• Farmacocinética
• Buena absorción oral
• >90% unión a proteínas plasmáticas
• Se elimina por vía renal sin metabolizar
• Semivida 5 horas
• Indicaciones
• Hoy día no se utilizan como diuréticos (eficacia limitada, reacciones adversas)
• Glaucoma
• Algunas formas de epilepsia
• Mal de altura (“sorochi”)
• Reacciones adversas principales
• Acidosis metabólica
• Fostaturia, hipercalciuria (cálculos renales)
• Hipopotasemia
 Diuréticos de asa (de alto techo)
• Principios activos
• Furosemida (Seguril®)
• Bumetanida
• Torasemida
• Ácido etacrínico (retirado en España <= ototóxico)
• Mecanismo de acción
• Inhibición del co-transportador Na+-K+-2Cl-
• Natriuresis (25% del NaCl filtrado, por tanto, son los
más diuréticos que presentan un mayor efecto)
• También favorece la eliminación de Ca++ y Mg++
• La mayor disponibilidad de Na+ en el túbulo colector,
favorece la eliminación de K+
• Tienen un cierto efecto venodilatador (útil en
edema agudo de pulmón)
 Diuréticos de asa
• Farmacocinética
• Se absorben bien por vía oral (comienzo de acción: 30 minutos)
• Furosemida: Biodisponibilidad oral variable (en torno a un 50%)
• Bumetanida, Torasemida: Biodisponibilidad oral más estable, 80-100%
• Furosemida: Se administra también por vía iv en situaciones agudas (comienzo
acción: 5 minutos)
• Dosis iv ≈ la mitad que por vía oral
• Alta unión a proteinas plasmáticas (>95%)
• Apenas se filtran, se eliminan por secreción tubular (OAT)
• Furosemida se elimina en su mayor parte por vía renal (libre o conjugada)
• Prolongación de su semivida en pacientes con insuficiencia renal
• Torasemida y bumetanida se metabolizan en hígado en una alta proporción
• Se afecta menos su semivida en pacientes con insuficiencia renal
• Semivida: 1-2 horas (furosemida y bumetanida), 4 horas (torasemida)
• Duración de acción. 6-8 horas
Diuréticos de asa
• Indicaciones
• Cardiovasculares
• Furosemida: Insuficiencia cardíaca aguda (edema agudo de pulmón) y crónica
• Torasemida, bumetanida, (furosemida): Hipertensión arterial (son eficaces en presencia
de insuficiencia renal crónica ClCr <40 ml/min)
• Renales y otras
• Furosemida (torasemida): Edemas asociado a insuficiencia renal, cirrosis hepática,
diuresis forzada (intoxicaciones), coadyuvante en edema cerebral, hipercalcemia,
hipernatremia, hiperpotasemia….
• Reacciones adversas
• Aumento de la eliminación de K+ y de H+
• Hipopotasemia (interacción con glucósidos cardíacos y antiarrítmicos)
• Alcalosis metabólica
• Hiperuricemia (compite con la secreción de ácido úrico) (gota)
• Hiperglucemia, intolerancia a la glucosa (menos frecuente que con tiazidas)
• Ototoxicidad (infrecuente, a dosis altas)
 Diuréticos tiazídicos y relacionados
• Principios activos
• Hidroclorotiazida (HCT), bendroflumetiazida (578 medic.!)
• La gran mayoría en asociaciones a dosis fijas con otros anti-HTA
• No tiazidas (35 medicamentos)
• Indapamida, xipamida
• Clortalidona
• Mecanismo de acción
• Inhiben el co-transportador Na+-Cl- a nivel de la membrana
luminal del TCD
• Aumenta la excreción de ambos iones
• Sólo el 5-10% del NaCl se reabsorbe a este nivel
• Eficacia moderada (de bajo techo)
• Aumentan la excreción de K+
• Hipopotasemia
• Reducen la excreción de Ca++ (↑ reabsorción en TCD)
• Útiles en personas con hipercalciuria
 Diuréticos tiazídicos y relacionados (de bajo techo)
• Farmacocinética
• Buena absorción oral (no hay preparados iv)
• Eliminación renal (HCT, clortalidona, xipamida) y hepática (indapamida)
• Semivida: HCT, corta; xipamida, intermedia; indapamida y clortalidona, larga
• Duración de acción: HCT 6-12 h; xipa/indapamida, 12-24, clortadidona, 24 h
• Se secretan en el TCP por OAT
• Compiten con el ácido úrico => hiperuricemia
• Indicaciones (ineficaces si hay insuficiencia renal grado 3b o superior)
• Hipertensión arterial
• Solas, o combinadas con otros antihipertensivos
• Tratamiento del edema
• Patologías cardiacas, renales, hepáticas
• Diabetes insípida
• Prevención de urolitiasis en pacientes con hipercalciuria
• Reacciones adversas
• Hipotensión
• Metabólicas (hiponatremia, hipopotasemia, hipercalcemia, hiperuricemia, hiperglucemia,
hipercolesterolemia)
• Disfunción eréctil
Diuréticos ahorradores de K+
• Principios activos
• Directos: Amilorida, triamtereno
• En asociación a dosis fijas con otros diuréticos
• Indirectos (antagonistas del receptor mineralcorticoide ROMK
– ARM- o antialdosterónicos): Espironolactona,
Eplerenona, Finerenona (no esteroídico)
• Normalmente en preparados monofármacos ENaC
• Estructura esteroídica
• Mecanismo de acción
• Directos
• Bloqueo de canales ENaC de Na+ y aumenta la
natriuresis (sólo 2% del filtrado)- eficacia pequeña
• Esta acción lleva a aparejada la reducción de la
secreción de K+ a través de canales ROMK
• Indirectos
• Bloquean la unión de la aldosterona a su receptor
(citoplasma) y de esta manera disminuye
+ +
la expresión
de proteinas => ↓ actividad de la Na K ATP-asa y la
expresión de ENaC en la membrana apical.
• Eplerenona tiene una acción más específica sobre el
receptor mineralcorticoide
Diuréticos ahorradores de K+ (directos)
• Farmacocinética
• Absorción vía oral
• Se eliminan por vía renal sin metabolizar
• Semivida intermedia: 6-9 horas
• Indicaciones
• Hipertensión arterial (asociados a otros diuréticos)
• Reacciones adversas
• Hiperpotasemia
• Evitar su uso con inhibidores del SRAA
• Contraindicados en caso de insuficiencia renal
ARM o antialdosterónicos
• Farmacocinética
• Absorción vía oral
• Espironolactona (semivida corta) => metabolito activo (canrenona) (semivida larga)
• Eplerenona no genera metabolitos activos, eliminación renal
• No requieren acceder a la luz para actuar
• Indicaciones
• Espironolactona, Eplerenona
• Insuficiencia cardiaca
• Ensayo clínico RALES (espironolactona) y EPHESUS (eplerenona) han demostrado que reducen la mortalidad (15-
30%)
• Hiperaldosteronismo primario y secundario
• Hipertensión arterial
• Finerenona: Enfermedad renal crónica => enlentece la progresión
• Reacciones adversas
• Hiperpotasemia (especialmente: dosis altas, función renal disminuida, combinados con
inhibidores del SRAA)
• Espironolactona: Bloquea otros receptores hormonales esteroídicos => Ginecomastia y
alteraciones menstruales
 Otros “diuréticos”
• Antagonistas de los receptores de vasopresina V2 (TC)
• Tolvaptán
• Disminuyen la expresión de las acuaporinas tipo 2 y la excreción de agua libre
• Indicaciones autorizadas:
• Hiponatremia secundaria a SIADH (síndrome de secreción inadecuada de ADH)
• Poliquistosis renal autosómica dominante
• Aplicaciones no autorizadas:
• Insuficiencia cardiaca con hiponatremia secundaria (ECA sin resultado positivo en variables
clínicas: mortalidad, ingresos)
• Inhibidores del transportador Sodio-Glucosa SGLT-2 (TCP)
• Canagliflozina, Dapagliflozina, Empagliflozina, Ertugliflozina
• Indicaciones:
• Hipoglucemiantes (diabetes tipo 2)
• Dapa y Empa: Insuficiencia cardíaca con FrER y con FrEP, enfermedad renal crónica
Resumen
• Los diuréticos son fármacos ampliamente utilizados en patología
cardiovascular y renal
• Se clasifican en función de su mecanismo de acción y eficacia
• Tiazidas y relacionados (bajo techo)
• Hipertensión, insuficiencia cardiaca, hipercalciuria
• Diuréticos de asa (alto techo)
• Insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, edemas de otro origen
• Diuréticos ahorradores de potasio
• Directos
• Como complemento a otros diuréticos
• Antialdosterónicos
• Iinsuficiencia cardiaca congestiva
• Pueden producir alteraciones electrolíticas y metabólicas
• Hipopotasemia
• Hiperpotasemia