Arch Mal Coeur Vaiss Prat 2022;2022:11–15

Dossier / Mise au point

Les thromboses veineuses sous

traitement anticoagulant : mise au
point diagnostique, étiologique et
thérapeutique J. Galanaud

Recurrent venous thrombosis in patients treated with

anticoagulants: Diagnosis, etiology and treatment

J.-P. Galanaud Département de Médecine, Sunnybrook Health

Sciences Centre et Université de Toronto, 2075
Bayview Avenue, Toronto, Ontario, Canada

Disponible en ligne sur ScienceDirect le 18 août

2022

sujet, nous leur suggérons la lecture de deux

ABRÉVIATIONS revues de la littérature très bien faites,
AC anticoagulant publiées par Sam Schulman en 2017 et Marc
AOD anticoagulant oral direct Rodger et al. en 2019 [1,2].
AVK antivitamine K
HBPM héparine de bas poids moléculaire
HPN hémoglobinurie paroxystique nocturne
INR international normalized ratio DIAGNOSTIC DE LA RÉCIDIVE
MTEV maladie thromboembolique veineuse
SAPL syndrome des antiphospholipides
Fréquences des récidives de MTEV
SMP syndrome myéloprolifératif sous traitement anticoagulant
La prise en charge de la récidive de maladie Les traitements anticoagulants prescrits
thrombo-embolique veineuse (MTEV), throm- à doses thérapeutiques sont réputés être très
bose veineuse profonde (TVP) et embolie pul- efficaces pour prévenir la récidive de MTEV
monaire constitue une des situations clinique [3]. Ainsi, il est communément admis qu'ils
et thérapeutique les plus difficiles à appréhen- réduisent le risque de récidive d'au moins
der dans la prise en charge des patients pré- 90 %. Dans une métanalyse d'essais théra-
sentant une MTEV. La littérature scientifique peutiques récents incluant 26 872 patients
sur le sujet est souvent pauvre. Aussi, la prise traités le plus souvent 6 mois par anticoagu-
en charge de ces situations est le plus souvent lants, le taux de récidive de MTEV était d'envi-
empirique ou basée sur des recommanda- ron 2 % sous anticoagulants oraux directs
tions de prise en charge/consensus d'experts (AOD) et antivitamines K (AVK) avec un risque
dont le niveau de preuve est faible. Dans cet globalement similaire entre les deux classes
article, qui se veut pragmatique et le plus thérapeutiques [4]. A plus long terme, en pré-
proche possible de la réalité clinique, nous vention secondaire, le risque de récidive sous
aborderons tout d'abord la problématique du traitement a été estimé à 1,2 % patients-
diagnostic de la récidive, puis, lorsqu'elle est années [5]. Compte-tenu du très faible taux
confirmée, de son bilan étiologique et enfin de de récidive sous anticoagulants, lorsque nous
sa prise en charge thérapeutique. sommes confrontés un patient présentant une
récidive de MTEV sous traitement anticoagu-
Le taux de récidive de maladie lant, la première question à se poser est : est-
thrombo-embolique sous ce bien une récidive ?
anticoagulants est d'environ 2 % lors Cette question est d'autant plus pertinente
des premiers mois de traitement. que, après une TVP, jusqu'à 40 % des patients
présentent un syndrome post-thrombotique et Adresse e-mail :
Si les lecteurs souhaitent, après lecture de cet près de la moitié des patients ayant présenté Jean-Philippe.
article, approfondir leurs connaissances sur le une embolie pulmonaire, se plaignent d'une Galanaud@sunnybrook.ca

https://doi.org/10.1016/j.amcp.2022.07.008
© 2022 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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 Dossier / Mise au point J-P Galanaud

limitation d'activité ou une dyspnée résiduelle à long terme effet, un traitement anticoagulant non/mal pris ou inadapté est
[6,7]. Une telle fréquence de complications chroniques dont les le principal pourvoyeur de récidive de MTEV sous
symptômes ressemblent à ceux de la MTEV aiguë ne peut anticoagulants.
qu'engendrer un fort taux de suspicion de récidives de MTEV.
Ainsi, dans l'étude REVERSE, incluant des patients ayant
présenté une première MTEV proximale idiopathique, 62 % Traitement anticoagulant inadapté
des patients ont présenté au cours des 5 ans de suivi une
suspicion de récidive de MTEV [8]. Seulement 40 % de ces Lorsque le patient est sous AVK, il est généralement aisé de
suspicions déclarées au comité d'adjudication de l'étude ont diagnostiquer un sous-dosage, par l'évaluation des INR (inter-
été considérées comme des récidives. national normalized ratio). Lorsque le patient est sous AOD (ou
sous héparine de bas poids moléculaire (HBPM)) des mesures
de l'activité antiXa (dont antiXa spécifiques) ou du temps de
Diagnostic de la récidive
thrombine (pour dabigratran) peuvent orienter. Si les taux sont
Le diagnostic de récidive est simple lorsque la récidive faibles alors que le patient a pris ou dit avoir pris son traitement
implique des segments veineux/artériels pulmonaires non pré- au cours des 12–24 dernières heures, un sous-dosage ou un
cédemment thrombosés. Il est en revanche plus difficile défaut d'observance doivent être suspectés. Les causes
lorsque seulement des segments précédemment thrombosés à rechercher sont alors les suivantes :
sont impliqués. Dans l'étude REVERSE, 60,5 % (391/646) des  Défaut d'observance thérapeutique : Comme pour toutes
patients présentaient une séquelle thrombotique à l'écho-Dop- les pathologies nécessitant un traitement prolongé, l'obser-
pler veineux des membres inférieurs ou à la scintigraphie, vance thérapeutique est un problème majeur chez les
6 mois après la MTEV initiale [9]. Des méta-analyses ont patients sous anticoagulants pour une MTEV ou une fibrilla-
retrouvé des résultats similaires avec environ 50 % des tion atriale. Dans une étude réalisée au Canada, moins de
patients qui présentaient des séquelles thrombotiques 6- 60 % des patients rapportaient être observants de façon
11 mois après une TVP ou une embolie pulmonaire [10,11]. satisfaisante à leur traitement par AVK ou AOD [14]. L'impact
Les recommandations françaises inter-sociétés et de l'Inter- du défaut d'observance est sans doute plus important en cas
national Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) ont de traitement par AOD que AVK en raison de la demi-vie
proposé une démarche diagnostique et des critères pour éta- courte des AOD.
blir le diagnostic de récidive [12,13]. Il est indispensable d'uti-  Dose inadaptée (sous-dosage) : il peut arriver que des
liser, comme pour toute suspicion de MTEV, une démarche erreurs de prescription surviennent ou qu'en raison d'une
diagnostique standardisée avec des scores de probabilité crainte quant à un risque hémorragique (patient âgé, faible
clinique. Le dosage des D-Dimères permet d'orienter la démar- poids, insuffisance rénale. . .) ou de la perception d'un risque
che diagnostique mais aussi le diagnostic définitif en cas de thrombotique plus faible (TVP distale. . .), des doses infé-
doute à l'imagerie. Au niveau des membres inférieurs, si la rieures à celles recommandées soient prescrites. En cas de
TVP affecte uniquement un segment déjà thrombosé, on traitement AVK :
compare le diamètre sous compression du caillot. Au niveau  il faut généralement 5 jours pour faire baisser suffisam-
des veines proximales, si celui-ci est augmenté de plus de ment l'ensemble des facteurs vitamine K dépendants d'où
4 mm, le diagnostic est confirmé et s'il est stable ou augmenté la nécessité de faire un relais d'au moins 5 jours par
de moins de 2 mm, le diagnostic est exclu. L'aspect de la veine HBPM/AVK ;
peut orienter, mais ces critères ne sont pas encore validés [12].  il faut jusqu'à 6 semaines pour stabiliser l'INR dans la zone
Une obstruction complète de la veine avec absence de flux et thérapeutique, imposant la nécessité d'une surveillance
dilatation, une obstruction partielle de la veine avec un flux initiale plus rapprochée de l'INR [1]. Si ces règles ne sont
Doppler encerclant le thrombus (sans reflux), un aspect hypo- pas respectées, cela expose le patient à un risque accru
échogène et homogène ou un aspect mobile du thrombus sont de récidive par sous-dosage.
évocateurs d'un thrombus récent. A contrario, un aspect nor-  Interactions médicamenteuses : De très nombreux médi-
mal de la veine de petit calibre à paroi épaissie ou une obs- caments interagissent avec les AVK et peuvent provoquer
truction partielle de la veine avec un aspect hyperéchogène du des sous-dosages en AVK. Il est indispensable de répéter
thrombus et un flux antérograde et rétrograde (reflux au sein de façon rapprochée les INR lorsqu'un médicament qui
de l'obstruction partielle) en Doppler couleur sont évocateurs interagit avec les AVK est introduit. . . ou interrompu. Il
d'un thrombus ancien. Il est donc indispensable, au moins convient aussi de faire particulièrement attention aux médi-
chez les patients à risque important de récidive de MTEV, caments dont l'impact sur les INR est lentement progressif et
d'avoir une imagerie de référence sur laquelle pouvoir différé d'une à plusieurs semaines telle la rifampicine ou
s'appuyer pour pouvoir comparer. En cas de doute diagnos- l'amiodarone. Dans ce cas, la surveillance rapprochée de
tique, l'attitude diagnostique la plus simple est de refaire l'INR doit être prolongée. Pour les AOD, il y a peu d'inter-
l'écho-Doppler de façon rapprochée (moins d'une semaine), actions médicamenteuses qui diminuent de façon clinique-
sans modification thérapeutique, afin de s'assurer de la sta- ment significatives les concentrations d'AOD. Les plus
bilité du caillot. connues/fréquentes sont la rifampicine, la phénytoine, la
carbamazépine et le millepertuis [1]. Et l'absence d'interac-
tion peut entraîner aussi un sous-dosage. . . Ainsi, si le
rivaroxaban à des posologies supérieures ou égales
DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE
à 15 mg est pris à jeun, sans nourriture, sa concentration
Étant donné la très grande efficacité des traitements anticoa- plasmatique est réduite d'un tiers [15]. Devant une récidive
gulants, la première étape de la démarche diagnostique est de de MTEV sous anticoagulant, il est donc indispensable
s'assurer de la bonne prise du traitement anticoagulant. En d'évaluer les interactions médicamenteuses potentielles et

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Les thromboses veineuses sous traitement anticoagulant : mise au point
diagnostique, étiologique et thérapeutique
Dossier / Mise au point

de s'assurer que les patients sous rivaroxaban ne le pren- au risque de surestimation de l'INR chez certains patients
nent pas à jeun. avec SAPL qui peut induire des thromboses malgré des INR
 Obésité : initialement, les AOD n'étaient pas recommandés faussement « thérapeutiques » [22]. Pour se prémunir de ce
chez les patients pesant plus de 120 kg ou ayant un BMI de risque, il est important de s'assurer que le temps de pro-
plus de 40Kg/m2 en raison de l'absence de données et d'une thrombine est normal avant l'introduction des AVK. En cas
crainte de sous dosage [16]. Désormais, compte-tenu du de thrombose aiguë, surtout si elle est grave, la recherche
nombre de plus en plus important d'études rassurantes de SAPL ne doit pas retarder la mise en route d'un traitement
publiées, l'ISTH a retiré la limite de poids pour l'apixaban efficace et ce d'autant que les tests peuvent être perturbés
et le rivaroxaban dans le traitement de la MTEV [17]. Cepen- à cette occasion. La recherche de SAPL devra donc idéa-
dant, il convient d'être prudent dans l'utilisation des AOD lement se faire à distance de l'épisode thrombotique.
chez le patient présentant une obésité extrême et plus  Thrombophilies héréditaires : mutation facteur II, mutation
particulièrement à la phase aiguë et en cas de MTEV grave. du Facteur V, déficits en antithrombine, protéine C ou Pro-
Même si cette démarche n'est pas encore validée, la mesure téine S. Si un déficit en antithrombine peut induire une
des concentrations plasmatiques des AOD peut aider à s'as- résistance à l'héparine, sous réserve de l'absence de don-
surer que le patient n'est pas sous dosé. nées de bonne qualité, les autres thrombophilies héréditai-
res ne constituent pas une cause reconnue d'échec du
traitement anticoagulant (1).
Pathologie sous-jacente Les autres étiologies sont beaucoup plus rares :Si la récidive
Si la récidive est réelle et que le patient a pris correctement son est réelle et que le patient a pris correctement son traitement
traitement anticoagulant qui était prescrit de façon adaptée, il anticoagulant qui était prescrit de façon adaptée, il faut alors
faut alors suspecter une pathologie sous-jacente responsable suspecter une pathologie sous-jacente responsable de l'échec
de l'échec du traitement. du traitement.
 Cancer : il s'agit de la principale pathologie responsable  Thrombopénie à l'héparine : il est indispensable de vérifier
d'un échec du traitement anticoagulant. Dans le registre l'absence de baisse du taux de plaquettes en cas de throm-
RIETE, environ un tiers des récidives de MTEV sous trai- bose chez un patient sous héparine à la recherche de cette
tement anticoagulant sont survenues chez des patients complication immuno-allergique dont la plus fréquente
avec cancer [18]. Dans l'étude CLOT, 15 % des patients complication est thrombotique (par agrégation des plaquet-
sous AVK et 8 % des patients sous HBPM ont présenté une tes) et non hémorragique [1].
récidive de MTEV au cours des 6 premiers mois alors qu'ils  Maladie de Behçet : dans cette maladie, la cause principale
étaient sous traitement anticoagulant [19]. Si la récidive de de la thrombose est l'inflammation des parois vasculaires
MTEV sous anticoagulant est rare, elle n'est pas fréquente avec un thrombus adhérent aux parois limitant le risque
en cas de cancer. Il est donc indispensable de rechercher un d'embolie pulmonaire. Le traitement de la maladie qui
cancer en cas de récidive de MTEV sous traitement anti- contrôlera l'inflammation est la mesure thérapeutique la plus
coagulant bien conduit. Un cancer méconnu est susceptible importante [1].
d'être retrouvé dans plus d'un tiers des cas [20]. Il n'y a pas  Syndromes compressifs : May-Thurner et Paget Schroët-
de bilan standardisé, mais celui-ci doit être orienté par ter : une d'obstruction majeure peut induire un arrêt des flux
l'anamnèse, l'examen clinique et le bilan biologique stan- veineux locaux puis une thrombose, malgré un traitement
dard (hémogramme, hémostase et LDH). Il comporte clas- anticoagulant efficace. Dans ces situations, la levée de
siquement une imagerie thoraco-abdomino-pelvienne, les l'obstacle constitue le meilleur moyen de prévenir une
dépistages habituels (PSA, mammographie, frottis) + - colo- récidive.
noscopie, + - PET scanner, + - recherche mutation JAK2
(orientée par l'hémogramme ou systématique particulière-
ment en cas de thrombose splanchnique, membre supérieur
ou cérébrale) ou de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne Prise en charge thérapeutique
(en fonction du LDH ou systématique en cas de thrombose Il n'existe pas de données avec un niveau de preuve élevé
de localisation atypique). Dans ces deux derniers cas, disponibles. La prise en charge est donc essentiellement
même si la rentabilité absolue de l'examen peut sembler basée sur des consensus d'experts [1,2]. Elle est résumée
modeste, il faut garder à l'esprit que la rentabilité « théra- dans la Fig. 1.
peutique » peut être importante compte tenu de la possibilité Les points suivants méritent d'être soulignés
de proposer une surveillance rapprochée et/ou des traite-  Récidive très précoce : lors de la première semaine du
ments spécifiques. traitement anticoagulant, le thrombus est « frais » et mal
 Syndrome des anti-phospholipides (SAPL) : le SAPL est organisé. Une embolisation ne signe donc pas nécessaire-
une cause fréquente d'échec du traitement anticoagulant ment/probablement pas, un échec du traitement anticoagu-
même si le risque exact est mal connu. Le risque est majeur lant [2]. A titre personnel, dans mon centre, j'ai tendance à ne
en cas de SAPL triple positif (positif pour lupus anticoagu- pas modifier la prise en charge, mais cette attitude ne repose
lant, anticorps anti-cardiolipine et anti-beta2GP1) [21]. Les pas sur des preuves publiées.
AOD semblent moins efficaces (et sont même contre-indi-  Seuil d'INR infra-thérapeutique : le seuil à partir duquel on
qués en cas de SAPL [12]) que les AVK dans cette indication peut considérer que le sous-dosage en AVK est vraisem-
avec, après un suivi moyen de 18 mois, 19 % de patients blablement à l'origine de la récidive, toutes choses égales
sous rivaroxaban vs. 3 % de patients sous AVK qui ont par ailleurs, est l'objet de débats, au moins en prévention
présenté une récidive thrombotique dans l'étude TRAPS secondaire : INR =1,9 vs. INR 1,5 [2]. Les tenants de ce
incluant des patients avec SAPL triple positif [21]. Pour dernier seuil, plus bas, mettent en avant le fait qu'en pré-
les patients sous AVK, il convient de faire bien attention vention secondaire des intensités plus faibles

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 Dossier / Mise au point J-P Galanaud

Figure 1. Prise en charge des récidives de maladie thromboembolique veineuse sous traitement anticoagulant (d'après [2]).

d'anticoagulants semblent presque aussi efficaces que des thérapeutique consensuelle basée sur les preuves mais la
posologies thérapeutiques standards [23–25]. rareté de cette situation clinique rend la réalisation de ces
 Quelle durée de traitement HBPM? Lorsque la récidive est études difficiles à mettre en œuvre.
traitée par HBPM (changement de molécule ou de dose si
patient déjà sous HBPM), la durée de ce traitement n'est pas
clairement établie mais la plupart des auteurs s'accordent
pour modifier le traitement pour au moins un mois. Il n'existe
aucun consensus au-delà. En pratique
 Faut-il utiliser un filtre cave ? Le seule indication possible
(i.e. à discuter), en l'absence de contre-indication aux anti-  Vérifier l'observance, l'éventuel sous-dosage, les
coagulants, à la pose d'un filtre cave dans les recomman- interactions médicamenteuses, l'absence de cancer
dations françaises inter-sociétés est la récidive d'embolie et de syndrome des anti-phospholipides.
pulmonaire prouvée formellement pendant un traitement
anticoagulant optimal en termes de molécule et de posologie
[26]. Dans ma pratique, je ne pose jamais de filtre dans
cette indication et me contente d'augmenter la posolo-
gie d'HBPM.
 Thrombose en cas de SAPL sous AVK bien conduit : il Déclaration de liens d'intérêts
est important d'adresser le patient à un centre expert ; à la L'auteur déclare être consultant pour BMS-Pfizer et avoir reçu une
phase aiguë et dans l'attente de cette évaluation, on pourra/ subvention de recherche de Leo Pharma.
devra relayer le patient par HBPM [27].

RÉFÉRENCES
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le cas, la recherche d'un cancer est indispensable. Des études [3] Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Antithrombotic therapy for
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Les thromboses veineuses sous traitement anticoagulant : mise au point
diagnostique, étiologique et thérapeutique
Dossier / Mise au point

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