Antiviraux 2007
Antiviraux 2007
Antiviraux 2007
Pharmacologie et Pharmacothérapie
Anti-infectieuse:
et
fax: 02/764.73.73
E-mail: vanbambeke@facm.ucl.ac.be, tulkens@facm.ucl.ac.be
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PRINCIPES GENERAUX
- les agents antiviraux, qui inhibent la réplication du virus dans la cellule. Nous
retrouvons ici la plupart des médicaments antiviraux susceptibles d'être utilisés
en médecine humaine.
Les agents antiviraux au sens strict du terme ont longtemps été peu
nombreux, en raison de la difficulté d'obtenir une action ciblée sur les virus, puisque
ceux-ci utilisent la machinerie cellulaire pour leur réplication. Mais, comme souligné
plus haut, les progrès de sciences fondamentales, couplé à l'émergence d'infections
graves et susceptible d'atteindre un nombre élevé de personnes comme le SIDA, a
fortement stimulé les recherches ces 15 dernières années. Nous possédons donc
aujourd'hui une gamme assez importante d'antiviraux puissants (quoique quasi-
toujours virostatiques seulement). Ceux-ci sont, malheureusement, le plus souvent
assez spécifiques d'une famille de virus précise (famille des virus herpes, rétrovirus,
p. ex.). Inversement, des familles entières de virus échappent à tout traitement.
2. Réplication intracellulaire
celle des virus à ARN suppose une étape préalable de transcription inverse
de l'ARN en ADN.
Pour pouvoir quitter la cellule et se répandre dans les tissu infecté, certains
virus doivent être capables de détruire ou d'inactiver les récepteurs ou sites de
liaisons qui leur ont permis subir d'entrer dans la cellules. Ceci se fait, par exemple,
dans le cas d'influenza, par l'action d'une neuraminidase. Celle-ci peut être une cible
thérapeutique.
Ce tableau met bien en évidence que, dans la plupart des cas, on reste
extrêmement démuni vis-à-vis des infections virales. Le seul moyen de défense dont
on dispose reste souvent la vaccination.
• Virus à ADN
Parvovirus
Polyomavirus
Papillomavirus infection cutanée
Adenovirus infections respiratoire, conjonctivale, intestinale
Herpesvirus
HSV (Herpes simplex) infection cutanée, infection génitale
HZV (Herpes zoster) varicelle, zona
EBV (virus d’Epstein-Barr) mononucléose
CMV (cytomegalovirus) rétinite et infections opportunistes
Poxvirus infection cutanée, variole
Hepadnavirus hépatites B et D
• Virus à ARN
Picornavirus
enterovirus: poliovirus poliomyélite
coxsakies A et B, échovirus méningite, fièvre, éruptions
hépatite A virus hépatite
rhinovirus infection des voies respiratoires supérieures
Reovirus
rotavirus infection gastrointestinale
Orthomyxovirus
influenza infection des voies respiratoires
Paramyxovirus
parainfluenza infection des voies respiratoires
(croup, bronchite, pneumonie)
virus respiratoire syncitial pathologie respiratoire basse chez l’enfant
Coronavirus infection des voies respiratoires supérieures
Flavivirus encéphalite, fièvre jaune
virus hépatite C hépatite
Bunyavirus encéphalite
Arenavirus fièvre hémorrhagique
Rhabdovirus rage
Retrovirus SIDA
Virus hépatite E hépatite
Virus Herpes
Arenavirus ribavirine
1. STRUCTURE CHIMIQUE
2. MODE D'ACTION
3. RESISTANCE
4. SPECTRE D'ACTIVITE
5. INDICATIONS
6. PHARMACOCINETIQUE
L'absorption orale est bonne, plus lente pour la rimantadine que pour
l'amantadine.
L'amantadine se concentre partiellement dans les poumons et diffuse
correctement dans les sécrétions nasales et la salive. La rimantadine se concentre
dans les poumons et les sécrétions nasales.
L'amantadine est éliminée sous forme inchangée par le rein alors que la
rimantadine subit une métabolisation préalable à son élimination rénale.
7. EFFETS SECONDAIRES
8. CONTRE-INDICATIONS
9. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
10. POSOLOGIE
NH2.HCl
H CH3
NH2.HCl C
AMANTADINE RIMANTADINE
3. INHIBITEURS DE LA NEURAMINIDASE
1. STRUCTURE CHIMIQUE
HO OH HO OH
O
HO O O HO H O O
O
H
N HN
HN
O OH OH
O O
O
HN H2N
NH
H2N
2. MODE D'ACTION
3. RESISTANCE
4. SPECTRE D'ACTIVITE
5. UTILISATIONS ET INDICATIONS
Notes:
- l'influenza aviaire (causant une maladie grave des oiseaux, communément
appelée "peste aviaire") causé par les souches dites H5N1 donne lieu à une
mortalité élevée chez l'homme en raison de phénomènes inflammatoires très
important au niveau pulmonaire. Ces souches, cependant sont peu
contagieuses car le virus réside non pas dans la partie supérieure mais bien la
partie inférieure du tractus respiratoire.
- Il n'existe que des données très fragmentaires en ce qui concerne l'activité des
inhibiteurs de neuraminidase chez des patients atteints des formes aviaires de
6. PHARMACOCINETIQUE
Zanamivir:
La biodisponibilité orale du zanamivir est très mauvaise (< 5 %) de telle sorte que la
seule forme enregistrée est celle d'une poudre sèche (avec du lactose comme
excipient) à administrer par inhalation au moyen d'un appareil spécifique
(Diskhaler®). Environ 15 % seulement de la dose atteint l'arbre respiratoire inférieur
(mais le bon usage de l'appareil est essentiel), tandis que le reste est retrouvé dans
l'oropharynx (où son utilité est mineure). Entre 4 % à 17 % de la dose résorbée et
éliminée sans changement dans l'urine.
L'utilisation du Diskhaler® requiert un apprentissage et une coopération importante
du patient, ce qui en rend l'usage non-fiable chez les jeunes enfants, les personnes
handicapées, âgées, ou présentant des troubles cognitifs (environ la moitié des
patients âgés et hospitalisés se révèle incapable d'utiliser correctement l'appareil
même après apprentissage).
Oseltamivir:
7. EFFETS SECONDAIRES
8. CONTRE-INDICATIONS
9. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
10. POSOLOGIE
Traitement:
• oseltamivir:
Prophylaxie:
• oseltamivir:
o adultes et adolescents: 75 mg (gélules ou suspension buvable) en une
administration par jour à maintenir pendant 7 à 10 jours en cas d'exposition
avérée à un milieu infecté.
o enfants de moins de 13 ans: il n'y a pas eu d'études et donc pas
d'indication.
1. STRUCTURES CHIMIQUES
N
N
N O
H2N N OH
H
HO OH
guanosine
O O
N N
HN
HN O
N O
H2 N N OH
N O
aciclovir H2N N O
valaciclovir NH2
N
HN
N O
H2N N OH
ganciclovir
OH
N
N N O
N
N
N H2N N O
H2N N OH
H
penciclovir famciclovir
O
OH
HO OH HO OH
O O
OH O OH
HN N N N O P
O
O OH
O H2N
uridine
cytidine monophosphate
OH
O
O
OH
HN N O
N N OH
O OH
O
H2N O P
OH
cidofovir
Br
brivudine
2. MODE D'ACTION
Les produits diffusent dans les cellules et, pour l'aciclovir, le ganciclovir, le
penciclovir et le brivudine, sont convertis en dérivés monophosphates. Cette
conversion se fait spécifiquement par la thymidine kinase des virus herpes pour
l'aciclovir et le penciclovir (ceci explique que leur action soit ciblée vis-à-vis des
cellules infectées). Par contre la première phosphorylation du ganciclovir est
réalisée par un autre enzyme homologue de la protéine kinase eucaryote et encodé
par le gène UL97 [phosphotransférase]). Le cidofovir ne doit pas être
monophosphorylé (il s'agit d'un phosphonate).
3. RESISTANCE
4. SPECTRE D'ACTIVITE
L'aciclovir et le penciclovir sont actifs sur les virus Herpes simplex et, dans
une moindre mesure, Herpes zoster et le virus d'Ebstein-barr; ils sont inactifs sur le
cytomegalovirus. Le ganciclovir est actif sur tous ces virus et en outre sur le
cytomegalovirus et le virus de l'hépatite B.
La brivudine est très active sur le virsus Herpes zoster. Il agit aussi agit
sur le virus Herpes simplex de type 1 (mais n'a pas d'activité antivirale significative
sur le type 2).
5. INDICATIONS
5.1. Aciclovir
5.3. Ganciclovir
5.4. Brivudine
5.5. Cidofovir
6. PHARMACOCINETIQUE
Aciclovir et dérivés
Brivudine
La brivudine est rapidement absorbée par voie orale mais n'a une
biodisponibilité que de 30 % environ à cause d'un métabolisme de premier passage
hépatique. Elle se distribue dans tous les tissus, tout en étant fortement liée aux
protéines plasmatiques (> 95 %). La brivudine est métabolisée rapidement en
bromovinyl uracile dépourvu d'activité, et ensuite en uracylacétique (élimination
rénale). La demi-vie plasmatique terminale est d'environ 16 h.
Cidofovir
7. EFFETS SECONDAIRES
Aciclovir et dérivés
Brivudine
Cidofovir
8. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Aciclovir et dérivés
Brivudine
Cidofovir
9. POSOLOGIES
Aciclovir et dérivés
Brivudine
Adultes: 125 mg/jour sous forme orale en une fois pendant 7 jours (à entamer
dans les 72 heures de l'apparition des premières manifestations cutanées ou 48
heures après l'apparition de la première vésicule). Ce traitement ne doit pas être
répété car seules les formes précoces du zona répondent. Il n'est pas nécessaire
d'adapter la dose chez le patient âgé.
Cidofovir
- Traitement d'induction: 5 mg/kg une fois par semaine pendant deux semaines
consécutives.
RIBAVIRINE
1. STRUCTURE CHIMIQUE
N
Figure 4c: structure de la ribavirine
H2N N O
N OH
HO OH
ribavirine
2. MODE D'ACTION
Note: La ribavirine exerce une action cytostatique et cytotoxique sur les cellules non
infectées, probablement en raison de son activation par les enzymes cellulaires.
3. RESISTANCE
4. SPECTRE D'ACTIVITE
In vitro, la ribavirine est active sur bon nombre de virus à ADN ou à ARN:
Paramyxovirus, Myxovirus, Arenavirus, Bunyavirus, Herpesvirus,
Adenovirus, Poxvirus, Retrovirus.
Les CMI les plus basses (3-10 µg/ml) concernent les virus influenza,
parainfluenza et RSV (Virus respiratoire syncitial). Ces virus infectent le plus souvent
la sphère respiratoire. Des concentrations supérieures (30-100 µg/ml) sont
nécessaires à inhiber la croissance de VIH.
5. INDICATIONS
6. PHARMACOCINETIQUE
7. EFFETS SECONDAIRES
8. CONTRE-INDICATIONS
9. POSOLOGIE
IDOXURIDINE
1. STRUCTURE CHIMIQUE
L'idoxuridine est un analogue iodiné de la thymidine (figure 4). Il existe d'autres dérivés,
tels que la trifluridine, un bioisostère de l'iodoxuridine, et la brivudine (ou 5-bromovinyldésoxiuridine) où
la nature du substituant greffé en 5 assure une meilleure sélectivité pour la tymidine kinase virale.
2. MODE D'ACTION
Comme les autres analogues nucléosidiques, l'idoxouridine n'est active que sous forme
de dérivé triphosphate. L'idoxuridine est inactivée par perte d'iode catalysée par la thymidylate
synthase, enzyme qui catalyse la synthèse d'acide thymidylique au départ de l'acide désoxyuridylique
Par contre, le dérivé monophosphate des autres molécules peut inhiber la thymidylate synthase virale,
ce qui peut concourrir à l'activité antivirale puisque cette enzyme est essentielle pour la biosynthèse de
l'ADN. Le triphosphate interagit avec l'ADN polymérase et inhibe la réplication des virus à ADN.
3. RESISTANCE
La résistance se développe rapidement au laboratoire et a aussi été retrouvée chez des
patients traités.
4. SPECTRE D'ACTIVITE
L'idoxuridine est active in vitro sur des virus à ADN et, plus particulièrement, sur les virus
herpes et les poxvirus.
5. INDICATIONS
L'idoxuridine est utilisée en application locale pour le traitement de infections à Herpes
simplex (kératite, herpes labial ou cutané) ou à Varicella zoster (zona).
6. PHARMACOCINETIQUE
L'idoxuridine, trop toxique, n'est utilisée que pour l'application locale. Son efficacité
dépend du véhicule utilisé et du site d'infection. Elle se présente sous forme d'une solution dans le
diméthylsulfoxyde.
7. EFFETS SECONDAIRES
L'idoxuridine présente des effets secondaires majeurs. Elle est toxique pour le foie et la
moëlle osseuse. Elle est aussi tératogène, mutagène, inductrice de tumeurs et immunosuppressive.
En application locale, des effets secondaires peuvent être liés à l'excipient (DMSO):
irritation, inflammation, oedème expliquent que ce produit ne peut être utilisé que pour des cures
courtes.
8. CONTRE-INDICATIONS
En cas de grossesse, il faut éviter l'usage de ce produit par crainte des effets
secondaires qui pourraient apparaître suite à une faible résorption.
9. POSOLOGIE
La solution à 10 ou 40% dans le DMSO est appliquée 4 X/jour pendant 4 jours au
maximum.
HN
O N
HO
OH OH
THYMIDINE
O O
I CF3
HN HN
O N O N
HO HO
O O
OH OH
IDOXURIDINE TRIFLURIDINE
O O
H Br
H Br
C C
C C
HN H
HN H
O N O N
HO
HO
O O
HO
OH
OH
5-BROMOVINYLDESOXURIDINE SORIVUDINE
SORIVUDINE
1. STRUCTURE CHIMIQUE
2. MODE D'ACTION
3. RESISTANCE
La résistance n'a pas encore été décrite en clinique, mais des souches intrinsèquement
déficientes en thymidine kinase ont été décrites in vitro.
4. SPECTRE D'ACTIVITE
La sorivudine est 1000 fois plus active que l'aciclovir sur Varicella zoster. Elle est aussi active
in vitro sur Herpes simplex-1 et le virus d'Ebstein-Barr mais pas sur Herpes simplex-2 ou le
cytomegalovirus.
5. INDICATIONS
Ce médicament est à l'étude pour le traitement des infections à Varicella zoster, tant chez
les patients immunocompétents que les patients immunocompromis.
6. PHARMACOCINETIQUE
La sorivudine est bien absorbée par voie orale. Elle est liée à 95% aux protéines
plasmatiques. Elle est éliminée par voie rénale (t½ de 5-7 heures).
7. EFFETS SECONDAIRES
La tolérance lors d'un traitement court est bonne. Des effets secondaires digestifs
(vomissements, diarrhées), des maux de tête et une augmentation des enzymes hépatiques sont
parfois rapportés.
8. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Chez l'animal, la sorivudine potentialise les effets toxiques du 5-fluoro-uracile et du
cyclophosphamide.
5. ANALOGUE DU PYROPHOSPHATE
(FOSCARNET)
1. STRUCTURE CHIMIQUE
2. MODE D'ACTION
Le foscarnet inhibe l'ADN polymérase de tous les virus herpes, ainsi que
la transcripase inverse des retrovirus, en se liant au site de fixation du
pyrophosphate à ces enzymes viraux. Il présente moins d'affinité pour l'ADN
polymérase cellulaire, ce qui assure sa spécificité d'action aux concentrations
thérapeutiques. Etant donné que leurs cibles sont différentes, il présente in vitro une
synergie avec le ganciclovir vis-à-vis du cytomegalovirus et avec l'azidothymidine
vis-à-vis du VIH.
3. RESISTANCE
Des virus herpes résistants au foscarnet ont été mis en évidence chez les
patients atteints de SIDA, mais restent à ce jour des cas isolés. Ces souches restent
sensibles à l'aciclovir.
Inversément, le foscarnet est actif sur des souches résistantes aux
analogues des nucléosides.
4. SPECTRE D'ACTIVITE
Le foscarnet est actif sur tous les virus herpes (Herpes simplex, Varicella
zoster, cytomegalovirus, virus d'Ebstein-Barr) et sur le VIH.
5. INDICATIONS
6. PHARMACOCINETIQUE
7. EFFETS SECONDAIRES
Les autres effets secondaires incluent des convulsions, des nausées, des
céphalées, une thrombophlébite au site d'injection. Le foscarnet forme aussi des
complexes stables avec le Ca2+, ce qui peut entraîner des troubles électrolytiques.
8. CONTRE-INDICATIONS
9. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
10. POSOLOGIE
COO
O
P 3 Na
O O
FOSCARNET
6. INTERFERONS
Les interférons alpha (IFN-α) et beta (IFN-β) sont produits par quasi-toutes
les cellules en réponse à une infection virale ainsi qu'une grand nombre d'autres
stimuli, incluant le RNA bicaténaire, les bactéries, les protozoaires, les mycoplasmes,
les polyanions, plusieurs composés organiques de faible poids moléculaire, et
certaines cytokines et facteurs de croissance comme l'IL-1, IL-2, et le TNF-alpha.
L'interféron gamma (IFN-γ) n'est produit que par les lymphocytes T et les "natural
killer cells" en réponse à des stimuli antigéniques, des mitogènes, et certaines
cytokines comme IL-2. Les interférons sont spécifiques d'espèce.
Propriété α β
autres noms Type I, leucocyte Type I, fibroblastes
nombre de types >12 1
nombre d'acides aminés 165-172 166
poids moléculaire apparent 16-27.6 20-23
(kDa)
glycosylation Variable‡ oui
Formes cliniques disponibles
formes natives rIFN-α-2b rIFN-β-1b
rIFN-α-2a rIFN-β-1a
formes pégylées PEG-rIFN-α-2a
PEG-rIFN-α-2b
2. MODE D'ACTION
Parmi les protéines dont la synthèse est induite par les interférons, on trouve des 2'-5'-
oligoadénylate (2-5[A]) synthétases et une protéine kinase qui peuvent, toutes deux, inhiber la synthèse
protéique en présence of RNA bicaténaire. La 2-5(A) synthétase provoque la synthèse d'oligomères
d'adénylate qui activent une endoribonuclease cellulaire latente (RNase L), permettant la dégradation
des RNA cellulaire et viraux, causant une inhibition le synthèse protéique. D'autres effets mettent en
cause l'inactivation du facteur d'initiation eucaryote (eIF)-2, la phospholylation du facteur inhibiteur IκB
entraînant sa dégradation et l'activation du facteur nucléaire (NF)-κB (un médiateur central de la
réponse immunitaire). La synthèse d'autres protéines à actions plus spécifiques sur certains virus est
également stimulée. Il n'a cependant pas de corrélation stricte et constante entre le type de protéines
dont la synthèse est stimulée et la résistance de la cellule à un virus particulier, les effets étant
vraisemblablement multiples et complémentaires. L'exposition aux interférons peut aussi réduire
l'expression de gènes cellulaires, dont certains oncogène ou autres protéines impliquées dans la
synthèse du collagène. Ceci explique l'action et l'usage des interférons en cancérologie et dans des
maladies dégénératives à composante auto-immunes comme la sclérose en plaques (où, cependant,
une origine virale est toujours considérée comme possible).
3. PHARMACOCINETIQUE ET IMPORTANCE DE LA
FORMULATION
grave exige cependant une réduction de dose). Pour ces raisons, les formes
pégylées sont considérées aujourd'hui comme les formes de choix des interférons
dans le traitement des maladies virales.
4. INDICATIONS
Seuls les interférons alpha ont été étudiés de façon exhaustive dans le
cadre des maladies virales. Pour cette raison, seuls ceux-ci ont reçu des indications
dans ce cadre.
Les interféron alpha ont un effet positif sur diverses infections virales
(hépatites B et C, Herpes simplex ou CMV chez les immunodéprimés, Varicella
zoster, zona, herpes génital récidivant, kératite herpétique, infection à papillomavirus
et à VIH, prophylaxie des rhumes à rhinovirus).
5. EFFETS SECONDAIRES
6. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
7. CONTRE-INDICATIONS
7. ANTI-RETROVIRAUX
1. STRUCTURE CHIMIQUE
2. MODE D'ACTION
Le mode d'action étant totalement distinct et s'exerçant à une étape précédant celle
de tous les autres anti-rétroviraux, l'envufirtide a une action synergique à celle de ses
produits (démonstration in vitro seulement).
3. RESISTANCE
4. SPECTRE D'ACTIVITE
5. PHARMACOCINETIQUE
L'envufirtide doit être administré par voie parentérale étant donné sa sensibilité aux
protéases du tube digestif. La voie d'administration la plus fréquente est l'injection
sous-cutanée. La biodisponibilité absolue est de 85 % pour la dose standard de
90 mg. En combinaison avec d'autres agents anti-retroviraux, les taux sériques
atteignent 3 à 5 mg/L après 4 à 8 h dont 90 sont liés à l'albumine. Les voies
d'élimination ne sont pas connues mais on suppose qu'il s'agit du catabolisme
normal des peptides. Il n'y pas d'interaction connue avec les cytochromes P450 et les
modifications de paramètres pharmacocinétiques de molécules connues pour
interagir fortement avec ces cytochromes (ritonavir, saquinavir, rifampicine) sont
faibles.
6. INDICATIONS
L'envufirtide est indiqué, en combinaison avec d'autres antirétroviraux, pour le
traitement de patients infectés par le virus HIV-1 et pour lesquels il y a une évidence
de persistance de la multiplication de la multiplication du virus en dépit de la thérapie.
Il s'agit donc toujours de patients ayant déjà été traités par d'autres antirétroviraux. Il
n'existe pas, à ce jour, d'études publiées concernant l'usage de l'envufirtide chez des
patients naïfs.
7. EFFETS INDESIRABLES
Les effets indésirables les plus fréquents sont en relation avec le mode
d'administration et concernent donc des gênes liées à l'injection (principalement:
douleurs, indurations, érythème).
D'autres effets généraux ont été rapportés dans les études cliniques mais pouvaient
le plus souvent être attribués aux autres anti-rétroviraux.
INHIBITEURS NUCLEOSIDIQUES
1. STRUCTURE CHIMIQUE
Le ténofovir est rattaché à cette classe quoiqu'il ne s'agisse pas d'un nucléoside mais un
phosphonate [(2-Phosphonomethoxypropyl)adenine]. A ce titre, il peut être considéré comme un
pseudonucléotide et agira de façon analogue aux nucléotides formés à partir des autres molécules. Le
lien C-P lui donnera cependant des propriétés différentes en ce qui concerne sa stabilité et son
interaction avec la transcriptase inverse. Le ténofovir étant trop polaire pour être résorbé au niveau du
tractus digestif, il est présenté sous forme de prodrogue (fumarate de disoproxil [ =
bis[[(isopropoxycarbonyl)oxy]methoxy] tenofovir qui libère le ténofovir au cours de son passage
transintestinal).
2. MODE D'ACTION
3. RESISTANCE
4. SPECTRE D'ACTIVITE
Les didéoxynucléosides sont actifs sur les rétrovirus qui infectent les
mammifères. Certains de ces produits sont plus actifs sur les virus infectant certains
types cellulaires. Ainsi, la zidovudine est surtout active sur les VIH localisés dans les
lymphocytes T et les lymphocytes périphériques; la zalcitabine agit davantage sur
ceux localisés dans les monocytes-macrophages; la didanosine est active sur les
virus localisés dans les cellules quiescentes et les monocytes-macrophages. Ceci
résulte largement de différences de phosphorylation de ces molécules selon les
tissus condiérés. Il s'agit dont de différence pharmacoinétiques.
5. INDICATIONS
6. PHARMACOCINETIQUE
7. EFFETS SECONDAIRES
8. CONTRE-INDICATIONS
9. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
10. POSOLOGIE
Ces médicaments étant utilisés pour des traitements au long cours, tous
sont administrés sous forme orale (tableau 1). Deux présentations commerciales
associent la zidovudine et la lamivudine (avec, éventuellement, l'abacavir)
* dérivé diphosphate
** comme indiqué dans la section "mode d'action", tous ces médicaments peuvent provoquer de l'acidose lactique, de l'hépatomégalie et de la
stéatose.
Note: une nouvelle association [abacavir 600 mg + lamivudine 300 mg ] a été commercialisée récemment (Kivexa®).
1. STRUCTURE CHIMIQUE
Me O H
H N O
N
O
N N N Cl S
F 3C
C C
névirapine
efavirenz
2. MODE D'ACTION
ARNase-H. Elle synthétise un ADNc à partir de l'ARN viral infectant la cellule, digère
ce brin d'ARN après l'avoir copié et transforme l'ADNc en ADN double brin. L'enzyme
est un hétérodimère constitué d'une sous-unité de 66 kDa où se situent les sites
catalytiques et une sous-unité de 51 kDa qui maintient la conformation globale de la
protéine. Les inhibiteurs non nucléosidiques occupent une poche hydrophobe voisine
du siteADN-polymérase. Leur complexation modifie la géométrie de l'enzyme, ce qui
diminue considérablement son efficacité catalytique. Ce sont donc des inhibiteurs
allostériques non compétitifs dont l'effet renforce celui des nucléosides de type
zidovudine (effet synergique). Ceci constitue une des bases des associations
d'inhibiteurs nucléosiques et non nucléosidiques.
3. RESISTANCE
4. SPECTRE D'ACTIVITE
5. INDICATIONS
6. PHARMACOCINETIQUE
7. EFFETS SECONDAIRES
8. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
9. CONTRE-INDICATIONS
10. POSOLOGIE
INHIBITEURS DE LA PROTEASE
Comme chez tous les rétrovirus, le génome du VIH code pour différentes
protéines, synthétisées sous la forme d'une longue chaîne peptidique. Un clivage
protéolytique est donc nécessaire pour permettre l'individualisation de ces protéines
et l'assemblage de nouveaux virions.
La protéase la plus importante à cet égard est une aspartate-protéase et
l'inhibition de cette enzyme conduit dès lors à la production de virus immatures
incapables d'infecter de nouvelles cellules. Parmi 9 autres sites de scission, cet
enzyme rompt le lien peptidique Phe-Pro ou Tyr-Pro, ce que ne fait de façon
significative et spécifique aucun enzyme de cellules eucaryotes. Ceci a permis le
développement d'inhibiteurs qui, en principe, devraient être spécifiques de la
protéase du virus HIV (ceci est cependant partiellement infirmé par la clinique). La
nécessité de mimer une Phe ou une Tyr est à la base des nombreuses interactions
médicamenteuses qui caractérisent tous ces produits.
O O O
H H
N N
N N N COOH
H H H HO
O HO O
PEPSTATINE A
O NH2 OH
H
N N N
N CH3
H CH3 SAQUINAVIR
O
O N CH3
H
OH OH N
H
N N
CH3 N
CH3 INDINAVIR
O
O N CH3
H
S CH3 O N
H3C H OH H
N N N O
N N S
H O
H3C
O
H3C CH3
RITONAVIR
OH
H
N N
HO CH3
CH3
CH3 O
S O N CH3
H
NELFINAVIR
F F
O N F
H
N
O S
O O
OH
tripanavir
En contraste avec tous les autres inhibiteurs de protéase, le tripanavir n'est pas
un analogue d'état de transition des substrats peptidiques de la protéase du virus
HIV et n'est pas non plus un inhibiteur construit sur une base symétrique. Son
Figure 8ter:
3. SPECTRE D'ACTIVITE
4. RESISTANCE
5. INDICATIONS
Les inhibiteurs de protéase sont parmi les plus puissants anti-VIH dont
nous disposons actuellement. A ce titre, ils sont réservés au traitement des patients
atteints de SIDA (voir chapitre consacré à la pharmacothérapie du SIDA) ou à la
prophylaxie de l'infection suivant une exposition accidentelle à un matériel
contaminé. En raison des risques importants d'émergence de résistance, ces
médicaments seront toujours utilisés sous forme d'association avec d'autres anti-
rétrovirus, comme des inhibiteurs nucléosidiques (ou un inhibiteur nucléosidique et
un inhibiteur non nucléosidique)de la transcriptase interne.
6. PHARMACOCINETIQUE
7. EFFETS SECONDAIRES
• saquinavir:
- intolérance gastro-intestinale, diarrhée
- maux de tête
- élévation importante des taux sériques de triglycérides et de cholestérol
• ritonavir:
- intolérance digestive et diarrhée très importantes
- paresthésies
- augmentation des transaminases hépatiques
- disgueusie
• indinavir:
- intolérance gastro-intestinale, diarrhée
- hyperbilirubinémie non conjuguée asymptomatique
- néphrolithiases (peuvent être prévenues par hydratation)
- augmentation des transaminases
- maux de tête, insomnie
• nelfinavir:
- diarrhée et flatulence fréquentes
- altération de la formule sanguine
- augmentation des transaminases
• amprenavir:
- maux de tête
- nausée et diarrhée fréquente
- rash
• azatanavir:
- diarrhée et nausées
- hyperbilirubinémie non conjuguée asymptomatique
• lopinavir:
- diarrhée et nausées
- élévation importante des taux sériques de triglycérides et de cholestérol
• tripanavir:
- diarrhées et nausées, céphalées
- hépatotoxicité
- saignements
- éruptions cutanées
8. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Il faut rappeler que les interactions qui réduisent le taux sérique des
inhibiteurs de protéase augmentent le risque de voir apparaître des résistances.
9. CONTRE-INDICATIONS
10. POSOLOGIE
liaison aux
nom biodisponibi demie-vie taux sérique
molécule protéines posologie
commercial lité (%) (h) à obtenir
(%)
saquinavir Invirase 4%1 5 98 1200 mg 3X/j; 250 mg/l
(comprimés)F 400 mg 2X/j
ortovase si pris avec le ritonavir
(capsules)
ritonavir Norvir 70-90 % 3 > 98 300 mg / 12h pdt 1 sem. puis 10 mg/L
600 mg /12h
indinavir Crixivan 60-70 % 2 2 60 800 mg 3 x/j 12 µM
(4-8 mg/L)
nelfinavir Virasept 70-80 3 3-5 > 98 1250 mg / 12h ou 750 mg / 8h 3-4 mg/L
4
ampenavir Agenerase nd 7-11 90 1200 à 1400 mg / 12h 1.5 mg/L
fosamprenavir Telzir
atazanavir Reyataz nd 3 7 85 400 mg / 24h 3 mg/L
3
lopinavir Kaletra nd 5-6 98-99 3 capsules / 12h 5 mg/L
+ ritonavir
(80:20)
tipranavir Aptivus 5 faible > 99.9 % 500 mg /12 h 50-100 µM
(+ ritonavir; 5:2) (30-60 mg/L)
nd: biodisponibilité absolue non déterminée
1
valeur pour les comprimés (Invirase®); amélioré (env. 3 fois) en cas d'usage des capsules moles (Fortovase®) et/ou administration concomitante d'un repas
gras.
2
demande un milieu acide pour une résorption optimale (effet négatif d'un repas en général et d'aliments gras en particulier).
3
doit être pris avec un repas
4
peut être pris avec ou sans repas mais un repas gras n'est pas recommandé
5
le tipravanir doit toujours être administré avec du ritonavir (rapport 5:2) mais la forme commerciale ne contient pas de ritonavir. Celui-ci doit donc être
administré indépendamment. Le non-respect de cette association entraine une diminution drastique des taux sériques, le ritonavir étant utilisé pour
empêcher le métabolisme rapide (cytochrome P450-dépendant) du tipranavir.
Tableau 2: Interactions médicamenteuses importantes ou très dangereuses (! = contre indication) des inhibiteurs de protéase anti
HIV (à l'exclusion des interactions entre anti-HIV).
1 Les patients en insuffisance hépatique ou insuffisance rénale ont un risque accru d'effets secondaires liés à la présence de propylene glycol dans la
préparation.
8. PHARMACOTHERAPIE
INFECTIONS HERPETIQUES
2.2.Critères virologiques
Le traitement médicamenteux:
- peut être proposé chez les personnes infectées ayant plus de 500 CD4/ml, mais
un ARN viral supérieur à 100.000 copies/ml.
3. Les médicaments choisis devraient l'être afin de pouvoir atteindre les différents
tissus infectés. Un point important à cet égard semble être la pénétration dans le
Une fois le traitement entamé, le but doit être d'obtenir des taus HIV-1 RNA
inférieurs aux limites de sensibilité des méthodes les plus performantes. En effet, le
maintien d'une charge virale significative contribue à épuiser le système immunitaire.
Si le traitement ne permet pas de réduire la charge virale en deçà de 50 copies/mL
endéans les 6 premiers mois de thérapie, le traitement doit être revu.
Les facteurs prédictifs d'un échec sont une réponse faible endéans les 8
premières semaine, le maintien d'une immunodéficience, une charge virale élevée,
un taux de CD4 abaissé, un traitement antiviral préalable, la non-observance du
traitement.
- toxicité ou intolérance
- réponse virologique non optimale
- échec du traitement
- évolution du nombre de CD4 non parallèle à celle du nombre de copies d'ARN
viral.
Toxicité: si elle peut être attribuée à un médicament précis, il faut le remplacer par un
médicament ayant les mêmes propriétés antivirales; si ce n'est pas possible, il vaut
mieux changer tout le traitement.
Dans tous les cas, le but du changement de thérapie doit être d'amener le
taux de RNA HIV-1 en dessous des limites de détection. Si ce ci n'est pas possible,
il convient, néanmoins, de l'abaisser au maximum en raison du bénéfice clinique
attendu.
5. TRAITEMENT PREVENTIF
HÉPATITE C
Prévalence et Pathogénie
3. En ce qui concerne la réponse virale, on sait que les patients pour lesquels il
n'est pas possible d'obtenir une réduction ≥ à 2 log10 de la charge virale au cours
des 12 premières semaines de traitement (mesurée par le taux de HCV RNA)
n'évolueront pas favorablement. Ce critère a, dès lors, été utilisé dans de
nombreux pays, y compris la Belgique, pour décider de la continuation ou de
l'arrêt de la thérapie.
4. globalement, les effets indésirables des interférons sont diminués par l'usage de
leurs dérivés pégylés.
PCR négat.
PCR pos.
Continuer le traitement
Faire un test quantitatif (durée totale de 48 semaines
pour génotypes 2-3)
Populations spéciales
Co-infection par le virus HIV: la réponse immédiate aux traitements standards est
normale, mais la probabilité de réponse à long terme est abaissée en comparaison
avec les sujets immunocompétents. La ribavarine peut potentialiser la toxicité des
autres analogues nucléosidiques.
Hépatite B
Prévalence et Pathogénie
L’hépatite B est considérée comme une des infections les plus importantes au plan
mondial. La Belgique est néanmoins un pays ayant un faible taux endémique de
l’hépatite, mais la prévalence serait néanmoins sur base d'un analyse sérologique de
donneurs de sang en Flandre, de 7.6 % infectés ou ayant été infectés par l’hépatite
B. La prévalence de porteurs actifs serait de 0.7 % des donneurs de sang potentiels.
L’hépatite B se transmet dans 40 % des cas par transmission sexuelle et, dans 15 à
20 % des cas, par usage de seringues (drogues intraveineuses).
Populations spéciales
Femmes enceintes: la sécurité d'usage n'a pas été établie, mais l'expérience
actuelle avec la lamivudine ne montre pas d'effet inacceptable (sans que pour autant
la lamivudine empêche la transmission de la mère à l'enfant). Il n'y a pas de
données à propos des autres agents.
Transplantation hépatique: les premiers essais cliniques de la lamivudine chez les
transplantés hépatiques ont donné lieu à une émergence rapide de résistance.
L'addition de l'adéfovir a permis de résoudre ce problème.
Co-infection avec le virus HIV: ces patients tendent à présenter des taux élevés
de HBV DNA et davantage de lésions histologiques, mais une augmentation faible
des transaminases. Les interférons ne sont pas efficaces chez ces patients qui sont,
le plus souvent, fortement immunocompromis (ce qui, indirectement, soutient
l'hypothèse d'un rôle important des défenses de l'hôte dans l'action antivirale des
interférons). La lamivudine apparaît comme un médicament de choix, en raison de
son usage déjà bien établi comme agent anti-HIV, mais donnée à la dose de 150 mg
deux fois par jour (comme recommandé pour le traitement de l'hépatite B), elle
entraîne aisément des résistances du virus HIV pour lequel la dose est de 300
mg/jour). L'adéfovir apparaît donc ici comme une alternative intéressante, vu son
faible pouvoir d'induction de résistance.