TEMA 1: INTRODUCCIÓN A LA INMUNOLOGÍA

CONCEPTO DE INMUNIDAD:

Conjunto de procesos que lleva a cabo nuestro organismo para defendernos ante lo
adverso.

Etimológicamente procede de la antigua Roma, el término:“inmunitas” = libre de (…).

Se considera padre de la inmunología a Edwar Jenner, quién elaboró numerosos estudios a

cerca de la viruela, llegando a desarrollar el primer tratamiento de inoculación de
patógenos exitosamente, procedimiento que hoy conocemos como: “vacuna”. Luis
Pasteur también fue un personaje de relevante importancia en el mundo de la
inmunología/microbiología.

CONCEPTO DE INMUNOLOGÍA y SISTEMA INMUNE:

La inmunología es la ciencia que se encarga del estudio del sistema inmunitario, es decir,
el conjunto de procesos, moléculas y órganos que intervienen con el fin de defendernos
ante infecciones y generar tolerancias. Nos defiende, pero en ocasiones se equivoca,
siendo activado por mecanismos internos no patológicos, atacando a lo propio no siendo
capaz de discernir, situación ante la que se habla de enfermedades autoinmunes.
 ALTERACIONES DEL SISTEMA INMUNE:

Las enfermedades del sistema inmunitario

se agrupan en cuatro grandes grupos y
atendiendo a criterios como el estado de
inmunidad y el tipo de antígeno que la
produce.

Las inmunodeficiencias son provocadas

cuando algún elemento de la respuesta
inmunitaria falla parcial o totalmente.
Pueden ser congénitas, como
la inmunodeficiencia combinada
grave (ausencia de linfocitos B), o
adquiridas, como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

Las enfermedades autoinmunes son estados patológicos en los que el sistema

inmunitario no discrimina entre lo propio y lo extraño, atacando a los componentes
propios (autoantígenos). La artritis reumatoide o la miastenia gravis son ejemplos de auto-
inmunidad.
Las reacciones de hipersensibilidad y alergias son respuestas desmesuradas del sistema
inmunitario. En la hipersensibilidad el organismo responde al patógeno de forma
exagerada, dañando al huésped. En las alergias el organismo responde a un antígeno
inocuo, como el polen, de forma exagerada.

El rechazo a injertos no es una patología en sí misma, sino una demostración de la

capacidad del sistema inmunitario para reconocer lo extraño (órgano trasplantado). Esta
situación no es previsible de forma natural, no tiene precedentes en la evolución y ha sido
introducida por las modernas terapias médicas. El objetivo clínico en los trasplantes es
reducir al mínimo la respuesta frente al tejido trasplantado, cuyos antígenos se denominan
aloantígenos.
 CLASIFICACIÓN DE LOS PATÓGENOS:

El tamaño de los patógenos es muy variable, lo que condiciona tanto la forma en que el
sistema inmunitario los reconoce como el tipo de respuesta que desencadena

BARRERAS QUE EL AGENTE “NO PROPIO” DEBE SUPERAR PARA HOSPEDARSE:

RESPUESTA INMUNITARIA INATA Y ADAPTATIVA:
 ._NO IMUNIDAD INNATA = NO INMUNIDAD ADAPTATIVA_.

COMPONENTES DE LA INMUNIDAD INNATA:

• Barreras mecánicas: epitelios,

movimiento ciliar, flujo de aire, etc. Moléculas efectoras solubles.
• Barreras químicas: pH ácido, sales biliares, Pueden actuar como opsoninas y
etc. pro-inflamatorias.
• Barreras microbianas: microbiota
Receptores celulares.
Principalmente en fagocitos.
Transducción de señal.
*Cabe mencionar que cada patógeno poseerá un
Células:
PAMP diferente, siendo más comunes:
– Inmunocompetentes
- Ácidos nucleicos = virus. – No inmunocompetentes
- Proteínas y lípidos = bacterias.
- Azúcares = helmintos.
 MOLÉCULAS EFECTORAS SOLUBLES DE LA INMUNIDAD INNATA:

Lisozima: enzima presente en las lágrimas y la saliva, donde actúa como una barrera frente a las infecciones.
El sistema inmunitario está equipado con receptores especializados en la detección de
patógenos tales como bacterias o virus, que reciben el nombre de receptores que
reconocen patrones (PRRs). Estas proteínas son un elemento clave en el sistema innato y se
expresan fundamentalmente en células presentadoras de antígeno, como las células
dendríticas y los macrófagos, aunque también se encuentran en otras células que
pertenecen, o no, al sistema inmunitario.

Los PRRs se clasifican en cuatro familias:

Receptores tipo Toll (TLR)
Receptores tipo NOD (NLR)
Receptores de lectinas tipo C (CLR)
Receptores tipo RIG-1 (RLR)

Se localizan de forma estratégica por toda la célula: en las membranas celulares, donde
median el reconocimiento de patógenos extra-celulares (bacterias u hongos); en los
endosomas, donde detectan invasores intracelulares como virus; y en el citoplasma.
LA VÍA DEL COMPLEMENTO
 INTERFERONES TIPO I (IFN I):

Sustancia natural que ayuda al sistema inmunitario del cuerpo a combatir infecciones y
otras enfermedades, como el cáncer. Los glóbulos blancos y otras células del cuerpo
elaboran interferones, pero también se producen en el laboratorio para su uso en el
tratamiento de diferentes enfermedades. Confieren a las células un estado antiviral.

TOLL-LIKE RECEPTORS (TLR)

Posee residuos de leucina que poseen afinidad por los PAMP's, La activación de los TLRs
induce la expresión de genes fundamentales para las respuestas inflamatorias, antivirales y
el inicio de la respuesta adaptativa.

NOD LIKE RECEPTOR (NLR):

En respuesta a PAPM forman complejos multiproteicos denominados “inflasomas”.

MECANISMO QUE LLEVAN A CABO LOS MACRÓFAGOS:

RESUMEN:
 GLOSARIO:

• Antígeno (Ag): Sustancia que induce la producción de anticuerpos al ser reconocido

como una amenaza por el sistema inmunitario.
• Citocina: Moléculas secretadas con el fin de mediar la emisión de señales entre las
células durante las respuestas inmunitarias.
• Fagocitosis: Proceso realizado por las células fagocíticas, en el que ingieren partículas
para su destrucción.
• Opsonización: Proceso por el que se cubre la superficie de los patógenos con
anticuerpos y/o moléculas del complemento (opsoninas) para facilitar su fagocitosis.
• Inflamación: Respuesta al daño de los tejidos. Permite que los anticuerpos, las
moléculas del complemento y los leucocitos entren en el tejido infectado, lo que da
lugar a la fagocitosis y la destrucción de los microorganismos patógenos. Los linfocitos
también son necesarios para reconocer y destruir las células infectadas en los tejidos.

FACTS:

Epítopo: porción de una macromolécula que es reconocida por el sistema inmunitario,

específicamente la secuencia a la que se unen los anticuerpos, los receptores de las células
B o los receptores de las células T.
 TEMA 2: FAGOCITOS:
Formados por los granulocitos y células presentadoras de antígenos, destacando la acción
fagocítica principal de neutrófilos y macrófagos.

Estos constituyen la primera línea de defensa contra los patógenos que atraviesan los
epitelios o mucosas. Los reconocen, internalizan, se degradan (fagolisosoma) y excretan
los restos.

MONONUCLEARES:

Monocito en sangre (monocito): Este tipo de leucocitos tienen la labor de identificar

agentes patógenos externos y posteriormente eliminarlos mediante un proceso celular,
llamado fagocitosis. Además, se encargan de desechar los tejidos muertos para poder
devolver la funcionalidad al tejido afectado.

Monocito en tejido (macrófago): se distribuyen por todo el organismo vigilando, en los

lugares en los que se filtra la sangre o la linfa.

Macrófagos residentes: encéfalo (células microglía), hígado,…

POLIMORFONUCLEARES:

Neutrófilos: poseen vida media corta, a pesar de ello, son los más abundantes en el
plasma, contienen enzimas y bactericidas, migran (se extravasan) a los tejidos en procesos
inflamatorios atraídos por citocinas expulsadas por los macrófagos que han detectado
patógenos (interferones, quimiocinas…).

PROCESO DE EXTRAVASIÓN:

Macrófago detecta patógeno, se activa, secreta citocinas, epitelio comienza a expresar

selectinas y ligando de integrinas, el macrófago se une a estos conforme circula por el
torrente sanguíneo (rolling) hasta que encuentre quimiocinas (liberadas por macrófagos ya
en tejidos) que provocan su STOP, esto genera una serie de transformaciones que le
permiten migrar al tejido.
 RECEPTORES PRESENTES EN LOS FAGOCITOS:

Reconocen los PAMP's del patógeno correspondiente.

• DEPENDIENTES DE OPSONIZACIÓN = MEJOR RENDIMIENTO FAGOCITARIO:

Receptor de anticuerpo.

Receptor del complemento.

• INDEPENDIENTES DE OPSONIZACIÓN:

Receptor de manosa.

Receptores scavenger.

Receptores dectin-1.

Receptores LPS.

Receptores PSR → células apoptóoticas.

RECEPTORES QUE MEDIAN SEÑALIZACIÓN:

• TOLL LIKE RECEPTORS: en superficie reconocen PAPM bacterianos (al activarse forman
homo-heterodímeros que los hacen más eficientes ante los patógenos), los
endosomales reconocen ácidos nucleicos procedentes de virus. Su dominio TIR es el
encargado de señalizar la situación. Su activación induce la inflamación, la expresión de
selectinas, citocinas, moléculas presentadoras de antígenos, interferones…
• NOD LIKE RECEPTOR.
• RIG LIKE RECEPTOR: reconocen RNA viral.

Fagocitosis siempre mediada por receptor, Macropinocitosis nunca mediada por receptor.
 RECEPTORES CITOSÓLICOS DE ADN:

Se presupone que el ADN no es propio dado que solo está presente en el núcleo, por lo
que será perteneciente a restos de patógenos que han sido o están siendo degradados.

Su funcionamiento se basa en la molécula cGAS que al activarse estimula la síntesis de

Interferones=respuesta antiviral.

El receptor reconoce el ligando, se invagina la membrana, se internaliza el patógeno, se

forma el fagosoma, el cual se fusiona con el endosoma siempre y cuando varios receptores
reconocen el mismo antígeno, el patógeno es destruido acidificando el pH del fagosoma
(necesario para que las proteasas se activen y lleven a cabo la lisis) y generando moléculas
peróxido, radicales hidroxilos, NO, así como mediante enzimas y lactoferrina (que se une al
hierro no dejándolo disponible para los patógenos).

SINTESIS DE OH-:

La enzima NADPH oxidasa reconoce la bacteria y estimula la síntesis de radicales hidroxilo.

ENFERMEDAD GRANULATOSA CRÓNICA:

Déficit de la enzima NADPH oxidasa, que no permiten destruir los patógenos, de modo
que solo son capaces aglomerarse activarse y secretar citocinas, pero no podrán fagocitar,
de ahí los signos de la enfermedad.

RECONOCIMIENTO DE PATÓGENOS Y CÉLULAS APOPTÓTICAS:

Los fagocitos son capaces de diferenciarlos dado que las apoptóticas muestran
fosfatidilserinas en su capa externa, lo cual es un indicador propio, de modo que cuando
actúen no activarán la respuesta inmunitaria, y degradarán la célula sin causar ningún tipo
de inflamación.

PROCESO INFLAMATORIO:

Se trata de una respuesta inmunitaria ante la acción de factores externos desconocidos,

que permite a los anticuerpos, moléculas del componente, y leucocitos entrar en el tejido
dañado, lo que da lugar a la fagocitosis y la destrucción de microorganismos patógenos.
Los fagocitos incrementarán la actividad permeable vascular, la secreción de citocinas….
 PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS A LINFOCITOS T:

Una vez el patógeno se fagocita se envían señales al núcleo para la síntesis de ciertas
moléculas que llegarán a la membrana avisando a los linfocitos T de la situación.

En ocasiones el macrófago necesita de la acción de linfocitos T para eliminar bacterias

intracelulares.
 OTRAS CURIOSIDADES:

Una definición más concreta de la respuesta inmunitaria es la de una reacción a los microbios, así
como a las moléculas que son reconocidos como extraños, independientemente de la
consecuencia fisiológica o patológica de tal reacción.
ILC, célula linfocítica innata

Debido a la capacidad de los linfocitos y de otras células inmunitarias de circular entre los
tejidos, la inmunidad es sistémica , lo que significa que incluso si una respuesta inmunitaria
comienza en un lugar pueda defender en otro distante. Esta característica es, por supuesto,
esencial para el éxito de la vacunación: una vacuna administrada en el tejido subcutáneo o
muscular del brazo puede proteger frente a la infección en cualquier tejido.
Los receptores de la inmunidad innata son específicos frente a estructuras que son comunes a
grupos de microbios relacionados y no distinguen las sutiles diferencias que hay entre ellos. Los
principales componentes de la inmunidad innata son: 1) barreras físicas y químicas, como el
epitelio y las sustancias químicas antimicrobianas producidas en las superficies epiteliales; 2)
células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos), células dendríticas (DC), mastocitos, linfocitos
citolíticos naturales (linfocitos NK) y otras células linfocíticas innatas; y 3) proteínas sanguíneas,
incluidos miembros del sistema del complemento y otros mediadores de la inflamación.
Los linfocitos B reconocen muchos tipos diferentes de antígenos y evolucionan a células secretoras de
anticuerpos. Los linfocitos T cooperadores reconocen antígenos situados en las superficies de las células
presentadoras de antígenos y secretan citocinas, que estimulan diferentes mecanismos de inmunidad e
inflamación. Los linfocitos T citotóxicos reconocen antígenos situados en las células infectadas y las destruyen.
Los linfocitos T reguladores suprimen e impiden las respuestas inmunitarias

Una persona también puede adquirir la inmunidad mediante la transferencia de anticuerpos desde
otra persona inmunizada a otra que no se ha encontrado con el antígeno (v. fig. 1.6 ). El individuo
receptor de esta transferencia se vuelve inmune al antígeno específico sin haber estado jamás
expuesto a él ni haber respondido en este sentido. Por tanto, esta otra forma recibe el nombre
de inmunidad pasiva. Un ejemplo de inmunidad pasiva con gran importancia fisiológica lo ofrece
el paso de los anticuerpos maternos a través de la placenta al feto, que permite a los recién
nacidos combatir las infecciones antes de adquirir la capacidad para producirlos por sí mismos.
La inmunización pasiva es un método útil para aportar resistencia con rapidez, sin tener que
esperar al desarrollo de una respuesta inmunitaria activa
La moderna definición de antígenos abarca sustancias que se unen a receptores específicos de
los linfocitos, estimulen o no las respuestas inmunitarias. Según definiciones estrictas, las
sustancias que estimulan respuestas inmunitarias se llaman inmunógenos, pero habitualmente se
intercambian los términos inmunógeno y antígeno.
La observación realizada por Sir Almroth Wright a principios del siglo xx de que los factores
contenidos en el suero inmunitario favorecían la fagocitosis de las bacterias después de
revestirlas, proceso denominado opsonización, prestó apoyo a la idea de que los anticuerpos
preparan a los microbios para que los fagocitos los ingirieran
Las citocinas con un gran grupo de proteínas secretadas con estructuras y funciones diversas,
que regulan y coordinan muchas actividades de las células de la inmunidad innata y adaptativa.
Todas las células del sistema inmunitario secretan al menos algunas citocinas y expresan
receptores específicos productores de señales para varias citocinas. Entre las muchas funciones
de las citocinas que expondremos a lo largo de este libro están la promoción del crecimiento y la
diferenciación de las células inmunitarias, la activación de las funciones efectoras de los linfocitos
y los fagocitos y la estimulación del movimiento dirigido de las células inmunitarias desde la
sangre hacia los tejidos y a su interior.
Los anticuerpos se unen a los microbios y evitan que infecten a las células, con lo que neutralizan
a los microbios. De hecho, la neutralización mediada por anticuerpos es el único mecanismo de la
inmunidad adaptativa que detiene una infección antes de que se establezca; esta es la razón por
la que la producción de anticuerpos potentes es un objetivo clave de la vacunación. Los
anticuerpos IgG cubren a los microbios y los marcan para la fagocitosis, porque los fagocitos
(neutrófilos y macrófagos) expresan receptores para partes de las moléculas de IgG. La IgG y la
IgM activan al sistema del complemento, y los productos del complemento promueven la
fagocitosis y la destrucción de los microbios.
Los linfocitos T no producen moléculas de anticuerpos. Sus receptores para el antígeno son
moléculas membranarias diferentes de los anticuerpos aunque con una estructura parecida
La función de los linfocitos T cooperadores están mediadas sobre todo por las citocinas que
secretan, mientras que los CTL producen moléculas que matan a otras células. Algunos linfocitos
T, que se llaman linfocitos T reguladores, actúan principalmente inhibiendo las respuestas
inmunitarias.
linfocitos T CD4 + secretan citocinas que ayudan a los linfocitos B a producir un tipo de anticuerpo
llamado IgE y a activar a los leucocitos llamados eosinófilos, capaces de matar a parásitos que
pueden ser demasiado grandes para ser fagocitados.
 TEMA 2: SISTEMA DEL COMPLEMENTO.
BREVE INTRODUCCIÓN:

Se descubrió por primera vez, tras experimentar en un tubo de ensayo, el cual contenía
eritrocitos de un determinado animal, a este se le añadía un suero con anticuerpos una
especie diferente, observándose como daba lugar al fenómeno lítico. Posteriormente, se
repite el experimento, usando el suero previamente calentado a 56º (Tª que SÍ resisten los
anticuerpos), no se produjo lisis. Dándose cuenta de que en el suero había algo que
“complementaba” el proceso de lisis, que era precisamente quien generaba este
proceso de degradación, siendo una cascada de moléculas una detrás de otra, moléculas
que hoy en día se agrupan bajo el nombre del “sistema del complemento”.

Es un proceso altamente controlado, perteneciente a la inmunidad innata.

VÍA CLÁSICA:

Se compone de proteínas cuya nomenclatura es: C 1-5, la “C” hace referencia a

Complemento, los números se asignaron pensando que seguían ese orden de actuación.

Normalmente se encuentran de modo inactivo, es decir se comportan como zimógenos,

solo activándose cuando es requerido, de modo muy controlado.

Ejemplo de cascadas de activación: C1 actúa sobre C2 dividiéndolo en C2a Y C2a, este

último a su vez actúa sobre C3 dando lugar a C3a Y C3b. Es decir que la activación da lugar
a la fragmentación de la proteína sobre la que se actúa en dos partes: un fragmento
pequeño = “a” (difunde), y otro más grande = “b”(no difunde, se queda sobre la
superficie del patógeno).

VÍA ALTERNATIVA:

Formada por C3, C5, así como otros factores: FB (FBa+FBb), FD, Properdina. A partir de C5
converge la vía lítica, cuyos procedimientos son comunes con el fin de lograr la lisis del
patógeno.
 FUNCIONES DEL COMPLEMENTO:

1. Lisis de patógenos.
2. Opsonización: favorece la fagotización, es decir aumenta la eficacia fagocitaria del
patógeno cuando este está cubierto d complemento.
3. Estimulo de reacciones inflamatorias: C3 C5 y su función quimiotáctica “llaman” y
avisan a las células inmunocompetentes de que algo ocurre, además favorecen la
permeabilidad.
4. Facilita y aumenta la síntesis de anticuerpos (por parte de los Linfocitos B).

FUNCIONES FISIOLÓGICAS:

• Gracias a una serie de proteínas de membrana evita la autolisis.

• Favorece la eliminación de células apoptóticas.
• Media mecanismos de supervivencia de los linfocitos T.

VÍAS DE ACTIVACIÓN:

1. Vía clásica: primera en describirse tras los experimentos con el suero y los anticuerpos
2. Vía alternativa (sujeto que lo descubrió finalmente se suicidó): evolutivamente anterior
a la aparición de los anticuerpos a pesar de su tardío descubrimiento.

3. Vía de la lectina: aumentan su concentración muy rápidamente al interaccionar con

azúcares propias de los patógenos. Una de las muchas lectinas es la MBL (Proteína
Ligante de manosa), reacciona con las manosas presentes en los patógenos y activa la
vía del complemento, protagonista hasta la aparición de los anticuerpos.

4. Vía de las pentraxinas (proteínas de fase aguda, sintetizadas en el hígado, como

consecuencia de sustancias que segrega el macrófago tras fagocitar patógenos): se
citan algunas como la PCR (Proteína C Reactiva) la cual se mide en casos de urgencia
para conocer si la causa patológica se trata de una infección.

Pregunta examen: La vía alternativa y la clásica convergen en el punto C4.

 ACCIÓN DE LOS FACTORES DEL COMPLEMENTO:

Los pertenecientes a la vía clásica:

Su activación procede de los anticuerpos, de modo que tras estos depositarse sobre los
patógenos, “avisan” a las moléculas del complemento de que algo está ocurriendo. La
distancia entre dos moléculas de anticuerpos debe ser de alrededor de 40nm para que la
activación del complemento se produzca, es decir, debe de haber una densidad de
anticuerpos notoria.

En primer lugar, se deposita C1 (“ramo de tulipanes”) sobre los anticuerpos. Cuando se

produce el depósito de anticuerpos C1 es capaz de interaccionar con múltiples AC de
modo que se activa sufriendo un cambio conformacional, este cambio a su vez induce la
activación de los dímeros r y posteriormente de los dímeros s. Estos dos últimos dominios
mencionados son serin-proteasas (proteínas con capacidad de romper otras proteínas. En
su centro catalítico poseen un resto serina de ahí su nombre).

Cuando C1s se activa, dado que posteriormente llega C4 es capaz de actuar sobre el
mismo escindiéndolo, dando lugar C4a y C4b, anclándose a la membrana del patógeno
liberando su grupo tioester (este radical es muy inestable, debe anclarse rápidamente a
hidroxilos y aminas presentes en la membrana del patógeno, si no lo hiciera interactuaría
con los hidroxilos presentes en el citoplasma y estimularía su inactivación (otro ejemplo de
alto control)).

C1s también actúa sobre C2, dando lugar a C2a y C2b, esta última se trata de una serin
proteasa, que en lugar de unirse al patógeno se une a C4b formando el complejo: C4b,2b.
Cuando estos están activados se los representa con una raya por encima, pasándose a
denominarse: “complejo convertasa C3 clásica”.

A continuación, C2b sustituye a C1s (analogía de la serpiente, que llega un punto en el que
no puede estirarse más), actuando sobre C3, rindiendo C3a y C3b, este último posee un
grupo tioester, ocurriendo lo mismo que anteriormente, anclándose rápidamente a la
membrana del patógeno, si esto no ocurriese, toda la activación del sistema se vendría
abajo.

Al conjunto C4b, C2b+C3b se les denomina: “complejo convertasa C5 vía clásica”.

Por último, llega C5 que es escindido por la proteinproteasa C2b, la porción 5b no se une a
la membrana, sino que forma complejo con C3b.

Las moléculas anafilotoxinas =“a”como C3a y C5a son las responsable de la quimiotaxis,
incrementando la permeabilidad vascular. (las anafilotoxinas se unen a los receptores
específicos de la superficie celular y promueven la inflamación aguda mediante la estimulación de
la quimiotaxis neutrolítica y la activación de los mastocitos)

A partir de este punto comienza la vía lítica.

Los pertenecientes a la vía alternativa:

La vía alternativa evolutivamente es anterior a la clásica, se caracteriza por estar

permanentemente intentando ponerse en marcha. Afortunadamente en el caso de esta
vía, también existen mecanismos de control que impiden el autosabotaje.

Se inicia de la siguiente manera:

C3+H2O = C3(H2O), se observa que no se divide y por tanto no muestra su radicales

tioester. C3(H2O)+B (serin-proteasa) = C3b(H2O)B + D (serin-proteasa activa
exclusivamente y específica para el complejo sobre el que actúa) = C3b(H2O)Bb.

Más tarde de modo consecutivo, sobre C3 actúa el factor Bb (que se encuentra formando
parte del complejo: convertasa de C3 de iniciación), escindiéndolo. Este C3b en caso de
que encuentre un patógeno sí se une, en el caso de ser célula propia no, dado que: 1.
posee menor capacidad de adhesión al componente glucídico de las membranas propias,
2. presencia de moléculas (MCP/DAF) capaces de inactivar al sistema del complemento.
C3b se une al patógeno, llega el factor B, forman un complejo C3bB, posteriormente llega
el factor D, actuando sobre C3bB, dando lugar al complejo convertasa de amplificación de
C3 = C3bBb, que actúa sobre C3 y da lugar a C3b que vuelva a formar complejo con los
Factores correspondiente, etc. (jeje,xd)

Posteriormente llega la molécula properdina que estabiliza el efecto del complemento,

manteniendo activa la vía alternativa estabilizando el complejo de amplificación, esta
misma además estimula que las nuevas moléculas escindidas: C3b se acumulen en el
complejo ya existente en lugar de irse a otros puntos de la membrana del patógeno
formando el complejo: (C3b)2Bb = Convertasa C5 alternativa. Cuando esto ocurre entra C5
que es escindido por Bb, dando lugar al complejo: (C3b)2BbC5b.

PREGUNTA EXAMEN: Factor B y C2 = Homólogos

PREGUNTA EXAMEN: ¿Factores que escinden a C5 en ambas vías?

El complejo C3 actúa sobre moléculas C3 mediante un proceso de autoamplificación.

La properdina es una molécula peculiar dado que estabiliza la activación favoreciéndola

 PROCESO LÍTICO:

¡La actividad enzimática que se encarga de perforar el antígeno es: ¡NINGUNA, se trata de una actividad anfifídica!

Una vez ha sido activado C5 por los complejos correspondientes pertenecientes a los
últimos pasos de la vía del complemento, entra C6, que ha sido encontrado por C5b en el
plasma para formar complejo: C5bC6 (unidos levemente por fuerzas hidrofóbicas),
posteriormente llega C7 uniéndose al complejo mediante un proceso de: “transición
anfifídica”, es decir que al acercarse a la membrana del patógeno expone su parte
hidrofóbica y se ancla ligeramente en la membrana perforándola levemente. Más tarde
llega C8 que por el mismo proceso realiza un gran boquete xd. Por último, llega C9
formando el complejo MAC=(C5b)C6,7,8,9, que empieza a polimerizar alrededor de C8 (los
linfocitos T actúan de un modo semejante).
 REGULACIÓN DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO:

Numerosas proteínas se encargan de regular al sistema en diferentes puntos, tanto para

activarlo, como durante el curso de su activación, evitando sobre activaciones.
C1: proteína C1Inhibidor, se empareja y separa consecutivamente de C1, activándose C1 y
formándose una unión covalente entre ambos (como si se enfadase xd).
C4b: factor I (serin-proteasa), H, C4bp, MCP y DAF, estos dos últimos se encuentran en
membrana.
C3b: factor I, H, MCP y DAF.
MAC: CD59, de membrana, CLUSTERINA, VITRONECTINA.
 RECEPTORES PARA COMPLEMENTO (CR-1,2,3…):

C3 sobre todo es diana para estos CR. Sobre todo, unidos a macrófagos dada su capacidad
de fagocitosis.

• favorecer la opsonización y por tanto la fagocitosis,

• regulación/eliminación de los inmunocomplejos del complemento,
• impiden la sobreactivación del sistema del complemento (CR1),
• favorece la síntesis de anticuerpos por el linfocito B, este al detectar patógeno en
caso de que posea receptores del complemento poseerá una mayor eficacia de
síntesis.

CR1: estimula fagocitosis en todas las células de la sangre salvo en plaquetas.

CR2: activación de linfocitos B mediante inmunocomplejos en Linf B y células dendríticas.

CR3, CR4: estimulan fagocitosis en fagocitos.

C5aR: estimula la quimiotaxis en fagocitos, mastocitos y basófilos.

 PATOLOGÍAS ASOCIADAS:

Existen numerosas patologías asociadas a defectos en el complemento, así como a las

proteínas que lo regulan.

Concretamente, defectos en el complemento per se: da lugar a situaciones de

inmunodeficiencias y por tanto a infecciones, así como a situaciones de autoinmunidad
(Enfermedad Lupus).

Defectos en los factores reguladores:

- C1 inhibidor →Angioedema hereditario.

- Proteína reguladoras de la superficie de los eritrocitos (CD59) → Hemoglobinuria
nocturna Paroxística, lisis en los eritrocitos.

TERAPIAS DE COMPLEMENTO:

1. Suministra tratamientos concentrados en presencia de C1 inhibidor.

2. Se suministra anticuerpo anti-C5 humanizado, con el fin de prevenir el autosabotaje
de los eritrocitos. Es uno de los fármacos más caros del mundo farmacéutico.
 ANTICUERPOS/INMUNOGLOBULINA:
Introducción, un poco de historia/anécdotas XD:

Aparecen a partir de los primeros peces mandibulados, desde entonces se mantienen, esto
explica su relevante importancia.

A finales del S.XIX existían métodos de purificación de proteínas, o bien aumentando la

concentración de salino, obteniendo precipitados según la concentración de sales añadida,
o bien mediante electroforesis. Se observaron entre una técnica y otra: fracción de
albúmina, así como de globulina, ambas se representaron en una gráfica, la cual se
mantenía constante.

Más tarde, un investigador observó la misma gráfica tras aplicar antígenos a la muestra de
modo que observó un aumento de la fracción de globulina mediante la técnica de
electroforesis, por ello se dedujo que existían una serie de proteínas que aumentan su
concentración ante la presencia de antígenos, por ello se denominaron inmuno-globulinas.

Las únicas células capaces de sintetizar anticuerpos son los linfocitos B.

BREVE DESCRIPCIÓN DE SU PUESTA EN MARCHA:

Las moléculas de anticuerpo pueden estar ancladas a la membrana acompañada de una

serie de moléculas como Ig alfa e Ig beta, las cuales permiten que tras el linfocito B
detecte un antígeno pueda activarse y secretar estos anticuerpos, pasando a estar libres en
el plasma en busca del patógeno.
 NOMENCLATURA:

Se observó que tras degradar las proteínas presentes en el anticuerpo con enzimas como
la papaína algunos fragmentos eran capaces de interaccionar con antígenos extraños, este
era el fragmento Fab, siendo muy variable por su naturaleza funcional.

El otro fragmento pasó a denominarse cristalizable (Fc), el cual es responsable de:

➢ Las Ig cumplan sus funciones efectoras, por ejemplo, la activación de la vía clásica del
complemento (*EXAMEN).
➢ Favorecer que el antígeno este recubierto por Ig siendo aún más apetecible para los
fagocitos.
➢ Diferenciación isotipos de Ig.
➢ Activación del complemento a través (principalmente) de IgM.

Debido a estas propiedades se considera que el anticuerpo es una molécula bifuncional.

ISOTIPOS DE INMUNOGLOBULINAS:
IgG (1,2,3,4): Supone en plasma el 70% del total de Ig que poseemos (se distribuye 50-50
intra y extravascularmente). Se trata de un anticuerpo soluble (la molécula secretada es
decir soluble es igual que la presente en la membrana del linfocito B). Activa al
complemento. Atraviesa la placenta (la única que lo hace). Sus recetores son Fc*R. Media
mecanismo de opsonización.

IgM: son las principales moléculas en activar el complemento gracias a su estructura

pentamérica exponiendo una mayor fracción FC, con una única molécula que se deposite
el IgM se activa el complemento, es muy eficaz. Se caracteriza por posee 4 dominios CH
(normalmente son 3). Estructura pentamérica, sostenida por la cadena J (que es sintetizada
también por el propio linfocito B), tan grande que no puede extravasarse. Por ello se
encuentran únicamente a nivel intravascular.

IgA (1,2): 15% en plasma. Existe en suero, pero sobre todo en mucosas (saliva, intestino).
Posee una estructura dimérica unida por una cadena J (producto también del linfocito B),
cuando se encuentra presente en las mucosas además posee una pieza secretora
(producto de las células epiteliales en mucosa), y recibe el nombre de IgA secretora, su
análisis puede realizarse a partir de la saliva (ejemplo del bebe), su síntesis procede del
reconocimiento por el receptor de Ig poliméricas, este receptor ayuda a liberar la molécula
al medio, en el recorrido este receptor sufre unas transformaciones que posteriormente
pasa a denominarse pieza secretora, además esta confiere protección ante la acción
proteolítica. Las mucosas y la piel son el tejido más expuesto a los inmunógenos.

IgD: escasa. Permanentemente anclada a la membrana del linfocito B. Su función principal

consiste en el control de la correcta maduración del linfocito B, sin esta Ig no se produce
correctamente. Los linfocitos B naif expresa en primer lugar IgM e IgB.

IgE: escasa. Median reacciones antiparásitos/helmintos. Sus receptores se encuentran en

basófilos y mastocitos, ambos con capacidad granulocítica, cuando se adhieren a los
dominios Fc*R que recubre al parásito y liberan sus gránulos. Se involucran
secundariamente en procesos de alergia (hipótesis de limpieza).

las Ig capaces de atravesar la placenta son escasas y elevadamente específicas.

El hecho de que unas Ig atraviesen la placenta, activen el complemento, etc, depende de la

región Fc.
 MECANISMO DE UNIÓN A PATÓGENO: REGIONES CDR.

Se descubrió estudiando mielomas, células tumorales plasmáticas, que se comportan

como clones malignos de linfocitos B, provocando anticuerpos frente a los propios
anticuerpos, actuando selectivamente sobre un subtipo.

Dentro de cada anticuerpo, en las regiones variables existe una región de extremada
variabilidad, estas reciben el nombre de: “Regiones determinantes de la
complementariedad”CD31 (aa30), CDR2 (aa60), CDR3 (aa90). Estas tres regiones de cada
una de las cadenas (ya que están presentes tanto en las cadenas ligeras y pesadas) serán
las que entren en contacto con el inmunógeno/antígeno.
 MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS ANTICUERPOS:

1. Activación del complemento (vía clásica) gracias a la fracción FC.

2. Opsonización → favoreciendo la fagocitosis gracias al receptor FcR que reconoce al
fragmento Fc, de ahí su nombre.
3. Ayuda al proceso mediado por las NK (estas aparecen sin mediar sensibilización previa
ante la presencia de antígenos recubiertos por Ig/anticuerpos, liberando su contenido
granular produciendo la lisis del patógeno, este se denomina mecanismo citotóxico
dependiente de anticuerpos=ADCC, además estas células ejercen su función
independiente de la presencia de anticuerpos en otras circunstancias).
4. Mecanismos alérgicos, excesiva sensibilización, predominablemente IgE.
5. Mecanismos de neutralización de Antígenos como las toxinas.
 ESTRUCTURA DETALLADA DEL ANTICUERPO:

El complejo proteico del anticuerpo está formado por 6

moléculas: 2 que forman una cadena pesada (H), y 4
moléculas que forman dímeros de cadenas ligeras (L).

Se observa la presencia de una serie de puentes de

sulfuro interhetero/homocatenarios (entre 2 cadenas
pesadas, entre una pesada y una ligera), así como
intracatenarios, estos últimos definen los dominios
globulares de la molécula, compuestos de alrededor de
90 aa, estos se nombran y numeran en función de la
cadena en la que se encuentren L, H, además se
diferencian en V (variables, expuestos al exterior,
interaccionarán con el antígeno) y C (constante).

Existen tres regiones hipervariables en los dominio VL y VH donde reside la mayoría de las
diferencias entre Inmunoglobulinas. Estas regiones hipervarialbles o CDR (complementarity
determining regions) se encuentran juntas en el espacio para formar una superficie de unión al
antígeno.

Cadena pesada=Heavy=H=75000Da, cadena ligera=Light=L=25000Da. Hay dos isotipos

de cadenas ligeras: capa ó lambda, definido por la región constante CL. En situaciones
fisiológicas ambos isotipos son iguales en cada molécula, capa+capa o viceversa.
 EPÍTOPO Y PARATOPO:

Epítopo: región de un antígeno que se une a las CDR del anticuerpo. Estas estimulan las
respuestas antigénicas.

Parátopo: región del anticuerpo que reconoce al antígeno.

ESTILOS DE UNIÓN:

El sistema inmune puede detectar determinantes lineales o conformacionales, peeero, si se

posee una respuesta ante un tipo de determinantes concreto, no tendrá otro tipo para ese
mismo inmunógeno, por ello si ha reconocido a un antígeno en su forma desnaturalizada
no lo reconocerá en su forma natural y viceversa. La clave está en entender que el sistema
inmunitario es muy versátil.

AVIDAD V/S AFINIDAD:

Fragmentamos una IgM y hacemos un ensayo con sus fragmentos aislados, medimos la
afinidad de la región Fab ante un antígeno concreto (afinidad), posteriormente se observa
que la eficacia en el reconocimiento aumenta exponencialmente al estudiar IgM nativas en
conjunto, frente al mismo antígeno (avidez).
 ISOTIPO, ALOTIPO, IDIOTIPO:

Hemos visto que hay variaciones isotípicas que diferencian unas proteínas de otras, IgG,
IgM…También existen variaciones alotípicas, es decir que una misma IgG es diferente
según el individuo (la parte variable será igual, mientras que la constante difiere). El
Idiotipo se trata de la parte variable de los diferentes isotipos.

Un linfocito B que comienza a sintetizar un isotipo, pero posteriormente le interesa otro

isotipo puede llevar a cabo una serie de cambios de modo que mantiene la región de
reconocimiento de antígeno, pero varía el resto de regiones que definirán al respectivo
isotipo.
 GENERACIÓN DEL REPERTORIO DE LINFOCITOS B:
Los linfocitos B tras su proceso de maduración en la médula ósea salen al torrente con sus
correspondientes anticuerpos (sean naif o no), que desde el primer momento poseen IgG
e IgM, ambos dado que se encuentran en un mismo linfocito B comparten la región
variable y difieren en la región constante.

MECANISMOS DE CONTROL:

Estos se encargan de eliminar linfocitos defectuosos, tanto a nivel morfológico como

funcional.

PROCESO DE SELECCIÓN CLONAL:

Cuando un antígeno ingresa en el organismo humano se encuentra ante un repertorio

clonal de linfocitos B, entre los cuales solo uno se activará y proliferará, secretando IgM al
medio, a medida que avanza la respuesta inmunitaria, los linfocitos comienzan a secretar
otros isotipos de Ig en función de lo más adecuado según el ambiente, por ejemplo IgG
(cuando interesa la activación del complemento), IgA (en mucosa), IgE (parásitos,
helmintos…), todos ellos poseerán la región variable idéntica (ya que, pertenecen al mismo
linfocito B y por ende reconocen al mismo antígeno), mientras que su región constante
varía entre los isotipos. Existen alrededor de 10^11 clones de linfocitos B capaces de
reconocer diferentes antígenos (incluso inmunógenos no presentes en la naturaleza),
todos estos tipos no son determinados por el antígeno (sí influye, lo veremos más tarde),
si no, a partir de la secuencia de genoma que estocásticamente les correspondiese.

De todos los clones de células B que poseemos, un antígeno será el destinado a activar un
solo clon de linfocitos B, este se activa, sufre cambios conformacionales pasando a
denominarse células plasmática, fáciles de identificar debido a su mayor tamaño. Estas se
encargan de secretar los anticuerpos correspondientes, sí como de guardar memoria.

**Recordar, la médula ósea es un órgano primario y secundario en cuanto a las funciones inmunitarias.**

OTRAS CURIOSIDADES:

CD79 se tratan de proteínas que transducen señales del ambiente al

linfocito B estimulando su proliferación.
 LOCALIZACIÓN DE GENES QUE

DETERMINAN ANTICUERPOS:

¿Cómo se logran las complejas características de variabilidad que poseen los anticuerpos?,
¿Qué proceso genético conlleva?

La idea propuesta de que existe un gen correspondiente a la parte variable que se

aproxima al gen correspondiente a la parte constante, se demostró correcta.

A su vez la parte variable de ambas cadenas H y L, es producto del azar de varias

secuencias genéticas distintas. El futuro linfocito B en su proceso de síntesis escogerá cada
una de las 3 variables genéticas que darán lugar a la futura parte V de la molécula:
Variadle + Diversity + Joining.

Este proceso tiene lugar en la medula ósea en ausencia de antígeno, es decir, que el
repertorio no lo dicta el antígeno (lo siento Olatzi es importante incidir en ello).

Es precisamente por esta aproximación al azar de segmentos genéticos lo que permite

esta amplia variabilidad.
CROMOSOMA 14 = CADENAS
H. SE ESTÁ ESTUDIANDO LA
DISTRIBUCIÓN PARA LA
PARTE VARIABLE DE ESTAS

ORGANIZACIÓN DE LOS GENES EN EL CROMOSOMA 14:

CROMOSOMA 2 = SÍNTESIS PARTE

VARIABLE CADENA LIGERA TIPO
CAPPA.

CROMOSOMA 22 = SÍNTESIS
PARTE VARIABLE CADENA LIGERA
.TIPO LAMBDA.
 MECANISMOS Y ORGANIZACIÓN DE LA APROXIMACIÓN DE GENES:

1º. Constitución de la cadena pesada presente en el cromosoma 14, con sus respectivas
secuencias: V-D-J.

2º. D2 se aproxima a J2 → Eliminación D3-J1.

4º. V2 se aproxima a D2-J2 →Eliminación V3-D1.

6º. V2-D2-J2 se aproxima al fragmento Cnu.

7º. Traducción en mRNA.

8º. Constitución de falsas cadenas ligeras con el fin de avisar a la célula de lo que está
ocurriendo y comprobar que la cadena pesada se adhiere bien a estas falsas cadenas
ligeras. Si todo es correcto las cadenas CD79 = Igalfa Igbeta avisan al núcleo para
continuar o entrar en apoptosis.

9º. Exclusión alélica. Aviso al cromosoma homólogo de que uno de ellos ya lo ha

conseguido y le invita a excluirse.

10º. Constitución de cadenas ligeras.

a) Reordenamiento de las cadenas Kappa o Lambda → Aproximación V1+J1.

b) Mecanismo correcto. Exclusión alélica. Aviso al otro cromosoma.
c) Se excluye también la reorganización del isotipo lambda.
d) En el caso de que ningún mecanismo haya salido bien se entra en apoptosis.
ESTRUCTURA PRE-LINFOCITO B:
 CUESTIONES DE INTERÉS:

¿Por qué solo el linfocito B es capaz de reordenar el gen para dar lugar a las Ig?

Gracias a la expresión de una serie de proteínas como: RAG1 y 2 (Genes Activadores de la

Recombinación), durante la maduración en la médula ósea. Estos genes están próximos
uno al otro, no poseen intrones, y esto es así en todas las especies que producen
anticuerpos.

Solo se encuentran activos en momentos en los que sea precisa la recombinación de

genes para dar lugar a un nuevos isotipo de Ig, dado que esta es precisamente su función,
permitir esta combinación.

Si por ejemplo sometemos a un fibroblasto a una modificación genética en la que pueda

poseer RAG1 y 2, este será capaz de sintetizar anticuerpos.

¿Por qué se reordenan genes correspondientes a las Igs y no otros?

Porque poseen señales de recombinación

de secuencias (RSS), que indican a RAG
dónde debe de actuar, que es
precisamente en los alelos para Igs. Sólo
se recombinan respetando la regla 12-23
espacios de pares de bases, el fin de esto
es impedir aproximaciones entre los genes V,J,D, no permitidas, por ejemplo JJ, DD…

Si un individuo no pudiera codificar para las proteínas RAG, su organismo no sería capaz
de reordenar sus genes de modo que no podría sintetizar las Ig correspondientes a un
linfocito maduro, por lo que puede incluirse en otra de las causas de inmunodeficiencia,
como lo es la “Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X”.
 PROCESO DE APROXIMACIÓN DE GENES:

Cuando dos segmentos genéticos se aproximan (gracias al papel de RAG y RSS) con el fin
de sintetizar las cadenas correspondientes a los anticuerpos pueden tener lugar 2
acontecimientos:

1. Que sus dos extremos se adhieran (no habit).

2. Que se creen extremos cohesivos = “sticky ends”para posteriormente unirse.
Acción de la polimerasa (añade
nucleótidos de manera
convencional se denominan en
este caso nucleótidos P) y de
TDT (añade los denominados
nucleótidos N los cuales se
distribuyen de modo aleatorio).
Ambos son capaces de actuar
gracias a que el corte a dado
lugar a la generación de una
serie de moldes compuestos
por las respectivas bases que
han quedado expuestas.
Hebra DNA lista para codificar la respectiva aproteína, en este caso a la que conocemos
como anticuerpo.
 COEXPRESIÓN DE IgM e IgD.

IgM de MEMBRANA vs CITOSÓLICA.

SÍNTESIS DE DISTINTOS ISOTIPOS CON LA MISMA PARTE VARIABLE:

TIPOS DE LINFOCITOS:
 LINFOCITO T y SU RECEPTOR:
Mientras que el linfocito B se une al receptor de los respectivos receptores y se activa, el
linfocito T solo reconocerá a los antígenos siempre que sean presentados con la presencia
de MHC (molécula de histocompatibilidad).

MOLÉCULAS DE HISTOCOMPATIBILIDAD:

Se observó en ensayos con animales que según la cepa a la que perteneciese el tumor este
al trasplantarlo sería aceptado o rechazado cuando la cepa era distinta (afortunadamente).

El experimento para hallar la causa: extracción tejido tumoral ratón cepa A → injerto en
otro ratón cepa A = proliferación, → injerto en ratón cepa B = no proliferaba. // Injerto
ratón cepa A+B en ratón cepa A o B no prolifera, por el contrario, sí.

En efecto se pensó que debían de existir una serie de genes de histocompatibilidad de

expresión codominante (La codominancia significa que ningún alelo puede enmascarar la expresión del otro alelo),
estos se denominaron para ratones = H2.

Durante la II GM a la hora de llevar a cabo las trasfusiones de sangre a pesar de conocerse

los grupos sanguíneos se observaba que en algunos casos existían reacciones
postransfusionales menores pero detectables, llegando a la conclusión de que debían
existir Antígenos Leucocitarios Humanos = HLA.

En ambos experimentos las conclusiones se debían a las mismas moléculas, por lo que
recibieron el nombre de: Sistema principal de Histocompatibilidad = MHC. Existe otro
sistema no principal de Histocompatibilidad.

*Buscar información sobre el medico Jon Van Rood*

FUNCIÓN DE LAS HLA.

Su importancia es protagonista durante los trasplantes, pero su función natural consiste en

captar antígenos extraños anclarlos a su estructura molecular y presentárselos a linfocitos
T. O bien acompañar a las células presentadoras de antígeno para permitir que el linfocito
T responda ante el mismo.

(Además se cree que probablemente se relacionen con la fertilidad-fecundación de modo

que favorece la variabilidad de la naturaleza, ya que evita la fecundación de individuos que
poseen semejanzas en sus genes HLA, es decir, evita la endogamia).
 EN CUANTO A LAS PROTEÍNAS QUE LO COMPONEN:

Se comprobó que las moléculas de histocompatibilidad se formaban por 2 cadenas, alfa

(posee 4 dominios) y beta (de menor tamaño, con solo 1 dominio). Se hallaron 3 genes
HLA, A-B-C, los cuales eren homólogos entre sí para codificar para la misma cadena alfa.
Más tarde cuando se llegó a descubrir el gen HLA-D se observó que bioquímicamente
difería, por ello se denominó: HLA-D R, a partir de esta se descubrieron otras…

El sistema HLA es especialmente polimórfico dado que posee múltiples genes y

combinaciones alélicas.

GENÓMICA DE SISTEMA HLA:

Los genes que codifican para la cadena alfa se sitúan en el brazo corto del cromosoma 6,
posee numerosos genes y alelos (variantes de un gen), en la región del centrómero,
organizados de centrómero → telómero: Clase II, Clase III, Clase I (B-C-A). La cadena beta
es producto de genes presentes en el cromosoma 14.

De modo que se conoce que las cadenas que codifican para la clase I se encuentran
distribuidas en diferentes cromosomas, mientras que las cadenas que codifican para la
clase II se encuentran ambas en el mismo.

HLA, A-B-C = codifican para MHC-clase I. Estas se encuentran en todas las células
nucleadas del organismo, así como en plaquetas. Actúan de la mano de linfocitos
citotóxicos CD-8.

HLA, DR, DP, DQ = codifican para MHC-clase II. Presentes en células presentadoras de
antígeno, como: macrófagos, células dendríticas, linfocitos B y linfocitos T activados (esto
es un indicador para conocer si el linfocito T está o no activado). Actúan de la mano de
linfocitos colaboradores CD-4.
PREGUNTA EXAMEN: ¿Una macrófago que clase de HLA
expresará? Ambas, clase I y II.

PREGUNTA EXAMEN: Linfocito T CD-4 naif solo puede ser activado

por células dendríticas.

En cuanto a los genes de clase III…codifican para genes implicados

en el complemento, simplemente reciben este nombre dado que
comparte la región con los que codifican para las HLA.

POLIMORFISMO:

Las células de histocompatibilidad son las más polimórficas de la especie humana, debido
a que posee numerosos genes, así como alelos distintos. Este polimorfismo no es
repertorio, recordando que se trata de un proceso de herencia mendeliana de expresión
codominante sabemos que heredaremos un alelo de cada uno de los respectivos
cromosomas paternos. Por lo que cuando hablamos de polimorfismo solo a nivel
poblacional, ya que a nivel individual cada uno poseemos los 2 respectivos a cada gen.

La probabilidad de que dos personas coincidan en su distribución alélica es muy pequeña,

siendo esta realidad uno de los obstáculos presentes a la hora de llevar a cabo
donaciones.

Dos genes que codifican para HLA-A y B son los suficientemente homólogos para decir
que ambos codifican para MHC-I y lo suficientemente diferentes para separarlos en A y B.

Dado que la función de la molécula de histocompatibilidad erradica en el reconocimiento

de inmunógenos variables, ¿dónde creen que se presentará la mayor variabilidad de la
molécula que la clasifica en HLA-A1 o A2, etc? En la región de mayor tamaño.

En el caso de las HLA-II-DR solo varía la cadena B.

 Principalmente lo que detectan estas
MHC son péptidos del patógeno que
los procesan y exponen al TCR
informando así a los linfocitos
(interactuando ambos de manera
especial), siendo estos quiénes deciden
si actuar o no.

Pero ¿Nuestro sistema inmune sólo puede reconocer péptidos? ¡Por supuesto que no! Xd,
para aumentar la variabilidad de reconocimientos existen las moléculas CD-1 que
reconocen y presentan lípidos derivados de patógenos.
 TRANSPLANTES:
TIPOS:

Son un deseo, pero hoy en día aún

suponen grandes problemas
 ALOTRANSPLANTES:

Hoy en día es lo que prevalece en la clínica. El trasplante más común es el renal. Todos
somos donantes si en vida no hemos expresado lo contrario.

Lo primero se busca un donante de mismo grupo sanguíneo, cuando este no se encuentra

se buscan complementarios.

*PREGUNTA DE EXAMEN: ¿Cuál es el criterio principal a la hora de realizar trasplantes?

Encontrar homogeneidad del grupo sanguíneo entre donante y receptor, isogrupo*

La siguiente barrera son las moléculas de histocompatibilidad HLA, el polimorfismo a nivel

poblacional respecto a esta cuestión es muy elevado lo cual lo convierte en un hecho
complejo.

MECANISMO DE ATENCIÓN AL PACIENTE:

Paciente con fracaso renal, es incluido en lista de espera de trasplantes, mientras se le

somete a procesos de diálisis. A la hora de escoger el candidato se guía por el número de
diálisis a las que ha sido sometido.

Cuando existen diferentes receptores aptos para una donación, se les somete a lo
siguiente: en una placa Petri, se juntan leucocitos del donante en el suero de receptor,
pasado un tiempo x, se observa cual de ellos produce lisis, consecuencia de la activación
del complemento y por tanto como consecuencia de los anticuerpos ante el donante.

Las causas de esta generación de anticuerpos pueden residir: durante el embarazo,

durante procesos de transfusión, durante procesos de trasplantes previos. Así como la
reacción cruzada entre antígenos muy similares de forma que el sistema inmune de una
persona lo detecta, generando lisis.

Imagínense lo siguiente: paciente joven y sano, llega al hospital y un inmunólogo le pide

sangre para realizar un análisis, con el fin de encontrar estimaciones de donantes óptimos
en una población.

PACIENTE HIPERINMUNIZADOS:

Como el propio nombre indica se tratan de aquellas personas que presenta una tasa de
citotoxicidad mayor al 50% ante la gran mayoría de población estudiada. Debido a esta
vulnerabilidad posee prevalencia ante la lista de espera.
 TIPOS DE RECHAZO:

 Rechazo hiperagudo: tarda en aparecer de minutos a horas, en esta respuesta se

implican anticuerpos preformados que posee el paciente frente al donante, bien sea
por cuestiones de grupo sanguíneo o porque la prueba cruzada se ha hecho mal. Es
muy grave dado que se produce una reacción epitelial tipo 1 que
 Rechazo Agudo: tarda en aparecer días o semanas, mediado por linfocitos T, puede
paliarse mediante los procesos de inmunosupresión.
 Rechazo crónico: aparece de meses a años después de trasplantes, no se conoce
exactamente la causa de que esto suceda. Es objeto de estudio hoy en día, al igual
que los xenotransplantes.

VÍAS DE PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS QUE ACTIVAN A LOS LT DEL RECEPTOR:

 Indirecta: estimulación menos intensa, mediada por las propias células

presentadoras de antígeno del receptor.
 Directa: estimulación más intensa, mediada por las células presentadoras de
antígeno del donante.
 Semidirecta: moléculas del donante migran a las células de las membranas
presentadoras de antígeno del receptor.
 DROGAS INMUNOSOPRESORAS

Son una gran herramienta con el fin de evitar rechazos agudos, ya que se encargan de
inactivar los receptores de los linfocitos T.

1. Corticoesteroides como la prednisolona.

2. Inhibidores de la Calcineurina como la ciclosporina, inhiben la activación del linfocito.
3. Antimetabolitos, impiden la replicación de la célula.
 PROCESAMIENTO ANTIGÉNICO:
¿CÓMO LLEGAN LOS ANTÍGENOS A LAS MOLÉCULAS MHC?

Una vez el antígeno entra en contacto con la región de adhesión de la molécula MHC este
es capturado y posteriormente será presentado al linfocito T correspondiente.

 MHC-I→ reconoce antígenos de naturaleza endógena, es decir, presentes en citosol

  MHC-II→ reconoce antígenos de naturaleza exógena, esto es, ubicados en fagosoma

¿QUÉ OCURRE ANTE LA NO PRESENCIA DE ANTÍGENOS EXTRAÑOS?

Las moléculas de histocompatibilidad siempre requieren de la adhesión de una molécula

para no perderse. En este caso la molécula presente será propia pero los linfocitos T no
activarán respuesta inmunitaria dado que son capaces de discernir entre lo propio.

PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA:

 MHC-I→ origen endógeno → CD-8 = citotóxicos.

 MHC-II→ origen exógeno → CD-4 = cooperadores.

La unión entre el péptido antigénico y la región de reconocimiento presente en MHC es

de tipo electrostática, de modo que se mantendrá unido solo aquel péptido que
presente una mayor afinidad, lo que es lo mismo, una mayor fuerza de atracción
electrostática.

Debido a esto, en ocasiones los linfocitos T pueden no generar respuesta inmunitaria

ante patógenos en casos en los que este no se adhiera suficientemente.

*Las MHC se modulan en función del ambiente antigénico*

 RESIDUOS FIJOS DE ANCLAJE EN MHC:

Se han observado ciertos patrones en la organización de

los aa que son reconocidos por las moléculas de
histocompatibilidad, que se mantienen fijos
independientemente del antígeno:

MECANISMO DE PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA EN MHC-I:

*Tapasina = chaperona.* Lo subrayado es aquello en lo que insistió como importante y

posible pregunta de examen.
 MECANISMO DE PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA EN MHC-II:

La principal diferencia reside en la sustitución de la función del proteasoma por el

endosoma con pH ácido.

SINTESIS DE LAS MOLÉCULAS CLASE II:

HLA-DM se asocia a MHC-II actuando como chaperona permitiendo la liberación de la

cadena invariable y por tanto que la MCH-II reconozca los péptidos correspondientes.
MECANISMOS CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS CON MHC CLASE I Y II.
 MOLÉCULAS CD-1:

Capaces de mostrar antígenos de origen lipídico. Similares a las MHC-I.

TCR y SELECCIÓN TÍMICA:
CLASIFICACIÓN DE LINFOCITO T

Median la lisis de células infectadas por virus o

micobacterias. Presentes en epitelios y
mucosas. Los TCR de las células T γδ son capaces
de reconocer antígenos lipídicos presentados por
moléculas de CD1.

TIPOS DE LINFOCITOS T-αβ:

 ESTRUCTURA GENERAL DEL TCR:

Las cadenas variables son

codificadas por múltiples
segmentos génicos que se
unen durante la
maduración de los
linfocitos T.

Mientras las cadenas

constantes serán las
responsables de mediar la
comunicación intra-extra
celularmente.

Las cadenas invariantes CD3 se asocian de forma no covalente al heterodímero variante αβ

para formar el complejo TCR:
 MECANISMO DE RECONOCIMIENTO PÉPTIDO-TCR Y ACTIVACIÓN LINF.T:

Las moléculas variantes del complejo presentan una Región hipervariable Determinante de
la Complementariedad (CDR) la cual es la responsable de mediar la interacción con los
diferentes péptidos procedentes del patógeno.

Además, los linfocitos T presentan en sus membranas otras moléculas

imprescindibles durante su proceso de activación, como lo son las
proteínas CD28. Estas se comportan como si fuesen la segunda
confirmación de contraseña, de manera que, si esta no se adhiere
correctamente a la MHC que transporta el péptido del patógeno, el
respectivo el linfocito T no se activa.

OTROS CORRECEPTORES QUE ACOMPAÑAN A TCR:

Estas moléculas facilitan la producción de señales por el TCR durante la activación del
linfocito.
 CONJUNTO DE LOS CORRECEPTORES MÁS IMPORTANTES:

TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES DURANTE LA ACTIVACIÓN DEL LINFOCITO T:

 REGIÓN SINAPTICA INMUNITARIA:

Al ocurrir el reconocimiento antigénico se movilizan varias

proteínas de superficie y moléculas transmisoras de señales
hasta la zona de contacto entre el linfocito T y la APC.

La región de contacto físico entre el linfocito T y la APC se

denomina sinapsis inmunitaria, coincide con la unión entre
MHC y TCR, el resto coincide con la adhesión mediante
integrinas que permiten la mantención del contacto entre
ambas células para que tengan lugar los diferentes
mecanismos.

GENERACIÓN DEL REPERTORIO DE LINFOCITOS T (Aspectos genéticos):

En primer lugar, se conforma la cadena B.

En segundo lugar, se reordenarían los genes que codifican para la cadena alfa, la cual no
posee regiones D, es decir de diversidad.

¿QUÉ OCURRE TRAS EL ENSAMBLAJE DE LA CADENA β?

1. Estimulación de la síntesis de la cadena “pro-α”la cual pondrá a prueba a la

cadena para comprobar si esta es funcional. Si lo es, se inicia su ensamblaje
definitivo dando lugar a la cadena Alpha.
2. Exclusión alélica*. Se inhibe el otro alelo codificante para dicha proteína Beta.
3. Induce la expresión de los correceptores CD4 y CD8.

Todos los TCR presentes en la membrana de un mismo LT reconocerán un único antígeno.

 ENSAMBLAJE DE LAS CADENAS GAMMA DELTA EPSIDON:

El linaje de linfocitos T  solo se seleccionará si el reordenamiento de sus genes ocurre

antes del rearreglo del locus  del TCR (10% de los casos).

REGLA DEL 12-23:

La recombinase RAG solo cortará el ADN si reconoce las señales de recombinación

(heptámero + nonámero), separadas por una región espaciadora de 12-23 pb.

OBJETIVO DE LA EXCLUSIÓN ALÉLICA:

Asegurar que todos los TCRs de un linfocito T reconozcan un único antígeno.

MADURACÓN DEL LINFOCITO T:

Los timocitos se irán desplazando a lo largo del timo en respuesta a las quimiocinas
presentes en el medio.

Selección positiva aquellos timocitos que presenten una interacción, aunque sea débil con
moléculas MHC.

Células epiteliales corticales: encargadas de mediar el primer proceso de selección,

presentando antígenos tímicos propios durante el estadio DP, aquellos que muestren una
gran avidez serán seleccionados negativamente, para así evitar linfocito que medien
respuestas autoinmunes.

Células epiteliales de la médula: encargadas de mediar el segundo proceso de selección,

presentando de nuevo antígenos propios, esta vez de todo el organismo, gracias a la
acción del complejo AIRE.
 COMPLEJO AIRE

Factor de transcripción que media la regulación inmunitaria. Se tratan de células epiteliales

tímicas que se encargan de presentar antígenos propios intencionadamente a linfocitos en
proceso de selección, para eliminar aquellos que desencadenen respuestas contra los
mismos.

RELEVANCIA DEL TIMO EN EL DESARROLLO DE LOS LINFOCITOS T:

CONSECUENCIAS DE LA HIPOPLASIA TÍMICA:

Infecciones frecuentes-Trastornos psíquicos-Labio leporina-Problemas renal y cardíacos…

 PEQUEÑO ESQUEMA:

LINFOCITOS T REGULADORES:

Parte de aquellos linfocitos que presentan autorreactividad y que, sin embargo,

evolucionan para ser esta familia de linfocitos reguladores. Estos se encargan de inhibir las
respuestas autoinmunes en la periferia, liberando interleucinas.

De hecho, por ello se denominan reguladoras dado que regulan el proceso de

autoinmunidad, impidiéndolo.
VIÑETA ANALOGÍA SELCCIÓN TÍMICA:
 LINFOCITOS T EFECTORES:

PROCESO DE MADURACIÓN:
Linfocitos T vírgenes que nunca han estado en contacto con antígenos. Recorrerán los
órganos linfoides secundarios, dispuestos a lo largo de todo nuestro organismo,
interaccionando con CPA. En búsqueda de antígenos hacia los que presenten gran avidez,
una vez encontrado, tiene lugar la maduración y diferenciación del linfocito T en efector.
Este podrá quedarse en el órgano secundario linfoide estimulando a linfocitos B para que
segreguen anticuerpos, o puede migrar a la región donde está ocurriendo la infección
secretando citocinas.
Los linfocitos T efectores maduros, es decir que ya han mediado la respuesta frente a un
antígeno, podrán activarse bien en órganos linfoides secundarios o bien en la región de
infección, siempre y cuando esté presente el antígeno CONCRETO ante el que presenta
avidez.

MADURACIÓN DE LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS:

Se localizan a lo largo de los tejidos del organismo, cuando esta entran en contacto con
restos de patógenos o células T ya activadas, se convierten en células dendríticas maduras
especializándose en la presentación de antígenos. Comienza a sintetizar en su membrana
MHC-II (en casos de presentación cruzada, también podrá expresar MHC-I), entre otros
complejos receptores.
Estas células PA reconocen antígenos en la periferia y posteriormente migran a los
órganos linfoides para presentárselos a linfocitos T.
 RESPUESTA DE LOS LINFOCITOS T ANTE EL RECONOCIMIENTO DE ANTÍGENOS:

Prolifera y se inicia lo que se denomina como expansión clonal, para posteriormente

diferenciarse, o bien en células T efectoras, o bien células T de memoria que se van
generando a lo largo de nuestras vidas, sirviendo de reserva de linfocitos ante patógenos
ya eliminados con anterioridad, se encuentran sobre todo en tejido adiposo y órganos
linfoides. Son las responsables de que la vacunación tenga tanto éxito.

En función de la familia de linfocitos a la que pertenezca la célula T, la función efectora

será una u otra, en el caso de los citotóxico (CD8+) induce la muerte del patógeno, en el
caso del moderador* (CD4+) estimula la secreción de citocinas que medien el proceso de
lucha contra el patógeno.

Estamos hablando de inmunidad celular: aquella mediada por linfocitos

(humoral→mediada por anticuerpos).

FASE DE INDUCCIÓN (maduración y selección) Y FASE EFECTORA (acción en los tejidos

periféricos).

CADENAS QUE MEDIAN LA COMUNICACIÓN ENTRE RECEPTOR Y CELULA:

- TCR + MHC (media mecanismo de activación = ITAM).

- CD28 + B7 (media mecanismo de activación = ITAM).
- CTLA-4 + otros ligandos presentes en la MPA (media mecanismo de inhibición = ITIM).
- PD-1 + otros ligandos presentes en la MPA (media mecanismo de inhibición = ITIM).
- Integrinas + ICAM = adhesión más duradera.
 Estas se requiere dado que tanto los BCR como los TCR por sí solos no poseen motivos
de señalización, por ello requieren de otras moléculas que medien dicho mecanismo de
activación.

TOLERANCIA Y COESTIMULACIÓN:

Si no existe la interacción entre CD28 y B7 el linfocito no será capaz de actuar frente al

antígeno reconocido.

SÍNDROME DE LA TORMENTA DE CITOCINAS:

En lugar de “dormir” a los linfocitos T, se produjo un sobre estimulación, que derivó en

múltiples síntomas perjudiciales en los diferentes pacientes que se sometieron al
experimento.
 MOLÉCULAS ITIM:

Aquellas que median mecanismos de inhibición de la respuesta entre TCR y MHC. Dado
que es necesario un mecanismo que limite la respuesta proliferativa de nuestro linfocito T
activo. Compiten contra la misma molécula/ligando (B7) presente en el complejo CD28-B7,
solo que incluso estas moléculas inhibidoras CTLA-4 posee una mayor afinidad.

A MODO DE ESQUEMA:

También existen otras moléculas como las ICOS que median la activación de células T
foliculares.

USO TERAPEUTICO BASADO EN LOS RECEPTORES DE INHIBICIÓN:

Molécula que posee región análoga a CTLA-4, uniéndose a B7, inhibiéndolo. Usado en
procesos de autoinmunidad y en trasplantes. Fármacos como: Ipilimumab, nivolumab
ejercen la función contraria mediando una interacción con el receptor inhibidor que lo
desactiva, manteniendo en acción al linfocito T.
 LINFOCITOS T CD4 EFECTORES:

Estimulan el cambio
isotipo → IgG

Mutuamente excluyentes.

Treg: no se consideran efectoras, dado que median mecanismos de autorregulación (eran

aquellas células que mostraban avidez alta ante MHC propios pero que aun así eran
seleccionados positivamente y se convertían en Treg).
CÉLULAS T EFECTORAS Th-1:

Una vez el macrófago es activa

produce citocinas
proinflamatorias que estimulan la
diapédesis por parte de los
neutrófilos para que colaboren en
la eliminación del patógeno.
CÉLULAS T EFECTORAS Th-2:

Median la defensa frente a patógenos

mediada por eosinófilos y mastocitos
(granulocitos mieloides). Se inicia en
respuesta a parásitos y alérgenos. Su
estimulación viene dada por citocinas
segregadas por el epitelio en respuesta a
daño, así como por citocinas IL-4
segregadas por mastocitos y linfocitos T
nativos.

(Conjunto de movimientos de contracción del tubo

digestivo que permiten la progresión de su
contenido desde el estómago hacia el ano.)

Mientras que, los Macrófagos

M-1 producían respuestas
proinflamatorias, estos median
mecanismos antiinflamatorios
y de reparación de tejidos.
CÉLULAS T EFECTORAS Th-17:

Eliminan bacterias y hongos

induciendo la proliferación de
neutrófilos generando inflamación.
Se conoce que están involucrados
en la patogénesis de la psoriasis, la
artritis, síndrome de Job
(consecuencia del déficit de
STAT3)… También median procesos
de regeneración epitelial.
 ACTIVACIÓN LINFOCITOS T CD8+

FASE DE INDUCCIÓN: Reconocen el antígeno en nuestro órgano linfoide secundario,

transformándose en células efectoras. Estos a diferencia de las CD4 no podrán optar por
quedarse en el ganglio si no que debe migrar a lo largo del organismo en búsqueda de la
célula que requiere derrotar.

Los linfocitos T citotóxicos requerirán de la acción de linfocitos T CD4, salvo que la CPA sea
la infectada o esté sufriendo un proceso tumoral.
La respuesta de los Linfocitos T CD8 puede ser protagonizada por:

- la secreción de citocinas (perforinas, granzimas).

- la presencia de receptores y ligandos de membrana (FAS-L).

Cabe mencionar que,

En procesos de inflamación crónica, los linfocitos T comienzan a mostrar signos de

agotamiento, comenzando a secretar inhibidores permitiendo la proliferación de los
patógenos. Se cree que esto puede ser un mecanismo de autoayuda del organismo para
proteger a nuestros tejidos del daño colateral provocado por la activación continua de
estos linfocitos citotóxicos.

¡NUESTRO SISTEMA INMUNE ES INCREÍBLE!

En cuestión de una sola semana, consigue mediar todo este mecanismo.

 LON LINFOCITOS NK Y SUS RECEPTORES:

Se cree que tuvieron un ancestro común con los linfocitos T

CD8. Estas son células grandes con gránulos intracelulares
prominentes. Pueden producir citólisis sin inmunización previa
del individuo de ahí su nombre. Se descubrieron gracias a su
capacidad para matar algunos tumores y recientemente se
observa que son protagonistas en la inmunidad innata.

Representan el 10% de los linfocitos en sangre periférica, salvo

en hígado y placenta, donde son más abundantes.

FENOTIPO:
Estas células no son linfocitos T ni B, constituyen un tercer tipo de células del linaje
linfoide.

ACCIÓN DEFENSIVA:

Los linfocitos NK median una respuesta temprana frente a la infección viral. Actúan a
continuación de la acción de TNF, IFN y IL, las células NK estabilizarán la replicación vírica,
aunque no serán capaces de eliminar al patógeno, de esto se encargarán los linfocitos T
CD8+.

ESTIMULACIÓN MEDIANTE CITOCINAS:

Secretan: IFN-gamma (síntesis linfocitos Th1), IL-3 (estimulación médula ósea), TNF-
alpha…

Detectan: IL-2, IL-12, TNF-alpha.

 FUNCIONES EFECTORAS DE LOS LINFOCITOS NK:

ESTIMULACIÓN MEDIANTE INTERFERONES TIPO I (α,β):

Céls. dendríticas
Macrófagos
Fibroblastos
 FUNCIÓN CITOLÍTICA:

Muy similar a la mediada por los linfocitos T CD8, las células NK posee en sus gránulos
granzimas y perforinas inactivadas en gránulos gracias a la presencia de “serglicina”, el
mecanismo es el siguiente:

VÍA DE ACTIVACIÓN DEPENDIENTE DE ANTICUERPOS (ADCC):

(CD16)

+
+

Reconocen la región constante, levemente, con baja afinidad.

Los receptores (CD16) de las células NK se unen a motivos ITAM que señalizan la situación.
 MECANISMO ANTITUMORAL:

Tenemos una célula tumoral que expresa CD20, al paciente se le trata mediante anticuerpo
monoclonales anti CD20 que inhiben la proliferación de la célula tumoral, a su vez, estos
anticuerpos serán reconocidos por las moléculas del sistema del complemento, así como
por las células NK.
 VÍA DE ACTIVACIÓN INDEPENDIENTE DE ANTICUERPOS (ADCC):

Mediada por receptores específicos que reconocer diferentes ligando que se activarán o
inhibirán.

Virus como los citomegalovirus o herpesvirus median mecanismos que impiden la

expresión de MHC-I en las células que infectan, de manera que los linfocitos T no podrán
actuar. Es entonces cuando actúan las células NK, que detectan esta ausencia de las
moléculas de MHC-I y eliminan a estas células dado que son precisamente las que han
sido infectadas.

Los linfocitos NK funcionan combinando señales provenientes de receptores de activación

e inhibición, cuyos ligandos son, normalmente, moléculas MHC-I. Si existen ligandos
inhibidores y activadores, siempre domina la inhibición, esto explica que la célula será
eliminada siempre y cuando no posea ningún ligando de inhibición, es decir cuando solo
haya señal detectada por el receptor de activación.
 ESQUEMA “BONITO” DEL PROCESO:

TIPOS DE RECEPTORES QUE POSEERAN LAS NK:

 RECEPTORES TIPO LECTINA:

Los que actúan como inhibidores poseerán colas citoplasmáticas largas con motivos
ITIM (Motivos inhibidores basados en Tirosinas), mientras que los activadores requieren
de una proteína, DAP12, que integre la señal ITAM (Motivos activadores basados en
Tyr), al núcleo de la célula.

1. El receptor CD94-NKG2A: se trata de un heterodímero cuya

función es inhibidora. Su ligando es la molécula HLA-E, molécula
no clásica que solo se expresa cuando lleva unido los péptidos
líder de las proteínas HLA-A, B, C tras haber sido degradadas por
proteasomas estas moléculas. En la presencia de virus la
molécula no se exterioriza dado que las infecciones virales
provocan la destrucción de las moléculas de HLA y no hay
péptidos que se unan a sus receptores.
2. El receptor NKG2D: se trata de un receptor cuya función es activadora. Su ligando son
las moléculas MIC localizadas en el mismo locus que las MHC-I. Estas solo se expresan
cuando las células se encuentran en procesos tumorales o de estrés.
  RECEPTORES DE LA SUPERFAMILIA DE LAS
INMUNOGLOBULINAS:
1. Los KIR: de acción activadora o inhibidora, en
función de los motivos que presenten ITIM o
ITAM, cuyos ligandos son las moléculas HLA-
A,B,C o G.
 LOS LINFOCITOS B EFECTORES:

A continuación, nos centraremos en la inmunidad humoral, es decir aquellos

procedimientos inmunes protagonizados por anticuerpos.

FASES DE LA RESPUESTA INMUNITARIA HUMORAL

Un linfocito B naif reconoce un antígeno, en este caso es una proteína, para activarse
requerirá de la ayuda de los linfocitos T colaboradores, esto permite que pueda realizar la
rección de cambio de isotipo, tras ellos comienza a sintetizar IgM, y más tarde podrá
adaptarse a la situación y realizar cambios de isotipo. Posteriormente tiene lugar la
proliferación de linfocitos B que presentan alta afinidad por el patógeno y finalmente se
generan las células de memoria de vida larga.

RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO POR BCR

Normalmente reconoce antígenos multivalentes, aquellos
que poseen repeticiones de epítopos, en el caso de que
no lo sea, la célula requiere de la ayuda de los linfocitos T
coperadores.
Cuando reconoce el antígeno se aproxima a este y las
quinasas que se encuentran asociadas a la porción
citoplasmática de Igalpha y beta se activan y fosforilan
diferentes proteínas con el fin de activar el motivo ITAM,
además activasn a la quinasas Syk que hidrolizan los
lípidos de su propia membrana con el fin de señalizar la
situación y activar respuestas.

PAPEL DEL COMPLEMENTO EN LA ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS B

La activación del linfocito B es aumentada por

señales que proporcionan las proteínas del
complemento gracias a la presencia del receptor del
ligando CD21, vinculando así la inmunidad innata con
la respuesta inmunitaria humoral.
 RESPUESTAS INMUNITARIAS PRIMARIAS Y SECUNDARIAS:

RESPUESTAS DEPENDIENTE E INDEPENDIENTE DE LINFOCITOS T:

Si el antígeno es de origen proteínico las respuestas serán T dependientes (mayoritaria):

Si el antígeno es un polisacárido las respuestas serán T independientes:

 TIPOS DE LINFOCITOS B:

 B2 (médula ósea): La gran mayoría, encontramos los linfocitos B2 foliculares que

secretan IGM e IGD, se encargan del reconocimiento de ligandos proteicos, por lo
que serán dependientes. También encontramos los de linfocitos B2 de zona
marginal que expresan en su membrana los receptores CD21, solo sintetizarán IgM,
se encargarán del reconocimiento de patógenos presentes en la sangre, ligandos
compuestos por polisacáridos…
 B1 (hígado fetal): dependientes, secretan IgM, responsables de la generación de los
anticuerpos ABO que nos permiten identificar los grupos sanguíneo.

BACTERIAS ENCAPSULADAS:

Frente a este tipo de bacterias no generaremos

anticuerpos de memoria dado que nuestro
linfocito B independiente no es capaz. Sin
embargo, se han desarrollado vacunas
conjugadas con proteínas que serán presentadas
a linfocitos T, y de este modo al activarse el
linfocito T estimulará la diferenciación de los B
en células plasmáticas que en esta ocasión si
podrán generar anticuerpos de memoria.
 CAPTURA DEL ANTÍGENO Y ENTREGA A LOS LINFOCITOS B:

1
Células dendríticas

2
Células
3
dendríticas

foliculares

PAPEL Y ORGANIZACIÓN DEL BAZO:

Linfocitos B de zona
marginal

Pulpa roja: Destrucción eritrocitos deteriorados y fagocitosis de microbios opsonizados (macrófagos).

Pulpa blanca: Tejido linfoide, inmunológicamente activo

PALS: Vainas linfoides periarteriales (linfocitos T)

Folículos: Linfocitos B + linfocitos CD4+

Centros germinales: Generados luego de la estimulación antigénica

 ADEMÁS, EXISTEN ANTÍGENOS T DEPENDIENTES:

La activación simultánea de los linfocitos B y T específicos frente al mismo antígeno

proteínico, induce cambios que los acercan para aumentar la probabilidad de que los
linfocitos B y T específicos para ese antígeno se localicen e interaccionen entre sí.

Esto se produce gracias a la producción de citocinas por parte de las células dendríticas
tras interaccionar con antígenos T dependientes.

Será el epítopo lineal o epítopo transportador el que permite la interacción con el linfocito
T.

Los linfocitos B T-dependientes requiere la interacción con el epítopo así como la

interacción mediada por CD40, que estimula la proliferación y diferenciación de la célula B.
De hecho, mutaciones en CD40 provocan la producción de IgM única y exclusivamente, sin
poder sintetizar el resto de isotipos.

Una vez el linfocito B reconoce el antígeno, el folículo primario en el que se encontraba

madura a folículo secundario donde se generará un centro germinal, donde tendrán lugar
los cambios de isotipos, la producción de células plasmáticas…
 REACCIÓN DEL CENRTO GERMINAL:

Hipermutación somática:
Introducción al azar de
mutaciones puntuales en los
dominios variables de las cadenas
pesadas y ligeras de las Igs.

Citidina deaminasa inducida por

activación (AID): Desamina las C,
convirtiéndolas en U. La
corrección del emparejamiento
U:G introduce múltiples
mutaciones somáticas en el ADN.

Se seleccionarán los centrocitos que capten el Ag. a través de su BCR ( afinidad), lo

endociten y lo presenten a las Tfh (MHC-II). CR2 (Ag recubierto con C3d).

El linfocito Tfh inducirá la supervivencia y proliferación del centrocito a través de CD40L e

IL-21.

En la zona clara nuestro centrocito ya podrá realizar cambios de isotipo en sus

anticuerpos.

PROCESO DE SELECCIÓN DE LINFOCITOS B EN LOS CENTROS GERMINALES:

PROCESO DEL CAMBIO DE ISOTIPO: