Méd.

Intensive Réa (2016) 25:S214-S224

DOI 10.1007/s13546-016-1240-1

MISE AU POINT / UPDATE

Encéphalites auto-immunes et encéphalites paranéoplasiques :

ce que le réanimateur doit savoir
Autoimmune and Paraneoplastic Encephalitis: A Review for the Intensivist

B. Joubert · T. Ritzenthaler · F. Dailler · F. Ducray

Reçu le 11 mai 2016 ; accepté le 17 octobre 2016
© SRLF et Lavoisier SAS 2016

Résumé Les encéphalites auto-immunes sont des affections recherche d’un éventuel cancer sous-jacent est urgente et
rares qui peuvent être déclenchées par un cancer. Deux doit être orientée par l’anticorps retrouvé.
groupes d’encéphalites se distinguent en fonction du type La prise en charge des encéphalites auto-immunes doit
d’anticorps qui y sont associés. En présence d’un anticorps être orientée par l’anticorps retrouvé chez les patients, en
dit onconeuronal, alors le plus souvent dirigé contre un anti- se focalisant sur la recherche d’un cancer sous-jacent et sur
gène intracellulaire, un cancer est fréquemment retrouvé et le traitement immunosuppresseur.
il existe une destruction neuronale diffuse qui compromet le
pronostic fonctionnel. En présence d’un anticorps dirigé Mots clés Encéphalite auto-immune · Syndromes
contre une protéine de la surface synaptique, les cancers neurologiques paranéoplasiques · Neuroréanimation · État
sont moins fréquents et les symptômes sont liés à un dys- de mal épileptique · Encéphalite à anticorps anti-NMDA
fonctionnement synaptique réversible et médié par l’anti- récepteur
corps.
Le tableau clinique diffère en fonction de l’anticorps
retrouvé. Les encéphalites auto-immunes se manifestent le Abstract Autoimmune encephalitis are rare conditions that
plus souvent par un tableau neurologique central subaigu can be triggered by a cancer. Two groups of encephalitis
où prédominent les symptômes limbiques, comme les trou- differ depending on the type of autoantibodies that are asso-
bles du comportement ou psychiatriques, l’amnésie et les ciated with it. In the presence of onconeuronal antibodies,
crises temporales internes. Des signes extralimbiques, en which are usually directed against an intracellular antigen,
particulier des symptômes dysautonomiques et des mouve- a cancer is frequently found and there is a diffuse neuronal
ments anormaux peuvent s’y ajouter. Elles peuvent débuter loss compromising the functional prognosis. Conversely,
par un état de mal épileptique et l’atteinte du système ner- when autoantibodies are directed against a synaptic protein,
veux autonome peut entraîner une profonde hypoventilation cancers are less frequent and the symptoms are related to a
centrale. reversible synaptic dysfunction that is mediated by the auto-
Les hypersignaux temporolimbiques à l’IRM cérébrale et antibodies.
les signes d’inflammation à la ponction lombaire sont évo- The clinical picture differs depending on the target of the
cateurs, mais leur absence n’élimine pas le diagnostic. La associated antibody. Autoimmune encephalitis most often
presents a subacute central nervous system impairment pre-
dominantly involving limbic structures and leading to beha-
vioral or psychiatric disorders, amnesia and temporo-mesial
B. Joubert (*) · F. Ducray seizures. Extra-limbic signs, especially autonomic symp-
Hospices civils de Lyon, toms and movement disorders, may be seen as well. Impair-
service de neuro-oncologie, unité 202, hôpital neurologique ment of consciousness, central hypoventilation due to auto-
et neurochirurgical Pierre Wertheimer,
59 boulevard Pinel, F-69500 Lyon, France
nomic impairment and status epilepticus can be seen at the
e-mail : bastien.joubert@chu-lyon.fr onset of the disease.
Temporo-limbic hyperintensities on brain MRI and signs
T. Ritzenthaler · F. Dailler of inflammation in the lumbar puncture are suggestive, but
Hospices civils de Lyon,
their absence does not eliminate the diagnosis. The search
service d’anesthésie-réanimation,
hôpital neurologique et neurochirurgical Pierre Wertheimer, for a possible underlying cancer is urgent and must be gui-
59 boulevard Pinel, F-69500 Lyon, France ded by the antibodies found.
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The management of autoimmune encephalitis must be gés contre des protéines neuronales le plus souvent intracel-
guided by the antibodies found in patients, focusing on the lulaires, qui leur sont donc théoriquement inaccessible in
search for an underlying cancer and immunosuppression. vivo. Il est communément admis que ces anticorps n’ont
aucun rôle pathogène en eux-mêmes et qu’ils ne constituent
Keywords Autoimmune encephalitis · Paraneoplastic que des biomarqueurs témoignant du processus auto-immun
neurological syndromes · Neurocritical Care · Status en cours[1]. L’agression contre le système nerveux serait
epilepticus · Anti-NMDA receptor antibody-associated alors assuré essentiellement par des acteurs cellulaires, en
encephalitis particulier des lymphocytes T CD8+ présents au sein des
infiltrats inflammatoires retrouvés dans le cerveau des
patients et responsables de la destruction des neurones ciblés
Introduction par la réaction auto-immune [7]. Cette destruction neuronale
explique le développement rapide d’une atrophie des struc-
Les encéphalites auto-immunes représentent un groupe d’af- tures cérébrales touchées (hippocampe, cervelet) et le mau-
fections neurologiques aiguës caractérisées par une réaction vais pronostic fonctionnel de ces entités [8].
auto-immune dirigée contre le système nerveux central [1] À l’inverse, les encéphalites associées à des anticorps
qui peut être primitive ou déclenchée par la présence dirigés contre des protéines exprimées à la surface des
d’un cancer [2]. Malgré leur rareté (une centaine de patients synaptique des neurones ne sont pas systématiquement para-
identifiés par an dans le centre de référence national), les néoplasiques et ont généralement un bon pronostic fonction-
encéphalites auto-immunes constituent une problématique nel. Ces anticorps ciblent des acteurs de la transmission
importante en neuroréanimation, puisque 15 % des encépha- synaptique (récepteur au glutamate de type NMDAR ou
lites prises en charge en réanimation sont d’origine inflam- AMPAR, protéine Lgi1, protéine CASPR2) [1]. Il a été
matoire (encéphalomyélite aiguë disséminée, encéphalite démontré pour plusieurs de ces anticorps (anti-NMDAR,
auto-immune, encéphalite paranéoplasique) [3] et que les anti-AMPAR, anti-Lgi1) que la fixation de ces anticorps
encéphalites auto-immunes constituent les deux tiers des sur leurs cibles est à l’origine d’un dysfonctionnement spé-
causes identifiées d’état de mal réfractaire, devant les causes cifique et réversible de ces acteurs à l’origine d’une altéra-
infectieuses [4]. tion de la transmission synaptique, ce qui aboutit aux symp-
Il s’agit d’un groupe d’entités hétérogènes, dont la classi- tômes présentés par les patients [9–11]. Ce mécanisme
fication a été facilitée par la mise en évidence dans le liquide physiopathologique original explique le caractère souvent
céphalorachidien (LCR) et éventuellement le sérum des réversible des symptômes. Ces formes ne sont associées à
patients, d’auto-anticorps spécifiques dirigés contre des pro- un cancer que de façon variable, avec une fréquence qui
téines neuronales [5,6]. Ces anticorps antineuronaux permet- dépend de la nature de l’auto-anticorps identifié (Tableau 1).
tent ainsi de distinguer deux grands groupes de syndromes Pour détecter les anticorps dirigés contre des structures du
dont la fréquence d’association au cancer, le pronostic fonc- SNC, on utilise une technique d’immunohistochimie sur des
tionnel et les mécanismes physiopathologiques sont diffé- coupes de cerveau murin sur lesquels on applique le LCR
rents [1]. Il faut ainsi distinguer les encéphalites associées des patients. Dans le cas d’anticorps ciblant une protéine
à la présence d’un anticorps anti-onconeural dirigé contre de la surface synaptique, on obtient un marquage de la sur-
une protéine neuronale intracellulaire, qui sont fortement face et des prolongements des neurones qualifiés d’antineu-
associées aux cancers, des encéphalites liées à un anticorps ropile (Fig. 1). En revanche, en présence d’anticorps anti-
dirigé contre une protéine de la surface synaptique, pour les- onconeuronaux le marquage obtenu concerne la partie intra-
quelles l’association à un cancer est variable. cellulaire des populations neuronales ciblées. Ainsi, même
sans connaître précisément la cible antigénique en cause, il
est possible de détecter la présence d’un auto-anticorps
Physiopathologie dirigé contre une protéine du SNC et d’en apprécier grossiè-
rement la cible.
On distingue au sein des encéphalites auto-immunes deux Les mécanismes aboutissant à l’auto-immunisation des
groupes de syndromes en fonction du type d’anticorps iden- patients restent mal connus. Dans les formes paranéoplasi-
tifié, qui peuvent soit être dirigés contre une protéine de la ques, les cancers mis en cause sont souvent des tumeurs
surface synaptique soit contre un antigène dit onconeuronal. neuroendocrines, parmi lesquels le cancer pulmonaire à
Ces deux groupes s’opposent en termes de physiopathologie petites cellules arrive en tête [8]. Les antigènes neuronaux
et de pronostic. Ainsi, les encéphalites liées à un anticorps ciblés, qu’ils soient intracellulaires (Hu, Yo) ou présents à la
anti-onconeuronal sont très souvent associées à un cancer et membrane synaptique des neurones (NMDAR, AMPAR),
ont classiquement un mauvais pronostic fonctionnel. Ces ont été retrouvés exprimés au sein des tumeurs des patients
anticorps anti-onconeuronaux (Hu, Yo, CV2, Ma2) sont diri- [6,10,12,13]. Il a donc été suggéré que la réaction immune
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Tableau 1 Anticorps antineuronaux associés aux encéphalites : présentation clinique et association aux cancers

Anticorps anti-onconeuronaux
Caractéristiques Autres syndromes Tumeurs les plus Fréquence Références
de l’encéphalite neurologiques associés fréquentes d’association
au cancer
Anti-Hu Encéphalite limbique, Neuronopathie sensitive, CPPC 80-85 % [30]
cérébellite dysautonomie
Anti-Ri Rhombencéphalite, myélite CPPC, carcinome 86 % [32]
cérébellite, opsoclonus mammaire
myoclonus
Anti-Ma2 Encéphalite limbique, Tumeur germinale 90 % [28,33]
syndrome parkinsonien, testiculaire
atteinte oculomotrice, CPPC
narcolepsie-cataplexie
Anti-Yo Cérébellite Utérus, ovaire, sein 91 % [34]
Anti-Tr /DNER Cérébellite Lymphome 90 % [35]
de Hodgkin
Anti- Encéphalite limbique, Rétinite, uvéite, syndrome de CPPC, thymome 87 % [31]
CV2/CRMP5 cérébellite, chorée Lambert-Eaton, neuropathie
mixte sensorimotrice des MI
Anti- Encéphalite limbique, Syndrome de la personne CPPC, sein 80 % [36,37]
amphiphysine cérébellite raide, dysautonomie
Anticorps dirigés contre une protéine synaptique
Caractéristiques Autres syndromes Tumeurs les plus Fréquence Références
de l’encéphalite neurologiques associés fréquentes d’association
au cancer
Anti-NMDAR Encéphalite limbique, Tératome de l’ovaire 60 % [15]
mouvements anormaux,
dysautonomie, aphasie
Anti-AMPAR Encéphalite limbique Thymome, sein, 65 % [19,38]
poumon
Anti-Lgi1 Encéphalite limbique, Thymome, CPPC 20 % [39,40]
crises dystoniques brachio-
faciales, troubles
du comportement
du sommeil paradoxal
Anti-CASPR2 Encéphalite limbique, Neuromyotonie, syndrome Thymome 40 % [41,42]
cérébellite de Morvan
Anti-GABABR Encéphalite limbique, CPPC 50 % [43]
opsoclonus myoclonus
Anti-GABAAR Encéphalite limbique, Syndrome de la personne raide Thymome malin 40 % [44,45]
opsoclonus, épilepsie auto-
immune
Antiglycine Encéphalite limbique, PERM, hyperekplexie, Thymome, 9% [20]
receptor rhombencéphalite syndrome de la personne raide lymphome
Anti-VGCC Cérébellite Syndrome de Lambert-Eaton CPPC 60 % [46]
Anti-GAD65 Encéphalite limbique, Syndrome de la personne raide Thymome, CPPC 6,5 % [47]
cérébellite, épilepsie auto-
immune

Abréviations : CPPC : cancer pulmonaire à petites cellules ; PERM : encéphalopathie progressive avec rigidité et myoclonus.
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cérébelleux, des troubles du sommeil, des signes de dysau-

tonomie, une atteinte des voies sensitives ou pyramidale ou
des mouvement anormaux, sont fréquemment observés.
L’atteinte du système nerveux autonome peut se traduire
par une hypoventilation centrale avec la nécessité d’une ven-
tilation invasive [15,16] ou par des troubles du rythme car-
diaque [17]. L’atteinte est toujours confinée au système ner-
veux, à la différence des encéphalites venant compliquer
l’évolution d’une maladie de système. La présentation
Fig. 1 Exemples de marquages antineuropile. Incubation
clinique, le terrain et la fréquence d’association aux cancers
de liquide céphalorachidien de patients sur des coupes histolo-
varient selon le type d’anticorps retrouvé. Le mode de pré-
giques de cerveau de rat et révélation par des anticorps secondaires
sentation en fonction de l’auto-anticorps est détaillé dans le
anti-IgG humaines marqués (fluorescence verte). (A) marquage
Tableau 1. Toutefois, quelle que soit la cible de l’auto-
de la couche moléculaire de l’hippocampe par des anticorps anti-
anticorps en cause, la présentation clinique peut être trom-
NMDAR (grossissement X20) ; et (B) marquage des couches
peuse. Une fièvre est ainsi possible à la phase initiale,
moléculaires et granulaires du cortex cérébelleux par des anticorps
mimant alors une origine infectieuse [18,19]. Certains
anti-Lgi1 (grossissement X10)
patients débutent leur encéphalite par un coma brutal qui
peut faire initialement évoquer une pathologie neurovascu-
adaptée contre un cancer exprimant des antigènes neuro-
laire [19]. Les encéphalites associées aux anticorps antigly-
naux aboutisse à une rupture de tolérance contre les structu-
cine récepteur ou anti-GAD65 peuvent s’accompagner
res de l’encéphale exprimant les mêmes antigènes [1]. Tou-
d’une rigidité axiale majeure comparable aux opisthotonos
tefois, les raisons pour lesquels seuls un petit nombre de
observés dans le tétanos [20]. Enfin, l’apparition de mouve-
patients atteints de cancer développe ce type de réaction,
ments anormaux et d’une hyperthermie centrale chez un
et comment le caractère relativement immunoprivilégié du
patient qui jusque-là n’avait manifesté qu’une symptomato-
système nerveux central est mis en défaut, restent obscures.
logie psychiatrique est fréquente et conduit souvent au diag-
Dans les formes non paranéoplasiques, la fréquence des pro-
nostic abusif de syndrome malin des neuroleptiques [15]. De
dromes viraux fait suggérer le rôle d’un trigger infectieux
manière générale, le diagnostic d’encéphalite auto-immune
[1]. En particulier, il a été rapporté des cas d’encéphalite à
doit être évoqué devant tout tableau d’encéphalopathie aiguë
anticorps anti-NMDAR survenant dans les suites immédia-
ou subaiguë sans autre cause retrouvée, ce d’autant qu’exis-
tes ou à distance d’une encéphalite herpétique ayant évolué
tent des troubles du comportement ou de la mémoire, des
favorablement, suggérant que l’infection du système ner-
crises d’épilepsie ou des mouvements anormaux, qu’il existe
veux central soit à l’origine d’une auto-immunisation contre
des signes d’inflammation à la ponction lombaire, ou que
le récepteur NMDA survenant au décours de la résolution de
l’atteinte neurologique amène à la découverte d’un cancer.
l’infection [14].

Examens complémentaires
Présentation clinique
L’IRM cérébrale doit être réalisée le plus tôt possible. Elle
L’installation des symptômes se fait le plus souvent de façon peut montrer des hypersignaux temporolimbiques (Fig. 2),
aiguë ou subaiguë et peut être précédée de prodromes infec- parfois associés à des hypersignaux impliquant d’autres
tieux non spécifiques, en particulier dans les formes non régions cérébrales, et elle est utile pour rechercher d’autres
paranéoplasiques[1]. Dans le cas des formes paranéoplasi- signes radiologiques qui orienteraient vers un diagnostic dif-
ques, le syndrome neurologique précède ou fait découvrir férentiel. La ponction lombaire peut révéler des signes d’in-
le cancer dans 65 % des cas [8]. La présentation clinique flammation du liquide céphalorachidien (LCR), sous la
est variable et dépend de l’anticorps retrouvé chez le patient forme d’une pléïocytose, généralement modérée, ou par la
(Tableau 1). L’atteinte des structures limbiques est très fré- présence de bandes oligoclonales. Il n’y a en général pas
quente, entraînant des troubles du comportement, des mani- d’hyperprotéinorachie. Un électroencéphalogramme doit
festations pseudopsychiatriques, des troubles de la mémoire être systématiquement réalisé à la phase initiale car il peut
massifs et des crises épileptiques à point de départ temporo- orienter le diagnostic en révélant des foyers de ralentisse-
mésial. L’épilepsie peut se traduire d’emblée par un état de ment asymétriques frontotemporaux, des crises infraclini-
mal comitial, convulsivant ou non [1]. Outre l’atteinte des ques ou le pattern d’extreme delta brush qui est spécifique
structures limbiques, des symptômes évoquant le dysfonc- aux encéphalites à anti-NMDAR [21]. Les scintigraphies
tionnement d’autres régions cérébrales, comme un syndrome cérébrales enfin, quand elles sont réalisées, sont très souvent
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suspicion d’encéphalite auto-immune sans anticorps

retrouvés dans le LCR. La ponction lombaire doit être
réalisée dès la suspicion diagnostique car la mise en évi-
dence d’un auto-anticorps aura d’immédiates conséquen-
ces diagnostiques et thérapeutiques. La positivité d’un
auto-anticorps ne peut toutefois être retenue qu’en pré-
sence d’un tableau clinique compatible, et après l’élimi-
nation des diagnostics différentiels. De plus, les kits de
détection commerciaux qui sont utilisés dans certains
centres ont une sensibilité et une spécificité insuffisantes,
aussi toute découverte d’auto-anticorps doit-elle être
confirmée par l’analyse de l’échantillon par le centre de
référence national (responsable Jérôme Honnorat, hôpital
neurologique de Lyon) au moyen de deux techniques
complémentaires. Une fois l’échantillon parvenu au cen-
tre, cette analyse ne demande que quelques jours et est
d’autant plus rentable si elle est orientée par des informa-
tions cliniques précises. Certaines encéphalites auto-
immunes ne sont retrouvées associées à aucun auto-
anticorps spécifique, soit parce que leur cible antigénique
est encore inconnue, soit parce que la sensibilité des tests
Fig. 2 Hypersignaux temporomésiaux dans le cadre d’une encé- est insuffisante [24]. Lorsqu’aucun anticorps ne peut être
phalite auto-immune. Hypersignaux temporomésiaux bilatéraux mis en évidence, le diagnostic d’encéphalite auto-immune
chez un patient souffrant d’une encéphalite à anticorps anti- peut donc tout de même être considéré en cas de tableau
CASPR2. IRM cérébrale en coupe axiale pondérée en FLAIR encéphalitique subaigu, associé à des signes inflamma-
(fluid attenuated inversion recovery) toires à la ponction lombaire ou à une IRM évocatrice,
et en l’absence d’autre cause retrouvée [24]. L’améliora-
pathologiques, montrant des anomalies de perfusion des tion sous traitement immunosuppresseur, la découverte
régions frontotemporales, des noyaux gris centraux dans le d’un cancer associé et d’une amélioration clinique après
cas des encéphalites à anti-Lgi1, ou plus étendus [22,23]. Si son traitement sont des arguments rétrospectifs forts
ces examens peuvent aider à l’orientation du diagnostic, ou à [24,25]. Des critères diagnostiques pour retenir le diag-
l’élimination des diagnostics différentiels, ils peuvent nostic d’encéphalite auto-immune en l’absence d’anti-
demeurer normaux [24]. corps retrouvé ont été élaborés (Tableau 2) [24].
L’éviction des diagnostics différentiels (Tableau 3) doit
être systématique avant de conclure au diagnostic d’encé-
phalite auto-immune. Les encéphalites infectieuses, virales
Diagnostic (herpes viridae, entérovirus, EBV, CMV) ou bactériennes
(maladie de Whipple), doivent être soigneusement écar-
La démarche diagnostique est résumée dans la Fig. 3. Elle tées, de même que les encéphalopathies métaboliques ou
repose sur trois volets : la recherche d’arguments paracli- iatrogènes [3]. L’encéphalomyélite aiguë disséminée
niques (IRM, EEG, ponction lombaire) en faveur du diag- (ADEM) diffère par la présence sur l’IRM de lésions dif-
nostic d’encéphalite auto-immune, la recherche et l’exclu- fuses, d’allure démyélinisante et qui touchent les noyaux
sion des diagnostics différentiels détaillés dans le Tableau gris centraux et la moelle [26]. Les ADEM touchent prin-
3, et la réalisation d’un bilan oncologique. Le diagnostic cipalement les enfants et les adultes jeunes, et s’associent
de certitude est apporté par la détection d’anticorps diri- fréquemment à un anticorps anti-MOG [27]. Certaines
gés contre des structures neuronales [24]. Ces anticorps maladies de système comme le lupus érythémateux systé-
doivent impérativement être recherchés dans le LCR, leur mique, peuvent, dans leurs formes neurologiques, mimer
production pouvant être limitée au compartiment intrathé- une encéphalite auto-immune. La maladie de Creutzfeldt-
cal. Il faut noter que dans de rares cas, certaines encépha- Jakob, les encéphalopathies subaiguës liées à l’alcool et
lites auto-immunes sont associées à des anticorps anti- les méningites carcinomateuses sont des diagnostics diffé-
CASPR2 ou anti-Lgi1 présents uniquement dans le rentiels plus rares [3,4]. Enfin, les gliomes infiltrant les
sérum. Même si leur rôle dans la maladie reste à éclaircir, régions temporomésiales peuvent initialement mimer une
ils doivent donc être recherchés dans le sérum en cas de encéphalite auto-immune.
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Fig. 3 Algorithme diagnostique face à une suspicion d’encéphalite auto-immune. Abréviations : TDM TAP : tomodensitométrie thoraco-
abdomino-pelvienne ; PET scanner : tomodensitométrie par émission de positrons au 18fluoro-deoxy-glucose ; IRM : imagerie par réson-
nance magnétique ; EEG : électro-encéphalogramme ; LCR : liquide céphalorachidien.

Bilan oncologique (Tableau 1). Celui-ci est souvent de petite taille et parfois
difficile à mettre en évidence par les moyens d’imagerie
En cas de suspicion d’encéphalite auto-immune, la recher- conventionnels. La recherche de la néoplasie causale doit
che d’un cancer sous-jacent est urgente et repose sur la donc être exhaustive et orientée par la nature de l’anti-
réalisation d’un scanner thoraco-abdomino-pelvien et, corps identifié (Tableau 1). Une exploration chirurgicale
s’il est négatif, d’un PET-scanner. Ce bilan peut être com- orientée par l’auto-anticorps peut s’imposer lorsque l’évo-
plété par d’autres explorations en fonction du type d’anti- lution est sévère et rapide. Une étude a par exemple sug-
corps retrouvé (échographie pelvienne en cas d’anticorps géré qu’en l’absence de cancer identifié chez les patients
anti-NMDAR, échographie testiculaire en cas d’anticorps souffrant d’encéphalite à anticorps anti-Ma2, une orchi-
anti-Ma2). Il a été en effet suggéré que le traitement rapide dectomie systématique révélait un germinome testiculaire
du cancer permet de stabiliser l’évolution du syndrome chez tous les patients et permettait d’améliorer la majorité
neurologique paranéoplasique en supprimant la stimula- d’entre eux [28]. La même démarche est proposée chez
tion antigénique à l’origine du processus auto-immun les patientes souffrant d’une ataxie cérébelleuse paranéo-
[2]. La présence d’un anticorps anti-onconeuronal est très plasique sévère associée aux anticorps anti-Yo, chez
fortement associée à la présence d’un cancer sous-jacent lesquelles une laparotomie exploratrice éventuellement
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complétée par une annexectomie systématique peut contre des protéines synaptiques, qui sont moins fréquem-
permettre de mettre le cancer en évidence, stopper l’évo- ment associés à des cancers.
lution de l’atteinte cérébelleuse et prévenir la grabatisation
[29]. Chez les patients porteurs d’un anticorps anti-
onconeuronal, lorsque malgré des recherches exhaustives Prise en charge thérapeutique
aucun cancer n’est mis en évidence, il est important de
répéter au moins tous les six mois le bilan oncologique. La détection et le traitement d’un éventuel cancer sous-
Il ne semble par contre pas nécessaire de répéter réguliè- jacent doivent être complétés par des thérapeutiques immu-
rement le bilan néoplasique chez les patients souffrant nosuppressives plus ou moins agressives selon la gravité
d’une encéphalite auto-immune avec anticorps dirigés clinique. Le traitement doit être débuté dès la confirmation
du diagnostic. En l’absence de données de la littérature suf-
fisantes, la prise en charge de ces patients est empirique. Une
Tableau 2 Critères diagnostiques de l’encéphalite auto-
attitude consensuelle consiste à proposer en première inten-
immune sans auto-anticorps spécifique. Adapté de [18]
tion, en l’absence de signe de sévérité (troubles de la cons-
1/ Développement rapide (<3 mois) de troubles de la mémoire cience, hypoventilation ou état de mal), des corticoïdes à
à court terme, de troubles psychiatrique ou comportementaux forte dose (bolus intraveineux de 1 g par jour pendant cinq
et/ou d’un syndrome confusionnel jours) et des immunoglobulines intraveineuses (cures men-
2/ Au moins deux des trois critères suivants : suelles de 2 g/kg répartis sur trois à cinq jours) (Fig. 4).
a) IRM compatible (hypersignaux temporomésiaux) L’avis du centre national de référence peut être sollicité dans
b) Pléiocytose du LCR ou bandes oligoclonales ces cas difficiles ou réfractaires.
c) Infiltrats inflammatoires à la biopsie cérébrale Dans le cas des encéphalites paranéoplasiques liées à un
3/ Exclusion des diagnostics différentiels anticorps anti-onconeuronal, une aggravation rapide malgré
le traitement du cancer doit faire débuter d’emblée un

Tableau 3 Diagnostics différentiels des encéphalites auto-immunes et paranéoplasiques

Étiologie alternative Principaux éléments d’orientation

Encéphalopathie septique Contexte septique
Encéphalopathie métabolique Fluctuations des symptômes, flapping tremor, troubles métaboliques, ondes lentes
triphasiques pseudopériodiques à l’EEG
Encéphalopathie toxique Contexte d’intoxication récréative, introduction récente de psychotropes, dosages
plasmatiques des psychotropes
Infection du système nerveux central Fièvre, syndrome méningé, immunodépression, pléiocytose neutrophilique ou panachée,
examen bactériologique du LCR, recherche de virus neurotropes (HSV, VZV, EBV, CMV,
HHV6, entérovirus)
Maladie de Creutzfeldt-Jakob Élévation de la protéine 14-3-3 dans le LCR, hypersignaux corticaux en bande à
prédominance postérieure, ondes lentes triphasiques périodiques postérieures à l’EEG
Gliome Hypersignal unilatéral, prise de contraste, augmentation de la taille lésionnelle avec le temps
Lymphome cérébral Élévation majeure de la néoptérine et élévation des interleukines 6 et 10 dans le LCR
Atteinte oculaire associée
Contexte d’immunodépression, réplication EBV dans le sang et/ou le LCR
Lymphome endovasculaire Signes déficitaires d’installation pseudovasculaire
Évolution multiphasique
Atteinte cutanée
Syndrome inflammatoire biologique, élévation des LDH
Infarctus et/ou hémorragie cérébraux
Causes cérébrovasculaires Infarctus et/ou hémorragie cérébraux
Signes de vascularite à l’IRM, l’angioscanner cérébral ou l’angiographie cérébrale
Maladies de système Atteinte extraneurologique clinique ou biologique
Élévation importante et prolongée d’auto-anticorps associés aux connectivites/vascularites
Syndrome de Reye Contexte de prise récente d’aspirine
Atteinte hépatique
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Fig. 4 Principes de la prise en charge thérapeutique des encéphalites auto-immunes

traitement immunosuppresseur plus agressif, après discus- en charge de ces pathologies doit être envisagé rapidement
sion avec les oncologues si une chimiothérapie est envisa- pour adapter le monitoring et adapter les traitements.
gée. Le cyclophosphamide intraveineux (1 g par mois pen- Lorsque la gravité clinique l’exige, tous les moyens sympto-
dant 6 à 12 mois) est en général proposé. Un résidu tumoral matiques nécessaires doivent être employés, y compris une
occulte doit être aussi recherché. Si le cyclophosphamide ne ventilation invasive prolongée et des thérapeutiques antiépi-
permet pas de stabiliser l’évolution, un traitement par rituxi- leptiques lourdes. Le monitoring EEG aide à la distinction
mab peut être proposé (quatre perfusions hebdomadaires à la entre les crises convulsives et les mouvements anormaux
dose de 375 mg/m2 et traitement d’entretien par perfusions non épileptiques et permet de guider la prise en charge
semestrielles de 500 mg). En cas de réapparition des symp- symptomatique. Il n’existe pas de donnée justifiant de privi-
tômes ou du développement d’un autre syndrome paranéo- légier un antiépileptique par rapport à un autre. Il est préfé-
plasique alors que le patient s’était stabilisé, une rechute rable d’éviter la carbamazépine chez un patient amené à
tumorale doit là encore être recherchée, et il est logique de recevoir une chimiothérapie anticancéreuse. Le lévétiracé-
proposer le traitement qui avait été proposé lors du premier tam peut induire des troubles de l’humeur et son utilisation
épisode si celui-ci avait permis de stopper l’évolution des doit être évitée, dans la mesure du possible, en cas de trou-
troubles neurologiques. bles du comportement ainsi que dans le cas des encéphalites
Dans le cas des encéphalites liées à la présence d’un anti- à anticorps anti-NMDAR où les troubles psychiatriques sont
corps dirigé contre une protéine de la surface synaptique, fréquents. L’utilisation des antagonistes glutamatergiques
une récupération complète ou la persistance de séquelles (kétamine, propofol, sévoflurane) dans le cadre des encépha-
cognitives modérées est observée chez la majorité des lites à anti-NMDAR est débattue en raison de l’effet anta-
patients, y compris dans la population des patients ayant goniste supposé des auto-anticorps sur le récepteur NMDA,
nécessité une hospitalisation en réanimation. Cette récupéra- mais les rares données de la littérature sur le sujet sont
tion est en général lente et progressive, et une hospitalisation contradictoires, et l’effet agoniste ou antagoniste des anti-
prolongée, parfois de plusieurs mois, est généralement corps sur la signalisation glutamatergique reste incom-
nécessaire [6]. Le transfert dans un centre habitué à la prise pris. Dans l’état actuel des connaissances, il paraît donc
S222 Méd. Intensive Réa (2016) 25:S214-S224

préférable d’éviter autant que possible l’utilisation des anta- roMyogène - INMG CNRS UMR 5310 - INSERM U1217)
gonistes de NMDAR, mais ils ne sont pas formellement basée à Lyon et dirigée par le Pr Jérôme Honnorat et dont
contre-indiqués s’ils s’avèrent indispensables pour contrôler l’objectif est l’amélioration de la compréhension des méca-
un état de mal. L’utilisation des neuroleptiques est générale- nismes physiopathologiques sous-jacents et l’identification
ment bien tolérée. En ce qui concerne le traitement étiolo- de nouvelles cibles antigéniques.
gique, les corticoïdes et les immunoglobulines sont là aussi
généralement utilisés en première intention et doivent être
débutés dès la confirmation du diagnostic. En cas de parti- Conclusions
culière sévérité clinique (notamment état de mal, trouble de
la vigilance, troubles ventilatoires) ou d’absence de réponse Les encéphalites auto-immunes sont des affections rares qui
à dix jours de traitement, on peut alors successivement pro- peuvent à leur phase initiale compromettre le pronostic vital
poser des thérapeutiques plus agressives comme le cyclo- des patients et alors nécessiter une hospitalisation en milieu
phosphamide par voie intraveineuse, les échanges plasmati- de soins intensifs. Les principaux motifs de transfert en réa-
ques ou le rituximab, jusqu’à l’obtention d’une stabilisation nimation sont les états de mal épileptiques et les hypoventi-
clinique. En cas de détérioration neurologique après l’initia- lations centrales sévères. La prise en charge doit être pondé-
tion du traitement, une nouvelle ligne thérapeutique doit être rée en fonction du type d’anticorps retrouvé. Dans les formes
envisagée, et une localisation tumorale occulte doit être associées à un anticorps anti-onconeuronal, il faut s’acharner
recherchée. Après stabilisation, le traitement immunosup- à retrouver et traiter le cancer sous-jacent. La situation est
presseur doit être maintenu de façon prolongée pour prévenir très différente dans le cas des encéphalites auto-immunes
les rechutes. Seules la clinique et l’analyse du LCR permet- liées à la présence d’un anticorps dirigé contre une protéine
tent d’apprécier l’évolutivité du processus auto-immun, l’ob- de la surface synaptique. Dans ces situations, les cancers
jectif étant d’obtenir une amélioration significative et l’ab- sont moins fréquents, et la récupération fonctionnelle est
sence de pléiocytose et de bandes oligoclonales à quelques souvent très bonne, indépendamment de la sévérité clinique
mois du début du traitement. Par contre, la persistance des initiale. Une attitude maximaliste avec au besoin recours à
auto-anticorps dans le LCR est possible même après la gué- plusieurs lignes successives de traitements immunosuppres-
rison et le suivi de leur titre ne permet pas de guider la prise seurs est donc alors justifiée.
en charge thérapeutique. L’IRM, si elle est utile lors de l’éva-
luation initiale, aide en général peu lors du suivi ultérieur. Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de lien
d’intérêt.

Centre de référence national

Références
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